CZ290559B6 - Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ290559B6
CZ290559B6 CZ19942992A CZ299294A CZ290559B6 CZ 290559 B6 CZ290559 B6 CZ 290559B6 CZ 19942992 A CZ19942992 A CZ 19942992A CZ 299294 A CZ299294 A CZ 299294A CZ 290559 B6 CZ290559 B6 CZ 290559B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
crystalline
formula
dihydrate
preparation
Prior art date
Application number
CZ19942992A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299294A3 (en
Inventor
Scott Alan Frank
Douglas Edward Prather
Jeffrey Alan Ward
John Arnold Werner
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ299294A3 publication Critical patent/CZ299294A3/cs
Publication of CZ290559B6 publication Critical patent/CZ290559B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

e en se t²k krystalick²ch 4-fenylpiperidinov²ch slou enin ve form dihydr tu obecn ho vzorce V, kde Ph znamen fenyl, p°i em alespo 97 % je (2S,3R,4R)dihydr t. T²k se tak zp sobu p° pravy krystalick ho dihydr tu 4-fenylpiperidinov slou eniny, kdy se hydrolyzuje slou enina obecn ho vzorce XIX, kde Ph znamen fenyl, R.sup.1.n. alkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhl ku, R.sup.2.n. chloridovou, bromidovou, (1)-dibenzoyltartar tovou nebo sukcin tovou skupinu. Dal m p°edm tem °e en jsou meziprodukty pro p° pravu krystalick²ch 4-fenylpiperidinov²ch slou enin ve form dihydr tu, jako i farmaceutick² p° pravek. Farmaceutick² p° pravek pro v z n perifern ho opioidn ho receptoru obsahuje podle p°edlo en ho °e en jako · innou l tku krystalick 4-fenylpiperidinov slou eniny ve form dihydr tu spolu s farmaceuticky vhodn²m expicientem, nosi em nebo °edidlem.\

Description

Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických 4-fenylpiperidinových sloučenin ve formě dihydrátu, způsobu jejich přípravy, jejich meziproduktů a farmaceutického prostředku s jejich obsahem. Týká se 3,4,4-trisubstituovaných derivátů piperidinyl-N-alkylkarboxylátu. stabilních krystalických sloučenin, které jsou vhodné jako periferní opioidní antagonisté.
Dosavadní stav techniky
Z vědeckých poznatků plyne, že periferní opioidní peptidy a jejich receptory mají hlavní fyziologickou úlohu v regulaci pohyblivosti střev. Proto gastrointestinální poruchy, jako idiopathická zácpa a dráždivý střevní syndrom mohou být ve vztahu ke špatné funkci ovládání zprostředkovaného opioidním receptorem a činidla, působící jako antagonisté pro tyto receptory, mohou prospívat lidem trpícím uvedenou špatnou funkcí.
Deriváty piperidinu substituované na atomu dusíku, připravené za použití popsaného způsobu a meziproduktů podle vynálezu jsou užitečné jakožto periferně selektivní opioidní antagonisté. Zejména žádoucím 3,4,4-trisubstituovaným derivátem piperidinyl-N-alkylkarboxylátu je (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyljaminooctová kyselina obecného vzorce I
Způsob přípravy meziproduktu pro sloučeninu vzorce I, ethylesteru (ccS,3R,4R)4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanové kyseliny obecného vzorce II je pracovníkům v oboru znám. Zimmerman popisuje tento způsob v US patentu 5 250 542. Uvedeným způsobem se však připravuje směs stereoizomemích produktů, což brání využití v praktickém provozním procesu. Příprava žádané sloučeniny vzorce I vyžaduje obtížnou chromatografickou separaci s pouze 13% výtěžkem separovaného izomerů. Kromě toho je každý produkt izolován v „gumovité formě“ v důsledku přítomnosti nežádoucího izomerů. Tento „gumovitý produkt“ vylučuje čištění k odstranění jakéhokoliv meziproduktu chromatograficky a je pro komerční účely vysoce nežádoucí.
Způsob podle předloženého vynálezu umožňuje přípravu krystalických meziproduktů bez epimerizace k usnadnění průmyslové přípravy sloučeniny vzorce I a jejích alkylesterů s 1 až 6 atomy uhlíku v esterovém podílu. Kromě toho se způsobem podle vynálezu připravuje krystalická pevná látka vzorce I a její alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v esterovém podílu v přijatelných výtěžcích. Konečně způsob přípravy podle vynálezu zahrnuje krystalické meziprodukty pro jak obohacení, tak pro čištění žádaného produktu.
Podstata vynálezu
Předmětem podle předloženého vynálezu je tedy vysoce stabilní krystalická (2S,3R,4R)([[2-[[4(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octová kyselina obecného vzorce I ve formě dihydrátu.
Podstatou předloženého vynálezu jsou krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu obecného vzorce V
kde Ph znamená fenyl.
Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny jsou ve formě krystalického dihydrátu, přičemž alespoň 97 % je (2S,3R,4R)dihydrát.
Předmětem podle vynálezu je způsob přípravy krystalického dihydrátu 4-fenylpiperidinové sloučeniny kdy se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIX
(XIX), kde Ph znamená fenyl,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 chloridovou, bromidovou, (l)-dibenzoyltartarátovou nebo sukcinátovou skupinu.
-2CZ 290559 B6
Dalším předmětem podle předloženého vynálezu jsou meziprodukty, kde podstatou je krystalická forma piperidinyl-N-alkylkarboxylátu obecného vzorce II
kde znamená
Ph fenyl,
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Z' skupinu hydrochloridovou, hydrobromidovou nebo sukcinátovou a (+)-dibenzoyltartarátovou, který je meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
Dalším předmětem podle vynálezu je farmaceutický přípravek pro vázání periferního opioidního receptoru, který obsahuje jako účinnou látku nárokovanou sloučeninu obecného vzorce V spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, nosičem nebo ředidlem.
Nové krystalické meziprodukty a způsob přípravy jsou zejména důležité pro průmyslový rozvoj farmaceuticky účinných 3,4,4-trisubstituovaných derivátů piperidinyl-N-alkylkarboxylátu dále uvedených obecných vzorců XVIII a XVIIIa.
Způsob přípravy krystalického monohydrátu sloučeniny vzorce III
Clil) spočívá podle vynálezu v tom, že se překrystalovává sloučenina vzorce III z rozpouštědla, které obsahuje hmotnostně přibližně 50 až 70 % nižšího alkoholu a přibližně 50 až 25 % vody.
-3CZ 290559 B6
Vynález se rovněž týká sloučeniny obecného vzorce IV
CIV) , kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; sloučenina je ve formě hydrochloridové nebo L-malátové soli. Hydrochloridová sůl je jedinečnou krystalovou formou existující jakožto acetonmonosolvát. L-Malátová sůl je také jedinečná, jelikož její stechiometrie závisí na rozpouštědle, voleném pro krystalizaci. Stechiometrie může být buď 1 molámí ekvivalent každé jablečné kyseliny a sloučeniny obecného vzorce IV nebo může být 3 molámí ekvivalenty L-jablečné kyseliny a 2 molámí ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce IV. Výrazem „seskvimalát“ se zde vždy míní poměr 3 : 2 L-mléčné kyseliny ke sloučenině obecného vzorce IV.
Vynález se rovněž týká krystalické dihydrátové sloučeniny vzorce V
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, izo-propylová, butylová, izo-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová a hexylová skupina. Jiné takové výrazy znamenají alkylové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem se specifikovaným počtem atomů uhlíku. Například výraz alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku znamená skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou a izo-propylovou.
Výrazem „nižší alkohol“ se zde vždy míní methanol, ethanol, 1-propanol a 2-propanol.
-4CZ 290559 B6
Výrazy „inertní prostředí“ a „inertní podmínky“ se vždy týkají reakčních podmínek, při kterých je reakční směs pokryta inertním plynem, například dusíkem nebo argonem.
Výraz „v podstatě čistý“ zde vždy znamená alespoň molově 90 % žádaného absolutního stereoizomeru a/nebo polymorfu. Výhodněji je obsaženo alespoň molově 95 % a především alespoň molově 98 % žádaného absolutního stereoizomeru a/nebo polymorfu.
Nejvýhodnějšími produkty způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny ve formě 3R,4R-izomeru vzorce III nebo 3S,4S-izomeru vzorce VI
Clil)
CVI>
Pracovníkům v oboru je jasné, že benzylový substituent se váže na chirální centrum. Vynález zahrnuje jak (aS,3R,4R), tak (aR,3S,4S) diastereomery. Obzvláště výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny vzorce II, III, IV a V, ve kterých je konfigurace substituentů piperidinového kruhu 3R, 4R a atom uhlíku, nesoucí benzylovou skupinu, je S. Pracovník v oboru může volit vhodná reakční činidla k přípravě protějškového enantiomeru.
Používané symboly „R“ a „S“ mají v organické chemii o sobě známý význam a znamenají specifickou konfiguraci chirálního centra (Organic Chemistry, R. T: Morrison a R. N. Boyd, 4. vydání, Allyn & Bacon lne. Boston 1983, str. 138 až 139 a The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin a kol., John Wiley and Sons lne., str. 126).
Výrazem „hydrolýza“ se zde míní všechny známé způsoby hydrolýzy esteru, včetně kyselých, alkalických a enzymatických procesů. Výhodné způsoby hydrolýzy budou dále popsány.
-5CZ 290559 B6
Výrazem „krystalizace sloučeniny vzorce III“ se míní neutralizace produktu hydrolyzační reakce sloučeniny obecného vzorce VII,
(VII), přičemž znamená ΝΓ sodík, lithium nebo draslík, s určenými reagenčními činidly a/nebo rozpouštědly a krystalizace o sobě známým způsobem. Míchání se může provádět o sobě známými způsoby, jako jsou například míchání a protřepávání. Kromě toho je pracovníkům v oboru zřejmé, že krystalizace může zahrnovat očkování, rychlé chlazení, oškrabávání skla reakční nádoby ajiné běžné způsoby.
Výchozí látky podle vynálezu se mohou připravovat různými, o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Deriváty v poloze 3 substituovaného 4-methyl—4-(3-hydroxy nebo alkanoyloxyfenyl)piperidinu, používané jakožto výchozí látky, se mohou připravovat obecným způsobem, který popsal Zimmerman (americký patentový spis číslo 4 115 400, 1978), aZimmerman a kol., (americký patentový spis číslo 4 891 379, 1990). Výchozí látka pro přípravu sloučeniny podle vynálezu, (3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethylpiperidin, se může připravovat způsobem, který popsal Zimmerman v americkém patentovém spise číslo 5 250 542. Pracovníkům v oboru se zvláště připomíná příklad 1 amerického patentového spisu číslo 5 250 542.
Výchozí látka obecného vzorce XIV, připravovaná způsobem známým ze stavu techniky, se může používat při způsobu podle schéma 1 (arabské číslice ve schématu odpovídají římským číslicím v textu).
Schéma 1
-6CZ 290559 B6 přičemž R1 má shora uvedený význam a R2 znamená skupinu, chloridovou, bromidovou, (+)-dibenzoyltartrátovou nebo sukcinátovou.
Jak je zřejmé ze schéma 1, sloučenina obecného vzorce XIV se nechává reagovat s alkylakrylátem (R1 znamená akrylátovou skupinu) za získání sloučeniny obecného vzorce XV, přičemž R1 má shora uvedený význam. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí příkladně methanol, tetrahydrofuran a ethanol. Nej výhodnějšími rozpouštědly jsou methanol a tetrahydrofuran.
Sloučenina obecného vzorce XV se zbavuje chránící skupiny a uvádí se do styku s benzylbromidem. Deprotonace se provádí za použití vhodné zásady. Jakožto příklady vhodné zásady se uvádějí lithiumdiizopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazid. Jakožto výhodná rozpouštědla pro zásaditou reakci se uvádějí tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan. Pracovníkům v oboru je jasné, že mohou být vhodná i jiná rozpouštědla. Jestliže se jakožto zásady použije lithiumdiizopropylamidu (LDA), je nejvýhodnější, aby byly obsaženy 2 ekvivalenty benzylbromidu. Produktem alkylace je 1 : 1 směs (aS,3R,4R) izomerů a (aR,3S,4S) izomerů.
Krystalické sloučeniny obecného vzorce XVI jsou nové a jedinečné. Pouze čtyři specifické soli sloučeniny obecného vzorce XVI jsou stálými krystalickými solemi a vykazují žádoucí obohacení diastereomerem. Následující kyseliny se vždy studovaly za použití čtyř odlišných rozpouštědlových systémů: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, (+)-dibenzoylvinná, jantarová, (-)-di-p-toluoylvinná, (+)-di-p-toluoylvinná, (-)-dibenzoylvinná, (1R,3S)—(+)— kafrová, hippurová, benzoová, L-jablečná, D-jablečná, malonová, D-asparagová, (-)-vinná, (+)-vinná, (-)-mandlová, (+)-mandlová, L-askorbová, maleinová, sírová, octová, fosforečná, citrónová, mléčná, p-toluensulfonová, D-arabaskorbová a L-asparagová. Přes 110 studijních krystalizací se získaly pouze čtyři stabilní krystalické soli, které vykazují obohacení! Obohacení a výtěžek čtyř stabilních krystalických solí objasňuje tabulka I.
Tabulka I
Krystalické soli esteru
Sůl Diastereomemí poměr Výtěžek (%) Rozpouštědlo při krystalizací
hydrochlorid 88/12 39 methanol
hydrobromid 79/21 42 methanol
(+)-DBTAa 71/29 25 ethylacetát/aceton (1:1)
sukcinát 83/17 25 ethylacetát/aceton (1:1)
a (+)-dibenzoyltartrát
Podle schéma 2 se sloučenina obecného vzorce XVI podrobuje hydrolýze za získání sloučeniny obecného vzorce XVII, pracovníkům v oboru je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce XVII je užitečná pro přípravu jiných užitečných sloučenin, jak objasňuje sloučenina obecného vzorce XVIIIa. Sloučeniny obecného vzorce XVIIIa jsou obecně popsány v americkém patentovém spise číslo 5 250 542 jakožto vhodné opioidní antagonisty. Poprvé je možné připravovat čisté absolutně stereochemické izomery (obecného vzorce XVIII a XVIIIa) bez svízelných chromatografických separací za použití nových meziproduktů podle vynálezu.
Schéma 2
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam a kde znamená
A skupinu OR4 nebo NR5R6 kde znamená
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až ío 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-8CZ 290559 B6
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, fenylcykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CH2)q-B nebo
R’ a R6 spolu s atomem dusíku vytvářejí čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nearomatický heterocyklický kruh,
B skupinu obecného vzorce
O nebo CV nebo
NR7R®
R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
R7 a R8 spolu s atomem dusíku vytvářejí čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nearomatický heterocyklický kruh,
W skupinu obecného vzorce OR9, NR10Rn nebo OE,
R9 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (CHz)m-CY
O nebo
-9CZ 290559 B6
R10 a R11 spolu s atomem dusíku vytvářejí čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nearomatický heterocyklický kruh,
E skupinu obecného vzorce <CH2Žm-C-D nebo
II o
11'3 c
-CH2
nebo r12_
R12 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu,
R13 alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku
D skupinu obecného vzorce OR14, NR15R16,
R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R15 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R16 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R16 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R15 a R16 spolu s atomem dusíku vytvářejí čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nearomatický heterocyklický kruh,
Y skupinu obecného vzorce OR17 nebo NRI8R19,
R17 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
-10CZ 290559 B6
R18 a R19 spolu s atomem dusíku vytvářejí čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nearomatický heterocyklický kruh, q 1 až 4 a m 1 až 4.
Substituent A je popsán v americkém patentovém spise číslo 5 250 542.
Hydrolytická reakce se může provádět za o sobě známých podmínek kyselé hydrolýzy. Jako příklad takového způsobu kyselé hydrolýzy se uvádí zpracování vodnou kyselinou v dioxanu za varu pod zpětným chladičem. Výhodněji se hydrolýza provádí za podmínek zmýdelnění k předcházení epimerace. Jakožto příklady zmýdelňovacích činidel se uvádějí hydroxid lithný, sodný a draselný.
Produkt hydrolytické reakce (karboxylátová sůl) se nastaví na izoelektrický bod aminokyseliny za použití vodné kyseliny k vytvoření obojetného iontu XVII. Krystalizace monohydrátu obecného vzorce XVII se musí provádět za použití hmotnostně 50 až 75 % nízkého alkoholu a 50 až 25 % vody.
V tabulce II se objasňuje rozhodující závislost krystalizace na systému přibližně 1 : 1 nižší alkohol/voda jakožto rozpouštědle. Výraz „gumová kulička se vztahuje na koagulaci lepivého polopevného produktu na amorfní hmotu.
Tabulka II
Vstup Korozpouštědlo % Koncentrace kyseliny Výtěžek (%) Poznámka
1 Žádné 12N HC1 86 gumová kulička
2 Žádné 12N HC1 88 gumová kulička
3 Žádné 12N HC1 93 gumová kulička
4 Žádné 1NHC1 90 gumová kulička
5 Žádné 6NHC1 91 gumová kulička
6 Žádné IMH3PO4 93 gumová kulička
7 Žádné 6M H3PO4 97 gumová kulička
8 Žádné 1M AcOH 99 gumová kulička
9 6 MeOH 12N HC1 88 gumová kulička
10 12 MeOH 12N HC1 87 gumová kulička
11 25 MeOH 12NHC1 82 gumová kulička
12 25 MeOH 12N HC1 90 gumová kulička
13 50 MeOH 12N HC1 58* gumová kulička
14 50 MeOH 12N HC1 82 krystal
15 50 MeOH 12N HC1 90** krystal
16 50 MeOH 12N HC1 95,5** krystal
17 50 i-Pr 12N HC1 73 krystal
18 50 ACN 12N HC1 23 krystal
ACN = acetonitril, i-Pr ~ izopropyl, * v důsledku koncentrace 10 ml rozpouštědla/g sloučeniny obecného vzorce XVI v reakční směsi, ** vzrůst výtěžku v důsledku odstranění methanolu destilací po krystalizaci.
Jak je zřejmé ze schéma 2, produkt obecného vzorce XVII se může přímo používat pro amidačně/esterifikační stupeň. Pokud je žádoucí amidace, má se volit aminokyselina k produkci žádaného produktu obecného vzorce XVIII nebo XVIIIa. Aminokyselina se uvádí do styku
-11 CZ 290559 B6 s glycinesterem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Jakožto kopulačního činidla se používá dicyklohexylkarbodiimidu. Jakožto pomocný nukleofil se přidává N-hydroxybenzotriazol. Kopulační reakce se může provádět za inertních podmínek. Výhodněji se peptidová kopulační reakce provádí v tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že i jiné způsoby kopulace peptidů budou také účinné.
Nebo se může připravovat krystalická sůl sloučeniny obecného vzorce XIXF.B. (volná báze) způsobem podle schéma 2. Krystalizace se provádí za použití 17 různých kyselin se třemi rozpouštědly: ethylacetát, aceton a ethanol. Podle provedených 51 zkoušek jedině kyselina L-mléčná a chlorovodíková poskytují krystalickou sůl, stálou při teplotě 25 °C.
Krystalická hydrochloridová sůl se připraví uváděním do styku sloučeniny XIX ve formě volné báze s bezvodým chlorovodíkem v acetonu. Kapilární plynová chromatografie dokládá, že solí je monosolvát acetonu. Jedinečná monosolvátová krystalická forma umožňuje izolaci sloučeniny XIX v podstatě čisté formě. Uváděním do styku sloučeniny XIX ve formě volné báze s bezvodým chlorovodíkem v jiných rozpouštědlech se získá amorfní pevná látka v podstatě bez vyčištění.
Zjistilo se, že se sůl kyseliny L-jablečné může připravovat ve formě stálé krystalické pevné látky, mající dva poměry sloučeniny XIX ve formě volné báze ke kyselině jablečné v závislosti na rozpouštědle, použitém pro kry stalizaci. Jestliže se krystalizace provádí v rozpouštědlech, jako jsou například methylethylketon, aceton, aceton/terc.-butylmethylether nebo aceton/heptan zjišťuje se očekávaná stechiometrie 1 : 1 sloučeniny XIX ve formě volné báze ke kyselině L-jablečné. Jestliže se krystalizace provádí v rozpouštědlových systémech, jako jsou například aceton/ethylacetát nebo aceton toluen, získá se jedinečná stechiometrie 3 : 2 kyseliny L-jablečné ke sloučenině XIX ve formě volné báze (seskvimalát). Tento výsledek obzvláště neočekávaný, jestliže se seskvimalát získá dokonce když je v určitých rozpouštědlech poměr kyseliny L-jablečné ke sloučenině XIX ve formě volné báze 1 : 1. Skutečně jestliže se smíchají ekvimolová množství ky seliny L-jablečné a sloučeniny XIX ve formě volné báze v rozpouštědle nebo v rozpouštědlových sy stémech, vytvářejících seskvimalát, je seskvimalát jedinou vytvořenou solí ve výtěžku přibližně 67 %, přičemž sloučenina XIX ve formě volné báze je v matečném louhu v hmotnostní rovnováze. Pracovník v oboru by rozhodně očekával poměr 1:1. Kromě toho krystalizace seskvimalátové soli v rozpouštědle nebo v rozpouštědlovém systému, „nevytvářejícím seskvimalátovou sůl“ poskytuje toliko krystalickou monomalátovou sůl v téměř kvantitativním výtěžku s nadbytkem kyseliny L-jablečné v matečném louhu.
Krystalizace seskvimalátové soli poskytuje produkt farmaceuticky vhodné čistoty ve vysokém výtěžku s krystaly, které mají vysoce vhodnou krystalickou formu a velikost. Hydrochloridové a seskvimalátové soli se mohou použít jakožto prodrogové jednotky, jelikož izobutylester se in vivo snadno štěpí.
Jakožto kyseliny, které nevytvářejí krystalické soli stálé při teplotě 25 °C, se uvádějí kyselina bromovodíková, sírová, hippurová, d-vinná, 1-vinná, jantarová, octová, malonová, arabaskorbová, asparagová, citrónová, benzoová, mléčná (S)-(+}-mandlová a (S)-(+)-mandlová. Tím je doložena jedinečná a překvapivá povaha solí s L-kyselinou jablečnou a s kyselinou chlorovodíkovou.
Produkt amidačně/esterifikační reakce nebo jeho soli se může hydrolyzovat o sobě známým způsobem. S výhodou se používá zásadité hydrolýzy. Jakožto výhodná zmýdelňovací činidla se uvádějí příkladně hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný. Nej výhodněji se stupeň zmýdelnění provádí za použití hydroxidu sodného a rozpouštědla. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou systémy (1 : 1) methanol/voda a (2 : 1) ethanol/voda. Reakce se ukončuje použitím kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Po neutralizaci (hodnota pH 6) se krystalický pevný dihydrát XVIII přímo izoluje odfiltrováním. Izolovaný produkt XVIII má farmaceuticky vhodnou čistotu bez následujících stupňů čištění. Nový dihydrát XVIII je
-12CZ 290559 B6 obzvláště žádoucí, jelikož sloučenina je stálou krystalickou pevnou látkou, má odpovídající krystalickou formu a velikost částic k dosažení reprodukovatelné rozpustnosti a má farmaceuticky žádanou kvalitu.
Shora uvedené sloučeniny V a IV, jsou užitečné k blokování opioidních receptorů a k předcházení vedlejších účinků navozených periferním opiátem. Tyto vedlejší účinky jsou navozovány podáním opiátu, například morfinu savcům. Opiátem navozené vedlejší účinky mohou zahrnovat zácpu, zvedání žaludku a zvracení. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování vedlejších jevů, navozených opiátem. Sloučeniny jsou také vhodné pro 10 ošetřování dráždivého střevního syndromu, nevředové dyspepsia a idiopatické zácpy. Tyto sloučeniny v podstatě neprocházejí bariérovou krev-mozek, a proto netiší opioidní působení na centrální opioidní receptory (mozek, mícha). Tyto charakteristiky naznačují, že jsou sloučeniny v podstatě prosté jiných jevů centrálně zprostředkovávaných.
Pro stanovení in vivo opioidního receptorového antagonismu se používá zkoušky tišení myší křeče. Měří se schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat morfinem navozené zklidnění (snížení vnímavosti pro bolest).
Pět CF-1 myších samců (Charles River, Portage, MI) o hmotnosti přibližně 20 g po hladovění 20 přes noc se pozoruje současně se zřetelem na křečovou odezvu. Křečová odezva se definuje jako kontrakce břišního svalstva, následovaná natažením zadních končetin a je navozena intraperitoneálním podáním 0,6% kyseliny octové v objemu lml/lOOg tělesné hmotnosti. Doba pozorování je 10 minut počínaje 5 minut po vstřiknutí kyseliny octové. Procentová inhibice křečí se vy počte ze středního počtu křečí kontrolní skupiny (které se nepodala droga). Hodnota ED50 se 25 definuje jako dávka agonistu, která inhibuje střední křeče o 50 %. Hodnota AD50 je definována jako dávka antagonistu, která redukuje inhibici křečí vyvolaných 1,25 mg/kg dávky morfínsulfátu o 50 %. Každé myši se používá pouze jednou. Všechny drogy se podávají subkutánně (1 ml/100 g) 20 minut před vstřiknutím kyseliny octové.
Provede se stanovení periferální opioidní aktivity. Myši se udržují na 0,01 M sacharinové vodě s 1 g/1 morfínsulfátu po dobu minimálně 10 dní s průměrem na myš více než 3,0 g vody za den po dobu nejméně tří dnů. Morfinová voda se odstraní 45 minut před vstřiknutím navrženého opioidního antagonistu. Po podání opioidního antagonistu se myši vloží do plastových válců s bílým papírovým ručníkem na podlaze.
Myš se vizuálně pozoruje po dobu 30 minut po vstřiknutí se zřetelem na skákání a průjem. Skákání se zaznamenává jako positivní, když dojde k alespoň jednomu skoku za 30 minut. Průjem se považuje za positivní, když je výmět dostatečně vlhký k zašpinění bílého papíru na dnu válce. Po 30 minutovém zkoušení se myši vrátí do svých původních klecí, zavedou se zpět 40 morfinovou vodu a nezkouší se opět 48 hodin. Nižší dávky antagonistové sloučeniny se zkouší až do stanovení prahové hodnoty pro průjem. Průjem je periferálně zprostředkovaných znakem uspíšené opiátové abstinence.
Míra působení na periferní aktivitu ve srovnání s centrální aktivitou sloučenin podle vynálezu se 45 může stanovit porovnáním AD50 pro zkoušku křeče myši s ED50 pro zkoušku průjmu myši. Čím vyšší poměr, tím větší relativní antagonismus periferních opioidních receptorů určité sloučeniny.
Hodnoty AD50 pro sloučeniny podle vynálezu jsou nad 8 mg/kg, zatímco hodnoty ED50 jsou pod 1.
Kromě toho se zjistilo, že shora uvedené sloučeniny V a IV mají vynikající aktivitu při zkoušce vázání opioidního receptorů, která měří afinitu sloučenin vázat receptory. Tato zkouška se provádí následujícím způsobem.
- 13CZ 290559 B6
Samečci krysy Sprague Dawley se usmrtí odříznutím hlavičky a vyjme se mozek. Mozková tkáň s odstraněným cerebellum se homogenizuje v teflonovém a ve skleněném tkáňovém homogeniseru. Supematant I frakce pelet IV se zmrazí v dusíkovém mrazáku za koncentrace 1,33 g/ml a uloží se na dobu ne delší než pět týdnů před použitím.
Vzrůstající koncentrace zkoušené sloučeniny (0,1 až 1000 nanomolámí (nM), Krebs-Hepesův pufr o hodnotě pH 7,4 a tritiovaný naloxon (0,5 nM) (3H ligand) se smísí v polystyrénových zkumavkách při teplotě místnosti. Reakce se iniciuje přidáním resuspendované tkáně, která se předem inkubovala při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se inkubuje ve vodní lázni o teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Reakce se ukončí rychlou filtrací (Brandelovo zařízení pro buňky) přes Whatman GF/8 skleněné filtry, které se předem nepustily Krebs-Hepesovým pufrem o hodnotě pH 7,4. Filtry se pak promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného Krebs-Hepesova pufru o hodnotě pH 7,4. Promyté filtry se vnesou do scintilačních fiol, přidá se 10 ml (Brandel) a vzorky se čítají na čítači Searle D-300 β. Doba inkubace pro reakční směs je 20 minut při 37 °C. Hodnoty Ki a KD se vypočtou o sobě známými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysoce žádoucí profily účinnosti. Hodnota procentového posunu zkoušenými sloučeninami při 10 nM koncentraci je nad 75% a nad 80% při 100 nM. To je obzvláště žádoucí se zřetelem na shora uvedené hodnoty AD50 a ED50. Z výsledku je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají příznivé profily účinnosti pro použití při ošetřování dráždivého střevního syndromu a stavů souvisejících s vázáním receptorů.
Jakkoliv je možné podávat sloučeninu podle vynálezu jako takovou, používá sejí s výhodou ve formě farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky vhodný excipient a alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu se pohybuje v širokých mezích. Farmaceutický prostředek může obsahovat hmotnostně 0,1 až 99,0 % sloučeniny podle vynálezu. Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu spolu se vhodným excipientem.
Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se zpravidla účinná látka mísí s excipientem, který může být nosičem nebo ředidlem nebo se může ředit nosičem nebo zapouzdřovat do nosiče, který může být ve formě kapslí, sáčků, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), měkkých a tvrdých želatinových kapslí a čípků.
Popřípadě se účinná látka může aplikovat také transdermálně. Podporovače transdermálního podání a uvolňovací systémy včetně náplastí jsou v oboru dobře známy.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat transdermálně za použití o sobě známých uvolňovacích systémů pro toto použití. Nejvýhodněji se sloučeniny podle vynálezu mísí s látkami podporujícími permeaci, příkladně, avšak bez záměru o jakékoliv omezení se uvádějí propylenglykol, polyethylenglykol, monolaurát a azacykloalkan-2-ony, přičemž se vnášejí do náplastí
- 14CZ 290559 Β6 nebo do podobných systémů uvolňování. Popřípadě se mohou přidávat další excipienty včetně gelujících činidel, emulgátorů a pufrů do transdermálních prostředků.
Pro orální podání se sloučenina podle vynálezu nejlépe mísí s nosiči a ředidly a lisuje se na tablety nebo se zapouzdřuje do želatinových kapslí. Sloučenina podle vynálezu se může připravovat jako mikročástice nebo mikrokuličky. Mikročástice se mohou připravovat za použití polyglykolidu, polyaktidu nebo jiných polymerů, které usnadňují prodloužené uvolňování účinné látky nebo prodrogy.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 5 až přibližně 300 mg účinné látky. Jiná vhodná jednotková dávkovači forma obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 60 mg účinné látky na jednotkovou formu. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovení množství účinné látky vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Pracovníkům v oboru je jasné, že se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat spolu sjinými účinnými látkami. Takové smíšené farmaceutické prostředky mohou vykazovat synergické terapeutické působení. Například se se sloučeninami podle vynálezu může do farmaceutického prostředku zapracovávat antacid a prostředek má pak žádoucí gastrointestinální působení.
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují. Takové farmaceutické prostředky mohou obsahovat jakoukoliv sloučeninu podle vynálezu.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství
Množství (mg/kapsle) %
Methylesterhydrochlorid (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxy-
fenylý-3,4-dimethyl-l-piperidi- 250 55
nyl]methyl]-l-oxo-3-fenyl-
propyljaminojoctové kyseliny
škrob, sušený 200 43
stearát hořečnatý 10 2
celkem 460 100
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg.
-15CZ 290559 B6
Příklad farmaceutického prostředku 2
Kapsle, obsahující 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství Množství ___________________________________ (mg/kapsle)_________________% ethylesterhydrochlorid monohydrát (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-
3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]- 20 10,0
l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
kyseliny
škrob 89 44,5
mikrokrystalická celulóza 89 44,5
stearát hořečnatý 2 1,0
celkem 200 100
Účinná látka, škrob, celulóza a stearát hořečnatý se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Kapsle, obsahující 100 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství
Množství (mg/kapsle)%
dihydrát (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-
hy droxyfeny 1)—3,4-d i methyl-1 piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyljaminojoctové kyseliny 100 30,00
polyethylensorbitanmonoleát 50 0,02
škrob, práškový 250 69,98
celkem 350 100,00
Složky se důkladně promísí a plní se do želatinových kapslí.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, obsahující vždy 100 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta) Množství %
ethylester sesquimalát (2S,3R,4R)([[2-[[4-
(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidi- 1 Λ 0 1 Ω Ω
nyl] methyl]-l -oxo-3-fenylpropyljamino]- 1 VjU
octové kyseliny
škrob 45,0 45,0
celulóza, mikrokrystalická 35,0 35,0
polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 4,5
stearát hořečnatý 0,5 0,5
mastek 1,0 1,0
celkem 100,0 100,0
-16CZ 290559 B6
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 100 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Tablety se mohou připravovat z následujících složek:
dihydrát (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3hydroxyfenyl)-3,4-dimethy 1-1 piperidinyl]methyl]-l-oxo-3fenylpropyljaminojoctové kyseliny celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová celkem
Složky se smísí a lisují se na tablety vždy
Množství (mg/tableta) Množství %
250 38,0
400 60,0
10 1,5
5 0,5
665 100,0
hmotnosti 665 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Tvrdé želatinové kapsle se mohou připravovat z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) Množství %
dihydrát (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3hydroxyfeny 1)—3,4-d imethy 1-1 piperidinyl]methyl]-l-oxo-3fenylpropyl]amino]octové kyseliny 66 18
polyethylenglykol 300 82
celkem 366 100
Pevné podíly se prosejí, polyethylen se roztaví a udržuje se v roztaveném stavu. Účinná látka se vnese do roztaveného pojidla. Roztavená homogenní suspenze se plní do tvrdých želatinových kapslí ve vhodném množství nebo objemu na zařízení k plnění olejovitou pastou.
Kapsle, obsahující 6 mg účinné látky se mohou připravovat přesně shora popsaným způsobem, přičemž však množství dihydrátové sloučeniny se sníží na 6,6 mg na kapsli. Kapsle, obsahující 0,6 mg účinné látky, se mohou připravovat rovněž shora popsaným způsobem, přičemž se však množství dihydrátové sloučeniny sníží na 0,66 mg na kapsli za použití 200 mg polyethylenglykolu na kapsli.
Meziprodukty podle vynálezu a způsob podle vynálezu jsou užitečné pro přípravu sloučenin majících příznivou periferní opioidní antagonistovou účinnost. Určité sloučeniny a podmínky přípravy podle vynálezu jsou zvláště příznivé. Následující podmínky, provedení vynálezu a charakteristiky sloučenin, dále tabelárně uvedené, se mohou nezávisle kombinovat za získání
- 17CZ 290559 B6 různých výhodných sloučenin a podmínek jejich přípravy. Následující výčet není nijak míněn jako jakékoliv omezení vynálezu.
A) Krystalická sloučenina obecného vzorce II je ve formě methylesteru.
B) Krystalická sloučenina obecného vzorce II je ve formě methylesterhydrochloridu (2S,3R,4R)-3-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)l-piperidinpropanoové kyseliny.
C) Krystalická sloučenina obecného vzorce II je ve formě ethylesteru.
D) Krystalická sloučenina obecného vzorce lije ve formě hydrobromidové soli.
E) Nižším alkoholem je methanol.
F) Hmotnostní poměr nižší alkohol/voda je 50 až 60 % nižšího alkoholu a 50 až 40 % vody.
G) Symbol R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
H) Krystalická sloučenina obecného vzorce IV je ve formě seskvimalátové soli.
I) Krystalická sloučenina obecného vzorce IV je ve formě hydrochloridacetonmonosolvátu.
J) V podstatě čistá dihydrátová forma sloučeniny obecného vzorce V je 97% nebo výšeprocentnim 3S,3R,4R dihydrátem.
K) Farmaceutický prostředek obsahuje dihydrátovou formu sloučeniny obecného vzorce V a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných excipientů.
L) Farmaceutický prostředek obsahuje seskvimalátovou formu sloučeniny obecného vzorce IV.
M) Sloučeniny obecného vzorce V se používá k ošetřování dráždivého střevního syndromu.
N) Jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce IV se používá k ošetřování dráždivého střevního syndromu.
O) Způsob vázání mu receptoru podáváním účinného množství sloučeniny obecného vzorce V.
P) Způsob vázání mu receptoru podáváním účinného množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce IV.
Odstavce A až P představují výhodné provedení vynálezu.
Následující příklady praktického provedení vynález toliko objasňují, nijak jej však neomezují.
Pro způsob podle vynálezu nemá koncentrace reakčních složek rozhodující význam. Pracovník v oboru může měnit koncentraci reakčních složek k dosažení žádané reakční rychlosti a k dosažení žádoucího výtěžku.
Doba pro provádění způsobu podle vynálezu nemá rovněž rozhodující význam. Jak je ostatně v oboru známo, závisí reakční rychlost na různých faktorech, jako je reakční teplota a určitá připravovaná sloučenina. Průběh reakce se může sledovat způsoby, jako jsou chromatografie v tenké vrstvě (TLC), vysocevýkonná kapalinová chromatografie (HPLC), plynová chromatografie (GC) a nukleární magnetická resonanční spektroskopie. Pracovník v oboru může dosahovat maximálních výtěžků při proužené reakční době. Nebo se může dosahovat
- 18CZ 2905S9 B6 maximálního prosazení ukončením reakce ve chvíli, kdy se dosahuje nejlepšího stupně ekonomiky.
V následujících příkladech praktického provedení mají případné zkratky tento význam: HOBt znamená 1-hydroxybenzotriazolhydrát, THF tetrahydrofuran, DMF dimethylformamid, TEA triethylamin a DCC dicyklohexylkarbodiimid.
Příprava 1
Methylester kyseliny (3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinpropanoové
Do baňky s kulatým dnem se vnese tetrahydrofuran (1000 ml) a (+)-3-(3,4-dimethyl-4piperidinyl)fenol (70,46 g, 0,343 mol). Suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 40 až 45 °C a přidá se methylakrylát (46,4 ml, 0,515 mol. 1 ekv.) v průběhu tří minut. Nepozoruje se žádná změna teploty.
Reakční směs se míchá při teplotě 45 °C a postup se monitoruje HPLC. Reakční směs zůstane zakalená. Po čtyřech hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes křemelinu. Rozpouštědlo a nadbytek methylakrylátu se odstraní zkoncentrováním roztoku na rotační odparce při teplotě 40 °C na čistou hmotnost 120 g. Surový produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (180 g), čímž se získá hmotnostně 33,3% roztok, použitelný pro způsob podle příkladu 2. Podle HPLC je výtěžek kvantitativní.
[ct]/s (20, D) 75,3° (c 1,01, MeOH), [a]20365 245,6° (c, 1,01, MeOH). IR (CHC13): 3600, 3600-3100, 1732, 1440 cm’1. 'H-NMR (CDC13): δ 0,72 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1,30 (s, 3H), 1,59 (br d, 1H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,25-2,50 (m, 2H), 2,50-2,90 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H, J= 7,8, 2,0 Hz), 6,73 (brs, 1H), 6,81 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J= 8,0 Hz). 13C-NMR (CDC13): δ 16,1, 27,4, 30,8, 32,0, 38,4, 38,9, 49,9, 51,7, 53,9, 55,7, 55,8, 112,5, 112,6, 113,0, 113,2, 117,6, 117,7, 129,2, 151,6, 156,1, 173,4. UV (EtOH): Xmax 274 nm, ε2028; 202 nm, ε 17350. MS (FAB): m/z 292 (100%, M+l), 292 (18%, M+), 218 (65%).
Příprava 2
Sůl izobutylglycin, p-toluensulfonové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem se vnese toluen (600 ml), glycin (22,53 g, 0,30 mol), monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (62,76 g, 0,33 mol, 1,1 ekv.). Heterogenní reakční směs se míchá a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku použitím vyhřívacího pláště k azoetropickému odstraňování vody, která se vytváří. Po dvou hodinách je reakční směs homogenní. Po další 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu 50 °C a zkoncentruje se na rotační odparce při teplotě 60 °C za získání čisté hmotnosti 135 g.
Zbytek (homogenní olej) se rozpustí v ethylacetátu (450 ml), přičemž je reakční směs stále teplá, a roztok se převede do tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem. Přidá se hexan (450 ml) do roztoku za míchání při teplotě místnosti. Suspenze se pak zahřeje na teplotu zpětného toku k opětnému rozpuštění pevné látky a roztok se nechává pomalu ochladit za míchání. Roztok se naočkuje při teplotě 38 °C k iniciaci krystalizace. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a míchá se po dobu další jedné hodiny. Produkt se izoluje filtrací přes skleněnou fritovou nálevku, suší se na vzduchu po dobu půl hodiny a vysuší se přes noc ve vakuové pícce (při teplotě 40 °C a 666,6 Pa). Celkově se získá 89,1 g (97,9 % teorie) bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 77,2 až 79,6 °C.
-19CZ 290559 B6 pKa (67% aq. DMF)= 7,68, IR (CHC13): 3300-2600, 3018, 2970, 1752, 1213, 1125, 1033, 1011 cm“1.
H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0,82 (d, 6H, J = 6,9), 1,79 (sept., 1 H, J = 6,8), 2,33 (s, 3 H), 3,66 (brs, 2 H). 3,78 (d, 2 H. J= 6,6), 7,10 (d, 2H, J= 8,1), 7,72 (d, 2 H, J= 8,2), 8,03 (brs, 3 H). 13C-NMR (75,4 MHz, CDC13) δ 18,9, 21,3, 27,4, 40,3, 72,0, 126,1, 128,9, 140,3, 141,4, 167,5.
Analýza pro C13H21NO5S vypočteno: C 51,47 H 6,98 N 4,62 S 10,57 nalezeno: C 51,74 H 6,77 N 4,76 S 10,73
Příklad 1
2-Methylpropylester kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl}-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
Do baňky' s kulatým dnem se vnese kyselina (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoová (20,11 g, 0,0522 mol, 1 ekv.), sloučenina podle přípravy 2 (17,60 g, 0,058 mol, 1,11 ekv.) a suchý tetrahydrofuran (144 ml). Do směsi se přidá triethylamin (8,08 ml, 0,058 mol, 1,11 ekv.) a dicyklohexylkarbodiimid (11,97 g, 0,058 mol, 1,11 ekv.), rozpuštěný v tetrahydrofuranu (60 ml). Směs se míchá při teplotě 25 °C v prostředí dusíku po dobu dvou dnů. Dokončení reakce se monitoruje HPLC. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C na dvě hodiny a zfiltruje se. Filtrát se odpaří téměř k suchu za sníženého tlaku (1333,22 Pa) při teplotě 40 °C. Olej se vyjme do 250 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 250 ml 0,5M pufrového roztoku CO3-2/HCO3-1 o hodnotě pH 9,8. Hodnota pH se nastaví na 9,5 až 9,8. Organický roztok se promyje 250 ml nasycené solanky. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, ochladí se za míchání na teplotu -20 °C a nechá se stát v nemíchaném stavu při teplotě -20 °C přes noc (16 hodin). Vysrážený DCU se odfiltruje. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku (1333,22 Pa), čímž se získá 25,0 g (95 % teorie) amorfní pevné látky.
IR (CHC13) 2897, 1740, 1659 cm1; 1HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,94 (dd, 1H, J = 2,0Hz), 8,40 (bs, 1H), 7,20-6,93 (m, 4H), 6,60-6,50 (m, 3H), 4,04, 3,95 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 4,4 Hz), 2,69 (bd, 1H, J = 10,2 Hz), 2,63-2,41 (m, 4H), 2,40-2,15 (m, 4H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,42 (bd, 1H, J = 12,4 Hz), 1,10 (s, 3H), 0,77 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,57 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (bs, 1H), 8,40 (bt, 1H, J = 2,0 Hz), 7,26-7,14 (m, 4H), 7,04 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,81-3,79 (m, 4H), 2,90-2,43 (m, 6H), 2,37 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,33-2,03 (m, 3H), 1,95-1,65 (m, 2H), 1,43 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,17 (s, 3H), 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz) 0,65 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 13CNMR (75,4 MHz, DMSO-<i6) δ 174,03, 169,78, 157,05, 151,71, 140,08, 128,80, 128,71, 125,77, 115,93, 112,36, 112,06, 69,96, 59,73, 54,95, 49,87, 44,24, 40,59, 38,03, 37,83, 35,61, 29,93, 27,19, 27,08, 18,72, 15,79; MS (FD) m/z481 (M+); [a]25589+57,23°, [a]25365 +170° (MeOH, c=l,01); UV (MeOH) 274,4 nm (ε=2093), 202,8 nm.
Analýza pro C29H40N2O4 vypočteno: C 72,47 H 8,39 N 5,83 nalezeno: C 72,49 H 8,59 N 5,63
-20CZ 290559 B6
Příklad 2
Methylesterhydrochlorid kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové
Baňka s kulatým dnem se promyje dusíku a vnese se do ní tetrahydrofuran (100 ml) a 2,0 M roztok LDA (17,6 ml, 35,18 mmol, 2,05 ekv.). Roztok se ochladí na teplotu -30 °C a přidá se roztok sloučeniny podle přípravy 1 (15,24 g, 17,16 mmol, 1,0 ekv.. hmotnostně 32,8% roztok v tetrahydrofuranu) v průběhu 20 minut za udržování teploty -26 až -28 °C.
Míchá se po dobu 15 minut při teplotě -25 °C, pomalu se přidá benzylbromid (5,81 g, 34,32 mmol, 2,0 ekv.) za udržování teploty -17 až -20 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -15 až -20 °C po dobu tří hodin. (Poměr methylester kyseliny (ccS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-
3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové/methylester kyseliny (aR,3R,4R)-4-(3hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové je 97/3).
Do reakční směsi se přidá IN kyseliny chlorovodíková (22 ml, 22 mmol). Hodnota pH se nastaví na 10,6 až 9,5 12 N kyselinou chlorovodíkovou (2,3 ml) a při nízké teplotě se lázeň odstraní. Přidá se heptan (50 ml) a vrstvy se oddělí. Přidá se methanol (25 ml) do organické vrstvy a roztok se ochladí. Přidá se bezvodá kyselina chlorovodíková (1,3 g) do roztoku za udržování teploty pod 5 °C až do dosažení kyselé reakce směsi. V průběhu přidávání se vysráží hydrochloridová sůl. Směs se zkoncentruje na čistou hmotnost 32,58 g. Přidá se methanol (36 ml) do olejovitého koncentrátu a po několika minutách se vytvoří sraženina. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po udržování chlazením na teplotě 0 °C po dobu 1,25 hodin se sraženina odfiltruje, baňka se vypláchne 10 ml filtrátu a filtrační koláč se promyje studeným methanolem (10 ml). Pevná látka se vysuší, čímž se získá 2,93 g (40,9 % teorie) bílého prášku.
Analýzou HPLC zjištěno, že produktem je směs 86 : 14 stereoizomerů.
Surová hydrochloridová sůl (2,75 g) se přidá do methanolu (13,75 ml) a suspenze se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se ochladí na teplotu přibližně 0 °C. Sraženina se odfiltruje, baňka se propláchne filtrátem a filtrační koláč se promyje studeným methanolem (1,5 ml). Produkt se usuší, čímž se získá 2,32 g bílé pevné látky (84,4 % teorie).
Celkový výtěžek: 34,5 % teorie (alkylace & horká resuspenze Čistota: 96,2 % methylesterhydrochloridu kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové, 2,9 % methylesterhydrochloridu kyseliny (aR,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové a 0,7 % monohydrátu kyseliny (aS,3R,4R)4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-ílimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové (HPLC %).
Teplota tání je 230 až 232 °C (za rozkladu)
IR (KBr):3174, 1732, 1620, 1586, 1276, 785, 749, 706 cm·'. 1HNMR (DMSO-d6): d [0,78 (d, 0,85 x 3H, J= 7,2 Hz) a 1,02 (d, 0,15 x 3H, J = 7,2 Hz), diastereomemí soli], [1,28 (s, 0,15 x3H), 1,34 (s, 0,85 x 3H), diastereomemí soli], 1,76 (brd, 1H), 2,10-2,48 (m, 2H), 2,75-3,65 (m, 12H), 6,60-6,90 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 9,43 (brs, 1H), 9,75 (brs, 1H). MS (FD): m/z381 (100%, M-HC1).
Analýza pro C24H32CINO3 vypočteno: C 68,97 H 7,72 N 3,35 Cl 8,48 nalezeno: C 69,27 H 7,84 N 3,42 Cl 8,38
-21 CZ 290559 B6
Příklad 3
Monohydrát kyseliny (+)-(aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-<x-(fenylmethyl)-lpiperidinpropanoové
Deionizovaná voda (230 ml) se vnese do baňky s kulatým dnem spolu s hmotnostně 50% roztokem hydroxidu sodného (20,02 g, 250 mmol, 4,2 ekvivalenty). Do baňky se najednou přidá methylester hydrochlorid kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové (produkt podle příkladu 2) (250,0 g. 60 mmol, 1 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti a zfiltruje se. Filtrační papír se propláchne 33 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Roztok se přenese do baňky s kulatým dnem, vhodné pro vakuovou destilaci. Do roztoku se přidá methanol (240 ml). Hodnota pH roztoku se upraví na 6,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (32,14 g). Methanol se odstraní za sníženého tlaku 1333,22 až 2666,44 Pa) a při teplotě 45 až 50 °C. Methanol se odstraňuje až do dosažení hmotnosti koncentrátu přibližně 313 g. Suspenze se nechá míchat po dobu čtyř hodin. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6,0 a suspenze se chlazením udržuje na teplotě 0 až 5 °C po dobu 1,5 hodin. Žádaný produkt se odfiltruje a promyje se třikrát 50 ml deionizované vody. Produkt se vysuší. Žádaný monohydrát kyseliny (+)-(aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové se izoluje ve formě bílé granulovité pevné látky v množství 21,3 g (92 % teorie). Teplota tání je 178 až 180 °C (za rozkladu).
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,19 (s, 3H), 1,51 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 1,97-2,00 (m, 1H), 2,11 (td, 1H, J = 3,6 Hz, 12,7 Hz), 2,34-2,95 (m, 9H), 6,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,66 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,14-7,28 (m, 5H), 9,22 (br s, 1H). 13C NMR (75,5 MHz, DMSO) δ 15,5, 26,9, 29,5, 35,2, 37,5, 37,7, 42,7, 49,7, 53,7, 58,8, 112,2, 112,3, 115,9, 126,0, 128,2, 128,7, 128,9, 139,4, 151,2, 157,1, 175,1. UV (MeOH) Zmax 203, ε 17,860; 275, ε 2356. MS (FD) m/z 368. IR (KBr) 3360, 3272, 2967, 1622, 1585, 1363, 844 cm'1.
[a]20365 304° (c 1,01, methanol)
KF = 4,07 % (vypočteno pro monohydrát:4,70%).
Analýza pro C23H3lNO4 vypočteno: C 71,66 H 8,10 N 3,63 nalezeno: C 72,29 H 8,10 N 3,71
Příklad 4
2-Methylpropylesterseskvimalátová sůl (1 : 1,5) kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4—(3-hydroxyfenyl)-
3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
2-Methylpropylester kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové (sloučenina podle příkladu 1) (2,5 g, 5,2 mmol, 1,0 ekv.) se rozpustí v 50 ml ethylacetátu. Do směsi se přidá kyselina L-jablečná (1,03 g, 7,8 mmol, 1,5 ekv.). Když se kyselina L-jablečná rozpustí za míchání, ohřeje se roztok na teplotu 70 °C a přidají se 4 ml acetonu. Roztok se nechá krystalovat. Produkt se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje ethalcetátem. Sůl se suší až do snížení obsahu ethalcetátu pod 1 %. 2-Methylpropylesterseskvimalátová sůl (1 : 1,5) kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové se izoluje ve formě bílých krystalů. Vzorek se analyzuje rentgenovou práškovou difrakcí. Teplotě tání je 94 až 95 °C.
IR (KBr) 3346,92, 2972,68, 1741,94, 1601,12 cm'1;
-22CZ 290559 B6
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H, J= 1,9 Hz), 7,27-7,13 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, 8 Hz, J = 1,7 Hz),
4.18 (t, 1,5H, J = 5,8 Hz), 3,82-3,78 (m, 3H), 3,33-1,80 (m, 16 H), 1,48 (bd, 1H, J = 13,0 Hz),
1.18 (s, 3H), 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 13CNMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ 175,63, 175,42, 171,44, 158,66, 138,63, 138,60, 130,50, 130,23, 129,66, 128,02, 114.07, 114,05, 114,01, 113,94; MS (FD) m/z 481 (M+); UV (MeOH) 272,8 nm (e = 1797), 202.4 nm (ε = 20576);
Analýza pro C70H98N4O23 vypočteno: C 61,65 H 7,38 N 4,10 O 26,98 nalezeno: C 61,40 H 7,23 N 4,10 O 26,66
Příklad 5
Dihy drát kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
Roztok 2-methylpropylesteru kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové (sloučeniny podle příkladu 1) (12,5 g, 0,026 mol. 1,0 ekv.) se vnese do baňky s kulatým dnem. Do směsi se přidá voda (74,0 ml). Do směsi se přidá po kapkách vodný roztok hydroxidu sodného ((l,0M) 0,077 mol, 3,0 ekv.) v průběhu 10 až 15 minut při teplotě 30 °C. Roztok se míchá a pak se zfiltruje. Hodnota pH roztoku se upraví na 12,50 až 6,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se naočkuje kyselinou (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octovou a krystaly se začnou vytvářet v průběhu 10 až 15 minut. Krystalizující směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu dvou hodin a pak se kyselina (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyljaminojoctová odfiltruje za mírného odsávání za získání mokrého filtračního koláče. Kry staly se suspendují v 60 ml vody a odfiltrují se za získání tvrdého koláče za odsávání. Krystaly se vysuší za získání dihydrátu přes noc (16 hodin) na otevřeném vzduchu při 33% relativní vlhkosti a při teplotě 15 °C za provádění vzduchu produktem na filtrační nálevce za mírného odsávání. Dihydrát kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové se izoluje ve výtěžku 85 % teorie (10,2 g) od monohydrátu kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-oc-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové ve formě bílých krystalů s ostrou teplotou tání 208 °C. Vzorek se analyzuje rentgenovou práškovou difrakcí.
IR (KBr) 3419, 3204, 3028, 1684, 1591 cm’1;
'HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (bs, 1H), 8,34 (t, 1H, J = 5,5 Hz) 7,26-7,12 (m, 6H), 7,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,8 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2,89-2,10 (m, 14H), 1,91 (bd, 1H, J= 6,7 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 13CNMR (75,4 MHz, DMSO-d6)6 173,54, 71,30, 157,05, 151,28, 139,83, 128,83, 128,73, 128,05, 125,82, 115,97, 112,14, 59,62, 54,59, 49,92, 43,75, 41,12, 39,95, 39,67, 39,39, 39,12, 38,84, 37,80, 37,73, 35,42, 29,68, 27,04, 15,54; MS (FD) m/z 425 (M+-2H2O): UV (MeOH) 275,0 (ε = 2246), 202,6 (ε = 22709,4); [α]25 365 = -1,18 (MeOH, c = 1,0);
Analýza pro C25H36N2O6 vypočteno: C 65,20 H 7,88 N 6,08 O 20,84 nalezeno: C 64,96 H 7,74 N 6,10 O 20,82
-23 CZ 290559 B6
Příklad 6
Dihydrát kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-
1- oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
Ethanol (2400 ml, 3A) a 2-methylpropylesterseskvimalátová sůl (1 : 1,5) kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové (sloučeniny podle příkladu 4) (146,0 g s 5 % ethylacetátu), 138,7 g pura, 0,203 mol, 1,0 ekv., 0,085 mol) se vnesou do baňky s kulatým dnem. Do směsi se přidá po kapkách vodný roztok hydroxidu sodného ((l,0M) 1200 ml, 1,2 mol, 5,9 ekv.) v průběhu 20 minut při teplotě 25 až 30 °C. Roztok se míchá a pak se zfiltruje. Hodnota pH roztoku se upraví na 12,96 až 6,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se naočkuje kyselinou (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyI-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyljaminojoctovou a krystaly se začnou vytvářet v průběhu 10 až 15 minut. Krystalizující směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu dvou hodin. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C. Produkovaná kyselina (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octová se odfiltruje za mírného odsávání za získání mokrého filtračního koláče. Krystaly se suspendují v 500 ml vody o teplotě 25 °C za míchání, mírně se odsají, suspendují se v 500 ml vody a odfiltrují se za získání tvrdého koláče za odsávání. Krystaly se vysuší za získání dihydrátu přes noc (16 hodin) na otevřeném vzduchu při 35% relativní vlhkosti a při teplotě 25 °C za provádění vzduchu produktem na filtrační nálevce za mírného odsávání. Dihydrát kyseliny (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové se izoluje ve výtěžku vyšším než 93 % teorie (88 g) ve formě bílých krystalů monohydrátu kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové s ostrou teplotou tání 208 °C.
Analýza pro C25H36N2O6 vypočteno: C 65,20 H 7,88 N 6,08 O 20,84 nalezeno: C 65,37 H 7,87 N 6,25 O 20,90
Přiklad 7
2- Methylpropylesterhydrochloridacetonsolvát kyseliny (2S,3R,4R)-([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-
3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové
Rozpustí se 6,0 g 2-methylpropylesteru kyseliny (2S,3R,4R)-([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové (sloučeniny podle příkladu 1) v 60 ml acetonu. Po kapkách se při teplotě 25 °C přidá 0,45 g plynného chlorovodíku 0,98 ekv.) ve 30 ml suchého acetonu. Chlorovodíkový plyn v acetonu se přidává po kapkách až do dosažení hodnoty pH 3. Když hodnota pH reakční směsi dosáhne 3, přidá se druhý 1,0 ml podíl 2-methylpropylesteru kyseliny (2S,3R,4R)-([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-lpiperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové (sloučeniny podle příkladu 1) ve stejné koncentraci jako v případě výchozího roztoku. Vytvoří se sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C a ochladí se na teplotu 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin. Žádaná 2-methylpropylesterhydrochloridová sůl kyseliny (2S,3R,4R)-([[2-[[4-(3hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyl]amino]octové se získá filtrací pod tlakem v prostředí dusíku. 2-Methylpropylesterhydrochloridová sůl kyseliny (2S,3R,4R)-([[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3-fenylpropyljaminojoctové se vysuší v proudu dusíku nad filtrátem za vytvoření acetonmonosolvátu. Acetonmonosolvát se charakterizuje kapilární plynovou chromatografií, která potvrzuje hmotnostní obsah acetonu 9,30 až 9,97 % (teorie je 10 %). Produkt se charakterizuje odstraněním acetonové molekuly solvace.
-24CZ 290559 B6
Hydrochloridacetonsolvát se dále suší ve vakuové pícce při teplotě 50 °C po dobu dvou až tří dnů. Vytváření hydrochloridmonohydrátu se dosahuje rozprostřením krystalů na velké ploše při teplotě 25 °C v prostředí se 40% relativní vlhkosti vzduchu na dobu dvou dnů. Výtěžek je vyšší než 85 %, čistota přibližně 99,3% podle reversní fázové HPLC. Teplota tání je 70 až 75 °C.
IR (KBr) 3217,7, 3063,4, 2965,0, 1749,7, 1671,5;
‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,94 (t, 0,85 H, J = 1,5 Hz), 8,92 (t, 0,15H, J = 1,5 Hz), 7,28-7,20 (m, H), 7,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67-6,56 (m, 3H), 3,83-3,76 (m, 4H), 3,47-3,10 (m, 5H), 2,83 (dq, 2H, J = 18,0 Hz, J = 5,5 Hz, J = 2,0 Hz), 2,7-2,0 (m, 5H), 1,82 (sept, 1H, J= 6,7 Hz), 1,70 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 1,29 (s, 0,85 H), 1,24 (s, 0,15 H), 0,99 (d, 0,45 H, J = 7,4 Hz), 0,85 (d, 6 H, J = 6,6 Hz), 0,71 (d, 2,55 H, J = 7,3 Hz); 13C NMR (75,4 Hz, DMSO-d6) δ 172,7, 169,8, 157,4, 149,4, 129,3, 128,3, 121,6, 118,6, 115,7, 112,9, 112,3, 53,9, 57,1, 70,2, 48,1, 46,4, 40,8, 37,3, 36,9, 27,3, 27,0, 26,5, 18,8, 15,1; UV (MeOH) 274 (ε = 2738), 202,2 (ε = 28413); MS (FD) 481 (M'-HC1-H2O);
Analýza pro C29H4iN2O4. H2O vypočteno: C 65,09 H 8,10 N 5,23 O 14,95 Cl 6,63 nalezeno: C 65,06 H 7,92 N 5,27 O 15,19, Cl 6,92
Příklad 8
Ethylesterhydrochlorid kyseliny (aS,3R,4R)-4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-a-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanoové
Do baňky s kulatým dnem se vnese (+)-3-(3,4-dimethyl-4-piperidinfenol (50 g, 243,5 mmol, 1,0 ekv.). Přidá se tetrahydrofuran (1000 ml) a ethylakrylát (33,0 ml, 304,4 mmol, 1,25 ekv.) a heterogenní reakční směs se míchá po dobu několika dní při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a transparentní roztok se odhání za získání viskózního jantarového oleje ve množství 75,0 g. Aminoester (1,16 g, 3,80 mmol, 1,0 ekv.) se znova rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se do roztoku diizopropylamidu lithného (3,90 ml, 7,80 mmol, 2,05 ekvivalentů) o teplotě -75 °C v tetrahydrofuranu (20 ml) v průběhu přibližně pěti minut. Suspenze se pak míchá při teplotě -70 °C po dobu 15 minut a přidá se benzylbromid (0,47 ml, 3,99 mmol, 1,05 ekvivalentů). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -25 až -30 °C a míchá se po dobu tří hodin. Do reakční směsi se rychle přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem solanky. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a získaný roztok se odpaří na rotační odparce, čímž se získá žlutý olej v množství 1,80 g. Směs produktu a výchozí látky se pak zpracovává bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,07 g (71 % teorie) ethylesteru.
Ethylester (14,8 g, 37,4 mmol) se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Bezvodý chlorovodík se zavádí do roztoku a ethanol se odstraní na rotační odparce. Pevná látka se trituruje s 50 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje. Pevná látka se suší přes noc při teplotě 30 °C, čímž se získá 12,25 g hydrochloridu (76 % teorie, teplota tání 179 až 181 °C). Poměr diastereomeru je 49 % aS,3R,4R (žádoucí diastereomer) k 51 % aR,3R,4R (nežádoucí diastereomer).
Hydrochloridová sůl (1,02 g) se suspenduje v 5 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Směs se nechá opět ochladit na teplotu místnosti a míchá se. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a zfiltruje se. Sůl se suší přes noc při teplotě 40 °C. Získá se 0,48 g (47 % teorie). Poměr diastereomeru je 76 % aS,3R,4R ke 24 % aR,3R,4R.
-25CZ 290559 B6
Hydrochloridová sůl (0,42 g) se suspenduje v 6 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se nechá opět ochladit na teplotu místnosti a míchá se. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C na dobu jedné hodiny a zfiltruje se. Pevná látka se vysuší, čímž se získá 5 0,31 g (74 % teorie). Poměr diastereomeru je 92 % ocS,3R,4R k 8 % aR,3R,4R.
Hydrochloridová sůl (0,24 g) se suspenduje po třetí ve 2,5 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Směs se nechá opět ochladit na teplotu místnosti a míchá se. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C na dobu jedné hodiny a zfiltruje se. Pevná látka se vysuší, 10 čímž se získá diastereomemě čistá (98 % aS,3R,4R) hydrochloridová sůl ethylesteru v množství 0,23 g (96 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy určitých 3,4,4-trisubstituovaných derivátů piperidinyl-N-alkylkarboxylátu vhodných pro přípravu farmaceutických prostředků pro vázání periferního opioidního receptorů, například pro ošetřování dráždivého střevního syndromu, idiopatické zácpy a nevředové dyspepsia a způsob přípravy meziproduktů.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu obecného vzorce V kde Ph znamená fenyl.
  2. 2. Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny podle nároku 1 ve formě krystalického dihydrátu, přičemž alespoň 97% je (2S,3R,4R)dihydrát.
  3. 3. Způsob přípravy krystalického dihydrátu 4-fenylpiperidinové sloučeniny podle nároků 1
    35 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce XIX
    -26CZ 290559 B6 kde Ph znamená fenyl,
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 chloridovou, bromidovou, (l)-dibenzoyltartarátovou nebo sukcinátovou skupinu.
  4. 4. Krystalická forma piperidinyl-N-alkylkarboxylátu obecného vzorce II <II> , kde znamená
    Ph fenyl,
    R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    Z“ skupinu hydrochloridovou, hydrobromidovou nebo sukcinátovou a (+)-dibenzoyltartarátovou jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  5. 5. Krystalická forma piperidinyl-N-alkylkarboxylátu podle nároku 4 obecného vzorce II, kde R znamená methylovou skupinu a Z’ skupinu hydrochloridovou jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  6. 6. Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce IV
    -27CZ 290559 B6
    Ph kde znamená
    Ph fenyl,
    R alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, ve formě hydrochloridacetonmonosolvátové, malátové (1:1) a seskvimalátové (3:2) jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  7. 7. Krystalická sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce IV, kterou je 2-methylpropylester kyseliny (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroxyfenyl)-3,4-dimethyl-l-piperidinyl]methyl]-l-oxo-3fenylpropyljaminojoctové jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  8. 8. Krystalická sloučenina podle nároků 6 nebo 7 ve formě hydrochloridacetonmonosolvátové sole jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  9. 9. Krystalická sloučenina podle nároků 6 nebo 7 ve formě seskvimalátové sole jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V.
  10. 10. Farmaceutický přípravek pro vázání periferního opioidního receptoru, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároků 1 až 2 spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, nosičem nebo ředidlem.
CZ19942992A 1993-12-08 1994-12-01 Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ290559B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/164,074 US5434171A (en) 1993-12-08 1993-12-08 Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ299294A3 CZ299294A3 (en) 1995-10-18
CZ290559B6 true CZ290559B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22592858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942992A CZ290559B6 (cs) 1993-12-08 1994-12-01 Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5434171A (cs)
EP (3) EP0657428B1 (cs)
JP (2) JP3834075B2 (cs)
KR (1) KR100356239B1 (cs)
CN (2) CN1057294C (cs)
AT (1) ATE200279T1 (cs)
AU (1) AU681198B2 (cs)
BR (1) BR9404842A (cs)
CA (1) CA2137221C (cs)
CO (1) CO4290427A1 (cs)
CZ (1) CZ290559B6 (cs)
DE (1) DE69427017T2 (cs)
DK (1) DK0657428T3 (cs)
ES (1) ES2155844T3 (cs)
FI (2) FI106455B (cs)
GR (1) GR3036136T3 (cs)
HU (1) HUT71489A (cs)
IL (1) IL111843A (cs)
MY (1) MY121543A (cs)
NO (1) NO302884B1 (cs)
NZ (1) NZ270039A (cs)
PE (1) PE41495A1 (cs)
PL (1) PL181734B1 (cs)
PT (1) PT657428E (cs)
RU (1) RU2145958C1 (cs)
SI (1) SI0657428T1 (cs)
TW (1) TW290540B (cs)
UA (1) UA52577C2 (cs)
YU (2) YU49312B (cs)
ZA (1) ZA949584B (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
HN1999000149A (es) 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
ATE446751T1 (de) * 2001-06-05 2009-11-15 Univ Chicago Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression
US20030068829A1 (en) * 2001-06-25 2003-04-10 Symyx Technologies, Inc. High throughput crystallographic screening of materials
PT2939696E (pt) 2001-10-18 2016-06-17 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides
US6794510B2 (en) * 2002-08-08 2004-09-21 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
BRPI0409128A (pt) * 2003-04-08 2006-03-28 Progenics Pharm Inc uso de antagonistas de opióides periféricos, especialmente metilnaltrexona para tratar sìndrome de intestino irritável
SI2368554T1 (sl) 2003-04-08 2015-05-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmacevtske formulacije, vsebujoče metilnatrekson
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
US20050148630A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-07 Carpenter Randall L. Methods of preventing and treating non-opioid induced gastrointestinal dysfunction
US8946262B2 (en) * 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
ES2733764T3 (es) 2003-12-16 2019-12-02 Nektar Therapeutics Método para la preparación de oligo etilenglicol monodisperso
US7087749B2 (en) * 2004-03-11 2006-08-08 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20050240177A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Packaging Service Corporation Of Kentucky Electrosurgical forceps
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
ES2388501T3 (es) * 2004-08-12 2012-10-16 Helsinn Healthcare S.A. Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US20060211733A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Adolor Corporation Methods of preventing and treating opioid bowel dysfunction
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
EP1906952A4 (en) * 2005-07-01 2010-04-14 Jenrin Discovery MAO-B INHIBITORS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY
US7914776B2 (en) * 2005-10-07 2011-03-29 Adolor Corporation Solid dispersions of opioid antagonists
US20070092576A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US7538110B2 (en) * 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
KR101453107B1 (ko) 2006-04-21 2014-10-27 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 오피오이드 수용체 길항제의 용도
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
MX2009005455A (es) * 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc (r)-n-estereoisomeros de analogos de 7,8-saturados-4,5 epoxi-morfinano.
ES2493590T3 (es) 2007-03-29 2014-09-12 Wyeth Llc Antagonistas de receptores opioides periféricos y usos de los mismos
ES2765811T5 (es) 2007-03-29 2024-02-27 Progenics Pharm Inc Forma cristalina de bromuro de (R)-n-metilnaltrexona y sus usos
TWI466671B (zh) 2007-03-29 2015-01-01 Progenics Pharm Inc 末梢性類鴉片受體拮抗劑及其用途
EP2730578A1 (en) 2008-02-06 2014-05-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnal trexone
JP5647098B2 (ja) 2008-03-21 2014-12-24 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ オピオイド拮抗薬とｍＴＯＲ阻害薬を用いた治療
KR101671537B1 (ko) 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101429154B (zh) * 2008-11-14 2011-01-05 天津泰普药品科技发展有限公司 无水阿维莫泮及其药物组合物
US20100311782A1 (en) 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
PT2506712T (pt) 2009-12-04 2019-05-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Derivados de morfinano para o tratamento da overdose por fármaco
WO2011161646A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of alvimopan or its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
US20140088021A1 (en) 2011-05-27 2014-03-27 Nektar Therapeutics Water-Soluble Polymer-Linked Binding Moiety and Drug Compounds
CN103360302B (zh) * 2012-03-29 2015-08-26 北大方正集团有限公司 阿维莫泮的纯化方法
WO2016064914A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Elysium Therapeutics, Inc. Diversion-resistant opioid formulations
CA2998708C (en) 2015-10-01 2019-09-03 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
EP3595663A4 (en) 2017-03-17 2021-01-13 Elysium Therapeutics, Inc. MULTI-UNIT OPIOID MEDICINES RESISTANT TO OVERDOSE AND ABUSE
WO2024090512A1 (ja) * 2022-10-27 2024-05-02 株式会社京都創薬研究所 ナフタレン誘導体の結晶

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu

Also Published As

Publication number Publication date
SI0657428T1 (en) 2001-08-31
AU681198B2 (en) 1997-08-21
KR950017957A (ko) 1995-07-22
TW290540B (cs) 1996-11-11
PE41495A1 (es) 1995-11-28
NO302884B1 (no) 1998-05-04
BR9404842A (pt) 1995-08-08
YU49312B (sh) 2005-06-10
FI945703L (fi) 1995-06-09
NO944644D0 (no) 1994-12-02
EP0984004A2 (en) 2000-03-08
UA52577C2 (uk) 2003-01-15
CA2137221C (en) 2011-02-22
EP0984004A3 (en) 2003-10-15
HK1013826A1 (en) 1999-09-10
CN1121387C (zh) 2003-09-17
ES2155844T3 (es) 2001-06-01
CN1223257A (zh) 1999-07-21
FI20000353L (fi) 2000-02-17
DE69427017D1 (de) 2001-05-10
IL111843A0 (en) 1995-03-15
FI945703A0 (fi) 1994-12-02
IL111843A (en) 2000-02-29
ATE200279T1 (de) 2001-04-15
RU2145958C1 (ru) 2000-02-27
ZA949584B (en) 1996-06-03
DK0657428T3 (da) 2001-05-07
HUT71489A (en) 1995-11-28
PL306068A1 (en) 1995-06-12
CA2137221A1 (en) 1995-06-09
GR3036136T3 (en) 2001-09-28
JPH07215937A (ja) 1995-08-15
EP1607387A2 (en) 2005-12-21
NZ270039A (en) 1996-08-27
PT657428E (pt) 2001-07-31
DE69427017T2 (de) 2001-09-06
FI106860B (fi) 2001-04-30
HU9403466D0 (en) 1995-02-28
EP0657428A1 (en) 1995-06-14
MY121543A (en) 2006-02-28
FI106455B (fi) 2001-02-15
EP1607387A3 (en) 2007-01-03
EP0657428B1 (en) 2001-04-04
NO944644L (no) 1995-06-09
US5434171A (en) 1995-07-18
CO4290427A1 (es) 1996-04-17
KR100356239B1 (ko) 2002-12-26
RU94042903A (ru) 1996-10-27
YU82304A (sh) 2006-03-03
JP3834075B2 (ja) 2006-10-18
PL181734B1 (pl) 2001-09-28
CN1057294C (zh) 2000-10-11
AU7917094A (en) 1995-06-15
CZ299294A3 (en) 1995-10-18
JP2006070042A (ja) 2006-03-16
CN1111239A (zh) 1995-11-08
YU70294A (sh) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290559B6 (cs) Krystalické 4-fenylpiperidinové sloučeniny ve formě dihydrátu, způsob jejich přípravy, meziprodukty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
KR100413985B1 (ko) 아로일-피페리딘유도체
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
EP0937064A1 (en) Substituted oximes derivatives useful as neurokinin antagonists
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
US8148402B2 (en) Isoindolinone derivatives having inhibitory activity against T-type calcium channel and method for preparation thereof
AU714523B2 (en) Chromone derivatives
AU767336B2 (en) Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo (2,2,2)oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)- ammoniumchloride as NK-1 receptor antagonists
TW201620876A (zh) 新的醫藥化合物
NZ203786A (en) Cyproheptadine-3-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
HK1027558A (en) Trisubstituted-piperidinyl-n-alkylcarboxylates as opioid antagonists
JP2001524466A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム
HK1084950A (en) 3,4,4-trisubstituted piperidine derivatives and their use as opioid antagonists
HK1013826B (en) Preparation of 3,4,4-trisubstitutedpiperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediates, useful as opioid antagonists
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
MXPA99004128A (en) Substituted oximes derivatives useful as neurokinin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101201