TW482763B - 1,3,4-oxadiazole derivatives and a process for preparing the same - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關用作製造醫藥品之中間體的噁二唑衍生 物、其製造方法、以及使用該中間體製造1，3,4-噁二唑衍 生物之方法。 詳言之，係有關 (1)式（I)所示之化合物、其非毒性鹽、以及此等之化合 物：

(式中’所有符號與後述者同義）、 (2) 上述各化合物之製造方法、 (3) 使用上述化合物製造式（II)所示化合物之方法

(式中’所有符號與後述者同義）。 [技術背景] WO9824806號說明書中揭示式（W-a) ----一—；-------------訂---------線J (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q x 297公餐） 1 311277 W2763 五、發明說明（2

R1W (W—a) 式（W-b)

Riw (W—b) 及式（W-c) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1W (W— c) (式中，、Yw示氧原子、硫原子或可經取代之氮原子， Rlw示可經取代之烷基、羥基、胺基等各種基，Rh、 示氳原子、可經取代之烷基等各種基。Aw示單鍵、-CO-基、_NHCO_基、_S02-基等’ R4w示氯原子、可經取代之嫁 基等各種基。Bw示-S02-基、-CO-基等，Rllw、R12w、Ew 係共同形成環。又，基之說明係摘錄一部份） 所示之化合物可用作絲胺酸蛋白梅（特別是彈性蛋白梅）抑 制劑。 又，詳細檢視上述說明書得知，該說明書中亦揭示式 (W-c)所示化合物中之式（W-c-1)所示之化合物’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（

(W- c 1) (式中，Rlw與前述同義）。 上述說明書中，使用式（W—1)所示化合物作 户馬主要中 體製造各種抑制劑。 間

(W—1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述說明書中，式（W-1)所示之化合物係依據下列反應 流程1或2所示之方法製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程1中，Cbz示苯甲基氧羰基，Py示ti比啶，TEA 示三乙胺，DMSO示二甲基亞碉，Ac20示乙酸酐，EDC 示1-乙基-3-[3-(二甲胺基）丙基]碳化二亞胺•鹽酸鹽，HOBt 示1-羥基苯並三唑，DMF示二甲基甲醯胺，NM1V[示N-甲基嗎林，Ts示對甲苯磺醯基，TFA示三氟乙酸，Me示 甲基，Et示乙基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（4) 反應流程1

HaC Cbz N Η (W— I)

ch3 OH H3C 丫 CH3 OH (W-III)

COOH ” SOa/Py 齡物 TEA, DMSO (90-95%) 2}丙酮氰醇 TEA, CH2CI2 (85-95%) CbzCI,二噁烷，NaOH (35%) 或 苯甲基氧羰氧基 琥拍醯胺，二噁烷 NaOH (90%)

υΑ^Ο,Ργ 2) HCI，二噁烷 Δ (70-85%)

Ac20, Py (60-80%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H ,nyr o

TsCI, Py 上_ (18-78%)

H3C、/CH K2C03, MeOH H20 -►Cbz、 (60-89%)

'’入 R1W 1) TFA，硫代茴香醚 2) 1N HCI, Et20 —-- (50-92%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(W— 1)

h2n •HCI 〇H 反應流程2中，Boc示第三丁氧羰基，iBu示異丁差 DIBAL示二異丁基鋁，n-BuLi示正丁基鋰，其他符號與述同義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 311277 482763 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 反應流程2 HaC^CHa b〇c、B C00H ㈣

1) n-BuLi, -78 'C N—N

U^R1W 2) MgBr2-OEt2 78—451： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H3C h3c CH3 〇3〇γ〇Η3Ν N-N JkRiw (w-xiv) OH 4NHCI/ 二噁烷

H3Cv^CH ·31 N-N 丨 V，Riw

h2n • HCI 〇H (W-l) 上述說明書中揭示使用式（W-l)所示之化合物，依據7 列反應流程3所示之方法製造式（W-c)所示之化合物中之 式（W-c-1)所示之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311277 482763

A7 B7 五、發明說明（6 ) 反應流程3中，T2w示氳原子或苯甲基氧羰胺基，其他 符號與前述同義。又，使用之迪斯馬丁試藥（Desmatine reagent)之氧化及斯礬（Svan)氧化係週知之氧化反應。 反應流程3

〇

(w_ χ) EDCI, HOBt，NMM，DMF，dC 至 RT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

aici3,茴香醚，ch3N02, ο (W-XVII) minis (T2W 爲 CbzNH 時 CHgClg^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

311277 又’以反應流程1所示之方法製造式（W-l)所示化合來 時’須要多階段（10階段）步驟，就效率面而言不可謂充分 本發明人等為了開發可望作為醫藥品之式（W-C-1)所示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） A7 l、發明說明（7 ) 〇物之有效率的製造方法，經深入研究後，結果發現如 應机程4所示經由式（1_丨）及式（〗_2)所示化合物，亦即式 (1)所不之新穎化合物（主要中間體），而製造如一般式（II) 所示化合物的製造方法。 反應流程4中，R2、R3及R4各自獨立，分別示 ⑴C1〜8烷基、 ⑺C3〜7環燒基、 (3) 笨基、 (4) 經1至3個ci〜8烷基、ci〜8烷氧基、齒原子、二氟甲 基或三氟甲氧基取代之苯基，或 (5) 3,4-甲撐二氧基苯基，或 (6) R3與R4共同形成C2〜6烷撐基、 R5及R6各自獨立示胺基之保護基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 311277 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482763 A7 B7 五、發明說明（8 ) 反應流程4

N- N R2Ί3 (VI)

1-2) 體驪菱產

N、/C〇〇H (IV)

Ft6、 趣 (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 »〇LNi^XJM~R3 〇 H O (II) 當本發明人等使用反應流程2及3杯- 所不之以往方法進 行試驗時，發現合成式（II)所示化合物φ τ坟、R3及R4均為 甲基之化合物時包括6個步驟，總收率i 平為18%(參照下述之 比較例，又，起始原料為式（w-χΐ)所示儿人 1匕合物）。此外，下 述比較例中製造式（W-XVII)所示化合物性 ________ 、之氡化反應係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 311277 ----^---1.------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482763

使用斯礬氧化法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 另一方面，依據反應流程4所示之本發明方法合成式 所示化合物中Rb示第三丁基之化合物之方法包括4 :步 驟’總收率65% (參照下述實施例）。又’於下述實施例中， 式（V)及式（1-2)所示化合物中R5所示之胺基保護基係使用 第二丁氧幾基’式（IV)及式（III)所示化合物中R6所示之胺 基保護基係使用苯甲氧羰基。 因此，使用本發明之方法時，可使用較少步驟而獲得 南收率之式（II)所示化合物。亦即，本發明方法可省略2 個步驟’且獲得3至4倍收率之目的化合物。 亦即’本發明人等，發現依據反應流程4所示之製造 方法時，可經由式（I)所示之新穎化合物有效率地製造式（11) 所示之化合物，因而完成本發明。 [發明之揭示] 本發明係有關 1)式（I)所示之化合物、其非毒性鹽、以及此等之水合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1示氫原子或胺基之保護基、 R2、R3及R4各自獨立，分別示 (1) C1〜8烷基、 (2) C3〜7環烷基、

本紙張聽翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 9 311277 63

7 7 A B 五、發明說明（10) (3) 苯基、 (4) 經1至3個C1〜8烷基、ci〜8烷氧基、鹵原子、三氟甲 基或三氟甲氧基取代之苯基，或 (5) 3,4-甲撐二氧基苯基，或 (6) R3與R4共同形成C2〜6烷撐基。]、 2) 式（I)所示化合物之製造方法，以及 3) 使用式（I)所示化合物製造式（11)所示化合物之方法：

(式中’所有符號之意義如同前述）。 本說明書中之C1〜8烷基係指甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基及此等之異構體。 本說明書中之C3〜7環烷基係指環丙基、環丁基、環戊 基、環己基及環庚基。 本說明書中之C1〜8烷氧基係指甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基及此等之 異構體。 本說明書中之鹵原子係指氟、氯、溴及碘。 本說明書中之C2〜6烷撐基係指乙撐基、丙撐基、丁撐 基、戊撐基、己撐基。 本說明書中之R1、R5及R6所示之胺基保護基可例舉如 -----Γ----Γ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 311277 482763 A7 五、發明說明（11 ) 苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、二龜 I 一氣乙醯基等，其他容易選 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擇性離去之基亦可’並無特別限定。例如可使用τ w Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New Y〇rk，1991所記載者。 R1及R5所示之胺基保護基以第三丁氧羰基或苯甲氧羰 基為佳，α第三丁氧羰基更佳。 R6所示之胺基保護基以苯甲氧幾基為佳。 本發明中， R2 -R3基 較佳者為R2、R3、R4均示C1〜8烧基者，或R2示苯基而 R3、R4均示C1〜8烷基者，或R2示3,4-甲撐二氧基苯基而 R3、R4均示C1〜8烧基者，或R2示C1〜8燒基而r3與R4 一起形成C2〜6烷撐基者， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 更佳者為R2、R3、R4均示C1〜4烧基者，或R2示苯基而 R3、R4均示C1〜4烷基者，或R2示3,4-甲撐二氧基苯基而 R3、R4均示C1〜4烷基者，或R2示C1〜4烷基而&3與r4 一起形成C2〜5烷撐基者， 又，最佳者為 R2 •R3 基係 〇：，〇:-二甲基_3,4 -甲撐二氧基苯甲基、第二丁基、α，〇! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 11 311277 482763 A7 五、發明說明（12 )二甲基苯甲基或卜甲基環丙基者本發明中，符號 如從業者所熟知般，係表示於紙面前方（石位）、社 合，符號 係表示於紙面後方（α位）結合， 符號 係表示於沒位或α位結合或於万位及^位 混合物，符號 結合之化合物的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係表示於万位及α位結合之化合物的混合物。 本發明中，若無特別表示則包括所有異購物。例如烷 基、烷氧基、烷撐基中之直鏈及支鏈者均包括在内。此外， 不對稱碳存在而產生之異構物（R、S體、α、点體、對映異構物、非對映立體異構物）、具旋光性之光學活性體（D、 L、d、l體）均包括於本發明内。 [本發明化合物之製造方法] 式（I)所示之本發明化合物可依下述（丨）至（2)之方法' 下述實施例記載之方法、或週知方法而製得。 (1)式⑴所示化合物中，R1示胺基保護基之化合物，亦即 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 311277 Ί r------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哪763 A7 B7 五、發明說明（13 ) 式（1_2)所示之化合物 CH R5、

0 0 3" N B2 y~^B3 (1-2) (式中，所有符號之意義如同前述）’ 可由式（V)所示之化合物：

CH3 (Y) OCH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 13 (式中，R5與前述者同義） 與式（VI)所示之化合物進行反應即可製得 N—N R2 •R3 (VI) (式中，所有符號之意義如同前述） 式（V)所示化合物與式（VI)所示化合物之反應可於惰 性有機溶劑（氯仿、二氣甲烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二 甲基甲醯胺等）中、於鹼（二異丙基醯胺鋰（LDA)等及三級胺 (四甲基乙二胺等）之存在τ、於對應胺及惰性有機溶劑（氯 仿、二氣甲烧、乙醚、四氫咲喘等）中、於·78至之溫 度下進行。 (2)式⑴所示之化合物中，…氣 ______ 乳屌于之化合物，亦即式 本紙張尺HFt關家標準 311277 叫2763 A7 B7 H28 五、發明說明（U ) (1^1)所示之化合物

(式中，所有符號之意義如同前述） 可由式（1-2)所示之化合物進行胺基之脫保護反應而製得。 胺基之脫保護反應，可例舉如 1) 驗性條件下之脫保護反應、 2) 酸性條件下之脫保護反應、 3) 藉由加氫分解之脫保護反應。 上述方法可具體說明如下： 1) 驗性條件下之脫保護反應係於例如有機溶劑（甲 醇、四氫呋喃、二噚烷、二甲基甲醯胺等）中，使用鹼金屬 之氫氧化物（氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、鹼土金 屬之氳氡化物（氫氧化鋇、氫氧化鈣等）、有機胺（三乙胺、 N-甲基嗎林、二異丙基乙基胺、六氫吡啶等）或四級銨鹽（氟 化四丁基銨等）或其水溶液或此等之混合物於〇至4〇它之 溫度下進行。 2) 酸性條件下之脫保護反應係於例如有機溶劑（二氯 甲燒、氣仿、二曙院、乙酸乙醋、苯甲_等）中或無溶劑下， 於有機酸（乙酸、三氟乙酸、甲貌續酸、峨化三甲基甲碎烧 等）或無機酸（鹽酸、硫酸等）或其混合物（漠化氯/乙酸等兀) 中’於〇至100°c之溫度下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 W (修正頁）311277 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線座 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 五、發明說明（l5 ) 3)藉加氳之脫保護反應係於例如惰性有Μ ^i ίυα ft 1月庇有機溶劑[醚系 (四虱呋喃、二噁烷、二甲氧 ,酿望、—么 醚等），醇系（甲醇、 乙醇等），本系（苯、甲苯等），酮系（丙 m ^ i r ^ ^ T &乙基明等）， 腈系（乙腈等），醯胺系（二基 ，土τ取胺等），水，乙酸乙 η或此等之2種以上之混合溶劑等]中，於氫化觸媒 (例如，飽-碳、把黑、把、氮氧化把'二氧化麵、鎳、阮 來鎳^化釕等）之存在下，於無機酸（例如，鹽酸、硫酸、 次亞氣酸、硼酸、四敗蝴酸等）或有機酸（例如，乙酸、對 甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)之存在或不存在下， 於常壓或加壓下之氫氣中或甲酸錄之存在下於〇至2〇〇 C之溫度下進行。使用酸時，亦可採用其鹽。 從業者可容易瞭解，#靈活運用±述各種反應即可容 易地製得本發明之目的化合物。 式（Ι·2)所示化合物之脫保護反應以酸性條件下之脫保 護反應或藉由加氳分解之脫保護反應為佳，而以酸性條件 下之脫保護反應更佳。 又，將式（1-1)所示化合物與一般式（IV)所示化合物反 應，

(IV) (式中，R6之意義如同前述） 可製得一般式（III)所示化合物 ----1IH----嚷--------訂---------線%J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 311277 观763 A7 五、發明說明（16 )

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) R3 (III) <式中，所有符號之意義如同前述） 製造式（III)所示化合物之反應為醯胺化反應。 醯胺化反應為週知者，可例舉如： 1) 使用醯基鹵之方法、 2) 使用混合酸酐之方法、 3) 使用縮合劑之方法等。 此等方法可具體說明如下： 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1)使用醯基鹵之方法為，例如，將式（IV)所示之化合物 於惰性有機溶劑（氣仿、二氣甲烷、乙醚、四氫呋喃等）中 或無溶劑下’與酿基鹵（草醯氣、亞硫醯氯等）K_2(rc至回 抓/皿度下進行反應’再將所得之醯基齒於三級胺（啦啶、三 乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等）之存在下，與式（1-1) 所不之化合物於惰性有機溶劑（氣仿、二氯甲烷、乙醚、四 氮呋喃等)中，於，至4〇t下進行反應。 2)使用混合酸酐之方法為，例如，將式（IV)所示之化 合物於惰性有機溶劑（氯仿、二氯甲燒、乙鍵、四氮咲喃等） 中或無溶劑下，於三級胺⑽咬、三乙胺、二甲基苯胺、二 甲胺f0比啶、N_f基嗎林等)之存在下，與醯基齒(三甲基 乙醯虱、對f苯磺醯氯、f磺醯氯等)或酸衍生物(氯f酸 1 本紙張尺度適用㈣國家標準（CWSM4規袼⑵G x 297 —-- 16 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酯（氣羧酸乙酯）、氯甲酸異丁酯（氣羧酸異丁酯）等），於 -20至40°C下反應，再將所得之混合酸酐於惰性有機溶劑 (氣仿、二氣甲烷、乙醚、四氫呋喃等）中，與式（jq)所示 之化合物於-20至40°C下進行反應。 3)使用縮合劑之方法為，例如，將式（IV)所示之化合物 與式（1-1)所示之化合物在有機溶劑（氣仿、二氯甲燒、二甲 基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃等）中或無溶劑下，於三級胺（哦 啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等）之存在或不存 在下，使用縮合劑（1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1-乙 基-3-[3_(二甲胺基）丙基]碳化二亞胺（EDC)、1,1，-羰基二味 唑（CDI)、2-氣-1-甲基吡啶鎗碘等），以及使用或不使用L 羥基苯并三唑（HOBt)之條件下，於0至40°C下進行反應。 上述1)、2)及3)之任一種反應最好於惰性氣體（氬、氮 等）籠罩下、於無水條件下進行為宜。 式（1-1)所示化合物與式（IV)所示化合物之醢胺化反應較 好係使用混合酸酐之方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將式（III)所示化合物轉換成式（II)所示化合物之反應 可採用前述胺基保護基之脫保護反應。 將式（III)所示之化合物轉換成式（II)所示化合物之胺 基保護基之脫保護反應以藉由加氳分解之脫保護反應為 佳。 式（V)所示之化合物及式（VI)所示之化合物可依據WO 9 8 2 4 8 0 6說明書或下列實施例之方法製造。 式（IV)所示之化合物可依據EP528633號（日本特開平 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 17 311277 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 __ B7 五、發明說明（18) 5-286946號）之方法製造。 本發明中之其他起始物質及各試藥均為本身已週知 者’或可依據週知方法製造者。 又，從業者可容易地瞭解，藉使用式所示化合物之 光學活性體，即可容易地製得式、式、式（111)及 式（II)所示化合物之光學活性體。 例如’式（V)所示化合物中，N-((1R)-1-(N，-甲基-N，-甲氧基胺羰基）-2-甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯（c as

Registry No· 190260-92-5)、N-((1S)_1-(Ν’-甲基-Ν’-甲氧基 胺幾基）_2·甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯（CAs Registry No. 160711_20_6)、N_((1S)-1-(N’-甲基 _N’-甲氧基胺羰基）·2- 甲墓丙基）胺基甲酸·苯甲酯（CAS Registry Ν〇. U4744-84-2)等係週知者。使用此等光學活性體作為起始物質，即 可谷易地製得式（III)所示化合物中之光學活性體，例如， N-((lR)-l-(2-第三丁基_134_噁二唑_5_基羰基甲基丙 基）-2_(5-苯甲氧基羰胺基_6-氧代基_2-苯基—^―二氫嘧啶- 1- 基）乙醯胺、或N-((lS)-l-(2-第三丁基_1，3,4_噁二唑·5_ 基魏基）-2-甲基丙基）_2_(5_苯甲氧基羰胺基_6_氧代基苯 基-1，6-二氫嘧啶_1β基）乙醯胺等。又，式（π)所示化合物中 之光學活性體，例如，N-((lR)-l-(2-第三丁基-l，3,4-噁二 唑基羰基甲基丙基）-2-(5-胺基-6-氧代基-2-苯基_ Μ·二氫嘴啶-1·基）乙醯胺、或N-((lS)-l-(2•第三丁基-1，3,4-噁二唑_5_基羰基）-2_甲基丙基）_2_(5_胺基_6_氧代基- 2- 苯基-1，6*"二氫嘧啶-1-基）乙醯胺等亦可容易地製得。 --------^------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 311277

/OJ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 A7 — --—-__B7 五、發明說明（I9 ) 本說明書中之各反應生成物可藉一般純化方法，例 如’於常壓或減壓下蒸顧、使用發膠或珍酸鎮之高效液相 層析法、薄層層析法、管柱層析法、洗滌、再結晶等方法 純化之。可㈣個反應後進行純&，亦可於數個反應終了 後再進行純化。 式（I)所不之化合物可依週知方法轉變成鹽類。鹽類以 無毒性且水溶性者為佳。適當之鹽可例舉如鹼金屬（鉀、鈉 等）之鹽、鹼土金屬（鈣、鎂等）之鹽、銨鹽、藥學上容許之 有機胺（四甲基銨、三乙胺、甲胺基、二甲胺基、環戊胺、 苯甲胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三（羥 甲基）胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N_甲基_D_還原葡萄糖 胺等）之鹽。 式（I)所示之本發明化合物可藉週知方法轉變為相對 應之酸加成鹽。酸加成鹽以無毒性且具有水溶性者為佳。 適當的酸加成鹽可例舉如鹽酸鹽，氳溴酸鹽，硫酸鹽，磷 酸鹽’硝酸鹽等無機酸鹽，或乙酸鹽，三氟乙酸鹽，乳酸 鹽，酒石酸鹽，草酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽， 苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽， 經乙磺酸鹽，葡萄醛酸鹽，葡糖酸鹽等有機酸鹽類。 本說明書中式（I)所示之本發明化合物或其非毒性鹽亦 可藉週知方法轉變為水合物。 [產業上利用之可能性] 本發明之製造方法係經由使用式（I)所示之新穎中間 體，以較少步驟即可製得式（π)所示之化合物，且效率良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311277 -----3----^------------訂---------線 τ' (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 B7 _ 五、發明說明（) 好’為工業上有用之製造方法。 [實施本發明之最佳形態] 以下藉參考例、實施例及比較例詳述本發明，但並非 以此限定本發明。 以層析法及TLC進行分離時，括弧内所示之溶劑表示 所使用之溶離溶劑及展開溶劑，比例表示體積比。 NMR之處括弧内所示溶劑表示測定時所用之溶劑。 參考例1 N_(l_(N’_f 基-N’-甲氧基胺羰基>2-甲基丙基）胺基甲酸· 第三丁 g旨之合成

HsC^CHa CH3 irY、， 於氮氣籠罩及室溫下，將Ν，0·二甲基羥基胺•鹽酸鹽 (3.37Kg)及1-乙基_3_[3-(二甲胺基）丙基]碳化二亞胺 (5.73Kg)溶解於吡啶（19L)中，於5°C以下，添加2-第三丁 氧基羰胺基-3-甲基丁酸（5 .OOKg)，並於20至3 0°C下攪拌2 小時。於反應混合物中添加冰水（23· 8L)及甲苯（15.8L)，使 其分層。水層以混合溶劑（甲苯：乙酸乙酯=1 : 1，1 5.8L) 萃取。合併有機層，以1N鹽酸（4 0Lx2次）洗淨。於有機層 中添加乙酸乙醋（7.9L)，依序以飽和碳酸氩納水溶液 (16Lx2次）、水（30Lx2次）及飽和食鹽水（16Lx2次）洗淨， 濃縮。於40°C下將殘渣溶解於甲醇（12L)中，添加水（3〇L) -----Z---Η------------訂---------線 ---: 1 請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 311277 482763

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21) 使固體析出，再於25°C下攪拌2小時，再於5°C以下授拌 2小時以上。濾取析出之固體，以水（5L)洗淨。所得固體 於3 0 °C下減壓乾燥1 5小時以上，而得具下列物性值之標 題化合物（5.16Kg，收率86%)。 TLC : Rf 0·49 (己烷：乙酸乙酯=2 ·· 1); NMR (〇)013) : 6 5.13 (brd, 1H), 4.57 (brt, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1·97 (m，1H)，1·44 (s，9H)，0·96 (d, J = 6·8 Hz, 3H)，0·91 (d, J = 6·8 Hz，3H)。 參考例2 甲基乙醯讲之合成

nhnh2 於氬氣籠罩下，將三甲基乙酸甲酯（1040ml)及肼· 1水 合物（760ml)加熱回流14.5小時。反應混合物冷卻至室溫 後，濃縮之。殘渣冰冷之，濾取析出之結晶。濾取物以己 烷（250mlx2次、300mlxl次）洗淨而得標題化合物。再將母 液（510g)冰冷之，濾取析出之結晶。濾取物以己烷（i〇〇mlx2 次、200mlxl次）洗淨，而得具下列物性值之標題化合物（合 計收量571.8g，收率63%)。 TLC : Rf 0.59 (氣仿：甲醇=10 : 1); NMR (CDC13) : (5 7·06 (brs，1H)，3·87 (brs，2H)，1·21 (s，9H) 〇 參考例3 2_第三丁基_1，3,4_噁二唑之合成 -----5----Γ------------訂---------線 τ' (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（22

N-N Ο PH3 CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參考例2製造之化合物（570g)、原甲酸甲酯（8〇5ml) 及對申苯磺酸·1水合物（14.〇g)之混合物加熱攪拌9小時， 期間並同時餾除生成之甲醇。令反應混合物冷卻至室溫， 然後減壓蒸餾而得具下列物性值之本發明化合物 (538.4g，收率 86%)。 TLC : Rf 〇·68 (氣仿：甲醇=1〇 : i); NMR (CDC13) : δ 8.33 (s，1H)，1.45 (s，9H)。 參考例4 Ν-羥基-(1-(2,2-二甲氧乙基）_6·氧代基-2-苯基_1，6-二氫嘧 啶-5-基）甲醯胺之合成

於氬氣籠罩下’將三乙胺（4 9.4ml)添加至冰浴冷卻下之 1-(2,2-二甲氧乙基）_6_氧代基苯基“心二氫嘧啶基 羧酸（97.3g)的四氫呋喃（800ml)溶液中，於5°C以下滴加氣 碳酸異丁酯（45.6ml)，在相同溫度下攪拌1小時。於反應 混合物中添加50%羥基胺水溶液（422ml)，攪拌20分錄。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） < 1. --------訂---------線 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) U1277 22 482763 A7 B7 五、發明說明（23 ) 將反應混合物進行分液。水層以乙酸乙酯（2〇 〇mi)萃取。合 併有機層，以飽和食鹽水（2〇〇ml)洗淨，濃縮。於殘渣中添 加甲苯（200ml)並濃縮之。於粗結晶中添加異丙基醚 (1000ml)並加熱回流10分鐘洗淨結晶後，冷卻至室溫，遽 取析出之結晶。所得結晶於室溫下減壓乾燥一夜，而得具 下列物性值之標題化合物（93.3g，收率91%)。 TLC : Rf 〇·5 (乙酸乙酯）； NMR (C〇a3) : δ 8.95 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 4.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4·21 (2H，d，J = 5·8 Hz)，3·30 (6H，s)。 參考例5 N-乙醯氧基-l-(2,2-二甲氧乙基）-6-氧代基-2-苯基-1，6·二 氫嘧啶-5-基）甲醯胺之合成 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 又

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 於氬氣籠罩下，於室溫下將吡啶（5.66ml)添加至參考例 4所製造化合物（15.95g)之四氫呋喃（5〇ml)懸濁液中，再滴 加乙酸酐（5.19 ml) ’擾拌20分鐘。於反應混合物中添加乙 酸乙酯（150ml)及1N鹽酸（84ml)進行分液。有機層依序以 食鹽水（飽和食鹽水（50ml)及水（5〇ml))及混合溶液（飽和食 鹽水（50ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇ml))洗淨，然後濃縮 而得具下列物性值之標題化合物（16.9g，粗產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311277 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 ___ B7 五、發明說明（24) TLC : Rf 〇·44 (甲苯··丙酮=4 : 1); NMR (CDC13) : δ 8·99 (s，1Η)，7·62-7·45 (m，5Η)，4·79 (t，J = 5·4 Ηζ，1Η)， 4·22 (d，J =： 5·4 Ηζ，2Η)，3·30 (s, 6Η)，2.30 (s，3Η)。 參考例6 5_胺基二甲氧乙基）-6-氧代基-2-苯基-1，6-二氫嘧 咬之合成

將參考例5所製造化合物（16.9g)之四氫呋喃（200ml)懸 濁液加熱使成為溶液，然後於40°C下添加水（18ml)並於50 °(：下滴加1，8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（9.3 51111)，加熱 回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加甲苯（100ml) 及飽和氯化銨水溶液（100ml)，分液之。有機層依序以飽和 氣化銨水溶液及飽和食鹽水（100ml)洗淨，濃縮而得具下列 物性值之標題化合物（15.7g，粗產物）。 TLC : Rf 0·26 (甲苯：丙酮=4 : 1); NMR (CDQa) : δ 7^5-7.38 Gn,6H),4.77 (t,J = 5-6Hz,IH),414 Hz,2H)A〇2 (Ins,2H),3.27 (s,6H)〇 參考例7 5-苯甲氧基魏胺基-1-(2，2-二甲氧乙基）-6-氧代基-2-苯基- ----；----η------------訂---------^·τ、 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（25) 1，6-二氳嘧啶之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將參考例6製造之化合物（Bjg)、四氫呋喃口5…）、水 (75ml)及碳酸氫鈉（5.88g)之混合物冰冷之，於5t：以下滴 加本甲乳基Ik基鼠（8.56ml) ’ 5C下授摔一夜。於反應混合 物中添加乙酸乙醋（100 ml)，分液之。有機層以飽和食鹽水 (50ml)洗淨後濃縮，而得具下列物性值之標題化合物 (22.0g，粗產物）。 TLC : Rf 0·67 (甲苯··丙酮=4 : 1); NMR (CDC13) : δ 8.73 (brs, 1H), 7.60-7.30 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.71 (t, J =5·5 Hz，1H)，4.15 (d，J = 5·5 Hz，2H)，3-26 (s，6H)。 參考例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -本甲氧基幾胺基-1-甲釀甲基-6 -氧代基-2 -本基-1，6 -—鼠 癌淀之合成

又

Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 311277 482763 A7 ----- B7 五、發明說明（26 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將參考例7製造之化合物（22.Og)、1N鹽酸（10ml)及乙 酸（30ml)之混合物於70至77 下加熱並攪拌2小時。將 反應混合物冷卻至室溫，添加水（75ml)及混合溶劑（甲苯： 乙酸乙酯=4 : 1，60ml)，分液之。水層以混合溶劑（甲苯： 乙酸乙酯=4 : 1，30mlx2次）萃取。合併有機層，依序以 水（50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇ml)及飽和食鹽水（50ml) 洗淨’以無水硫酸鎂脫水後濃縮，而得具下列物性值之標 題化合物（16.8g，粗產物）。 TLC ： Rf 〇·36 (己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR (CDCp : d 9·59 (s，1Η)，8·79 (brs, 1Η)，7.60-7.10 (m, 10Η)，5.24 (s， 2Η)，4·77 (s，2H)e 參考例9 5·本甲氧基胺基氧代基-2-苯基·1，6 -二氮鳴咬-1-基甲 基羧酸之合成

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將攝酸二氫納（7.20g)之水溶液（20ml)添加至參考例8 所製造化合物（16.8g)之混合溶劑（第三丁醇：水=4 : 1 , 100ml)的溶液中，冰冷之。於反應混合物中添加2_甲基_2_ 丁烯（23.81111)，滴加次氣酸鈉（19.788)之水溶液（321111)，於 室溫下攪拌3小時。於反應混合物中添加乙酸乙醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 311277 482763 A7 五、發明說明（27 ) (30ml)，分液之。於有機層添加飽和食鹽水（5〇ml)及乙酸 乙酯（30ml)並分液之，有機層以1〇%亞硫酸氫鈉水溶液 (60ml)洗淨。該水層以乙酸乙酯（50π11)萃取。合併有機層， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依序以1N鹽酸（60ml)及飽和食鹽水（60ml)洗淨，以無水硫 酸鎂脫水後濃縮之。殘渣中再添加乙酸乙酯（5〇ml)並濃縮 之。於粗結晶中添加乙酸乙醋（35ml)並加熱回流15分鐘， 然後添加異丙基醚（17_5ml)，再加熱回流15分鐘。將溶液 冷卻至室溫，於5 °C下攪拌一夜。濾取析出之結晶。所得 結晶以異丙基醚（50ml)洗淨。將結晶減壓乾燥，而得具下 列物性值之本發明化合物（1199g，收率63%)。 TLC · Rf 〇·55 (氣仿：甲醇：乙酸=μ : 1 : 1); NMR (CD3OD) : 6 8.65 (s, 1H), 7.60-7.25 (m, 10H), 5.23 (s, 2H), 4.60 (s, 2H)〇 實施例1 * Ν·(1-(2-第三丁基-噁二唑-5_基羰基甲基丙基）胺 基甲酸•第三丁酯之合成 ch3 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 於氬氣籠罩下，於參考例i所製造化合物（2 52Kg)、^ 考例3所製造化合物（6 1〇Kg)及四甲基乙二胺（5 四氫呋喃溶液（25.2L)中，於·65Χ：α下滴加二異丙基酿胺 鋰2.〇Μ溶液（19.65Kg)，於-25至-2(TC下攪拌3至5小時。 参紙張尺度過用1f7國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮）' --- 27 311277 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 B7 五、發明說明（28) 將反應混合物倒入冷的10%檸檬酸水溶液（93L)中，以乙酸 乙酯萃取。於有機層中添加1N鹽酸（96· 8L)，攪拌1小時 後分液之。有機層依序以5%碳酸鉀水溶液（50.4L)、水 (25.2Lx2次）及飽和食鹽水（8.4L)洗淨，以無水硫酸鎂脫 水。濾除無水硫酸鎂，以四氫呋喃（2· 8L)洗淨。濃縮有機 層，而得具下列物性值之本發明化合物（3.69Kg，粗產物）。 TLC : Rf 0·70 (己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (CDa3) ： <5 5.30-5.05 (m, 2H), 2.46 Gn, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d，J = 6.9 Hz，3H)，a88 (4 J = 6·91¾ 3H)。 實施例1(1) N-((2S)-l-(2-(a，a·二甲基苯甲基）-l，3,4-喔二唾-5-基幾基）_ -2-甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯之合成

使用對應之噁二唑衍生物替代參考例3製造之化合 物，以及使用N-((2S)-1-(N’-甲基-N，-甲氧基胺基羰基）2-甲基丙基）胺基甲酸·第三丁酯替代參考例1製造之化合 物，依據實施例1所示之相同方法操作，而得具下列物性 值之本發明化合物。 TLC : Rf 0.50 (乙酸乙酯：正己烷=1 : 2); NMR (CDQ3) ： δ 7.32 (m, 5H), 5.16 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.89 (s, 6H), 1.43 (s, 9H)，1Ό7 (d，3H，J = 6·8 Hz)，0·86 (d，3H, J = 7·2 Hz)。 ----^----Λ------------訂---------線 ---^ ! (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 311277 482763 Α7 Β7 五、發明說明（29) 直羞例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_(2-第三丁基-1，3,4-σ惡二嗤-5-基幾基）-2·甲基丙胺鹽酸 鹽之合成

於氮氣籠罩及10至20°C下，將實施例1所製造化合物 (3.15Kg)之乙酸乙酯（4.3L)溶液滴至4N鹽酸-乙酸乙酯溶 液（9.7L)中，攪拌1.5至2小時。於10至20°C下，將4N 鹽酸-乙酸乙酯溶液（4.8L)加至反應混合物中，攪拌1小 時。將反應混合物濃縮，添加乙酸乙酯（8·8L)，濃縮之。 再度於濃縮液中添加乙酸乙酯（8.8L)，濃縮之。於濃縮液 中添加第三丁基甲基醚（29.0L)，5°C下攪拌2小時以上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濾取析出之固體，濾取物以混合溶劑（第三丁基甲基醚 (3.84L)及乙酸乙醋（0.96L))洗淨後，於30°C下減壓乾燥15 小時以上，而得具下列物性值之本發明化合物（2.16Kg，2 步驟之收率86%)。 TLC ： Rf 0·90 (氯仿：甲醇=10 : 1); NMR (CD3〇D) : δ 5·05 (cU = 3·8 Hz, 1Η)，2·85 (m, 1Η)，1·48 (s，9Η)，1·35 (d，J = 6·9 Ηζ，3Η)，1.10 (d，J = 6·9 Ηζ，3Η)。 實施例2Π) (2 8)-1-(2_(〇^〇〇-二甲基苯甲基）_1，354-噁二唑_5-基羰基）-2- 甲基丙基胺·鹽酸鹽之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 311277 482763 A7 B7 五、發明說明（3G)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實施例1 (1)製造之化合物替代實施例1製造之化 合物，依據實施例2所示之相同方法操作，而得具下列物 性值之本發明化合物。 TLC ： Rf 0·50 (氯仿：甲醇=1〇 : u ; NMR (CDQ3) ： <5 9.05 (brs, 2H), 7.28 (my 5H), 4.96 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.87 (s, 6H)，1.29 (4 J = 6.811¾ 3H)，1·〇2 (d, J = 7.21¾ 3H)。 實施例3 N-((1RS)_1_(2_ 第三丁基-1，3,4-σ惡二嗤-5_基魏基）-2•甲基 丙基）-2-(5_苯甲氧基幾胺基-6-氧代基-2-苯基-1，6-二氳喊 啶-1-基）乙醯胺之合成

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氬氣流中，在-5°C以下將N-甲基嗎林（643g)加至參考 例9所製造化合物（2.38Kg)之四氫呋喃（12.9L)溶液中，於 -2°C以下滴加氯羧酸乙酯（680g)，將反應混合物於-5°C下攪 拌30分鐘。於-5°C以下將實施例2製造之化合物（1.64Kg) 加至反應混合物中，攪拌30分鐘。再於-5°C以下將N-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 30 311277 482763 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製

A7 B7 五、發明說明（31 ) 基嗎林（643g)加至反應混合物中，攪拌30分鐘。於反應混 合物中添加第三丁基甲基醚（24.8L)及1N鹽酸（12.9L)，分 液之。有機層依序以5%碳酸鈉]水溶液（12.9L)、5 %碳酸_ 水溶液（12.9L)、1N鹽酸（12.9L)、水（12.9L)及飽和食鹽水 (12 ·9L)洗淨，以無水硫酸鎂脫水。濾除無水硫酸鎂，以四 氫呋喃（18L)洗淨。濃縮有機層，而得具下列物性值之本發 明化合物（3.61 Kg，收率98 % )。 TLC ： Rf 0.33 (己烷：乙酸乙酯: 1); NMR (CDQa) : δ 8.78 (s, 1H), X60-7.30 (m, 10H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 8.5,5.2 Hz, 1H>, 5.23 (s, 2H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2^0 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)〇 實施例4 N-((lRS)-l-(2-第三丁基-1，3,4-噁二唑-5-基羰基）-2-甲基 丙基）-2_(5-胺基·6_氧代基-2-苯基_1，6_二氫喊咬-1-基）乙 醯胺之合成 ο 〇 於虽1氣籠罩及室溫下’將10%把-碳（50%含水，274g) 加至實施例3所製造化合物（ι ·61 Kg)之甲醇（27L)溶液中， 進行3次氬氣置換後，再進行3次氫氣置換。反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" -- 31 311277 -----3----Λ------------訂---------線 τ-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482763 A7 B7 五、發明說明（32 ) 於25°c、3氣壓下攪拌25分鐘。進行3次氬氣置換後，將 反應混合物過濾，濃縮濾液。將殘渣溶於甲醇（54.8L)並過 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾之。於濾液中添加水（54.8L)，加入種晶（I2.4g)，攪拌一 夜，再於5至10 °C下攪拌1小時。濾取析出之結晶，以水 (30L)洗淨，於60°C下減壓乾燥38小時以上，而得具下列 物性值之本發明化合物（1.90Kg，收率77%)。 TLC : Rf 0·45 (二氣甲烷：乙酸乙酯：乙醇=ι〇 : 1〇 : 1); NMR (CDQ3) : δ 7.58-7.35 (m, 6H), 6.94 (^1 = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 8.4,4.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.06 (brs, 2H)，2·51 (m，1H)，1·48 (s，9H)，1.07 (d, J = 6.9 Hz，3H)，0·87 (d, J = 6.9 Hz，1H>。 比較例 於式（W-c-1)所示化合物中，R1 w示第三丁基之化合物可 依據上述反應流程2至3所示之方法而製造。 比較例1 N-(l -甲醯基）-2 -甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯之合成 h3c^ch3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於氬氣流中，在-78°c下將氫化二異丁基鋁（1.0M甲笨 溶液，80ml)滴加至參考例1所製造化合物（9.〇g)之無水 氫呋喃（500ml)溶液中，攪拌30分鐘。於反應混合物中泰 加甲醇（100ml)，升溫至〇°c，添加飽和氣化銨水溶液 (100ml)。將反應混合物過濾，濃縮濾液。殘渣以矽膠營 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 311277 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482763 A7 B7 五、發明說明（33) 層析（己烧·乙酸乙醋=1 9 : 1 □ 4 ·· 1)純化，而得具下列物 性值之標題化合物（5.4g，收率78%)。 TLC · Rf 〇·55(己烧：乙酸乙醋=4: 1); NMR (CDC13) : 6 9.62 (s, 1H), 5.16 (brs, 1H), 4.25 (brs, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 〇 比較例2 N-( 1-(2-第三丁基-1,3,4-噁二唑-5-基）羥甲基）-2-甲基丙基） 胺基甲酸•第三丁酯之合成

於氬氣流中，在-70°C下將正丁基鋰（1.6M己烷溶液， 3 08ml)滴至參考例3所製造化合物（62.1 g)之四氫呋喃 (1.65L)溶液中，攪拌40分鐘。於反應混合物中添加二乙 醯溴化鎂（127g)，升溫至-45。(：，攪拌1.5小時。於反應混 合物中添加比較例1所製造化合物（9〇.〇g)之四氫咲喃 (60ml)溶液，升溫至·2〇°〇：，攪拌3.5小時。於反應混合物 中添加飽和氣化銨水溶液（1.5 L)，以乙酸乙酯（1.8L)萃取。 有機層依序以水（1Lx3次）及飽和食鹽水（ilx3次）洗淨，以 無水硫酸鎂脫水，濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酯： 己烧=1 : 20-> 1 : 1)純化，而得具下列物性值之標題化合物 (76.8g，收率 53%)。 TLC · Rf 〇 .42 (乙酸乙醋：己燒=1 : j); ----^---Λ------------訂---------線 Ί*---7 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 311277 482763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) NMR (CDCI3) ： δ 5·18-4·90 (m, 2Η)，4·51 and 4·12 (each m，totally 1Η)，3·91 and 3.66 (each m, totally 1H), 1.95 (m, 1H), 1.42,1.41 and 134 (each s, totally 1册)，1.15^0.90 (m，6H)〇 比較例3 1-(2-第三丁基-1，3,4-噁二唑-5-基）羥甲基-2-甲基丙胺•鹽 酸鹽之合成

將比較例2製造之化合物（76.3g)及4N鹽酸-二噁烷溶 液（1L)之二噁烷（200ml)溶液於室溫下攪拌2小時。將反應 混合物濃縮。將殘渣於乙醚中凝固，以苯進行共沸，而得 計量之具下列物性值之標題化合物（66.1 g)。 TLC ： Rf 0.30 及 0.26 (甲醇：氯仿=1 : 1〇); NMR (CDC13) ： 6 8.34 and 8.24 (each br, each 1H), 5.60 (br, 1H), 3.97-3.60 (m，2H)，2·08 (m，1H)，1·42 and 1·41 (each s，totally 9H)，1.25-0.95 (m，6H)。 比較例4 >1-(1-(2-第三丁基-1，3,4-噁二唑-5-基）羥甲基-2-甲基丙基）-2_(5-苯甲氧基幾胺基-6-氧代基-2-苯基-1，6-二氫癌咬-1-基） 乙醯胺之合成 -----3---Λ------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 311277 482763 Α7 _ Β7 五、發明說明（35)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氬氣流中及冰冷卻下，將1 -羥基苯並三唑· 1水合 物（4.44g)及1-乙基-3-(3-(二甲胺基丙基）碳化二亞胺•鹽酸 鹽（6.62g)加至參考例9所製造化合物（10.Og)及比較例3所 製造化合物（8.16g)之無水二甲基甲醯胺（88ml)溶液中，滴 加N-甲基嗎林（3.19ml)。反應混合物於冰冷卻下攪拌20 分鐘，室溫下攪拌6.5小時，濃縮之。於殘渣中添加乙酸 乙酯（100ml)及水（100ml)，分液之。有機層依序以飽和氣 化銨水溶液（60mlx2次）、飽和碳酸氳鈉水溶液（60mlx2 次）、水（60ml)及飽和食鹽水（60ml)洗淨，以無水硫酸鈉脫 水，濃縮。將所得固體（14.7g，收率95%)不經純化而直接 使用於下一個反應。 TLC : Rf 0.60 及 0·55 (氣仿：甲醇=9 : 1); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDa3) : (5 8.80 and 8.71 (each brs, total 1H), 7.64-7.24 (m, 11H), 7.15 and 6.79 (each hrd, J = 9.8 Hz, total 1H), 5.28-4.98 (m, ca. 1.5H), 5.20 (s, 2H), 4.69 (brs, ca. 0.5H), 4.58 and 4·46 (each brs, total 2H), 4.30 and 4.05 (each m, total 1H), 2.05-1.65 (m, 1H), 1.38 and 1.34 (each s, total 9H), 1.08,0.96,0.92, and 0.91 (each d, J = 6.4 Hz, total 6H) 〇 比較例5 Ν-(1·(2-第三丁基·1，3,4-喔二嗤_5_基魏基）-2•甲基丙基）·2· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 311277 482763 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0 又 A7 五、發明說明（36 (5_笨甲氧基羰胺基_6_氧代基-2-苯基_1，6-二氫嘧啶基） 乙醯胺之合成 (X· 於氬氣流中及-60°c以下之溫度，將二甲基亞楓（7.lml) 之無水二氣甲烷（l〇ml)溶液滴至草醯氣（4 4ml)之無水二氯 甲燒（100ml)溶液中，攪拌40分鐘。於-60 °C以下，將比較 例4所製造化合物（14.7g)之混合溶劑（無水二氣甲烷（75ml) 及二甲基亞楓（10ml)的溶液滴至反應混合物中，攪拌2小 時。於-60°C以下，將三乙胺（69.8ml)溶液滴至反應混合物 中，於室溫下攪拌一夜。將反應混合物冰冷之，滴加2N 鹽酸（200ml)。有機層依序以1N鹽酸（150ml)、水（1 5 0ml) 及飽和食鹽水（150ml)洗淨，以無水硫酸鎂脫水，濃縮。將 所得固體（14.6g，收率1〇〇〇/0)不經純化而直接使用於下一 個反應。 比較例6 1^(1-(2-第三丁基-1，3,4-噁二唑-5-基羰基）-2-甲基丙基）-2-(5-胺基-6-氧代基-2-苯基-1，6-二氫嘧啶-1-基）乙醯胺之合 成 -----3---0------------訂---------線 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 311277 482763 A7 ----——___B7 五、發明說明（37 )

0 於冰冷下’將氣化鋁（20 0g)之硝基甲烷（70ml)溶液加 至比較例5所製造化合物（14 4g)及苯甲醚（16 〇ml)之硝基 甲烷（70ml)溶液中’於冰冷下攪拌ι〇分鐘，室溫下攪拌 小時。將反應混合物加至冰水（2〇〇ml)中，以乙酸乙酯 (120ml及40ml)萃取。有機層依序以食鹽水[飽和食鹽水 (100ml)+水（100ml)]及飽和食鹽水（2〇〇ml)洗淨，以無水硫 酸鎂脫水，濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯 =1 : 2—0 : 1)純化，而得固體（6 7g)。此固體以混合溶劑（己 烷：乙酸乙酯=1 : 3)洗淨，而得標題化合物（5 2g，收率 46%) 〇 ----J---J------------訂---------線 11--； (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） 37 311277

Claims (1)

1. 482763 公 _·； H3〜 附件 第89104322號專利申請索一—一 申請專利範圍修正本 (90年3月2¾曰） 1. 一種式（I)所示之化合物及其非毒性鹽及其水合物，

   R3 (I) Ο 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 1 [式中，R1示氫原子或胺基之保護基、 R2、R3及R4各自獨立，分別表示 (1) C1〜8烷基、 (2) C3〜7環烷基、 (3) 苯基、 、 (4)經1至3個C1〜8烷基、C1〜8烷氧基、鹵原 子、三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基，或 (5) 3,4-甲撐二氧基苯基，或 (6) R3與R4共同形成C2〜6烷撐基]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中式（I)之R1係示氫原子，亦即式（1-1)所示 之化合物者：

   R3 (I — 1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) 311277 482763 ----- - Η3 (式中，R2、R3及R4之意義同申請專利範圍第i項）。 3·如申清專利範圍第1項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中式（I)之R1係示苯甲氧基羰基，第三丁氧 羰基或三氟乙醯基，亦即式（1_2)所示之化合物者：

   (1-2) (式中，R5示苯甲氧基羰基，第三丁氧羰基或三氟乙 酿基，R2、R3及R4之意義同申請專利範圍第i項）。 4·如申請專利範圍第1項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中式⑴之R2、R3及R4係各自獨立示C1〜8 烧基、苯基或3,4-甲撐二氧基苯基，或…及R4共同 形成C2〜5烷撐基者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 5·如申請專利範圍第4項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中R2、R3、R4之任一者均示甲基、或…示 甲基且R3及R4共同形成乙撐基、或R2及R3示甲基 且R4示苯基、或R2及R3示甲基且以4示3,4_甲撐二 氧基苯基者。 6·如申請專利範圍第2項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中，該化合物係下列者， - (1) 1_(2_第三丁基-1，3,4·噁二唑基羰基）_2-甲 基丙基胺，或 _(2) 1-(2-(α，α_ 二甲基苯甲基)-1，3,4-嗔二嗤-5_ 本紙張適用中準（CNS )Α4規格（210Χ 297公梦) ----- 2 311277 482763 H3 基幾基）-2 -甲基丙基胺。 7. 如申請專利範圍第3項之化合物及其非毒性鹽及其水 合物，其中，該化合物係下列者， (1) N_(l-(2-第三丁基-1，3,4-噁二唑-5-基羰基）-2-甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯，或 (2) Ν-(1-(2-(α，α -二甲基苯甲基）-1，3,4-噁二唑 -5-基羰基）-2-甲基丙基）胺基甲酸•第三丁酯。 8. —種式（1-2)所示化合物之製造方法，

   R3 (I -2) (式中，所有符號與申請專利範圍第3項同義）， 其特徵為· 將式（V)所示之化合物， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   (V) (式中，R5與申請專利範圍第3項同義） 與式（VI)所示之化合物， N-N R2 -R3 (VI) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 3 311277 482763 H3 (式中，R2、R3及R4與申請專利範圍第3項同義）於 惰性有機溶劑中，在鹼及三級胺存在下，於-78 °C至〇 °C進行反應。 9· 一種式（1-1)所示化合物之製造方法，

   R3 (I—1) (式中，所有符號與申請專利範圍第3項同義），其特 徵為： 將式（1-2)所示之化合物，

   R3 (1-2) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中，R2、R3、R4及R5與申請專利範圍第3項同義） 在鹼性條件或酸性條件下，或藉加氫分解進行胺基保 護基之脫保護反應。 10· —種式（III)所示化合物之製造方法， R\

   R3 (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公釐) 4 311277 H3 請專 利 (式中’ R6示胺基之保護基，r2、r3 ^ pq ^ W與申 祀圍第3項同義），其特徵為： 將式（1-2)所示之化合物，

   —N r2 (I'2) (式中，R2、R3、R4及R5與申請專利範園第3 在鹼性條件或酸性條件下或藉加氫分解進行項同義） 護基之脫保護反應，再使所得之式（〗<)所厂胺基保 不化合物，

   (式中符號之意義如同前述） 與式（IV)所示之化合物， 鲁 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 11·

   (IV) (式中，R6示胺基之保護基） 使用醯鹵化物、混合酸酐或縮合劑進行醯胺化反應 一種式（II)所示化合物之製造方法， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210 X 297公爱) 5 311277 482763 H3

   與申請專利範圏第3項同義)， (式中，R2、R3及R4 其特徵為： 將式（1-2)所示之化合物，

   0 (I 2) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 6 (式中’RMmR5與申請專利 在驗性或酸性條件下或藉加$ 第3項同義） 之脫保護反應，再使所‘之二二進行胺基保護基 ()所示化合物， Η3〇\^〇Η3

   1) (式中付说之意義如同前述） 與式（IV)所示之化合物使用醯鹵化物，混合酸酐或縮 合劑進行醯胺化反應，然後繼績將所得之式（111)所示 化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（c N S ) A 4規格（210 X 297公笼) 311277 482763 H3 r6\

   r3 (III) (式中，R2、R3、R4及R6與申請專利範圍第3項同義） 在鹼性或酸性條件下或藉加氫分解繼續進行胺基保 護基之脫保護反應。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公楚) 7 311277