EA018427B1 - Химически модифицированный налоксон - Google Patents

Химически модифицированный налоксон Download PDF

Info

Publication number
EA018427B1
EA018427B1 EA201000994A EA201000994A EA018427B1 EA 018427 B1 EA018427 B1 EA 018427B1 EA 201000994 A EA201000994 A EA 201000994A EA 201000994 A EA201000994 A EA 201000994A EA 018427 B1 EA018427 B1 EA 018427B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
naloxol
och
peg
molecular weight
naloxone
Prior art date
Application number
EA201000994A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000994A2 (ru
EA201000994A3 (ru
Inventor
Майкл Д. Бентли
Тэси Кс. Виегас
Ричард Р. Гудин
Лин Ченг
Ксуан Жао
Original Assignee
Нектар Терапьютикс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34700098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018427(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Нектар Терапьютикс filed Critical Нектар Терапьютикс
Publication of EA201000994A2 publication Critical patent/EA201000994A2/ru
Publication of EA201000994A3 publication Critical patent/EA201000994A3/ru
Publication of EA018427B1 publication Critical patent/EA018427B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing other elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/04—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers only
    • C08G65/06—Cyclic ethers having no atoms other than carbon and hydrogen outside the ring
    • C08G65/08—Saturated oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
    • C08G65/33317—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Abstract

Изобретение относится к низкомолекулярному лекарственному веществу налоксон, химически модифицированному путем ковалентного связывания с водорастворимым олигомером, представляющим собой полиэтиленгликоль. Конъюгат согласно изобретению при введении любым из ряда способов демонстрирует пониженную скорость проникновения через биологические мембраны по сравнению со скоростью проникновения через биологические мембраны низкомолекулярных лекарственных веществ, не связанных с водорастворимым олигомером.

Description

Данное изобретение предлагает химически модифицированные молекулы налоксона и соответствующие способы, обладающие определенными преимуществами перед малыми молекулами, не подвергнутыми химической модификации. Химически модифицированные молекулы налоксона в соответствии с настоящим изобретением относятся и/или находят применение в сферах исследования лекарственных препаратов, фармакотерапии, физиологии, органической химии, химии полимеров и других.
Уровень техники
В последние годы использование белков в качестве активных агентов значительно расширилось благодаря нескольким факторам: усовершенствование технологий идентификации, выделения, очистки и/или рекомбинантного продуцирования; углубление понимания роли белков ίη νίνο благодаря появлению протеономики; улучшение композиций, средств доставки и подходов к химической модификации белков, усиливающей их фармакокинетические или фармакодинамические свойства.
Говоря о новых подходах к химической модификации белков, следует отметить применение ковалентного связывания полимеров, таких как поли(этиленгликоль) или ПЭГ, с белком с целью улучшения его показателя полужизни в циркуляции, уменьшения иммуногенности и/или сокращения протеолитической деградации. Такой способ ковалентного связывания ПЭГ с белком или другим активным агентом широко известен как ПЭГилирование. Белки для инъекции, которые были модифицированы ковалентным связыванием с ПЭГ, обычно подвергаются связыванию с относительно высокомолекулярными ПЭГполимерами, обладающими молекулярной массой в диапазоне от около 5000 до около 40000 Да.
В то время как модификация относительно больших белков с целью усовершенствования их фармацевтических свойств является, возможно, одним из наиболее распространенных примеров применения ПЭГилирования, эта технология также использовалась, хотя и в ограниченной степени, для повышения биодоступности и облегчения формулирования низкомолекулярных лекарственных веществ, имеющих низкий уровень водорастворимости. К примеру, водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, ковалентно связывались с артилиновой кислотой, чтобы улучшить ее растворимость в воде (Патент США № 6461603). Подобным образом, ПЭГ ковалентно связывали с соединениями на основе триазина, такими как тримеламол, для улучшения их растворимости в воде и повышения их химической стабильности (\УО 02/043772). Ковалентное связывание ПЭГ с бисиндолилмалеимидами использовалось для повышения низкой биодоступности подобных соединений, вызванной их малой растворимостью в воде (\УО 03/037384). Цепочки ПЭГ, связанные с низкомолекулярными лекарственными средствами с целью повышения их водорастворимости, обычно имеют размер от примерно 500 до примерно 5000 Да в зависимости от молекулярной массы низкомолекулярных лекарственных веществ.
Активный агент может вводиться любым из множества способов, включая инъекционное введение, пероральное, ингаляционное, назальное и трансдермальное. Одним из наиболее предпочтительных способов введения благодаря его простоте является пероральный. Пероральный прием, наиболее часто применимый для низкомолекулярных препаратов (т.е. препаратов не на основе белка), удобен и часто приводит к более тщательному соблюдению режима и схемы лечения со стороны пациентов по сравнению с другими способами введения. К сожалению, многие низкомолекулярные препараты обладают такими качествами (например, низким уровнем биодоступности при пероральном введении), которые делают пероральный прием непрактичным. Часто качества низкомолекулярных лекарственных веществ, необходимые для растворения и селективной диффузии через различные биологические мембраны, непосредственно вступают в конфликт с качествами, необходимыми для оптимального целевого сродства и введения. Первичные биологические мембраны, которые ограничивают проникновение низкомолекулярных лекарственных веществ в определенные органы или ткани, связаны с определенными физиологическими барьерами, например гематоэнцефалическим барьером, гематоплацентарным барьером и гематотестикулярным барьером.
Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от большинства токсичных веществ. Специализированные клетки - астроциты - имеют множество ответвлений, формирующих барьер между капиллярным эндотелием и нейронами мозга. Липиды клеточных оболочек астроцитов и очень плотные соединения между соседними эндотелиальными клетками ограничивают прохождение водорастворимых молекул. Хотя гематоэнцефалический барьер обеспечивает прохождение необходимых питательных веществ, он эффективен для предупреждения проникновения некоторых инородных субстанций и может ограничить уровень попадания других веществ в ткани мозга.
Плацентарный барьер защищает развивающийся и уязвимый плод от многих токсичных веществ, которые могут присутствовать в материнском кровотоке. Этот барьер состоит из нескольких клеточных слоев между материнскими и фетальными кровеносными сосудами в плаценте. Липиды в клеточных мембранах ограничивают диффузию водорастворимых токсинов. Другие вещества, такие как питательные вещества, газы и продукты обмена веществ развивающегося плода, могут, тем не менее, преодолевать плацентарный барьер. Как и в случае с гематоэнцефалическим барьером, плацентарный барьер не полностью непроницаем, но эффективно замедляет диффузию большинства токсинов от матери к плоду в процессе развития.
Для большинства препаратов, принимаемых перорально, проникновение через определенные био
- 1 018427 логические мембраны, такие как гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер, является крайне нежелательным и может привести к серьезным побочным эффектам, таким как нейротоксичность, бессонница, головная боль, спутанность сознания, ночные кошмары и тератогенность. Этих побочных эффектов, в тяжелых случаях, достаточно, чтобы прекратить разработку лекарственных препаратов, демонстрирующих подобное нежелательное накопление в мозге или плаценте. Таким образом, существует потребность в новых способах эффективной доставки препаратов, в частности низкомолекулярных, в организм пациента, одновременно снижая опасные, а нередко и токсичные побочные эффекты низкомолекулярных лекарственных веществ. Особенно, существует потребность в усовершенствовании способов доставки лекарственных веществ, обладающих оптимальным балансом между хорошей биодоступностью при пероральном введении, биологической активностью и фармакокинетическим профилем. Данное изобретение отвечает этому и другим требованиям.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение основывается на разработке и исследовании препаратов с химически модифицированными молекулами опиоидного антагониста налоксона, обладающих уникальными характеристиками (такие как более низкий уровень проникновения через биологические мембраны), а также на способах приготовления и введения таких соединений.
В одном из аспектов объектом изобретения является соединение, представляющее собой конъюгат, состоящий из части, полученной из низкомолекулярного лекарственного вещества, ковалентно связанной при помощи стабильной связи с водорастворимым олигомером. Олигомер представляет собой полиэтиленгликоль.
Преимущество состоит в том, что полиэтиленгликоль, связанный с низкомолекулярным лекарственным веществом, эффективно снижает способность полученного конъюгата преодолевать определенные биологические мембраны, такие как связанные с гематоэнцефалитическим или гематоплацентарным барьером. В одном или нескольких вариантах осуществления изобретения предлагается конъюгат, который демонстрирует пониженную скорость преодоления биологических мембран по сравнению со скоростью преодоления биологических мембран низкомолекулярным лекарственным веществом, не связанным с полиэтиленгликолем.
В одном варианте осуществления изобретение соединения выбрано из группы, включающей 6-СНз-(ОСН2СН2)5-О-налоксол;
6-СНз-(ОСН2СН2)б-О-налоксол; 6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксол;
6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксол и 6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксол или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединение является α-6-изомером, β-6-изомером или смесью α-6- и β-6-изомеров.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение выбрано из а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола; а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола;
а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола; а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола;
а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола и его фармацевтически приемлемой соли.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления изобретения соединение выбрано из а-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
а-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола; а-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола; а-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола;
а-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола и его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой α-6СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретения соединение выбрано из в-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
в-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола; в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола;
в-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола; в-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола и его фармацевтически приемлемой соли.
- 2 018427
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой в-6-СН3(ОСН2СН2)7-О-налоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен график зависимости концентрации в плазме от времени для 6-налоксола и типичных низкомолекулярных ПЭГ-конъюгатов (3-мер, 5-мер, 7-мер), введенных крысам линии 8ргадие Оа\\'1су. как подробно описано в примере 4.
На фиг. 2 представлен график влияния ковалентного связывания ПЭГ -меров разного размера на желудочно-кишечный перенос (как показатель биодоступности при пероральном введении) налоксона и ПЭГп-Ыа1.
На фиг. 3 представлен график, изображающий влияние ковалентного связывания ПЭГ-меров разного размера на пересечение гематоэнцефалитического барьера налоксоном и ПЭГп-Ыа1.
На фиг. 4 изображен график, отображающий фармакокинетику налоксона и ПЭГп-Ыа1 у крыс после введения через желудочный зонд.
На фиг. 5 и 6 представлены графики, которые демонстрируют влияние ковалентного связывания ПЭГ -меров разного размера на уровень метаболитов налоксона и метаболитов ПЭГп-Ыа1.
На фиг. 7 представлен масс-спектр метокси-ПЭГ-350, полученного из коммерческого источника (компания 81дша-А1бг1сй). Как можно видеть из анализа, хотя реагент продается как метокси-ПЭГ с молекулярной массой 350, реагент, в действительности, представляет собой смесь 9 отдельных ПЭГолигомеров, обладающих количеством мономерных подгрупп в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 15.
Подробное описание изобретения
Следует отметить, что используемое в настоящем описании указание на единственное число предполагает указание на множественное число, если контекст четко не указывает на обратное.
В описании и формуле изобретения будет использована следующая терминология в соответствии с определениями, приведенными ниже.
Водорастворимый, как в водорастворимом олигомере, указывает на олигомер, который по меньшей мере на 35 мас.% растворим, а предпочтительно более чем на 95% растворим в воде при комнатной температуре. Обычно нефильтрованный водный препарат водорастворимого олигомера пропускает по меньшей мере 75%, предпочтительнее по меньшей мере 95% света, пропускаемого через этот же раствор после фильтрации. С точки зрения массы водорастворимый олигомер предпочтительно по меньшей мере на 35 мас.% растворим в воде, предпочтительнее по меньшей мере на 50 мас.% растворим в воде, еще предпочтительнее по меньшей мере на 70 мас.% растворим в воде и еще предпочтительнее по меньшей мере на 85 мас.% растворим в воде. Самым предпочтительным, тем не менее, является, чтобы водорастворимый олигомер по меньшей мере на 95 мас.% был растворим в воде или полностью растворим в воде.
Термины мономер, мономерная подгруппа и мономерная группа используются здесь взаимозаменяемо и относятся к одной из базисных структурных единиц полимера или олигомера. В случае гомо-олигомера, термин определяется как структурная повторяющаяся единица олигомера. В случае коолигомера, мономерную единицу следует определять как остаток мономера, который был подвергнут олигомеризации для получения олигомера, так как повторяющаяся структурная единица может включать более одного типа мономерных единиц. Предпочтение в данном изобретении отдается гомо-олигомерам.
Олигомер - это молекула, включающая от приблизительно 1 до приблизительно 30 мономеров. Архитектура олигомера может варьироваться. Конкретные олигомеры для использования в данном изобретении включают олигомеры различных геометрических форм, такие как линейные, разветвленные или вилкообразные, более подробное описание которых последует ниже.
ПЭГ или полиэтиленгликоль в данном контексте подразумевает любой водорастворимый поли(этиленоксид). Если нет указаний на обратное, ПЭГ-олигомер или олигоэтиленгликоль представляет собой такой олигомер, в котором все мономерные подгруппы являются подгруппами этиленоксида. Как правило, практически все, или все мономерные подгруппы являются подгруппами этиленоксида, хотя олигомер может содержать отдельные замыкающие части молекулы или функциональные группы, например, для конъюгации. Как правило, ПЭГ-олигомеры, используемые в данном изобретении, будут представлять одну из двух следующих структур: -(СН2СН2О)п- или -(СН2СН2О)п.1СН2СН2-, в зависимости от того, был ли замещен концевой кислород, или нет, например, в процессе синтетической трансформации. Как указано выше, для ПЭГ -олигомеров данного изобретения могут различаться величины (п) в диапазоне от 1 до 30, концевые группы и архитектура всего ПЭГ. Если ПЭГ также включает функциональную группу А для связывания к ней, например, низкомолекулярного лекарственного вещества, эта функциональная группа в случае ковалентного связывания с ПЭГ-олигомером не приводит к образованию (ί) кислород-кислородной связи (-О-О-, пероксидное соединение) или (ίί) азотно-кислородной связи
- 3 018427 (N-0, Ο-Ν).
Замыкающая группа, в целом, представляет собой нереакционноспособную группу, содержащую углерод, связанную с концевым кислородом ПЭГ-олигомера. Для целей настоящего изобретения предпочтение отдается замыкающим группам, имеющим относительно низкие молекулярные массы, как метил или этил. Замыкающая группа может включать меченый атом. Такие атомы включают, без ограничений, люминофоры, хемилюминесцеры, части, используемые для мечения ферментов, колориметрические метки (например, красители), ионы металла, радиоактивные части.
Разветвленный по отношению к геометрической форме или общей структуре олигомера относится к олигомеру, имеющему два или несколько полимерных ответвлений, отходящих из точки разветвления.
Вилкообразный по отношению к геометрической форме или общей структуре олигомера относится к олигомеру, имеющему две или более функциональных групп (обычно через один или несколько атомов), расходящихся из точки разветвления.
Точка разветвления означает точку бифуркации, включающую один или несколько атомов, в которой ветви или вилки олигомера от линейной структуры расходятся в одну или несколько дополнительных ветвей.
Термин реакционноспособный или активированный относится к функциональной группе, которая легко вступает в реакцию или вступает в реакцию с практически значимой скоростью при заданных условиях органического синтеза. Это противоположность группам, которые либо не вступают в реакцию, либо требуют присутствия сильных катализаторов или нереальных для практики условий реакции (т.е. нереакционноспособная или инертная группа).
Плохо вступающие в реакцию функциональные группы присутствуют в молекуле в реакционной смеси - группы, которые остаются в значительной степени неизменными при условиях, эффективных для выполнения желаемой реакции в реакционной смеси.
Защитная группа является частью молекулы, которая предотвращает или блокирует реакцию определенной химически реакционноспособной функциональной группы в молекуле при определенных условиях реакции. Защитная группа будет меняться в зависимости от типа защищаемой химически реакционноспособной группы, а также от условий реакции, которые используются, и наличия дополнительных реакционноспособных или защитных групп в молекуле. Функциональные группы, которые могут подвергаться защите, включают, например, группы карбоновых кислот, аминогруппы, гидроксильные группы, тиологруппы, карбонильные группы и им подобные. Репрезентативные защитные группы для карбоновых кислот включают сложные эфиры (такие как р-метоксибензольный эфир), амиды и гидразиды; для аминогрупп - карбаматы (такие как трет-бутоксикарбонил) и амиды; для гидроксильных групп простые и сложные эфиры; для тиологрупп -простые и сложные тиоэфиры; для карбонильных групп ацетали и кетали и так далее. Такие защитные группы хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области и описаны, например, в Т.^. Огеепе апб С.М. \Уи15. Рго1ее1шд Огоирз ίη Огдаше Зуп111С515. ТЫгб Ебйюп, ХУПеу, №\ν Уогк, 1999, и приведенных там ссылках.
Функциональная группа в защищенной форме - это функциональная группа, имеющая защитную группу. Термин функциональная группа, используемый здесь, или любой его синоним охватывает и защищенные формы.
Физиологически расщепляемая или гидролизуемая или разрушающаяся связь является сравнительно изменчивой связью, которая вступает в реакцию с водой (т.е. гидролизируется) в физиологических условиях. Тенденция связи к гидролизу в воде будет зависеть не только от общего типа связи, соединяющей два центральных атома, но и от замещающих атомов, связанных с этими центральными атомами. Соответствующие гидролитически нестабильные или слабые связи включают, но не ограничены перечисленным, сложный карбоксилатный эфир, сложный эфир фосфорной кислоты, ангидриды, ацетали, кетали, ацилоксиалкильный эфир, имины, ортоэфиры, пептиды, олигонуклеотиды, тиоэфиры, эфиры тиоловой кислоты и карбонаты.
Ферментативно разлагаемая связь - это связь, которая разлагается одним или более ферментами.
Гидролитически стабильная связь относится к химической связи, как правило ковалентной, которая, по существу, стабильна в воде, что означает, что она не подвержена гидролизу при физиологических условиях в ощутимой степени в течение продолжительного периода времени. Примеры гидролитически стабильных связей включают, но не ограничиваются следующими: углерод-углеродные связи (например, в алифатических цепочках), эфиры, амиды, уретаны, амины и им подобные. Обычно гидролитически стабильная связь является одной из тех связей, которые характеризуются уровнем гидролиза менее чем около 1-2% в день при физиологических условиях. Скорости гидролиза репрезентативных химических связей можно найти в обычных учебниках по химии.
В значительной степени или по существу означает приблизительно полностью или целиком, например, 95% или более, предпочтительнее 97% или более, еще предпочтительнее 98% или более, еще предпочтительнее 99% или более, еще более предпочтительно 99,9% или более и самым предпочтительным вариантом 99,99% или более от некоторого указанного количества.
Монодисперсный относится к олигомерной композиции, в которой, по существу, все олигомеры
- 4 018427 имеют точно определенную одинаковую молекулярную массу и определенное количество мономеров, определяемое с помощью хроматографии или масс-спектрометрии. Композиции монодисперсного олигомера, с одной стороны, чистые, что означает, что у них преобладает один или известное количество (в целом) мономеров, а не большое их разнообразие. Композиция монодисперсного олигомера согласно настоящему изобретению обладает значением М\\7Мп 1,0005 или менее и предпочтительнее значением М^/Ми 1,0000. В широком смысле композиция, охватывающая монодисперсные конъюгаты, означает, что все олигомеры всех конъюгатов в композиции обладают одним или определенным количеством (в целом) мономеров, а не большим распределением, и имеют значение М^/Ми 1,0005 или более предпочтительно значение М^/Ми 1,0000, если олигомер не связан с частью молекулы, полученной из низкомолекулярного лекарственного вещества. Композиция, включающая в себя монодисперсные конъюгаты, однако, может включать один или несколько неконъюгатных веществ, таких как растворители, реагенты, наполнители и так далее.
Бимодальная по отношению к олигомерной композиции означает, что в ней, по существу, все олигомеры имеют одно из двух определенных и различных чисел (целые числа) мономеров, а не большое распределение, и распределение молекулярных масс, представленное на графике зависимости дроби от молекулярной массы, выглядит как две отдельные различимые вершины. Предпочтительно, чтобы для бимодальной олигомерной композиции, соответствующей данному описанию, каждый пик был симметричен относительно его середины, хотя размеры двух пиков могут отличаться. В идеале, показатель полидисперсности каждого пика в бимодальном распределении - М^/Ми составляет 1,01 или менее, предпочтительнее 1,001 или менее, еще предпочтительнее 1,0005 или менее и наиболее предпочтительное значение М\\7Мп составляет 1,0000. В более широком смысле композиция, состоящая из бимодальных конъюгатов, означает, что практически все олигомеры всех конъюгатов композиции имеют одно из двух определенных и разных чисел (целые числа) мономеров, а не широкое распределение, и будут обладать значением М^/Ми 1,01 или менее, предпочтительнее 1,001 или менее, еще предпочтительнее 1,0005 или менее и наиболее предпочтительное значение М^/Ми составляет 1,0000, если олигомеры не были прикреплены к части молекулы, полученной из низкомолекулярного лекарственного вещества. Композиция, состоящая из бимодальных конъюгатов, может, однако, включать одно или несколько неконъюгированных веществ, таких как растворители, реагенты, наполнители и так далее.
Под биологической мембраной подразумевается любая мембрана, обычно состоящая из специализированных клеток и тканей, которая служит барьером, по меньшей мере, для некоторых ксенобиотиков или других нежелательных веществ. В настоящем описании биологическая мембрана включает те мембраны, которые ассоциируются с физиологическими защитными барьерами, включающими, например, гематоэнцефалический барьер, гематоликворный барьер, гематоплацентарный барьер, гематотестикулярный барьер, гематомолочный барьер и барьеры слизистых оболочек, включающие вагинальную слизистую, слизистую уретры, анальную слизистую, буккальную слизистую, подъязычную слизистую, ректальную слизистую и так далее. В случае, если из контекста с очевидностью не следует обратное, термин биологическая мембрана не включает те мембраны, которые связаны со средним желудочнокишечным трактом (например, желудок и тонкий кишечник).
Скорость пересечения биологической мембраны в данном описании является мерой способности соединения пересекать биологический барьер, например гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Для оценивания пересечения молекулой любой из упомянутых мембран могут быть использованы различные способы. Способы определения скорости пересечения биологических мембран, связанных с любым из упомянутых биологических барьеров (например, гематоликворный барьер, гематоплацентарный барьер, гематомолочный барьер, кишечный барьер и т.д.), известны, описаны в данном документе и/или в соответствующей литературе и/или могут быть определены специалистом, обладающим обычными познаниями в данной области.
Соединение, которое пересекает гематоэнцефалитический барьер в соответствии с изобретением, является таким соединением, которое пересекает ГЭБ с большей скоростью, чем атенолол, при использовании описанных здесь способов.
Пониженная скорость метаболизма в контексте данного изобретения относится к измеряемому снижению скорости метаболизма конъюгата водорастворимого олигомера и низкомолекулярного лекарственного вещества по сравнению со скоростью метаболизма низкомолекулярного лекарственного вещества, не связанного с водорастворимым олигомером (например, низкомолекулярного лекарственного вещества в чистом виде), или стандартного вещества для сравнения. В особом случае снижения скорости пресистемного метаболизма применяется та же пониженная скорость метаболизма, за исключением того, что низкомолекулярное лекарственное вещество (или стандартное вещество для сравнения) и соответствующий конъюгат вводятся перорально. Перорально вводимые лекарственные препараты абсорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровообращение в системе воротной вены и должны пройти через печень, прежде чем достигнут кровообращения большого круга. Поскольку печень является первичным пунктом метаболизма или биотрансформации лекарственных препаратов, существенное количество лекарственного препарата может быть метаболизировано даже до того, как оно достигнет кровообращения большого круга. Степень пресистемного метаболизма и, таким образом, любого его сниже
- 5 018427 ния может быть измерена согласно нескольким подходам. Например, образцы крови животных могут быть собраны через определенные интервалы времени, и плазма или сыворотка проанализирована при помощи жидкостной хроматографии или масс-спектрометрии для определения уровней метаболитов. Другие способы измерения пониженной скорости метаболизма, связанной с пресистемным метаболизмом или другими метаболическими процессами, известны, описаны здесь и/или в соответствующей литературе и/или могут быть определены специалистом, обладающим обычными познаниями в данной области техники. Предпочтительно, чтобы конъюгат согласно изобретению мог обеспечивать пониженную скорость метаболизма, причем это снижение должно удовлетворять по меньшей мере одному из следующих значений: по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%; по меньшей мере приблизительно 20%; по меньшей мере приблизительно 25%; по меньшей мере приблизительно 30%; по меньшей мере приблизительно 40%; по меньшей мере приблизительно 50%; по меньшей мере приблизительно 60%; по меньшей мере приблизительно 70%; по меньшей мере приблизительно 80% и по меньшей мере приблизительно 90%.
Фармацевтически приемлемый наполнитель или фармацевтически приемлемый носитель соответствует наполнителю, который может быть включен в композиции настоящего изобретения и который не оказывает значимого неблагоприятного токсикологического воздействия на пациента.
Фармакологически эффективное количество, физиологически эффективное количество и терапевтически эффективное количество используются здесь взаимозаменяемо для обозначения количества конъюгата водорастворимого олигомера и низкомолекулярного лекарственного вещества, присутствующего в композиции, которое необходимо для обеспечения желаемого уровня активного агента и/или конъюгата в кровотоке или в ткани-мишени. Точное количество будет зависеть от множества факторов, например от конкретного активного агента, компонентов и физических характеристик композиции, предполагаемого контингента пациентов, их характеристик и так далее, и легко может быть определено специалистом, обладающим обычными знаниями в данной отрасли техники, на основе информации, предложенной в данном описании и доступной из соответствующей литературы.
Дифункциональным называется олигомер, имеющий в составе две функциональные группы, обычно на концах. Если функциональные группы идентичны, олигомер называется гомофункциональным. Если функциональные группы различны, олигомер называется гетерофункциональным.
Основный или кислотный реагент в данном описании включает также нейтральные, заряженные или любые другие соответствующие формы его солей.
Термин пациент относится к живому организму, страдающему или склонному к заболеванию, которое может быть предотвращено или излечено путем приема описанного здесь конъюгата, как правило, но не обязательно, в виде конъюгата водорастворимого олигомера и низкомолекулярного лекарственного вещества, и охватывает как людей, так и животных.
Необязательные или необязательно обозначает, что описанное далее обстоятельство может иметь место, а может и не иметь, так что описание включает и случаи, когда обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно места не имеет.
Настоящее изобретение направлено (кроме прочего) на композиции низкомолекулярных лекарственных веществ, химически модифицированных ковалентным связыванием с водорастворимым олигомером, полученным из монодисперсной или бимодальной композиции водорастворимых олигомеров. Поскольку водорастворимый олигомер получен из монодисперсной или бимодальной композиции водорастворимых олигомеров, получаемые согласно настоящему изобретению композиции низкомолекулярного лекарственного вещества и олигомера в высшей степени беспримесны и четко определены с точки зрения структуры.
Преимуществом описанных здесь конъюгатов является их способность демонстрировать пониженную скорость пересечения биологических мембран по сравнению с соответствующим активным агентом в неконъюгированной форме. Не привязываясь к теории, тем не менее, существует убеждение, что размер молекулы является важным фактором определения того, может ли, и в какой степени, любая данная молекула пройти или пересечь биологическую мембрану. Например, большинство, если не все, защитные барьеры хотя бы частично полагаются на плотно расположенные клетки, которые формируют мембрану и имеют тесные связи, которые могут быть преодолены только очень мелкими молекулами. Таким образом, для данного низкомолекулярного лекарственного вещества связывание с водорастворимым полимером низкомолекулярного лекарственного вещества дает в результате конъюгат, который оказывается обязательно большим, и потому можно ожидать, что он либо не сможет преодолеть биологическую мембрану, либо преодолеет ее с меньшей скоростью, чем низкомолекулярное лекарственное вещество в неконъюгированной форме.
Как детально будет показано ниже и в экспериментальной части, снижение скорости преодоления биологической мембраны путем увеличения размера молекулы при помощи конъюгирования водорастворимого олигомера и низкомолекулярного лекарственного вещества не в каждом случае дает в результате полностью удовлетворительный конъюгат. В идеале, конъюгат будет представлен в виде композиции, состоящей из монодисперсных или бимодальных конъюгатов. И вновь, не привязываясь к теории, тем не менее, существует убеждение, что даже малейшие различия между конъюгатами в количестве
- 6 018427 мономеров могут привести к относительно большим различиям в их свойствах, таких как фармакологическая активность, метаболизм, биодоступность при пероральном введении, скорость пересечения биологической мембраны, растворимость и т.д.
Далее, как подтверждено масс-спектральным анализом, результаты которого представлены на фиг. 7, коммерчески доступные олигомерные композиции, такие как ПЭГ-350, на самом деле, относительно неоднородны с точки зрения размеров олигомеров, присутствующих в композиции. Таким образом, использование подобных относительно неоднородных олигомерных композиций (без дальнейшей очистки) в синтезе конъюгатов приведет к широкому диапазону молекулярных масс конъюгатов (в результате широкого диапазона молекулярных масс в композиции, использованной для получения конъюгатов). Как следствие, полученная композиция конъюгатов будет включать множество видов конъюгатов, где каждый конъюгат, как предполагается, будет обладать различными свойствами. С регулятивной и медицинской точки зрения композиций, включающих соединения, имеющие ярко выраженные отличия в свойствах, следует, в идеале, избегать.
Итак, настоящее изобретение предлагает конъюгаты, которые не только относительно велики (по сравнению с неконъюгированным низкомолекулярным лекарственным веществом), что приводит к снижению скорости пересечения биологической мембраны (вновь, по сравнению с соответствующей неконъюгированной формой низкомолекулярного лекарственного вещества), но также, по существу, беспримесны, что обеспечивает полноценную запланированную активность и другие характеристики композиции. Таким образом, предлагается композиция, включающая монодисперсные или бимодальные конъюгаты, каждый из которых включает часть молекулы, полученную из низкомолекулярного лекарственного вещества, ковалентно связанную при помощи стабильной связи с водорастворимым олигомером, причем указанный конъюгат демонстрирует пониженную скорость пересечения биологической мембраны по сравнению со скоростью пересечения биологической мембраны низкомолекулярным лекарственным веществом, не связанным с водорастворимым олигомером.
Как было указано выше, использование дискретных олигомеров из четко определенной композиции олигомеров для получения конъюгатов может изменить в лучшую сторону определенные качества, связанные с соответствующим низкомолекулярным лекарственным веществом. Например, конъюгат согласно настоящему изобретению в случае приема любым из известных путей введения, таких как парентеральный, пероральный, трансдермальный, буккальный, пульмонарный или назальный, демонстрирует пониженное проникновение через биологическую мембрану (такую как биологические мембраны, связанные с гематоэнцефалическим и гематоплацентарным барьерами). Предпочтительно, чтобы конъюгаты демонстрировали замедленное, минимальное или практически отсутствующее преодоление биологической мембраны (такой как биологические мембраны, связанные с гематоэнцефалическим и гематоплацентарным барьерами), но проникали через стенки желудочно-кишечного тракта в кровообращение большого круга в случае перорального приема. Если предполагается пульмонарное введение, введенный конъюгат предпочтительно не проникнет в кровообращение большого круга или будет иметь пониженную скорость преодоления барьера между легочной тканью и кровью с тем, чтобы поддерживать уровень в легких для локального фармакологического действия на них. Более того, конъюгаты данного изобретения сохраняют степень биоактивности и биодоступности в конъюгированной форме.
Относительно гематоэнцефалитического барьера (ГЭБ) следует отметить, что он ограничивает перенос лекарственных веществ из крови в мозг. Этот барьер состоит из непрерывного слоя уникальных эндотелиальных клеток, связанных плотными соединениями. Церебральные капилляры, составляющие более 95% общей поверхности ГЭБ, представляют основной путь попадания большинства растворов и лекарственных веществ в центральную нервную систему.
Хотя для некоторых соединений может быть желательным достижение требуемой концентрации в тканях мозга для соответствующего фармакологического воздействия, многие другие соединения, не имеющие полезного фармакологического влияния на ткани головного мозга, могут, в конечном счете, достичь тканей центральной нервной системы. Путем снижения уровня поступления этих нецентрализованно действующих соединений в центральную нервную систему риск побочных эффектов в центральной нервной системе снижается, а терапевтический эффект может даже усилиться.
Гематоликворный барьер сходен с гематоэнцефалическим. Гематоликворный барьер создает преграду или иным образом снижает количество токсических или нежелательных веществ, попадающих в спинно-мозговую жидкость. Он в основном расположен в вентрикулярной системе и субарахноидальном пространстве. Для определения того, может ли и в какой степени соединение (например, низкомолекулярное лекарственное вещество или конъюгат), введенное пациенту, преодолеть гематоликворный барьер, определенное количество соединения может быть введено мышам путем инъекции. В последующие несколько дней после введения соединения образцы спинно-мозговой жидкости мышей могут быть проанализированы на предмет присутствия и количества соединения.
Гематоплацентарный барьер защищает развивающийся плод от большинства токсинов, присутствующих в кровообращении матери. Этот барьер состоит из нескольких клеточных слоев между кровеносными сосудами матери и плода в плаценте. Как в случае с гематоэнцефалическим барьером, плацентарный барьер не является абсолютно непроницаемым, но эффективно замедляет диффузию большинст
- 7 018427 ва токсинов. Для определения того, может ли и в какой степени соединение (например, низкомолекулярное лекарственное вещество или конъюгат), введенное беременной самке млекопитающего, преодолеть гематоплацентарный барьер, определенное количество соединения может быть введено беременным мышам путем инъекции. В последующие несколько дней после введения соединения образцы эмбриональной ткани мышей могут быть проанализированы на предмет присутствия и количества соединения.
Гематомолочный барьер сходен с гематоэнцефалическим в том, что биологическая мембрана отделяет и ограничивает проникновение определенных веществ из кровообращения большого круга. В случае с гематомолочным барьером биологическая мембрана предотвращает попадание определенных веществ в молочные железы. Для определения того, может ли и в какой степени соединение (например, низкомолекулярное лекарственное вещество или конъюгат), введенное кормящей самке млекопитающего, преодолеть гематомолочный барьер, определенное количество соединения может быть введено кормящим мышам путем инъекции. В последующие несколько дней после введения соединения образцы молока из молочных желез мышей могут быть проанализированы на предмет присутствия и количества соединения.
Гематотестикулярный барьер объединяет поддерживающие клетки (клетки Сертоли), которые выстилают мужские половые пути и плотно связаны между собой. Для определения того, может ли и в какой степени соединение (например, низкомолекулярное лекарственное вещество или конъюгат), введенное самцу млекопитающего, преодолеть гематотестикулярный барьер, определенное количество соединения может быть введено самцам мыши путем инъекции. В последующие несколько дней после введения соединения яички мышей могут быть удалены и проанализированы на предмет присутствия и количества соединения.
Барьеры слизистых оболочек представляют еще одну биологическую мембрану, которая, как правило, блокирует или уменьшает попадание нежелательных субстанций в кровообращение большого круга. Введение препарата в определенную область исследуемой слизистой и последующий анализ образцов крови на предмет присутствия и количества соединения позволяет определить, может ли и в какой степени соединение (например, низкомолекулярное лекарственное вещество или конъюгат) преодолеть область данной слизистой оболочки.
Говоря о любой биологической мембране, конъюгат водорастворимого олигомера и низкомолекулярного лекарственного вещества демонстрирует скорость пересечения биологической мембраны, пониженную по сравнению со скоростью пересечения биологической мембраны низкомолекулярным лекарственным веществом, не связанным с водорастворимым олигомером. Например, снижение скорости пересечения биологической мембраны включает случаи снижения по меньшей мере приблизительно на 5%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 25%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90% в сравнении со скоростью пересечения биологической мембраны низкомолекулярным лекарственным веществом, не связанным с водорастворимым олигомером. Предпочтительное снижение скорости пересечения биологической мембраны для конъюгата составляет по меньшей мере приблизительно 20%. В некоторых случаях является предпочтительным, чтобы низкомолекулярное лекарственное вещество само по себе проникало через одну или несколько из вышеупомянутых мембран.
Конъюгаты, демонстрирующие пониженную скорость пересечения биологической мембраны, обычно имеют структуру
О-Χ-Ό, где О - водорастворимый олигомер;
X - стабильная связь;
Ό - часть, полученная из низкомолекулярного лекарственного вещества.
Часть, полученная из низкомолекулярного лекарственного вещества, с одной стороны, отличается от исходного низкомолекулярного лекарственного вещества тем, что она соединена, как правило, ковалентной связью, с атомом, который не связан с исходным низкомолекулярным лекарственным веществом. Кроме отличия в связи с другим атомом, тем не менее, часть, полученная из низкомолекулярного лекарственного вещества, по существу, аналогична низкомолекулярному лекарственному веществу и имеет такой же фармакологический механизм действия. Таким образом, говоря о низкомолекулярном лекарственном веществе, допустимо иметь в виду и часть, полученную из низкомолекулярного лекарственного вещества.
Активный агент, используемый в конъюгатах, представляет собой налоксон.
Путем ковалентной связи низкомолекулярного лекарственного вещества с водорастворимым олигомером можно получить значительные изменения в переносе низкомолекулярного лекарственного вещества и фармакологических свойствах. Использование водорастворимого олигомера позволяет получить четко определенные свойства лекарства, так как полученные конъюгаты составляют четко определенную композицию, а не распределение из множества видов конъюгатов низкомолекулярного лекарственного вещества и олигомеров, имеющих целый спектр мономерных подгрупп (и, следовательно, моле
- 8 018427 кулярных масс). Как уже было сказано, добавление или изъятие даже одного мономера может оказывать значительное влияние на характеристики итогового конъюгата. В течение разумного времени можно провести просеивание матрицы дискретных олигомеров различного размера (от 1 до 30 мономерных подгрупп) и, таким образом, получить необходимые конъюгаты с необходимыми свойствами.
Олигомеры, связанные с низкомолекулярным препаратом, обеспечивают отличие в свойствах по сравнению с исходным низкомолекулярным лекарственным веществом. Использование малых олигомеров (по сравнению с 5К-60К полимерными цепочками, которые обычно присоединяются к белкам) также увеличивает вероятность сохранения биоактивности лекарства хотя бы в малой степени или предпочтительно в значительной мере. Эта характеристика продемонстрирована в табл. V (пример 7), предлагающей данные о биологической активности (ЕС50) для примеров конъюгатов согласно настоящему изобретению. Иллюстрационные конъюгаты ПЭГ-олигомера-налоксона/налоксола обладают биологической активностью в диапазоне от 5% до приблизительно 35% немодифицированного исходного лекарственного вещества, демонстрируя и другие положительные характеристики соединений настоящего изобретения.
Олигомеры обычно включают два или более мономеров, последовательно связанных с образованием цепочки мономеров. Олигомер сформирован из мономеров одного типа (гомо-олигомер). В результате мономеры образуют водорастворимый олигомер, как определено выше, т.е. с растворимостью в воде >95%, предпочтительно >99% растворимостью в воде при комнатной температуре и физиологическом уровне кислотности (рН 7,2-7,6).
Приготовление олигомер-конъюгата налоксона описывается в примере 1. В этом показательном синтезе, вслед за защитой ароматической гидроксильной группы, кетогруппа в налоксоне восстанавливается до соответствующего гидроксила, который затем присоединяется к олигомерному этиленгликольгалиду с образованием конъюгата малой молекулы с эфирной (-О-) связью. Любопытно, что в данном примере восстановление гидроксильной группы в налоксоне привело к образованию двух стереоизомеров, отличающихся ориентацией гидроксильной группы. Соответствующие олигомерные конъюгаты были приготовлены и выделены, и было продемонстрировано, что они обладают в некоторой степени отличными характеристиками, которые будут обсуждаться более подробно ниже. Это представляет другую особенность данного изобретения, а именно приготовление/выделение отдельных изомеров конъюгатов олигомеров-малых молекул и способы их использования.
Конъюгаты по настоящему изобретению демонстрируют пониженную скорость пересечения биологического барьера, как было описано ранее. Более того, конъюгаты сохраняют по меньшей мере приблизительно 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70% или более биоактивности немодифицированного исходного низкомолекулярного лекарственного вещества. Для определенного низкомолекулярного лекарственного вещества, имеющего более одного реакционноспособного места, подходящего для модификации, может возникнуть необходимость в выполнении молекулярного моделирования или ίη νίνο или ίη νίίτο количественном определении биологической активности, чтобы оценить биологическую активность полученного конъюгата и определить место, наиболее подходящее для ковалентного связывания с олигомером, см. пример иллюстративных данных по биоактивности в табл. VI, в которой приведены различные олигомерные конъюгаты налоксона или производного налоксона, 6-ИН2-налоксона и 6-ОН-налоксола. В данном исследовании переменные включали место химической модификации на исходном лекарственном веществе, вид ковалентной связи, стереохимию и размер олигомера, ковалентно связанного с функциональной группой лекарственной части. Как можно увидеть из данных, биоактивность конъюгатов варьировалась от приблизительно 5% до приблизительно 35% биоактивности исходного лекарственного вещества.
Было открыто, что стабильное ковалентное связывание малых водорастворимых олигомеров с перорально биодоступными низкомолекулярными лекарственными веществами способно в значительной степени изменить свойства этих молекул, делая их, таким образом, более клинически эффективными. Конкретнее, ковалентное связывание монодисперсных олигомеров, таких как олигоэтиленоксид, является эффективным для снижения или, в некоторых случаях, устранения переноса лекарственного вещества через гематоэнцефалический барьер, что затем выражается в значительном снижении побочных эффектов, связанных с центральной нервной системой.
Во-первых, олигомер конъюгируется с низкомолекулярным лекарственным веществом. Предпочтительно лекарственное вещество является биодоступным при пероральном введении и само по себе демонстрирует некоторую скорость пересечения биологической мембраны. Далее, способность конъюгата пересекать биологическую мембрану определяется с использованием подходящей модели и сравнивается с моделью немодифицированного исходного лекарственного вещества. Если результаты оказываются подходящими, а именно, если, например, скорость пересечения существенно снижается, то далее оценивается биоактивность конъюгата. Хороший конъюгат в соответствии с данным изобретением является биоактивным, так как связь является гидролитически стабильной и не приводит к высвобождению немодифицированного лекарства после его введения. Таким образом, лекарство в конъюгированной форме должно быть биоактивным и предпочтительно сохранять значительную степень биоактивности по сравнению с исходным лекарственным веществом, т.е. больше чем приблизительно 30% биоактивности ис- 9 018427 ходного лекарства или даже более предпочтительно более чем приблизительно 50% биоактивности исходного лекарства.
Затем вышеперечисленные этапы повторяются с использованием олигомеров того же самого мономерного типа, но обладающих различным количеством подгрупп.
Так как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) ограничивает перенос пищи и лекарств из пищеварительной полости в кровь и лимфу, он представляет еще один барьер, в отношении которого должен быть испытан конъюгат. Однако барьер ЖКТ является таким барьером, который не должен препятствовать конъюгату, если тот предназначен для перорального приема и системной доставки. Барьер ЖКТ состоит из непрерывных слоев клеток кишечника, плотно соединенных в кишечном эпителии.
Для каждого конъюгата, чья способность пересекать биологическую мембрану снижается по сравнению с неконъгированным низкомолекулярным лекарственным веществом, впоследствии оценивается пероральная биодоступность. Основываясь на этих результатах, то есть основываясь на последовательном добавлении увеличивающегося количества дискретных мономеров к некоторой малой молекуле в определенном положении или расположении на малой молекуле, возможно определить размер олигомера, который наиболее эффективен для получения конъюгата, обладающего оптимальным балансом между снижением пересечения биологической мембраны, биодоступностью при пероральном введении и биоактивностью. Малый размер олигомеров делает такой скрининг возможным и позволяет исследователю эффективно получить нужные свойства конечного конъюгата. Производя небольшие поэтапные изменения размера олигомера и применяя подход экспериментального проектирования, исследователь может эффективно определить конъюгат, обладающий благоприятным балансом между снижением скорости пересечения биологической мембраны, биоактивностью и биодоступностью при пероральном введении. В некоторых случаях, связывание олигомера, как описано здесь, является эффективным, чтобы действительно повысить биодоступность лекарственного вещества при пероральном введении.
Например, специалист, обладающий обычными знаниями в данной области техники, с использованием стандартного экспериментирования может определить наиболее подходящий размер молекулы и вид связи для улучшения биодоступности при пероральном введении, вначале приготовив серию олигомеров с различным весом и функциональными группами, а затем получая необходимые профили клиренса путем введения конъюгатов пациенту и периодического отбора образцов крови и/или мочи. Как только будет получена серия профилей клиренса для каждого исследуемого конъюгата, может быть определен подходящий конъюгат.
Для изучения переноса перорального вводимого лекарственного вещества также могут использоваться экспериментальные модели на животных (грызунах или собаках). Кроме этого, методы, которые не относятся к методам ίη νίνο, включают иссеченную ткань вывернутого пищеварительного канала грызуна и модели культур из монослоя ткани клеток Сасо-2. Эти модели полезны в прогнозировании биодоступности пероральных препаратов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические препараты, включающие конъюгат согласно настоящему изобретению в сочетании с фармацевтическим наполнителем. Вообще, конъюгат сам по себе будет в твердой форме (например, как осадок), который может смешиваться с подходящим фармацевтическим наполнителем, который может быть либо в твердой, либо в жидкой форме.
Иллюстративные наполнители включают, без ограничения, те наполнители, которые были выбраны из группы, состоящей из углеводов, неорганических солей, противомикробных веществ, антиоксидантов, ПАВ, буферов, кислот, оснований и их комбинаций.
Углеводы, такие как сахар, производный сахар, такой как альдит, альдоновая кислота, эстерифицированный сахар и/или сахарный полимер, могут присутствовать в качестве наполнителей. Конкретные углеводные наполнители включают, например: моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, Ό-манноза, сорбоза и т.п.; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п.; полисахариды, такие как рафиноза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы и т.п.; и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит, сорбит (глюцитол), пиранозил сорбит, миоинозитол и т.п.
Наполнитель также может включать неорганическую соль или буфер, такие как лимонная кислота, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, фосфат натрия одноосновный, фосфат натрия двухосновный и их сочетания.
Также препарат может включать противомикробные вещества для профилактики или ограничения роста микроорганизмов. Неограничивающие примеры противомикробных веществ, подходящих для настоящего изобретения включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурнитрат, тимерсол и их сочетания.
Также в препарате может быть представлен антиоксидант. Антиоксиданты используются для предотвращения окисления, препятствуя, таким образом, порче конъюгата или других компонентов препарата. Подходящие антиоксиданты для использования в настоящем изобретении включают, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, натрия формальдегид сульфоксилат,
- 10 018427 пиросульфит натрия и их сочетания.
В качестве наполнителя могут присутствовать ПАВ. Примерные ПАВ включают полисорбаты, такие как Твин 20 и Твин 80, и плуроники, такие как Р68 и Р88 (оба вида которых производит компания ВА8Р, Маунт Олив, штат Нью-Джерси, США); эфиры сорбитана; липиды, такие как фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины (однако предпочтительно не в липосомной форме), жирные кислоты; стероиды, такие как холестерин; и хелатообразующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота, цинк и другие подходящие катионы.
Кислоты или основания могут присутствовать в препарате как наполнители. Неограничивающие примеры кислот, которые можно использовать, включают выбранные из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, муравьиной кислоты, трихлоруксусной кислоты, азотной кислоты, хлорной кислоты, ортофосфорной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты и их сочетаний. Примеры подходящих оснований включают, без ограничения, основания, выбранные из группы, состоящей из гидроксида натрия, ацетата натрия, гидроксида аммония, гидроксида калия, ацетата аммония, ацетата калия, фосфата натрия, фосфата калия, цитрата натрия, формиата натрия, сульфата натрия, сульфата калия, фумерата калия и их сочетания.
Количество конъюгата в композиции будет варьироваться в зависимости от нескольких факторов, но оптимальной будет терапевтически эффективная доза в случае, когда композиция будет храниться в упаковке с единичной дозой. Терапевтически эффективная доза может быть определена экспериментальным путем посредством повторных приемов повышающихся доз конъюгата, чтобы определить, какое количество приводит к желаемому клиническому результату.
Количество каждого отдельного наполнителя в композиции будет зависеть от активности наполнителя и конкретных требований к композиции. Обычно оптимальное количество какого-либо отдельного наполнителя определяется посредством стандартного экспериментирования, т.е. с помощью приготовления смесей, содержащих разное количество наполнителя (которое варьируется от низкого до высокого), изучения стабильности и других показателей, а затем определения диапазона, в котором достигаются оптимальные характеристики без выраженных отрицательных эффектов.
В целом, однако, наполнитель будет присутствовать в композиции в количестве примерно от 1 до примерно 99 вес.%, предпочтительно от приблизительно 5 до 98 вес.%, более предпочтительно от примерно 15 до 95 вес.% наполнителя, наиболее предпочтительно в концентрациях менее чем 30 вес.%.
Вышеупомянутые фармацевтические наполнители наряду с другими наполнителями описаны в Кеттдои: ТПс 8с1еисе & РгаеНее οί Рйагтасу, 19-е изд., ^ййатз & ^1Шатз, (1995), Рйу81с1аи'8 Эсзк РсГсгспсс. 52-е изд., Мсбюа1 Есоиоткз, Моп(уа1е. Νί (1998), и К1ЬЬс, А.Н., НаибЬоок οί Рйагтасси11са1 Ехс1р1еи15, 3-е издание, Атепсаи РйагтассиНса1 АзвоааНои, ^азЫидои, Э.С., 2000.
Фармацевтическая композиция может производиться в любой форме, и изобретение в этом отношении не ограничено. Типичные препараты наиболее предпочтительны в форме, удобной для перорального приема, такой как таблетка, каплета, капсула, гелевая капсула, пастилка, дисперсия, суспензия, раствор, эликсир, сироп, лепешка, трансдермальный пластырь, спрей, суппозиторий и порошок.
Пероральные дозировочные формы являются предпочтительными для тех конъюгатов, которые активны при пероральном введении, и включают таблетки, каплеты, капсулы, гелевые капсулы, суспензии, растворы, эликсиры и сиропы, а также могут содержать большое количество гранул, горошин, порошков или пластинок, которые необязательно заключаются в капсулу. Такие дозировочные формы приготовляются с использованием стандартных методов, хорошо известных специалистам, работающим в сфере технологии приготовления фармацевтических композиций, и описаны в соответствующей литературе.
Например, таблетки и каплеты могут производиться с соблюдением стандартных процедур технологии фармацевтического производства и на обычном оборудовании. Методы прямого прессования и грануляция предпочтительны при производстве таблеток или каплет, которые содержат описанные здесь конъюгаты. Кроме конъюгата, таблетки и каплеты обычно будут содержать инертные, фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие вещества, смазочные вещества, вещества, вызывающие дезинтеграцию, наполнители, стабилизаторы, ПАВы, красители и т.п. Связующие вещества используются, чтобы придать таблетке связующие свойства и гарантировать, таким образом, что таблетка останется неповрежденной. Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным: крахмал (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахар (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воск и природные или синтетические камеди, например акациевый альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры на основе целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.) и вигум. Смазочные вещества используются для того, чтобы облегчить промышленное производство таблеток, способствуя текучести порошка и предупреждая разрушение частиц (т.е. дробление частиц) при прессовании. Полезными смазывающими веществами являются стеарат магния, стеарат кальция и стеариновая кислота. Вещества, вызывающие дезинтеграцию, используются для того, чтобы ускорить разрушение таблетки, и обычно это крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди или сшитые полимеры. Наполнители включают, напри
- 11 018427 мер, такие вещества, как диоксид кремния, диоксид титана, окись алюминия, тальк, каолин, порошкообразная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза, а также растворимые вещества, такие как маннит, мочевина, сахароза, декстроза, хлорид натрия и сорбит. Стабилизаторы, как хорошо известно специалистам, используются, чтобы подавить или замедлить реакции распада в лекарственном веществе, которые включают, например, окислительные реакции.
Капсулы также являются предпочтительными пероральными дозировочными формами, и в этом случае композиция, содержащая конъюгат, может быть заключена в капсулу в виде жидкости или геля (например, в случае с желатиновыми капсулами), или твердого вещества (включая такие твердые частицы, как гранулы, горошины, порошки или пеллеты). Подходящими видами капсул являются твердые и мягкие капсулы, которые обычно делают из желатина, крахмала или целлюлозных материалов. Твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, предпочтительно запечатываются, например, с помощью желатиновых полосок или подобным образом.
Сюда же включаются формы для парентерального введения, главным образом, в сухом виде (обычно, как лиофилизат или осадок, который может быть в форме порошка или брикета), а также формы, приготовленные для инъекционного введения, которые обычно являются жидкостями и требуют этапа восстановления из сухой формы исходного препарата. Примеры подходящих разбавителей для восстановления твердых форм до введения включают бактериостатическую воду для инъекций, 5%-ный раствор декстрозы в воде, физиологический раствор с фосфатным буфером, раствор Рингера, раствор хлорида натрия, стерильную воду, деионизированную воду и их сочетания.
В некоторых случаях композиции, предназначенные для парентерального введения, могут производиться в форме неводных растворов, суспензий или эмульсий, при этом каждая форма обычно является стерильной. Примерами неводных растворителей или разбавителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое и кукурузное масло, желатин и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат.
Описанные здесь исходные формы также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие вещества. Форма становится стерильной благодаря включению стерилизующего вещества, фильтрации через фильтры, удерживающие бактерии, облучению или нагреванию.
Также конъюгат может вводиться через кожу с помощью обычного трансдермального пластыря или другой системы трансдермального введения лекарственного вещества, где конъюгат содержится внутри слоистой структуры, которая служит прикрепляемым к коже средством введения лекарства. В такой структуре конъюгат находится в слое или резервуаре, который находится под верхним защитным слоем. Слоистая структура может содержать один резервуар или множество.
Также изобретение предлагает способ приема конъюгата, как описано здесь, пациентом, страдающим состоянием, которое реагирует на лечение с использованием данного конъюгата. Способ содержит введение, обычно пероральное, терапевтически эффективной дозы конъюгата (предпочтительно предусмотренную как часть фармацевтического препарата). Рассматриваются также и другие способы введения, такие как пульмонарный, назальный, буккальный, ректальный, сублингвальный, трансдермальный и парентеральный. Для целей настоящего изобретения термин парентеральный включает подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, внутрисердечное, интратекальное и внутримышечное введение.
В тех случаях, когда используется парентеральное введение, может быть необходимо применение олигомеров несколько большего размера, чем описанные ранее, с молекулярным весом от 500 до 30 кДа (например, с молекулярным весом приблизительно 500, 1000, 2000, 2500, 3000, 5000, 7500, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000 или даже больше).
Способ введения может использоваться для лечения любого состояния, которое может быть предотвращено или излечено благодаря приему конкретного конъюгата. Специалистам, обладающим обычными знаниями в данной области техники, будет понятно, какие состояния конкретный конъюгат может эффективно лечить. Фактическая доза, которая должна вводиться, зависит от возраста, массы тела и общего состояния пациента, а также от тяжести состояния, которое лечится, решения врача и вводимого конъюгата. Терапевтически эффективные количества известны специалистам в данной отрасли и/или описываются в соответствующей справочной литературе. В целом, терапевтически эффективная доза будет варьироваться от приблизительно 0,001 до 100 мг, предпочтительно в дозах от 0,01 до 75 мг/день, и более предпочтительно в дозах от 0,10 до 50 мг/день.
Разовая дозировка определенного конъюгата (снова предпочтительно предусмотренная как часть фармацевтического препарата) может вводиться в самых разных схемах дозирования, в зависимости от решения лечащего врача, потребностей пациента и т.д. Конкретные планы дозирования будут известны специалистам, обладающим обычными познаниями в данной области техники, или могут быть определены экспериментально с использованием стандартных методов. Типичные схемы дозирования включают, без ограничения, прием пять раз в день, четыре раза в день, три раза в день, два раза в день, один раз в день, три раза в неделю, два раза в неделю, раз в неделю, два раза в месяц, один раз в месяц, и любые их сочетания. Как только будет достигнут клинический результат, введение композиции прекращается.
- 12 018427
Одним из преимуществ приема конъюгатов, описанных в данном изобретении, является то, что может быть достигнуто снижение пресистемного метаболизма по сравнению с исходным лекарственным веществом; см., например, подтверждающие этот факт результаты, приведенные в примере 8. Подобный результат является благоприятным для многих лекарств, принимаемых перорально, которые в значительной степени метаболизируются при прохождении через пищеварительный канал. Таким образом, клиренс конъюгата может модулироваться с помощью отбора молекулярного размера олигомера, связи и расположения ковалентного связывания, обеспечивая желаемые свойства клиренса. Специалист, обладающий обычными познаниями в данной области техники, сможет определить идеальный молекулярный размер олигомера, основываясь на изложенной здесь информации. Предпочитаемые снижения пресистемного метаболизма для конъюгата по сравнению с соответствующим неконъюгированным низкомолекулярным лекарственным веществом включают по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%; по меньшей мере приблизительно 40%; по меньшей мере приблизительно 50%; по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80% и по меньшей мере приблизительно 90%.
Таким образом, изобретение предлагает способ снижения метаболизма активного вещества. Способ включает следующие этапы: предоставление монодисперсных или бимодальных конъюгатов, каждый из которых состоит из части молекулы, полученной из низкомолекулярного лекарственного вещества, ковалентно связанной посредством стабильной связи с водорастворимым олигомером, причем данный конъюгат демонстрирует пониженную скорость метаболизма по сравнению со скоростью метаболизма низкомолекулярного лекарственного вещества, не связанного с водорастворимым олигомером; и введение конъюгата пациенту. Обычно введение осуществляется посредством одного вида введения, выбранного их группы, состоящей из перорального введения, трансдермального введения, буккального введения, введения через слизистую оболочку, внутривагинального введения, ректального введения, парентерального введения и пульмонального введения.
Будучи полезны в снижении многих видов метаболизма (включая и метаболизм фазы I и фазы II), конъюгаты особенно полезны в ситуациях, когда низкомолекулярные лекарственные вещества метаболизируются ферментами печени (например, одним или несколькими изоформами цитохрома Р450) и/или одним или несколькими ферментами кишечника.
Экспериментальная часть
Необходимо понять, что хотя данное изобретение было описано в связи с предпочтительными и конкретными вариантами его осуществления, вышеизложенные описания, а также примеры, которые следуют после них, предназначены для того, чтобы проиллюстрировать, но не ограничить объем притязаний изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в рамках объема притязаний изобретения будут очевидны для специалистов, обладающих знаниями в той области техники, к которой относится данное изобретение.
Все химические реагенты, которые упоминаются в прилагаемых примерах, являются коммерчески доступными, если не оговорено иное. Приготовление иллюстративных мономолекулярных ПЭГ-меров описано в примере 9. Олиго(этиленгликоль)метиловые эфиры, использованные в примерах ниже, были монодисперсными и хроматографически чистыми, как было определено с помощью обращенно-фазной хроматографии.
Все данные, полученные с помощью 1ЯМР (ядерно-магнитного резонанса), были получены на ЯМР-спектрометре с частотой 300 МГц производства компании Вгикег. Список конкретных соединений, а также источников этих соединений, приведен далее: 2-бромоэтил диметиловый эфир, 92%, А1бпс11; 1бромо-2-(2-метоксиэтокси)этан, 90%, А1бпс11; СН3(ОСН2СН2)3Вг был получен из СН3(ОСН2СН2)3ОН; три(этиленгликоль) монометиловый эфир, 95%, А1бпс11; ди(этиленгликоль), 99%, А1бпс11; три(этиленгликоль), 99%, А1бпс11; тетра(этиленгликоль), 99%, А1бпс11; пента(этиленгликоль), 98%, А1бпск гекса(этиленгликоль), 97%, А1бпс11; гидрид натрия, 95% сухой порошок, А1бпс11; метансульфонил хлорид, 99%, АСЕ; тетрабутиламмонийбромид, 81дша.
Пример 1. Синтез ПЭГ3-3-налоксола.
Структурная формула налоксола, иллюстративного низкомолекулярного лекарственного вещества, показана ниже.
Данная молекула была получена (с защищенной гидроксильной группой) в рамках большей схемы синтеза, описанной в примере 2.
- 13 018427
Пример 2. Синтез а,р-6-СН3-(ОСНзСН2)1-налоксола (а,р-ПЭГ1-№1).
Получали а,р-ПЭГ1-налоксол. Схема данного синтеза представлена ниже.
(3) комнатная темпеоатум
а эпимер Рэпимер (4)
2А. Синтез 3-МЕМ-налоксона.
Диизопропилэтиламин (390 мг, 3,0 ммоль) был добавлен к раствору налоксона -НС1-2Н2О (200 мг, 0,50 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при перемешивании. Метоксиэтилхлорид (МЕМС1, 250 мг, 2,0 ммоль) был затем добавлен по каплям к вышеупомянутому раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение ночи.
Неочищенный продукт анализировали с помощью ВЭЖХ, которая показала, что 3-МЕМ-Оналоксон (1) образовался с 97% выходом. Растворители удаляли с помощью ротационного выпаривания с получением липкого масла.
2В. Синтез смеси а- и р-эпимеров 3-МЕМ-налоксола (2).
мл 0,2 N №ОН добавляли к раствору 3-МЕМ-налоксона (1) (полученного в 2А выше и использованного без дальнейшей очистки) в 5 мл этанола. К этому добавляли раствор №ΒΙ Р (76 мг, 2,0 ммоль) в воде (1 мл) по каплям. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляли ротационным выпариванием, за которым следовало добавление раствора 0,1 N НС1, чтобы удалить избыток ΝαΒΙ Р и довести значение рН до 1. Раствор промывали СНСР, чтобы удалить избыток метоксиэтилхлорида и его производных (3x50 мл), затем добавляли К2СО3, чтобы поднять значение рН раствора до 8,0. Продукт экстрагировали СНСР (3x50 мл) и сушили над Να24()|. Растворитель удаляли с помощью выпаривания с получением бесцветного липкого твердого вещества (192 мг, 0,46 ммоль, выход 92% выделенного продукта на основе налоксона -НС1-2Н2О).
ВЭЖХ показала, что данный продукт являлся смесью а- и р-эпимеров 3-МЕМ-налоксола (2).
2С. Синтез смеси а- и р-эпимеров 6-СНэ-ОСН2СН2-О-3-МЕМ-налоксола (3а).
(60% в минеральном масле, 55 мг, 1,38 ммоль) добавляли в раствор 6-гидроксил-3-МЕМналоксола (2) (192 мг, 0,46 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ, 6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 15 мин, после чего добавляли 2-бромоэтил метиловый эфир (320 мг, 2,30 ммоль) в ДМФ (1 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре под N2 в течение 3 ч.
Анализ методом ВЭЖХ выявил образование смеси а- и р-6-СНэ-ОСН2СН2-О-3-МЕМ-налоксола (3) с примерно 88% выхода. ДМФ удаляли с помощью ротационного выпаривания до получения белого липкого твердого вещества. Данный продукт использовался для последующих превращений без дальнейшей очистки.
2Ώ. Синтез смеси а- и р-эпимеров 6-СНэ-ОСН2СН2-налоксола (4).
Неочищенный а- и р-6-СНэ-ОСН2СН2-О-3-МЕМ-налоксол (3) растворяли в 5 мл СН2СР с образованием непрозрачного раствора, к которому добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты (ТФК). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Окончание реакции определялось на основании анализа с помощью ВЭЖХ. СН2С12 удаляли ротационным выпариванием, после чего добавляли 10 мл воды. К данному раствору добавляли достаточное количество К2СО3, чтобы удалить избыток ТФК и довести значение рН до 8. Затем раствор был экстрагирован СНСР (3x50 мл), а экстракты объединены и далее экстрагировались 0,1 N НС1 раствором (3x50 мл). Значение рН полученной водной фазы было доведено до 8 добавлением К2СО3, после чего последовало дальнейшее экстрагирование СНС13 (3x50 мл). Объединенный органический слой затем высушивали №з8О4. Растворители удаляли с получением бесцветного липкого твердого вещества.
Это твердое вещество было очищено посредством двукратного прохождения через колонку с силикагелем (2x30 см) с использованием СНС13/СН3ОН (30:1) в качестве элюента с образованием липкого твердого вещества. Очищенный продукт определяли посредством *Н-ЯМР как смесь а- и р-эпимеров 6- 14 018427
СН3-ОСН2СН2-налоксола (4), содержащую приблизительно 30% α эпимера и приблизительно 70% βэпимера [100 мг, 0,26 ммоль, 56% выход выделенного на основе 6-гидроксил-3-МЕМ-налоксола (2)].
'Н-ЯМР (δ, промиль, СЭС13): 6,50-6,73 (2Н, мультиплет, ароматический протон налоксола), 5,78 (1Н, мультиплет, олефиновый протон налоксона), 5,17 (2Н, мультиплет, олефиновые протоны налоксола), 4,73 (1Н, дублет, С5 протон α налоксола), 4,57 (1Н, дублет, С5 протон β налоксола), 3,91 (1Н, мультиплет, С6 протон α налоксола), 3,51-3,75 (4Н, мультиплет, ПЭГ), 3,39 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ, α-эпимер), 3,36 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ, β-эпимер), 3,23 (1Н, мультиплет, С6 протон β налоксола), 1,46-3,22 (14Н, мультиплет, протоны налоксола).
Пример 3. Синтез 6-СН3-(ОСН2СН2)3-налоксола (а^-ПЭ^-ИаЦ
3А. Синтез смеси α- и β-эпимеров 6-СН3-(ОСН2СН2)3-О-3-МЕМ-налоксола.
№1Н (60% в минеральном масле, 38 мг, 0,94 ммоль) добавляли к раствору 3-МЕМ-налоксола [98 мг, 0,24 ммоль из примера 2, показанный на схеме как (2)] в диметилформамиде (ДМФ, 8 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли раствор СН3(ОСН2СН2)3Вг (320 мг, 1,41 ммоль) в ДМФ (1 мл). Полученный раствор нагревали под Ν2 в масляной бане в течение 2 ч.
Анализ методом ВЭЖХ выявил, что необходимый продукт, смесь α- и β-6-СΗ3-(ОСΗ2СΗ2)3-О-3МЕМ-налоксола, был образован приблизительно с 95% выходом. ДМФ удаляли ротационным выпариванием для получения липкого белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
3В. Синтез смеси α- и β-эпимеров 6-СН3-(ОСН2СН2)3-О-налоксола (α,β-ПЭГ3-Nа1).
Неочищенная смесь α- и β-6-СΗ3-(ОСΗ2СΗ2)3-О-3-МЕМ-налоксола из п.3А выше была растворена в 3 мл СН2С12 с образованием мутного раствора, к которому добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты (ТФК). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ методом ВЭЖХ выявил, что реакция завершилась. Растворитель СН2С12 удаляли ротационным выпариванием. К оставшемуся раствору добавляли 5 мл воды, а затем К2СО3, чтобы устранить избыток ТФК и довести значение рН до 8. Затем раствор экстрагировали СНС13 (3x50 мл). Экстракты СНС13 объединяли и экстрагировали 0,1 N НС1 раствором (3x50 мл). Значение рН оставшейся водяной фазы было снова доведено до 8 посредством добавления К2СО3, за чем последовало экстрагирование СНС13 (3x50 мл). Объединенные органические экстракты затем были высушены над №28О4. После удаления растворителей было получено бесцветное липкое твердое вещество.
Это твердое вещество было очищено посредством двукратного прохождения через колонку с силикагелем (2x30 см) с использованием СНС13/СН3ОН (30:1) в качестве элюента. Очищенный продукт, смесь α- и β-эпимеров 6-СН3-(ОСН2СН2)3-О-налоксола, содержащую приблизительно равные количества α- и β-эпимеров, была охарактеризована с помощью ЯМР (46 мг, 0,097 ммоль, 41% выхода выделенного продукта на основе 6-гидроксил-3-МЕМ-О-налоксона). 1Н-ЯМР (δ, промиль, СЭС13): 6,49-6,72 (2Н, мультиплет, ароматический протон налоксола), 5,79 (1Н, мультиплет, олефиновый протон α налоксола), 5,17 (2Н, мультиплет, олефиновые протоны налоксола), 4,71 (1Н, дублет, С5 протон α налоксола), 4,52 (1Н, дублет, С5 протон β налоксола), 3,89 (1Н, мультиплет, С6 протон α налоксола), 3,56-3,80 (12Н, мультиплет, ПЭГ), 3,39 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ, α-эпимер), 3,38 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ, β-эпимер), 3,22 (1Н, мультиплет, С6 протон β налоксола), 1,14-3,12 (14Н, мультиплет, протоны налоксола).
3С. Разделение α-6-СН3-(ОСΗ2СΗ2)3-О-налоксола и β-6-СН3-(ОСΗ2СΗ2)3-О-налоксола.
Приблизительно 80 мг неочищенной смеси α- и β-эпимеров ПЭГ3-№11 растворяли в минимальном количестве СНС13 и загружали в колонну с силикагелем (2x30 см), приготовленную с использованием СНС13. Колонну осторожно элюировали смесью СНС13/СН3ОН (60:1). Чистый α-^^-Να1 был первым элюированным веществом (26 мг, 33% выделенный выход), за которым последовал чистый β-ΩΟ^-Ναί (30 мг, 38% выделенный выход). Оба соединения были бесцветными липкими твердыми веществами. αПЭГ3-№11, 1Н-ЯМР (δ, промиль, СЭСЕ,): 6,49-6,73 (2Н, двойной дублет, ароматический протон налоксола), 5,79 (1Н, мультиплет, олефиновый протон налоксола), 5,17 (2Н, триплет, олефиновые протоны налоксола), 4,71 (1Н, дублет, С5 протон налоксола), 3,81 (1Н, мультиплет, С6 протон налоксола), 3,57-3,80 (12Н, мультиплет, ПЭГ), 3,40 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ), 1,13-3,12 (14Н, мультиплет, протоны налоксона). β-ПЭГ3-Nа1, 1Н-ЯМР (δ, промиль, СЭСР): 6,54-6,72 (2Н, двойной дублет, ароматический протон налоксола), 5,77 (1Н, мультиплет, олефиновый протон налоксола), 5,15 (2Н, триплет, олефиновые протоны налоксола), 4,51 (1Н, дублет, С5 протон налоксола), 3,58-3,78 (12Н, мультиплет, ПЭГ), 3,39 (3Н, синглет, метоксильные протоны ПЭГ), 3,20 (1Н, мультиплет, С6 протон налоксола), 1,30-3,12 (13Н, мультиплет, протоны налоксола).
α,β-6-СΗ3-(ОСΗ2СΗ2)5-О-налоксол (α,β-ПЭГ5-Nа1) и α,β-6-СН3-(ОСΗ2СΗ2)7-О-налоксол (α,βПЭГ--№11) были приготовлены аналогичным способом, и их отдельные изомеры были разделены и выделены.
- 15 018427
Пример 4. Биодоступность при пероральном введении ПЭГ-меров налоксола.
Самки крыс линии 8ргадие Эа\\!су® (весом 150-200 г) были получены из лаборатории Наг1ап ЬаЬк. В наружные яремные вены крыс были введены канюли, а затем животным дали возможность акклиматизироваться в течение 72 ч до того, как начнется исследование. Ночью животных не кормили (день -1), но воду они могли пить свободно.
Утром того дня, в который начиналось введение препарата (день 0), каждую крысу взвесили и в канюли ввели гепарин (1000 ед/мл). После этого с помощью питательной трубки животным перорально ввели (через желудочный зонд) водные составы, которые содержали либо ПЭГ-илированное, либо чистое лекарственное вещество. Доза определялась в мг/кг в зависимости от веса крысы. Общий объем дозы не превышал 10 мл/кг. Через определенные промежутки времени (1, 2 и 4 ч) через канюлю отбирались анализы крови (приблизительно 1,0 мл), помещались в пробирки для центрифуги объемом 1,5 мл, в которых уже находилось 14 мкл гепарина, содержимое размешивалось и центрифугировалось, чтобы отделить плазму крови. Образцы плазмы замораживали (< -70°С) до проведения количественного анализа. Образцы плазмы очищали с использованием осадительного метода, и анализируемое вещество экстрагировали и подвергали количественному анализу с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХ) с масс-селективным детектором (МСД). Стандартные образцы были приготовлены таким же образом, чтобы построить калибровочную кривую, из которой концентрация неизвестных образцов могла бы быть экстраполирована. Если это было целесообразно, в анализе использовался внутренний стандарт.
Избранные свойства исследуемых соединений (такие как молекулярный вес и растворимость) подытожены в табл. I. Фермент-связывающая активность ίη-νίΐτο некоторых исследуемых соединений также приводится как значения 1С50 в табл. 1.
Таблица I
Некоторые свойства исследуемых соединений
Лекарственное вещество Молекулярный вес Растворимость (мкМ) 1С50 (нМ)*
Налоксон N31 (исходный препарат) 327,37 растворим как соль НС1 6,8
а изомер ПЭГу-Иа! 475,6 растворим 7,3
β изомер ПЭГуЛ^а! 475,6 растворим 31,7
а изомер ПЭГу-Иа! 563,0 растворим 31,5
β изомер ПЭГ$-№1 563,0 растворим 43,3
а изомер ΠΘΓτΝβΙ 652,0 растворим 40,6
β изомер ΠΟΠ-ΝβΙ 652,0 растворим 93,9
а изомер ПЭГэ-Ма! 740,0 растворим 64,4
β изомер 1 740,0 растворим 205,0
* Связывающая активность мю-опиатных рецепторов для серии соединений налоксона
Была рассчитана биодоступность каждого изомера в серии соединений налоксона при пероральном введении и приведена в табл. II. Доза для перорального приема налоксона составляла 5 или 10 мг/кг, а дозы для ПЭГ-илированных соединений были нормированы к дозе 1 мг/кг. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени для данных соединений приведены на фиг. 1.
Таблица II Значения биодоступности серии соединений налоксона
Лекарственное вещество Средняя концентрация в плазме (нг/мл) ^Стандартное отклонение N (крысы)
1 час 2 часа
Налоксон 3,67 ± 1,05 3,11 ±0,46 4
<х-ПЭГ3-№1 37,28 ±4,99 14,92 ±5,27 5
β-ΠΤΓ3-Ν4Ι 53,79 ±5,19 22,47 ± 8,78 5
а-ПЭГ5-Ыа1 27,37 ± 10,82 15,38 ±6,65 6
β-ΠΘΓ,-ΝβΙ 69,34 ± 15,03 36,92 ± 15,84 5
а-ПЭГ7-Ыа1 40,08 ± 16,61 39,51 ±9,57 4
|1-ПТГ?-Ка1 50,41 ±36,44 50,08 ± 25,28 4
Вышеуказанные результаты показывают, что ПЭГ-илирование малых, липофильных соединений, таких как налоксон (свободная основная форма), повышает их растворимость и биодоступность при пероральном введении. С другой стороны, связывание олигомерных ПЭГ также повышает молекулярный вес исходного соединения (более чем приблизительно 500 Да), что, в свою очередь, может ограничивать проникновение при пероральном приеме очень водорастворимых соединений, в частности, с повышением длины ПЭГ-мера.
- 16 018427
Пример 5. Перенос через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) ПЭГ-меров налоксона.
Для данных экспериментов использовалась техника перфузии нетронутого головного мозга крысы ίη δίΐιι, чтобы (ΐ) определить проникновение лекарственного вещества через ГЭБ в обычных физиологических условиях и (ίί) изучить механизмы переноса, такие как пассивная диффузия в сравнении с опосредованным носителем переносом.
Перфузия выполнялась с использованием метода одного момента времени. Вкратце, перфузионная жидкость (перфузат), содержащая исследуемое соединение (соединения) вливалась крысам через левую внешнюю сонную артерию с постоянной скоростью с помощью инфузионного насоса (20 мл/мин). Скорость перфузионного потока была установлена так, чтобы полностью доставить поток жидкости до мозга при нормальном физиологическом давлении (80-120 мм рт. ст.). Продолжительность перфузии составляла 30 с. Сразу же после перфузии проводили перфузию сосудов мозга на протяжении дополнительных 30 с перфузатом без лекарственного вещества, чтобы удалить остатки лекарства. Насос останавливали и мозг немедленно удаляли из черепа. Образцы левого полушария каждой крысы сначала взвешивались, а затем гомогенизировались на гомогенизаторе Ро1у!гоп. Четыре (4) мл 20%-ного метанола добавляли к каждому мозгу крыс для гомогенизации. После гомогенизации измеряли и регистрировали общий объем гомогената.
Измеряемое количество гомогената было разведено органическим растворителем и позднее центрифугировано. Была удалена надосадочная жидкость, выпарена в потоке азота, восстановлена и проанализирована с помощью ЖХ/МС/МС. Определение уровня концентраций лекарственного вещества в гомогенате мозга было выполнено по отношению к калибровочной кривой, построенной с помощью впрыскивания лекарственных веществ в чистый (т.е. без присутствия в нем лекарственных средств) гомогенат мозга. Анализ уровней концентрации в гомогенатах мозга проводили три раза, а значения использовались для расчета скорости накопления в мозге в пмоль на грамм мозга крысы за секунду перфузии.
В каждом перфузионном растворе присутствовал атенолол (целевая концентрация, 50 мкМ), антипирин (целевая концентрация, 5 мкМ) и исследуемое соединение (налоксон или ПЭГ,-Να1) в целевой концентрации 20 мкМ.
Накопление через ГЭБ каждого исследуемого соединения было рассчитано, нормировано и зарегистрировано в табл. III. Все данные были нормированы к 5 мкМ вводимого раствора при скорости перфузии 20 мл/мин в течение 30 с.
Таблица III
Накопление через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) исследуемых соединений
Лекарственное вещество Нормированная скорость поглощения мозгом в имоль/г мозг/сек (среднее±стандартное отклонение) Кол-во (крыс)
Атенолол (низкий стандарт) О,7±О,9 4
Антипирин (высокий стандарт) 17,4 ±5,7 4
Налоксон 15,64±3,54 3
ПЭГ3-Ыа1 4,67±3,57 3
ПЭГ5-Ца1 0,96±0,Зб 3
ПЭГ7-Ыа1 (а изомер) 0,94±0,32 3
ПЭГу-Иа! (β изомер) 0,70±0,19 3
Вышеприведенные результаты показывают, что ПЭГ-илирование липофильного соединения, такого как ретиноевая кислота и налоксон, может значительно снизить интенсивность поглощения мозгом (ИПМ). Было отмечено снижение ИПМ в 16 раз для ПЭГ5-№1 и ПЭГ7^а1.
Таким образом, в целом, неожиданно было открыто, что посредством связывания малых водорастворимых полимеров с налоксоном можно оптимизировать профиль доставки лекарственного средства посредством модифицирования его способности пересекать биологические мембраны, такие как мембраны, связанные с барьером желудочно-кишечного тракта, гематоэнцефалическим барьером, плацентарным барьером и т.п. Более важным открытием является то, что в случае с налоксоном, который принимается перорально, связывание одного или нескольких небольших водорастворимых полимеров является эффективным для существенного снижения скорости переноса такого препарата через биологический барьер, например гематоэнцефалический. В идеале, на перенос такого модифицированного препарата через желудочно-кишечный тракт не оказывается негативного воздействия в значительной степени, хотя перенос через биологический барьер, такой как гематоэнцефалический барьер, в значительной степени подавляется, а биодоступность модифицированного препарата при пероральном введении остается на клинически эффективном уровне.
Данные, полученные в примерах 4 и 5, были изображены в виде графика, чтобы сравнить влияние размера ПЭГ на относительную биодоступность при пероральном введении и перенос через ГЭБ налок- 17 018427 сона, см. фиг. 2-4. На фиг. 2 изучается влияние ковалентного связывания ПЭГ 3-мера, ПЭГ 5-мера и ПЭГ 7-мера на биодоступность налоксона при пероральном введении. На фиг. 3 показано влияние ковалентного связывания подобных ПЭГ-меров на пересечение гематоэнцефалического барьера налоксоном. На фиг. 4 показано, что соединения ПЭГП-Ыа1 обладали более высокой биодоступностью при пероральном введении, чем налоксон. Как можно увидеть из данных графиков, с повышением размера ПЭГ олигомера, значительно снижается интенсивность поглощения через ГЭБ, тогда как биодоступность при пероральном введении возрастает по сравнению с исходной молекулой.
Разница в биодоступности при пероральном введении между α- и β-изомерами налоксона может иметь место благодаря различиям в их физико-химических свойствах. Один изомер немного более липофильный, чем другой, что, таким образом, приводит к небольшим отличиям в биодоступности при пероральном введении.
Пример 6. Метаболизм ПЭГ-налоксола ίη νίΐτο.
Для изучения влияния ПЭГ -илирования на фазу II метаболизма (глюкуронидацию) налоксона был разработан метод ίη νίίΓο. Процедура предусматривала приготовление раствора НАДФН воспроизводящей системы (НВС). Раствор НВС готовится путем растворения бикарбоната натрия (22,5 мг) в 1 мл деионизированной воды. В данный раствор добавляли В-никотинамидадениндинуклеотидфосфата натриевую соль или НАДФ (1,6 мг), глюкозо-6-фосфат (7,85 мг), глюкозо-6-фосфат дегидрогеназу (3 мкл), уридин 5-дифосфоглукороновой кислоты тринатриевую соль или УДФГК (2,17 мг), 3-фосфоаденозин-5 фосфосульфат литиевую соль или ФАФС (0,52 мг) и 1 М раствора хлорида магния (10 мкл). После того как растворялись все твердые вещества, раствор хранили на ледяной бане.
мМ исходного раствора исследуемого вещества готовили путем растворения навесок налоксона НС1, 6-т-ПЭГ3-О-налоксона, а-6-т-ПЭГ5-О-налоксона и а-т-ПЭГ7-О-налоксона в 1 мл деионизированной воды.
Микросомы самцов крыс линии Бргадие Эа\у1су (0,5 мл при концентрации 20 мг/мл; М00001, полученные от компании (η-νίίΓο Тее11по1од1е5. Балтимор, штат Мэриленд) были удалены из морозильной камеры и разморожены на ледяной бане. 40 мкл микросом печени разводили до 100 мкл 60 мкл деионизированной воды в пробирке. В пробирку добавляли трис-буфер, рН 7,4 (640 мкл) и запас исследуемого образца (10 мкл), чтобы получился объем 750 мкл.
Каждая пробирка и раствор НВС были отдельно помещены на водяную баню с температурой 37°С на 5 мин. В каждую пробирку добавляли раствор НВС (250 мкл). При добавлении НВС в первую пробирку был запущен таймер реакции. Каждый образец (200 мкл) собирали, а затем добавляли перхлорную кислоту (20 мкл) для завершения реакции. Образцы были собраны в следующие моменты времени: 0-2, 20, 40 и 60 мин. Все пробирки закрытыми хранились на ледяной бане.
В каждую пробирку добавляли ацетонитрил (100 мкл), затем пробирки центрифугировались при 3000/д в течение 5 мин. Надосадочную жидкость (230 мкл) отбрасывали, а затем 10 мкл исследуемого раствора подвергали количественному анализу с использованием метода ЖХ/МС. Концентрация исследуемого вещества в каждом образце была измерена и зафиксирована в каждый момент времени.
В табл. IV перечислено процентное содержание активного остатка после инкубации с микросомами печени.
Таблица IV
Процентное содержание активного остатка после инкубации с микросомами печени
Время (мин) Налоксон а-ПЭГэ-Иа! β-ПЭГз- Иа1 а- НЭГ-Иа! о.-11ЭГ7-+а1
0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
20 47,1 64,8 83,9 84,1 87,4
40 27,6 51,7 75,2 75,6 81,6
60 15,6 45,7 69,6 69,2 76,9
Принимая во внимание результаты, приведенные в табл. IV, можно сделать вывод, что ПЭГилирование олигомером снижает скорость глукоронидации малой молекулы, такой как налоксол. Более того, с увеличением цепочки ПЭГ олигомера, скорость глукоронидации снижается. Кроме этого, сравнение α-изомеров и β-изомеров ПЭГ3-налоксола показывает, что β-изомер является плохим субстратом для цитохромных изоферментов Р450 в выделенных микросомах печени крыс. Данное наблюдение подтверждает данные ίη-νίνο, проиллюстрированные на фиг. 4.
Возвращаясь к данным на фиг. 5 и 6, оказывается, что связывание малых ПЭГ может быть эффективным для снижении скорости метаболизма лекарственного вещества (на что указывает образование глукоронида в случае налоксона). Причиной более высоких уровней β-изомера в крови по сравнению с α-изомером, скорее всего, является значительное предупреждение эффекта первого прохождения, т.е. значительное предотвращение объема пресистемного метаболизма (фиг. 4), что является результатом ковалентного связывания олигомерной ПЭГ молекулы. Молекула ПЭГ может создавать стерические
- 18 018427 препятствия и/или создавать гидрофильные или гидрофобные эффекты, которые при связывании ПЭГ с формой β-изомера, изменяют сродство конъюгата β-изомера с цитохромными изоферментами Р450 в более значительной степени, чем в случае, когда ПЭГ присоединяется к форме α-изомера. Уровни метаболита β-изомера ниже по сравнению с метаболитом α-изомера и не-ПЭГ-илированным налоксоном.
Пример 7. Влияние разных опиоидных антагонистов на мю-опиатные рецепторы.
В отдельных сериях экспериментов биоактивность налоксона, других опиоидных антагонистов и различных конъюгатов в отношении мю-опиатных рецепторов определялась ίη νίίτο. Результаты сведены в табл. V.
Таблица V
Активность налоксона и конъюгатов ПЭГп-6-налоксола в отношении мю-опиатных рецепторов ίη-νίίτο
Соединение Молекулярный вес ЕС50 (нМ)
Налоксон 327,4 6,8
3- ПЭГз-О-налоксон 474 2910,0
б-МНг-налоксон 601 29,2
ПЭГ55о-6-МН-налоксон (амид ПЭГ,з) 951 210,0
α-6-налоксол 329 2,0
β-6-налоксол 329 10,8
о-ПЭГэ-Иа! 475,6 7,3
β-ΓΓ-Η-,-ΝαΙ 475,6 31,7
а-ПЭГ5-№1 563 31,5
р-ПЭГ5-6-1Ча1 563 43,3
α-Π3Γ7-6-Ν31 652 40,6
β-Π3Γ,-6-Ν31 652 93,9
В вышеприведенной таблице для каждого соединения биоактивность приводится как мера относительной биоактивности каждого из различных конъюгатов ПЭГ в сравнении с исходным лекарственным веществом. ЕС50 - это концентрация агониста, которая вызывает реакцию на полпути между базовым уровнем и максимальной реакцией на стандартной кривой зависимости доза-эффект. Как можно заметить из вышеприведенных данных, каждый из конъюгатов ПЭГп-Ыа1 является биоактивным и, фактически, все конъюгаты 6-налоксона или налоксола сохраняли степень биоактивности, которая составляет по меньшей мере 5% или более биоактивности исходного лекарственного вещества, при этом уровень биоактивности варьируется от приблизительно 5 до приблизительно 35% от биоактивности немодифицированного исходного соединения. В понятиях биоактивности ПЭГ550-6-№Н-налоксон обладает приблизительно 13% биоактивности исходного соединения (6-НН2-налоксон), а-ПЭГ3-Ыа1 обладает приблизительно 30% биоактивности исходного соединения (α-6-ОН-налоксол) и в-ПЭГ3-Ыа1 обладает приблизительно 35% биоактивности исходного соединения (α-6-ОН-налоксол).
Пример 8. Метод получения олиго(этиленгликоль) метиловых эфиров с, по существу, мономолекулярным весом и их производных.
Мономолекулярные (монодисперсные) ПЭГ настоящего изобретения были получены, как подробно изложено ниже. Данные мономолекулярные ПЭГ были особенно полезными в обеспечении модифицированных активных веществ данного изобретения и в придании желаемой модификации свойств переноса через барьеры активных веществ, о которых идет речь.
Метод, показанный ниже, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения, т.е. метод получения монодисперсных олиго(этиленоксид) метиловых эфиров из монодисперсных олиго(этиленгликолей) с низким молекулярным весом, используя галогенпроизводное (например, бромопроизводное) олиго(этиленоксида). Также здесь предусмотрен в другом аспекте изобретения метод связывания олиго(этиленоксид) метилового эфира (из соединения с мономолекулярным весом) с активным веществом с использованием галогенпроизводного олиго(этиленоксид) метилового эфира.
- 19 018427
Схематически реакция может быть представлена следующим образом:
(а) сн^х-осщсн^вг + но-<-сн2сн,оЧ-н —-Ν— » сн3о-есн2сн2о (Ь) СН30-(-СН2СН20^-Н ίί) ВЦдМВг
СН3-^ОСН2СН2Д^-Вг
1)но-есн2сн:о-7^н ίί) ΝβΗ (с) СН3СН-СН2СН2ОД^Н „„..на, » СН3-+ОСН2СП2^Вг
«)но-есн2сн2о^гн
Ц)КаН сн3о-есн2сн2о (т-1>2»3;па2,3,4,5, б)
8А. Синтез СНзО-(СН2СН2О)5-Н с СН3ОСН2ОСН2СН2ВГ
НО~(сНгСН2О^Н
ΚΟίΒΐί
СН3ОСН;СН2Вг
МеО^СН2СН2О^Н
Тетра(этиленгликоль) (55 ммоль, 10,7 г) растворяли в 100 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и к этому раствору добавляли КОШи (55 мл, 1,0 М в ТГФ) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего следовало капельное добавление СН3ОСН2СН2Вг (55 ммоль, 5,17 мл в 50 мл ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего проводили экстракцию Н2О (300 мл)/СН2С12 (3x300 мл). Органические экстракты объединяли и затем сушили над безводным Ыа28О4. После отфильтровывания твердого осушителя и удаления растворителя путем выпаривания восстановленный неочищенный осадок очищали колоночной хроматографией с использованием колонки с силикагелем (СН2С12:СН3ОН=60:1 ~ 40:1), чтобы получить чистый пента(этиленгликоль) монометиловый эфир (выход 35%). Ή-ЯМР (СЭС13) δ 3,753,42 (т, 20Н, ОСН2СН2О), 3,39 (к, 3Н, МеО).
8В. Синтез СН3О-(СН2СН2О)7-Н с использованием МеОСН2СН2Вг.
К раствору гекса(этиленгликоля) (10 г, 35 ммоль) и 2-бромоэтилметилового эфира (4,9 г, 35 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли гидрид натрия (2,55 г, 106 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ВЭЖХ показала, что т-ПЭГ7-ОН был образован приблизительно с 54% выходом. Затем реакция была остановлена добавлением разбавленной соляной кислоты, чтобы разрушить избыток гидрида натрия. Все растворители были удалены с использованием ротационного выпаривания с получением липкой жидкости коричневого цвета. Чистый т-ПЭГ7ОН получали в виде бесцветной жидкости (4,9 г, 41% выделенного выхода) с помощью полупрепаративной ВЭЖХ (20x4 см, С18 колонна, ацетонитрил и вода в качестве подвижных фаз). Ή-ЯМР (СЭС13): 2,57 промиль (триплет, 1Н, ОН); 3,38 промиль (синглет, 3Н, СН3О); 3,62 промиль (мультиплет, 30Н, ОСН2СН2).
8С. Синтез СН3О-(СН2СН2О)3-Вг.
Триэтиламин (5,7 мл, 40 ммоль) добавляли к СН3О-(СН2СН2О)5-ОН (5,0 г, 20 ммоль) при перемешивании. Раствор охлаждали на ледяной бане под Ν2 и по каплям добавляли 2,5 мл метансульфохлорида (32 ммоль) в течение 30 мин. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси была добавлена вода (40 мл) и раствор экстрагировали СН2С12 (3x150 мл), а органическую фазу промывали 0,1 N НС1 (3x80 мл) и водой (2x80 мл). После высушивания №-ь8О4 и удаления растворителя была получена светло-коричневая жидкость. Данный продукт и Ви.ХВг (12,80 г, 39,7 ммоль) растворяли в €Ή3ΟΝ (50 мл), а полученный раствор перемешивали под Ν2 и при 50°С в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры СН3С№ удаляли посредством ротационного выпаривания до получения жидкости красного цвета, которую растворяли в 150 мл воды и экстрагировали ЕЮЛс (2x200 мл). Органическую фазу объединяли, промывали водой и сушили над №28О4. После удаления растворителя была получена жидкость красного цвета (4,83 г, 77,4%). Ή-ЯМР (300 Гц, СЭС13): δ 3,82 (ΐ, 2Н), 3,67 (т, 14Н), 3,51 (т, 2Н), 3,40 (к, 3Н).

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Химически модифицированный налоксол, представляющий собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
    6-СНз-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
    6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола;
    6 -СН3 -(О СН2СН2)7-О-налоксола;
    6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола и
    6 -СН3 -(О СН2СН2)9-О-налоксола, или его фармацевтически приемлемую соль, причем модифицированный налоксол является α-6изомером, β-6-изомером или смесью α-6- и β-6-изомеров.
  2. 2. Химически модифицированный налоксол по п.1, выбранный из группы, состоящей из а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
    а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола;
    а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола;
    а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола и а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Химически модифицированный налоксол по п.2, представляющий собой а,в-6-СН3-(ОСН2СН2)7О-налоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Химически модифицированный налоксол по п.1, выбранный из группы, состоящей из а-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
    а-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола;
    а-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола;
    а-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола и а-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Химически модифицированный налоксол по п.4, представляющий собой а-6-СН3-(ОСН2СН2)7-Оналоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Химически модифицированный налоксол по п.1, выбранный из группы, состоящей из в-6-СН3-(ОСН2СН2)5-О-налоксола;
    в-6-СН3-(ОСН2СН2)6-О-налоксола;
    в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-О-налоксола;
    в-6-СН3-(ОСН2СН2)8-О-налоксола и в-6-СН3-(ОСН2СН2)9-О-налоксола;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Химически модифицированный налоксол по п.1, представляющий собой в-6-СН3-(ОСН2СН2)7-Оналоксол или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая химически модифицированный налоксол по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
    Биодоступность налоксона и α- и β-изомеров ПЭГ-Ыа1 у крыс при пероральном введении (п=4, СПС, нормированная доза 1 мг/кг)
EA201000994A 2003-12-16 2004-12-16 Химически модифицированный налоксон EA018427B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53012203P 2003-12-16 2003-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201000994A2 EA201000994A2 (ru) 2011-08-30
EA201000994A3 EA201000994A3 (ru) 2011-10-31
EA018427B1 true EA018427B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=34700098

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601167A EA015333B1 (ru) 2003-12-16 2004-12-16 Композиции, содержащие конъюгаты, способы их получения и применение
EA201000994A EA018427B1 (ru) 2003-12-16 2004-12-16 Химически модифицированный налоксон

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601167A EA015333B1 (ru) 2003-12-16 2004-12-16 Композиции, содержащие конъюгаты, способы их получения и применение

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7786133B2 (ru)
EP (3) EP2604282B1 (ru)
JP (1) JP4991312B2 (ru)
KR (1) KR101168620B1 (ru)
CN (3) CN101805343B (ru)
AU (2) AU2004299138B2 (ru)
CA (2) CA2758460C (ru)
CY (2) CY1114992T1 (ru)
DK (1) DK1694363T3 (ru)
EA (2) EA015333B1 (ru)
ES (3) ES2445585T3 (ru)
FR (1) FR15C0037I2 (ru)
HK (2) HK1146645A1 (ru)
HR (1) HRP20140361T1 (ru)
HU (1) HUS1500026I1 (ru)
IL (2) IL176317A (ru)
LT (1) LTC1694363I2 (ru)
LU (1) LU92702I2 (ru)
NL (1) NL300737I2 (ru)
NZ (3) NZ548529A (ru)
PL (1) PL1694363T3 (ru)
PT (1) PT1694363E (ru)
RS (1) RS53279B (ru)
SI (1) SI1694363T1 (ru)
WO (1) WO2005058367A2 (ru)
ZA (1) ZA200605763B (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
DK2939696T3 (en) 2001-10-18 2016-05-23 Nektar Therapeutics Polymer Conjugates of Opioid Antagonists
CA2758460C (en) 2003-12-16 2014-09-23 Nektar Therapeutics Methods of preparing monodisperse oligo (ethylene glycol) reagent compositions
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
WO2007081792A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
WO2007100902A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Oligasis Corporation Acryloyloxyethylphosphorylcholine containing polymer conjugates and their preparation
AU2007240680B2 (en) 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
EP2097083A2 (en) * 2006-11-07 2009-09-09 Nektar Therapeutics AL, Corporation Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist
KR100829890B1 (ko) 2007-02-08 2008-05-16 주식회사 바이오폴리메드 신규한 레티놀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는주름 개선용 화장료 조성물
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
US9782488B2 (en) 2007-03-12 2017-10-10 Nektar Therapeutics Oligomer-beta blocker conjugates
AU2014200906B2 (en) * 2007-03-12 2016-07-07 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
EP2134371B1 (en) * 2007-03-12 2015-01-14 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US20100184989A1 (en) * 2007-03-12 2010-07-22 Nektar Therapeutics De Novo Synthesis of Conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8389759B2 (en) 2007-03-12 2013-03-05 Nektar Therapeutics Oligomer-anticholinergic agent conjugates
US20100152201A1 (en) * 2007-03-12 2010-06-17 Nektar Therapeutics Oligomer-Antihistamine Conjugates
US8748648B2 (en) 2007-09-06 2014-06-10 Nektar Therapeutics Oligomer-calcium channel blocker conjugates
WO2009042064A2 (en) * 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
WO2009045539A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-corticosteroid conjugates
WO2009054916A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer conjugates of lidocaine and its derivatives
US8853247B2 (en) * 2007-11-02 2014-10-07 Nektar Therapeutics Oligomer-nitroimidazole anti-infective conjugates
WO2009067175A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-dantrolene conjugates and related compounds
US8569380B2 (en) 2007-11-28 2013-10-29 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
WO2009089053A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-guanidine class conjugates
JP5693967B2 (ja) 2008-01-25 2015-04-01 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−ジアリールピペラジンコンジュゲート
US8829043B2 (en) 2008-02-08 2014-09-09 Nektar Therapeutics Oligome-cannabinoid conjugates
WO2009105258A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer conjugates of heteropentacyclic nucleosides
WO2009114153A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-foscarnet conjugates
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
WO2009120358A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Nektar Therapeutics Oligomer-nitrogenous base conjugates
CN101998866A (zh) * 2008-04-11 2011-03-30 尼克塔治疗公司 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物
WO2009131695A1 (en) 2008-04-25 2009-10-29 Nektar Therapeutics Oligomer-bis-chromonyl compound conjugates
JP5769616B2 (ja) 2008-04-30 2015-08-26 イミュノジェン・インコーポレーテッド クロスリンカーおよびそれらの使用
AU2009244805B2 (en) * 2008-05-07 2013-01-10 Nektar Therapeutics Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists
US11033631B2 (en) 2008-06-09 2021-06-15 Nektar Therapeutics Methods of treating CYP2D6 alternative metabolizers
KR101660996B1 (ko) * 2008-09-16 2016-09-28 넥타르 테라퓨틱스 남용에 대한 낮은 잠재성을 갖는 페길화 오피오이드
JP2012502906A (ja) * 2008-09-17 2012-02-02 ネクター セラピューティックス オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤コンジュゲート
WO2010033219A2 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Nektar Therapeutics Protease inhibitors having enhanced features
AU2010208274B2 (en) * 2009-01-28 2015-11-05 Nektar Therapeutics Oligomer-phenothiazine conjugates
US9192681B2 (en) 2009-02-24 2015-11-24 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
AU2010248943B2 (en) 2009-05-13 2015-05-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
WO2010132693A2 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Nektar Therapeutics Oligomer-containing pyrrolidine compounds
LT2437790T (lt) 2009-06-03 2019-06-10 Immunogen, Inc. Konjugavimo būdai
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
CN105503889B (zh) * 2009-07-21 2019-12-24 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂轭合物
MX2012000980A (es) 2009-07-21 2012-06-12 Nektar Therapeutics Conjugados de agonistas de oligómeros-opioides.
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
KR101828613B1 (ko) * 2009-09-29 2018-02-12 넥타르 테라퓨틱스 올리고머-칼슘 모방체 컨쥬게이트 및 관련 화합물
US8765432B2 (en) 2009-12-18 2014-07-01 Oligasis, Llc Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
US20130023553A1 (en) 2010-01-12 2013-01-24 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
WO2011091050A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
US20160015656A2 (en) * 2010-08-05 2016-01-21 Nitto Denko Corporation Composition for regenerating normal tissue from fibrotic tissue
MX2013003587A (es) 2010-09-30 2013-05-31 Nektar Therapeutics Conjugados de naloxol-polietilenglicol cristalinos.
US9226971B2 (en) 2010-10-15 2016-01-05 Nektar Therapeutics N-optionally substituted aryl-2-oligomer-3-alkoxypropionamides
CA2818028C (en) 2010-12-10 2019-04-09 Nektar Therapeutics Hydroxylated tricyclic compounds
CA2858811A1 (en) 2010-12-15 2012-06-12 Neuroadjuvants, Inc. Neuropeptide analogs, compositions, and methods for treating pain
US9540330B2 (en) 2010-12-15 2017-01-10 Nektar Therapeutics Oligomer-containing hydantoin compounds
WO2012083153A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing apremilast moiety compounds
US9943605B2 (en) 2010-12-23 2018-04-17 Nektar Therapeutics Polymer-semaxanib moiety conjugates
US10525054B2 (en) 2011-11-07 2020-01-07 Inheris Biopharma, Inc. Compositions, dosage forms, and co-administration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
EP2776046A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Nektar Therapeutics Compositions, dosage forms, and coadministration of an opioid agonist compound and an analgesic compound
CN103289075B (zh) * 2012-02-22 2016-01-20 天津键凯科技有限公司 聚乙二醇与纳洛酮的结合物及其药物组合物和应用
WO2014043707A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Nektar Therapeutics Oligomer-containing benzamide-based compounds
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US9789198B2 (en) * 2013-05-31 2017-10-17 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Low molecular weight polyethylene glycol drug conjugates having improved drug biological activity
CN104208715B (zh) * 2013-05-31 2016-12-28 天津键凯科技有限公司 具有提高的药物生物活性的低分子量聚乙二醇药物结合物
JP6577943B2 (ja) 2013-06-28 2019-09-18 ネクター セラピューティクス κオピオイド作動薬及びその使用
JP6463361B2 (ja) 2013-09-08 2019-01-30 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． 第ｖｉｉｉ因子両性イオンポリマーコンジュゲート
EP3074379B1 (en) 2013-11-27 2019-06-26 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Opioid agonists and uses thereof
WO2015095644A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
EP3122757B1 (en) 2014-02-28 2023-09-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
WO2016004321A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds for treating biofilm infection
KR102210104B1 (ko) 2014-10-17 2021-02-01 코디악 사이언시스 인코포레이티드 부티릴콜린에스테라제 양성이온성 중합체 컨쥬게이트
US10314839B2 (en) 2014-10-20 2019-06-11 Elysium Therapeutics, Inc. Diversion-resistant opioid formulations
CN104473927A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 北京键凯科技有限公司 一种聚乙二醇与药物分子结合物及其制备方法
US10322107B2 (en) 2014-12-23 2019-06-18 Nektar Therapeutics N-methyl-N-(1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-2-aminophenylacetamide derivatives agonists for the kappa opioid receptor
EP3294714B1 (en) 2015-05-08 2023-03-15 Nektar Therapeutics Morphinan derivatives for the treatment of neuropathic pain
CN113350518A (zh) 2015-07-12 2021-09-07 杭州多禧生物科技有限公司 与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
BR112018013407A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-18 Kodiak Sciences Inc anticorpos e conjugados dos mesmos
CN107033154B (zh) 2016-02-02 2020-02-04 上海瀚迈生物医药科技有限公司 阿片受体拮抗剂缀合物及其应用
CN107033155B (zh) * 2016-02-04 2019-04-26 国药集团国瑞药业有限公司 一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法
EP3228307A1 (en) 2016-04-05 2017-10-11 Sandoz Ag Solid dispersion comprising opioid antagonists
JP7138350B2 (ja) 2016-11-14 2022-09-16 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法
WO2018096464A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Aurobindo Pharma Limited Naloxegol oxalate and solid dispersion thereof
EP3604384B1 (en) 2017-03-30 2021-09-08 NOF Corporation Hydrophilic polymer derivative having self-immolative acetal linker and composite using same
CN110475802B (zh) 2017-03-30 2022-03-08 日油株式会社 异双官能性单分散聚乙二醇以及使用该异双官能性单分散聚乙二醇的缀合物
CN109134479A (zh) * 2017-06-27 2019-01-04 石家庄蒎格医药科技有限公司 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
WO2019058387A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (5Α, 6Α) -17-ALLYL-6- (2,5,8,11,14,17,20-HEPTAOXADOCOSAN-22-YLOXY) -4,5-EPOXYMORPHINANE-3,14-DIOL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
KR102542988B1 (ko) 2018-03-13 2023-06-13 니치유 가부시키가이샤 주쇄 및 측쇄에 단분산 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 헤테로이관능성 화합물
US20210338660A1 (en) * 2019-05-21 2021-11-04 Aurobindo Pharma Ltd Naloxegol Oxalate and Solid Dispersion thereof
US20220362397A1 (en) 2019-09-26 2022-11-17 Nof Corporation Heterobifunctional monodispersed polyethylene glycol having peptide linker
EP4041312A4 (en) 2019-10-10 2023-12-20 Kodiak Sciences Inc. METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER
CN113827576B (zh) * 2021-11-17 2023-08-01 北京尚修堂医药科技有限公司 一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0995757A2 (en) * 1998-08-26 2000-04-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
WO2001019407A2 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Nobex Corporation Taxane prodrugs
WO2001047562A2 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly(ethylene glycol)
WO2001062299A2 (en) * 2000-02-28 2001-08-30 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
WO2002065988A2 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
WO2002089789A1 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US20020182172A1 (en) * 2000-11-30 2002-12-05 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
US20030044402A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-06 Nelson Deanna Jean Oligo(ethylene glycol)-terminated 1,2-dithiolanes and their conjugates useful for preparing self-assembled monolayers
WO2003032990A2 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of opioid antagonists
WO2003037384A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
WO2003037385A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
US20030105275A1 (en) * 1999-12-22 2003-06-05 Shearwater Corporation Sterically hindered poly(ethylene glycol) alkanoic acids and derivatives thereof
US20040023852A1 (en) * 2001-10-18 2004-02-05 Roberts Michael J. Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
WO2004082620A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223163A (en) * 1976-12-10 1980-09-16 The Procter & Gamble Company Process for making ethoxylated fatty alcohols with narrow polyethoxy chain distribution
US4366159A (en) * 1981-09-08 1982-12-28 Michael Richard Magruder Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia
FR2514644A1 (fr) 1981-10-19 1983-04-22 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces
US4587046A (en) * 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
DE3675588D1 (de) * 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4730048A (en) * 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4806556A (en) * 1985-12-12 1989-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) * 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4801575A (en) * 1986-07-30 1989-01-31 The Regents Of The University Of California Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier
US5080891A (en) * 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
JPH01207320A (ja) 1988-02-15 1989-08-21 Daicel Chem Ind Ltd 芳香族ポリエーテルの製造方法
IT1216687B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Boehringer Biochemia Srl Complessi di platino (ii), loro preparazione e impiego come antitumorali.
US5102887A (en) * 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
DE69030829T2 (de) * 1989-03-10 1998-01-15 Hoffmann La Roche Reagenzien zum Nachweis von Drogen
US5324844A (en) * 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
JPH0383914A (ja) * 1989-08-18 1991-04-09 W R Grace & Co ドラッグキャリアー
DE3937797A1 (de) * 1989-11-14 1991-05-16 Basf Ag Verfahren zur herstellung von polyetherglykolen
US5130126A (en) * 1990-07-09 1992-07-14 Nippon Oil & Fats Co., Ltd. Polymer-drug conjugate and a method of producing it
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
JP2829794B2 (ja) * 1991-02-08 1998-12-02 エスエス製薬 株式会社 徐放性経口投与型プラノプロフェン製剤
US5270328A (en) * 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
WO1993024476A1 (en) 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
GB9316895D0 (en) * 1993-08-13 1993-09-29 Guy S And St Thomas Hospitals Hepatoselective insulin analogues
EP0599303A3 (en) * 1992-11-27 1998-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Peptide conjugate
US5298643A (en) * 1992-12-22 1994-03-29 Enzon, Inc. Aryl imidate activated polyalkylene oxides
US5321095A (en) * 1993-02-02 1994-06-14 Enzon, Inc. Azlactone activated polyalkylene oxides
US5298410A (en) * 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
ES2122261T3 (es) * 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
AU7113594A (en) * 1993-06-21 1995-01-17 Enzon, Inc. Site specific synthesis of conjugated peptides
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US5670477A (en) * 1995-04-20 1997-09-23 Joseph F. Poduslo Method to enhance permeability of the blood/brain blood/nerve bariers to therapeutic agents
PL185040B1 (pl) 1995-06-07 2003-02-28 Affymax Tech Nv Peptyd wiążący się z receptorami erytropoetyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten peptyd i jego zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
WO1997014740A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Receptagen Corporation Discrete-length polyethylene glycols
US5639705A (en) * 1996-01-19 1997-06-17 Arco Chemical Technology, L.P. Double metal cyanide catalysts and methods for making them
ES2168610T3 (es) * 1996-03-12 2002-06-16 Alza Corp Composicion y forma galenica que contiene un antagonista opioide.
US5856369A (en) 1996-07-30 1999-01-05 Osi Specialties, Inc. Polyethers and polysiloxane copolymers manufactured with double metal cyanide catalysts
DE19632440A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aus Polykationen aufgebauten, geformten Mischhydroxiden
US6214966B1 (en) * 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
US6011008A (en) * 1997-01-08 2000-01-04 Yissum Research Developement Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conjugates of biologically active substances
GB9703044D0 (en) * 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US5972954A (en) * 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
CA2312975C (en) * 1997-12-17 2012-08-21 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
EP1061954B1 (en) 1998-03-12 2004-06-09 Nektar Therapeutics Al, Corporation Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups
JP3510591B2 (ja) * 1998-03-30 2004-03-29 エルジ ケミカル リミテッド ポリエトキシル化レチンアミド誘導体およびその製造方法
US6703381B1 (en) * 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6541508B2 (en) * 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6451806B2 (en) * 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
PT1666028E (pt) * 1999-10-29 2010-06-15 Novartis Ag Composições de pós anidros com melhor dispersividade
EP1263438B1 (en) 2000-03-15 2006-05-17 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
ES2333337T3 (es) * 2000-08-29 2010-02-19 Biocon Limited Uso de una composicion farmaceutica que contiene un derivado de acido para-aminofenilacetico para tratar afecciones inflamatorias del tracto gastrointestinal.
CN1310912C (zh) * 2000-12-22 2007-04-18 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮甲磺酸盐
US20020169125A1 (en) * 2001-03-21 2002-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof
US6858580B2 (en) * 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6828305B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) * 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
CA2822457C (en) 2001-12-14 2016-03-08 The University Of Wyoming Methods and compositions for controlled resease of drugs
KR20040088519A (ko) 2002-02-22 2004-10-16 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법
US20040152769A1 (en) 2002-11-09 2004-08-05 Ekwuribe Nnochiri Nkem Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same
GB0317815D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
CA2534298C (en) 2003-08-01 2013-12-31 Nobex Corporation Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
US20070254834A1 (en) * 2003-11-24 2007-11-01 Defrees Shawn Glycopegylated Erythropoietin
CA2758460C (en) 2003-12-16 2014-09-23 Nektar Therapeutics Methods of preparing monodisperse oligo (ethylene glycol) reagent compositions
AU2007240680B2 (en) * 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0995757A2 (en) * 1998-08-26 2000-04-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
WO2001019407A2 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US20030105275A1 (en) * 1999-12-22 2003-06-05 Shearwater Corporation Sterically hindered poly(ethylene glycol) alkanoic acids and derivatives thereof
WO2001047562A2 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly(ethylene glycol)
WO2001062299A2 (en) * 2000-02-28 2001-08-30 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
US20020182172A1 (en) * 2000-11-30 2002-12-05 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
WO2002065988A2 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
WO2002089789A1 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US20030044402A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-06 Nelson Deanna Jean Oligo(ethylene glycol)-terminated 1,2-dithiolanes and their conjugates useful for preparing self-assembled monolayers
WO2003032990A2 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of opioid antagonists
US20040023852A1 (en) * 2001-10-18 2004-02-05 Roberts Michael J. Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
WO2003037384A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
WO2003037385A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
WO2004082620A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EREZ M. ET AL.: "Narcotic antagonistic potency of bivalent ligands which contain beta-naltrexamine. Evidence for bridging between proximal recognition sites", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, no. 7, July 1982 (1982-07), pages 847-849, XP002334914, ISSN: 0022-2623, abstract, page 847, right-hand column, page 848; tables I, II *
YAMASHITA K. ET AL.: "Micelle/monomer control over the membrane-disrupting properties of an amphiphilic antibiotic", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 117, no. 23, 1995, pages 6249-6253, XP002334915, ISSN: 0002-7863, abstract page, 6251, left-hand column, page 6252, right-hand column, line 1 - page 6253, right-hand column, last line; fig. 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2604282B1 (en) 2019-06-19
AU2010202277B2 (en) 2013-03-21
CN1925875A (zh) 2007-03-07
CY2015019I2 (el) 2016-12-14
EP2905033A1 (en) 2015-08-12
WO2005058367A2 (en) 2005-06-30
CA2549730A1 (en) 2005-06-30
AU2004299138A1 (en) 2005-06-30
IL176317A0 (en) 2006-10-05
EP2604282A1 (en) 2013-06-19
PT1694363E (pt) 2014-02-20
EA201000994A2 (ru) 2011-08-30
HK1146645A1 (en) 2011-06-24
NZ583573A (en) 2011-12-22
AU2010202277A1 (en) 2010-06-24
RS53279B (en) 2014-08-29
CN101805343B (zh) 2014-04-16
IL229509A (en) 2016-05-31
IL229509A0 (en) 2013-12-31
LTC1694363I2 (lt) 2017-05-10
EP2905033B1 (en) 2020-09-02
AU2004299138B2 (en) 2010-03-25
EA201000994A3 (ru) 2011-10-31
ZA200605763B (en) 2007-04-25
FR15C0037I1 (ru) 2015-06-26
PL1694363T3 (pl) 2014-07-31
HK1210418A1 (en) 2016-04-22
EA200601167A1 (ru) 2006-12-29
CA2758460A1 (en) 2005-06-30
ES2733764T3 (es) 2019-12-02
HRP20140361T1 (hr) 2014-05-23
DK1694363T3 (en) 2014-03-24
JP4991312B2 (ja) 2012-08-01
NZ548529A (en) 2010-08-27
CY1114992T1 (el) 2016-12-14
CA2549730C (en) 2012-02-14
CA2758460C (en) 2014-09-23
NZ594834A (en) 2013-03-28
FR15C0037I2 (fr) 2016-09-30
EP1694363A2 (en) 2006-08-30
KR101168620B1 (ko) 2012-08-03
EA015333B1 (ru) 2011-06-30
CN101805343A (zh) 2010-08-18
ES2817799T3 (es) 2021-04-08
JP2007514761A (ja) 2007-06-07
KR20060126714A (ko) 2006-12-08
SI1694363T1 (sl) 2014-03-31
CN102895666B (zh) 2015-08-19
US20050136031A1 (en) 2005-06-23
LU92702I2 (fr) 2016-07-29
WO2005058367A3 (en) 2006-03-30
CY2015019I1 (el) 2016-12-14
EP1694363B1 (en) 2014-01-22
US7786133B2 (en) 2010-08-31
US8034825B2 (en) 2011-10-11
NL300737I2 (ru) 2017-01-31
CN102895666A (zh) 2013-01-30
HUS1500026I1 (hu) 2017-10-30
IL176317A (en) 2014-01-30
US20100305147A1 (en) 2010-12-02
ES2445585T3 (es) 2014-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018427B1 (ru) Химически модифицированный налоксон
US20130189218A1 (en) Pharmaceutical formulations for fumagillin derivative-phf conjugates
EP2134371B1 (en) Oligomer-opioid agonist conjugates
EP2254601B1 (en) Oligomer-cannabinoid conjugates
JP5383514B2 (ja) オリゴマー−抗ヒスタミン複合体
US10869933B2 (en) Oligomer-phenothiazine conjugates
KR20020059398A (ko) 양성 친화성 프로드럭
US9233169B2 (en) Oligomer-bis-chromonyl compound conjugates
CN110354270B (zh) 一种青蒿琥酯聚乙二醇衍生物及其制备方法和应用
AU2002327307B8 (en) Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparations and the use there of
EA031399B1 (ru) Изготовление и использование пероральных фармацевтических композиций на основе митохондриально-адресованных антиоксидантов
US9168311B2 (en) Oligomer-dantrolene conjugates and related compounds
US20130150441A1 (en) Oligomer-Anticholinergic Agent Conjugates
CN105566284A (zh) 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物
EP1174152B1 (en) Inclusion complex of an opioid peptide with cyclodextrin
US20140039020A1 (en) Oligomer-Containing Hydantoin Compounds