CN103360302B - 阿维莫泮的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿维莫泮的纯化方法，其包括：1)将阿维莫泮粗品与无机碱水溶液进行混合，使阿维莫泮完全反应以形成其盐的形式；2)用有机溶剂对步骤1)得到的溶液进行萃取，以除去有机杂质；以及3)将步骤2)得到的水相的pH调至5.0-7.0，进行析晶，分离所得晶体，从而得到纯化后的阿维莫泮。本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：根据本发明的纯化方法得到的阿维莫泮的纯度得以大幅提高，可高达99.80％以上，符合制药原料的要求。收率也较高，可达75％以上，降低了生产成本，符合工业化大生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种化学药物阿维莫泮的纯化方法。
背景技术
阿维莫泮(又称爱维莫潘，Alvimopan)，化学名称为：2-([(2S)-2-([(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸二水合物，化学结构式为：
阿维莫泮是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用，目前研究的较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。
药理研究显示，阿维莫泮对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对μ型受体具有高度的选择性。阿维莫泮对μ、κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0.77、40和4.4nmol/L。在动物模型中，阿维莫泮表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用，可有效抵抗由吗啡诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗吗啡或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射，阿维莫泮都选择性地拮抗吗啡的外周作用，而对吗啡通过中枢介导的镇痛作用没有影响。
目前在现有技术中鲜有关于阿维莫泮的纯化方法的报道。中国专利文献CN 1111239中具体公开了一种阿维莫泮的合成方法，例如实施例5中公开了将(2S，3R，4R)[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸-2-甲基丙基酯(即阿维莫泮异丁酯)、乙醇、水搅拌溶解，滴加氢氧化钠的水溶液，用浓盐酸调pH至6，析晶、抽滤、水洗、干燥得到阿维莫泮。但是该方法得到的阿维莫泮为粗品，纯度低，不适合做药用原料。
作为药用原料对纯度要求很高，即使微量杂质的存在，也会使人产生严重的不良反应，杂质的种类越多，不良反应越不可知，杂质的含量越大，不良反应越严重。所以，不断提高原料药的纯度是药品监管部门的要求，也是医药工业发展程度的标志。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种阿维莫泮的纯化方法。
具体而言，本发明提供：
(1)一种阿维莫泮的纯化方法，其包括：
1)将阿维莫泮粗品与无机碱水溶液进行混合，使阿维莫泮完全反应以形成其盐的形式；
2)用有机溶剂对步骤1)得到的溶液进行萃取，以除去有机杂质；以及
3)将步骤2)得到的水相的pH调至5.0-7.0，进行析晶，分离所得晶体，从而得到纯化后的阿维莫泮。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
(3)根据(1)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶(4-6)，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为0.5-2mol/L；优选地，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶5，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为1mol/L。
(4)根据(1)所述的方法，其中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿，优选为乙酸乙酯。
(5)根据(1)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的有机溶剂的重量/体积的比值为1∶(4-6)，单位为g/ml，优选为1∶5。
(6)根据(1)所述的方法，其中，在步骤3)中，在调节所述的pH之前，向所述的步骤2)得到的水相中加入乙醇或加入甲醇与乙醇的混合溶液。
(7)根据(6)所述的方法，其中，在所述的甲醇与乙醇的混合溶液中，甲醇与乙醇的体积比为1∶99至10∶90，优选为5∶95。
(8)根据(6)所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的乙醇或所述的甲醇与乙醇的混合溶液的重量/体积的比值为1∶(8-12)，单位为g/ml，优选为1∶10。
(9)根据(1)所述的方法，其中，在步骤3)中，将所述的pH调至6.0。
(10)根据(1)-(9)中任意一项所述的方法，其中，将步骤1)-3)重复一次或多次。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.提高了阿维莫泮成品的纯度
根据本发明的纯化方法得到的阿维莫泮的纯度得以大幅提高，符合制药原料的要求。根据本发明的纯化方法得到的阿维莫泮的纯度可高达99.80％以上，而优选的技术方案(例如，进行两次纯化操作)更可将阿维莫泮的纯度提高到99.90％以上。
2.提高了阿维莫泮的收率
根据本发明的纯化方法得到的阿维莫泮的收率也较高，可达75％以上，降低了生产成本，符合工业化大生产的要求。
附图说明
图1为实施例1得到的阿维莫泮精制品的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本发明中，阿维莫泮粗品可为使用各种现有技术制备得到的阿维莫泮粗品化合物，包括但不限于：按照中国专利文献CN1065455、CN1111239、CN 1223257等的方法制备得到的阿维莫泮粗品化合物。
本发明的目的是提供一种阿维莫泮的纯化方法。利用本发明方法得到的阿维莫泮纯度高、收率好，适合作为药用原料。
本发明人发现：阿维莫泮在水中的溶解度很低，但是阿维莫泮的盐却能够溶于水，利用这一性质可对阿维莫泮进行有效的纯化。本发明人通过大量实验发现：将阿维莫泮粗品加入过量的无机碱溶液中至阿维莫泮反应完全，用有机溶剂对反应后的溶液进行萃取，可以有效地除去有机杂质，之后调节水相pH至5.0-7.0，即可析出高纯度的阿维莫泮精制品。
具体而言，本发明提供了一种阿维莫泮的纯化方法，其包括：1)将阿维莫泮粗品与无机碱水溶液进行混合，使阿维莫泮完全反应以形成其盐的形式；2)用有机溶剂对步骤1)得到的溶液进行萃取，以除去有机杂质；以及3)将步骤2)得到的水相的pH调至5.0-7.0，进行析晶，分离所得晶体，从而得到纯化后的阿维莫泮。
优选地，本发明的方法在室温下进行，室温通常是指10-30℃的温度。
优选的是，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；优选为氢氧化钠。
优选的是，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶(4-6)，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为0.5-2mol/L；更优选的是，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1∶5，其中无机碱水溶液的浓度为1mol/L。
优选的是，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿，更优选为乙酸乙酯。
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优选的是，在步骤3)中，在调节所述的pH之前，向所述的步骤2)得到的水相中加入乙醇或加入甲醇与乙醇的混合溶液。优选的是，在所述的甲醇与乙醇的混合溶液中，甲醇与乙醇的体积比为1∶99至10∶90，更优选为5∶95。优选的是，所述的阿维莫泮粗品与所述的乙醇或所述的甲醇与乙醇的混合溶液的重量/体积的比值为1∶(8-12)，单位为g/ml，更优选为1∶10。
优选的是，在步骤3)中，将pH调至6.0。
优选的是，将步骤1)-3)重复一次或多次，例如2-3次。
本发明的一种实施方案可以是：将阿维莫泮粗品加入氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取，水相加体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末，即为阿维莫泮精制品。
本发明的另一种更优选的实施方案为：将阿维莫泮粗品加入氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次，水相加体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末；将前述白色粉末加入氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次，水相加体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末，即为高纯度的阿维莫泮精制品。
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下实施例中，阿维莫泮粗品采用的是中国专利文献CN1065455制备得到的阿维莫泮粗品化合物，但是本发明不限于此，可以是各种现有技术制备得到的阿维莫泮粗品化合物。
在以下实施例中，纯度是通过高效液相色谱方法进行测定的。
实施例1
将阿维莫泮粗品272g加入1400ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1400ml乙酸乙酯)，水相加2800ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末231.9g；
将前述白色粉末加入1200ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次1200ml乙酸乙酯)，水相加2400ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末213.5g，即为高纯度的阿维莫泮精制品，收率78.5％，HPLC法测定纯度为99.91％。
实施例2
将阿维莫泮粗品272g加入1400ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1400ml乙酸乙酯)，水相加2800ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末231.9g，即为阿维莫泮精制品，收率85.3％，HPLC法测定纯度为99.80％。
实施例3
将阿维莫泮粗品272g加入1088ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1088ml乙酸乙酯)，水相加2176ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末243.5g；
将前述白色粉末加入1088ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1088ml乙酸乙酯)，水相加2176ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末221.1g，即为高纯度的阿维莫泮精制品，收率81.3％，HPLC法测定纯度为99.85％。
实施例4
将阿维莫泮粗品272g加入1632ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1632ml乙酸乙酯)，水相加3264ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末228.4g；
将前述白色粉末加入1632ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1632ml乙酸乙酯)，水相加3264ml体积比为5∶95的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末208.6g，即为高纯度的阿维莫泮精制品，收率76.7％，HPLC法测定纯度为99.92％。
实施例5
将阿维莫泮粗品272g加入1400ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次采用1400ml乙酸乙酯)，水相加2800ml体积比为10∶90的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末231.9g；
将前述白色粉末加入1200ml 1mol/L氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解后用乙酸乙酯提取三次(每次1200ml乙酸乙酯)，水相加2400ml体积比为10∶90的甲醇-乙醇混合溶液，用浓盐酸调水相pH至6，析出固体，搅拌过夜，抽滤，滤饼水洗，干燥，得白色粉末213.5g，即为高纯度的阿维莫泮精制品，收率78.5％，HPLC法测定纯度为99.91％。
对比例1
按照中国专利CN1111239A的实施例5中的方法合成阿维莫泮，即将(2S，3R，4R)[[2-[[4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]乙酸2-甲基丙基酯(即阿维莫泮异丁酯)、乙醇、水搅拌溶解，滴加氢氧化钠的水溶液，用浓盐酸调pH至6，析晶、抽滤、水洗、干燥得到阿维莫泮。
将该方法得到的阿维莫泮不经纯化，直接HPLC法测定纯度为92.15％。杂质含量过多，远远低于本发明方法的产品纯度，不符合药用原料的要求。
Claims (11)
1.一种阿维莫泮的纯化方法，其包括：
1)将阿维莫泮粗品与无机碱水溶液进行混合，使阿维莫泮完全反应以形成其盐的形式；
2)用有机溶剂对步骤1)得到的溶液进行萃取，以除去有机杂质；以及
3)将步骤2)得到的水相的pH调至5.0-7.0，进行析晶，分离所得晶体，从而得到纯化后的阿维莫泮，
其中，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1:(4-6)，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为0.5-2mol/L，以及
所述的有机溶剂为乙酸乙酯或氯仿，并且所述的阿维莫泮粗品与所述的有机溶剂的重量/体积的比值为1:(4-6)，单位为g/ml。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的无机碱水溶液的重量/体积的比值为1:5，单位为g/ml，其中无机碱水溶液的浓度为1mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的有机溶剂的重量/体积的比值为1:5，单位为g/ml。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，在调节所述的pH之前，向所述的步骤2)得到的水相中加入乙醇或加入甲醇与乙醇的混合溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在所述的甲醇与乙醇的混合溶液中，甲醇与乙醇的体积比为1:99至10:90。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，在所述的甲醇与乙醇的混合溶液中，甲醇与乙醇的体积比5:95。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的乙醇或所述的甲醇与乙醇的混合溶液的重量/体积的比值为1:(8-12)，单位为g/ml。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的阿维莫泮粗品与所述的乙醇或所述的甲醇与乙醇的混合溶液的重量/体积的比值为1:10，单位为g/ml。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，将所述的pH调至6.0。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中，将步骤1)-3)重复一次或多次。
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