JPH07215937A - ３，３，４−トリ置換ピペリジニル−ｎ−アルキルカルボン酸塩および中間体 - Google Patents
３，３，４−トリ置換ピペリジニル−ｎ−アルキルカルボン酸塩および中間体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】末梢オピオイドアンタゴニストとして有用な、
安定な結晶性化合物の提供。 【構成】式（４）または式（５）で表される、結晶性
３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカル
ボン酸塩、中間体および当該結晶性化合物を含む医薬組
成物。 （但し式（４）においてＲ１はＣ１−６アルキルであ
り、この化合物は塩酸塩アセトン溶媒和物、リンゴ酸塩
（１：１）及びセスキリンゴ酸塩（３：２）から成る群
から選ばれた塩である）。 【効果】式（４）または式（５）の化合物はオピエート
によって誘導される副作用、特に便秘、嘔吐等、の治療
に有用である。
安定な結晶性化合物の提供。 【構成】式（４）または式（５）で表される、結晶性
３，４，４−トリ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカル
ボン酸塩、中間体および当該結晶性化合物を含む医薬組
成物。 （但し式（４）においてＲ１はＣ１−６アルキルであ
り、この化合物は塩酸塩アセトン溶媒和物、リンゴ酸塩
（１：１）及びセスキリンゴ酸塩（３：２）から成る群
から選ばれた塩である）。 【効果】式（４）または式（５）の化合物はオピエート
によって誘導される副作用、特に便秘、嘔吐等、の治療
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種の３，４，４−ト
リ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類、新
規な中間体およびそれらの同族体の製法に関するもので
ある。最後に本発明は末梢オピオイドアンタゴニストと
して有用な、安定な結晶性の化合物と処方を提供するも
のである。
リ置換ピペリジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類、新
規な中間体およびそれらの同族体の製法に関するもので
ある。最後に本発明は末梢オピオイドアンタゴニストと
して有用な、安定な結晶性の化合物と処方を提供するも
のである。
【０００２】
【従来の技術；発明が解決しようとする課題】末梢オピ
オイドペプタイドとそのレセプターは腸の運動性の調節
において主要な生理的役割をもっていることが、実質的
な証拠で示されている。従って特発性便秘や過敏性腸症
候群のような胃腸の不全はオピオイドレセプターの関与
するコントロールの機能不全が関与しており、これらの
レセプターのアンタゴニストとして作用する薬剤は上記
の機能不全にかかっている患者にとって有益であろう。
本発明の方法と中間体を用いて製造したＮ−置換ピペリ
ジン類は、末梢選択的オピオイドアンタゴニストとして
有用である。特に好ましい３，４，４−トリ置換ピペリ
ジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩は（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）（［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］酢酸（１）で
ある。
オイドペプタイドとそのレセプターは腸の運動性の調節
において主要な生理的役割をもっていることが、実質的
な証拠で示されている。従って特発性便秘や過敏性腸症
候群のような胃腸の不全はオピオイドレセプターの関与
するコントロールの機能不全が関与しており、これらの
レセプターのアンタゴニストとして作用する薬剤は上記
の機能不全にかかっている患者にとって有益であろう。
本発明の方法と中間体を用いて製造したＮ−置換ピペリ
ジン類は、末梢選択的オピオイドアンタゴニストとして
有用である。特に好ましい３，４，４−トリ置換ピペリ
ジニル−Ｎ−アルキルカルボン酸塩は（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）（［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］酢酸（１）で
ある。
【化４】
【０００３】（１）の製造のための中間体として有用な
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパノン酸のエチルエステル（２）を製
造するための一般的方法は当業者に公知である。Zimmer
man はアメリカ特許５２５０５４２号（参照によりここ
に含まれる）にこの方法を記載している。しかしこの方
法は、実用的な工業的応用を妨げるところの立体異性体
を生成する。所望の式１の化合物の製造は、異性体の分
離のために煩雑なクロマト分離操作を必要とし収率は僅
か１３％に過ぎない。更に各々の中間体は、望ましくな
い異性体の存在のため、ゴム様物質として単離される。
このゴム様の物質は、クロマトグラフィーなしでは如何
なる中間体の精製をも拒否し、工業的目的のためには甚
だ好ましくないものである。
（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１
−ピペリジンプロパノン酸のエチルエステル（２）を製
造するための一般的方法は当業者に公知である。Zimmer
man はアメリカ特許５２５０５４２号（参照によりここ
に含まれる）にこの方法を記載している。しかしこの方
法は、実用的な工業的応用を妨げるところの立体異性体
を生成する。所望の式１の化合物の製造は、異性体の分
離のために煩雑なクロマト分離操作を必要とし収率は僅
か１３％に過ぎない。更に各々の中間体は、望ましくな
い異性体の存在のため、ゴム様物質として単離される。
このゴム様の物質は、クロマトグラフィーなしでは如何
なる中間体の精製をも拒否し、工業的目的のためには甚
だ好ましくないものである。
【０００４】
【発明の構成】本発明は、エピマー化なしに（１）とそ
のＣ1-6アルキルエステルの工業的製造を行い得る結晶
性中間体を得る合成法を提供する。また本発明の方法
は、許容できる収率で結晶性の（１）とそのＣ1-6アル
キルエステルを生産する。最後に、本発明の合成方法
は、所望の目的物の増大と精製を提供する結晶性の中間
体を包含する。
のＣ1-6アルキルエステルの工業的製造を行い得る結晶
性中間体を得る合成法を提供する。また本発明の方法
は、許容できる収率で結晶性の（１）とそのＣ1-6アル
キルエステルを生産する。最後に、本発明の合成方法
は、所望の目的物の増大と精製を提供する結晶性の中間
体を包含する。
【０００５】本発明は、二水和物の形の所望の安定な結
晶の（１）を提供する。この新規な中間体と結晶化方法
は、医薬的に活性な３−４，４−トリ置換ピペリジニル
−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類（１８及び１８ａ、後
記）の商業的開発のために特に重要である。
晶の（１）を提供する。この新規な中間体と結晶化方法
は、医薬的に活性な３−４，４−トリ置換ピペリジニル
−Ｎ−アルキルカルボン酸塩類（１８及び１８ａ、後
記）の商業的開発のために特に重要である。
【０００６】本発明は式２の新規な結晶性塩の許容し得
る収率を提供する。但しＲはＣ1-6アルキルでありＺ-は
塩化物、臭化物、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸塩から成る群から選ばれる。
る収率を提供する。但しＲはＣ1-6アルキルでありＺ-は
塩化物、臭化物、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸塩から成る群から選ばれる。
【化５】
【０００７】本発明は、式（３）の化合物を約５０ー７
５％の低級アルコールと約５０−２５％の水（重量で）
から成る溶媒から結晶化することから成る、（３）の化
合物の結晶性一水和物の製造法を提供する。
５％の低級アルコールと約５０−２５％の水（重量で）
から成る溶媒から結晶化することから成る、（３）の化
合物の結晶性一水和物の製造法を提供する。
【化６】
【０００８】更に本発明は式（４）の結晶性化合物を提
供する。但しＲ1はＣ1-6アルキルである。
供する。但しＲ1はＣ1-6アルキルである。
【化７】
【０００９】該化合物は塩酸塩およびＬ−リンゴ酸より
成る群から選ばれた塩である。塩酸塩は、アセトンモノ
溶媒和物として存在する特異的な結晶形である。Ｌ−リ
ンゴ酸もまた特異的であって、その化学量論は結晶化溶
媒に依存している。すなわちそれは各々１モルのＬ−リ
ンゴ酸と化合物４から成るか、またはＬ−リンゴ酸の３
モルと化合物４の２モルから成るかであろう。本発明で
用いるセスキリンゴ酸塩という用語は、Ｌ−リンゴ酸と
化合物４の比率が３：２である場合を意味する。最後に
本発明は、式５の結晶性ジ水和物を提供する。
成る群から選ばれた塩である。塩酸塩は、アセトンモノ
溶媒和物として存在する特異的な結晶形である。Ｌ−リ
ンゴ酸もまた特異的であって、その化学量論は結晶化溶
媒に依存している。すなわちそれは各々１モルのＬ−リ
ンゴ酸と化合物４から成るか、またはＬ−リンゴ酸の３
モルと化合物４の２モルから成るかであろう。本発明で
用いるセスキリンゴ酸塩という用語は、Ｌ−リンゴ酸と
化合物４の比率が３：２である場合を意味する。最後に
本発明は、式５の結晶性ジ水和物を提供する。
【化８】
【００１０】ここで使用したＣ1-6という用語は、１−
６コの炭素原子をもつ分枝状または直鎖状のアルキル基
を表す。典型的なＣ1-6アルキル基はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などである。これ以外の類似の用語も、特定の炭素原子
数の直鎖または分枝のアルキル基を表す。例えばＣ1-3
アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプ
ロピルを表す。低級アルコールという用語はメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノー
ルを表す。不活性雰囲気および不活性条件という用語
は、混合物が窒素やアルゴンのような不活性ガスの層で
覆われた反応条件を表す。実質的に純粋、という用語は
所望の絶対立体異性体および／または多形が少なくとも
約９０モル％であることを意味する。更に好ましくは少
なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくと
も約９８モル％の所望の絶対立体異性体および／または
多形を意味する。
６コの炭素原子をもつ分枝状または直鎖状のアルキル基
を表す。典型的なＣ1-6アルキル基はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
などである。これ以外の類似の用語も、特定の炭素原子
数の直鎖または分枝のアルキル基を表す。例えばＣ1-3
アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプ
ロピルを表す。低級アルコールという用語はメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール及び２−プロパノー
ルを表す。不活性雰囲気および不活性条件という用語
は、混合物が窒素やアルゴンのような不活性ガスの層で
覆われた反応条件を表す。実質的に純粋、という用語は
所望の絶対立体異性体および／または多形が少なくとも
約９０モル％であることを意味する。更に好ましくは少
なくとも約９５モル％、そして最も好ましくは少なくと
も約９８モル％の所望の絶対立体異性体および／または
多形を意味する。
【００１１】最も好ましくは、本発明の方法の生産物お
よび化合物は、式３の３Ｒ，４Ｒ−異性体または式６の
３Ｓ，４Ｓ−異性体として存在する化合物である。
よび化合物は、式３の３Ｒ，４Ｒ−異性体または式６の
３Ｓ，４Ｓ−異性体として存在する化合物である。
【化９】
【化１０】
【００１２】更に当業者は、ベンジル置換基はキラル中
心に結合することを認識するであろう。本発明は（α
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）及び（αＲ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレ
オマーの両方を包含する。本発明の特に好ましい化合物
は、置換基のピペリジン環上の立体配置が３Ｒ，４Ｒで
あり、ベンジル基をもつ炭素がＳである場合の式２，
３，４及び５の化合物である。当業者は反対のエナンチ
オマーを製造するために適当な試薬を選択することが出
来る。
心に結合することを認識するであろう。本発明は（α
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）及び（αＲ，３Ｓ，４Ｓ）ジアステレ
オマーの両方を包含する。本発明の特に好ましい化合物
は、置換基のピペリジン環上の立体配置が３Ｒ，４Ｒで
あり、ベンジル基をもつ炭素がＳである場合の式２，
３，４及び５の化合物である。当業者は反対のエナンチ
オマーを製造するために適当な試薬を選択することが出
来る。
【００１３】ＲおよびＳという記号は、キラル中心の特
定の立体配置を表すのに有機化学で普通に使用されてい
る意味で用いる。次を参照せよ。Organic Chemistry,
R. T.Morrison and R. N. Boyd, 4th ed., Allyn & Bac
on, Inc., Boston (1983), pp138-139 および The Voca
bulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John
Wiley and Sons, Inc., p. 126.加水分解、という用語
は酸性、塩基性および酵素的方法を含むすべての適当な
公知のエステル加水分解方法を包含する。好ましいもの
を後記する。３の結晶化、という用語は加水分解反応生
産物を中和することであり、公知の技術によって下記式
７の化合物
定の立体配置を表すのに有機化学で普通に使用されてい
る意味で用いる。次を参照せよ。Organic Chemistry,
R. T.Morrison and R. N. Boyd, 4th ed., Allyn & Bac
on, Inc., Boston (1983), pp138-139 および The Voca
bulary of Organic Chemistry, Orchin, et al., John
Wiley and Sons, Inc., p. 126.加水分解、という用語
は酸性、塩基性および酵素的方法を含むすべての適当な
公知のエステル加水分解方法を包含する。好ましいもの
を後記する。３の結晶化、という用語は加水分解反応生
産物を中和することであり、公知の技術によって下記式
７の化合物
【化１１】 （ただしＭ+はナトリウム、リチウムまたはカリウムで
ある）を指定の試薬および／または溶媒で中和しそして
結晶化することを意味する。この混合は通常のかくはん
方法、たとえばかき混ぜ、振り混ぜ、などによって行わ
れる。更に当業者は、結晶化方法は種付け、冷却、反応
容器のガラスの引っかき、およびその他の通常の技術を
包含することを認識する。
ある）を指定の試薬および／または溶媒で中和しそして
結晶化することを意味する。この混合は通常のかくはん
方法、たとえばかき混ぜ、振り混ぜ、などによって行わ
れる。更に当業者は、結晶化方法は種付け、冷却、反応
容器のガラスの引っかき、およびその他の通常の技術を
包含することを認識する。
【００１４】本発明の出発物質は、当業者に公知の種々
の方法で製造することが出来る。本発明の方法で出発物
質として用いる３−置換−４−メチル−４−（３−ヒド
ロキシ−またはアルカノイルオキシフェニル）ピペリジ
ン誘導体は、Zimmerman のアメリカ特許４１１５４００
（１９７８）及び Zimmerman et al. のアメリカ特許４
８９１３７９（１９９０）に記載の一般的製法で製造で
きる。これらのアメリカ特許４１１５４００及び４８９
１３７９は、参照によってここに包含される。本発明の
化合物、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチルピペリジンの合成のための出発
物質は、参照によりここに包含されるところの Zimmerm
an のアメリカ特許５２５０５４２の製法で製造でき
る。当業者は特に Zimmerman の ’５４２特許の実施
例１に注目すべきである。
の方法で製造することが出来る。本発明の方法で出発物
質として用いる３−置換−４−メチル−４−（３−ヒド
ロキシ−またはアルカノイルオキシフェニル）ピペリジ
ン誘導体は、Zimmerman のアメリカ特許４１１５４００
（１９７８）及び Zimmerman et al. のアメリカ特許４
８９１３７９（１９９０）に記載の一般的製法で製造で
きる。これらのアメリカ特許４１１５４００及び４８９
１３７９は、参照によってここに包含される。本発明の
化合物、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−３，４−ジメチルピペリジンの合成のための出発
物質は、参照によりここに包含されるところの Zimmerm
an のアメリカ特許５２５０５４２の製法で製造でき
る。当業者は特に Zimmerman の ’５４２特許の実施
例１に注目すべきである。
【００１５】公知技術に記載のようにして製造した出発
物質１４は、後記のチャート１の方法において使用され
る。
物質１４は、後記のチャート１の方法において使用され
る。
【化１２】
【００１６】但しＲ1の意味は既に述べた通りであり、
Ｒ2はクロライド、ブロマイド、（＋）−ジベンゾイル
タートレート、またはサクシネートである。
Ｒ2はクロライド、ブロマイド、（＋）−ジベンゾイル
タートレート、またはサクシネートである。
【００１７】チャート１に示すように、化合物１４はア
ルキルアクリレート（アクリル酸のＲ1エステル）と反
応して１５となる。Ｒ1の意味は既に述べた。適当な溶
媒はメタノール、テトラヒドルフラン、エタノールその
他である。最も好ましい溶媒はメタノールとテトラヒド
ロフランである。
ルキルアクリレート（アクリル酸のＲ1エステル）と反
応して１５となる。Ｒ1の意味は既に述べた。適当な溶
媒はメタノール、テトラヒドルフラン、エタノールその
他である。最も好ましい溶媒はメタノールとテトラヒド
ロフランである。
【００１８】化合物１５を脱プロトン化し、ベンジルブ
ロマイドと反応させる。脱プロトン化は適当な塩基を用
いて行われる。適当な塩基の例はリチウムジイソプロピ
ルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザイドであ
る。塩基反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及び
１，２−ジメトキシエタンである。当業者は、これ以外
の溶媒もまた適当で有りうると認識するであろう。リチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が塩基のときは、
ベンジルブロマイドが２当量存在することが好ましい。
アルキル化の生産物は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体と
（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体の１：１の混合物であ
る。
ロマイドと反応させる。脱プロトン化は適当な塩基を用
いて行われる。適当な塩基の例はリチウムジイソプロピ
ルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザイドであ
る。塩基反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン及び
１，２−ジメトキシエタンである。当業者は、これ以外
の溶媒もまた適当で有りうると認識するであろう。リチ
ウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が塩基のときは、
ベンジルブロマイドが２当量存在することが好ましい。
アルキル化の生産物は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体と
（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−異性体の１：１の混合物であ
る。
【００１９】式１６の結晶性化合物は新規かつ特徴的で
ある。式１６の４コの特定の塩のみが安定な結晶性の塩
であり所望のジアステレオマーを豊富に提供する。次の
酸の各々を、４つの異なる溶媒系を用いて調べた。すな
わちＨＣｌ、ＨＢｒ、（＋）−ジベンジル酒石酸、コハ
ク酸、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石
酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、馬尿酸、
安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、マロン酸、Ｄ
−アスパラギン酸、（−）−酒石酸、（＋）−酒石酸、
（−）−マンデル酸、（＋）−マンデル酸、Ｌ−アスコ
ルビン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、燐酸、クエン酸、
乳酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、Ｄ−アラブアスコル
ビン酸およびＬ−アスパラギン酸。すなわち１１０コの
結晶化研究の結果、たった４コの安定な結晶性の塩が豊
富な収率を提供したのみであった。この４コの安定な結
晶性塩類の収率を表１に示す。
ある。式１６の４コの特定の塩のみが安定な結晶性の塩
であり所望のジアステレオマーを豊富に提供する。次の
酸の各々を、４つの異なる溶媒系を用いて調べた。すな
わちＨＣｌ、ＨＢｒ、（＋）−ジベンジル酒石酸、コハ
ク酸、（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（＋）−ジ
−ｐ−トルオイル酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石
酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、馬尿酸、
安息香酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、マロン酸、Ｄ
−アスパラギン酸、（−）−酒石酸、（＋）−酒石酸、
（−）−マンデル酸、（＋）−マンデル酸、Ｌ−アスコ
ルビン酸、マレイン酸、硫酸、酢酸、燐酸、クエン酸、
乳酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、Ｄ−アラブアスコル
ビン酸およびＬ−アスパラギン酸。すなわち１１０コの
結晶化研究の結果、たった４コの安定な結晶性の塩が豊
富な収率を提供したのみであった。この４コの安定な結
晶性塩類の収率を表１に示す。
【００２０】
【表１】 エステルの結晶性塩類 ジアステレオ塩類 マーの比率 収率 結晶化用溶媒 塩酸塩 ８８／１２ ３９％ メタノール 臭化水素酸塩 ７９／２１ ４２％ メタノール （＋）−ＤＢＴＡ＊ ７１／２９ ２５％ 酢酸エチル：アセトン(１:１) コハク酸塩 ８３／１７ ２５％ 酢酸エチル：アセトン(１:１) ＊：（＋）−ジベンゾイルタートレート
【００２１】チャート２（後記）に示すように、化合物
１６を加水分解すると化合物１７を生成する。当業者
は、化合物１７は、化合物１８ａで示すような他の有用
な化合物の製造に有用であると認識するであろう。化合
物１８ａは一般的にオピオイドアンタゴニストとして有
用である旨アメリカ特許５２５０５４２に開示されてい
る。本発明の新規な中間体を用いることによって、煩雑
なクロマトグラフ的分離なしに、純粋な絶対的立体化学
的の異性体（１８及び１８ａ）の製造が初めて可能とな
った。
１６を加水分解すると化合物１７を生成する。当業者
は、化合物１７は、化合物１８ａで示すような他の有用
な化合物の製造に有用であると認識するであろう。化合
物１８ａは一般的にオピオイドアンタゴニストとして有
用である旨アメリカ特許５２５０５４２に開示されてい
る。本発明の新規な中間体を用いることによって、煩雑
なクロマトグラフ的分離なしに、純粋な絶対的立体化学
的の異性体（１８及び１８ａ）の製造が初めて可能とな
った。
【００２２】
【化１３】
【００２３】但しＲ1とＲ2は既に定義してあり、ＡはＯ
Ｒ4またはＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ4は水素、Ｃ1-10アルキ
ル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロ
アルケニルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアル
ケニルで置換したＣ1- 3アルキルまたはフェニルで置換
したＣ1-3アルキルであり；Ｒ5は水素またはＣ1-3アル
キルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アル
ケニル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキルで置
換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8
シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニル
で置換したＣ1-3アルキルまたは（ＣＨ2）qＢ；または
Ｒ5とＲ6はＮと共に飽和芳香族の４−６員の複素環式基
であり；Ｂは下記するものであり
Ｒ4またはＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ4は水素、Ｃ1-10アルキ
ル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロ
アルケニルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアル
ケニルで置換したＣ1- 3アルキルまたはフェニルで置換
したＣ1-3アルキルであり；Ｒ5は水素またはＣ1-3アル
キルであり；Ｒ6は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アル
ケニル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキルで置
換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8
シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキル、フェニル
で置換したＣ1-3アルキルまたは（ＣＨ2）qＢ；または
Ｒ5とＲ6はＮと共に飽和芳香族の４−６員の複素環式基
であり；Ｂは下記するものであり
【化１４】 Ｒ7は水素またはＣ1-3アルキルであり；Ｒ8は水素、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シ
クロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキ
ル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで
置換したＣ1-3アルキル、フェニルまたはフェニルで置
換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ7とＲ8はＮと共に飽和
の非芳香族の４−６員の複素環式基であり；ＷはＯ
Ｒ9、ＮＲ10Ｒ11またはＯＥであり；Ｒ9は水素、Ｃ1-10
アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8
シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3ア
ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキ
ルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ
10は水素またはＣ1-3アルキルであり；Ｒ11は水素、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロア
ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置
換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキ
ル、または（ＣＨ2）mＣＯＹであり；またはＲ10とＲ11
はＮと共に飽和の非芳香族の４から６員の複素環式基で
あり；Ｅは下記するものであり
1-10アルキル、Ｃ3-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、シ
クロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキ
ル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニルで
置換したＣ1-3アルキル、フェニルまたはフェニルで置
換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ7とＲ8はＮと共に飽和
の非芳香族の４−６員の複素環式基であり；ＷはＯ
Ｒ9、ＮＲ10Ｒ11またはＯＥであり；Ｒ9は水素、Ｃ1-10
アルキル、Ｃ2-10アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8
シクロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3ア
ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキ
ルまたはフェニルで置換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ
10は水素またはＣ1-3アルキルであり；Ｒ11は水素、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、シクロア
ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアルキルで置
換したＣ1-3アルキル、フェニルで置換したＣ1-3アルキ
ル、または（ＣＨ2）mＣＯＹであり；またはＲ10とＲ11
はＮと共に飽和の非芳香族の４から６員の複素環式基で
あり；Ｅは下記するものであり
【化１５】 Ｒ12はＣ1-3アルキルで置換したメチレンであり；Ｒ13
はＣ1-10アルキルであり；ＤはＯＲ14またはＮＲ15Ｒ16
であり；ここにＲ14は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10ア
ルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、
シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、またはＣ5-8
シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェ
ニルで置換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ15は水素、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、フェニル
で置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シク
ロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキ
ルまたはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキ
ルであり；Ｒ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；ま
たはＲ15とＲ16はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の
複素環状基であり；ＹはＯＲ17またはＯＲ18Ｒ19であ
り；Ｒ17は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、
シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアル
キルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル
で置換したＣ1-3アルキル、またはフェニルで置換した
Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ18は水素またはＣ1-3アルキル
であり；Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニ
ル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シ
クロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニ
ルで置換したＣ1-3アルキルであり；またはＲ18とＲ19
はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であ
り；ｑは１−４であり；そしてｍは１−４である。
はＣ1-10アルキルであり；ＤはＯＲ14またはＮＲ15Ｒ16
であり；ここにＲ14は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10ア
ルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、
シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、またはＣ5-8
シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェ
ニルで置換したＣ1-3アルキルであり；Ｒ15は水素、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニル、フェニル
で置換したＣ1-3アルキル、シクロアルキル、Ｃ5-8シク
ロアルケニル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキ
ルまたはＣ5-8シクロアルケニルで置換したＣ1-3アルキ
ルであり；Ｒ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；ま
たはＲ15とＲ16はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の
複素環状基であり；ＹはＯＲ17またはＯＲ18Ｒ19であ
り；Ｒ17は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、
シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、シクロアル
キルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル
で置換したＣ1-3アルキル、またはフェニルで置換した
Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ18は水素またはＣ1-3アルキル
であり；Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、フェニル、シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニ
ル、シクロアルキルで置換したＣ1-3アルキル、Ｃ5-8シ
クロアルケニルで置換したＣ1-3アルキルまたはフェニ
ルで置換したＣ1-3アルキルであり；またはＲ18とＲ19
はＮと共に飽和の非芳香族の４−６員の複素環状基であ
り；ｑは１−４であり；そしてｍは１−４である。
【００２４】置換基Ａはアメリカ特許５２５０５４２に
記載されている。
記載されている。
【００２５】加水分解反応は公知の酸による加水分解方
法を用いて行うことができる。その一例は還流している
ジオキサン中での水性の酸による処理である。さらに好
ましくは加水分解反応はエピマー化を避けるために鹸化
条件によって行うことができる。鹸化試薬の例は水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他で
ある。
法を用いて行うことができる。その一例は還流している
ジオキサン中での水性の酸による処理である。さらに好
ましくは加水分解反応はエピマー化を避けるために鹸化
条件によって行うことができる。鹸化試薬の例は水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムその他で
ある。
【００２６】加水分解反応の生成物（カルボン酸塩）は
水性の酸を使用してアミノ酸の等電点に調節し、双性イ
オン１７とする。１７のモノ水和物の結晶化は５０−７
５％の低級アルコールと５０−２５％の水を用いて行わ
ねばならない。
水性の酸を使用してアミノ酸の等電点に調節し、双性イ
オン１７とする。１７のモノ水和物の結晶化は５０−７
５％の低級アルコールと５０−２５％の水を用いて行わ
ねばならない。
【００２７】表２は、結晶化の、１：１低級アルコール
／水溶媒への臨界的依存性を示すものである。ガム球、
という用語は粘着性の半固形の生産物が凝固して無定形
の塊となったことを表す。
／水溶媒への臨界的依存性を示すものである。ガム球、
という用語は粘着性の半固形の生産物が凝固して無定形
の塊となったことを表す。
【表２】番号 同時使用溶媒（％） 酸濃度 収率（％） 注 １ なし １２Ｎ ＨＣｌ ８６ ガム球 ２ なし １２Ｎ ＨＣｌ ８８ ガム球 ３ なし １２Ｎ ＨＣｌ ９３ ガム球 ４ なし １Ｎ ＨＣｌ ９０ ガム球 ５ なし ６Ｎ ＨＣｌ ９１ ガム球 ６ なし １Ｍ Ｈ3ＰＯ4 ９３ ガム球 ７ なし ６Ｍ Ｈ3ＰＯ4 ９７ ガム球 ８ なし １Ｍ ＡｃＯＨ ９９ ガム球 ９ ６ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ８８ ガム球 １０ １２ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ８７ ガム球 １１ ２５ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ８２ ガム球 １２ ２５ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ９０ ガム球 １３ ５０ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ５８＊ ガム球 １４ ５０ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ８２ 結晶 １５ ５０ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ９０＊＊ 結晶 １６ ５０ ＭｅＯＨ １２Ｎ ＨＣｌ ９５．９＊＊ 結晶 １７ ５０ ｉ−Ｐｒ １２Ｎ ＨＣｌ ７３ 結晶 １８ ５０ ＡＣＮ １２Ｎ ＨＣｌ ２３ 結晶
【００２８】ここにＡＣＮはアセトニトリル；ｉ−Ｐｒ
はイソプロピルアルコール；＊は（１６）の１０ｍＬ溶
媒／ｇの反応濃度によるもの；＊＊は結晶化後の蒸留に
よるメタノールの除去による収率増大がおこったことを
示す。
はイソプロピルアルコール；＊は（１６）の１０ｍＬ溶
媒／ｇの反応濃度によるもの；＊＊は結晶化後の蒸留に
よるメタノールの除去による収率増大がおこったことを
示す。
【００２９】チャート２に示すように、生成物１７は直
ちにアミド化／エステル化の工程に使用できる。アミド
化が所望ならばアミノ酸を選択して式１８または１８ａ
の所望の化合物を製造する。アミノ酸は、ジメチルホル
ムアミドやテトラヒドロフランのような溶媒内でグリシ
ンエステルと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドはカップリング試薬として用いられる。Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを補助的の求核試薬として添加
する。カップリング反応は不活性の条件下で行ってよ
い。さらに好ましくは、ペプタイドカップリグ反応は、
溶媒としてテトラヒドロフラン用いる。当業者は、ほか
のペプタイドもまた効果的と認識するであろう。
ちにアミド化／エステル化の工程に使用できる。アミド
化が所望ならばアミノ酸を選択して式１８または１８ａ
の所望の化合物を製造する。アミノ酸は、ジメチルホル
ムアミドやテトラヒドロフランのような溶媒内でグリシ
ンエステルと反応させる。ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドはカップリング試薬として用いられる。Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールを補助的の求核試薬として添加
する。カップリング反応は不活性の条件下で行ってよ
い。さらに好ましくは、ペプタイドカップリグ反応は、
溶媒としてテトラヒドロフラン用いる。当業者は、ほか
のペプタイドもまた効果的と認識するであろう。
【００３０】または化合物１９Ｆ．Ｂ．（遊離塩基）の
結晶性の塩を、上述のチャート２に示すようにして製造
することができる。酢酸エチル、アセトン及びエタノー
ルの３種類の溶媒を使用し、１７種類の酸を用いて結晶
化の研究を行った。５１件の実験の中で、僅かにＬ−リ
ンゴ酸および塩酸のみが、２５℃で安定な結晶性の塩を
与えた。
結晶性の塩を、上述のチャート２に示すようにして製造
することができる。酢酸エチル、アセトン及びエタノー
ルの３種類の溶媒を使用し、１７種類の酸を用いて結晶
化の研究を行った。５１件の実験の中で、僅かにＬ−リ
ンゴ酸および塩酸のみが、２５℃で安定な結晶性の塩を
与えた。
【００３１】結晶性の塩酸塩は、１９Ｆ．Ｂ．をアセト
ン中で無水のＨＣｌと接触させることにより得られる。
毛管ガスクロマトグラフィー分析は、この塩がアセトン
のモノ溶媒和物として生成することを示す。この特異的
なモノ溶媒和物結晶形は、化合物１９Ｆ．Ｂ．を実質的
に純粋な形で単離させ得る。他の溶媒内での１９Ｆ．
Ｂ．の無水ＨＣｌとの接触は、実質的な精製なしに無定
形の固体を生ずる。
ン中で無水のＨＣｌと接触させることにより得られる。
毛管ガスクロマトグラフィー分析は、この塩がアセトン
のモノ溶媒和物として生成することを示す。この特異的
なモノ溶媒和物結晶形は、化合物１９Ｆ．Ｂ．を実質的
に純粋な形で単離させ得る。他の溶媒内での１９Ｆ．
Ｂ．の無水ＨＣｌとの接触は、実質的な精製なしに無定
形の固体を生ずる。
【００３２】本発明者は、結晶の溶媒に応じて、Ｌ−リ
ンゴ酸に対して２倍の１９Ｆ．Ｂ．を持つ安定な結晶形
の固体としてＬ−リンゴ酸塩が得られることを見出し
た。結晶化を、たとえばメチルエチルケトン、アセト
ン、アセトン／ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセト
ン／ヘプタンのような溶媒中で行うと、Ｌ−リンゴ酸に
対して１：１の１９Ｆ．Ｂ．という予期した化学量論的
のもものが得られる。しかしながら、結晶化をアセトン
／酢酸エチル、アセトン／トルエンまたはエタノール／
トルエンのような溶媒内で行うと、得られる結晶性塩は
Ｌ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の化学量論比率が３：２と
いう特異的なもの（セスキリンゴ酸塩）である。このよ
うな結果は、特定溶媒中でリンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．を
１：１の比率で用いても、セスキリンゴ酸が得られる場
合は特に予期出来ぬことであった。実際、Ｌ−リンゴ酸
と１９Ｆ．Ｂ．の等モル量をセスキリンゴ酸形成溶媒ま
たは溶媒系の中で反応させると、母液内の１９Ｆ．Ｂ．
の物質収支と共に、約６７％の収量でセスキリンゴ酸塩
が唯一の塩として生成する。確かに当業者はこの比率が
１：１であると予期したであろう。更に、セスキリンゴ
酸非形成性の溶媒または溶媒系中でのセスキリンゴ酸塩
の結晶化は、母液内に残る過剰のＬ−リンゴ酸と共に、
おおむね定量的収量での結晶性モノリンゴ酸塩のみを与
える。セスキリンゴ酸塩の結晶化は、高度に一定の結晶
形と大きさの結晶で、高い収量で医薬的に許容される純
度の生成物を与える。塩酸塩とセスキリンゴ酸塩はその
イソブチルエステルが容易に生体内で分解されるため
に、プロドラッグとして用いることが出来る。
ンゴ酸に対して２倍の１９Ｆ．Ｂ．を持つ安定な結晶形
の固体としてＬ−リンゴ酸塩が得られることを見出し
た。結晶化を、たとえばメチルエチルケトン、アセト
ン、アセトン／ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセト
ン／ヘプタンのような溶媒中で行うと、Ｌ−リンゴ酸に
対して１：１の１９Ｆ．Ｂ．という予期した化学量論的
のもものが得られる。しかしながら、結晶化をアセトン
／酢酸エチル、アセトン／トルエンまたはエタノール／
トルエンのような溶媒内で行うと、得られる結晶性塩は
Ｌ−リンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．の化学量論比率が３：２と
いう特異的なもの（セスキリンゴ酸塩）である。このよ
うな結果は、特定溶媒中でリンゴ酸と１９Ｆ．Ｂ．を
１：１の比率で用いても、セスキリンゴ酸が得られる場
合は特に予期出来ぬことであった。実際、Ｌ−リンゴ酸
と１９Ｆ．Ｂ．の等モル量をセスキリンゴ酸形成溶媒ま
たは溶媒系の中で反応させると、母液内の１９Ｆ．Ｂ．
の物質収支と共に、約６７％の収量でセスキリンゴ酸塩
が唯一の塩として生成する。確かに当業者はこの比率が
１：１であると予期したであろう。更に、セスキリンゴ
酸非形成性の溶媒または溶媒系中でのセスキリンゴ酸塩
の結晶化は、母液内に残る過剰のＬ−リンゴ酸と共に、
おおむね定量的収量での結晶性モノリンゴ酸塩のみを与
える。セスキリンゴ酸塩の結晶化は、高度に一定の結晶
形と大きさの結晶で、高い収量で医薬的に許容される純
度の生成物を与える。塩酸塩とセスキリンゴ酸塩はその
イソブチルエステルが容易に生体内で分解されるため
に、プロドラッグとして用いることが出来る。
【００３３】２５℃で安定な結晶性の塩を作らない酸は
例えば、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、馬尿酸、ｄ−酒石酸、ｌ−
酒石酸、マロン酸、コハク酸、酢酸、アラブアスコルビ
ン酸、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸および（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸である。すなわち、Ｌ−リンゴ酸と塩酸塩の驚
くべきかつ特異的な性質が示されている。
例えば、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、馬尿酸、ｄ−酒石酸、ｌ−
酒石酸、マロン酸、コハク酸、酢酸、アラブアスコルビ
ン酸、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸および（Ｒ）−（−）−マ
ンデル酸である。すなわち、Ｌ−リンゴ酸と塩酸塩の驚
くべきかつ特異的な性質が示されている。
【００３４】アミド化とエステル化反応の生成物または
その塩は、標準的方法によって加水分解することが出来
る。好ましくは塩基性の加水分解方法が用いられる。好
ましい鹸化用の試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどである。最も好ましくは、鹸化
工程は水酸化ナトリウムと溶媒を用いて行う。特に好ま
しい溶媒はメタノール：水（１：１）及びエタノール：
水（２：１）である。この反応は例えば塩酸のような酸
を用いて消すことができる。中和（ｐＨ＝６）の後、結
晶性の固体のジ水和物１８は直ちに濾過して単離され
る。単離した生成物１８は、それ以上の精製をせずと
も、医薬的に許容される純度を持っている。この新規な
ジ水和物１８は安定な結晶性の固体であり、再現可能な
溶解速度を示す一定の結晶形と粒子サイズであり、そし
て医薬的に望ましい品質であるため特に望ましい。
その塩は、標準的方法によって加水分解することが出来
る。好ましくは塩基性の加水分解方法が用いられる。好
ましい鹸化用の試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどである。最も好ましくは、鹸化
工程は水酸化ナトリウムと溶媒を用いて行う。特に好ま
しい溶媒はメタノール：水（１：１）及びエタノール：
水（２：１）である。この反応は例えば塩酸のような酸
を用いて消すことができる。中和（ｐＨ＝６）の後、結
晶性の固体のジ水和物１８は直ちに濾過して単離され
る。単離した生成物１８は、それ以上の精製をせずと
も、医薬的に許容される純度を持っている。この新規な
ジ水和物１８は安定な結晶性の固体であり、再現可能な
溶解速度を示す一定の結晶形と粒子サイズであり、そし
て医薬的に望ましい品質であるため特に望ましい。
【００３５】上述の式５及び６の化合物は、末梢オピオ
イドレセプターをブロックし、そして末梢オピエート誘
導による副作用を防ぐので有用である。これらの副作用
は例えばモルヒネのようなオピエートを哺乳動物に投与
することによって生ずる。オピエートで誘導された副作
用は便秘、吐き気および嘔吐などである。すなわち本発
明の化合物はオピエートで誘導された副作用の一つまた
はそれ以上の治療のために有用である。これらの化合物
はまた過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、および本態
性便秘の治療に有用である。これらの化合物は血液−脳
の障壁を実質的に通過せず、従ってオピオイドの中枢
（脳および脊髄）のオピオイドレセプターに対する効果
を軽減しない。従ってこれらの特性は、これらの化合物
はまた他の中枢仲介の効果から実質的に自由であろう事
を示している。
イドレセプターをブロックし、そして末梢オピエート誘
導による副作用を防ぐので有用である。これらの副作用
は例えばモルヒネのようなオピエートを哺乳動物に投与
することによって生ずる。オピエートで誘導された副作
用は便秘、吐き気および嘔吐などである。すなわち本発
明の化合物はオピエートで誘導された副作用の一つまた
はそれ以上の治療のために有用である。これらの化合物
はまた過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良、および本態
性便秘の治療に有用である。これらの化合物は血液−脳
の障壁を実質的に通過せず、従ってオピオイドの中枢
（脳および脊髄）のオピオイドレセプターに対する効果
を軽減しない。従ってこれらの特性は、これらの化合物
はまた他の中枢仲介の効果から実質的に自由であろう事
を示している。
【００３６】生体内でのオピオイドレセプター拮抗性を
調べる為に、マウス苦悶による鎮痛剤試験を行った。試
験用の化合物が、モルヒネで誘導された無痛覚をブロッ
クする能力を試験した。一晩絶食させたあとの体重約２
０ｇの５匹のＣＦ−１の雄のマウス（CharlesRiver, Po
rtage, MI) の苦悶反応を同時に観察した。苦悶反応は
腹部筋肉系の収縮およびそれに続く後足の伸長として定
義され、体重１００ｇ当たり１ｍＬの量の０．６％酢酸
の腹腔内投与によって誘発される。観察期間は、酢酸の
注射の５分あとから開始して１０分間である。対照（非
薬物）の群における苦悶の平均数から苦悶阻害百分率を
計算した。ＥＤ50値は、平均苦悶を５０％阻害するアゴ
ニストの量として定義する。ＡＤ50は硫酸モルヒネの
１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で生ずる苦悶を５０％阻害す
るアンタゴニストの用量として定義する。各マウスは一
回のみの使用とした。すべての薬物は酢酸の注射２０分
前に、皮下に投与（１ｍＬ／１００ｇ体重）した。末梢
オピオイド活性を測定した。マウスを最低１０日間、１
ｇ／Ｌの硫酸モルヒネ含有の０．０１Ｍのサッカリン水
で飼育し、少なくとも３日間は、毎日マウス一匹毎に平
均３．０ｇを越える水を与えた。オピオイドアンタゴニ
ストの注射の４５分前にモルヒネ水を取り除いた。オピ
オイドアンタゴニストの投与後、マウスを、底に紙タオ
ルを敷いたプラスチックの円筒に入れた。マウスの飛躍
と下痢の状況を注射後３０分のあいだ目視で観察した。
飛躍につては、３０分内に少なくとも１回ジャンプした
場合は陽性とした。下痢については、円筒の下に敷いた
紙タオルを十分汚す程度に糞が湿っていた場合を陽性と
した。試験の３０分後、マウスをもとのケージに入れ、
モルヒネ水飼育に戻し、４８時間の間は再び試験には供
さなかった。更に低い用量のアンタゴニスト化合物を、
下痢の閾値が測定できるまで試験した。下痢は沈着オピ
エート禁断症状の末梢仲介兆候である。本発明の化合物
の中枢活性と比較しての末梢活性への効果の程度は、マ
ウス下痢試験でのＥＤ50値と、マウス苦悶試験でのＡＤ
50値との比較によって測定した。この比率が高いほど、
ある化合物による末梢オピオイドレセプターの相対的拮
抗性が大きい。本発明の化合物のＡＤ50値は８ｍｇ／ｋ
ｇを超えており、一方ＥＤ50値は１よりも小さい。
調べる為に、マウス苦悶による鎮痛剤試験を行った。試
験用の化合物が、モルヒネで誘導された無痛覚をブロッ
クする能力を試験した。一晩絶食させたあとの体重約２
０ｇの５匹のＣＦ−１の雄のマウス（CharlesRiver, Po
rtage, MI) の苦悶反応を同時に観察した。苦悶反応は
腹部筋肉系の収縮およびそれに続く後足の伸長として定
義され、体重１００ｇ当たり１ｍＬの量の０．６％酢酸
の腹腔内投与によって誘発される。観察期間は、酢酸の
注射の５分あとから開始して１０分間である。対照（非
薬物）の群における苦悶の平均数から苦悶阻害百分率を
計算した。ＥＤ50値は、平均苦悶を５０％阻害するアゴ
ニストの量として定義する。ＡＤ50は硫酸モルヒネの
１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で生ずる苦悶を５０％阻害す
るアンタゴニストの用量として定義する。各マウスは一
回のみの使用とした。すべての薬物は酢酸の注射２０分
前に、皮下に投与（１ｍＬ／１００ｇ体重）した。末梢
オピオイド活性を測定した。マウスを最低１０日間、１
ｇ／Ｌの硫酸モルヒネ含有の０．０１Ｍのサッカリン水
で飼育し、少なくとも３日間は、毎日マウス一匹毎に平
均３．０ｇを越える水を与えた。オピオイドアンタゴニ
ストの注射の４５分前にモルヒネ水を取り除いた。オピ
オイドアンタゴニストの投与後、マウスを、底に紙タオ
ルを敷いたプラスチックの円筒に入れた。マウスの飛躍
と下痢の状況を注射後３０分のあいだ目視で観察した。
飛躍につては、３０分内に少なくとも１回ジャンプした
場合は陽性とした。下痢については、円筒の下に敷いた
紙タオルを十分汚す程度に糞が湿っていた場合を陽性と
した。試験の３０分後、マウスをもとのケージに入れ、
モルヒネ水飼育に戻し、４８時間の間は再び試験には供
さなかった。更に低い用量のアンタゴニスト化合物を、
下痢の閾値が測定できるまで試験した。下痢は沈着オピ
エート禁断症状の末梢仲介兆候である。本発明の化合物
の中枢活性と比較しての末梢活性への効果の程度は、マ
ウス下痢試験でのＥＤ50値と、マウス苦悶試験でのＡＤ
50値との比較によって測定した。この比率が高いほど、
ある化合物による末梢オピオイドレセプターの相対的拮
抗性が大きい。本発明の化合物のＡＤ50値は８ｍｇ／ｋ
ｇを超えており、一方ＥＤ50値は１よりも小さい。
【００３７】更に、上述の式５及び６の化合物は、化合
物のｍｕレセプターとの結合親和性を測定するオピオイ
ドレセプター結合試験において優れた活性を示すことが
見いだされた。この試験は次のようにして行った。雄の
Sprague Dawley ラットを断頭して屠殺し、脳を除去す
る。除去した小脳つきの脳の組織は、テフロンとガラス
の組織ホモジナイザーでホモジナイズした。上澄み液
Ｉ、ペレットＩＶ分画を１．３３ｇ／ｍＬで窒素冷凍機
で冷凍し、使用前５週間より長くない期間、保存する。
増大する濃度（０．１から１０００ナノモル（ｎＭ））
のテスト化合物、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．
４）及びトリチウム化したナロキソン（０．５ｎＭ）（
3Ｈリガンド）を室温でポリスチレン管内へ入れた。反
応は、３７℃で２０分間前培養した再懸濁組織の添加に
よって開始された。反応混合物は３７℃の水浴上で２０
分間培養した。反応は、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ
７．４）内に予め浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｂガ
ラスフィルターを通しての迅速濾過（Brandel cell har
vester)によって終了した。次いでフィルターを氷冷し
たクレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬで２回
洗った。洗浄したフィルターをシンチレーションバイア
ルに入れ、１０ｍＬのBrandelを加え、標品をサールＤ
−３００ベーターカウンターで計数した。反応混合物の
培養時間は３７℃で２０分であった。標準方法によって
ＫiとＫD値を計算した。
物のｍｕレセプターとの結合親和性を測定するオピオイ
ドレセプター結合試験において優れた活性を示すことが
見いだされた。この試験は次のようにして行った。雄の
Sprague Dawley ラットを断頭して屠殺し、脳を除去す
る。除去した小脳つきの脳の組織は、テフロンとガラス
の組織ホモジナイザーでホモジナイズした。上澄み液
Ｉ、ペレットＩＶ分画を１．３３ｇ／ｍＬで窒素冷凍機
で冷凍し、使用前５週間より長くない期間、保存する。
増大する濃度（０．１から１０００ナノモル（ｎＭ））
のテスト化合物、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．
４）及びトリチウム化したナロキソン（０．５ｎＭ）（
3Ｈリガンド）を室温でポリスチレン管内へ入れた。反
応は、３７℃で２０分間前培養した再懸濁組織の添加に
よって開始された。反応混合物は３７℃の水浴上で２０
分間培養した。反応は、クレブスヒープス緩衝液（ｐＨ
７．４）内に予め浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｂガ
ラスフィルターを通しての迅速濾過（Brandel cell har
vester)によって終了した。次いでフィルターを氷冷し
たクレブスヒープス緩衝液（ｐＨ７．４）５ｍＬで２回
洗った。洗浄したフィルターをシンチレーションバイア
ルに入れ、１０ｍＬのBrandelを加え、標品をサールＤ
−３００ベーターカウンターで計数した。反応混合物の
培養時間は３７℃で２０分であった。標準方法によって
ＫiとＫD値を計算した。
【００３８】本発明の化合物は、高度に望ましい活性を
もっている。１０ｎＭ濃度でのテスト化合物による百分
率変位値は７５％を超えており、１００ｎＭでは８０％
を超える。これはＡＤ50及びＥＤ50値（上述）の観点か
らは、特に望ましい。この結果は、本発明の化合物は過
敏性腸症候群やｍｕレセプターの結合に関連する状態の
治療に用いるために望ましい活性を意味する。
もっている。１０ｎＭ濃度でのテスト化合物による百分
率変位値は７５％を超えており、１００ｎＭでは８０％
を超える。これはＡＤ50及びＥＤ50値（上述）の観点か
らは、特に望ましい。この結果は、本発明の化合物は過
敏性腸症候群やｍｕレセプターの結合に関連する状態の
治療に用いるために望ましい活性を意味する。
【００３９】本発明の化合物は何等の処方をせずにその
まま投与することは可能であるが、好ましくは医薬的に
許容される賦形剤および少なくとも一種の本発明化合物
から成る医薬処方の形で用いられる。本発明の化合物の
効果的な用量範囲は広範に亘る。すなわち、そのような
組成物は本発明で請求する化合物の約０．１から約９
０．０重量％を含有する。そのようにして本発明はま
た、本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤から成
る医薬処方を提供する。本発明の化合物の処方の作成に
際しては、ふつうは活性成分を担体や希釈剤となり得る
賦形剤と混合するか、担体で希釈するか、または、たと
えばカプセル、袋、紙その他の容器の形態の担体内に入
れる。担体が希釈剤として作用するときは、活性成分の
まてのベヒクル、賦形剤や媒体として作用する固形、半
固形または液状の材料である得る。すなわち、この処方
は錠剤、丸薬（ピル）、散剤、薬用ドロップ（lozenge
s)、サシェイ剤（sachets)、カシェ剤（cachets)、エリ
キシル、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル
（固体状または液体状媒体中の）、坐薬、並びに硬質お
よび軟質ゼラチンカプセルの形態の処方とすることがで
きる。
まま投与することは可能であるが、好ましくは医薬的に
許容される賦形剤および少なくとも一種の本発明化合物
から成る医薬処方の形で用いられる。本発明の化合物の
効果的な用量範囲は広範に亘る。すなわち、そのような
組成物は本発明で請求する化合物の約０．１から約９
０．０重量％を含有する。そのようにして本発明はま
た、本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤から成
る医薬処方を提供する。本発明の化合物の処方の作成に
際しては、ふつうは活性成分を担体や希釈剤となり得る
賦形剤と混合するか、担体で希釈するか、または、たと
えばカプセル、袋、紙その他の容器の形態の担体内に入
れる。担体が希釈剤として作用するときは、活性成分の
まてのベヒクル、賦形剤や媒体として作用する固形、半
固形または液状の材料である得る。すなわち、この処方
は錠剤、丸薬（ピル）、散剤、薬用ドロップ（lozenge
s)、サシェイ剤（sachets)、カシェ剤（cachets)、エリ
キシル、乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル
（固体状または液体状媒体中の）、坐薬、並びに硬質お
よび軟質ゼラチンカプセルの形態の処方とすることがで
きる。
【００４０】本発明の化合物は、所望とあれば経皮的に
投与してもよい。貼り薬などの経皮的の浸透を高めるも
のや到達系は当業者に良く知られている。
投与してもよい。貼り薬などの経皮的の浸透を高めるも
のや到達系は当業者に良く知られている。
【００４１】適当な担体、賦形剤や希釈剤は例えば次ぎ
のようなものである。すなわち乳糖、デキストロース、
庶糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシ
アガム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエ
ート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水ならびに
鉱物油。処方はまた湿潤剤、乳濁および懸濁剤、保存
剤、甘味剤、または味付け剤を含んでいてもよい。本発
明の処方は、公知の方法を用いて、患者に投与した後の
活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出をもた
らすように処方することが出来る。
のようなものである。すなわち乳糖、デキストロース、
庶糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシ
アガム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチル
セルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエ
ート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水ならびに
鉱物油。処方はまた湿潤剤、乳濁および懸濁剤、保存
剤、甘味剤、または味付け剤を含んでいてもよい。本発
明の処方は、公知の方法を用いて、患者に投与した後の
活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放出をもた
らすように処方することが出来る。
【００４２】本発明の化合物は、公知の経皮的到達系を
用いて経皮的に到達させることが出来る。最も好ましく
は、本発明の化合物は、次のような、但しこれに限定さ
れるものではないが、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、モノラウレート及びアザシクロ
アルカン−２−オン類のような浸透増強剤と混合して張
付け剤や類似の到達系とすることが出来る。ゲル化剤、
乳濁剤および緩衝剤のようなこれ以外の賦形剤を、所望
に応じて経皮処方に添加することができる。
用いて経皮的に到達させることが出来る。最も好ましく
は、本発明の化合物は、次のような、但しこれに限定さ
れるものではないが、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、モノラウレート及びアザシクロ
アルカン−２−オン類のような浸透増強剤と混合して張
付け剤や類似の到達系とすることが出来る。ゲル化剤、
乳濁剤および緩衝剤のようなこれ以外の賦形剤を、所望
に応じて経皮処方に添加することができる。
【００４３】経口投与のためには、本発明の化合物は理
想的には担体や希釈剤と混合し、錠剤に成形したりゼラ
チンカプセルに封入することができる。本発明の化合物
は微粒子や微小球とすることができる。微粒子は、活性
化合物またはプロドラッグの持続放出を高めるためにポ
リグリコライド、ポリラクタイドまたはそれ以外のポリ
マーを用いて作ることができる。
想的には担体や希釈剤と混合し、錠剤に成形したりゼラ
チンカプセルに封入することができる。本発明の化合物
は微粒子や微小球とすることができる。微粒子は、活性
化合物またはプロドラッグの持続放出を高めるためにポ
リグリコライド、ポリラクタイドまたはそれ以外のポリ
マーを用いて作ることができる。
【００４４】組成物は好ましくは各用量が約１−５００
ｍｇ、もっと通常には約５−３００ｍｇの活性成分を含
有する単位用量剤形態の形で処方することができる。他
の好ましい範囲は、単位用量形態ごとに約０．５−６０
ｍｇの活性成分である。単位用量形態、という用語はヒ
トやその他の動物のための単位用量として適した単位を
物理的に分離したもので、各々の単位は、適当な薬剤担
体と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性
成分の予め決めた量を含有するものである。
ｍｇ、もっと通常には約５−３００ｍｇの活性成分を含
有する単位用量剤形態の形で処方することができる。他
の好ましい範囲は、単位用量形態ごとに約０．５−６０
ｍｇの活性成分である。単位用量形態、という用語はヒ
トやその他の動物のための単位用量として適した単位を
物理的に分離したもので、各々の単位は、適当な薬剤担
体と共に所望の治療効果を生じるように計算された活性
成分の予め決めた量を含有するものである。
【００４５】本発明の化合物が他の公知の医薬と共に処
方できることは、当業者は認識するであろう。それらの
共処方は相乗的な治療効果をもたらす。例えば、制酸剤
は本発明の化合物と共に処方することにより胃腸に対す
る所望の効果を生じる。
方できることは、当業者は認識するであろう。それらの
共処方は相乗的な治療効果をもたらす。例えば、制酸剤
は本発明の化合物と共に処方することにより胃腸に対す
る所望の効果を生じる。
【００４６】本発明の内容を更に詳しく説明するため
に、次に処方の例を掲げる。これらの例は単に説明的の
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
これらの処方においては、本発明の化合物の何れをも活
性成分として用いることができる。
に、次に処方の例を掲げる。これらの例は単に説明的の
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
これらの処方においては、本発明の化合物の何れをも活
性成分として用いることができる。
【００４７】処方１ 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ５５．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸メチルエステル塩酸塩 乾燥デンプン ２００ｍｇ ４３．０ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ ２．０ （合計） ４６０ｍｇ １００．０ 以上の成分を混合し、４６０ｍｇを硬質ゼラチンカプセ
ルに充填する。
ルに充填する。
【００４８】処方２ カプセル当たり２０ｍｇの薬物を含有するカプセルを次
のようにして作る。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２０ｍｇ １０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩１水和物 デンプン ８９ｍｇ ４４．５ 微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４．５ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １．０ （合計） ２００ｍｇ １００．０ 活性成分とセルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムをブレンドし、Ｎ．４５メッシュのＵＳふるい
を通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
のようにして作る。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２０ｍｇ １０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸エチルエステル塩酸塩１水和物 デンプン ８９ｍｇ ４４．５ 微結晶性セルロース ８９ｍｇ ４４．５ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ １．０ （合計） ２００ｍｇ １００．０ 活性成分とセルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムをブレンドし、Ｎ．４５メッシュのＵＳふるい
を通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００４９】処方３ カプセル当たり１００ｍｇの薬物を含有するものを次の
よにして作る。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １００ｍｇ ３０．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸 ２水和物 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ５０ｍｇ ０．０２ デンプン粉 ２５０ｍｇ ６９．９８ （合計） ３５０ｍｇ １００．０ 以上の成分を完全にまぜ、空のゼラチンカプセルに入れ
る。
よにして作る。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １００ｍｇ ３０．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸 ２水和物 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート ５０ｍｇ ０．０２ デンプン粉 ２５０ｍｇ ６９．９８ （合計） ３５０ｍｇ １００．０ 以上の成分を完全にまぜ、空のゼラチンカプセルに入れ
る。
【００５０】処方４ 活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を次のようにして作
る。 １錠当たりの量 濃度(重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １０ｍｇ １０．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸エチルエステルセスキリンゴ酸塩 デンプン ４５ｍｇ ４５．０ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５．０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ４．０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ０．５ タルク １ｍｇ ０．５ （合計） １００ｍｇ １００．０ 活性成分、デンプン及びセルロースを４５メッシュのＵ
Ｓふるいを通し完全に混ぜる。ポリビニルピロリドンの
溶液を、得られた粉末（１４メッシュのＵＳふるいを通
す）と混合する。このようにして得た顆粒を５０−６０
℃で乾燥し１８メッシュのＵＳふるいを通す。カルボキ
シメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム及びタルク（予め６０メッシュのＵＳふるいを通して
おく）を顆粒に加え、混合し、錠剤製造機にかけて１０
０ｍｇ重量の錠剤とする。
る。 １錠当たりの量 濃度(重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− １０ｍｇ １０．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸エチルエステルセスキリンゴ酸塩 デンプン ４５ｍｇ ４５．０ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ３５．０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ４．０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ０．５ タルク １ｍｇ ０．５ （合計） １００ｍｇ １００．０ 活性成分、デンプン及びセルロースを４５メッシュのＵ
Ｓふるいを通し完全に混ぜる。ポリビニルピロリドンの
溶液を、得られた粉末（１４メッシュのＵＳふるいを通
す）と混合する。このようにして得た顆粒を５０−６０
℃で乾燥し１８メッシュのＵＳふるいを通す。カルボキ
シメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム及びタルク（予め６０メッシュのＵＳふるいを通して
おく）を顆粒に加え、混合し、錠剤製造機にかけて１０
０ｍｇ重量の錠剤とする。
【００５１】処方５ １錠あたりの量 濃度(重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ２５０ｍｇ ３８．０ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸 ジ水和物 微結晶性セルロース ４００ｍｇ ６０．０ 溶融二酸化ケイ素 １０ｍｇ １．５ ステアリン酸 ５ｍｇ ０．５ （合計） ６６５ｍｇ １００．０ 成分をブレンドし圧縮して６６５ｍｇの錠剤とする。
【００５２】処方６ 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを作る。 カプセル当たりの量 濃度（重量％) （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４− ６６ｍｇ １８ （３−ヒドロキシフェニル）−３，４− ジメチル−１−ピペリジニル］−メチル］ −１−オキソ−３−フェニルプロピル］ アミノ］酢酸 ジ水和物 ポリエチレングリコール ３００ｍｇ ８２ （合計） ３６６ｍｇ １００ すべての固形成分をふるいにかける。ポリエチレングリ
コールを溶かし、溶融状態に保つ。薬物を、溶融ベヒク
ル内に入れる。溶融した均一な懸濁液を、適当な油ペー
スト充填機を使って適当な重量または容量になるまで硬
質ゼラチンカプセルに充填する。上記と全く同様にし
て、６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但
しジ水和物の量は１カプセル当たり６．６ｍｇに減らす
べきである。上記と同様にして０．６ｍｇの活性物質を
含有するカプセル剤を作る。但し１カプセル当たりジ水
和物の量は０．６６ｍｇに、ポリエチレングリコールの
量は２００ｍｇに減らすべきである。
コールを溶かし、溶融状態に保つ。薬物を、溶融ベヒク
ル内に入れる。溶融した均一な懸濁液を、適当な油ペー
スト充填機を使って適当な重量または容量になるまで硬
質ゼラチンカプセルに充填する。上記と全く同様にし
て、６ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤を作る。但
しジ水和物の量は１カプセル当たり６．６ｍｇに減らす
べきである。上記と同様にして０．６ｍｇの活性物質を
含有するカプセル剤を作る。但し１カプセル当たりジ水
和物の量は０．６６ｍｇに、ポリエチレングリコールの
量は２００ｍｇに減らすべきである。
【００５３】本発明の中間体と方法は、有益な末梢オピ
オイドアンタゴニスト活性を持つ化合物を製造するため
に有用である。本発明の範囲の内、ある種の化合物と条
件が好ましい。表の形式で示されている次の条件、発明
の実施態様および化合物特性は独立して、いろんな好ま
しい化合物や方法条件を得るために組み合わされる。本
発明の実施態様の次のリストは、本発明を如何なる意味
においても限定することを意図していない。 Ａ）結晶性化合物２はメチルエステルである。 Ｂ）結晶性化合物２は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノ
ン酸メチルエステル塩酸塩である。 Ｃ）結晶性化合物２はエチルエステルである。 Ｄ）結晶性化合物２はＨＢｒ塩である。 Ｅ）低級アルコールはメタノールである。 Ｆ）低級アルコール：水の比率は５０−６０％低級アル
コールと５０−４０％水である。 Ｇ） Ｒ1はＣ1-4アルキルである。 Ｈ）式４の結晶性化合物はセスキリンゴ酸塩である。 Ｉ）式４の結晶性化合物は塩酸塩アセトンモノ溶媒和物
である。 Ｊ）式５の実質的に純粋なジ水和物は９７％またはそれ
以上の２Ｓ，３Ｒ，４Ｒジ水和物である。 Ｋ）式５のジ水和物および一つまたはそれ以上の医薬的
に許容される賦形剤から成る医薬処方。 Ｌ）式４の化合物のセスキリンゴ酸塩から成る医薬処
方。 Ｍ）式５の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方
法。 Ｎ）式４の一つまたはそれ以上の化合物を過敏性腸症候
群の治療に用いる方法。 Ｏ）式５の化合物の効果量を
投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。 Ｐ）式４の化合物の一つまたはそれ以上の効果量を投与
することから成るｍｕレセプターの結合方法。本発明の
好ましい実施態様は以上のＡ−Ｐで代表される。
オイドアンタゴニスト活性を持つ化合物を製造するため
に有用である。本発明の範囲の内、ある種の化合物と条
件が好ましい。表の形式で示されている次の条件、発明
の実施態様および化合物特性は独立して、いろんな好ま
しい化合物や方法条件を得るために組み合わされる。本
発明の実施態様の次のリストは、本発明を如何なる意味
においても限定することを意図していない。 Ａ）結晶性化合物２はメチルエステルである。 Ｂ）結晶性化合物２は（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−３−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノ
ン酸メチルエステル塩酸塩である。 Ｃ）結晶性化合物２はエチルエステルである。 Ｄ）結晶性化合物２はＨＢｒ塩である。 Ｅ）低級アルコールはメタノールである。 Ｆ）低級アルコール：水の比率は５０−６０％低級アル
コールと５０−４０％水である。 Ｇ） Ｒ1はＣ1-4アルキルである。 Ｈ）式４の結晶性化合物はセスキリンゴ酸塩である。 Ｉ）式４の結晶性化合物は塩酸塩アセトンモノ溶媒和物
である。 Ｊ）式５の実質的に純粋なジ水和物は９７％またはそれ
以上の２Ｓ，３Ｒ，４Ｒジ水和物である。 Ｋ）式５のジ水和物および一つまたはそれ以上の医薬的
に許容される賦形剤から成る医薬処方。 Ｌ）式４の化合物のセスキリンゴ酸塩から成る医薬処
方。 Ｍ）式５の化合物を過敏性腸症候群の治療に用いる方
法。 Ｎ）式４の一つまたはそれ以上の化合物を過敏性腸症候
群の治療に用いる方法。 Ｏ）式５の化合物の効果量を
投与することから成るｍｕレセプターの結合方法。 Ｐ）式４の化合物の一つまたはそれ以上の効果量を投与
することから成るｍｕレセプターの結合方法。本発明の
好ましい実施態様は以上のＡ−Ｐで代表される。
【００５４】以下の例は説明の目的で示したものであ
り、本発明の請求範囲を限定するものと解釈されるべき
ではない。反応物質の濃度は本発明にとっては臨界的な
ものでない。当業者は、所望の反応速度と生産物収量を
得るためにこの濃度を変更することが可能である。ここ
に述べた方法を実施するための時間の長さは臨界的なも
のではない。化学においては常にそうであるように、反
応速度というものは例えば温度や製造すべき特定の化合
物といった種々の因子に依存するものである。反応後
は、その反応の完結の程度を知るために、例えば薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及
び核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法が用いられ
る。作業者は、反応時間を延長するという手段を用いて
最大収量を得ることが出来る。或いは作業者は、経済的
な反応完了度に達した点で反応を打ち切って最大スルー
プット（一定時間内に処理される原料の量）を得るよう
にしてもよい。
り、本発明の請求範囲を限定するものと解釈されるべき
ではない。反応物質の濃度は本発明にとっては臨界的な
ものでない。当業者は、所望の反応速度と生産物収量を
得るためにこの濃度を変更することが可能である。ここ
に述べた方法を実施するための時間の長さは臨界的なも
のではない。化学においては常にそうであるように、反
応速度というものは例えば温度や製造すべき特定の化合
物といった種々の因子に依存するものである。反応後
は、その反応の完結の程度を知るために、例えば薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）及
び核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）のような方法が用いられ
る。作業者は、反応時間を延長するという手段を用いて
最大収量を得ることが出来る。或いは作業者は、経済的
な反応完了度に達した点で反応を打ち切って最大スルー
プット（一定時間内に処理される原料の量）を得るよう
にしてもよい。
【００５５】以下の例で使用する用語の意味を説明す
る。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＭＥはジメチルホ
ルムアミド；ＴＥＡはトリエチルアミン；そしてＤＣＣ
はジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。
る。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＤＭＥはジメチルホ
ルムアミド；ＴＥＡはトリエチルアミン；そしてＤＣＣ
はジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。
【００５６】製造例１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ンプロパノン酸メチルエステル 丸底フラスコにＴＨＦ（１０００ｍＬ）と（＋）−３−
（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール
（７０．４６ｇ，０．３４３ｍｏｌ）を入れる。この懸
濁液を４０−４５℃に加熱し、メチルアクリレート（４
６．４ｍＬ，０．５１５ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を
３分かけて加える。温度の変化は認められない。反応物
は４５℃でかき混ぜ、進行はＨＰＬＣで監視する。反応
混合物は濁ったままである。４時間後、反応混合物を室
温に冷却しケイソウ土でろ過する。溶媒と過剰のメチル
アクリレートは、４０℃でロータリーエバポレーターに
よる溶液の濃縮によって除去し、正味重量を１２０ｇと
する。粗生成物をＴＨＦ（１８０ｇ）に再溶解し、実施
例２の方法で使用する３３．３ｗｔ％溶液とする。ＨＰ
ＬＣによる定量的収量。［α］／ｓ（２０，Ｄ）７５．
３°（ｃ １．０１、ＭｅＯＨ）、［α］365 20 ２４
５．６°（ｃ １．０１，ＭｅＯＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ
3）：３６００、３６００ー３１００、１７３２、１４
４０ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ０．７
２、（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ），１．３０，（ｓ，３
Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．９０−２．０
３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２５０（ｍ，２Ｈ）、２．
５０−２．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），
６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、
６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １６．１，２
７．４，３０．８，３２．０，３８．４，３８．９，４
９．９，５１．７，５３．９，５５．７，５５．８，１
１２．５，１１２．６，１１．３０，１１３２，１１
７．６，１１７．７，１２９．２，１５１．６、１５
６．１、１７３．４。ＵＶ（ＥｔＯＨ）、λmax２７４
ｎｍ，ε２０２８；２０２ｎｍ、ε１７３５０。ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２９２（１００％、Ｍ＋１）、２
９２（１８５、Ｍ＋），２１８（６５％）。
ドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジ
ンプロパノン酸メチルエステル 丸底フラスコにＴＨＦ（１０００ｍＬ）と（＋）−３−
（３，４−ジメチル−４−ピペリジニル）フェノール
（７０．４６ｇ，０．３４３ｍｏｌ）を入れる。この懸
濁液を４０−４５℃に加熱し、メチルアクリレート（４
６．４ｍＬ，０．５１５ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）を
３分かけて加える。温度の変化は認められない。反応物
は４５℃でかき混ぜ、進行はＨＰＬＣで監視する。反応
混合物は濁ったままである。４時間後、反応混合物を室
温に冷却しケイソウ土でろ過する。溶媒と過剰のメチル
アクリレートは、４０℃でロータリーエバポレーターに
よる溶液の濃縮によって除去し、正味重量を１２０ｇと
する。粗生成物をＴＨＦ（１８０ｇ）に再溶解し、実施
例２の方法で使用する３３．３ｗｔ％溶液とする。ＨＰ
ＬＣによる定量的収量。［α］／ｓ（２０，Ｄ）７５．
３°（ｃ １．０１、ＭｅＯＨ）、［α］365 20 ２４
５．６°（ｃ １．０１，ＭｅＯＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ
3）：３６００、３６００ー３１００、１７３２、１４
４０ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ０．７
２、（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７０Ｈｚ），１．３０，（ｓ，３
Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．９０−２．０
３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２５０（ｍ，２Ｈ）、２．
５０−２．９０（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ），
６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、
６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １６．１，２
７．４，３０．８，３２．０，３８．４，３８．９，４
９．９，５１．７，５３．９，５５．７，５５．８，１
１２．５，１１２．６，１１．３０，１１３２，１１
７．６，１１７．７，１２９．２，１５１．６、１５
６．１、１７３．４。ＵＶ（ＥｔＯＨ）、λmax２７４
ｎｍ，ε２０２８；２０２ｎｍ、ε１７３５０。ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２９２（１００％、Ｍ＋１）、２
９２（１８５、Ｍ＋），２１８（６５％）。
【００５７】製造例２ イソブチルグリシン、ｐ−トル
エンスルホン酸塩 丸底フラスコにトルエン（６００ｍＬ）、グリシン（２
２．５３ｇ，０．３３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン
酸モノ水和物（６２．７６ｇ，０．３３ｍｏｌ，１１ｅ
ｑｕｉｖ）及びイソブチルアルコール（６０ｍＬ，０．
６５ｍｌ，２１７ｅｑｕｉｖ）を入れる。不均一の反応
混合物をかき混ぜ、加熱マントルで加熱還流させ、生成
する水を共沸混合物として除去する。２時間後に反応混
合物は均一となる。さらに１．５時間後に反応混合物を
５０℃に冷却し、ロータリー蒸発で濃縮して、正味１３
５ｇとする。残留物（均一な油）を、それがまだ暖かい
うちに酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶かし、その溶液
を、機械的のかくはん機と還流冷却機を装備した三頸の
丸底フラスコに移す。ヘキサン（４５０ｍＬ）を室温で
かくはん下にその溶液に加える次いでスラリーを加熱還
流して固形物を再溶解させ、その溶液をかくはんしなが
らゆっくりと冷却する。溶液に３８℃で種を植え付け、
結晶化を開始させる。室温に冷却した後、その混合物を
５℃に冷却しさらに一時間かき混ぜる。生成物をフリッ
トガラスのロートを通してろ過することにより単離し、
半時間空気乾燥し、ついで減圧オーブン（４０℃、５ｍ
ｍＨｇ）中で一晩乾燥する。総量で８９．１ｇ（９７．
９％）の白色結晶性の固形物がえられた。ｍｐ＝７７．
２−７９．６℃．ｐＫａ（６７％ａｑ．ＤＭＦ）＝７．
６８．ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３００−２６００，３０
１８，２９７０，１７５２，１２１３，１１２５，１０
３３，１０１１ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）、
１．７９（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．３３
（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０
３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８．９，２１３，２７．４，４
０．３，７２．０，１２６．１，１２８．９、１４０．
３，１４１．４，１６７．５． Ｃ13Ｈ21ＮＯ5Ｓ：理論値 Ｃ，５１．４７；Ｈ，６．
９８；Ｎ，４．６２；Ｓ，１０．５７分析値 Ｃ，５
１．７４；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．７６；Ｓ，１０．７
３
エンスルホン酸塩 丸底フラスコにトルエン（６００ｍＬ）、グリシン（２
２．５３ｇ，０．３３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン
酸モノ水和物（６２．７６ｇ，０．３３ｍｏｌ，１１ｅ
ｑｕｉｖ）及びイソブチルアルコール（６０ｍＬ，０．
６５ｍｌ，２１７ｅｑｕｉｖ）を入れる。不均一の反応
混合物をかき混ぜ、加熱マントルで加熱還流させ、生成
する水を共沸混合物として除去する。２時間後に反応混
合物は均一となる。さらに１．５時間後に反応混合物を
５０℃に冷却し、ロータリー蒸発で濃縮して、正味１３
５ｇとする。残留物（均一な油）を、それがまだ暖かい
うちに酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶かし、その溶液
を、機械的のかくはん機と還流冷却機を装備した三頸の
丸底フラスコに移す。ヘキサン（４５０ｍＬ）を室温で
かくはん下にその溶液に加える次いでスラリーを加熱還
流して固形物を再溶解させ、その溶液をかくはんしなが
らゆっくりと冷却する。溶液に３８℃で種を植え付け、
結晶化を開始させる。室温に冷却した後、その混合物を
５℃に冷却しさらに一時間かき混ぜる。生成物をフリッ
トガラスのロートを通してろ過することにより単離し、
半時間空気乾燥し、ついで減圧オーブン（４０℃、５ｍ
ｍＨｇ）中で一晩乾燥する。総量で８９．１ｇ（９７．
９％）の白色結晶性の固形物がえられた。ｍｐ＝７７．
２−７９．６℃．ｐＫａ（６７％ａｑ．ＤＭＦ）＝７．
６８．ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３３００−２６００，３０
１８，２９７０，１７５２，１２１３，１１２５，１０
３３，１０１１ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９）、
１．７９（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、２．３３
（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），８．０
３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８．９，２１３，２７．４，４
０．３，７２．０，１２６．１，１２８．９、１４０．
３，１４１．４，１６７．５． Ｃ13Ｈ21ＮＯ5Ｓ：理論値 Ｃ，５１．４７；Ｈ，６．
９８；Ｎ，４．６２；Ｓ，１０．５７分析値 Ｃ，５
１．７４；Ｈ，６．７７；Ｎ，４．７６；Ｓ，１０．７
３
【００５８】
【実施例】実施例１ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル 丸底フラスコに（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニル
メチル）−１−ピペリジンプロパン酸（２０．１１ｇ，
０．０５２２ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、製造例２の化合
物（１７．６０ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕ
ｉｖ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物
（７．８３ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉ
ｖ）及びＴＨＦ（１４４ｍ）を入れる。トリエチルアミ
ン（８．０８ｍＬ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕ
ｉｖ）をこの混合物に加え、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）
に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．９
７ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）を加え
る。混合物を２日間、窒素下に２５℃でかきまぜる。反
応の完結はＨＰＬＣで追跡する。スラリーを０℃で２時
間冷却し、ついで濾過する。濾液を４０℃で減圧下（１
０Ｔｏｒｒ）ほとんど乾燥するまで蒸発する。油を２５
０ｍＬの酢酸エチルにとる。有機層を２５０ｍＬの０．
５Ｍ，ｐＨ９．８ＣＯ3 -2／ＨＣＯ3緩衝液で洗う。ｐＨ
を９．５−９．８に調節する。有機層を２５０ｍＬの飽
和食塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、かき
混ぜながら−２０℃に冷却し、そして一晩中（１６時
間）−２０℃でかき混ぜずに保つ。沈澱したＤＣＵを濾
過して除く。酢酸エチルを減圧（１０Ｔｏｒｒ）で蒸発
させ、無定形の固体を２５．０ｇ（９５％）得る。
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペ
リジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエステル 丸底フラスコに（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒド
ロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニル
メチル）−１−ピペリジンプロパン酸（２０．１１ｇ，
０．０５２２ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）、製造例２の化合
物（１７．６０ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕ
ｉｖ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物
（７．８３ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉ
ｖ）及びＴＨＦ（１４４ｍ）を入れる。トリエチルアミ
ン（８．０８ｍＬ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕ
ｉｖ）をこの混合物に加え、次いでＴＨＦ（６０ｍＬ）
に溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．９
７ｇ，０．０５８ｍｏｌ，１．１１ｅｑｕｉｖ）を加え
る。混合物を２日間、窒素下に２５℃でかきまぜる。反
応の完結はＨＰＬＣで追跡する。スラリーを０℃で２時
間冷却し、ついで濾過する。濾液を４０℃で減圧下（１
０Ｔｏｒｒ）ほとんど乾燥するまで蒸発する。油を２５
０ｍＬの酢酸エチルにとる。有機層を２５０ｍＬの０．
５Ｍ，ｐＨ９．８ＣＯ3 -2／ＨＣＯ3緩衝液で洗う。ｐＨ
を９．５−９．８に調節する。有機層を２５０ｍＬの飽
和食塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、かき
混ぜながら−２０℃に冷却し、そして一晩中（１６時
間）−２０℃でかき混ぜずに保つ。沈澱したＤＣＵを濾
過して除く。酢酸エチルを減圧（１０Ｔｏｒｒ）で蒸発
させ、無定形の固体を２５．０ｇ（９５％）得る。
【００５９】ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２８９７，１７４０，
１６５９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−６．９３（ｍ，４
Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．０４，
３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２
Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），２．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），２．６３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−
２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２
Ｈ），１．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２４Ｈｚ），１．
１０（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ−６．９Ｈｚ），１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ9）：９．１７（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｍ，２
Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８
１−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．４３（ｍ，
６Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），
２．３３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈ
ｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １７４．０３，１６９．７８，１５７．０
５，１５１．７１，１４０．０８，１２８．８０，１２
８．７１，１２５．７７，１１５．９３，１１２．３
６，１１２．０６，６９．９６，５９．７３，５４．９
５，４９．８７，４４．２４，４０．５９，３８．０
３，３７．８３，３５．６１，２９．９３，２７．１
９，２７．０８，１８．７２，１５．７９；ＭＳ（Ｆ
Ｄ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）；［α］589 25＋５７．２３
°，［α］365 25＋１７０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０
１）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４．４ｎｍ（ε＝２０９
３），２０２．８ｎｍ． Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4としての元素分析値： 理論値：Ｃ，７２．４７；Ｈ，８．３９；Ｎ，５．８３ 分析値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，８．５９；Ｎ，５．６３
１６５９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ８．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
８．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−６．９３（ｍ，４
Ｈ），６．６０−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．０４，
３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２
Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），２．６９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ），２．６３−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４０−
２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２
Ｈ），１．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２４Ｈｚ），１．
１０（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），０．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ−６．９Ｈｚ），１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ9）：９．１７（ｂ
ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），７．２６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（ｍ，２
Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８
１−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．４３（ｍ，
６Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），
２．３３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈ
ｚ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），０．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δ １７４．０３，１６９．７８，１５７．０
５，１５１．７１，１４０．０８，１２８．８０，１２
８．７１，１２５．７７，１１５．９３，１１２．３
６，１１２．０６，６９．９６，５９．７３，５４．９
５，４９．８７，４４．２４，４０．５９，３８．０
３，３７．８３，３５．６１，２９．９３，２７．１
９，２７．０８，１８．７２，１５．７９；ＭＳ（Ｆ
Ｄ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）；［α］589 25＋５７．２３
°，［α］365 25＋１７０°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０
１）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４．４ｎｍ（ε＝２０９
３），２０２．８ｎｍ． Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4としての元素分析値： 理論値：Ｃ，７２．４７；Ｈ，８．３９；Ｎ，５．８３ 分析値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，８．５９；Ｎ，５．６３
【００６０】実施例２ （αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチ
ルエステル塩酸塩 丸底フラスコを窒素で換気しＴＨＦ（１００ｍＬ）と
２．０ＭのＬＤＡ溶液（１７．６ｍＬ，３５．１８ｍｍ
ｏｌ，２．０５ｅｑｕｉｖ）を入れる。この溶液を−３
０℃に冷却し、製造例１の化合物の溶液（１５．２４
ｇ，１７．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中
３２．８ｗｔ％）を、温度を−２６からー２８℃に保ち
ながら２０分かけて加える。−２５℃に１５分かき混ぜ
たあと、温度を−１７から−２０℃に保ちつつベンジル
ブロマイド（５．８１ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ，２．０
ｅｑｕｉｖ）をゆっっくり加える。反応混合物を３時間
−１５から−２０℃でかき混ぜる。（αＳ，３Ｒ，４
Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメ
チル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパ
ノン酸メチルエステルと（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジンプロパノン酸メチルエステルの比率＝９７／
３。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ，２２ｍｍｏ
ｌ）で冷却する。ｐＨを１２ＮのＨＣｌ（２．３ｍＬ）
で１０．６から９．５に調節し、そして低温浴を取り除
く。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、層を分離する。メタ
ノール（２５ｍＬ）を有機層に加え、溶液を冷却する。
混合物が酸性になるまで溶液の温度を５℃に保ちつつ無
水ＨＣｌ（１．３ｇ）を加える。添加中に塩酸塩が沈澱
する。混合物を濃縮して正味重量３２．５８ｇとする。
次いで沈澱が生成してから数分してから、油状の濃縮物
にメタノール（３６ｍＬ）を加える。混合物を室温で一
晩中かき混ぜる。０℃に１．２５時間冷却してから、沈
澱を濾過し、フラスコを１０ｍＬの濾液ですすぎ、そし
てこのケーキを冷メタノール（１０ｍＬ）で洗う。固形
物を乾燥して２．９３ｇ（４０．９％）の白色粉末を得
る。ＨＰＬＣによる分析は、この生成物は８６：１４の
立体異性体の混合物であることを示した。粗塩酸塩
（２．７５ｇ）をメタノール（１３．７５ｍＬ）に加
え、このスラリーを２時間、加熱還流する。混合物を約
２０℃に冷却する。沈澱を濾過し、フラスコを濾液です
すぎ、このケーキを冷メタノール（１．５ｍＬ）で洗
う。生成物を乾燥して２．３２ｇの白色固体（８４．４
％）を得る。 総収量：３４．５％（アルキル化と熱再スラリー） 純度：（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）
−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩
９６．２％；（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメ
チル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩
酸塩 ０．７％；及び（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和
物 ０．７％（ＨＰＬＣの面積％）。ｍｐ ２３０−２
３２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７４，１７３
２，１６２０，１５８６，１２７６，７８５，７４９，
７０６ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ
［０．７８（ｄ，０．８５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及
び１．０２（ｄ，０．１５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
ジアステレオマーの塩類］，［１．２８（ｓ，０．１５
ｘ３Ｈ），１．３４（ｓ，０．８５ｘ３Ｈ）、ジアステ
レオマーの塩類］、１．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．
１０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．６５
（ｍ，１２Ｈ），６．６０−６．９０（ｍ，３Ｈ），
７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−
７．３５（ｍ，５Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１
Ｈ）．ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｚ ３８１（１００％，Ｍ−
ＨＣｌ）． Ｃ24Ｈ32ＣｌＮＯ3としての分析値： 理論値： Ｃ ６８．９７；Ｈ ７．７２；Ｎ ３．３
５；Ｃｌ ８．４８ 分析値： Ｃ ６９．２７；Ｈ ７．８４；Ｎ ３．４
２；Ｃｌ ８．３８
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチ
ルエステル塩酸塩 丸底フラスコを窒素で換気しＴＨＦ（１００ｍＬ）と
２．０ＭのＬＤＡ溶液（１７．６ｍＬ，３５．１８ｍｍ
ｏｌ，２．０５ｅｑｕｉｖ）を入れる。この溶液を−３
０℃に冷却し、製造例１の化合物の溶液（１５．２４
ｇ，１７．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中
３２．８ｗｔ％）を、温度を−２６からー２８℃に保ち
ながら２０分かけて加える。−２５℃に１５分かき混ぜ
たあと、温度を−１７から−２０℃に保ちつつベンジル
ブロマイド（５．８１ｇ，３４．３２ｍｍｏｌ，２．０
ｅｑｕｉｖ）をゆっっくり加える。反応混合物を３時間
−１５から−２０℃でかき混ぜる。（αＳ，３Ｒ，４
Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメ
チル−α−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパ
ノン酸メチルエステルと（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−１−
ピペリジンプロパノン酸メチルエステルの比率＝９７／
３。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ，２２ｍｍｏ
ｌ）で冷却する。ｐＨを１２ＮのＨＣｌ（２．３ｍＬ）
で１０．６から９．５に調節し、そして低温浴を取り除
く。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、層を分離する。メタ
ノール（２５ｍＬ）を有機層に加え、溶液を冷却する。
混合物が酸性になるまで溶液の温度を５℃に保ちつつ無
水ＨＣｌ（１．３ｇ）を加える。添加中に塩酸塩が沈澱
する。混合物を濃縮して正味重量３２．５８ｇとする。
次いで沈澱が生成してから数分してから、油状の濃縮物
にメタノール（３６ｍＬ）を加える。混合物を室温で一
晩中かき混ぜる。０℃に１．２５時間冷却してから、沈
澱を濾過し、フラスコを１０ｍＬの濾液ですすぎ、そし
てこのケーキを冷メタノール（１０ｍＬ）で洗う。固形
物を乾燥して２．９３ｇ（４０．９％）の白色粉末を得
る。ＨＰＬＣによる分析は、この生成物は８６：１４の
立体異性体の混合物であることを示した。粗塩酸塩
（２．７５ｇ）をメタノール（１３．７５ｍＬ）に加
え、このスラリーを２時間、加熱還流する。混合物を約
２０℃に冷却する。沈澱を濾過し、フラスコを濾液です
すぎ、このケーキを冷メタノール（１．５ｍＬ）で洗
う。生成物を乾燥して２．３２ｇの白色固体（８４．４
％）を得る。 総収量：３４．５％（アルキル化と熱再スラリー） 純度：（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）
−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩酸塩
９６．２％；（αＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フェニルメ
チル）−１−ピペリジンプロパノン酸メチルエステル塩
酸塩 ０．７％；及び（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−（フ
ェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノン酸モノ水和
物 ０．７％（ＨＰＬＣの面積％）。ｍｐ ２３０−２
３２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７４，１７３
２，１６２０，１５８６，１２７６，７８５，７４９，
７０６ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ
［０．７８（ｄ，０．８５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及
び１．０２（ｄ，０．１５ｘ３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
ジアステレオマーの塩類］，［１．２８（ｓ，０．１５
ｘ３Ｈ），１．３４（ｓ，０．８５ｘ３Ｈ）、ジアステ
レオマーの塩類］、１．７６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．
１０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．６５
（ｍ，１２Ｈ），６．６０−６．９０（ｍ，３Ｈ），
７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−
７．３５（ｍ，５Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１
Ｈ）．ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｚ ３８１（１００％，Ｍ−
ＨＣｌ）． Ｃ24Ｈ32ＣｌＮＯ3としての分析値： 理論値： Ｃ ６８．９７；Ｈ ７．７２；Ｎ ３．３
５；Ｃｌ ８．４８ 分析値： Ｃ ６９．２７；Ｈ ７．８４；Ｎ ３．４
２；Ｃｌ ８．３８
【００６１】実施例３ （＋）−（αＳ，３Ｒ，４Ｒ）
−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−α−フェニルメチル−１−ピペリジンプロパノン酸モ
ノ水和物 脱イオン水（２３０ｍＬ）を５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリ
ウム溶液（２０．０２ｇ，２５０ｍｍｌ，４．２ｅｑｕ
ｉｖ）と共に丸底フラスコに入れる。実施例２の生成物
（２５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の一部分
をフラスコに加える。混合物を室温でかき混ぜ、濾過す
る。濾紙を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液３３ｍＬで濯
ぐ。溶液を、減圧蒸留に適した丸底フラスコに移す。メ
タノール（２４０ｍＬ）をこの溶液に加える。溶液のｐ
Ｈを、濃塩酸（３２．１４ｇ）で６．０に調節する。４
５−５０℃の温度で減圧（１００−２００ｍｍＨｇ）下
メタノールを除去する。メタノールの除去は、濃縮物の
重量が約３１３ｇになるまで行う。スラリーを４時間か
き混ぜる。溶液のｐＨを６．０に再調節しスラリーを０
−５℃に１．５時間保つ。所望の生成物を濾過し、脱イ
オン水５０ｍＬで３回洗う。ついで生成物を乾燥する。
所望のモノ水和物を白色顆粒状固体として分離する。収
量２１．３ｇ（９２％）。ｍｐ １７８−１８０℃（分
解）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．
６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３
Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．
９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．３４−２．９５
（ｍ，９Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
−７．９Ｈｚ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），
９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．５，２６．９，２９．５，
３５．２，３７．５，３７．７，４２．７，４９．７，
５３．７，５８．８，１１２．２，１１２．３，１１
５．９，１２６．０，１２８．２，１２８．７，１２
８．９，１３９．４，１５１．２，１５７．１，１７
５．１．ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２０３，ε１７，８６
０；２７５，ε２３５６．ＭＥ（ＦＤ）ｍ／ｚ３６８．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０，３２７２，２９６７，１６２
２，１５８５，１３６３，８４４ｃｍ-1．［α］365 20
３０４°（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）．ＫＦ＝４．０７％
（モノ水和物としての理論値は４．７０％）． Ｃ23Ｈ31ＮＯ4としての分析値： 理論値：Ｃ ７１．６６；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．６３ 分析値：Ｃ ７２．９９；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．７
１．
−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル
−α−フェニルメチル−１−ピペリジンプロパノン酸モ
ノ水和物 脱イオン水（２３０ｍＬ）を５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリ
ウム溶液（２０．０２ｇ，２５０ｍｍｌ，４．２ｅｑｕ
ｉｖ）と共に丸底フラスコに入れる。実施例２の生成物
（２５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の一部分
をフラスコに加える。混合物を室温でかき混ぜ、濾過す
る。濾紙を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液３３ｍＬで濯
ぐ。溶液を、減圧蒸留に適した丸底フラスコに移す。メ
タノール（２４０ｍＬ）をこの溶液に加える。溶液のｐ
Ｈを、濃塩酸（３２．１４ｇ）で６．０に調節する。４
５−５０℃の温度で減圧（１００−２００ｍｍＨｇ）下
メタノールを除去する。メタノールの除去は、濃縮物の
重量が約３１３ｇになるまで行う。スラリーを４時間か
き混ぜる。溶液のｐＨを６．０に再調節しスラリーを０
−５℃に１．５時間保つ。所望の生成物を濾過し、脱イ
オン水５０ｍＬで３回洗う。ついで生成物を乾燥する。
所望のモノ水和物を白色顆粒状固体として分離する。収
量２１．３ｇ（９２％）。ｍｐ １７８−１８０℃（分
解）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．
６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１９（ｓ，３
Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．
９７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ，
Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．３４−２．９５
（ｍ，９Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．６６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ
−７．９Ｈｚ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），
９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．５，２６．９，２９．５，
３５．２，３７．５，３７．７，４２．７，４９．７，
５３．７，５８．８，１１２．２，１１２．３，１１
５．９，１２６．０，１２８．２，１２８．７，１２
８．９，１３９．４，１５１．２，１５７．１，１７
５．１．ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２０３，ε１７，８６
０；２７５，ε２３５６．ＭＥ（ＦＤ）ｍ／ｚ３６８．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６０，３２７２，２９６７，１６２
２，１５８５，１３６３，８４４ｃｍ-1．［α］365 20
３０４°（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）．ＫＦ＝４．０７％
（モノ水和物としての理論値は４．７０％）． Ｃ23Ｈ31ＮＯ4としての分析値： 理論値：Ｃ ７１．６６；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．６３ 分析値：Ｃ ７２．９９；Ｈ ８．１０；Ｎ ３．７
１．
【００６２】実施例４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエ
ステル．セスキリンゴ酸（１：１．５） 実施例１の化合物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０
ｅｑｕｉｖ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かす。Ｌ−リ
ンゴ酸（１．０３ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を
この混合物に加える。Ｌ−リンゴ酸をかき混ぜて溶解し
てから、溶液を７０℃に加熱し，４．０ｍＬのアセトン
を加える。溶液は結晶化する。生成物を濾過して単離す
る。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルの
レベルｇ１％より下になるまで塩を乾燥する。標記の化
合物が白色結晶として単離される。標品を、ｘ−線粉末
回折で分析する。ｍｐ ９４−９５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）
３３４６．９２，２９７２．６８，１７４１．９４，１
６０１１２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ９．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２７−７．１３
（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６
３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ），４．１８（ｔ，１．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ），３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３３−
１．８０（ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８５
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０。６４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１７５．６３，１７５．４２，１７
１．４４，１５７８．６６，１３８．６３，１３８．６
０，１３０．５０，１３０．２３，１２９６６，１１
４．０７，１１４．０５，１１４．０１，１１３．９
４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）ＵＶ（ＭｅＯ
Ｈ）２７２．８ｎｍ（ｅ＝１７９７），１０２．４ｎｍ
（ε＝２０５７６）．Ｃ70Ｈ98Ｎ4Ｏ23としての分析
値： 理論値： Ｃ ６１．６５；Ｈ ７．３８；Ｎ ４．１
０；Ｏ ２６．９８ 分析値： Ｃ ６１．４０；Ｈ ７．２３；Ｎ ４．１
；Ｏ ２６．６６
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルプロピルエ
ステル．セスキリンゴ酸（１：１．５） 実施例１の化合物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０
ｅｑｕｉｖ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶かす。Ｌ−リ
ンゴ酸（１．０３ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を
この混合物に加える。Ｌ−リンゴ酸をかき混ぜて溶解し
てから、溶液を７０℃に加熱し，４．０ｍＬのアセトン
を加える。溶液は結晶化する。生成物を濾過して単離す
る。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチルの
レベルｇ１％より下になるまで塩を乾燥する。標記の化
合物が白色結晶として単離される。標品を、ｘ−線粉末
回折で分析する。ｍｐ ９４−９５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）
３３４６．９２，２９７２．６８，１７４１．９４，１
６０１１２ｃｍ-1；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ９．７０（ｂｓ，１Ｈ），８．４７
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２７−７．１３
（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６
３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ，８Ｈｚ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ），４．１８（ｔ，１．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ），３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．３３−
１．８０（ｍ，１６Ｈ），１．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８５
（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０。６４（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ１７５．６３，１７５．４２，１７
１．４４，１５７８．６６，１３８．６３，１３８．６
０，１３０．５０，１３０．２３，１２９６６，１１
４．０７，１１４．０５，１１４．０１，１１３．９
４；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）ＵＶ（ＭｅＯ
Ｈ）２７２．８ｎｍ（ｅ＝１７９７），１０２．４ｎｍ
（ε＝２０５７６）．Ｃ70Ｈ98Ｎ4Ｏ23としての分析
値： 理論値： Ｃ ６１．６５；Ｈ ７．３８；Ｎ ４．１
０；Ｏ ２６．９８ 分析値： Ｃ ６１．４０；Ｈ ７．２３；Ｎ ４．１
；Ｏ ２６．６６
【００６３】実施例５ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物 実施例１の化合物（１２．５ｇ，０．０２６ｍｏｌ，
１．０ｅｑ）の３１５ｍＬの３Ａエタノール溶液を、丸
底フラスコに入れる。この混合物に水を加える。水酸化
ナトリウムの水溶液（（１．０Ｍ）０．０７７ｍｏｌ，
３．０ｅｑ）を２５−３０℃で１０−１５分かけて滴下
する。溶液をかき混ぜ、ついで濾過する。溶液のｐＨ
を、濃塩酸の添加により１２．５０から６．００まで調
節する。溶液に結晶種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）
［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５
分の間に沈澱し始める。結晶化しているものを２５℃で
２時間かき混ぜ、そして（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸を、軽く吸引しながら
濾過すると湿ったケーキが得られる。結晶を６０ｍＬの
水でスラリーとし、吸引濾過して硬いケーキとする。ジ
水和物となるまで結晶を、軽い吸引のもとに濾過ロート
内で製品の上へ２５℃で相対湿度３３％の空気を送り大
気中で一晩（１６時間）乾燥する。標記の化合物が（α
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパン酸モノ水和物から８５％（１０．２ｇ）
の収量で、２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶と
して得られる。標品をｘ−線粉末回折を用いて分析す
る。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１９，３２０４，３０２８，１
６８４，１５９１ｃｍ-1;1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．１２
（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），
６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３
（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８０Ｈｚ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），２．８９−２．１０（ｍ，１４Ｈ），１．９１
（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（ｓ，３
Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−
ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７
３．５４，１７１．３０，１５７．０５，１５１．２
８，１３９．８３，１２８．８３，１２８．７３，１２
８．０５，１２５．８２，１１５．９７，１１２．１
４，５６．６２，５４５９，４９．９２，４３．７５，
４１．１２，３９．９５，３９．６７，３９．３９，３
９．１２，３８．８４，３７．８０，３７．７３，３
５．４２，２９．６８，２７．０４，２５．５４；ＭＳ
（ＦＤ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）：ＵＶ（ＭｅＯ
Ｈ）２７５．０（ε＝２２４６），２０２．６（ε＝２
２７０９４）；［α］365 25＝−１．１８（ＭｅＯＨ，
ｃ＝１．０）． Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値： 理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０
８；Ｏ ２０．８４ 分析値： Ｃ ６４．９６；Ｈ ７．７４；Ｎ ６．１
０；Ｏ ２０．８２
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物 実施例１の化合物（１２．５ｇ，０．０２６ｍｏｌ，
１．０ｅｑ）の３１５ｍＬの３Ａエタノール溶液を、丸
底フラスコに入れる。この混合物に水を加える。水酸化
ナトリウムの水溶液（（１．０Ｍ）０．０７７ｍｏｌ，
３．０ｅｑ）を２５−３０℃で１０−１５分かけて滴下
する。溶液をかき混ぜ、ついで濾過する。溶液のｐＨ
を、濃塩酸の添加により１２．５０から６．００まで調
節する。溶液に結晶種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）
［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０−１５
分の間に沈澱し始める。結晶化しているものを２５℃で
２時間かき混ぜ、そして（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸を、軽く吸引しながら
濾過すると湿ったケーキが得られる。結晶を６０ｍＬの
水でスラリーとし、吸引濾過して硬いケーキとする。ジ
水和物となるまで結晶を、軽い吸引のもとに濾過ロート
内で製品の上へ２５℃で相対湿度３３％の空気を送り大
気中で一晩（１６時間）乾燥する。標記の化合物が（α
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−α−（フェニルメチル）−１−ピペ
リジンプロパン酸モノ水和物から８５％（１０．２ｇ）
の収量で、２０８℃にシャープな融点をもつ白色結晶と
して得られる。標品をｘ−線粉末回折を用いて分析す
る。ＩＲ（ＫＢｒ）３４１９，３２０４，３０２８，１
６８４，１５９１ｃｍ-1;1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．３４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２６−７．１２
（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），
６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３
（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８０Ｈｚ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），２．８９−２．１０（ｍ，１４Ｈ），１．９１
（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８（ｓ，３
Ｈ），０．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；13Ｃ−
ＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １７
３．５４，１７１．３０，１５７．０５，１５１．２
８，１３９．８３，１２８．８３，１２８．７３，１２
８．０５，１２５．８２，１１５．９７，１１２．１
４，５６．６２，５４５９，４９．９２，４３．７５，
４１．１２，３９．９５，３９．６７，３９．３９，３
９．１２，３８．８４，３７．８０，３７．７３，３
５．４２，２９．６８，２７．０４，２５．５４；ＭＳ
（ＦＤ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ+−２Ｈ2Ｏ）：ＵＶ（ＭｅＯ
Ｈ）２７５．０（ε＝２２４６），２０２．６（ε＝２
２７０９４）；［α］365 25＝−１．１８（ＭｅＯＨ，
ｃ＝１．０）． Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値： 理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０
８；Ｏ ２０．８４ 分析値： Ｃ ６４．９６；Ｈ ７．７４；Ｎ ６．１
０；Ｏ ２０．８２
【００６４】実施例６ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物 エタノール（２４００ｍＬ，３Ａ）と実施例４の化合物
（５％ＥｔＯＡｃとで１４６ｇ，実質には１３８．７
ｇ；０．２０３ｍｏｌ，１．０ｅｑ．，０．０８５ｍｏ
ｌａｌ）を丸底フラスコに入れる。水酸化ナトリウムの
１．０Ｍ水溶液（１２００ｍＬ，１．２ｍｏｌ，５．９
ｅｑ）を２５−３０℃で２０分かけて滴下する。溶液の
ｐＨを濃塩酸の添加により１２．９６から６．００に調
節する。溶液に結晶の種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０
−１５分の間に沈澱しはじめる。これを２５℃で２時間
かき混ぜる。スラリーを０℃に冷却しかき混ぜる。（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチ
ル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］
酢酸生成物を軽い吸引下に濾過して湿ったケーキを得
る。結晶を２５℃の水５００ｍＬとかき混ぜながらスラ
リーとし、軽く吸引し、５００ｍＬの水で再スラリー化
し、吸引下に濾過して硬質のケーキとする。結晶を、軽
い吸引下に濾過ロート内で製品の上へ空気を送りながら
２５℃で３５％の相対湿度の大気下、一晩中乾燥してジ
水和物とする。標記の化合物が２０８℃にシャープな融
点をもつ白色結晶として９３％（８８ｇ）を超える収量
でえられる。 Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値： 理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０
８；Ｏ ２０．８４ 分析値： Ｃ ６５．３８；Ｈ ７．８７；Ｎ６ ．２
５；Ｏ ２０．９０
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸ジ水和物 エタノール（２４００ｍＬ，３Ａ）と実施例４の化合物
（５％ＥｔＯＡｃとで１４６ｇ，実質には１３８．７
ｇ；０．２０３ｍｏｌ，１．０ｅｑ．，０．０８５ｍｏ
ｌａｌ）を丸底フラスコに入れる。水酸化ナトリウムの
１．０Ｍ水溶液（１２００ｍＬ，１．２ｍｏｌ，５．９
ｅｑ）を２５−３０℃で２０分かけて滴下する。溶液の
ｐＨを濃塩酸の添加により１２．９６から６．００に調
節する。溶液に結晶の種を入れると（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸が１０
−１５分の間に沈澱しはじめる。これを２５℃で２時間
かき混ぜる。スラリーを０℃に冷却しかき混ぜる。（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチ
ル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］
酢酸生成物を軽い吸引下に濾過して湿ったケーキを得
る。結晶を２５℃の水５００ｍＬとかき混ぜながらスラ
リーとし、軽く吸引し、５００ｍＬの水で再スラリー化
し、吸引下に濾過して硬質のケーキとする。結晶を、軽
い吸引下に濾過ロート内で製品の上へ空気を送りながら
２５℃で３５％の相対湿度の大気下、一晩中乾燥してジ
水和物とする。標記の化合物が２０８℃にシャープな融
点をもつ白色結晶として９３％（８８ｇ）を超える収量
でえられる。 Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての分析値： 理論値： Ｃ ６５．２０；Ｈ ７．８８；Ｎ ６．０
８；Ｏ ２０．８４ 分析値： Ｃ ６５．３８；Ｈ ７．８７；Ｎ６ ．２
５；Ｏ ２０．９０
【００６５】実施例７ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩
酸塩アセトン溶媒和物 実施例１の化合物の標品６．０ｇを６０．０ｍＬの乾燥
アセトンに溶解する。乾燥アセトン３０．０ｍＬに溶解
したＨＣｌガスの０．４５ｇ部分（０．９８ｅｑ）を２
５℃で添加する。アセトン中のＨＣｌガスを、ｐＨが３
になるまで滴下する。ｐＨが３になったら、実施例１の
化合物の第２のアリコート１．０ｍＬ（最初の溶液と同
じ濃度）を添加する。沈澱が生じる。反応を２５℃で１
時間行い、ついで０℃に冷却する。反応液を０℃で２時
間かくはんする。所望の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩
酸塩を、窒素を用いて加圧濾過する。（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メ
チルエステル塩酸塩を、濾液の上に窒素を通しながら乾
燥してアセトン溶媒和物とする。このアセトン溶媒和物
は９．３−９．９７％（重量）のアセトンを示すところ
の毛管ガスクロマトグラフィーによって特定化される
（理論値は１０％）。生成物は、溶媒和のアセトン分子
の除去によって特定化される。この塩酸塩アセトン溶媒
和物を更に減圧オーブンを用いて５０℃で２−３日乾燥
する。塩酸塩モノ水和物の生成は、この結晶を２日間４
０％の相対湿度において２５℃で大きな表面に広げるこ
とによって得られる。逆相ＨＰＬＣにより約９９．３％
の純度のものが，８５％を超える収量で得られる。ｍｐ
７０−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７．７，３０６
３．４，２９６５．０，１７４９．７，１６７１．５；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４
５（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９４
（ｔ，０．８５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９２（ｔ，
０．１５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８−７．２０
（ｍ，Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．６７−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７６
（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．
８３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７−２．０（ｍ，５Ｈ），
１．８２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，
０．８５Ｈ），１．２４（ｓ，０．１５Ｈ），０．９９
（ｄ，０．４５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７１（ｄ，２．５５Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４Ｈｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１７２．７，１６９．８，１５７．４，
１４９．４，１２９．３，１２８．３，１２１．６，１
１８．６，１１５．７，１１２．９，１１２．３，５
３．９，５７．１，７０．２，４８．１，４６．４，４
０．８，３７．３，３６．９，２７．３，２６．５，１
８．８，１５．１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４（ε＝２８
４１３）；ＭＳ（ＦＤ）４８１（Ｍ+−ＨＣｌ−Ｈ
2Ｏ）； Ｃ29Ｈ41Ｎ2Ｏ4−Ｈ2Ｏとしての分析値： 理論値:Ｃ ６５.０９；Ｈ ８.１０；Ｎ ５.２３；Ｏ １
４.５９；Ｃｌ ６.６３ 分析値:Ｃ ６５.０６；Ｈ ７.９２；Ｎ ５.２７；Ｏ １
５.１９；Ｃｌ ６.９２
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩
酸塩アセトン溶媒和物 実施例１の化合物の標品６．０ｇを６０．０ｍＬの乾燥
アセトンに溶解する。乾燥アセトン３０．０ｍＬに溶解
したＨＣｌガスの０．４５ｇ部分（０．９８ｅｑ）を２
５℃で添加する。アセトン中のＨＣｌガスを、ｐＨが３
になるまで滴下する。ｐＨが３になったら、実施例１の
化合物の第２のアリコート１．０ｍＬ（最初の溶液と同
じ濃度）を添加する。沈澱が生じる。反応を２５℃で１
時間行い、ついで０℃に冷却する。反応液を０℃で２時
間かくはんする。所望の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）［［２−
［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチ
ル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メチルエステル塩
酸塩を、窒素を用いて加圧濾過する。（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）［［２−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−
３，４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］酢酸２−メ
チルエステル塩酸塩を、濾液の上に窒素を通しながら乾
燥してアセトン溶媒和物とする。このアセトン溶媒和物
は９．３−９．９７％（重量）のアセトンを示すところ
の毛管ガスクロマトグラフィーによって特定化される
（理論値は１０％）。生成物は、溶媒和のアセトン分子
の除去によって特定化される。この塩酸塩アセトン溶媒
和物を更に減圧オーブンを用いて５０℃で２−３日乾燥
する。塩酸塩モノ水和物の生成は、この結晶を２日間４
０％の相対湿度において２５℃で大きな表面に広げるこ
とによって得られる。逆相ＨＰＬＣにより約９９．３％
の純度のものが，８５％を超える収量で得られる。ｍｐ
７０−７５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）３２１７．７，３０６
３．４，２９６５．０，１７４９．７，１６７１．５；
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．４
５（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９４
（ｔ，０．８５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９２（ｔ，
０．１５Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２８−７．２０
（ｍ，Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
６．６７−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７６
（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．
８３（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７−２．０（ｍ，５Ｈ），
１．８２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２９（ｓ，
０．８５Ｈ），１．２４（ｓ，０．１５Ｈ），０．９９
（ｄ，０．４５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７１（ｄ，２．５５Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５．４Ｈｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）δ１７２．７，１６９．８，１５７．４，
１４９．４，１２９．３，１２８．３，１２１．６，１
１８．６，１１５．７，１１２．９，１１２．３，５
３．９，５７．１，７０．２，４８．１，４６．４，４
０．８，３７．３，３６．９，２７．３，２６．５，１
８．８，１５．１；ＵＶ（ＭｅＯＨ）２７４（ε＝２８
４１３）；ＭＳ（ＦＤ）４８１（Ｍ+−ＨＣｌ−Ｈ
2Ｏ）； Ｃ29Ｈ41Ｎ2Ｏ4−Ｈ2Ｏとしての分析値： 理論値:Ｃ ６５.０９；Ｈ ８.１０；Ｎ ５.２３；Ｏ １
４.５９；Ｃｌ ６.６３ 分析値:Ｃ ６５.０６；Ｈ ７.９２；Ｎ ５.２７；Ｏ １
５.１９；Ｃｌ ６.９２
【００６６】実施例８ （αＳ，３Ｒ，４Ｒ）−４−
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸エチル
エステル塩酸塩 （＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジリニ
ル）フェノール（５０．０ｇ，２４３．５ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）の標品を丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ
（１Ｌ）とエチルアクリレート（３３．０ｍＬ，３０
４．４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加し、不均一な反
応混合物を室温で数日かき混ぜる。反応混合物をケイソ
ウ土を通して濾過し、透明溶液を放散させて７５．０ｇ
の粘いコハク色の油を得る。アミノエステルの一部分
（１．１６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を１０
ｍＬのＴＨＦに再溶解し、リチウムジイソプロピルアミ
ド（３．９０ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（−７５℃）に加える。この
添加は約５分を要する。次いでスラリーを−７０℃で１
５分かき混ぜ、ベンジルブロマイド（０．４７ｍＬ，
３．９９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加える。反応物を
−２５〜−３０℃に温度を上げ、３時間かき混ぜる。１
０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、１０ｍＬの水および２
０ｍＬの酢酸エチルを加えて反応を停止させる。水性の
層を分離する。有機層を、飽和食塩溶液で洗浄する。有
機層を次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過
し、得た溶液をロータリーエバポレーターで処理して
１．８０ｇの黄色の油を得る。次いで製品と原料の混合
物を酢酸エチルとヘキサンの混合物でフラッシュクロマ
トグラフィーにふして１．０７ｇ（７１％）のエチルエ
ステルを得る。上記のエチルエステル（１４．８ｇ，３
７．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに溶解す
る。無水の塩化水素をこの溶液に分散させ、エタノール
をロータリーエバポレーターで除去する。次いで固形物
を５０ｍＬの酢酸エチルで粉砕し濾過する。固形物を３
０℃で一晩乾燥して塩酸塩１２．５ｇを得る（７６％、
融点は１７９−１８１℃）。ジアステレオマーの比率は
αＳ，３Ｒ，４Ｒ（所望のもの）が４９％、αＲ，３
Ｒ，４Ｒ（不要のもの）が５１％である。塩酸塩（１．
０２ｇ）を５ｍＬのエタノールでスラリーとし、３時間
還流させる。この混合物を室温に戻し、そしてかきまぜ
る。混合物を０℃で１時間かき混ぜ、ついで濾過する。
この塩を４０℃で一晩乾燥する。得られた白色固体は
０．４８ｇ（４７％）であった。ジアステレオマーの比
率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが７６％であり、αＲ，３Ｒ，
４Ｒは２４％であった。塩酸塩（０．４２ｇ）を６ｍＬ
のエタノールでスラリーとし、２時間加熱還流させ、次
いで室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に
１時間保ち、濾過する。固形物を乾燥して０．３１ｇ
（７４％）の塩を得る。ジスアステレオマーの比率は、
αＳ，３Ｒ，４Ｒが９２％、αＲ，３Ｒ，４Ｒが８％で
あった。この塩の一部分（０．２４ｇ）を三たび２．５
ｍＬのエタノールでスラリーとする。この混合物を３時
間加熱還流し、室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリ
ーを０℃に１時間冷却し、次いで濾過する。固形物が得
られる。ジアステレオマー的に純粋な（９８％のαＳ，
３Ｒ，４Ｒ）エチルエステル塩酸塩が０．２３ｇ（９６
％）得られる。
（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジメチル−α−
（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパン酸エチル
エステル塩酸塩 （＋）−３−（３，４−ジメチル−４−ピペリジリニ
ル）フェノール（５０．０ｇ，２４３．５ｍｍｏｌ，
１．０ｅｑ）の標品を丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ
（１Ｌ）とエチルアクリレート（３３．０ｍＬ，３０
４．４ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加し、不均一な反
応混合物を室温で数日かき混ぜる。反応混合物をケイソ
ウ土を通して濾過し、透明溶液を放散させて７５．０ｇ
の粘いコハク色の油を得る。アミノエステルの一部分
（１．１６ｇ，３．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を１０
ｍＬのＴＨＦに再溶解し、リチウムジイソプロピルアミ
ド（３．９０ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（−７５℃）に加える。この
添加は約５分を要する。次いでスラリーを−７０℃で１
５分かき混ぜ、ベンジルブロマイド（０．４７ｍＬ，
３．９９ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑ）を加える。反応物を
−２５〜−３０℃に温度を上げ、３時間かき混ぜる。１
０ｍＬの飽和塩化アンモニウム、１０ｍＬの水および２
０ｍＬの酢酸エチルを加えて反応を停止させる。水性の
層を分離する。有機層を、飽和食塩溶液で洗浄する。有
機層を次いでＭｇＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過
し、得た溶液をロータリーエバポレーターで処理して
１．８０ｇの黄色の油を得る。次いで製品と原料の混合
物を酢酸エチルとヘキサンの混合物でフラッシュクロマ
トグラフィーにふして１．０７ｇ（７１％）のエチルエ
ステルを得る。上記のエチルエステル（１４．８ｇ，３
７．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのエタノールに溶解す
る。無水の塩化水素をこの溶液に分散させ、エタノール
をロータリーエバポレーターで除去する。次いで固形物
を５０ｍＬの酢酸エチルで粉砕し濾過する。固形物を３
０℃で一晩乾燥して塩酸塩１２．５ｇを得る（７６％、
融点は１７９−１８１℃）。ジアステレオマーの比率は
αＳ，３Ｒ，４Ｒ（所望のもの）が４９％、αＲ，３
Ｒ，４Ｒ（不要のもの）が５１％である。塩酸塩（１．
０２ｇ）を５ｍＬのエタノールでスラリーとし、３時間
還流させる。この混合物を室温に戻し、そしてかきまぜ
る。混合物を０℃で１時間かき混ぜ、ついで濾過する。
この塩を４０℃で一晩乾燥する。得られた白色固体は
０．４８ｇ（４７％）であった。ジアステレオマーの比
率は、αＳ，３Ｒ，４Ｒが７６％であり、αＲ，３Ｒ，
４Ｒは２４％であった。塩酸塩（０．４２ｇ）を６ｍＬ
のエタノールでスラリーとし、２時間加熱還流させ、次
いで室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリーを０℃に
１時間保ち、濾過する。固形物を乾燥して０．３１ｇ
（７４％）の塩を得る。ジスアステレオマーの比率は、
αＳ，３Ｒ，４Ｒが９２％、αＲ，３Ｒ，４Ｒが８％で
あった。この塩の一部分（０．２４ｇ）を三たび２．５
ｍＬのエタノールでスラリーとする。この混合物を３時
間加熱還流し、室温に戻し、そしてかき混ぜる。スラリ
ーを０℃に１時間冷却し、次いで濾過する。固形物が得
られる。ジアステレオマー的に純粋な（９８％のαＳ，
３Ｒ，４Ｒ）エチルエステル塩酸塩が０．２３ｇ（９６
％）得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダグラス・エドワード・プラサー アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、フェアウッド・ドライブ15 番 (72)発明者 ジェフリー・アラン・ワード アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウォールナット・ベン ド・ロード6802番 (72)発明者 ジョン・アーノルド・ワーナー アメリカ合衆国46214インディアナ州イン ディアナポリス、チャペルウッド・ブール バード806番
Claims (5)
- 【請求項１】 次の式２で表される結晶性化合物（但し
式中でＲはＣ1-6アルキルであり、Ｚ-は塩酸塩、臭化水
素酸塩、コハク酸塩および（＋）−ジベンゾイル酒石酸
塩から成る基から選ばれたものである）。 【化１】 - 【請求項２】 次の式４で表される結晶性化合物（但し
式中でＲ1はＣ1-6アルキルであり、この化合物は塩酸塩
アセトン溶媒和物、リンゴ酸塩（１：１）及びセスキリ
ンゴ酸塩（３：２）から成る群から選ばれた塩であ
る）。 【化２】 - 【請求項３】 次の式５で表される結晶性のジ水和物化
合物。 【化３】 - 【請求項４】 少なくとも９７％が（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）ジ水和物である、請求項３のジ水和物化合物。 - 【請求項５】 請求項２−４の何れかの化合物の有効量
を活性成分とし、それと一つまたはそれ以上の医薬的に
許容される賦形剤、担体または希釈剤との組み合わせか
ら成る医薬組成物。
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