FI106860B - Menetelmä kiteisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi ja kiteinen välituote - Google Patents
Menetelmä kiteisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi ja kiteinen välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI106860B FI106860B FI20000353A FI20000353A FI106860B FI 106860 B FI106860 B FI 106860B FI 20000353 A FI20000353 A FI 20000353A FI 20000353 A FI20000353 A FI 20000353A FI 106860 B FI106860 B FI 106860B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- crystalline
- alkyl
- compound
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
106860
Menetelmä kiteisen dihydxaattiyhdisteen valmistamiseksi ja kiteinen välituote
Keksintö kohdistuu menetelmään kiteisen dihydraat-5 tiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5
/\^°H
10 o fl/ 1γΛΉΛ('0' 15 / I °
Ph H
(5) joka on 3,4,4-trisubstituoitu piperidinyyli-N-alkyyli-karboksylaatti, sekä uuteen kiteiseen välituotteeseen, 20 jolla on kaava 4 25
Ay : ’ Wr
Ph (4) 35 106860 jossa R1 on C^g-alkyyli, joka yhdiste on suola, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydrokloridiasetoni-monosolvaatti, malaatti (1:1) ja seskvimalaatti (3:2). Tämä keksintö antaa käyttöön stabiileja kiteisiä yhdistei-5 tä, jotka ovat käyttökelpoisia perifeerisinä opioidianta-gonisteina.
Useat todisteet osoittavat, että perifeerisillä opioidipeptideillä ja niiden reseptoreilla on pääasiallinen fysiologinen rooli suolen liikkuvuuden säätelyssä. 10 Vastaavasti maha-suolihäiriöt, kuten idiopaattinen ummetus ja ärsyyntynyt suolioireyhtymä, saattavat liittyä opioi-di-reseptorivälitteisen kontrollin toimintahäiriöön, ja aineet, jotka toimivat antagonisteina näille reseptoreille, saattavat hyödyttää tällaisesta toimintahäiriöstä kär-15 sivää potilasta.
N-substituoidut piperidiinit, jotka on valmistettu käyttämällä käsillä olevan keksinnön mukaista prosessia ja käsillä olevan keksinnön mukaisia välituotteita, ovatkäyt-tökelpoisia perifeerisesti selektiivisinä opioidiantago-20 nisteina. Eräs erityisen haluttu kaavan 5 mukainen 3,4,4-trisubstituoitu piperidinyyli-N-alkyylikarboksylaat-ti on (2S,3R,4R)([[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyy- li-l-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyyli]-amino]etikkahappo.
“\aob,
Ph- (2) 35 Geneerinen prosessi (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyy li) -3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-l-piperidiinipropio- 3 106860 nihapon etyyliesterin (2) , yhdisteen 5 valmistuksessa hyödyllisen välituotteen valmistamiseksi on alan ammattilaiselle tunnettu. Zimmerman kuvaa tätä prosessia US-patenttijulkaisussa 5 250 542. Tässä prosessissa syntyy kuiten-5 kin stereoisomeeristen tuotteiden seos, joka ehkäisee sen hyötykäyttöä käytännön kaupallisessa prosessissa. Kaavan 5 mukaisen halutun yhdisteen valmistus vaatii aikaa vievän kromatografisen erotuksen, josta saadaan vain 13 % saanto isomeeristä erotusta varten. Lisäksi jokainen välituote 10 eristetään "kumimaisena" tuotteena ei-toivotun isomeerin läsnäolosta johtuen. "Kumimainen" tuote tekee mahdottomaksi välituotteen puhdistamisen ilman kromatografiaa ja tästä syystä johtuen tämä on erittäin ei-toivottua kaupallisia päämääriä ajatellen.
15 Käsillä olevan keksinnön mukainen prosessi tuottaa kiteistä, kiinteää dihydraattiyhdistettä 5 hyväksyttävinä saantoina. Käsillä olevan keksinnön mukainen synteettinen prosessi käsittää kiteiset välituotteet, jotka mahdollistavat halutun tuotteen rikastamisen ja puhdistamisen.
20 Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön erittäin ha lutun, stabiilin, kiteisen (2S, 3R, 4R) ( [ [2-[ [4-(3-hydrok-sifenyyli)-3,4-dimetyyli-l-piperidinyyli]metyyli]-1-okso-3-fenyylipropyyli]amino]etikkahapon (5), joka on dihy-draatti.
25 Uudet kiteiset välituotteet ja kiteytysmenetelmä ovat erityisen tärkeitä farmaseuttisesti aktiivisten 3,4,4-trisubstituoitujen piperidinyyli-N-alkyylikarboksy-laattien [5 ja (18 infra)] kaupallista kehittelyä ajatellen.
30 Kantahakemuksessa FI-945703 esitetään uudet, kaavan 2 mukaiset kiteiset suolat, joissa R on C-L.g-alkyyli, ja Z' on kloridi, bromidi, sukkinaatti tai (+)-dibentsoyylitart-raatti .
Lisäksi kantahakemuksessa FI-945703 esitetään mene- 35 telmä kaavan 3 mukaisen kiteisen monohydraattiyhdisteen valmistamiseksi, 4 106860 ©' ό /,* o ν^° 10 Ph—* (3) jossa menetelmässä yhdiste 2 hydrolysoidaan ja saatu yh-15 diste 3 kiteytetään liuottimesta, jossa on noin 50 - 75 painoprosenttia alempaa alkoholia ja noin 50 - 25 painoprosenttia vettä.
Keksinnön mukaiset kiteiset kaavan 4 mukaiset yhdisteet, joissa R1 on C-^g-alkyyli, ovat hydrokloridi- tai 20 L-malaattisuoloja. Hydrokloridisuola on ainutlaatuinen kiteinen muoto, joka esiintyy asetonimonosolvaattina. L-malaattisuolat ovat myös ainutlaatuisia, koska niiden stö-kiometria riippuu kiteytysliuottimesta. Stoikiometrinen suhde voi olla joko 1 molaarinen ekvivalentti kumpaakin 25 L-maleiinihappoa ja yhdistettä 4 tai se voi olla 3 molaa-riset ekvivalentit L-maleiinihappoa ja 2 molaariset ekvivalentit yhdistettä 4. Termillä "seskvimalaatti" tarkoitetaan L-maleiinihapon 3:2 suhdetta yhdisteeseen 4.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kiteisen kaavan 5 30 mukaisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi on tun-* nusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tun- nusmerkkiosassa.
Tässä julkaisussa käytettynä termi "Ci.g-alkyyli" tarkoittaa haarautunutta tai lineaarista alkyyliryhmää, 35 jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Tyypillisiä C-^g-alkyyliryhmiä s 106860 ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, butyyli, iso-butyyli, sec-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat. Muut tällaiset termit tarkoittavat suoraketjuisia tai haarautuneita tietyn hiiliatomimäärän omaavia alkyyliryh-5 miä. Esimerkiksi "C^-alkyyli" edustaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja isopropyyliä.
Termillä "alempi alkoholi" tarkoitetaan metanolia, etanolia, 1-propanolia ja 2-propanolia.
Termit "inertti ilmakehä" ja "inertit olosuhteet" 10 viittaavat reaktio-olosuhteisiin, joissa seoksen päällä on kerros inerttiä kaasua, kuten typpeä tai argonia.
Termillä "olennaisesti puhdas" tarkoitetaan sitä, että vähintään noin 90 mooliprosenttia halutusta absoluuttisesta stereoisomeerista ja/tai polymorfista on läs-15 nä. Edullisemmin vähintään noin 95 mooliprosenttia ja edullisimmin vähintään noin 98 mooliprosenttia haluttua absoluuttista stereoisomeeriä ja/tai polymorfia on läsnä.
Keksinnön mukaisen menetelmän tuote ja käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yhdisteitä, jotka 20 esiintyvät 3R,4R-isomeerinä, kuten kaavoissa 4 ja 5 on esitetty.
Lisäksi alan ammattilainen havaitsee, että bentsyy-lisubstituentti liittyy kiraalikeskuksessa. Tämä keksintö käsittää (aS,3R,4R) diastereomeerit, joissa substituent-25 tien konfiguraatio piperidiinirenkaassa on 3R, 4R, ja bentsyyliryhmää kantava hiili on S.
Tässä julkaisussa käytetään termejä "R" ja "S" siten, kuten tavallisesti orgaanisessa kemiassa, osoittamaan kiraalikeskuksen spesifistä konfiguraatiota. Katso R. T. 30 Morrison ja R. N. Boyd Organic Chemistry, 4. painos, - * Allyn & Bacon, Inc., Boston (1983), ss. 138 - 139, ja
Orchin et ai., The Vocabulary of Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., s. 126.
Termi "hydrolyysi" käsittää kaikki sopivat tunnetut 3*5 esterihydrolyysimenetelmät, kuten happo-, emäs- ja entsy- 6 106860 maattiset prosessit. Edullisia menetelmiä kuvataan tuonnempana .
Tässä julkaisussa käytetyllä fraasilla "yhdisteen 3 kiteytys" tarkoitetaan hydrolyysireaktiotuotteen neutra-5 lointia; kaavan 7 mukainen yhdiste, @r 10 i' ö kA* -
15 Ph—A
(7) jossa M+ on natrium, litium tai kalium, käsitellään määrätyillä reagensseilla ja/tai liuottimilla ja kiteytetään 20 käyttämällä tunnettuja tekniikoita. Sekoittaminen voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia sekoitusmenetelmiä, kuten sekoittamista, ravistamista ja vastaavaa. Lisäksi alan ammattilainen ymmärtää, että kiteytysprosessit voivat käsittää siemennyksen, jäähdytyksen, reaktioastian lasin .* 25 raaputtamisen ja muita tavanomaisia tekniikoita.
Lähtöaineet käsillä olevaa keksintöä varten voidaan valmistaa useilla erilaisilla alan ammattilaisten hyvin tuntemilla menetelmillä. Käsillä olevan keksinnön mukaisessa prosessissa lähtöaineina käytettävät 3-substitu-30 oidut 4-metyyli-4-(3-hydroksi- tai alkanoyylioksifenyy-li)piperidiinijohdannaiset voidaan valmistaa yleisellä menetelmällä, jonka ovat esittäneet Zimmerman US-patentti-julkaisussa 4 115 400 (1978) ja Zimmerman et ai. US-pa- tenttijulkaisussa 4 891 379 (1990). Lähtöaineet käsillä 35 olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden, (3R,4R)-4-(3-hyd- 7 106860 roksifenyyli)-3,4-dimetyylipiperidiinin (14) synteesiä varten voidaan valmistaa menetelmällä, jonka Zimmerman on esittänyt US-patenttijulkaisussa 5 250 542. Alan ammattilaisen tulisi huomioida erityisesti esimerkki 1 Zimmer-5 manin US-patenttijulkaisusta 5 250 542.
Alan ammattilaisten tuntemilla menetelmillä valmistettua lähtöainetta 14 voidaan käyttää alla esitetyssä kaavion 1 mukaisessa prosessissa.
Kaavio 1 10
ror" (pT ®T
Lcjj R,ataylaMti ‘-ssn. i ib λ ” Λτ -·Λί
15 ΓΤ^ 2. HR2/liuotin I J
H AA·»· yA'OR[
Ph-* (14) (15) (16) 20 jolloin R1 on C-^g-alkyyli ja R2 on kloridi, bromidi, (+)-dibentsoyylitartraatti tai sukkinaatti.
Kaavion 1 mukaisesti yhdisteen 14 annetaan olla yhteydessä alkyyliakrylaatin (R1 akrylaatti) kanssa yhdisteen .* 25 15 muodostamiseksi. R1 on kuten edellä on määritelty. Sopi- via liuottimia ovat metanoli, tetrahydrofuraani, etanoli ja muut. Edullisimpia liuottimia ovat metanoli ja tetrahydrofuraani .
Yhdiste 15 deprotonoidaan ja sen annetaan olla yh-30 teydessä bentsyylibromidin kanssa. Deprotonaatio voidaan ' suorittaa käyttämällä sopivaa emästä. Esimerkkejä sopivis ta emäsreagensseista ovat litiumdi-isopropyyliamidi tai litiumheksametyylidisilatsidi. Edullisia liuottimia emäs-reaktiota varten ovat tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetok-35 sietaani. Alan ammattilainen huomaa, että muutkin liuotti- 8 106860 met saattavat olla sopivia. Kun litiumdi-isopropyyliamidi (LDA) on emäs, on edullisinta, että 2 ekvivalenttia bent-syylibromidia on mukana. Alkylaatiotuote on (aS,3R,4R)-isomeerin ja (aR,3R,4R)-isomeerin 1:1 seos.
5 Kiteiset kaavan 16 mukaiset yhdisteet ovat kaavan 2 mukaisia uusia ja ainutlaatuisia yhdisteitä. Vain 4 spesifistä yhdisteen 16 suolaa olivat sekä stabiileja kiteisiä suoloja että antoivat käyttöön halutun diastereomeerisen rikasteen. Kutakin seuraavista hapoista tutkittiin käyt-10 täen neljää erilaista liuotinsysteemiä: HCl, HBr, (+)-di-bentsoyyliviinihappo, meripihkahappo, (-)-di-p-toluoyyli- viinihappo, (+)-di-p-toluoyyliviinihappo, (-)-dibentsoyy-liviinihappo, {1R,3S)-{+)-kamferihappo, hippurihappo, bentsoehappo, L-maliinihappo, D-maliinihappo, malonihappo, 15 D-aspartaamihappo, (-)-viinihappo, (+)-viinihappo,
(-)-mantelihappo, (+)-mantelihappo, L-askorbiinihappo, ma-leiinihappo, rikkihappo, etikkahappo, fosforihappo, sitruunahappo, maitohappo, p-tolueenisulfonihappo, D-arabas-korbiinihappo ja L-asparagiinihappo. Täten yli 110 kitey-20 tystutkimuksesta saatiin ainoastaan 4 stabiilia kiteistä suolaa, jotka rikastuivat. Näiden neljän stabiilin kiteisen suolan rikastus ja saanto on esitetty taulukossa I. Taulukko I
Esterin kiteiset suolat 25
Suola Diast. Saanto Kiteyttämisliuotin osuus hydrokloridi 88/12 39 % metanoli 30 hydrobromidi 79/21 42 % metanoli ·[ ( + )-DBTAa 71/29 25 % etyyliasetaatti: asetoni (1:1) sukkinaatti 83/17 25 % etyyliasetaatti:asetoni (1:1) 35 _ a) (+)-dibentsoyylitartraatti 9 106860
Kuten alla esitetyssä kaaviossa 2 kuvataan, hydrolysoidaan kaavan 2 mukainen yhdiste 16 kaavan 3 mukaisen yhdisteen 17 muodostamiseksi. Alan ammattilainen huomaa, että yhdiste 17 on hyödyllinen valmistettaessa muita hyö-5 dyllisiä yhdisteitä, kuten yhdisteitä 18a. Yhdisteitä 18a on kuvattu yleisesti US-patenttijulkaisussa 5 250 542 hyödyllisinä opioidiantagonisteina. Ensimmäistä kertaa on mahdollista valmistaa puhtaita, absoluuttisia stereoke-miallisia isomeerejä 18a ja 18, joka on kaavan 5 mukainen 10 yhdiste, ilman aikaa vieviä kromatografisia erotuksia, kun käytetään uusia kaavojen 2 ja 3 mukaisia yhdisteitä.
m ft 10 106860
Kaavio 2 5 f0T 1-HydroIyysi ΓπΤ
2· Neutralointi; Amidointi tai J
6Kite)tys U esteröinti — O —‘6 - 'V- Ά V.
06) Peptidi- (1/) Ph kytkentä s' <l8s) 15 ΓηΤ°" foT“
I 1. Saippuoiminen | I
2. Neutralointi;
L Kitevtys U
a 6 ” yrr „ . x ΆίΥ (19FJ3.) (IS)
Suolan- . 25 muodostus | | U 0 Ψ\\ H 0 (19) 30 . jolloin R1 ja R2 ovat kuten edellä on määritelty ja A on OR4 tai NRSR6, joissa R4 on vety, C^^-alkyyli, C2_10-alkenyyli, sykloal-3S kyyli, C5_8-sykloalkenyyli, sykloalkyyli-substituoitu C^- 11 106860 alkyyli, C5_8-sykloalkenyyli-substituoitu C1.3-alkyyli tai fenyylisubstituoitu C^-alkyyli; R5 on vety tai C^-alkyyli; R6 on vety, C^Q-alkyyli, C3_10-alkenyyli, sykloal-5 kyyli, fenyylisykloalkyylisubstituoitu C^-alkyyli, C5_8-sykloalkenyyli, C5.8-sykloalkenyylisubstituoitu C^-alkyyli, fenyylisubstituoitu C^-alkyyli tai (CH2)q-B; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydyttyneen ei-aromaattisen 4- - 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan; 10 ' B on 0-N jj —, CW tai nr7Rs; 15 · N-C-R5 R7 on vety tai C^-alkyyli; R8 on vety, C^^-alkyyli, C3_10-alkenyyli, sykloal-kyylisubstituoitu C^-alkyyli, sykloalkyyli, C5_8-sykloal- 20 kenyyli, C5_8-sykloalkenyylisubstituoitu C^-alkyyli, fe-nyyli tai fenyylisubstituoitu C^-alkyyli; tai R7 ja R8 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydyttyneen ei-aromaattisen 4- - 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan; W on OR9, NR10RU tai OE; '··- 25 R9 on vety, C^^-alkyyH, C2_10-alkenyyli, sykloal kyyli, C5.8-sykloalkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu C^-alkyyli, C5_8-sykloalkenyylisubstituoitu Cx_3-alkyyli tai fenyylisubstituoitu alkyyli; R10 on vety tai C^-alkyyli; 30 R11 on vety, C1.10-alkyyli, C3.10-alkenyyli, fenyyli,
sykloalkyyli, C5_8-sykloalkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu C^-alkyyli, fenyylisubstituoitu Cx.3-alkyyli tai O
(CH2)bCY; tai 12 106860 R10 ja R11 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydyttyneen ei-aromaattisen 4- - 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan; E on Ϊ HT°\= u ϊ u (CH2)„C-D, )=0 tai -r12-ocr13 -ch2—-o 10 R12 on C1_3-alkyylisubstituoitu metyleeni; R13 on Cx_10-alkyyli; D on OR14 tai NR1SR16, 15 joissa R14 on vety, Cj^-alkyyH, C2_10-alkenyyli, sykloal-kyyli, C5_8-sykloalkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu Cj_3-alkyyli tai C5_8-sykloalkenyylisubstituoitu C^-alkyyli tai fenyylisubstituoitu Cj^-alkyyli; 20 R15 on vety, C^Q-alkyyli, C3_10-alkenyyli, fenyyli, fenyylisubstituoitu C]_3-alkyyli, sykloalkyyli, C5_8-syklo-alkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu C^-alkyyli tai C5_8-sykloalkenyylisubstituoitu C1.3-alkyyli; ja R16 on vety tai C-^-alkyyli; tai ... 25 R15 ja R16 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydytty neen ei-aromaattisen 4- - 6-jäsenisen heterosyklisen renkaan; Y on OR17 tai NR18R19; R17 on vety, Cj.^-alkyyli, C2_10-alkenyyli, sykloal- 30 kyyli, C5_8-sykloalkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu C3_3- • alkyyli, C5.8-sykloalkenyylisubstituoitu C^-alkyyli tai fenyylisubstituoitu C^-alkyyli; R18 on vety tai C^-alkyyli; ja R19 on vety,C^g-alkyyli, C3_10-alkenyyli, fenyyli, 35 sykloalkyyli, C8_8-sykloalkenyyli, sykloalkyylisubstituoitu 13 106860 C-L^-alkyyli, C5_8-sykloalkenyylisubstituoitu C^-alkyyli tai fenyylisubstituoitu C1.3-alkyyli; tai R18 ja R19 muodostavat yhdessä N:n kanssa tyydyttyneen ei-aromaattisen 4- - 6-jäsenisen heterosyklisen ren-5 kaan: q on 1 - 4; m on 1 - 4.
"A"-substituentti on kuvattu US-patenttijulkaisussa 5 250 542.
10 Hydrolyysireaktio voidaan viedä loppuun käyttämällä tunnettuja happohydrolyysimenetelmiä. Esimerkki eräästä tällaisesta happohydrolyysimenetelmästä on käsittely vesipitoisella hapolla refluksoituvassa dioksaanissa. Edullisemmin hydrolyysireaktio viedään loppuun käyttämällä saip-15 puoimisolosuhteita epimeroitumisen välttämiseksi. Esi merkkejä saippuoimisreagensseista ovat litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Hydrolyysireaktion tuote (karboksylaattisuola) säädetään aminohapon isoelektriseen pisteeseen käyttämällä 20 vesipitoista happoa kaavan 3 mukaisen kahtaisionin 17 saa miseksi. Yhdisteen 17 monohydraatin kiteyttäminen suoritetaan loppuun käyttämällä 50 - 75 % alkoholia ja 50 - 25 % vettä.
Taulukossa II kuvataan kiteytymisen kriittistä 25 riippuvuutta noin 1:1 alempi alkoholi/vesi liuottimesta.
Termillä "kumipallo" tarkoitetaan tahmean puolikiinteän tuotteen koaguloitumista amorfiseksi massaksi.
Taulukko II
106860 14
Reitti % lisä- Happo- Saanto Kommentit liuotin pitoisuus 5 _ 1 ei 12 N HCl 86 % kumipallo 2 ei 12 N HCl 88 % kumipallo 3 ei 12 N HCl 93 % kumipallo 4 ei IN HCl 90 % kumipallo 10 5 ei 6 N HCl 91 % kumipallo 6 ei IM H3P04 93 % kumipallo 7 ei 6 M H3P04 97 % kumipallo 8 ei IM AcOH 99 % kumipallo 9 6 MeOH 12 N HCl 88 % kumipallo 15 10 12 MeOH 12 N HCl 87 % kumipallo 11 25 MeOH 12 N HCl 82 % kumipallo 12 25 MeOH 12 N HCl 90 % kumipallo 13 50 MeOH 12 N HCl 58 %* kumipallo 14 50 MeOH 12 N HCl 82 % kiteinen 20 15 50 MeOH 12 N HCl 90 %** kiteinen 16 50 MeOH 12 N HCl 95,9 %** kiteinen 17 50 i-Pr 12 N HCl 73 % kiteinen 18 50 ACN 12 N HCl 23 % kiteinen ; 25 ACN tarkoittaa asetonitriiliä; i-Pr tarkoittaa isopropyy- lialkoholia.
*) johtuu yhdisteen 16 liuottimen (10 ml liuotinta/g) reaktiopitoisuudesta.
**) saannon kasvu johtuu metanolin poistamisesta tislaa-30 maila kiteytymisen ilmenemisen jälkeen.
• .
Kuten kaaviossa 2 on kuvattu, voidaan kaavan 3 mukaista tuotetta 17 käyttää suoraan amidoimis/esteröinti-vaiheessa. Kun amidoiminen on toivottavaa, tulisi valita 35 aminohappo haluttujen kaavojen 18 ja 18a mukaisten yhdis- • 15 106860 teiden saamiseksi. Aminohappo on kosketuksessa gly-siiniesterin kanssa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa tai tetrahydrofuraanissa. Disykloheksyylikarbodi-imidiä käytetään kytkentäreagenssina. N-hydroksibentso-5 triatsolia lisätään lisänukleofiilinä. Kytkentäreaktio voidaan suorittaa inerteissä olosuhteissa. Edullisemmin peptidikytkentäreaktiossa käytetään tetrahydrofuraania liuottimena. Alan ammattilainen havaitsee, että muutkin peptidikytkentämenetelmät ovat tehokkaita.
10 Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa kaavan 4 mukai sen yhdisteen 19F.B. (free base, vapaa emäs) kiteinen suola kuten edellä esitetyssä kaaviossa 2 on kuvattu. Kitey-tymistutkimukset suoritettiin käyttäen 17 erilaista happoa kolmen liuottimen, etyyliasetaatin, asetonin ja etanolin, 15 kanssa. Näistä- 51 kokeesta ainoastaan L-maliinihappo ja suolahappo antoivat saantona kiteisiä suoloja, jotka olivat stabiileja 25 °C:ssa.
Kiteinen hydrokloridisuola saadaan antamalla yhdisteen 19F.B. olla kosketuksessa seoksen kanssa, jossa on 20 vedetöntä suolahappoa asetonissa. Kapillaarikaasukromato-grafinen analyysi osoittaa, että suola saadaan asetonin monosolvaattina. Tämä ainutlaatuinen monosolvaattikide-muoto mahdollistaa yhdisteen 19 eristämisen olennaisesti puhtaassa muodossa. Antamalla yhdisteen 19F.B. olla kos-25 ketuksessa vedettömän suolahapon kanssa muissa liuottimis-sa, saadaan amorfista kiinteää ainetta ilman olennaista puhdistusta.
Hakijat ovat havainneet, että L-maliinihapposuola voidaan valmistaa stabiilina kiteisenä kiinteänä aineena, 30 jossa on 2 osaa yhdistettä 19F.B. L-maliinihappoon nähden ' riippuen kiteyttämisliuottimesta. Kun kiteytyminen on men nyt loppuun liuottimissa, kuten metyylietyyliketonissa, asetonissa, asetoni/t-butyylimetyylieetterissä tai aseto-ni/heptaanissa, löydetään odotettu stoikiometria 1:1 yh-35 distettä 19F.B. L-maliinihapon suhteen. Kuitenkin kun ki- 16 106860 teyttäminen suoritetaan asetoni/etyyliasetaatti-, aseto-ni/tolueeni- tai etanoli/tolueeniliuotinsysteemissä, saadaan kiteinen suola ainutlaatuisella stoikiometrialla 3:2 L-maliinihappoa yhdisteeseen 19F.B. (seskvimalaatti) näh-5 den. Tämä tulos on erityisen odottamaton, kun seskvima-laattia saadaan jopa silloin, kun maliinihappoa ja yhdistettä 19F.B. yhdistetään tietyissä liuottimissa suhteessa 1:1. Todellakin, kun ekvimoolimäärät L-maliinihappoa ja yhdistettä 19F.B. yhdistetään seskvimalaattia muodostavas-10 sa liuottimessa tai liuotinsysteemissä, seskvimalaatti on ainoa suola, jota muodostuu noin 67 % saannolla massata-sapainon ollessa 19F.B. emäliuoksessa. Tietysti alan ammattilainen odottaisi suhteen olevan 1:1. Lisäksi seskvi-malaattisuolan kiteyttäminen "ei-seskvimalaattia muodos-15 tavassa" liuottimessa tai liuotinsysteemissä muodostaa ainoastaan kiteisen monomalaattisuolan lähes kvantitatiivisella saannolla, kun L-maliinihappoylimäärä jää emä-liuokseen.
Seskvimalaattisuolan kiteyttämisestä saadaan ki-20 teistä tuotetta, jolla on farmaseuttisesti hyväksyttävä puhtaus, erittäin suurella saannolla ja kiteissä on erittäin yhdenmukainen kidemuoto ja -koko. Hydrokloridi- ja seskvimalaattisuoloja voidaan käyttää prodrugentiteettei-nä, koska isobutyyliesteri irtoaa helposti in vivo.
' 25 Happoja, jotka eivät muodosta 25 °C:ssa stabiileja kiteisiä suoloja, ovat HBr, H2S04, hippurihappo, d-viini-happo, 1-viinihappo, malonihappo, meripihkahappo, etikka-happo, arabaskorbiinihappo, askorbiinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, maitohappo, (S)-(+)-mantelihappo ja (RISO (-)-mantelihappo. Täten osoitetaan L-maliinisuolojen ja .* HCl-suolojen yllättävä ja ainutlaatuinen luonne.
Amidoimis/esteröintireaktiotuotteita tai sen suola-muotoja voidaan hydrolysoida käyttämällä tavanomaisia me-.netelmiä. Edullisesti käytetään emäshydrolyysimenetelmiä. 35 Edullisia saippuoimisreagensseja ovat natriumhydroksidi, 17 106860 kaliumhydroksidi, litiumhydroksidi ja vastaavat. Edullisimmin saippuoimisvaihe suoritetaan loppuun käyttämällä natriumhydroksidia ja liuotinta. Erityisen edullisia liuottimia ovat (1:1) metanoli:vesi ja (2:1) etanoli:vesi.
5 Reaktio sammutetaan käyttämällä happoa, kuten suolahappoa. Neutraloimisen (pH 6) jälkeen kiteinen kiinteä kaavan 5 mukainen dihydraattituote 18 eristetään suoraan suodattamalla. Eristetty tuote 18 on farmaseuttisesti hyväksyttävän puhdasta ilman myöhempiä puhdistusvaiheita.
10 Uusi dihydraattiyhdiste 18 on erityisen haluttu, koska yhdiste on stabiili kiteinen kiinteä aine, sillä on yhdenmukainen kidemuoto ja partikkelikoko toistettavien liukenemisnopeuksien saamiseksi ja se on farmaseuttisesti haluttua laatua.
15 Kaavojen 5 ja 4 mukaiset yhdisteet 18 ja 19F.B.
ovat hyödyllisiä, koska ne tukkivat perifeeriset opioidi-reseptorit ja näin ehkäisevät perifeeristen opiaattia in-dusoimia sivuvaikutuksia. Tällaisia sivuvaikutuksia esiintyy silloin, kun annetaan opiaattia, kuten morfiinia, ni-20 säkkäälle. Opiaatin aiheuttamia sivuvaikutuksia voivat olla ummetus, pahoinvointi ja oksentaminen. Niinpä mainitut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa yhtä tai useampaa opiaatin aiheuttamaa sivuvaikutusta. Nämä yhdisteet voivat olla hyödyllisiä myös hoidettaessa ärtyvää • - 25 suolisyndroomaa, ulkuksesta johtumatonta ruuansula- tushäiriötä ja omasyntyistä ummetusta. Nämä yhdisteet eivät olennaisesti läpäise veri-aivot estettä ja siksi ne eivät lievitä opioidin vaikutusta keskusopioidireseptorei-hin (aivot ja selkäydin). Niin muodoin nämä ominaisuudet 30 osoittavat, että yhdisteet ovat olennaisesti vapaita muis- ta keskusvälitteisistä vaikutuksista.
Hiiren vääntelehtimiskivuntunnottomuustestiä käy tettiin in vivo opioidireseptoriantagonismin määrittämiseksi. Testiyhdisteistä mitattiin niiden kyky tukkia mor-35 fiinin aiheuttamaa kivuntunnottomuutta.
18 106860
Viittä CF-1 urospuolista hiirtä (Charles River, Portage, MI), jotka painoivat noin 20 g yön yli tapahtuneen paaston jälkeen, tarkkailtiin samanaikaisesti niiden vääntelehtimisvasteen vuoksi. Vääntelehtimisvaste määri-5 tettiin vatsalihaksiston supistumisena ja sitten takaraa-jojen ojennuksena ja sitä indusoitiin 0,6 % etikkahapon intraperitoneaalisella antamisella tilavuudessa 1 ml/100 g kehonpainoa. Tarkkailujakso oli kestoltaan 10 minuuttia alkaen 5 minuuttia etikkahappoinjektion jälkeen. Väänte-10 lehtimisen prosentuaalinen inhibitio laskettiin kontrolliryhmässä (ei-lääkeryhmä) esiintyvästä keskimääräisestä luvusta. ED50 määritettiin agonistiannoksena, joka inhiboi keskimääräistä vääntelehtyä 50 prosentilla. AD50 määritettiin antagonistiannoksena, joka vähensi vääntelehtimisen 15 inhiboitumista morfiinin 1,25 mg/kg annoksella 50 prosenttiin. Jokaista hiirtä käytettiin ainoastaan kerran. Kaikkia lääkkeitä annettiin subkutaanisesti (1 ml/100 g kehonpainoa) 20 minuuttia ennen etikkahappoinjektiota.
Perifeerisen opioidiaktiivisuuden määritykset suo-20 ritettiin. Hiiret pidettiin 0,01 M sakariinivedellä, jossa oli 1 g/1 morfiinisulfaattia, vähintään 10 päivää, ja hiirten arvioitiin keskimäärin käyttävän 3,0 g vettä hiirtä kohden päivässä vähintään 3 päivää. Morfiinivesi poistettiin 45 minuuttia ennen injektointia ehdotetulla opioi-.· 25 diantagonistilla. Opioidiantagonistin antamisen jälkeen hiiret laitettiin muovisylintereihin, joissa oli valkoisia paperiapyyhkeitä lattiana.
Hiiriä tarkkailtiin visuaalisesti 30 minuuttia injektion jälkeen hyppimisen ja ripulin havaitsemiseksi. 30 Hyppiminen määritettiin positiiviseksi, jos ainakin yksi *: hyppy ilmeni 30 minuutissa. Ripuli määritettiin positii viseksi, kun ulosteet olivat riittävän kosteita värjäämään sylinterin pohjalla olevan valkoisen paperin. 30 testimi-nuutin jälkeen hiiret palautettiin niiden alkuperäisiin 35 häkkeihin ne laitettiin takaisin morfiinivedelle eikä • 106860 niitä testattu seuraavaan 48 tuntiin. Antagonistiyhdistei-den alempia annoksia testattiin, kunnes vähimmäisannokset ripulin suhteen määritettiin. Ripuli on perifeerisesti välitteinen merkki saostuneen opiaatin pidättyvyydestä.
5 Vaikutuksen suuruus perifeeriseen aktiivisuuteen verrattuna käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden keskusaktiivisuuteen voidaan määrittää vertaamalla hiiren vääntelehtimistestissä saatua AD50-arvoa hiiren ripulites-tissä saadun ED50-arvon kanssa. Mitä suurempi suhde sitä 10 suurempi suhteellinen perifeeristen opioidireseptorien antagonismi tietyllä yhdisteellä on.
Yhdisteillä 18 ja 19F.B. ÄD50-arvot ovat yli 8 mg/kg, kun taas ED50-arvot ovat alle 1.
Lisäksi kaavojen 5 ja 4 mukaisten yhdisteiden 18 15 ja 19F.B. on havaittu omaavan erinomaista aktiivisuutta opioidireseptoreja sitovassa määrityksessä, joka mittaa yhdisteiden affiniteettia sitoutua mu-reseptoreihin. Tämä määritys suoritettiin seuraavalla menetelmällä.
Urospuolisia Sprague Dawley rottia tapettiin mes-20 taamalla ja niiden aivot poistettiin. Poistettu aivokudos pikkuaivojen kanssa homogenisoitiin Teflonissa ja lasisessa kudoshomogenisaattorissa. Supernatantti I, pelletti IV, fraktio jäädytettiin typpipakastimessa pitoisuudessa 1,33 g/ml eikä tätä säilytetty viittä viikkoa kauempaa 25 ennen käyttöä.
Kasvavia pitoisuuksia koeyhdistettä (0,1 - 1000 nanomoolia (nM)), Krebs-Hepes puskuria pH 7,4 ja tritioi-tua naloksonia (0,5 nM) (3H ligandi) yhdistettiin polysty-reeniputkissa huoneenlämmössä. Reaktio aloitettiin lisää-30 mällä uudelleensuspendoitua kudosta, jota oli esi-inkuboi- tu 37 °C:ssa 20 minuuttia. Reaktioseosta inkuboitiin 37 °C.*ssa vesihauteessa 20 minuuttia. Reaktio päätettiin nopealla suodatuksella (Brandel cell harvester) Whatman GF/B lasisuodattimien läpi, joita oli esiliotettu Krebs-Hepes 35 puskurissa, pH 7,4. Sitten suodattimet pestiin 2 kertaa 5 20 1 0 6 8 6 0 millilitralla jääkylmää Krebs-Hepes puskuria, jonka pH oli 7,4. Pestyt suodattimet laitettiin tuikeputkiin ja 10 ml (Brandel) lisättiin ja näytteet laskettiin Searle D-300 beeta lasimessa. Inkubointiaika reaktioseokselle oli 20 5 minuuttia 37 °C:ssa. ΚΑ- ja KD-arvot laskettiin käyttäen standardimenetelmiä.
Yhdisteillä 18 ja 19F.B. on erittäin halutut ak-tiivisuusprofiilit. Arvo prosentuaaliseksi korvaamiseksi testiyhdisteillä 10 nM pitoisuudessa oli yli 75 % ja yli 10 80 % 100 nM pitoisuudessa. Tämä on erityisen toivottavaa edellä kuvattujen AD50- ja ED50-arvojen valossa. Tulokset osoittavat, että kyseisillä yhdisteillä on suotuisat ak-tiivisuusprofiilit ja näitä yhdisteitä voidaan käyttää ärsyyntyneen suolioireyhtymän ja mu-reseptorien sitoutumi-15 seen liittyvien tilojen hoidossa.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset välituotteet ja menetelmä ovat hyödyllisiä valmistettaessa yhdisteitä, joilla on edullista perifeeristä opioidiantagonistiaktii-visuutta. Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat tietyt 20 yhdisteet ja olosuhteet ovat edullisia. Seuraavat olosuhteet, keksinnön suoritusmuodot ja yhdisteominaisuudet, jotka on listattu taulukon muotoon, voidaan yhdistää toisistaan riippumatta erilaisten edullisten yhdisteiden ja prosessiolosuhteiden saamiseksi. Seuraavan käsillä olevan .. 25 keksinnön mukaisia suoritusmuotoja kuvaavan listan ei tule rajoittaa käsillä olevaa keksintöä millään lailla.
A) Kiteinen yhdiste 2 on metyyliesteri.
B) Kiteinen yhdiste 2 on (aS,3R,4R)-3,4-(3-hydrok-sifenyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiini- 30 propionihapon metyyliesterihydrokloridi.
·*, C) Kiteinen yhdiste 2 on etyyliesteri.
D) Kiteinen yhdiste 2 on HBr-suola.
E) Alempi alkoholi on metanoli.
F) Alemman alkoholin ja veden suhde on 50 - 60 % 35 alempaa alkoholia ja 50 - 40 % vettä.
• 21 106860 G) R1 on C^-alkyyli.
H) Kaavan 4 mukaiset kiteiset yhdisteet ovat sesk-vimalaattisuoloj a.
I) Kaavan 4 mukaiset kiteiset yhdisteet ovat hydro- 5 kloridiasetonimonosolvaattimuodossa.
J) Kaavan 5 mukainen olennaisesti puhdas dihydraat-ti on 97 % tai enemmän 2S,3R,4R-dihydraatti.
Menetelmä mu-reseptorin sitomiseksi, jossa annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan 4 mukaista yh-10 distettä.
Käsillä olevan keksinnön edulliset suoritusmuodot on kuvattu edellä kirjaimilla H - J.
Seuraavat esimerkit annetaan käsillä olevan keksinnön kuvaamiseksi. Niistä lähinnä esimerkit 1 ja 4 - 7 ku-15 vaavat keksintöä.
Reagoivien aineiden pitoisuus ei ole kriittistä kä sillä olevan keksinnön suhteen. Alan työntekijä voi vaihdella reagoivien aineiden pitoisuutta halutun reaktio-nopeuden ja tuotesaannon saavuttamiseksi.
20 Ajan pituus näiden kuvattujen prosessien suoritta miseksi ei ole kriittinen. Kuten aina kemian ollessa kyseessä reaktionopeus riippuu useista tekijöistä, kuten lämpötilasta ja yhdisteestä, jota valmistetaan. Reaktion kulkua voidaan seurata käyttämällä menetelmiä, kuten ohut-. 25 levykromatografiaa (TLC), suurtehonestekromatografiaa (HPLC), kaasukromatografiaa (GC) ja ydinmagneettista re-sonanssispektroskopiaa (NMR) reaktion loppuun menon asteen havainnoimiseksi. Käyttäjä voi saada maksimisaantoja käyttämällä prosessia pidemmällä reaktioajalla. Vaihtoehto!-30 sesti voi käyttäjä haluta saada maksimaalisen läpiviennin pysäyttämällä reaktion siinä vaiheessa, jossa se saavuttaa lopettamisen taloudellisen asteen.
Seuraavissa esimerkeissä käytettävillä termeillä on seuraavat merkitykset: "HOBt" tarkoittaa 1-hydroksi-bent-35 sotriatsolihydraattia, "THF" tarkoittaa tetrahydrofu- 22 106860 raania, "DMF" tarkoittaa dimetyyliformamidia, "TEA" tarkoittaa trietyyliamiinia ja "DCC" tarkoittaa disyklohek-syylikarbodi-imidiä.
Valmistusesimerkki 1 5 (3R,4R) -4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-l-pipe- ridiinipropionihapon metyyliesteri
Pyörökolviin laitettiin THF:a (1000 ml) ja (+)-3-(3,4-dimetyyli-4-piperidinyyli)fenolia (70,46 g, 0,343 mol). Suspensio lämmitettiin 40 - 45 °C:een ja melo tyyliakrylaattia (46,4 ml, 0,5l5 mol, 1,5 ekv.) lisättiin 3 minuutin aikana. Lämpötilassa ei havaittu muutoksia.
Reaktioseosta sekoitettiin 45 °C:ssa ja reaktion etenemistä tarkkailtiin HPLC:lla. Reaktioseos jäi sameaksi. Neljän tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huo-15 neenlämpöön ja suodatettiin piimään läpi. Liuotin ja me-tyyliakrylaattiylimäärä poistettiin konsentroimalla liuos pyöröhaihduttimessa 40 °C.-ssa nettopainoon 12 0 g. Raaka tuote liuotettiin uudelleen THF:iin (180 g), jolloin saatiin 33,3 painoprosenttista liuosta käytettäväksi esimer-20 kin 2 prosessissa.
Kvantitatiivinen saanto HPLC:11a. [«]\s(20,D) 75,3° (c 1,01, MeOH) , [a] 20365 2 4 5,6° (c 1,01, MeOH) . IR (CHCl3) : 3600, 3600 - 3100, 1732, 1440 cm'1. XH NMR (CDC13) : δ 0,72 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30(s, 3H), 1,59 (br d, 1H), 1,90 -25 2,03 (m, 1H) , 2,25 - 2,50 (m, 2H) , 2,50 - 2,90 (m, 7H) , 3,66 (s, 3H) , 6,63 (dd, 1H, J= 7,8, 2,0 Hz), 6,73 (br s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8,0 Hz). 13C NMR (CDC13) : δ 16,1, 27,4, 30, 8, 32,0, 38,4, 38,9, 49,9, 51,7, 53,9, 55,7, 55,8, 112,5, 112,6, 113,0, 113,2, 117,6, 30 117,7, 129,2, 151,6, 156,1, 173,4. UV (EtOH): λ,^ 274 nm, • j 6 2028; 202 nm, E 17350. MS (FAB) : m/z 292 (100 %, M+l) , 292 (18 %, M+) , 218 (65 %) .
Valmistusesimerkki 2
Isobutyyliglysiini, p-tolueenisulfonihapposuola 35 Pyörökolviin laitettiin tolueenia (600 ml) , glysii- niä (22,53 g, 0,30 mol), p-tolueenisulfonihappomonohyd- • 23 106860 raattia (62,76 g, 0,33 mol, 1,1 ekv.) ja isobutyylialkoho-lia (60 ml, 0,65 mol, 2,17 ekv.). Heterogeenistä reaktio-seosta sekoitettiin ja se lämmitettiin refluksiin lämmi-tysvaipalla muodostuneen veden atseotrooppiseksi poistami-5 seksi. 2 tunnin kuluttua reaktioseos oli homogeeninen. Tästä 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin 50 °C:een ja konsentroitiin pyöröhaihduttimella 60 °C:ssa nettopainoon 135 g.
Jäännös (homogeeninen öljy) liuotettiin etyyliase-10 taattiin (450 ml) samalla kun se oli vielä lämmin ja liuos siirrettiin kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja refluksikondensaattorilla. Liuokseen lisättiin heksaania (450 ml) samalla sekoittaen huoneenlämmössä. Sitten liete lämmitettiin ref-15 luksiin kiinteän aineksen liuottamiseksi uudelleen ja liuoksen annettiin jäähtyä hitaasti, samalla sekoittaen. Liuos siemennettiin 38 °C:ssa kiteytymisen aloittamiseksi. Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen seos jäähdytettiin 5 °C:een ja sitä sekoitettiin vielä tunti. Tuote eristet-20 tiin suodattamalla huokoslasisuodattimellisessa suppilossa, sitä ilmakuivattiin 0,5 tuntia ja sitten sitä kuivattiin yön yli tyhjöuunissa (40 °C, 5 mmHg) . Näin saatiin kokonaismääränä 89,1 g (97,9 %) valkoista kiteistä kiinteää ainetta.
25 S.p. 77,2 - 79,6 °C. pKa (67 % aq. DMF) 7,68. IR
(CHC13) : 3300 - 2600, 3018, 2970, 1752, 1213, 1125, 1033, 1011 cm'1. ΧΗ MR (300 MHz, CDC13) : δ 0,82 (d, 6H, J= 6,9), 1,79 (sept., 1H, J = 6,8), 2,33 (s, 3H), 3,66 (brs, 2H), 3,78 (d, 2H, J= 6,6), 7,10 (d, 2H, J = 8,1), 7,72 (d, 2H, 30 J = 8,2), 8,03 (br s, 3H) . 13C NMR (75,4 MHz, CDC13) : ' ·' δ 18,9, 21,3, 27,4, 40,3, 72,0, 126,1, 128,9, 140,3, 141,4, 167,5.
Analyysi yhdisteelle
Laskettu: C 51,47, H 6,98, N 4,62, S 10,57.
35 Löydetty: C 51,74, H 6,77, N 4,76, S 10,73.
24 106860
Esimerkki 1 (2S,3R,4R) [[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyy- li-l-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyy-li]amino]etikkahapon 2-metyylipropyyliesteri 5 Pyörökolviin laitettiin (ctS, 3R, 4R)-4-(3-hydroksi fenyyli) -3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiini-propionihappoa (20,11 g, 0,0522 mol, 1 ekv.), valmis-tusesimerkin 2 mukaista yhdistettä (17,60 g, 0,058 mol, 1,11 ekv.), hydroksibentsotriatsolimonohydraattia (7,83 g, 10 0,058 mol, 1,11 ekv.) ja kuivaa tetrahydrofuraania (144 ml). Seokseen lisättiin trietyyliamiinia (8,08 ml, 0,058 mol, 1,11 ekv.) ja sitten tetrahydrofuraaniin (60 ml) liuotettua disykloheksyylikarbodi-imidiä (11,97 g, 0,058 mol, 1,11 ekv.). Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa typen 15 alla kaksi päivää. Reaktion loppuunmenemistä tarkkailtiin käyttämällä HPLC:a. Liete jäähdytettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja sitten se suodatettiin. Tämän jälkeen suodos haihdutettiin lähes kuiviin alipaineessa (10 Torr) 40 °C:ssa. Öljy vietiin 250 millilitraan etyyliasetaattia. Orgaaninen ker-20 ros pestiin 250 millilitralla 0,5 M CC^VHCCV1 puskuri-liuosta (pH 9,8). pH säädettiin arvoon 9,5 - 9,8. Orgaaninen liuos pestiin 250 millilitralla kyllästettyä suolavettä. Orgaaninen kerros kuivattiin Na2S04:lla, jäähdytettiin samalla sekoittaen -20 °C:een yön yli (16 tuntia). Saostu-; 25 nut DCU poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaatti haihdu tettiin alipaineessa (10 Torr), jolloin saatiin 25,0 g (95 %) amorfista kiinteää ainetta.
IR (CHC13) 2897, 1740, 1659 cm'1. ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,94 (dd, 1H, J= 2,0 Hz), 8,40 (bs, 1H) , 7,20 -30 6,93 (m, 4H) , 6,60 - 6,50 (m, 3H) , 4,04, 3,95 (m, 2H) , . 3,80 - 3,65 (m, 2H) , 3,16 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, J = 4,4
Hz), 2,69 (bd, 1H, J = 10,2 Hz), 2,63 - 2,41 (m, 4H) , 2,40 - 2,15 (m, 4H) , 1,84 - 1,71 (m, 2H) , 1,42 (bd, 1H, J = 12,4 Hz), 1,10 (s, 3H), 0,77 (d, 6H, J = 6,9 Hz, 0,57 35 (d, 3H, J = 6,9 Hz). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6: δ 9,17 (bs, 106860 1H), 8,40 (bt, 1H, J = 2,0 Hz), 7,26 - 7,14 (ra, 4H), 7,04 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,63 (m, 2H) , 6,52 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 3,81 - 3,79 (m, 4H) , 2,90 - 2,43 (m, 6H) , 2,37 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,33 - 2,03 (m, 3H) , 1,95 - 1,65 (m, 5 2H) , 1,43 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 1,17 (s, 3H) , 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 0,65 (d, 3H, J = 6,8 Hz). 13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) : δ 174,03, 169,78, 157,05, 151,71, 140,08, 128,80, 128,71, 125,77, 115,93, 112,36, 112,06, 69,96, 59,73, 54,-95, 49,87, 44,24, 40,59, 38,03, 37,83, 35,61, 29,93, 10 27,19, 27, 08, 18,72, 15,79. MS (FD) m/z 481 (M+) ; [a] 25S89 = +57,23°, [a] 25365 = +170° (MeOH, c = 1,01).
UV (MeOH) 274,4 nm (6 = 2093), 202,8 nm.
Analyysi yhdisteelle C29H40N2O4:
Laskettu: C 72,47, H 8,39, N 5,83.
15 Löydetty: C 72,49, H 8,59, N 5,63.
Esimerkki 2 (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropionihapon metyy-1iesterihydrokloridi 20 Pyörökolvi puhdistettiin typellä ja siihen laitet tiin THF:a (100 ml) ja 2,0 M LDA-liuosta (17,6 ml, 35,18 mmol, 2,05 ekv.). Liuos jäähdytettiin -30 °C:een ja siihen lisättiin 20 minuutin aikana valmistusesimerkin 1 mukaisen yhdisteen liuosta (15,24 g, 17,16 mmol, 1,0 ekv., 32,8 : 25 paino-% THF:ssa) samalla pitäen lämpötila välillä -26 - -28 °C.
Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia -25 °C:ssa, siihen lisättiin hitaasti bentsyylibromidia (5,81 g, 34,32 mmol, 2,0 ekv.) ja lämpötila pidettiin vä-30 Iillä -17 - -20 °C. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilas-' sa -15 - -20 °C 3 tuntia. (Suhde (aS, 3R, 4R) -4-(3-hydroksi- fenyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiini-propionihapon metyyliesteri / (ccR, 3R, 4R) -4-(3-hydroksife-nyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipro-35 pionihapon metyyliesteri on 97:3.) • 26 1 0 6 8 6 0
Reaktioseos sammutettiin 1 N suolahapolla (22 ml, 22 mmol). pH säädettiin arvoon 10,6 - 9,5 12 N suolahapolla (2,3 ml) ja alhaisen lämpötilan haude poistettiin. Seokseen lisättiin heptaania (50 ml) ja kerrokset erotet-5 tiin. Orgaaniseen kerrokseen lisättiin metanolia (25 ml) ja liuos jäähdytettiin. Liuokseen lisättiin vedetöntä suolahappoa (1,3 g) ja lämpötila pidettiin samalla alle 5 °C, kunnes seos oli hapan. Hydrokloridisuola saostui lisäyksen aikana. Seos konsentroitiin nettopainoon 32,58 g. Sitten 10 öljyiseen konsentraattiin lisättiin metanolia (36 ml) ja muutaman minuutin kuluttua muodostui sakka. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä.
Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 0 °C:ssa 1,25 tuntia, sakka suodatettiin, kolvi huuhdottiin 10 millilit-15- ralla suodosta ja kakku pestiin kylmällä metanolilla 810 ml). Kiinteä aines kuivattiin, jolloin saatiin 2,93 g (saanto 40,9 %) valkoista jauhetta.
HPLC-analyysi osoitti, että tuote oli stereoisomee-rien 86:14 seos.
20 Raakaa hydrokloridisuolaa (2,75 g) lisättiin meta- noliin (13,75 ml) ja lietettä lämmitettiin refluksissa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin noin 0 °C:een. Sakka suodatettiin, kolvi huuhdeltiin suodoksella ja kakku pestiin kylmällä metanolilla (1,5 ml) . Tuote kuivattiin, jolloin saa-·., 25 tiin 2,32 g valkoista kiinteää ainetta (saanto 84,4 %) .
Kokonaissaanto: 34,5 % (alkylointi ja kuuma uusi liete).
Puhtaus: 96,2 % (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)- 3,4-dimetyyli-a-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropioniha-30 pon metyyliesterihydrokloridia, 2,9 % (aR,3R,4R)-4-(3-hyd-roksif enyyli) -3,4-dimetyyli-a- (fenyylimetyyli) -1-piperi-diinipropionihapon metyyliesterihydrokloridia ja 0,7 % (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-α-(fenyylimetyyli) -1-piperidiinipropionihapon monohydraattia (HPLC 35 alue %) .
27 106860 S.p. 230 - 232 °C (haj. ). IR (KBr): 3174, 1732, 1620, 1586, 1276, 785, 749, 706 cm'1. TH NMR (DMSO-d6) : d [0,78 (d, 0,85 x 3H, J = 7,2 Hz) & 1,02 (d, 0,15 x 3H, J = 7,2 Hz), diastereomeeriset suolat], [1,28 (s, 0,15 x 3H) , 5 1,34 (s, 0,85 x 3H), diastereomeeriset suolat], 1,76 (br d, 1H) , 2,10 - 2,48 (m, 2H), 2,75 - 3,65 (m, 12H) , 6,60 -6,90 (m, 3H) , 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,15 - 7,35 (m, 5H) , 9,43 (br s, 1H) , 9,75 (br s, 1H) . MS (FD) : m/z 381 (100 %, M - HCl).
10 Analyysi yhdisteelle C24H32C1N03:
Laskettu: C 68,97, H 7,72, N 3,35, Cl 8,48.
Löydetty: C 69,27, H 7,84, N 3,42, Cl 8,38.
Esimerkki 3 (+) - (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-15 a- (fenyylimetyyli) -1-piperidiinipropionihappomono- hydraatti
Deionisoitua vettä (230 ml) laitettiin pyörökolviin yhdessä 50 % (w/w) natriumhydroksidiliuoksen (20,02 g, 250 mmol, 4,2 ekv.) kanssa. Esimerkin 2 tuotetta (25,0 g, 20 60 mmol, 1 ekv.) lisättiin yhtenä annoksena kolviin. Seos ta sekoitettiin huoneenlämmössä ja se suodatettiin. Suodatinpaperi huuhdeltiin 33 millilitralla 1 N natriumhydrok-sidiliuosta. Liuos siirrettiin tyhjötislaukseen soveltuvaan pyörökolviin. Liuokseen lisättiin metanolia (240 ml) .
: ' 25 Liuoksen pH säädettiin arvoon 6,0 käyttämällä konsentroi- •. - tua suolahappoa (32,14 g). Metanoli poistettiin alipaineessa (100 - 200 mmHg) ja lämpötilassa 45 - 50 °C. Metanolia poistettiin, kunnes konsentraatin paino oli noin 313 g. Lietteen annettiin sekoittua 4 tuntia. Liuoksen pH 30 säädettiin uudelleen arvoon 6,0 ja sitten liete jäähdytet-' ·; tiin 0-5 °C:ssa 1,5 tuntia. Haluttu tuote suodatettiin ja pestiin 3 kertaa 50 millilitralla deionisoitua vettä. Sitten tuote kuivattiin. Haluttu monohydraattituote eritettiin valkoisena rakeisena kiinteänä aineena ja se pai-35 noi 21, 3 g saannon ollessa 92 %.
106860 S.p. 178 - 180 °C (haj.). XH NMR (300 MHz, DMSO) : 60,64 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 1,19 (s, 3H), 1,51 (d, 1H, 13,1 Hz), 1,97 - 2,00 (m, 1H), 2,11 (td, 1H, J = 3,6 Hz, 12,7 Hz), 2,34 - 2,95 (m, 9H), 6,54 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5 6,66 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,14 - 7,28 (m, 5H) , 9,22 (br s, 1H) . 13C NMR (75,5 MHZ, DMSO): 6 15,5, 26,9, 29,5, 35,2, 37,5, 37,7, 42,7, 49,7, 53,7, 58,8, 112.2, 112,3, 115,9, 126,0, 128,2, 128,7, 128,9, 139,4, 151.2, 157,1, 175,1. UV (MeOH) Amax 203, € 17,860; 275, 10 £ 2356. MS (FD) m/z 368. IR (KBr): 3360, 3272, 2967, 1622, 1585, 1363, 844 cm'1. [a] 20365 304° (c = 1,01, MeOH).
KF = 4,07 % (laskettu monohydraatille: 4,70 %) .
Analyysi yhdisteelle C23H31N04:
Laskettu: C 71,66, H 8,10, N 3,63.
15 Löydetty: C 72,29, H 8,10, N 3,71.
Esimerkki 4 (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli- 1-piperidinyyli] metyyli] -l-okso-3-fenyylipropyy-li]amino]etikkahapon2-metyylipropyyliesterin sesk-20 vimalaattisuola (1:1,5)
Esimerkin 1 yhdistettä (2,5 g, 5,2 mmol, 1,0 ekv.) liuotettiin 50 millilitraan etyyliasetaattia. Tähän seokseen lisättiin L-maleiinihappoa (1,03 g, 7,8 mmol, 1,5 ekv.) . Sen jälkeen, kun maleiinihappo oli liuennut sekoit-. ; 25 tamalla, liuos lämmitettiin 70 °C:een ja siihen lisättiin 4,0 ml asetonia. Liuos kiteytyi. Tuote eristettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin etyyliasetaatilla. Suolaa kuivattiin, kunnes etyyliasetaattitasot olivat alle 1 %. Otsikon mukainen yhdiste eristettiin valkoisena kiteisenä 30 yhdisteenä. Näyte analysoitiin käyttäen röntgenjauhedif-. fraktiota.
« S.p. 94 - 95 °C. IR (KBr): 3346,92, 2972,68, 1741,94, 1601,12 cm'1. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,70 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 35 7,06 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,63 • 29 106860 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H, 8 Hz, J = 1,7 Hz), 4,18 {t, 1,5H, J = 5,8 Hz), 3,82 - 3,78 (m, 3H) , 3,33 - 1,80 (m, 16H) , 1,48 (bd, 1H, J = 13,0 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 0,64 (d, 3H, J= 6,9 Hz). 13C NMR (75,4 MHz, DMSO-5 d6) : δ 175,63, 175,42, 171,44, 158,66, 138,63, 138,60, 130,50, 130,23, 129,66, 128,02, 114,07, 114,05, 114,01, 113,94. MS (FD) m/z 481 (M+) . UV (MeOH) 272,8 nm (e = 1797), 202,4 nm (6 = 20576).
Analyysi yhdisteelle C70H98N4O23: 10 Laskettu: C 61,65, H 7,38, N 4,10, O 26,98.
Löydetty: C 61,40, H 7,23, N 4,1, O 26,66.
Esimerkki 5 (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli- 1 -piper idinyy li] me tyyli] -l-okso-3-fenyylipropyy-15 li]amino]etikkahappodihydraatti
Liuos, jossa oli esimerkin 1 mukaista yhdistettä (12,5 g, 0,026 mol, 1 ekv.) 315 millilitrassa 3A etanolia, laitettiin pyörökolviin. Seokseen lisättiin vettä (74,0 ml). Siihen lisättiin tipoittain vesipitoista nat-20 riumhydroksidiliuosta (1,0 M, 0,077 mol, 3,0 ekv.) 10 - 15 minuutin aikana 25 - 30 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin ja sitten se suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin arvosta 12,50 arvoon 6,00 lisäämällä konsentroitua suolahappoa. Liuos siemennettiin ja (2S,3R,4R) [ [2-[[4-(3-hydroksife-25 nyyli)-3,4-dimetyyli-l-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3- fenyylipropyyli]amino]etikkahappo alkoi saostua 10 - 15 minuutin kuluessa. Kiteistä seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 2 tuntia ja sitten (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)- 3,4 -dimetyyli-1-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyyli-30 propyyli]amino]etikkahappo suodatettiin kevyellä imulla kosteaksi kakuksi. Kiteet lietettiin 60 millilitraan vettä ja suodatettiin kovaksi kakuksi imulla. Kiteet kuivattiin dihydraatiksi yön yli (16 tuntia) avoimessa ilmassa 33 % suhteellisessa kosteudessa 25 °C:ssa työntämällä ilmaa 35 tuotteen yli suodatussuppilossa kevyellä imulla. Otsikon 30 106860 mukainen yhdiste eristettiin 85 % saannolla (10,2 g) (aS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyyli-metyyli)-1-piperidiinipropionihappomonohydraatista valkoisina kiteinä terävän sulamispisteen ollessa 208 °C.
5 Näyte analysoitiin käyttämällä röntgenjauhediffraktiota.
IR (KBr) : 3419, 3204, 3028, 1684, 1591 cm'1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,18 (bs, 1H) , 8,34 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 - 7,12 (m, 6H), 7,05 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,63 (s, 1H) , 6,52 (dd, 1H, 10 J = 8,0 Hz, c7 = 1,8 Hz) , 3,65 (d, 2H, J = 5,6 Hz) , 2,89 - 2,10 (m, 14H), 1,91 (bd, 1H, J= 6,7 Hz), 1,18 (s, 3H), 0,64 (d, 3H, J = 6,9 Hz). 13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) : δ 173,54, 171,30, 157,05, 151,28, 139,83, 128,83, 128,73, 128,05, 125,82, 115,97, 112,14, 59,62, 54,59, 49,92, 15 43,75, 41,12, 39,95, 39,67, 39,39, 39,12, 38,84, 37,80, 37,73, 35,42, 29,68, 27,04, 15,54. MS (FD) m/z 425 <M+ -2H20): UV (MeOH) 275,0 (6 = 2246), 202,6 (6 = 22709,4).
[a] «3« = -1,18 (MeOH, c = 1,0).
Analyysi yhdisteelle C25H36N206: 20 Laskettu: C 65,20, H 7,88, N 6,08, O 20,84.
Löydetty: C 64,96, H 7,74, N 6,10, O 20,82.
Esimerkki 6 <2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyy- li-1-piperidinyyli]metyyli] -l-okso-3-f enyylipropyy- ; 25 li]amino]etikkahappodihydraatti
Etanolia (2400 ml, 3A) ja esimerkin 4 mukaista yhdistettä (146 g 5 % EtOAc:n kanssa, 138,7 g pura, 0,203 mol, 1,0 ekv., 0,085 mol) laitettiin pyörökolviin. Siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana natriumhydroksidin 30 vesiliuosta (1200 ml, 1,2 mol, 5,9 ekv.) 25 - 30 °C:ssa.
. Liuosta sekoitettiin ja sitten se suodatettiin. Liuoksen « pH säädettiin arvosta 12,96 arvoon 6,00 lisäämällä konsentroitua suolahappoa. Liuos siemennettiin ja (2S,3R,4R)-[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-l-piperidinyy-35 li]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]etikkahappo • 31 106860 alkoi saostua 10 - 15 minuutin kuluessa. Kiteistä seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 2 tuntia. Liete jäähdytettiin 0 °C:een ja sitä sekoitettiin. (2S, 3R, 4R) [ [2-[ [4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-l-piperidinyyli]metyyli]-5 l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]etikkahappotuote suodatet tiin kevyellä imulla kosteaksi kakuksi. Kiteet lietettiin 500 millilitraan 25 °C:sta vettä samalla sekoittaen ja sitten sitä imettiin kevyesti, se lietettiin uudelleen 500 millilitraan vettä ja suodatettiin kovaksi kakuksi imulla. 10 Kiteet kuivattiin dihydraatiksi yön yli (16 tuntia) avoimessa ilmassa 35 % suhteellisessa kosteudessa 25 °C:ssa työntämällä ilmaa tuotteen yli suodatussuppilossa kevyellä imulla. Otsikon mukainen yhdiste eristettiin yli 93 % saannolla {88 g) valkoisina kiteinä terävän sulamispisteen 15 ollessa 208 °C.
Analyysi yhdisteelle C2SH36N206 :
Laskettu: C 65,20, H 7,88, N 6,08, O 20,84. Löydetty: C 65,38, H 7,87, N 6,25, O 20,90. Esimerkki 7 2 0 (2S,3R,4R) [[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyy- li-l-piperidinyyli]metyyli] -l-okso-3-fenyylipropyy-li]amino]etikkahapon 2-metyylipropyyliesterihyd-rokloridiasetonimonosolvaatti 6,0 gramman näyte esimerkin 1 mukaista yhdistettä ·, 25 liuotettiin 60,0 millilitraan kuivaa asetonia. 0,45 g an nos HCl-kaasua (0,98 ekv.), joka oli liuotettu 30,0 millilitraan kuivaa asetonia, lisättiin tipoittain 25 °C:ssa. HCl-kaasu asetonissa lisättiin tipoittain, kunnes pH oli 3. Kun pH saavutti arvon 3, lisättiin toinen 1,0 ml ali-30 kvootti esimerkin 1 mukaista yhdistettä samassa pitoisuu dessa kuin lähtöliuoksessa. Sakkaa muodostui. Reaktioseos-ta sekoitettiin 25 °C:ssa 1 tunti ja sitten se jäähdytettiin 0 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Haluttu (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-35 dimetyyli-l-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyy- 106860 li]amino]etikkahapon 2-metyylipropyyliesteri hydroklori-disuola suodatettiin painesuodatuksella typpeä käyttäen.
(2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-1-pi-peridinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]etik-5 kahapon 2-metyylipropyyliesteri hydrokloridisuola kuivattiin antamalla typen virrata suodoksen yli asetonimonosol-vaatin muodostamiseksi. Asetonimonosolvaatti luonnehdittiin kapillaarikaasukromatografisella analyysillä, joka osoitti asetonia olevan 9,3 - 9,97 painoprosenttia (teo-10 reettinen 10 %) . Tuote karakterisoitiin poistamalla sol-vaation asetonimolekyyli.
Hydrokloridiasetonimonosolvaattia kuivattiin lisäksi käyttämällä tyhjöuunia 50 °C:ssa 2-3 päivää. Hyd-rokloridimonohydraatin muodostuksen pyrkimystä kiteiseen 15 muotoon autettiin levittämällä kiteet laajalle alueelle 25 °C:ssa 40 % suhteellisessa kosteudessa 2 päivää.
Saanto oli yli 85 % puhtauden ollessa noin 99,3 % käänteisfaasi HPLCrlla.
S.p. 70 - 75 °C. IR (KBr): 3217,7, 3063,4, 2965,0, 20 1749,7, 1671,5. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,45 (bs, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,94 (t, 0,85H, «7 =1,5 Hz), 8,92 (t, 0,15H, J = 1,5 Hz), 7,28 - 7,20 (m, H), 7,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,67 - 6,56 (m, 3H) , 3,83 - 3,76 (m, 4H) , 3,47 - 3,10 (m, 5H), 2,83 (dq, 2H, J = 18,0 Hz, J = 5,5 Hz, J = 2,0 Hz), . 25 2,7 - 2,0 (m, 5H), 1,82 (sept., 1H, J =6,7 Hz), 1,70 (d, 1H, J= 12,0 Hz), 1,29 (s, 0,85H), 1,24 (s, 0,15H), 0,99 (d, 0,45H, J= 7,4 Hz), 0,85 (d, 6H, J= 6,6 Hz), 0,71 (d, 2,55H, J = 7,3 Hz). 13C NMR (75,4 MHz, DMSO-d6) : δ 172,7, 169,8, 157,4, 149,4, 129,3, 128,3, 121,6, 118,6, 115,7, 30 112,9, 112,3, 53,9, 57,1, 70,2, 48,1, 46,4, 40,8, 37,3, ' ‘ 36,9, 27,3, 27,0, 26,5, 18,8, 15,1. UV (MeOH) 274 (6 = 2738), 202,2 (6 = 28413). MS (FD) 48l (M+ - HC1 - H20) . Analyysi yhdisteelle C29H41N204 - H20:
Laskettu: C 65,09, H 8,10, N 5,23, 0 14,95, Cl 6,63.
35 Löydetty: C 65,06, H 7,92, N 5,27, 0 15,19, Cl 6,92.
33 106860
Esimerkki 8 (aSf3R,4R) -4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-a-(fenyyIlmetyyli)-1-piperidiinipropionihapon etyy-lies terihydrokloridi 5 Näyte (+)-3-(3,4-dimetyyli-4-piperidinyyli)fenolia (50,0 g, 243, 5 mmol, 1,0 ekv.) laitettiin pyörökolviin. Tetrahydrofuraania (1 1) ja etyyliakrylaattia (33,0 ml, 304,4 mmol, 1,25 ekv.) lisättiin ja heterogeenistä reak-tioseosta sekoitettiin useita päiviä huoneenlämmössä. Re-10 aktioseos suodatettiin piimään läpi ja läpinäkyvä liuos erotettiin viskoosiksi meripihkaöljyksi, joka painoi 75,0 g. Annos aminoesteriä (1,16 g, 3,80 mmol, 1,0 ekv.) liuotettiin uudelleen 10 millilitraan tetrahydrofuraania (THF) ja lisättiin -75 °C:een liuokseen, jossa oli litium-15 di-isopropyyliamidia (3,90 ml, 7,80 mmol, 2,05 ekv.) THF:ssa (20 ml). Lisäys kesti noin 5 minuuttia. Sitten lietettä sekoitettiin -70 °C: ssa 15 minuuttia ja siihen lisättiin bentsyylibromidia (0,47 ml, 3,99 mmol, 1,05 ekv.). Reaktion annettiin lämmetä -25 - -30 °C:een ja sitä 20 sekoitettiin 3 tuntia. Reaktio sammutettiin 10 millilit-ralla kyllästettyä ammoniumkloridia, 10 millilitralla vettä ja 20 millilitralla etyyliasetaattia. Vesikerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suola-vesiliuoksella. Sitten orgaaninen kerros kuivattiin • 25 MgS04:lla. Seos suodatettiin ja sitten tuloksena saatu liuos haihdutettiin pyöröhaihduttimessa, ja näin saatiin keltaista öljyä, joka painoi 1,80 g. Sitten tuotteen ja lähtöaineen seos liekkikromatografoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella ja näin saatiin erotettua 1,07 g 30 (71 %) etyyliesteriä.
Sitten edellä saatu etyyliesteri (14,8 g, 37,4 mmol) liuotettiin 150 millilitraan etanolia. Vedetöntä vetykloridia suihkutettiin liuokseen ja etanoli poistettiin pyöröhaihduttimessa. Tämän jälkeen kiinteää ainesta 315 trituroitiin 50 millilitralla etyyliasetaattia ja suoda- 34 106860 tettiin. Kiinteää ainesta kuivattiin yön yli 30 °C:ssa, jonka jälkeen saatiin eristettyä 12,25 g hydrokloridia (76 %, s.p. 179 - 181 °C) . Diastereomeerisuhde oli 49 % aS,3R,4R-diastereomeeriä (toivottu diastereomeeri) ja 51 % 5 aR,3R,4R-diastereomeeriä (ei-toivottu diastereomeeri).
Hydrokloridisuola (1,02 g) lietettiin 5 millilit-raan etanolia ja sitä refluksoitiin 3 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä takaisin huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sitten se 10 suodatettiin. Suolaa kuivattiin yön yli 40 °C:ssa. Valkoinen kiinteä aines, joka painoi 0,48 g (47 %) , eristettiin. Diastereomeerisuhde oli 76 % aS,3R,4R-diastereomeeriä ja 24 % aR,3R,4R-diastereomeeriä.
Hydrokloridisuola (0,42 g) lietettiin 6 millilit-15 raan etanolia ja sitä lämmitettiin refluksilämpötilaan 2 tuntia ja sitten sitä jäähdytettiin takaisin 0 °C:een 1 tunti ja se suodatettiin. Kiinteä aines kuivattiin ja näin saatiin 0,31 g (74 %) suolaa. Diastereomeerisuhde oli 92 % aS,3R,4R-diastereomeeriä ja 8 % aR,3R,4R-diastereo- 20 meeriä.
Annos suolaa (0,24 g) lietettiin kolmannen kerran 2,5 millilitraan etanolia. Seosta lämmitettiin refluksissa 3 tuntia ja sitten sen annettiin jäähtyä takaisin huoneenlämpöön ja seosta sekoitettiin. Lietettä jäähdytettiin 0 ·. 25 °C:een 1 tunti ja sitten se suodatettiin. Kiinteä aines kuivattiin. Diastereomeerisesti puhdas (98 % aS,3R,4R) etyyliesterin hydrokloridisuola painoi 0,23 g (96 %).
Claims (5)
1. Menetelmä kiteisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 tr /
15 H (5) tunnettu siitä, että hydrolysoidaan yhdiste, jolla on kaava 4 20 [Oj Λγ - - 25
30. H 0 . .· Ph (4) jossa R1 on (X.g-alkyyli, ja sen jälkeen reaktio sammutetaan 35 hapolla. 36 106860
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan 4 mukainen yhdiste on suola, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydroklo-ridiasetonimonosolvaatti, malaatti (1:1) ja seskvimalaatti 5 (3:2) .
3. Kiteinen välituote, jolla on kaava 4 c°r rr 15 Ph (4) 20 jossa R1 on C^-alkyyli, joka yhdiste on suola, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydrokloridiasetoni-monosolvaatti, malaatti (1:1) ja seskvimalaatti (3:2).
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kiteinen väli- . 25 tuote, joka on (2S,3R,4R)[[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4- « ~ r dimetyyli-1-piperidinyyli]metyyli]-1-okso-3 -fenyylipropyy-li]amino]etikkahapon 2-metyylipropyyliesterin suola.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen kiteinen välituote, joka on (2S,3R,4R) [[2-[[4-(3-hydroksifenyyli)-3,4- 30 dimetyyli-1-piperidinyyli]metyyli]-l-okso-3-fenyylipropyy- .· li]amino]etikkahapon 2-metyylipropyyliesterin malaatti. . . 106860 37
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/164,074 US5434171A (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates |
| US16407493 | 1993-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20000353A FI20000353A (fi) | 2000-02-17 |
| FI106860B true FI106860B (fi) | 2001-04-30 |
Family
ID=22592858
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945703A FI106455B (fi) | 1993-12-08 | 1994-12-02 | Menetelmä kiteisen (alfaS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-alfa-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropionihappomonohydraatin valmistamiseksi ja kiteiset välituotteet |
| FI20000353A FI106860B (fi) | 1993-12-08 | 2000-02-17 | Menetelmä kiteisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi ja kiteinen välituote |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI945703A FI106455B (fi) | 1993-12-08 | 1994-12-02 | Menetelmä kiteisen (alfaS,3R,4R)-4-(3-hydroksifenyyli)-3,4-dimetyyli-alfa-(fenyylimetyyli)-1-piperidiinipropionihappomonohydraatin valmistamiseksi ja kiteiset välituotteet |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434171A (fi) |
| EP (3) | EP1607387A3 (fi) |
| JP (2) | JP3834075B2 (fi) |
| KR (1) | KR100356239B1 (fi) |
| CN (2) | CN1057294C (fi) |
| AT (1) | ATE200279T1 (fi) |
| AU (1) | AU681198B2 (fi) |
| BR (1) | BR9404842A (fi) |
| CA (1) | CA2137221C (fi) |
| CO (1) | CO4290427A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ290559B6 (fi) |
| DE (1) | DE69427017T2 (fi) |
| DK (1) | DK0657428T3 (fi) |
| ES (1) | ES2155844T3 (fi) |
| FI (2) | FI106455B (fi) |
| GR (1) | GR3036136T3 (fi) |
| HK (1) | HK1013826A1 (fi) |
| HU (1) | HUT71489A (fi) |
| IL (1) | IL111843A (fi) |
| MY (1) | MY121543A (fi) |
| NO (1) | NO302884B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270039A (fi) |
| PE (1) | PE41495A1 (fi) |
| PL (1) | PL181734B1 (fi) |
| PT (1) | PT657428E (fi) |
| RU (1) | RU2145958C1 (fi) |
| SI (1) | SI0657428T1 (fi) |
| TW (1) | TW290540B (fi) |
| UA (1) | UA52577C2 (fi) |
| YU (2) | YU82304A (fi) |
| ZA (1) | ZA949584B (fi) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2722497B1 (fr) * | 1994-07-13 | 1996-08-14 | Synthelabo | Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| HN1999000149A (es) | 1998-09-09 | 2000-01-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 4,4-biarilpiperidina |
| GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912417D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912416D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB9912415D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US6451806B2 (en) | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
| US6469030B2 (en) | 1999-11-29 | 2002-10-22 | Adolor Corporation | Methods for the treatment and prevention of ileus |
| EP1404323B1 (en) * | 2001-06-05 | 2009-10-28 | The University of Chicago | Use of methylnaltrexone to treat immune suppression |
| US20030068829A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-04-10 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput crystallographic screening of materials |
| LT1436012T (lt) | 2001-10-18 | 2018-04-10 | Nektar Therapeutics | Opioidų antagonistų polimerų konjugatai |
| US6794510B2 (en) * | 2002-08-08 | 2004-09-21 | Adolor Corporation | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto |
| US7381721B2 (en) * | 2003-03-17 | 2008-06-03 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds |
| SI2368553T1 (sl) | 2003-04-08 | 2015-05-29 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmacevtske formulacije, vsebujoče metilnatrekson |
| RU2373936C2 (ru) * | 2003-04-08 | 2009-11-27 | Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. | Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника |
| US6992090B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds and methods of their use |
| FR2861304B1 (fr) * | 2003-10-23 | 2008-07-18 | Univ Grenoble 1 | Modulateurs des canaux cftr |
| US20050148630A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-07-07 | Carpenter Randall L. | Methods of preventing and treating non-opioid induced gastrointestinal dysfunction |
| US8946262B2 (en) * | 2003-12-04 | 2015-02-03 | Adolor Corporation | Methods of preventing and treating gastrointestinal dysfunction |
| ES2733764T3 (es) * | 2003-12-16 | 2019-12-02 | Nektar Therapeutics | Método para la preparación de oligo etilenglicol monodisperso |
| US20060182692A1 (en) * | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| US7087749B2 (en) * | 2004-03-11 | 2006-08-08 | Adolor Corporation | Substituted piperidine compounds and methods of their use |
| US20050240177A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Packaging Service Corporation Of Kentucky | Electrosurgical forceps |
| US7700626B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
| US8039456B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-10-18 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin |
| WO2006020930A2 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues |
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| US20060211733A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-21 | Adolor Corporation | Methods of preventing and treating opioid bowel dysfunction |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| ES2714198T3 (es) * | 2005-03-07 | 2019-05-27 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| US7914776B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-03-29 | Adolor Corporation | Solid dispersions of opioid antagonists |
| US20070092576A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
| US7538110B2 (en) * | 2005-10-27 | 2009-05-26 | Adolor Corporation | Opioid antagonists |
| CN100383121C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-04-23 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺 |
| EP2034977B1 (en) | 2006-04-21 | 2011-07-13 | DSM IP Assets B.V. | Use of opioid receptor antagonists |
| MX2009005455A (es) * | 2006-11-22 | 2009-08-28 | Progenics Pharm Inc | (r)-n-estereoisomeros de analogos de 7,8-saturados-4,5 epoxi-morfinano. |
| PT2139890E (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-03 | Wyeth Llc | Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
| MX2009010550A (es) | 2007-03-29 | 2009-12-14 | Progenics Pharm Inc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
| EP3064503A1 (en) | 2007-03-29 | 2016-09-07 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CA2713568C (en) | 2008-02-06 | 2016-09-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| WO2009117669A2 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CN101429154B (zh) * | 2008-11-14 | 2011-01-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 无水阿维莫泮及其药物组合物 |
| US20100311782A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-09 | Adolor Corporation | Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use |
| RS58894B1 (sr) | 2009-12-04 | 2019-08-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Derivati morfinana za lečenje predoziranja lekom |
| WO2011161646A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of alvimopan or its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
| CN103360302B (zh) * | 2012-03-29 | 2015-08-26 | 北大方正集团有限公司 | 阿维莫泮的纯化方法 |
| WO2016064914A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Elysium Therapeutics, Inc. | Diversion-resistant opioid formulations |
| US9808452B2 (en) | 2015-10-01 | 2017-11-07 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
| US10335406B2 (en) | 2015-10-01 | 2019-07-02 | Elysium Therapeutics, Inc. | Opioid compositions resistant to overdose and abuse |
| AU2018234911B2 (en) | 2017-03-17 | 2024-04-18 | Elysium Therapeutics, Inc. | Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5136040A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted tetrahydropyridines |
| US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
| NZ242117A (en) * | 1991-03-29 | 1994-11-25 | Lilly Co Eli | 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them |
-
1993
- 1993-12-08 US US08/164,074 patent/US5434171A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-01 TW TW083111189A patent/TW290540B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 ZA ZA949584A patent/ZA949584B/xx unknown
- 1994-12-01 NZ NZ270039A patent/NZ270039A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 AU AU79170/94A patent/AU681198B2/en not_active Ceased
- 1994-12-01 PL PL94306068A patent/PL181734B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 IL IL11184394A patent/IL111843A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 PE PE1994256135A patent/PE41495A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-01 JP JP29835694A patent/JP3834075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-01 CZ CZ19942992A patent/CZ290559B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 NO NO944644A patent/NO302884B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 YU YU82304A patent/YU82304A/sh unknown
- 1994-12-02 CA CA2137221A patent/CA2137221C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 EP EP05077072A patent/EP1607387A3/en not_active Withdrawn
- 1994-12-02 CO CO94055028A patent/CO4290427A1/es unknown
- 1994-12-02 EP EP94308951A patent/EP0657428B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 RU RU94042903A patent/RU2145958C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 AT AT94308951T patent/ATE200279T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 PT PT94308951T patent/PT657428E/pt unknown
- 1994-12-02 DK DK94308951T patent/DK0657428T3/da active
- 1994-12-02 DE DE69427017T patent/DE69427017T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 ES ES94308951T patent/ES2155844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 BR BR9404842A patent/BR9404842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-02 HU HU9403466A patent/HUT71489A/hu unknown
- 1994-12-02 YU YU70294A patent/YU49312B/sh unknown
- 1994-12-02 FI FI945703A patent/FI106455B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 UA UA94129124A patent/UA52577C2/uk unknown
- 1994-12-02 SI SI9430367T patent/SI0657428T1/xx unknown
- 1994-12-02 EP EP99203390A patent/EP0984004A3/en not_active Withdrawn
- 1994-12-03 CN CN94119376A patent/CN1057294C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-05 KR KR1019940032794A patent/KR100356239B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 MY MYPI94003238A patent/MY121543A/en unknown
-
1998
- 1998-12-03 CN CN98123069A patent/CN1121387C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-23 HK HK98115194A patent/HK1013826A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-17 FI FI20000353A patent/FI106860B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400990T patent/GR3036136T3/el not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-18 JP JP2005303195A patent/JP2006070042A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106860B (fi) | Menetelmä kiteisen dihydraattiyhdisteen valmistamiseksi ja kiteinen välituote | |
| CA3126162A1 (en) | Ketamine derivatives and compositions thereof | |
| US5250542A (en) | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists | |
| US5270328A (en) | Peripherally selective piperidine opioid antagonists | |
| JP3022951B2 (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| EP0505868B1 (de) | N-Acyl-alpha-aminosäurederivate | |
| FI104323B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-alkyyli-4-metyyli-4-(3-hydroksifenyyli)piperidiini-N-alkyylikarboksylaattien trans-3,4-isomeerien valmistamiseksi | |
| AU714523B2 (en) | Chromone derivatives | |
| FR2743073A1 (fr) | Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| TW201620876A (zh) | 新的醫藥化合物 | |
| JP4337138B2 (ja) | 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体 | |
| US4863953A (en) | [3R]-3-amino-1-hydroxy pyrrolidin-2-one and its use as a neuroprotective agent | |
| FR2751650A1 (fr) | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique | |
| SK11392001A3 (sk) | Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidyletyl)piperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
| JP3779349B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| SK1895A3 (en) | Analgetic and nootropic drugs | |
| JP2013500320A (ja) | ２−アミノ−２−フェニル−アルカノールの誘導体、その製造、及びこれを含有する医薬組成物 | |
| HU211916A9 (hu) | Érzéstelenítőként alkalmazható N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidok Az átmeneti oltalom az 1-29., 39., 46. és 47. igénypontra vonatkozik. | |
| JP2006511575A (ja) | エンドペプチダーゼ阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド化合物 | |
| SI9210295A (sl) | Derivati n-acil-alfa-aminokislin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |