PL181734B1 - Nowe krystaliczne zwiazki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawnosci bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe krystaliczne zwiazki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawnosci bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181734B1
PL181734B1 PL94306068A PL30606894A PL181734B1 PL 181734 B1 PL181734 B1 PL 181734B1 PL 94306068 A PL94306068 A PL 94306068A PL 30606894 A PL30606894 A PL 30606894A PL 181734 B1 PL181734 B1 PL 181734B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
piperidinyl
acid
formula
trisubstituted
Prior art date
Application number
PL94306068A
Other languages
English (en)
Other versions
PL306068A1 (en
Inventor
Scott A Frank
Douglas E Prather
Jeffrey A Ward
John A Werner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL306068A1 publication Critical patent/PL306068A1/xx
Publication of PL181734B1 publication Critical patent/PL181734B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 . Nowy krystaliczny zwiazek 3,4,4-tripodstawiony-piperydyny lo-N -alkilolkarboksylanow y o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza C1 -C6-alkil, a Z- oznacza anion chlorku 3 Nowy krystaliczny zwiazek 3,4,4-tripodstawiony-piperydyny- lo-N-alkiloIkarboksylanowy o ogólnym wzorze 3, w którym R 1 oznacza C 1 -C6-alkil, w postaci monosolwatu acetonu chloro- wodorku lub seskwijablczanu (3:2) 6 Nowy krystaliczny zwiazek 3,4,4-tripodstawiony-piperydyny- lo-N-allalolkarboksylanowy stanowiacy dihydrat zwiazku o wzorze 1 8 Srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodo-- wych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego 1 niestrawnosci bezwrzodo-- wej, zawierajacy substancje czynna i jeden lub wieksza liczbe far- maceutycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczalników i zaróbek, znam ienny tym, ze jako substancje czynna zawiera krystaliczny zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza C 1 -C6-alkil, w postaci monosolwatu acetonu chlorowodorku lub seskwijablczanu (3:2) 11. Srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do stosowania w celu wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczeniu zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawno- sci bezwrzodowej, zawierajacy substancje czynna i jeden lub wieksza liczbe farmace- utycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczal- ników i zaróbek, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawie- ra krystaliczny dihydrat zwiazku o wzorze 1 13. Sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-pipe rydynylo-N-alkilolkarbo- ksylanowego stanowiacego krystaliczny dihydrat zwiazku o wzorze 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zasadowo zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza C 1-C6-alkil, w rozpuszczalniku wybranym z ukladu etanol woda lub metanol woda i nastepnie szybko zobojetnia sie kwasem Wzór 1 Wzó r 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe krystaliczne związki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, środek farmaceutyczny, zwłaszcza do wiązania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania związku 3,4,4-tripodstawionego-pipery dyny lo-N-alkilolkarboksy lano wego.
Istnieje wiele dowodów na to, że obwodowe peptydy opioidowe i ich receptory maja ogromny wpływ na regulację ruchliwości jelit. Tak więc zaburzenia żółądkowo-jelitowe, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego i zaparcia samoistne, mogą być związane z dysfunkcją kontroli, w której pośredniczą receptory opioidowe, toteż środki działające antagonistycznie względem tych receptorów mogąprzenosić korzyść pacjentom cierpiącym na takie zaburzenia.
N-podstawione piperydyny sąużyteczne jako obwodowo-selektywni antagoniści opioidowi. Szczególnie korzystnym 3,4,4-tripodstawionym-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanem jest kwas (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-pipeiydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowy o wzorze 1.
Ogólny proces wytwarzania estru etylowego kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-(hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-l-piperydynopropanowego o wzorze 2, użytecznego związku pośredniego do wytwarzania związku o wzorze 1, jest znany fachowcom (patrz opis patentowy Stany Zjednoczone Ameryki nr 5250542). Ten znany sposób prowadzi jednak do powstania mieszaniny produktów stereoizomerycznych, co uniemożliwia ich praktyczne wykorzystanie w skali przemysłowej. Dla otrzymania pożądanego związku o wzorze 1 trzeba przeprowadzić żmudne rozdzielanie chromatograficzne, a wydajność rozdzielenia izomerów wynosi zaledwie 13%. Ponadto, każdy związek pośredni wyodrębnia się w postaci produktu „żywicowatego” ze względu na obecność niepożądanego izomeru. Ta „żywicowatość” wyklucza oczyszczenie któregokolwiek ze związków pośrednich bez użycia chromatografii, co w skali przemysłowej jest bardzo niekorzystne.
Celem wynalazku jest opracowanie syntetycznego procesu umożliwiającego wytworzenie krystalicznych związków pośrednich bez epimeryzacji, co ułatwia produkcję związku o wzorze 1 i jego estrów C]-C6-alkilowych na skalę przemysłowa i z zadowalającą wydajnością. Celem jest więc otrzymanie krystalicznych związków pośrednich, co polepsza wydajność i stopień czystości żądanego produktu.
Nowe krystaliczne związki pośrednie i sposób krystalizacji są szczególnie ważne dla przemysłowego procesu wytwarzania farmaceutycznie czynnych 3,4,4-tripodstawionych-piperydynylo-N-alkilolkarboksyłanów o wzorach 1 i 14.
Wynalazek dostarcza nowego krystalicznego związku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza C]-C6-alkil, a Z' oznacza anion chlorku. Związek ten jest związkiem pośrednim do otrzymywania związku o wzorze 1.
Szczególnie korzystnym związkiem jest związek o wzorze 2, w którym R oznacza metyl.
Wynalazek dostarcza również nowego krystalicznego związku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza Cj-C^aUdl, w postaci monosolwatu acetonu chlorowodorku lub seskwijabłczanu (3:2).
Korzystnie, związkiem tym jest monosolwat acetonu chlorowodorku estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego oraz seskwijabłczan estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-pipeiydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo] amino] octowego (3:2).
181 734
Chlorowodorek to unikalna postać krystaliczna istniejąca jako monosolwat acetonu. L-Jabłczany są również unikalne, ponieważ ich stechiometria zależy od rozpuszczalnika stosowanego w krystalizacji. Na 1 równoważnik molowy kwasu L-jabłkowego może przypadać 1 równoważnik molowy związku o wzorze 3, względnie na 3 równoważniki molowe kwasu L-jabłkowego mogą przypadać 2 równoważniki molowe związku o wzorze 3. Stosowane tu określenie „seskwijabłczan” oznacza stosunek 3:2 kwasu L-jabłkowego do związku o wzorze 3.
Wynalazek dostarcza także nowego krystalicznego związku 3,4,4-tripodstawiono-piperydynylo-N-alkilolkarboksyłanowego stanowiący dihydrat związku o wzorze 1.
Korzystnie, związek ten jest w co najmniej 97% (2S,3R,4R)-dihydratem.
Określenie „C1-C6-alkil” oznacza tu prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil zawierający 1 - 6 atomów węgla. Do typowych CrC6-alkili należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl, itp. Inne takie określenia dotyczą prostołańcuchowych lub rozgałęzionych alkili zawierających podaną liczbę atomów węgla, np. „C1-C3-alkil” to metyl, etyl, n-propyl lub izopropyl.
Dla fachowca będzie oczywiste, że podstawnik benzylowy jest związany z centrum chiralnym. Wynalazek zawiera oba diastereoizomery (aS,3R,4R) i (aR,3S,4S). Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorach 1, 2 i 3, w których podstawniki w pierścieniu piperydynowym mają konfigurację 3R,4R, a atom węgla związany z grupą benzylową ma konfigurację S. Fachowiec z łatwościądobierze właściwe reagenty umożliwiające wytworzenie przeciwnego enancjomeru.
Symbole „R” i „S” stosuje się tu zgodnie z zasadami powszechnie przyjętymi w chemii organicznej dla określenia właściwej konfiguracji centrum chiralności (patrz Organie Chemistry, R.T. Morrison i R.N. Boyd, wyd. 4, Allyn & Bacon, Inc., Boston (1983), str. 138 -139 i The Vacabulary of Organie Chemistry, Orchin i in., John Wiley and Sons Inc., str. 126).
Związki wyjściowe do syntezy można wytwarzać różnymi dobrze znanymi sposobami. Pochodne 3 -podstawionej -4-metylo-4-(3-hydroksy- lub alkanoiloksyfenylo)piperydyny stosowane jako związki wyjściowe można wytwarzać ogólnym sposobem podanym w opisach patentowych Stany Zjednoczone Ameryki nr 4115400 i nr 4891379. Związek wyjściowy stosowany do wytwarzania związków według wynalazku (3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylopiperydynę, można wytwarzać sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5250542 (patrz zwłaszcza przykład 1).
Związek wyjściowy o wzorze 10, wytworzony znanym sposobem, można zastosować w procesie zilustrowanym schematem 1, na którym R' ma wyżej podane znaczenie, a R2 oznacza anion chlorku.
Zgodnie ze schematem 1 związek o wzorze 10, kontaktuje się z akrylanem alkilu (R1 akrylanem), z wytworzeniem związku o wzorze 11. Do odpowiednich rozpuszczalników należą metanol, tetrahydrofuran, etanol, itp. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami są metanol i tetrahydrofuran.
Związek o wzorze 11, deprotonuje się i kontaktuje z bromkiem benzylu. Doprotonowanie można przeprowadzić z użyciem odpowiedniej zasady, np. diizopropyloamidku litowego lub heksametylodisilazydku litowego. Korzystnymi rozpuszczalnikami w tej reakcji z zasadą są tetrahydrofuran i 1,2-dimetyloksyetan, jednak można stosować także inne rozpuszczalniki. Gdy zasadąjest diizopropyloamidek litowy (LDA), najkorzystniej stosuje się 2 równoważniki bromku benzylu. Produktem alkilowania jest mieszanina 1:1 izomeru (aS,3R,4R) i izomeru (aR,3R,4R).
Krystaliczne związki o wzorze 12 i patrz związek o wzorze 2 są związkami nowymi i unikalnymi. Tylko cztery konkretne sole o wzorze 12 jednocześnie są trwałe, krystaliczne i zapewniają wzbogacenie w pożądany diastereoizomer. Z użyciem czterech różnych rozpuszczalników zbadano następujące kwasy: HC1, HBr, kwas (+)-dibenzoilowinowy, kwas (-)-di-p-toluilowinowy, kwas (+)-di-p-toluilowinowy, kwas (-)-dibenzoilowinowy, kwas (lR,3S)-(+)-kamforowy, kwas hipurowy, kwas benzoesowy, kwas L-jablkowy, kwas D-jabłkowy, kwas malonowy, kwas D-asparaginowy, kwas (-)-winowy, kwas (+)-winowy, kwas (-)-migdałowy, kwas (+)-mig
181 734 dałowy, kwas L-askorbinowy, kwas maleinowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowymlekowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas D-arabaskorowy i kwas L-asparagino wy. Tak więc w wyniku ponad 110 prób krystalizacji otrzymano zaledwie cztery trwałe krystaliczne sole zapewniające wzbogacenie w pożądany diastereoizomer. To wzbogacenie i wydajność wytwarzania trwałych krystalicznych soli ilustruje tabela 1, w której (+)-DBTA oznacza (+)-dibenzoilowinian.
Tabela 1
Sól Stosunek diastereoizomerów Wydajność (%) Rozpuszczalnik w krystalizacji
chlorowodorek 88/12 39 metanol
bromowodorek 79/21 42 metanol
(+)-DBTA 71/29 25 octan etylu:aceton (1:1)
bursztynian 83/17 25 octan etylu:aceton (1:1)
Jak to przedstawia schemat 2, związek o wzorze 12 poddaje się hydrolizie z wytworzeniem związku o wzorze 13. Dla fachowca jest jasne, że związek o wzorze 13 będzie użyteczny w wytwarzaniu innych związków, np. związku o wzorze 14, który ogólnie uj awniono w opisie patentowym Stany Zjednoczone Ameryki nr 5250542 jako antagonistę opioidowego. Po raz pierwszy stało się możliwe wytworzenie czystych absolutnych stereoizomerów o wzorach 1 i 14 bez żmudnego rozdzielania chromatograficznego, a tę możliwość uzyskano dzięki nowym związkom pośrednim według wynalazku.
Na schemacie 2 R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, A może oznaczać OR4 lub NR5R6, R4 oznacza atom wodoru, CpC^-alkil, C2-C10-alkenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloaIkilo-podstawiony, C]-C3-alkil, C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony Cj-C3-alkil lub fenylo-podstawiony CrC3-alkil, R5 oznacza atom wodoru lub C]-C3-alkil, R6 oznacza atom wodoru, C]-C10-alkil, C3-C10-alkenyl, cykloalkil, fenyl, cykloalkilo-podstawiony C]-C3-alkil, C5-C8-cykloalkenyl, C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony C^Cyalkil, fenylo-podstawiony C]-C3-alkil lub grupę o wzorze (CH2)q-B, względnie R5 i R6 razem z atomem azotu tworzą nasycony niearomatyczny 4 - 6-członowy pierścień heterocykliczny, B oznacza grupę o wzorze 4, grupę o wzorze 5 lub NR7R8, R7 oznacza atom wodoru lub C]-C3-alkil, R8 oznacza atom wodoru, C]-C10-alkil, C3-C10-alkenyl, cykloalkilo-podstawiony CpC^alkil, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony C]-C3-alkil, fenyl lub fenylo-podstawiony C]-C3-alkil, względnie R7 i R8 razem z atomem azotu tworzą nasycony niearomatyczny 4 - 6-członowy pierścień heterocykliczny, W oznacza OR9, NR10Rn lub OE, R9 oznacza atom wodoru, C]-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony C]-C3-alkil, C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony C]-C3-alkil lub fenylo-podstawiony C]-C3-alkil, R10 oznacza atom wodoru lub C]-C3-alkil, R11 oznacza atom wodoru, C]-C10-alkil, C3-C10-alkenyl, fenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony CrC3-alkil, fenylo-podstawiony C1 -C3-alkil lub grupę o wzorze 6, względnie R10 i R11 razem z atomem azotu tworzą nasycony niearomatyczny 4 - 6-członowy pierścień heterocykliczny, E oznacza grupę o wzorze 7, grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9, R12 oznacza metylen podstawiony C]-Ć3-alkilem, R13 oznacza CpC^-alkil, D oznacza OR14 lub NR15R16, R14 oznacza atom wodoru, Ci-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony C]-C3-alkil, C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony C]-C3-alkil lub fenylo-podstawiony C]-C3-alkil lub fenylo-podstawiony Cj-C3-alkil, R15 oznacza atom wodoru, C|-C10-alkil, C3-C10-alkenyl, fenyl, fenylo-podstawiony C]-C3-alkil, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony C]-C3-alkil lub C5-C8-cykloalkenylo-podstawiony Cj-C3-alkil, R16 oznacza atom wodoru lub C]-Ć3-alkil, względnie R15 i R16 razem z atomem azotu tworzą nasycony niearomatyczny 4 - 6-członowy pierścień heterocykliczny, Y oznacza OR17 lub NRI8R19, R17 oznacza atom wodoru, C]-C3-alkil, C2-C10-alkenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony CrC3-alkil, C5-C8-cykloalkenylo
181 734
-podstawiony CrC3-alkil lub fenylo-podstawiony CpCyalkil, R18 oznacza atom wodoru lub C rC3-alkil, R19 oznacza atom wodoru, CrC10-alkil, C3-C10-alkenyl, fenyl, cykloalkil, C5-C8-cykloalkenyl, cykloalkilo-podstawiony Ci-C3-alkil, C5-Co-cykloalkenylo-podstawiony C]-C3-alkil lub fenylo-podstawiony CrC3-alkil, względnie R18 i R19 razem z atomem azotu tworzą nasycony niearomatyczny 4 - 6-członowy pierścień heterocykliczny, a m oznacza 1-4.
Podstawnik „A” opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5250542.
Reakcję hydrolizy można przeprowadzić zastosowawszy znaną metodę hydrolizy kwasowej, np. działaniem kwasu w dioksanie ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Korzystniej, hydrolizę prowadzi się w warunkach zmydlania dla uniknięcia epimeryzacji. Do przykładowych reagentów zmydlających należą LiOH, NaOH, KOH, itp.
Produkt reakcji hydrolizy (sól karboksylanową) doprowadza się do punktu izoelektrycznego aminokwasu z użyciem wodnego roztworu kwasu, z wytworzeniem jonu obojnaczego o wzorze 13. Krystalizację monohydratu związku o wzorze 13 trzeba przeprowadzić z użyciem 50 - 75% niższego alkoholu i 50 - 25% wody.
Tabela 2 ilustruje krytyczną zależność krystalizacji od rozpuszczalnika stanowiącego mieszaninę około 1:1 niższego alkoholu i wody. Określenie „piłeczka gumowa” dotyczy koagulacji lepkiego półstałego produktu w bezpostaciową masę.
Tabela 2
Nr próby Zawartość współrozpuszczalnika (%) Stężenie kwasu Wydajność (%) Uwagi
1 - 12N HC1 86 piłeczka gumowa
2 - 12N HC1 88 piłeczka gumowa
3 - 12N HC1 93 piłeczka gumowa
4 - IN HC1 90 piłeczka gumowa
5 - 6NHC1 91 piłeczka gumowa
6 - IM H3PO4 93 piłeczka gumowa
7 - 6M H3PO4 97 piłeczka gumowa
8 - IMAcOH 99 piłeczka gumowa
9 6 MeOH 12N HC1 88 piłeczka gumowa
10 12 MeOH 12N HC1 87 piłeczka gumowa
11 25 MeOH 12N HC1 82 piłeczka gumowa
12 25 MeOH 12NHC1 90 piłeczka gumowa
13 50 MeOH 12N HC1 58* piłeczka gumowa
14 50 MeOH 12N HC1 82 kryształ
15 50 MeOH 12N HC1 90** kryształ
16 50 MeOH 12N HC1 95,9** kryształ
17 50 i-Pr 12N HC1 73 kryształ
18 50 ACN 12N HC1 23 kryształ
, ACN = acetonitryl; i-Pr = izopropanol
Ze względu na stężenie 10 ml rozpuszczalnika/g związku o wzorze 12
Wzrost wydajności ze względu na oddestylowanie metanolu po zajściu krystalizacji
Jak to przedstawia schemat 2, produkt o wzorze 13 można zastosować bezpośrednio w etapie amidowania/estryfikacji. Gdy pożądane jest amidowanie, aminokwas należy dobrać tak, by wytworzyć pożądany związek o wzorze 1 lub 14. Aminokwas kontaktuje się z estrem glicyny
181 734 w takim rozpuszczalniku jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Jako środek sprzęgający stosuje się dicykloheksylokarbodiimid, a N-hydroksybenzotriazol dodaje się jako pomocniczy nukleofil. Reakcję sprzęgania można prowadzić w warunkach obojętnych. Korzystniej w reakcji sprzęgania peptydów stosuje się tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik. Dla fachowca będzie oczywiste, że równie skuteczne będą inne metody sprzęgania peptydów.
Alternatywnie krystaliczną sól związku o wzorze 3 (wolna zasada) można wytworzyć sposobem zilustrowanym także schematem 2. Badania krystalizacji przeprowadzono z użyciem siedemnastu różnych kwasów i trzech rozpuszczalników: octanu etylu, acetonu i etanolu. W tych pięćdziesięciu jeden próbach tylko kwas L-jabłkowy i kwas solny dały krystaliczne sole trwałe w 25°C.
Krystaliczny chlorowodorek otrzymano drogą kontaktowania związku o wzorze 3 z bezwodnym HC1 w acetonie. Analiza drogą kapilarnej chromatografii gazowej wykazała, że ta sól ma postać monosolwatu acetonu. Ta unikalna monosolwatowa postać krystaliczna pozwala na wyodrębnienie związku o wzorze 15 w zasadniczo czystej postaci. W wyniku kontaktowania związku o wzorze 3 z bezwodnym HC1 w innych rozpuszczalnikach otrzymano bezpostaciową substancję stałą, zasadniczo bez podwyższonej czystości.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól kwasu L-jabłkowego można otrzymać jako trwałą krystaliczną substancję stałą o dwóch różnych stosunkach związku o wzorze 3 do kwasu L-jabłkowego, w zależności od rozpuszczalnika, z którego prowadzono krystalizację. Gdy krystalizację prowadzi się w takich rozpuszczalnikach jak keton metylowo-etylowy, aceton, aceton/eter t-butylowy-metylowy lub aceton/heptan, uzyskuje się sól o spodziewanej stechiometrii 1:1 związku o wzorze 3 do kwasu L-jabłkowego. Gdy jednak krystalizację prowadzi się z takiego układu j ak aceton/octan etylu, aceton/toluen lub etanol/toluen, krystaliczną soląj est unikalny stechiometrycznie seskwijabłczan (związek o wzorze 3/kwas L-jabłkowy 3:2). Ten fakt jest zaskakujący, gdyż seskwijabłczan powstaje nawet wtedy, gdy w pewnych rozpuszczalnikach połączy się ze sobą związek o wzorze 3 i kwas L-jabłkowy w stosunku 1:1. Gdy równomolowe ilości związku o wzorze 3 i kwasu L-jabłkowego połączy się w rozpuszczalniku lub układzie rozpuszczalnikowym sprzyjającym powstawaniu seskwijabłczanu, seskwijabłczan jest jedyną tworzącą się solą. Wydajność otrzymywania seskwijabłczanu wynosi około 67%, a resztę masy stanowi związek o wzorze 3 w roztworze macierzystym. Oczywiście fachowiec spodziewałby się powstania soli o stosunku 1:1. Co więcej, w wyniku krystalizacji seskwijabłczanu z rozpuszczalnika nie sprzyjającego powstawaniu seskwijabłczanu otrzymuje się z wydajnością niemal ilościową wyłącznie krystaliczny monojabłczan, podczas gdy nadmiar kwasu L-jabłkowego pozostaje w roztworze macierzystym.
W wyniku krystalizacji seskwijabłczanu otrzymuje się produkt o czystości farmaceutycznie dopuszczalnej z wy soką wydajnością, przy czym postać i wielkość kryształów soli są wysoce powtarzalne. Chlorowodorek i seskwijabłczan można stosować jako prekursory leków (proleki), gdyż ugrupowanie estru izobutylowego łatwo odszczepia się in vivo.
Do kwasów, które nie tworzą krystalicznych soli trwałych w 25 °C należą HBr, H2SO4, kwas hipurowy, kwas d-winowy, kwas 1-winowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas arabaskorbinowy, kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas mlekowy, kwas (S)-(+)-migdałowy i kwas (R)-(-)-migdałowy, co podkreśla unikalny i zaskakujący charakter kwasów solnego i L-jabłkowego.
Produkt amidowania/estryfikacji lub jego sole można poddać hydrolizie realizowanej znanymi metodami.
Sposób wytwarzania krystalicznego dihydratu związku o wzorze 1 polega na tym, ze hydrolizuje się zasadowo związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza C]-C6-alkil, w rozpuszczalniku wybranym z układu etanohwoda lub metanol:woda i następnie szybko zobojętnia się kwasem.
Do korzystnych reagentów zmydlających należąNaOH, KOH, LiOH, itp., a najkorzystniej stosuje się NaOH i rozpuszczalnik. Szczególnie korzystnymi układami rozpuszczalnikowymi są metanol/woda (1:1) i etanol/woda (2:1). Reakcję przerywa się przez użycie kwasu, takiego jak
181 734 kwas solny. Po zobojętnieniu (pH = 6) krystaliczny stały dihydrat o wzorze 1 odsącza się bezpośrednio jako produkt o czystości farmaceutycznie dopuszczalnej, a więc nie wymagający dalszego oczyszczania.
Nowy dihydrat o wzorze 1 jest szczególnie pożądany, gdyż jest to trwała krystaliczna sól o kryształach powtarzalnej formy i wielkości, co pozwala na uzyskanie powtarzalnej szybkości rozpuszczania, stanowiącej zaletę w farmacji.
Związki o wzorach 1 i 3 są użyteczne jako środki blokujące obwodowe receptory opioidowe i zapobiegające efektom ubocznym wywoływanym przez te receptory po podaniu opiatów. Te efekty uboczne występują u ssaków po podaniu takich opiatów jak morfina, a należą do nich np. zaparcia, mdłości i wymioty. Tak więc związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu efektów ubocznych powodowanych przez opiaty, a ponadto można je stosować w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej. Te związki nie przenikają w znaczącym stopniu przez barierę krew-mózg, a zatem nie zmniejszają wpływu opioidów na ośrodkowe (mózgowe i rdzeniowe) receptory opioidowe, co stanowi wskazówkę, iż zasadniczo nie będą one powodować innych efektów, w których pośredniczą receptory ośrodkowe.
W celu określenia antagonizmu względem receptorów opioidowych in vivo zastosowano test przeciwbólowy wicia się myszy. Badane związki testowano pod kątem ich zdolności do blokowania znieczulenia bólu wywołanego morfiną.
Pięć samców myszy CF-1 (Charles River, Portage, MI) o wadze około 20 g głodzono przez noc, a następnie obserwowano równocześnie dla określenia reakcji wicia się. Reakcję wicia się definiuje się jako skurcz mięśni zwierzęcia po wydłużeniu tylnych kończyn wywołany dootrzewnowym podaniem 0,6% kwasu octowego w objętości 1 ml/100 g wagi ciała. Okres obserwacji trwał 10 minut, począwszy od piątej minuty od wstrzyknięcia kwasu octowego. Procentowe hamowanie wicia się obliczono ze średniej liczby epizodów wicia się w grupie kontrolnej (w której nie podano leku). Wartość ED50 zdefiniowano jako dawkę agonisty hamującą średnie wicie się o 50%. Dawkę AD50 zdefiniowano jako dawkę antagonisty zmniejszającą hamowanie wicia się pod wpływem siarczanu morfiny w dawce 1,25 mg/kg o 50%. Każdą mysz stosowano tylko raz. Wszystkie leki podawano podskórnie (1 ml/100 g wagi ciała) w 20 minut przed wstrzyknięciem kwasu octowego.
Działanie wobec obwodowych receptorów opioidowych określano następująco. Myszy utrzymywano na dawce 1 g siarczanu morfiny na 1 litr 0,01 M wodnego roztworu sacharyny przez minimum 10 dni, podając wodę w ilości średnio 3,0 g na mysz dziennie przez co najmniej 3 dni. Wodę z morfiną usuwano na 45 minut przed wstrzyknięciem badanego antagonisty opioidowego. Po jego podaniu, myszy umieszczono w walcach z tworzywa sztucznego, których podłogę stanowił biały papierowy ręcznik.
Myszy obserwowano przez 30 minut po wstrzyknięciu dla stwierdzenia skoków lub biegunki. Skoki uznawano za dodatnie, gdy co najmniej jeden skok następował w ciągu 30 minut. Biegunkę uznawano za dodatnią gdy odchody były na tyle wilgotne by zaplamić biały papierowy ręcznik na dnie walca. Po 30 minutach testu myszy przenoszono znowu do klatek, z których je zabrano, podawano im wodę z morfiną i nie poddawano ich ponownym testom przez 48 godzin. Testowano niższe dawki antagonistów aż do ustalenia dawek progowych dla biegunki. Biegunka to obwodowo mediowana oznaka nieobecności strąconego opiatu.
Zakres oddziaływania związków według wynalazku na aktywność obwodową w porównaniu z aktywnością ośrodkową można określić przez porównanie AD50 z testu wicia się myszy z ED50 z testu biegunki myszy. Im wyższy jest ten stosunek, tym większy jest względny antagonizm danego związku wobec obwodowych receptorów opioidowych.
Wartości AD50 związków według wynalazku wynoszą powyżej 8 mg/kg, a wartości ED50 poniżej 1.
Stwierdzono ponadto, że związki o wzorach 1 i 3 wykazują doskonałe działanie w teście wiązania z receptorami opioidowymi, w którym mierzy się powinowactwo związków do wiązania receptorów mu. Test ten prowadzono następująco.
181 734
Samce szczurów Sprague Dawley uśmiercono przez dekapitację i usunięto mózgi. Tkankę mózgu bez móżdżku zhomogenizowano w teflonowo-szklanym homogenizatorze do tkanek. Frakcję supematantu I, pastylki IV zamrożono w zamrażarce azotowej (stężenie 1,33 g/ml) i przechowywano przez nie dłużej niż 5 tygodni przez użyciem.
W temperaturze pokojowej w plastykowych probówkach połączono bufor Krebs-Hepes (pH 7,4), trytowany naloxone (0,5 nM, ligand 3H) i badane związki o rosnących stężeniach (0,1 1000 nM). Reakcję zapoczątkowano przez dodanie suspencji tkanki poddanej wstępnej inkubacji w 37°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w 37°C na łaźni wodnej przez 20 minut. Reakcję przerywano przez szybkie przesączenie (urządzenie Brandel do zbierania komórek) przez szklane filtry Whatman GF/B nasączone uprzednio buforem Krebs-Hepes (pH 7,4). Filtry przemywano następnie dwukrotnie 5 ml lodowatego buforu Krebs-Hepes (pH 7,4). Przemyte filtry umieszczano w probówkach scyntylacyjnych i dodawano 10 ml (Brandel), po czym prowadzono zliczanie próbek w liczniku beta Searle D-300. Czas inkubacji mieszaniny reakcyjnej wynosił 20 minut w 37°C. Wartość K] i KD obliczano znanymi metodami.
Związki według wynalazku wykazują wysoce pożądany profil aktywności. Wartość procentowego wypierania przez badane związki przy stężeniu 10 nM wynosiła ponad 75%, a ponad 80% przy 100 nM. Jest to cecha szczególnie pożądaną w świetle wartości AD50 i ED50 podanych powyżej. Wyniki dowodzą, iż związki według wynalazku mająprofil aktywności korzystny dla leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego i schorzeń występujących na tle wiązania do receptorów mu.
Jakkolwiek związki według wynalazku można podawać bezpośrednio, korzystnie stosuje się je w postaci środka farmaceutycznego.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, zwłaszcza do wiązania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej, zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników i zarobek, przy czym jako substancję czynną zawiera on krystaliczny związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza CpCj-alkil, w postaci monosolwatu acetonu chlorowodorku lub seskwijabłczanu (3:2).
Szczególnie korzystnie, środek jako substancję czynną zawiera krystaliczny monosolwat acetonu chlorowodorku estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydynylo]metylo]-1 -okso-3-fenylopropylo]amino]octowego lub krystaliczny seskwijabłczan estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego (3:2).
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny, zwłaszcza do stosowania w celu wiązania obwodowych receptorów opioidowych i leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej, zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników i zarobek, przy czym jako substancję czynną zawiera krystaliczny dihydrat związku o wzorze 1.
Korzystnie, środek zawiera powyższy związek będący w co najmniej 97% (2S,3R,4R)-dihydratem.
Związki według wynalazku są skuteczne w szerokim zakresie dawek. Przykładowa zawartość związku według wynalazku w środku farmaceutycznym według wynalazku wynosi około 0,1 - 90,0% wagowych.
Dla sporządzenia środka według wynalazku substancję czynną miesza się zazwyczaj z co najmniej jednym nośnikiem, rozcieńcza się co najmniej jednym nośnikiem lub umieszcza się w co najmniej jednym nośniku, który wówczas może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półciekła lub ciekła, działająca jako podłoże, zaróbka lub środowisko dla substancji czynnej. Tak więc środki mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, emulsji, roztworów, syropów, suspensji, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku), czopków albo miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych.
181 734
W razie potrzeby związki według wynalazku można podawać przez skórę. Fachowcom dobrze są znane środki wzmagające przenikanie przez skórę i układy dostarczające lek, takie jak plastry, itp.
Przykładami odpowiednich nośników, rozcieńczalników i zarobek są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, ciekła parafina, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, metylo- i propylo-hydroksybenzoesany, talk, stearynian magnezowy, woda i oleje mineralne. Preparaty mogą także zawierać zwilżacze, emulgatory, środki suspendujące, konserwanty, środki słodzące i środki zapachowo-smakowe. Środkom według wynalazku można nadawać takąpostać by nadawały się do szybkiego, stałego lub opóźnionego uwalniania substancji czynnej po podaniu pacjentowi znanymi sposobami.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku można podawać przez skórę. Najkorzystniej jako środki wzmagające przenikanie przez skórę stosuje się np. glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, monolaurynian i azacykloalkan-2-ony, wprowadzone do plastra na skórę lub podobnego układu dostarczającego lek. Do preparatów przeznaczonych do podawania przez skórę można także wprowadzać środki żelujące, emulgatory i bufory.
W przypadku podawania doustnego związek według wynalazku najkorzystniej miesza się z nośnikami lub rozcieńczalnikami i formuje w tabletki lub umieszcza w kapsułkach żelatynowych. Związkom według wynalazku można nadawać postać mikrocząstek lub mikrokulek. Mikrocząstki można wytwarzać z użyciem poliglikolidu, polilaktydu lub innych polimerów dla ułatwienia przedłużonego uwalniania substancji czynnej lub proleku.
Środkom korzystnie nadaje się formę postaci dawkowanych zawierających po około 1 - 500 mg, a częściej około 5 - 300 mg substancji czynnej. Inny korzystny zakres zawartości związku według wynalazku to około 5 - 3 00 mg substancji czynnej w postaci dawkowanej. „Postać dawkowana” to fizycznie odrębne jednostki nadające się do podawania jako dawki jednostkowe ludziom i innym ssakom, zawierające określoną ilość substancji czynnej dobraną tak, aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny, oraz odpowiedni farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik.
Dla fachowca będzie oczywiste, że związki według wynalazku mogąbyć zawarte w środku farmaceutycznym zawierającym inne znane substancje czynne, w wyniku czego można nawet uzyskać synergiczny efekt terapeutyczny. Przykładowo, ze związkami według wynalazku można wprowadzić preparat zapobiegający wydzielaniu się kwasu dla uzyskania pożądanego działania w układzie żołądkowo-jelitowym.
Wynalazek ilustrują poniższe nie stanowiące jakiegokolwiek ograniczenia przykłady. W tych przykładach stężenie reagentów nie jest wartością krytyczną dla realizacji wynalazku. Fachowiec z łatwościądobierze stężenia pozwalające na uzyskanie właściwej szybkości reakcji i wydajności produktu.
Czas trwania opisanych reakcji także nie ma krytycznego znaczenia. Jak to zawsze ma miejsce w chemii, szybkość reakcji zależy od różnych czynników, takich jak temperatura i żądany związek, który się wytwarza. Przebieg reakcji można śledzić np. z użyciem chromatografii cienkowarstwowej (TLC), wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), chromatografii gazowej (GC) i spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) dla stwierdzenia stopnia przemiany. Prowadzący reakcję może uzyskać maksymalną wydajność przedłużając czas reakcji, względnie maksymalny przerób przez przerwanie reakcji w chwili jej zajścia w stopniu optymalnym z punktu widzenia ekonomiki.
Stosowane w przykładach skróty mają następujące znaczenie: HOBt = hydrat 1-hydroksybenzotriazolu, THF = tetrahydrofuran, DMF = dimetyloformamid, TEA = trietyloamina, DCC = dicykloheksylokarbodiimid.
Przykłady I - III ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych, a przykłady IV - X ilustrują wynalazek.
181 734
Przykład I. Ester metylowy kwasu (3R,4R)-4-(3-(hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydynopropanowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono THF (1000 ml) i (+)-3-(3,4-dimetylo-4-piperydynylo)fenol (70,46 g, 0,343 mola). Suspensję ogrzano do 40 - 45°C i w ciągu 3 minut dodano akrylanu metylu (46,4 ml, 0,515 mola, 1,5 równoważnika). Nie zaobserwowano zmiany temperatury. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 45°C i postęp reakcji śledzono metodą HPLC. Mieszanina reakcyjna pozostała mętna. Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez ziemię okrzemkową. Rozpuszczalnik i nadmiar akrylanu metylu usunięto drogą zatężenia roztworu na wyparce obrotowej w 40°C, w wyniku czego otrzymano 120 g surowego produktu. Surowy produkt rozpuszczono ponownie w THF (180 g), w wyniku czego otrzymano 33,3% (wagowo) roztwór, którego użyto w przykładzie IV.
Wydajność ilościowa według HPLC [a]/s(20, D) 75,3° (c, 1,01, MeOH), [a]20 365 245,6° (c, 1,01, MeOH).
IR (CHC13): 3600, 3600 - 3100,1732,1440 cm’1.
’H NMR (CDC13) 6: 0,72 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3H), 1,59 (br d, 1H), 1,90 - 2,03 (m, 1H), 2,25 - 2,50 (m, 2H), 2,50 - 2,90 (m, 7H), 3,66 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H, J - 7.8,2,0 Hz), 6,73 (br s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz).
I3CNMR(CDC13)6: 16,1, 27,4,30,8, 32,0, 38,4, 38,9,49,9, 51,7, 53,9, 55,7, 55,8,112,5, 112,6, 113,0,113,2, 117,6,117,7, 129,2, 151,6, 156,1,173,4.
UV (EtOH): Xmax 274 nm, ε 2028; 202 nm, ε 17350.
MS (FAB): m/z 292 (100%, M+l), 292 (18%, M+), 218 (65%).
Przykład II. Sól izobutyloglicyny i kwasu p-toluenosulfonowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono toluen (600 ml), glicynę (22,53 g, 0,30 mola), monohydrat kwasu p-tolueno-sulfonowego (62,76 g, 0,33 mola, 1,1 równoważnika) i alkohol izobutylowy (60 ml, 0,65 mola, 2,17 równoważnika). Niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z użyciem płaszcza grzejnego, usuwając azeotropowo wodę w miarę jej powstawania. Po 2 godzinach otrzymano jednorodną mieszaninę reakcyjną. Po upływie jeszcze 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 50°C i zatężono na wyparce obrotowej w 60°C, w wyniku czego otrzymano 13 5 g surowego produktu. Ciepłą pozostałość (jednorodny olej) rozpuszczono w octanie etylu (450 ml) i powstały roztwór umieszczono w trój szyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w mechaniczne mieszadło i chłodnicę zwrotną. W trakcie mieszania do roztworu dodano heksanu (450 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w celu ponownego rozpuszczenia substancji stałej, a następnie w trakcie mieszania pozwolono na powolne ochłodzenie się powstałego roztworu. Roztwór w 38°C zaszczepiono w celu zapoczątkowania krystalizacji. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę ochłodzono do 5°C i mieszano ją przez 1 godzinę. Produkt wyodrębniono drogą przesączenia mieszaniny przez lejek ze szkła spiekanego, wysuszenia powietrzem w ciągu 0,5 godziny, a następnie suszenia w ciągu nocy w piecu próżniowym (40°C, 666,5 Pa). Otrzymano 89,1 g (97,9%) białej krystalicznej substancji stałej.
T.t. = 77,2 - 79,6°C, pKa (67% wodny roztwór, DMF) = 7,68.
IR(CHC13): 3300 - 2600, 3018, 2970,1725,1213,1033,1011 cm·1.
Ή NMR (300 Mz, CDC13) δ: 0,82 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,79 (septet, 1H, J = 6,8 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,66 (br s, 2H), 3,78 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,03 (br s, 3H).
13C NMR (75,4 Mz, CDC13) δ: 18,9, 21,3, 27,4, 40,3, 72,0, 126,1, 128,9, 140,3, 141,4, 167,5.
Analiza elementarna dla C13H21NO5S
Obliczono: C 51,47, H6,98, N4,62, S 10,57
Stwierdzono: C 51,74, H 6,77, N4,76, S 10,73.
Przykład III. Ester2-metylopropylowykwasu(2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydynylo]metylo]-1 -okso-3 -fenylopropylo]amino]octowego
181 734
W okrągłodennej kolbie umieszczono kwas (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-l-piperydynopropanowy (20,11 g, 0,0522 mola, 1 równoważnik), związek z przykładu II (17,60 g, 0,058 mola, 1,11 równoważnika), monohydrat hydroksybenzotriazolu (7,83 g, 0,058 mola, 1,11 równoważnika) i bezwodny tetrahydrofuran (144 ml). Do mieszaniny dodano trietyloaminy (8,08 ml, 0,058 mola, 1,11 równoważnika), a następnie dicykloheksylokarbodiimidu (11,97 g, 0,058 mola, 1,11 równoważnika) rozpuszczonego w tetrahydrofuranie (60 ml). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w 25°Ć przez 2 dni. Postęp reakcji śledzono metodąHPLC. Zawiesinę ochłodzono w ciągu 2 godzin do temperatury 0°C, a następnie przesączono.
Przesącz odparowano prawie do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (1,333 kPa) w 40°C. Powstały olej roztworzono w 250 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 250 ml 0,5M roztworu buforu (pH 9,8) CC^/HCO^1. Wartość pH utrzymywano w granicach 9,5 - 9,8. Fazę organiczną przemyto 250 ml nasyconej solanki. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4), ochłodzono ją w trakcie mieszania do -20°C, a następnie odstawiono ją i bez mieszania utrzymywano w -20°C przez noc (16 godzin). Wytrącony DCU usunięto drogą odsączenia. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1,333 kPa), w wyniku czego otrzymano 25,9 g (95%) bezpostaciowej substancji stałej.
IR(CHC13): 2897, 1740,1659 cm-1.
>HNMR(300 MHz, CDC13)8: 8,94 (dd, 1H, J = 2,0 Hz), 8,40 (bs, 1H), 7,20 - 6,93 (m, 4H), 6,60 - 6,50 (m, 3H), 4,04,3,95 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H, J - 13,8,4,4 Hz), 2,69 (bd, 1H, J = 10,2 Hz), 2,63 - 2,41 (m, 4H), 2,40 - 2,15 (m, 4H), 1,84 -1,71 (m, 2H), 1,42 (bd, 1H, J = 12,4 Hz), 1,10 (s, 3H), 0,77 (d, 6H, J = 6,9 Hz), (d, 3H, J = 6,9 Hz), >HNMR(300 MHz, DMSO-d6)8: 9,17 (bs, 1H), 8,14 (bt, 1H, J = 2,0 Hz), 7,26 - 7,14 (m, 4H), 7,04 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,63 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J=8,1 Hz), 3,81-3,79 (m, 4H), 2,90 - 2,43 (m, 6H), 2,3 7 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,17 (s, 3H), 0,85 (d, 6H, J=6,7 Hz), 0,65 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ: 174,03, 169,78, 157,71, 140,08, 128,71, 125,77, 115,93, 112,36, 112,06, 69,96, 59,73, 54,95, 49,87, 44,24, 40,59, 38,03, 37,83, 35,61, 29,93, 27 19 27 08 18 72 15 79 ’ Ms(FD) m/z481 (M+); [a]25S89 +57,23°, [a]25365 +170° (c 1,01, MeOH); UV (MeOH) 27,4 nm (ε = 2093), 202,8 nm.
Analiza elementarna dla C29H40N2O4
Obliczono: C 72,47, H9,39, N5,83
Stwierdzono: C 72,49, H 8,59, N 5,63.
P r zy k ł a d IV. Chlorowodorek estru metylowego kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylomety lo)-1 -piperydynopropano wego
W okrągłodennej kolbie przepłukanej azotem umieszczono THF (100 ml) i 2,0 M roztwór LDA (17,6 ml, 35,18 mmola, 2,05 równoważnika). Roztwór ochłodzono do -30°C i w ciągu 30 minut, utrzymując temperaturę od -26°C do -28°C, dodano roztworu związku z przykładu I (15,24 g, 17,16 mmola, 1,0 równoważnika, 32,8% (wag.) w THF). Mieszaninę mieszano w -25°C przez 15 minut, a następnie utrzymując temperaturę od -17°C do -20°C dodano powoli bromku benzylu (5,18 g, 34,2 mmola, 2,0 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -15°C do -20°C przez 3 godziny. (Ester metylowy kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfeny!o)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-l-piperydynopropanowego/ester metylowy kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynopropanowego (97:3). Reakcję przerwano przez dodanie IN HC1 (22 ml, 22 mole). Wartość pH zmieniono z 10,6 do 9,5 za pomocą 12N HC1 (2,3 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Do mieszaniny dodano heptanu (50 ml) i rozdzielono warstwy. Do warstwy organicznej dodano metanolu (25 ml) i roztwór ochłodzono. Do roztworu dodano bezwodnego HC1 (1,3 g), utrzymując temperaturę poniżej 5°C do chwili, kiedy mieszanina stała się kwaśna. Podczas dodawania wytrącił się chlorowodorek. Mieszaninę zatężono do wagi 32,58 g. Do oleistego koncentratu dodano metanolu (36 ml) i po paru minutach wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po ochłodzeniu do 0°C w ciągu 1,25 godziny osad odsączono, kolbę przemyto 10 ml przesączu, a placek filtracyjny przemyto zimnym
181 734 metanolem (10 ml). Substancję stałą wsuszono, w wyniku czego otrzymano 2,93 g (wydajność 40,9%) białego proszku. Analiza HPLC wykazała, że produkt był mieszaniną steroizomerów (86:14). Surowy chlorowodorek (2,75 g) dodano do metanolu (13,75 ml) i zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do około 0°C. Osad odsączono, kolbę przemyto przesączem, a placek filtracyjny przemyto zimnym metanolem (1,5 ml). Produkt wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,32 g białej substancji stałej (wydajność 84,4%).
Wydajność całkowita: 34,5% (alkilowanie i ponowne wytworzenie zawiesiny na gorąco).
Czystość: 96,2% chlorowodorku estru metylowego kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-l-pipery dynopropanowego, 2,9% chlorowodorku estru metylowego kwasu (aR,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-1 -piperydynopropanowego i 0,7% monohydratu kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-<x-(fenylornetylo)-l-pipetydynopropanowego (% powierzchni HPLC).
T.t.=230 - 232°C (rozkład), IR (KBr): 3174,1732,1620,1586,1276,785,749,706 cm1.
*HNMR (DMSO-d6) δ: [0,78 (d, 0,85 χ 3H, J = 7,2 Hz) i 1,02 (d, 0,15 χ 3H, J = 7,2 Hz), sole diastereoizomeryczne], [l,28(s,0,15x3H), l,34(s,0,85x3H),solediastereoizomeryczne], 1,76 (br d, 1H), 2,10 - 2,48 (m, 2H), 2,75 - 3,65 (m, 12H), 6,60 - 6,90 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 5H), 9,43 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H).
MS (FD): m/z 381 (100%, M-HC1).
Analiza elementarna dla C24H32C1NO3
Obliczono: C 68,97, H 7,72, N3,35, Cl 8,48
Stwierdzono: C 69,27, H 7,84, N3,42, Cl 8,38.
Przykład V. Monohydrat kwasu (+)-(aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-1 -pipery dynopropanowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono dejonizowaną wodą (230 ml) i 50% roztwór wodorotlenku sodowego (20,02 g, 250 ml, 4,2 równoważnika). Do kolby dodano w jednej porcji produktu z przykładu IV (25,0 g, 60 mmoli, 1 równoważnik). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, anastępnieprzesączonoją. Sączek przemyto 33 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór przeniesiono do okrągłodennej kolby odpowiedniej do destylacji próżniowej. Do roztworu dodano metanolu (240 ml). Odczyn roztworu doprowadzono do pH 6,0 z użyciem stężonego kwasu solnego (32,14 g). Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (13,33 - 26,66 kPa) w temperaturze 45 - 50°C. Metanol usuwano do chwili, gdy waga koncentratu wyniosła około 313 g. Zawiesinę mieszano przez 4 godziny. Odczyn roztworu doprowadzono ponownie do pH 6,0, a następnie zawiesinę ochłodzono w ciągu 1,5 godziny do 0 - 5°C. Żądany produkt odsączono i przemyto trzykrotnie 50 ml dejonizowanej wody, a następnie wysuszono. Żądany monohydrat produktu wyodrębniono w postaci zgranulowanej substancji stałej o wadze 21,3 g (wydajność 92%).
T.t. = 178 - 180°C (rozkład).
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,64 (d, 3H, J=6,9 Hz), 1,19 (s, 3H), 1,51 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 1,97 - 2,00 (m, 1H), 2,11 (td, 1H, J = 3,6,12,7 Hz), 2,34 - 2,95 (m, 9H), 6,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,66 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,14 - 7,28 (m, 5H), 9,22 (br s, 1H), 13C NMR (75,5 MHz, DMSO) δ: 15,5,26,9,35,2,37,5,37,7,42,7,49,7,53,7,58,8,112,2, 112,3,115,9,126,0,128,2, 128,7,128,9,139,4,151,2, 157,1,175,1.
UV (MeOH) λ max 203 nm, ε 17,860; 275, ε 2356.
MS (FD)m/z368;IR(KBr) 3360,3272,2967,1622,1586,1363,844 cm1; [a]20 365 3 04° (c 1,01, MeOH), KF = 4,07% (obliczono dla monohydratu 4,70%).
Analiza elementarna dla C23H31NO4
Obliczono: C 71,66, H 8,10, N3,63
Stwierdzono: C 72,29, H 8,10, N3,71.
Przykład VI. Seskwijabłczan (1,5:1) estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego
181 734
Związek z przykładu III (2,5 g, 2,5 mmola, 1,0 równoważnika) rozpuszczono w 50 ml octanu etylu. Do mieszaniny dodano kwasu L-jabłkowego (1,03 g, 7,8 mmola, 1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano do rozpuszczenia kwasu L-jabłkowego, a następnie roztwór ogrzano do 70°C i dodano 4,0 ml acetonu. Produkt odsączono i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Sól wysuszono do chwili, gdy zawartość octanu etylu spadła poniżej 1%. Tytułowy związek wyodrębniono w postaci białych kryształów. Próbkę poddano analizie metodąproszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
T.t. = 94 - 95°C
IR (KBr) 3346,92, 2972,68, 1741,94, 1601,12 cm-1;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,70 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 7,06 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, 8 Hz, J = 1,7 Hz), 4,18 (t, 1,5H, J=5,8 Hz), 3,82 - 3,78 (m, 3H), 3,33 -1,80 (m, 16H), 1,48 (bd, 1H, J = 13,0 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ: 176,63, 175,42, 171,44, 158,66, 138,63, 138,60, 130,50,130,23, 129,66, 128,02,114,07,114,05,114,01, 113,94;
Ms (FD) m/z 4881 (M+); UV (MeOH) 272,8 nm (ε = 1797), 202,4 nm (ε = 20576).
Analiza elementarna dla C70H98N4O23
Obliczono: C 61,65, H 7,38, N4,10, 0 26,98
Stwierdzono: C 61,49, H 7,23, N4,l, 0 26,66.
Przykład VII. Dihydrat kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydyny lo]metylo] -1 -okso-3 -feny lopropy lo]amino]octowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono roztwór związku z przykładu III (12,5 g, 0,026 mola, 1,0 równoważnika) w 315 ml etanolu 3 A, a następnie do mieszaniny dodano wody (74,0 ml). Do mieszaniny wkroplono w 25 - 30°C, w ciągu 10-15 minut, wodnego roztworu wodorotlenku sodowego ((l,0M), 0,077 mola, 3,0 równoważnika). Roztwór mieszano, a następnie przesączono. Odczyn roztworu doprowadzono z pH 12,50 do pH 6,00 stężonym kwasem solnym. Roztwór zaszczepiono i po 10-15 minut zaczął wytrącać się osad kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego. Poddawaną krystalizacji mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny, a następnie kwas (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowy odsączono pod nieco zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania mokrego placka filtracyjnego. Kryształy rozprowadzono w 60 ml wody i odsączono je do otrzymania twardego placka filtracyjnego. Kryształy wysuszono w ciągu nocy (16 godzin) przez zasysanie powietrza o wilgotności względnej 33% i temperaturze 25°C do lejka filtracyjnego, w wyniku czego otrzymano dihydrat. Tytułowy związek oddzielono z wydajnością 85% (10,2 g) od monohydratu kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-l-piperydynopropanowego w postaci białych kryształów o wyraźnej temperaturze topnienia (208°C). Próbkę poddano analizie metodąproszkowej dyfrakcji rentgenowskiej.
IR (KBr) 3419, 3204, 3028,1684,1591 cm-';
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)Ó: 9,18 (bs, 1H), 8,34 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 - 7,12 (m, 6H), 7,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,52 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 2,89 - 2,10 (m, 14H), 1,91 (bd, 1H, J = 6,7 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) δ: 173,54, 171,30, 157,05, 151,28, 139,83, 128,73, 128,05, 125,82, 115,97, 112,14, 59,62, 54,59, 49,92, 43,75, 41,12, 39,95, 39,67, 39,39, 39,12, 38,84, 37,73, 35,42,29,68, 27,04, 15,54;
MS (FD) m/z 425 (M+ - 2H2O); UV (MeOH) 275,0 (ε = 2246), 202,6 (ε = 22709,4); [α]20365 =-1,18 (c 1,0, MeOH).
Analiza elementarna dla C25H36N2O6
Obliczono: C 65,20, H7,88, N 6,08, 0 20,84
Stwierdzono: C 64,96, H 7,74, N6,10, 0 20,82.
181 734
Przykład VIII. Dihydrat kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydynylojmetylo]-1 -okso-3-fenylopropylo]amino]octowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono etanol (2400 ml, 3A) i związek z przykładu VI (146 g z 5% ETO Ac, 138,7 g czystego, 0,203 mola, 1,0 równoważnika, molalność 0,085). Do tej mieszaniny wkroplono w 25 - 30°C, w ciągu 20 minut, l,0M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1200 ml, 1,2 mola, 5,9 równoważnika). Roztwór mieszano, a następnie przesączonogo. Odczyn roztworu doprowadzono z pH 12,96 do pH 6,00 przez dodanie stężonego kwasu solnego. Roztwór zaszczepiono i po 10 -15 minut zaczął wytrącać się osad kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego. Poddawaną krystalizacji mieszaninę mieszano w 25°C przez 2 godziny, a następnie ochłodzono ją do 0°C i poddano mieszaniu. Produkt, kwas (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowy, odsączono pod nieco zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania mokrego plecaka filtracyjnego. Kryształy rozprowadzono w 500 ml wody o temperaturze 25°C stosując mieszanie, a następnie odsączono je pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, apotem rozprowadzono je ponownie w 50 ml wody i odsączono je do otrzymania twardego placka filtracyjnego. Kryształy wysuszono w ciągu nocy (16 godzin) przez zasysanie powietrza o wilgotności względnej 33% i temperaturze 25°C do lejka filtracyjnego, w wyniku czego otrzymano dihydrat. Tytułowy związek wyodrębniono z wydajnością> 93% (88 g) w postaci białych kryształów o wyraźnej temperaturze topnienia (208°C).
Analiza elementarna dla C25H36N2O6
Obliczono: C 65,20, H 7,88, N6,08, 0 20,84
Stwierdzono: C 65,38, H 7,87, N 6,25, 0 20,90.
Przykład IX. Monosolwat acetonu chlorowodorku estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego
Próbkę związku (6,0 g) z przykładu III rozpuszczono w 60,0 ml bezwodnego acetonu. Do tego roztworu w 25°C wkroplono 0,45 g gazowego HC1 (0,98 równoważnika) rozpuszczonego w 30,0 ml bezwodnego acetonu. Gazowy HC1 w acetonie wkraplano do chwili, gdy odczyn roztworu osiągnął wartość pH 3. Po osiągnięciu wartości pH 3 do roztworu dodano drugąpróbkę (1,0 ml) podwielokrotną związku z przykładu III o takim samym stężeniu jak wyjściowy roztwór. W roztworze zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°Ć przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono ją do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Żądany chlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego odsączono pod ciśnieniem azotu. Chlorowodorek estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego suszono strumieniem azotu do wytworzenia monosolwatu acetonu. Monosolwat acetonu scharakteryzowano z użyciem analizy metodą kapilarnej chromatografii gazowej, która wykazała obecność 9,3 - 9,97% wagowych acetonu (teoretycznie 10% wagowych).
Monosolwat acetonu chlorowodorku wysuszono dodatkowo w piecu próżniowym w 50°C w ciągu 2 - 3 dni. Na tworzenie się monohydratu chlorowodorku oddziaływano poprzez rozproszenie kryształów na dużej powierzchni w 25°C przy wilgotności względnej 40% na okres 2 dni.
T.t. = 70 - 75°C; IR (KBr) 3217, 3063,4,2965,0,1794,7,1671,5 'HNMR(300 MHz, DMSO-d6)5: 9,45 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,94 (t, 0,85H, J = 1,5 Hz), 8,92 (t, 0,15H, J = 1,5 Hz), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 - 6,56 (m, 3H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,47 - 3,10 (m, 5H), 2,83 (dq, 2H, J = 18,0, 5,5,2,0 Hz), 2,7 - 2,0 (m, 5H), 1,82 (septet, 1H, J = 6,7 Hz), 1,70 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 1,29 (s, 0,85H), 1,24 (s, 0,15H), 0,99 (d, 0,45H, J = 7,4) 0,85 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 0,71 (d, 2,55H, J = 7,3 Hz);
13CNMR (75,4 MHz, DMSO-d6)8:172,7,169,8,157,4,149,4,129,3,128,3,121,6,118,6, 115,7,112,9,112,3, 53,9, 57,1, 70,2,48,1,46,4,40,8, 37,3, 36,9, 27,3,27,0,26,5, 18,8, 15,1;
UV (MeOH) 274,0 (ε = 2738), 202,2 (ε = 28413), MS (FD) 481 (M+-HC1-H2O).
181 734
Analiza elementarna dla C29H41N2O4-H2O
Obliczono: C 65,09, H 8,10, N 5,23, O 14,95, Cl 6,63 Stwierdzono: C 65,06, H 7,92, N 5,27, 0 15,19, Cl 6,92.
Przykład X. Chlorowodorek estru etylowego kwasu (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-a-(fenylometylo)-1 -piperydynopropanowego
W okrągłodennej kolbie umieszczono próbkę (+)-3-(3,4-dimetylo-4-piperydynylo)fenolu (50,0 g, 243,5 mmola, 1,0 równoważnika), a następnie dodano tetrahydrofuranu(l litra) i akrylanu etylu (33,0 ml, 304,4 mmola, 1,25 równoważnika). Niejednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kilka dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i przeźroczysty roztwór odpędzono do postaci lepkiego bursztynowego oleju o wadze 75,9 g. Porcję aminoestru (1,16 g, 3,80 mmola, 1,0 równoważnika) rozpuszczono ponownie w 10 ml tetrahydrofuranu (THF) i w ciągu około 5 minut w -75°C dodano do roztworu diizopropyloamidku litowego (3,90 ml, 7,80 mmola, 2,05 równoważnika) w THF (20 ml). Zawiesinę mieszano w -70°C przez 15 minut, a następnie dodano bromku benzylu (0,47 ml, 3,99 mmola, 1,05 równoważnika). Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury od -25 do -30°C i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego, 10 ml H2O i 20 ml octanu etylu. Wodną warstwę oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono (MgSO4). Mieszaninę przesączono i powstały roztwór odparowano w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 1,80 g żółtego oleju. Mieszaninę produktu i materiału wyjściowego poddano chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniny octanu etylu i heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,07 g (71%) estru etylu. Powyższy ester etylowy (14,8 g, 37,4 mmola) rozpuszczono w 150 ml etanolu, a następnie przez roztwór przepuszczono bezwodny chlorowodór i etanol usunięto drogą odparowania go w wyparce obrotowej. Substancję stałąroztarto następnie w 50 ml octanu etylu i odsączono. Substancję stałą suszono w 30°C w wyniku czego otrzymano 12,25 g chlorowodorku (76%, t.t. = 179 - 181°C). Stosunek diasteroizomerów wynosił: 49% aS,3R,4R (pożądany diasteroizomer) do 51% otR,3R,4R (niepożądany diasteroizomer). Chlorowodorek (1,02 g) przeprowadzono w stan suspensji w 5 ml etanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Pozwolono by mieszanina ochłodziła się ponownie do temperatury pokojowej i poddano jąmieszaniu. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie odsączono. Sól suszono w 40°C przez noc, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą o wadze 0,48 g (47%). Stosunek diasteroizomerów wynosił: 76% aS,3R,4R do 24% aR,3R,4R. Chlorowodorek (0,42 g) przeprowadzono w stan suspensji w 6 ml etanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie mieszaninę ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i poddano jąmieszaniu. Zawiesinę ochłodzono do 0°C w ciągu 1 godziny, a następnie ją odsączono. Sól wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,31 g (74%) soli. Stosunek diastereoizomerów wynosił: 92%aS,3R,4R do 8%aR,3R,4R. Porcję soli (0,24 g) przeprowadzono po raz trzeci w stan suspensji w 2,5 ml etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a następnie pozwolono by mieszanina ochłodziła się ponownie do temperatury pokojowej i poddano ją mieszaniu. Zawiesinę ochłodzono do 0°C w ciągu 1 godziny, a następnie przesączono ją. Sól wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,23 g (96%) diasteroizomerycznie czystego (98% aS,3R,4R) chlorowodorku estru etylowego.
W celu bliższego zilustrowania wynalazku przedstawione zostaną przykłady preparatów środka farmaceutycznego według wynalazku. Jako substancję czynną w tych preparatach można stosować dowolny z omówionych powyżej związków według wynalazku.
Przykład XI. Twarde kapsułki żelatynowe zawierające jako substancję czynną chlorowodorek estru metylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego wytworzono z następujących składników:
181 734
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 250 55,0
Skrobia, wysuszona 200 43,0
Stearynian magnezowy 10 2,0
Razem 460 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano i napełniono nimi twarde kapsułki żelatynowe (po 460 mg).
Przykład XII. Kapsułki zawierające jako substancję czynną monohydrat chlorowodorku estru etylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego (po 20 mg) wytworzono z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 20 10,0
Skrobia, wysuszona 89 44,50
Celuloza mikrokrystaliczna 89 44,5
Stearynian magnezowy 2 1,0
Razem 200 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano, przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe.
Przykład XIII. Kapsułki zawierające jako substancję czynną dihydrat kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego (po 100 mg) wytworzono z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 100 30,0
Monooleinian polioksy-
etylenosorbitanu 50 0,02
S^obia sproszkowana 250 69,98
Razem 350 mg 100,0
Powyższe składniki zmieszano dokładnie i mieszanką napełniono puste kapsułki żelatynowe.
Przykład XIV. Tabletki zawierające jako substancję czynną seskwijabłczan estru etylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-1 -piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego (po 10 mg) wytworzono z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 10 10,0
Skrobia 45 45,0
Celuloza mikrokrystaliczna 35 35,0
Poliwinylopirolidon
(10% roztwór wodny) 4 4,0
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5 4,5
Stearynian magnezowy 0,5 0,5
Talk 1 1,0
Razem 150 100,0
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 45 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Wodny roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 14 według norm amerykańskich. Granulat wysuszono w 50 - 60°C i przesiano przez sito nr 18 według norm amerykańskich. Dodano sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 60 według norm amerykańskich, i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki o wadze 100 mg każda.
181 734
Przykład XV. Tabletki zawierające jako substancję czynną dihydrat kwasu (2S, 3R, 4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego wytworzono z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 250 38,0
Celuloza mikrokrystaliczna 400 60,0
Krzemionka koloidalna 10 1,5
Kwas stearynowy 5 0,5
Razem 665 100,0
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg każda.
Przykład XVI. Twarde kapsułki żelatynowe zawierające jako substancję czynną dihydrat kwasu (2S ,3 R,4R)- [[2- [[4-(3 -hydroksyfenylo)-3,4-dimety lo-1 -piperydynylo]metylo] -1 -okso-3-fenylopropylo]amino]octowego można wytworzyć z następujących składników:
Ilość (mg/kapsułkę) Stężenie (% wag.)
Substancja czynna 66 18,0
Poliglikol etylenowy 300 82,0
Razem 366 100,0
Substancję czynną przesiano i wprowadzono do poliglikoluetylenowego, który uprzednio stopiono. Stopioną jednorodną suspensją napełniono twarde kapsułki żelatynowe w urządzeniu do napełniania oleistymi pastami.
Kapsułki zawierające po 6 mg substancji czynnej można wytworzyć w identyczny sposób, przez zmniejszanie ilości dihydratu do 6,6 mg na kapsułkę. Kapsułki zawierające po 0,6 mg substancji czynnej można wytworzyć w identyczny sposób, przez zmniejszenie ilości dihydratu do 0,66 mg na kapsułkę w 200 mg poliglikolu etylenowego.
181 734
Wzór 3
181 734
Wzór 4 o
ćw
Wzór 5 o (CH2)mĆY
Wzór 6 o
(ch21 ć-d
Wzór 7
Wzór 8
-r12-oćr13
Wzór 9
181 734
181 734
ema
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy krystaliczny związek 3,4,4-tripodstawiony-piperydynylo-N-alkilolkarboksyłanowy o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza CpC^-alkil, a Z’ oznacza anion chlorku.
  2. 2. Nowy krystaliczny związek według zastrz. 1, w którym R oznacza metyl.
  3. 3. Nowy krystaliczny związek 3,4,4-tripodstawiony-piperydynylo-N-alkilolkarboksyłanowy o ogólnym wzorze 3, wktórym R1 oznacza C1-C6-alkil, wpostaci monosolwatu acetonu chlorowodorku lub seskwijabłczanu (3:2).
  4. 4. Nowy krystaliczny związek według zastrz. 3, którym jest monosolwat acetonu chlorowodorku estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego.
  5. 5. Nowy krystaliczny związek według zastrz. 3, którym jest seskwijabłczan estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylo]amino]octowego (3:2).
  6. 6. Nowy krystaliczny związek 3,4,4-tripodstawiony-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowy stanowiący dihydrat związku o wzorze 1.
  7. 7. Nowy krystaliczny związek według zastrz. 6, będący w co najmniej 97% (2S,3R,4R)-dihydratem.
  8. 8. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do wiązania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej, zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników i zarobek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza Ci-C6-alkil, w postaci monosolwatu acetonu chlorowodorku lub seskwijabłczanu (3:2).
  9. 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny monosolwat acetonu chlorowodorku estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l -piperydynylo]metylo]-1 -okso-3-fenylopropylo] amino] octowego.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny seskwijabłczan estru 2-metylopropylowego kwasu (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksyfenylo)-3,4-dimetylo-l-piperydynylo]metylo]-l-okso-3-fenylopropylol amino] octowego (3:2).
  11. 11. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do stosowania w celu wiązania obwodowych receptorów opioidowych i leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawności bezwrzodowej, zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników i zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystaliczny dihydrat związku o wzorze 1.
  12. 12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 11, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek będący w co najmniej 97% (2S,3R,4R)-dihydratem.
  13. 13. Sposób wytwarzania związku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego stanowiącego krystaliczny dihydrat związku o wzorze 1, znamienny tym, ze hy
    181 734 drolizuje się zasadowo związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza CrC6-alkil, w rozpuszczalniku wybranym z układu etanohwoda lub metanobwoda i następnie szybko zobojętnia się kwasem.
    ♦ * *
PL94306068A 1993-12-08 1994-12-01 Nowe krystaliczne zwiazki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawnosci bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego PL PL PL PL PL PL PL PL PL181734B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/164,074 US5434171A (en) 1993-12-08 1993-12-08 Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL306068A1 PL306068A1 (en) 1995-06-12
PL181734B1 true PL181734B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=22592858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94306068A PL181734B1 (pl) 1993-12-08 1994-12-01 Nowe krystaliczne zwiazki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawnosci bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5434171A (pl)
EP (3) EP0984004A3 (pl)
JP (2) JP3834075B2 (pl)
KR (1) KR100356239B1 (pl)
CN (2) CN1057294C (pl)
AT (1) ATE200279T1 (pl)
AU (1) AU681198B2 (pl)
BR (1) BR9404842A (pl)
CA (1) CA2137221C (pl)
CO (1) CO4290427A1 (pl)
CZ (1) CZ290559B6 (pl)
DE (1) DE69427017T2 (pl)
DK (1) DK0657428T3 (pl)
ES (1) ES2155844T3 (pl)
FI (2) FI106455B (pl)
GR (1) GR3036136T3 (pl)
HU (1) HUT71489A (pl)
IL (1) IL111843A (pl)
MY (1) MY121543A (pl)
NO (1) NO302884B1 (pl)
NZ (1) NZ270039A (pl)
PE (1) PE41495A1 (pl)
PL (1) PL181734B1 (pl)
PT (1) PT657428E (pl)
RU (1) RU2145958C1 (pl)
SI (1) SI0657428T1 (pl)
TW (1) TW290540B (pl)
UA (1) UA52577C2 (pl)
YU (2) YU82304A (pl)
ZA (1) ZA949584B (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
HN1999000149A (es) 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
EP1404323B1 (en) * 2001-06-05 2009-10-28 The University of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression
US20030068829A1 (en) * 2001-06-25 2003-04-10 Symyx Technologies, Inc. High throughput crystallographic screening of materials
US7056500B2 (en) 2001-10-18 2006-06-06 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of opioid antagonists
US6794510B2 (en) * 2002-08-08 2004-09-21 Adolor Corporation Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto
US7381721B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
ES2528669T3 (es) 2003-04-08 2015-02-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona
CA2521369A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
US20050148630A1 (en) * 2003-12-02 2005-07-07 Carpenter Randall L. Methods of preventing and treating non-opioid induced gastrointestinal dysfunction
US8946262B2 (en) * 2003-12-04 2015-02-03 Adolor Corporation Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
NZ583573A (en) 2003-12-16 2011-12-22 Nektar Therapeutics Pegylated naloxol
US7087749B2 (en) * 2004-03-11 2006-08-08 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20050240177A1 (en) * 2004-04-26 2005-10-27 Packaging Service Corporation Of Kentucky Electrosurgical forceps
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
CN100579373C (zh) * 2004-06-04 2010-01-13 阿得罗公司 包含鸦片样物质拮抗剂的组合物
US20070191283A1 (en) * 2004-08-12 2007-08-16 Rejuvenon Corporation Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
US20060063792A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
US20060211733A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Adolor Corporation Methods of preventing and treating opioid bowel dysfunction
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CA2600350C (en) * 2005-03-07 2015-02-10 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AU2006265639A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery MAO-B inhibitors useful for treating obesity
US7914776B2 (en) * 2005-10-07 2011-03-29 Adolor Corporation Solid dispersions of opioid antagonists
US20070092576A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
WO2007121916A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Dsm Ip Assets B.V. Use of opioid receptor antagonists
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
MX2009005455A (es) * 2006-11-22 2009-08-28 Progenics Pharm Inc (r)-n-estereoisomeros de analogos de 7,8-saturados-4,5 epoxi-morfinano.
EP3263571B2 (en) 2007-03-29 2023-08-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal form of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
JP5461386B2 (ja) 2007-03-29 2014-04-02 プロジェニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 末梢オピオイド受容体アンタゴニストおよびその使用
MX2009010515A (es) 2007-03-29 2009-10-19 Wyeth Corp Antagonistas del receptor opioide periferico y usos de los mismos.
US8471022B2 (en) 2008-02-06 2013-06-25 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2′-bis-methylnaltrexone
US8685995B2 (en) 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
KR101671537B1 (ko) 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101429154B (zh) * 2008-11-14 2011-01-05 天津泰普药品科技发展有限公司 无水阿维莫泮及其药物组合物
US20100311782A1 (en) 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
SI2506712T1 (sl) 2009-12-04 2019-06-28 Alkermes Pharma Ireland Limited, Derivati morfinana za zdravljenje prevelikega odmerka mamil
WO2011161646A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of alvimopan or its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof
WO2012088445A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
WO2012088422A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012166555A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Nektar Therapeutics Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds
CN103360302B (zh) * 2012-03-29 2015-08-26 北大方正集团有限公司 阿维莫泮的纯化方法
GB2545368B (en) 2014-10-20 2021-04-21 Elysium Therapeutics Inc Diversion-resistant opioid formulations
US9808452B2 (en) 2015-10-01 2017-11-07 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
AU2018234911B2 (en) 2017-03-17 2024-04-18 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
KR20250093323A (ko) * 2022-10-27 2025-06-24 가부시키가이샤 교토 소야쿠 겐큐쇼 나프탈렌 유도체의 결정

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
UA52577C2 (uk) 2003-01-15
CZ290559B6 (cs) 2002-08-14
PT657428E (pt) 2001-07-31
CN1223257A (zh) 1999-07-21
NO944644D0 (no) 1994-12-02
NZ270039A (en) 1996-08-27
FI20000353L (fi) 2000-02-17
CN1121387C (zh) 2003-09-17
CA2137221A1 (en) 1995-06-09
HK1013826A1 (en) 1999-09-10
IL111843A (en) 2000-02-29
MY121543A (en) 2006-02-28
IL111843A0 (en) 1995-03-15
FI945703A0 (fi) 1994-12-02
DE69427017T2 (de) 2001-09-06
YU82304A (sh) 2006-03-03
PE41495A1 (es) 1995-11-28
FI106455B (fi) 2001-02-15
CA2137221C (en) 2011-02-22
CN1057294C (zh) 2000-10-11
CO4290427A1 (es) 1996-04-17
EP0984004A2 (en) 2000-03-08
DK0657428T3 (da) 2001-05-07
FI106860B (fi) 2001-04-30
HU9403466D0 (en) 1995-02-28
JP3834075B2 (ja) 2006-10-18
ES2155844T3 (es) 2001-06-01
CN1111239A (zh) 1995-11-08
FI945703L (fi) 1995-06-09
YU70294A (sh) 1997-07-31
RU2145958C1 (ru) 2000-02-27
AU681198B2 (en) 1997-08-21
ATE200279T1 (de) 2001-04-15
AU7917094A (en) 1995-06-15
EP0984004A3 (en) 2003-10-15
KR950017957A (ko) 1995-07-22
TW290540B (pl) 1996-11-11
EP0657428A1 (en) 1995-06-14
NO302884B1 (no) 1998-05-04
EP1607387A2 (en) 2005-12-21
JPH07215937A (ja) 1995-08-15
YU49312B (sh) 2005-06-10
SI0657428T1 (en) 2001-08-31
DE69427017D1 (de) 2001-05-10
BR9404842A (pt) 1995-08-08
PL306068A1 (en) 1995-06-12
US5434171A (en) 1995-07-18
JP2006070042A (ja) 2006-03-16
NO944644L (no) 1995-06-09
ZA949584B (en) 1996-06-03
EP0657428B1 (en) 2001-04-04
CZ299294A3 (en) 1995-10-18
HUT71489A (en) 1995-11-28
GR3036136T3 (en) 2001-09-28
EP1607387A3 (en) 2007-01-03
KR100356239B1 (ko) 2002-12-26
RU94042903A (ru) 1996-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181734B1 (pl) Nowe krystaliczne zwiazki 3,4,4-tripodstawione-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowe, srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do wiazania obwodowych receptorów opioidowych i leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zaparcia samoistnego i niestrawnosci bezwrzodowej oraz sposób wytwarzania zwiazku 3,4,4-tripodstawionego-piperydynylo-N-alkilolkarboksylanowego PL PL PL PL PL PL PL PL
US5250542A (en) Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JPH10101565A (ja) 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
WO1999009991A1 (en) Novel amide derivatives
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
CA2196877A1 (en) Novel n-substituted naphthofused lactams
US4863953A (en) [3R]-3-amino-1-hydroxy pyrrolidin-2-one and its use as a neuroprotective agent
US6538007B1 (en) N-[(R)-1-[3-(4-piperidyl)propionyl]-3-piperidylcarbonyl]-2(S)-acetylamino-β-alanine trihydrate, compositions thereof, and methods for its use
HK1027558A (en) Trisubstituted-piperidinyl-n-alkylcarboxylates as opioid antagonists
HK1013826B (en) Preparation of 3,4,4-trisubstitutedpiperidinyl-n-alkylcarboxylates and intermediates, useful as opioid antagonists
HK1084950A (en) 3,4,4-trisubstituted piperidine derivatives and their use as opioid antagonists
JPH0319236B2 (pl)
JPH05262709A (ja) プロピオンアミド誘導体
JP2001524466A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換されたオキシム
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
HU211916A9 (hu) Érzéstelenítőként alkalmazható N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidok Az átmeneti oltalom az 1-29., 39., 46. és 47. igénypontra vonatkozik.
AU6004499A (en) New processes for producing beta-alanine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101201