CN105566284A - 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(除其他之外)低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物以及相关的化合物。当通过多种给药途径中的任何一种给药时，本发明的一种共轭物呈现出优于未共轭的芳氧基-取代的丙胺化合物的优点。

Description

低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物
本申请是申请号为200980112805.2、申请日为2009年4月13日、发明名称为“低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求了以下申请的优先权：2008年4月11日提交的美国临时申请序列号61/123,929，并且其披露内容通过引用以其整体结合在此。
技术领域
本发明包括(除其他之外)化学改性的芳氧基-取代的丙胺，它们具有某些优于缺少化学改性的芳氧基-取代的丙胺的优点。在此所描述的化学改性的芳氧基-取代的丙胺涉及和/或具有在药物发现、药物疗法、生理学、有机化学以及聚合物化学领域(除其他之外)的应用。
背景技术
临床抑郁症(还称为严重抑郁性紊乱或单相性精神障碍)是一种通常的精神性障碍，其特征是一种持续性情绪低落、对惯常活动丧失兴趣以及减少的体验快乐的能力。
尽管术语“抑郁”通常用来描述当一个人感到“心情沮丧”时的一种暂时性的情绪低落，但临床抑郁症却是一种严重的疾病，它涉及身体、情绪以及思想，并且不能简单地在意愿上或愿望性地消失。它经常是一种致残的疾病，该疾病影响一个人的工作、家庭以及学校生活，睡眠以及饮食习惯，总体健康状况以及享受生活的能力。临床抑郁症的病程广泛地不同：抑郁可以是一生中一次的事件或有多次复发，它可以逐渐地或突然地发生，并且持续几个月或者是一种一生的障碍。患有抑郁症是自杀的一个主要的危险度因素，此外，患有抑郁症的人比其他原因遭受更高的死亡率。临床抑郁症通常通过心理疗法、抗抑郁药或两者的组合来进行治疗。
神经病变是一种或多种末梢神经的一种疾病。神经损伤的四种主要形式是多发性神经病、自主神经病变、单一神经病变、以及多发性单神经炎。一种更常见的形式是末稍多发性神经病变，它主要影响脚和腿。还存在其他不太常见的神经病变形式，例如肠的神经病变。
除了糖尿病(即，糖尿病性神经病变)之外，神经病变的常见原因是带状疱疹感染、HIV-AIDS、毒素、酒精中毒、慢性创伤(例如重复性运动紊乱)或急性创伤(包括手术)、神经毒性以及自身免疫病症，例如乳糜泻。神经性疼痛在癌症中作为一种癌症对外周神经(例如受肿瘤压缩)的直接结果、作为许多化疗药物的副作用、以及作为电击伤的结果是常见的。在许多情况下，神经病变是“自发性的”，意味着未找到原因。
神经性的疼痛通常理解为一种稳定的灼烧和/或“针扎和针刺”和/或“电休克”的感觉和/或撩痒。差别是由于以下事实：“普通”的疼痛仅仅刺激疼痛神经，而神经病变经常导致在同一区域的疼痛以及非疼痛(接触、温暖、冷却)感觉神经的刺激，从而产生了脊髓以及脑不会正常预期接收的信号。
神经性疼痛和抑郁可能难以治疗。抗抑郁药用在众多应用中，主要是指用于治疗临床抑郁症、严重抑郁性紊乱(MDD)、神经病性疼痛、夜尿症以及ADHD，但是它们还成功地用于头痛(包括偏头痛)、焦虑、失眠、戒烟、神经性贪食症、肠道易激综合症、昏睡病、病理性哭或笑、持续性打嗝、间质性膀胱炎以及食肉毒鱼类中毒、应激性尿失禁、纤维肌痛、以及作为精神分裂症的一种辅助剂。
总体上认为许多抗抑郁药通过抑制由神经细胞对神经递质、去甲肾上腺素、多巴胺和/或5-羟色胺的再吸收而起作用。抗抑郁药还可能对毒蕈碱的以及组胺H1受体具有不同程度的亲和性。虽然去甲肾上腺素和多巴胺总体上被认为是刺激性的神经递质，许多抗抑郁药还增加H1组胺的这些效果，并且因此可能具有镇静作用。
抗抑郁药的应用一直受对于中枢神经系统潜在的不利作用所限制，例如恶梦、困倦、视力模糊、胃肠蠕动和分泌的减少、体温过高以及口干。作为结果，若与它们的使用有关的这些和/或其他副作用可以减少的话，则使用抗抑郁药的药物疗法将得以改进。因此，对于发展新颖的具有这类特性的化合物仍存在着一个很大的未满足的需求。
本发明寻求着手解决本领域中的这些以及其他需求。
发明内容
发明概述
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基-取代的丙胺的残基。
本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2和R3各自独立地是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；
n是0或1；
X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；
n是0或1；
X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
“芳氧基-取代的丙胺残基”是具有一种芳氧基-取代的丙胺化合物的结构的一种化合物，它通过一个或多个键的存在进行改变，这些键起到附接(直接地或间接地)一个或多个水溶性、非肽的低聚物的作用。
在这方面，任何具有抗抑郁药或镇痛活性的芳氧基-取代的丙胺化合物可以作为一种芳氧基-取代的丙胺部分被使用。示例性的芳氧基-取代的丙胺部分具有由以下化学式包括的一种结构：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2和R3各自独立地是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；并且
n是0或1。
此外，示例性的芳氧基-取代的丙胺部分具有由以下化学式包括的一种结构：
示例性的芳氧基-取代的丙胺化合物还包括(+)-(S)-N-甲基-3-(萘-1-基氧)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了包括一种化合物的一种组合物，该化合物包括一个芳氧基-取代的丙胺残基，以及任选地一种药学上可接受的赋形剂，该残基通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性并且非肽的低聚物上。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了包括一种化合物的一种剂型，该化合物包括一个芳氧基-取代的丙胺残基，该残基通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上，其中该化合物是以一种剂型存在。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，该方法包括将一个水溶性、非肽的低聚物共价地附接到一种芳氧基-取代的丙胺部分上。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种方法，该方法包括给予一种化合物，该化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基-取代的丙胺的残基。
这些提出的共轭物、组合物、方法等等的额外的实施方案将从以下说明、实例、以及权利要求而变得清楚。如从上述和随后的说明中可以理解的是：假如包括在这种组合中的这些特征不是相互不一致的，在此所说明的每个特征、以及这类特征的两种或更多种的每个组合则是包括在本披露的范围之内的。此外，任何的特征或特征的组合可以从本发明的任何实施方案中被专门地排除。本发明的额外的方面和优点在随后的说明和权利要求中列出，特别地当与这些附带的实例和图结合考虑时。
发明详细描述
如在本说明书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”以及“该”除非另外在上下文中清楚地说明，否则包括复数个指代物。
在对本发明进行说明并且提出权利要求时，以下术语根据以下描述的定义使用。
“水溶性、非肽的低聚物”是指一种低聚物，它在水中在室温下是至少35％(按重量计)可溶的，优选大于70％(按重量计)、并且更优选大于95％(按重量计)是可溶的。典型地，一种“水溶性的”低聚物的未过滤的水性制剂透射光的量是过滤后同一溶液透射量的至少75％、更优选至少95％。然而最优选地，水溶性的低聚物在水中是至少95％(按重量计)可溶的或在水中时完全可溶的。对于“非肽的”，当一种低聚物具有小于35％(按重量计)的氨基酸残基时，则它是非肽的。
术语“单体”、“单体亚单元”以及“单体单元”在此互换地使用并且是指一种聚合物或低聚物的基本结构单元的一种。在一种均低聚物的情况下，一个单一的重复结构单元形成了低聚物。在一种共低聚物的情况下，两种或多种结构单元进行重复(以一种模式或者是随机地)以形成低聚物。与本发明相关而使用的优选的低聚物是均-低聚物。该水溶性、非肽的低聚物典型地包括一种或多种连续相连的单体以形成一个单体链。该低聚物可以自一种单一的单体类型(即，是均聚-低聚物)或两种或三种单体类型(即，共-低聚物)形成。
“低聚物”是具有从约1至约30个单体的分子。用于本发明的具体的低聚物包括在以下更详细说明的具有多种几何形状(例如直链、支链或叉状的)的那些。
如在此所使用的“PEG”或“聚乙二醇”意思是包括任何水溶性的聚(氧化乙烯)。除非另外说明，一种“PEG低聚物”或一种低聚乙二醇是一种其中基本上所有(优选所有)单体的亚单元是氧化乙烯亚单元的物质，尽管该低聚物可以包括明显的封端部分或官能团(例如用于共轭)。用于本发明的PEG低聚物包括以下两种结构中的一种，“-(CH2CH2O)n-”或“-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-”，这取决于这个或这些末端氧是否被取代，例如在合成转化过程中。如以上所说明的，对于PEG低聚物，变量(n)在从约1至30的范围，并且这些端基以及整个PEG的结构可以变化。当PEG进一步包括一个官能团A用于连接至例如一种小分子药物时，该官能团当共价地附接到一种PEG低聚物上时不会导致形成(i)一个氧-氧键(-O-O-，一种过氧化物连接)或(ii)一个氮-氧键(N-O、O-N)。
在此使用的术语“封端的”或“末端帽化的”可以互换使用来指具有一个封端的部分的一种聚合物的末端或端点。典型地、虽然不是必需的，该封端的部分包括一种羟基或C1-20烷氧基基团。因此，封端部分的例子包括烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基以及苄氧基)，连同芳基、杂芳基、环、杂环，以及类似物。此外，可以设想到以上物质各自的饱和、不饱和、取代以及未取代的形式。此外，该封端基团还可以是一种硅烷。该封端基团还可以有利地包括一个可检出的标记物。当该聚合物具有包括一个可检出标记物的封端基团时，该聚合物所偶联至感兴趣的聚合物和/或部分(例如活化剂)的量或位置可以使用合适的检测器来确定。此类标记物包括，但不限于荧光增光剂、化学发光剂、在酶标记中所使用的部分、比色的部分(例如染料)、金属离子、放射性部分、以及类似物。合适的检测器包括光度计、膜、分光计以及类似物。此外，该封端基团可能包含一种靶向部分。
在此使用术语“靶向部分”来指帮助本发明的共轭物定位于一个靶向区域的一种分子结构，例如帮助进入一个细胞或结合一个受体。优选地，该靶向部分包括维生素、抗体、抗原、受体、DNA、RNA、唾液酸化LewisX抗原、透明质酸、糖类、细胞专一性凝集素、类固醇或类固醇衍生物、RGD肽、细胞表面受体的配体、血清组分、或针对不同细胞内或细胞外受体的组合的分子。该靶向部分还可以包括一种类脂或一种磷脂。示例性的磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油以及磷脂酰乙醇胺。这些类脂可以处于微胶粒或脂质体以及类似物。该靶向部分可以包括一个可检出的标记物或替代地一个可检出的标记物可以作为一个靶向部分起作用。当该共轭物具有包括一个可检出标记物的靶向基团时，该聚合物所偶联的聚合物和/或部分(例如活化剂)的量和/或分布/位置可以使用合适的检测器来确定。此类标记物包括，但不限于荧光增光剂、化学发光剂、在酶标记中所使用的部分、比色物(例如染料)、金属离子、放射性部分、金颗粒、以及量子点。
提到一种低聚物的几何形状或总体结构，“支化的”是指从一个分枝点上延伸的具有两个或多个聚合物“臂”的低聚物。
对于一种低聚物的几何形状或总体结构“叉状的”是指具有两个或多个官能团从一个分枝点上延伸(典型地通过一个或多个原子)的低聚物。
一个“分支点”是指包括一个或多个原子的一个分叉点，在该点上一种低聚物从一个直链结构上分枝或分叉成一个或多个另外的臂。
术语“反应性的”或“活化的”是指一种官能团，它容易地或以一个实际的速度在常规的有机合成的条件下进行反应。这与不反应或要求强催化剂或不实际的反应条件下而进行反应(即，“不反应的”或“惰性的”基团)的那些基团不同。
对于在一个反应混合物中存在的一种官能团，“不迅速反应的”表示该基团在对于在该反应混合物中产生一种所希望的反应有效的条件下仍然是大部分完整的。
“保护基”是防止或阻止分子中一个具体的化学反应性官能团在某一反应条件下的反应的一个部分。该保护基可以取决于受保护的化学反应基团的类型连同有待使用的反应条件以及在分子中存在的另外的反应性的或保护性基团而改变。可以受保护的官能团包括，作为举例：羧酸基团、氨基基团、羟基基团、硫醇基团、羰基基团以及类似物。针对羧酸的代表性保护基包括酯类(例如一种对甲氧基苄基酯)、酰胺类以及酰肼类；对于氨基基团是氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基)以及酰胺；对于羟基基团是醚类以及酯类；对于硫醇基团是硫醚类以及硫酯类；对于羰基基团是缩醛类以及缩酮类；以及类似物。此类保护基对于本领域技术人员是已知的并且描述于，例如T.W.Greene和G.M.Wuts,ProtectingGroupsinorganicSynthesis，第三版，Wiley,NewYork,1999中，并且通过引用结合在此。
处于“保护形式”的官能团是指带有一个保护基团的一个官能团。如在此使用的，术语“官能团”或它们的任何同义词包括它们的受保护的形式。
一个“生理学上可切割的”或“可水解的”或“可降解的”键是与水在生理学条件下进行反应(即，被水解)的一个相对不稳定的键。一个键在水中水解的倾向可以不仅取决于连接两个中心原子的连接的一般类型而且还取决于附接到这些中心原子上的取代基。适当的水解不稳定的或弱的连接包括但不限于羧酸酯、磷酸酯、酸酐、缩醛类、缩酮类、酰氧基烷基醚、亚胺类、原酸酯类、肽类、寡核苷酸类、硫代酯类、以及碳酸酯类。
一个“酶可降解的连接”是指经受一种或多种酶降解的一个连接。
一个“稳定的”连接或键是指在水中基本上稳定的一个化学键，也就是说，经一个延长的时间段在生理学条件下不会经历任何可观程度的水解。水解稳定的连接的实例包括但不限于以下各项：碳-碳键(例如在一个脂肪链中)、醚类、酰胺类、氨基甲酸酯类、胺类以及类似物。总的来说，一个稳定的连接是在生理学条件下呈现出小于约1％至2％/天的水解速率的一种连接。典型的化学键的水解率可以在最标准的化学作用教科书中发现。
“基本上”或“实质上”意思是几乎全部地或完全地，例如95％或更高，更优选97％或更高，仍然更优选98％或更高，甚至更优选99％或更高，还仍然更优选99.9％或更高，其中99.99％或更高是所给出的一些量中最优选的。
“单分散”是指一种低聚物组合物，其中基本上该组合物中所有的低聚物都具有良好定义的单一的分子量以及定义的单体数目，如由色谱法或质谱法所确定的。单分散低聚物组合物在某种意义上是纯的，即，基本上具有一个单个的或可定义的数目(作为一个整数)的单体而不是一个大的分布。一种单分散低聚物组合物具有1.0005或更少的一个MW/Mn值，并且更优选1.0000的MW/Mn。引申开来，包括单分散共轭物的一个组合物是指在组合物的所有共轭物中基本上所有低聚物都具有一个单一的并且可定义的数目(作为一个整数)的单体而不是一个大的分布并且具有的MW/Mn为1.0005并且更优选MW/Mn为1.0000，(如果该低聚物没有附接到该治疗的部分)。然而包括单分散共轭物的一种组合物可以包括一种或多种不共轭的物质，例如溶剂、试剂、或赋形剂。
对于一种低聚物组合物，“双峰的”是指一种低聚物组合物，其中该组合物中基本上所有的低聚物都具有一种或两种可定义的并且不同数目(作为整数)的单体而不是一个大的分布，并且其分子量分布当作为对于分子量的分数作图时，显示出两个分开的可辨识的峰。优选地，对于在此描述的一种双峰低聚物组合物，每个峰总体上是对于其平均值对称的，尽管这两个峰的大小可以不同。理想地，在双峰分布中每个峰的多分散性指数Mw/Mn是1.01或更小，更优选1.001或更小，并且甚至更优选1.0005或更小，并且最优选MW/Mn值为1.0000。引申开来，包括双峰共轭物的一个组合物的意思是基本上在组合物中的所有共轭物的所有低聚物具有一个或两个可定义并且不同数目(作为一个整数)的单体而不是一个大的分布并且具有1.01或更小的MW/Mn值并且更优选1.001或更小的MW/Mn，并且甚至更优选1.0005或更少，并且最优选1.0000的MW/Mn值(如果该低聚物未被附接到该治疗的部分)。然而包括单分散共轭物的一种组合物可以包括一种或多种不共轭的物质，例如溶剂、试剂、赋形剂等等。
一种“芳氧基-取代的丙胺部分”是指一种有机、无机或有机金属化合物，典型地具有小于约1000道尔顿(并且典型地小于500道尔顿)的分子量并且具有如芳氧基-取代的丙胺活性的某种程度的活性。
一种“生物膜”是由作为对至少某些外来实体或另外地所不希望的材料的屏障起作用的细胞或组织组成的任何膜。如在此使用的，一种“双峰膜”包括与生理学保护屏障相连的那些膜，这些屏障包括例如：血脑屏障(BBB)、血-脑脊液屏障、血-胎盘屏障、血-乳屏障、血-睾丸屏障、以及粘膜屏障(包括阴道粘膜、尿道粘膜、肛门粘膜、口腔粘膜、舌下粘膜以及直肠粘膜)。-除非上下文中另外清楚地表述，否则术语“生物膜”不包括与中央胃肠道(例如胃以及小肠)相连的那些膜。
一种“生物膜跨过速度”提供了一种化合物跨过一种生物膜(例如血脑屏障(“BBB”))的能力的一个量度。可以使用多种方法来评定一种分子跨过任何给定的生物膜的运输。评定与任何给定的生物屏障相关的生物膜跨过速度的方法(例如，血-脑脊液屏障、血-胎盘屏障、血-乳屏障、肠内屏障以及此类)已知描述于此和/或在相关文献中和/或可以由本领域普通技术人员确定。
一种“降低的代谢率”是指一种水溶性的低聚物小分子药物共轭物的代谢率相对于没有附接到水溶性低聚物(即，该小分子药物本身)或一个参比标准材料上的小分子药物的代谢率的可测量的降低。在“降低的首过代谢率”的具体情况下，要求同样的“降低的代谢率”，除小分子药物(或参比标准材料)以及对应的共轭物是可口服之外。口服给药的药物通过胃肠道吸收到门脉循环中并且可以在达到大循环之前通过肝脏。因为肝脏是药物代谢或生物转化的主要位置，一个基本量的药物可以在其达到大循环之前进行代谢。首过代谢的程度，以及因此它们的任何降低，可以通过多种不同的方法进行测量。例如，动物血液样品可以按定时的间隔来收集并且通过液相色谱法/质谱法对血浆或血清分析代谢物水平。其他用于测量与首过代谢相关的“降低的代谢速度”的技术以及其他代谢过程是已知的，描述在此和/或相关的文献中，和/或可以由本领域普通技术人员测定。优选地，本发明的一种共轭物可以提供代谢降低的降低的速度，该速率满足以下以下值中的至少一个：至少约30％；至少约40％；至少约50％；至少约60％；至少约70％；至少约80％；以及至少约90％。“口服生物可利用的”一种化合物(例如一种小分子药物或它的共轭物)是优选地当口服时具有大于25％并且更优选大于70％的生物利用率的一种化合物，其中一种化合物的生物利用率是以未代谢的形式达到大循环的所服用药物的分数。
“烷基”是指在长度上具有范围从约1至20个原子的烃链。此类烃链优选但并非必须是饱和的并且可以是支链的或直链的。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、2-甲基丁基、2-乙基丙基、3-甲基戊基以及类似物。如在此使用的，当涉及三个或多个碳原子时，“烷基”包括环烷基。一种“链烯基”基团是具有2至20个碳原子的一种烷基，具有至少一个碳-碳双键。
术语“取代的烷基”或“取代的Cq-r烷基”(其中q和r是确定包含在该烷基基团中的碳原子范围的整数)表示以上这些烷基基团，这些烷基基团由一个、两个、三个卤素(例如F、Cl、Br、I)、三氟甲基、羟基、C1-7烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、等等)、C1-7烷氧基、C1-7酰氧基、C3-7杂环、氨基、苯氧基、硝基、羧基、酰基、氰基取代。这些取代的烷基基团可以被相同的或用不同的取代基取代一次、两次、或三次。
“低级烷基”是指包括从1至6个碳原子的烷基基团，并且可以是直链或支链的，如以下例子：甲基、乙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“低级链烯基”是指具有2至6个碳原子的一种低级烷基基团，具有至少一个碳-碳双键。
“非干扰性取代基”是当在分子中存在时，与其他包含在该分子中的官能团是典型地非反应性的那些基团。
“烷氧基”是指一个-O-R基团，其中R是烷基或取代的烷基，优选C1-C20烷基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，优选C1-C7烷基。
“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指可以在本发明的组合物中包括而不会引起对患者的显著不利的毒性作用的组分。
术语“芳基”是指具有高达14个碳原子的芳香族基团。芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、萘基以及类似物。“取代的苯基”以及“取代的芳基”表示一个苯基基团以及芳基基团，它们相应地用一个、两个、三个、四个或五个((例如，1-2，1-3或1-4)取代基来取代，这些取代基是选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-6烷基)、烷氧基(例如C1-6烷氧基)、苄氧基、羧基、芳基等等。
对化学部分(chemicalmoieties)进行了定义并且贯穿全文主要是指单价的化学部分(例如烷基、芳基等)。尽管如此，此类术语在本领域的普通技术人员清楚的适当的结构情形下还用来传达对应的多价的部分。例如，尽管一个“烷基”部分总体上是指一个单价基团(例如，CH3-CH2-)，在某些情形下，一个二价的连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域的普通技术人员会理解到，该烷基是一个二价基团(例如-CH2-CH2-)，它等效于术语“亚烷基”。(类似地，在其中要求一个二价部分并且作为“芳基”而说明的情形下，本领域的普通技术人员会理解到，术语“芳基”是指对应的多价部分，亚芳基)。所有原子都应理解为对于键的形成具有它们正常的化合价数(即，对于H为1，对于碳为4，对于N为3，对于O为2、并且对于S为2、4或6，这取决于S的氧化态)。
“药理学上有效的量”、“生理学上有效的量”以及“治疗上有效的量”在此互换地使用，来指在血液或在靶组织中提供一个所希望水平的活性试剂和/或共轭物所需要的在一种组合物中存在的水溶性低聚物小分子药物共轭物的量。精确的量可以取决于多个因素，例如具体的活性试剂、组合物的组分以及物理特征、既定的患者群、患者的考虑因素，并且可以容易地由本领域的普通技术人员基于在此提供的以及在相关文献中可得的信息来确定。
一种“双官能的”低聚物是其中(典型地在其端位)包括两个官能团的一种低聚物。当这些官能团相同时，则认为该低聚物是同双官能的。当这些官能团不同时，认为该低聚物是杂双官能的。
在此描述的一种碱性反应物或一种酸性反应物包括中性的、带电荷的以及它们的任何对应的盐的形式。
术语“患者”是指一位患有一种可以通过给予在此描述的一种共轭物来防止或治疗的病症或有该病症的倾向的一个活生物体，并且包括人和动物两者。
“任选的”或“任选地”意思是随后描述的情形可以但是并非必须发生，这样该说明包括其中该情形发生的情况以及该情形不发生的情况。
“零”表示缺失一个取代基。因此，当一个基团是零时，该取代基作为在所得结构中的一个化学键或氢在该结构中存在。
如以上所说明的，本发明是针对(除其他之外)一种化合物，该化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基-取代的丙胺残基。
“芳氧基-取代的丙胺残基”是具有一种芳氧基-取代的丙胺化合物的结构的一种化合物，它通过一个或多个键的存在进行改变，这些键起到附接(直接地或间接地)一个或多个水溶性、非肽的低聚物的作用。示例性的芳氧基-取代的丙胺具有包括在此定义为化学式I的结构中的至少之一的一个结构：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2和R3各自独立地是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；并且
n是0或1。
在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包括一个芳氧基-取代的丙胺残基，该残基通过一个连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上，其中该芳氧基-取代的丙胺具有一种以下结构：
示例性的芳氧基-取代的丙胺化合物还包括(+)-(S)-N-甲基-3-(萘-1-基氧)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺(度洛西汀)。
在一些例子中，芳氧基-取代的丙胺可以从商业来源获得。此外，芳氧基-取代的丙胺可以通过化学合成来得到。芳氧基-取代的丙胺连同用于制备芳氧基-取代的丙胺的合成方法的实例被描述于文献以及例如美国专利号4956388、5023269、以及5362886中。
这些(以及其他)芳氧基-取代的丙胺各自可以共价地附接到(或者直接地或者通过一个或多个原子)一种水溶性的并且非肽的低聚物上。
本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2和R3各自独立地是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；
n是0或1；
X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；Ar是
R2是氢或甲基；
各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基；
各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基；
m是0、1、或2；
n是0或1；
X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
本发明的示例性的化合物还包括具有以下结构的那些：
其中X是一个间隔部分；并且
POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
使用不连续的低聚物(例如与相对不纯的组合物不同，来自低聚物的单分散或双峰组合物)来形成含低聚物的化合物可以有利地改变与对应的小分子药物相关的某些特性。例如，本发明的一种化合物当通过合适的给药途径(如肠胃外、口服、经皮的、口腔的、肺部的或鼻的途径)给药时呈现出降低的跨过血脑屏障的渗透。优选的是本发明的化合物呈现出减缓的、最小的或实际上没有跨过该血脑屏障，而仍然跨过了胃肠(GI)的壁并且进入全身循环中(若既定的是口服递送的话)。此外，本发明的化合物与不含所有低聚物的化合物的生物活性以及生物利用率相比，保持了一定程度的生物活性连同生物利用率。
对于血脑屏障(“BBB”)，该屏障限制了药物自血液到脑的运输。该屏障由通过紧密连接而结合的独特的内皮细胞的一个连续层构成。包括大于BBB总表面积的95％的脑微血管代表大多数的溶质和药物进入中枢神经系统的主要途径。
对于其跨过血脑屏障能力的程度不是现成已知的化合物，此种能力可以使用一种合适的动物模型(例如在此描述的原位大鼠脑灌注(“RBP”)模式)来确定。简单地说，RBP技术涉及颈动脉套管插入术，随后用一种化合物溶液在受控的条件下进行灌注，随后是一个洗涤阶段来除去在血管中余下的化合物。(此类分析可以例如由合同研究组织例如AbsorptionSystems,Exton,PA进行)。在RBP模式的一个实例中，将一个套管置于左侧颈动脉并且将侧枝进行结扎。在一个单向灌注实验中，将含有被分析物(典型地但是并非必须以5微摩尔的浓度水平)的一个生理缓冲液以约10mL/分钟的流速进行灌注。30秒之后，灌注停止并且将脑血管内含物用不含化合物的缓冲液洗掉，再持续30秒。然后将脑组织除去并且通过液相色谱法与串联质谱法检测来分析化合物浓度(LC/MS/MS)。替代地，血脑屏障渗透性可以基于化合物的分子极性表面积(“PSA”)的计算来估计，它被定义为在一个分子中极性原子(通常是氧、氮以及附接的氢)的表面贡献的总数。PSA已经显示出与化合物传输特性(例如血脑屏障传输)相关。确定化合物的PSA的方法可以在例如Ertl,P.,etal.,J.Med.Chem.2000,43,3714-3717；andKelder,J.etal.,Pharm.Res.1999,16,1514-1519中找到。
对于血脑屏障，水溶性的非肽低聚物小分子药物共轭物呈现出一个血脑屏障跨过速度，该速度与没有附接到该水溶性的非肽低聚物上的小分子药物的跨过速度相比有所降低。当与没有附接到水溶性低聚物上的小分子药物的血脑屏障跨过速度相比时，对于在此描述的化合物的血脑屏障跨过速度中的示例性的降低包括以下降低：至少约5％；至少约10％；至少约25％；至少约30％；至少约40％；至少约50％；至少约60％；至少约70％；至少约80％；或至少约90％。对于本发明的共轭物的优选的血脑屏障跨过速度降低是至少约20％。
用于确定一种给定的化合物(不管是否该化合物是否包括一种水溶性的、非肽低聚物)是否可以作为一种芳氧基-取代的丙胺的测定是已知的和/或可以由本领域的普通技术人员来制备并且在以下进行进一步说明。
这些(以及其他)部分各自可以共价地附接到(或者直接地或者通过一个或多个原子)一种水溶性的以及非肽的低聚物上。
小分子药物的示例性的分子量包括以下分子量：小于约950；小于约900；小于约850；小于约800；小于约750；小于约700；小于约650；小于约600；小于约550；小于约500；小于约450；小于约400；小于约350；以及小于约300道尔顿。
在本发明中使用的小分子药物若是手性的话可以是处于一种消旋混合物或任选地活化的形式，例如一种单旋光的对映异构体或任何组合或比率的对映异构体(即，非消旋(scalemic)混合物)。此外，该小分子药物可以具有一种或多种几何异构体。关于几何异构体，一种组合物可以包括一种单几何异构体或两种或多种几何异构体的一种混合物。用在本发明中的一种小分子药物可以处于常规的活性形式或可以具有某种程度的改性。例如，一种小分子药物可以在共价地附接到一种低聚物上之前或之后具有附接到其上的一种靶向剂、标签或转载蛋白。作为替代方案，该小分子药物可以具有附接到其上的一个亲脂性部分，例如一个磷脂(例如，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺或“DSPE”、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺或“DPPE”，等等)或一种小的脂肪酸。然而，在某些情况下，优选的是该小分子药物部分不包括到一个亲脂性部分上的附接。
偶联到一种水溶性、非肽的低聚物上的芳氧基-取代的丙胺部分具有适合于共价地附接到低聚物上的一个游离的羟基、羧基、硫、氨基的基团、或类似物(即，“手柄”)。此外，该芳氧基-取代的丙胺部分可以通过引入一个反应性基团进行改性，优选地通过将其所存在的官能团中的一个转化成一个适合于在该低聚物和该药物之间形成稳定的共价连接的官能团。
因此，每种低聚物包括高达三种不同的单体类型，这些类型选自下组，其构成为：氧化烯，例如氧化乙烯或氧化丙烯；烯醇，例如乙烯醇、1-丙烯醇或2-丙烯醇；乙烯基吡咯烷酮，羟烷基甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸羟烷酯，其中烷基优选是甲基、α-羟酸，例如乳酸或乙醇酸；磷腈、噁唑啉、氨基酸、碳水化合物类，如单糖、糖醇，如甘露醇；以及N-丙烯酰吗啉。优选的单体类型包括氧化烯、烯醇、羟烷基甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸酯、N-丙烯酰吗啉以及α-羟酸。优选地，每种低聚物独立地是两种选自该组的单体类型的一个共低聚物，或更优选是选自该组的单体类型的一种均-低聚物。
在一个共-低聚物中的两种单体类型可以是相同的单体类型，例如两种氧化烯，例如氧化乙烯和氧化丙烯。优选地，该低聚物是氧化乙烯的一种共-低聚物。通常，尽管并非是必须的，没有共价地附接到一种小分子上的低聚物的这个或这些末端被帽化以使其呈非反应性的。作为替代方案，该末端可以包括一个反应性基团。当该末端是一个反应性基团时，该反应性基团被选择为使得它在最终低聚物形成的条件下或在该低聚物共价地附接到小分子药物上的过程中是非反应性的，或者必要时将它加以保护。一种常见的端基官能团是羟基或-OH(特别是对于低聚氧化烯而言)。
该水溶性、非肽的低聚物(例如在此提供的处于不同结构的“POLY”)可以具有任何数目的不同几何形状。例如，该水溶性、非肽的低聚物可以是直链的、支链的或叉状的。最典型地，该水溶性、非肽的低聚物是直链的或是支链的，例如具有一个分枝点。尽管在此多数讨论是集中于聚(氧化烯)作为一种例证性的低聚物，但是在此呈现的讨论和结构可以容易地延伸到包括以上描述的任何水溶性、非肽的低聚物。
该水溶性、非肽的低聚物的分子量(排除连接物部分)总体上是相对低的。该水溶性聚合物的分子量的示例性值包括：低于约1500；低于约1450；低于约1400；低于约1350；低于约1300；低于约1250；低于约1200；低于约1150；低于约1100；低于约1050；低于约1000；低于约950；低于约900；低于约850；低于约800；低于约750；低于约700；低于约650；低于约600；低于约550；低于约500；低于约450；低于约400；低于约350；低于约300；低于约250；低于约200；以及低于约100道尔顿。
水溶性、非肽的低聚物(排除连接物)的分子量的示例性范围包括：从约100至约1400道尔顿；从约100至约1200道尔顿；从约100至约800道尔顿；从约100至约500道尔顿；从约100至约400道尔顿；从约200至约500道尔顿；从约200至约400道尔顿；从约75至1000道尔顿；以及从约75至约750道尔顿。
优选地，在水溶性、非肽的低聚物中的单体的数目落入以下范围中的一个或多个之内：在约1和约30之间(包括端值)；在约1和约25之间；在约1和约20之间；在约1和约15之间；在约1和约12之间；在约1和约10之间。在某些情况下，在该低聚物(以及对应的共轭物)中的串联的单体数目是1、2、3、4、5、6、7、或8之一。在另外的实施方案中，该低聚物(以及对应的共轭物)包括9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个单体。在还有另外的实施方案中，该低聚物(以及对应的共轭物)具有21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个串联的单体。因此，例如当该水溶性的并且非肽的聚合物包括CH3-(OCH2CH2)n-时，“n”是一个整数，它可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，并且可以落入以下一个或多个范围之内：在约1和约25之间；在约1和约20之间；在约1和约15之间；在约1和约12之间；在约1和约10之间。
当该水溶性、非肽的低聚物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个单体时，它们的值对应一个甲氧基封端的低聚(氧化烯)，它们分别具有约75、119、163、207、251、295、339、383、427、和471道尔顿的分子量。当该低聚物具有11、12、13、14、or15个单体时，这些值所对应的甲氧基封端的低聚(氧化烯)具有对应于约515、559、603、647、和691道尔顿的分子量。
当该水溶性、非肽的低聚物附接到该芳氧基-取代的丙胺(与分步加入一种或多种单体以在该芳氧基-取代的丙胺上有效地使低聚物“生长”不同)，优选的是该含有一种被活化的形式的水溶性、非肽的低聚物的组合物是单分散的。然而在那些情况下，其中在使用一种双峰组合物时，该组合物会具有以任何两个以上数目的单体为中心的一个双峰分布。例如，一种双峰低聚物可以具有以下示例性的单体亚单元组合中的任何一种：1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、等等；2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、等等；3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、等等；4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、等等；5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、等等；6-7、6-8、6-9、6-10、等等；7-8、7-9、7-10、等等；以及8-9、8-10,等等。
在一些情况下，包括一种活化形式的水溶性、非肽的低聚物的组合物将是三峰或者甚至是四峰的，具有如上所描述的一系列单体单元。具有良好定义的低聚物混合物的低聚物组合物(即，双峰的、三峰的、四峰的，等等)可以通过混合纯化的单分散低聚来制备以获得所希望特征曲线的低聚物(仅在单体数目上不同的两种低聚物的一个混合物是双峰的；仅在单体数目上不同的三种低聚物的一个混合物是三峰的；仅在单体数目上不同的四种低聚物的一个混合物是四峰的)或替代地，可以从一种多分散低聚物的柱色谱法通过回收“中间部分”来获得，以便以一个所希望的并且定义的分子量范围获得低聚物的一个混合物。
优选的是该水溶性、非肽的低聚物从优选是单分子或单分散的一种组合物中获得。即，在该组合物中的低聚物具有同样不连续的分子量的值而不是分子量的分布。一些单分散低聚物可以从商业来源购买，例如自Sigma-Aldrich可得的那些，或者可替代地，可以直接从可商购的起始材料例如Sigma-Aldrich制备。水溶性、非肽的低聚物可以如以下描述的来制备：ChenY.,Baker,G.L.,J.org.Chem.,6870-6873(1999),WO02/098949、以及美国专利申请公布2005/0136031。
当存在时，该间隔基部分(通过它将水溶性的、非肽聚合物附接到芳氧基-取代的丙胺部分上)可以是一个单键、一个单个原子，例如一个氧原子或一个硫原子，两个原子或多个原子。一个间隔基部分在性质上典型地但是并非必须是直链的。该间隔基部分“X”是水解稳定的，并且还优选地是酶稳定的。优选地，该间隔基“X”是具有的链长度小于约12个原子，优选小于约10个原子，并且甚至更优选小于约8个原子并且甚至更优选小于约5个原子的一个部分，其中长度是指在一个单链中原子的数目，不计算取代基。例如，一个脲连接例如R低聚物-NH-(C＝O)-NH-R'药物，被认为是具有3个原子的链长(-NH-C(O)-NH-)。在所选择的实施方案中，该连接不包括另外的间隔基。
在一些情况下，该间隔基部分“X”包括醚、酰胺、氨基甲酸酯、酰胺、硫醚、脲或一个碳碳键。典型地使用如以下所讨论和说明的那些官能团来形成这些连接。该间隔基部分还可以较为不优选地包括其他原子(或是与其邻近的或是在其侧面)，如另外在以下所描述。
更确切地说，在所选择的实施方案中，本发明的间隔基部分X可以是以下各项中的任何一个：“-”(即，在该芳氧基-取代的丙胺的残基与该水溶性、非肽的低聚物之间的一个共价键，它可以是稳定的或可降解的)、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、C(O)-NH、NH-C(O)-NH、O-C(O)-NH、-C(S)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-NH-C(O)-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2--CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、二价的环烷基、-N(R6)-，R6是H或一个有机基团，该基团选自下组，其构成为：烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基以及取代的芳基。另外的间隔基部分包括酰基氨基、酰基、芳氧基、含有在1和5之间(包括端值)的碳原子的亚烷基桥、烷氨基、具有约2至4个(包括端值)的碳原子的二烷氨基、哌啶基、吡咯烷基、N-(低级烷基)-2-哌啶基、吗啉基、1-哌嗪基、4-(低级烷基)-1-哌嗪基、4-(羟基-低级烷基)-1-哌嗪基、和4-(甲氧基-低级烷基)-1-哌嗪基、胍、酯、碳酸酯、以及磷酸盐。在一些实例中，该药物化合物的一个部分或一个官能团可以被改进或完全除去以促进该寡聚物的附接。在一些实例中，优选的是X不是一种酰胺，即-CONR-或-RNCO-)。
然而为了本发明的目的，一个原子团当它直接与一个低聚物区段相邻时不应认为是一个连接，并且该原子团是与该低聚物的一个单体相同的，这样该基团将仅仅代表该低聚物链的一个延伸。
在该水溶性、非肽的低聚物与该小分子之间的连接“X”典型地是通过在该低聚物的末端的一个官能团(或当希望该低聚物“生长到”该芳氧基-取代的丙胺上时新生的低聚物)与在该芳氧基-取代的丙胺中的一个对应的官能团进行反应而形成的。说明性的反应简要地描述如下。例如，低聚物上的一个氨基基团可以与小分子上的一个羧酸或一个活化的羧酸衍生物(或者反之亦然)进行反应来产生一个酰胺连接。可替代地，在低聚物上的一种胺与药物上的一个活化的碳酸酯(例如琥珀酰亚胺基或苯并三唑基的碳酸酯)或反之亦然的反应形成了一种氨基甲酸酯连接。低聚物上的一个胺与药物上的一个异氰酸酯(R-N＝C＝O)的反应(或反之亦然)形成了一个脲连接(R-NH-(C＝O)-NH-R')。此外，低聚物上的一个醇(烷氧化物)与药物中的一个烷基卤或卤化物基团(反之亦然)的反应形成了一个醚连接。在又另一个偶联方法中，具有醛官能团的一个小分子通过还原胺化作用偶联到一个低聚物氨基基团上，从而导致了在该低聚物和小分子之间形成一个仲胺连接。
一种特别优选的水溶性、非肽的低聚物是带有醛官能团的一种低聚物。在此方面，该低聚物具有以下结构：CH3O-(CH2-CH2-O)n-(CH2)p-C(O)H其中(n)是1、2、3、4、5、6、7、8、9和10之一并且(p)是1、2、3、4、5、6和7之一。优选的(n)值包括3、5和7并且优选的(p)值是2、3和4。
可以将不带有官能团的水溶性、非肽的低聚物的端位进行封端以便使它为非活性的。当该低聚物在端位包括一个另外的官能团而并非旨在用于形成一个共轭物时，该基团被选择为使得它在形成该连接“X”的条件下是非活性的，或者在形成“X”连接的过程中将其进行保护。
如以上所说明的，该水溶性、非肽的低聚物在共轭之前包括至少一个官能团。该官能团典型地包括一个亲电子的或亲核的基团用于共价地附接到一种小分子上，这取决于包含在或引入到该小分子中的反应性基团。在该低聚物中或小分子中可以存在的亲核基团的实例包括羟基、胺、肼(-NHNH2)、酰肼(-C(O)NHNH2)以及硫醇。优选的亲核体包括胺、肼、酰肼、以及硫醇，特别是胺。共价地附接到一种低聚物上的大多数的小分子药物将具有一个游离的羟基、氨基、硫、醛、酮、或羧基的基团。
在该低聚物或该小分子中可以存在的亲电子的官能团的实例包括羧酸、羧酸酯、特别是酰亚胺酯类、原酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、醛、酮、硫酮、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、砜、马来酰亚胺、二硫化物、碘、环氧、磺酸酯、硫代磺酸酯、硅烷、烷氧基硅烷以及卤代硅烷。这些基团的更确切的实例包括琥珀酰亚胺基酯或碳酸酯，咪唑基酯或碳酸酯、苯并三唑酯或碳酸酯、乙烯基砜、氯乙基砜、乙烯基吡啶、吡啶基二硫化物、碘乙酰胺、乙二醛、二酮、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、以及三氟乙磺酸酯(2,2,2-三氟乙磺酸酯)。
还包括在内的是这些基团的硫类似物，例如硫酮、硫酮水合物、硫缩酮、2-噻唑烷硫酮等，连同以上部分中任何一个的水合物或受保护的衍生物(例如，醛水合物、半缩醛、乙缩醛、酮水合物、半缩酮、缩酮、硫缩酮、硫缩醛)。
一种羧酸的“活化的”衍生物是指容易与亲核体反应的一种羧酸衍生物，它总体上比未衍生的羧酸容易得多。活化的羧酸包括例如酰基卤(例如酰基氯)、酸酐、碳酸酯以及酯类。此类酯包括具有通用形式-(CO)O-N[(CO)-]2的酰亚胺酯；例如N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯或N-羟基邻苯二甲酰亚胺基酯。还优选的是咪唑基酯类以及苯并三唑酯类。特别优选的是活化的丙酸或丁酸的酯类，如在共有的美国专利号5,672,662中所描述的。这些包括形式为-(CH2)2-3C(＝O)O-Q的基团，其中Q优先选自N-琥珀酰亚胺、N-硫代琥珀酰亚胺、N-邻苯二甲酰亚胺、N-戊二酰亚胺、N-四氢邻苯二甲酰亚胺、N-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺、苯并三唑、7-氮杂苯并三唑、以及咪唑。
其他优选的亲电子的基团包括琥珀酰亚胺碳酸酯、马来酰亚胺、苯并三唑碳酸酯、缩水甘油醚、咪唑基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、丙烯酸酯、三氟乙磺酸酯、醛、以及正吡啶二硫化物。
这些亲电子的基团与亲核体(例如，羟基、硫或氨基的基团)进行反应以产生不同的键类型。优选用于本发明的是有利于形成一种水解稳定的连接的反应。例如，羧酸类以及它们的活化的衍生物(它们包括原酸酯类、琥珀酰亚胺基酯类、咪唑基酯类、以及苯并三唑酯类)与以上类型的亲核体进行反应来对应地形成酯类、硫代酯类以及酰胺类，其中酰胺是最水解稳定的。碳酸酯类，包括琥珀酰亚胺基、咪唑基、以及苯并三唑的碳酸酯类与氨基进行反应形成氨基甲酸酯。异氰酸酯(R-N＝C＝O)与羟基或氨基的基团进行反应而分别形成氨基甲酸酯(RNH-C(O)-OR')或脲(RNH-C(O)-NHR')的连接。醛、酮、乙二醛、二酮以及它们的水合物或醇加合物(即，醛水合物、半缩醛、缩醛、酮水合物、半缩酮、以及缩酮)优选地与酰胺进行反应，随后将产生的亚胺进行还原(如果希望的话)来提供一个胺连接(还原胺化)。
一些亲电子的官能团包括亲电子的双键，亲核基团(例如硫醇)可以加成到这些双键上以形成(例如)硫醚键。这些基团包括马来酰亚胺、乙烯基砜类、乙烯基吡啶、丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类以及丙烯酰胺类。其他基团包括可以被一个亲核体代换的离去基团；这些包括氯乙基砜，吡啶基二硫化物(它包括一个可切割的S-S键)、碘乙酰胺、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硫代磺酸酯以及三氟乙磺酸酯。环氧化物通过用一个亲核体的开环反应进行反应以形成(例如)一个醚或胺的键。涉及补充性反应基团(例如对以上低聚物所注意到的那些)和小分子的反应被用来制备本发明的共轭物。
在一些实例中，该芳氧基-取代的丙胺可以不具有适合于共轭的一个官能团。在这种实例中，有可能对“初始的”芳氧基-取代的丙胺进行改性(或“官能化”)这样，它确实具有了适合于共轭的一个官能团。例如，如果该芳氧基-取代的丙胺具有一个酰胺基团，但是所希望的是一个胺基团，则有可能将该酰胺基团通过霍夫曼重排、克尔蒂斯重排(一旦酰胺被转化成一种叠氮化物)、或罗森重排(一旦酰胺被转化成羟基酰胺，随后使用甲苯-2-磺酰氯/碱进行处理)改性成一个胺基团。
有可能制备带有一个羧基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的一种共轭物，其中将带有羧基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺偶联到一个氨基封端的低聚乙二醇上，以提供一个共轭物，该共轭物具有将该小分子芳氧基-取代的丙胺共价地连接到该低聚物上的一个酰胺基团。这可以例如将带有羧基的小分子芳氧基-取代的丙胺与氨基封端的低聚乙二醇在一种偶联剂(例如二环己基碳二亚胺或“DCC”)的存在下在一种无水有机溶剂中结合来进行。
此外，有可能制备带有一个羟基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的一种共轭物，其中该带有羟基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺被偶联至一种低聚乙二醇卤化物来产生一个醚(-O-)连接的小分子共轭物。这可以例如通过使用氢化钠使该羟基基团去质子、随后与卤化物封端的低聚乙二醇进行反应来进行。
此外，有可能制备带有一个羟基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺部分的一种共轭物，其中该带有羟基基团的小分子芳氧基-取代的丙胺部分被偶联到带有一个卤代甲酸酯基团[例如，CH3(OCH2CH2)nOC(O)-卤素，其中该卤素是氯、溴、碘]的一种低聚乙二醇上，以产生一种碳酸酯[-O-C(O)-O-]连接的小分子共轭物。这可以例如通过将一个芳氧基-取代的丙胺部分与带有一个卤代甲酸酯基团的一种低聚乙二醇在一种亲核体催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶或“DMAP”)的存在下进行结合来进行，以便从而产生对应的碳酸酯连接的共轭物。
在另一个实例中，有可能制备一种小分子芳氧基-取代的丙胺的偶联物，该芳氧基-取代的丙胺带有由第一还原该酮基以形成该对应的羟基的一种酮基。其后，该小分子芳氧基-取代的丙胺现在带有如在此所说明的一种可以被偶合的羟基。
在仍另一种情况下，有可能制备带有一个胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的一种共轭物。在一种方法中，将带有一个胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺以及一种带有醛的低聚物溶解在适当的缓冲溶液中，在这之后加入一种合适的还原剂(例如NaCNBH3)。还原之后，结果是形成了在带有胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的胺基团和带有醛的低聚物的羰基碳之间的一个胺连接。
在用于制备带有一个胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的一种共轭物的另一种方法中，将一种带有羧酸的低聚物与带有胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺典型地在一种偶联剂(例如，DCC)的存在下进行合并。结果是形成了在带有胺基团的小分子芳氧基-取代的丙胺的胺基团和带有羧酸的低聚物的羰基之间的一个酰胺连接。
虽然认为所有范围的在此披露的共轭物的表现均如所描述的，可以按如下识别一个最佳大小的低聚物。
首先，将自一个单分散或双峰的水溶性低聚物获得的一种低聚物共轭到该小分子药物上。优选地，该药物是口服可生物利用的，并且其本身呈现出了一个不可忽略的血脑屏障跨过速度。接着，使用一种合适的模式确定该共轭物跨过血脑屏障的能力并且与未改性的母体药物的这一能力进行比较。如果结果是有利的，也就是说如果(例如)跨过速度显著地降低，则之后进一步评估该共轭物的生物活性。优选地，根据本发明的化合物相对于该母体药物维持了显著程度的生物活性，即，大于母体药物的生物活性的约30％，或甚至更优选大于母体药物的生物活性的约50％。
以上步骤使用具有相同的单体类型但是具有不同的亚单元数目的低聚物重复一次或多次并且将结果进行比较。
然后对于每一种其跨过血脑屏障的能力与不共轭的小分子药物相比降低的共轭物，对其口服的生物利用率进行评估。基于这些结果，也就是说，基于具有不同大小的低聚物的共轭物与在该小分子内的一个给定的位置或位点的一个给定的小分子进行比较，有可能确定该低聚物最有效地提供一种共轭物的大小，该共轭物在生物膜跨过、口服生物利用率以及生物活性之间具有一个最佳的平衡。该低聚物的小尺寸使得此种筛余物能实行并且允许人们有效地为所得共轭物的特性进行定制。通过在低聚物的大小上进行小的、增加的改变并且使用一种实验性设计方法，人们可以有效地识别在生物膜跨过速度降低、生物活性和口服生物利用率上具有一种有利的平衡的一种共轭物。在一些情况下，在此所描述的一种低聚物的附接是对实际地增加药物的口服生物利用率有效的。
例如，本领域的普通技术人员使用常规实验可以确定一个最合适的分子大小以及连接来改进口服生物利用率，这是通过首先制备一系列的具有不同重量和官能团的低聚物并且然后通过将该共轭物给予一位患者并且周期性地进行血和/或尿样的取样来获得必要的清除特征曲线。对于每种受试的共轭物，一旦得到了一系列的清除特征曲线，就可以识别出一种合适的共轭物。
动物模型(啮齿类以及犬类)也可以用来研究口服药物的输送。此外，非体内的方法包括啮齿动物肠外翻离体组织以及Caco-2细胞单层组织培养模型。这些模型对于预测口服药物生物利用率有用。
为了确定该芳氧基-取代的丙胺或一种芳氧基-取代的丙胺与一种水溶性的、非肽聚合物的共轭物是否具有作为一种芳氧基-取代的丙胺治疗物的活性，有可能对此种化合物进行试验。
为了确定该芳氧基-取代的丙胺或一种芳氧基-取代的丙胺与一种水溶性的、非肽聚合物的共轭物是否具有作为一种治疗物的活性，有可能对此种化合物进行试验。这些化合物在哺乳动物和鸟类中具有镇静、催眠、抗焦虑、镇定、抗惊厥以及肌肉弛缓的作用。它们在哺乳动物中还表现出抗抑郁以及镇痛作用。
使用不同的细胞系和/或组织切片对受体的体外结合研究在医药工业已经成为惯例并且可以由在本领域中的一个普通技术人员通过遵循公布的标准常规科学试验计划进行。例如，Bymaster等人对于不同的化合物描述了受体结合和神经递质吸收：Comparativeaffinityofduloxetineandvenlafaxineforserotoninandnorepinephrinetransportersinvitroandinvivo,humanserotoninreceptorsubtypes,andotherneuronalreceptors.BymasterFP,Dreshfield-AhmadLJ,ThrelkeldPG,ShawJL,ThompsonL,NelsonDL,Hemrick-LueckeSK,WongDT.Neuropsychopharmacology(2001)25,871-880。
镇静作用：烟囱试验：该试验确定了小鼠在30秒内倒退并且从一个垂直玻璃圆筒中出来的能力。以一个有效的剂量，50％的小鼠将不能做出该活动(ED50)。
盘子试验：当没有处理时，在Petri培养皿中(10cm直径，5cm高，部分地嵌入木刨花中)的小鼠在非常短的时间爬出来。在该盘子中保持了大于3分钟的小鼠表明是安静的。ED50等于处于50％的小鼠仍然在盘子中时的试验化合物的剂量。
轴架试验：未经处理的小鼠在小于1分钟内离开轴架爬到标准鼠箱的地板上。经镇静的小鼠会在该轴架上停留超过1分钟。ED50(腹膜内给药)通过鉴定引起50％的小鼠停留在轴架上的化合物的量来确定。
尼古丁拮抗作用试验：对6个一组的小鼠注射试验化合物。三十分钟之后，对包括对照小鼠(未处理的)的小鼠注射尼古丁水杨酸盐(2mg/kg)。对照小鼠显示出过度刺激，即，(1)奔跑惊厥，接着(2)强直性伸肌发作，接着(3)死亡。ED50(腹膜内给药)通过鉴定引起50％的小鼠不显示过度刺激的化合物的量来确定。
对士的宁(作为硫酸盐)的拮抗作用：该试验包括将该试验化合物口服给予小鼠，并且30分钟之后向腹膜内给予3mg/kg士的宁硫酸盐。4小时之后的幸存者反应了该化合物作为肌肉弛缓物以及镇痉药的活性。
一种抗抑郁药的主要作用是使抑郁的人恢复到正常状态。这应该与精神兴奋剂(例如在正常人中产生过度刺激的安非他明)仔细区分。
有多种不同的方法一直被并且仍在被用来评估抗抑郁药的活性。总体来说这些方法涉及对一种镇静剂例如利血平或丁苯那嗪的拮抗作用或某种化合物(即，育亨宾或3,4-二羟基苯丙氨酸)毒性的一种协同增加以及新的化合物的药物作用与其他已知的抗抑郁药的比较。单一的试验不能独自地确定一种新的化合物是否是一种抗抑郁药，但是不同试验证实的特征曲线将确立该抗抑郁药的作用(如果存在的话)。以下描述了多种此类的试验。
使用氧化震颤素的降温试验：[1-(4-吡咯烷基-2-丁炔基)-2-吡咯烷酮]。氧化震颤素(连同阿扑吗啡以及丁苯那嗪)在小鼠中产生了降温反应。这种反应分别受抗胆碱能的以及抗抑郁药例如阿托品以及丙米嗪的阻挡。对小鼠向腹膜内注射1mg的氧化震颤素。在服药之前以及服药30分钟之后经直肠使用一个电子温度计对体温的降低进行测量。对照小鼠(仅氧化震颤素)以及处理的小鼠(氧化震颤素以及试验化合物)之间约四摄氏度的差异被用来表明试验化合物的拮抗作用。
育亨宾聚集毒性的增强：对小鼠注射抗抑郁药并且30分钟之后注射在含盐溶液中的30mg的盐酸育亨宾。两个小时之后，确定LD50。正常情况下没有小鼠被30mg的育亨宾杀死。如果育亨宾是在一种抗抑郁药的存在下给药的话，则观察到了育亨宾毒性的增加。确定试验化合物的ED50值。
阿扑吗啡咬啮感的增强：在经皮下注射盐酸阿扑吗啡10mg/kg之前一小时，对小鼠向腹膜内给予试验化合物。然后将小鼠置于在底部衬有一种玻璃纸背衬的吸水纸的一个塑料盒(6"x11"x5")中。30min结束时对纸的破坏程度从零至4进行评分。评分3和4表示该化合物在本试验中是阿扑吗啡的增效剂。
为了确定该芳氧基-取代的丙胺衍生物本身或该芳氧基-取代的丙胺或其衍生物的共轭物是否具有活性(例如镇痛活性)，有可能对此种化合物进行试验。例如，可以典型地将感兴趣的化合物给予一只小鼠并且对镇痛进行评估，如描述于：Kolesnikovetal.(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290:247-252。简言之，将尾(2-3cm)的末梢部分浸入一种含有所感兴趣的化合物的DMSO溶液中持续指定的时间，典型地是两分钟。测试在浸入该处理溶液的尾的部分上进行，因为以这种方式所给予的试剂的镇痛作用受到暴露的尾的部分所限制。抗伤害或镇痛被定义为对于一种单个动物的甩尾潜伏期是其基准潜伏期的两倍或更大。基准潜伏期典型地是在从2.5至3.0秒的范围内，其中最大中断潜伏期为10秒，以使镇痛的动物中的组织损伤最小。可以确定ED50值。
在用于评估该芳氧基-取代的丙胺衍生物本身或芳氧基-取代的丙胺或它的一种衍生物的共轭物的镇痛活性的另一种方法中，可以进行一个“扭体试验”。简言之，对于一个小鼠给予(i.p.)0.7％的乙酸溶液并且记录十分钟内的扭体反应的数目。此后，将待试验的化合物给予[例如通过注射(例如皮下注射)]该小鼠并且使用以下公式作为抑制百分比对抗伤害进行定量：％抑制＝[(对照反应-试验反应)/对照反应]x100。
本发明还包括在此提供的一个共轭物与一种药物赋形剂相组合的药物制剂。总的来说，该共轭物本身将处于一种固体形成(例如，沉淀物)，它能与可以处于固体或液体形式的合适的药物赋形剂相结合。
示例性的赋形剂包括但不限于来自下组的那些，该组的构成为：碳水化合物、无机盐类、抗微生物剂、抗氧化剂类、表面活性剂类、缓冲液类、酸类、碱类以及它们的组合。
一种碳水化合物，例如糖、一种衍生的糖(例如糖醇、醛糖酸)、一种酯化的糖、和/或一种糖聚合物可以作为一种赋形剂存在。具体的碳水化合物赋形剂包括，例如：单糖类，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖以及类似物；二糖类，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖、以及类似物；多糖类，例如棉白糖、松三糖、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉、以及类似物；以及糖醇类，例如甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇、以及类似物。
该赋形剂还可以包括无机盐或缓冲液，例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、以及它们的组合。
该制剂还可以包括一种抗微生物剂用于防止或阻止微生物生长。适合于本发明的抗微生物剂的非限制性的例子包括氯化苄烷铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)、以及它们的组合。
在该制剂中还可以存在一种抗氧化剂。抗氧化剂类被用来防止氧化反应，由此防止该共轭物或该制剂的其他组分的退化。用于本发明的合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、以及它们的组合。
一种表面活性剂可以作为一种赋形剂存在。示例性的表面活性剂包括：聚山梨醇酯类，例如“吐温20”和“吐温80”以及普流尼克例如F68和F88(两者均是自BASF、MountOlive、NJ可得的)；山梨聚糖酯类；类脂，例如磷脂，例如卵磷脂以及其他磷脂酰胆碱酶，磷脂酰乙醇胺，脂肪酸以及脂肪酸酯；类固醇，例如胆固醇；以及螯合剂，例如EDTA、锌以及其他此类合适的阳离子。
药学上可接受的酸或碱可以作为一种赋形剂在本发明的制剂中存在。可以在本发明中使用的酸的非限制性实例包括选自下组的那些酸，该组的构成为：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸、以及它们的组合。合适的碱的例子包括但不限于选自下组的碱，该组的构成为：氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、富马酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾，以及它们的组合。
在该组合物中的共轭物的量将取决于多个因素而改变，但是当该组合物在一个单位剂量的容器中存储时它最佳地将是一个治疗上有效的剂量。治疗上有效的剂量可以通过重复地给予渐增量的共轭物实验性地进行确定以便确定哪一个量产生临床上所希望的终点。
在组合物中任何单独的赋形剂的量都将取决于该赋形剂的活性以及该组合物的具体需要而改变。典型地，任何单独的赋形剂的最佳量都是通过常规实验来确定，即通过制备含有不同量的赋形剂(范围是从低至高)的组合物、检查稳定性以及其他参数、并且然后确定获得最佳的性能而没有显著不良作用时所处的范围。
然而，总的来说，赋形剂将在该组合物中以按重量计约1％至约99％、优选按重量计从约5％-98％，更优选按重量计从约15％-95％的赋形剂的量存在，其中浓度最优选是小于按重量计30％。
这些上述的药物赋形剂连同其他赋形剂以及有关药物组合物的总体传授内容描述于："Remington:TheScience&PracticeofPharmacy",19thed.、Williams&Williams,(1995),the"Physician'sDeskReference",52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ(1998),和Kibbe,A.H.,HandbookofPharmaceuticalExcipients,3rdEdition,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington、D.C.,2000。
这些药物组合物可以采取任何数目的形式并且本发明在此方面不受限制。示例性的制剂最优选地是处于适合于口服给药的形式，例如片剂、胶囊形片剂、胶囊、软胶囊、含片、分散体、悬浮体、溶液、酏剂、糖浆、锭剂、经皮贴剂、喷雾剂、栓剂以及粉末。
口服剂形对于经口是活性的那些共轭物是优选的，并且包括片剂、胶囊形片剂、胶囊、软胶囊、悬浮体、溶液、酏剂、以及糖浆，并且还可以包括任选胶囊化的多种颗粒、珠粒、粉末或丸剂。此种剂型是使用药物配方的领域中已知的常规方法来制备的并且描述于相关的文件中。
片剂和胶囊形片剂，例如，可以使用标准的片剂处理程序和设备来生产。当制备含有在此描述的共轭物的片剂或胶囊形片剂时，直接的压缩以及造粒技术是优选的。除了共轭物之外，这些片剂以及胶囊形片剂总体上包括非活性的药学上可接受的载体材料，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面稳定剂、着色剂、流平剂以及类似物。粘合剂被用来赋予一个片剂粘合的性质并且以此确保该片剂仍是完整的。合适的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉以及预胶凝淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、以及乳糖)、聚乙二醇、蜡类、以及天然的以及合成的胶质，例如阿拉伯胶海藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、以及类似物)以及硅酸镁铝。润滑剂被用来促进片剂的制造，从而促进粉末流动并且当防止排压时颗粒加帽(即，颗粒破损)。有用的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙以及硬脂酸。崩解剂被用来促进片剂的崩解，并且总体上是淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶、胶质或交联的聚合物。填充剂包括(例如)材料类，例如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素、以及微晶纤维素，连同水溶性的材料类，例如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠以及山梨糖醇。正如在本领域中所熟知的，稳定剂被用来抑制或延缓药物的分解反应(包括例如氧化反应)。
胶囊也是优选的口服剂型，在这种情况下该含共轭物的组合物可以被包胶囊成一种液体或凝胶的形式(例如在软胶囊的情况下)或固体的形式(包括颗粒，例如粒料、珠粒、粉末或球粒)。合适的胶囊包括硬和软胶囊，并且总体上由明胶、淀粉或一种纤维材料制成。两片的硬质明胶胶囊优选是被密封，例如使用明胶的带子或类似物。
包括处于基本干燥的形式的肠胃外的配方(典型地作为一种冻干物或沉淀物，它可以处于一种粉末或饼的形式)连同用于注射的配制品，它们典型地是液体并且要求有将该干燥形式的肠胃外的配制品进行复水的步骤。用于将固体组合物在注射之前进行复水的合适的稀释剂的实例包括抑菌性注射用水、在水中的5％的右旋糖、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、盐水、无菌水、去离子水以及它们的组合。
在一些情况下，旨在用于肠胃外给药的组合物可以采取非水溶液、悬浮液、或乳液的形式，各自典型地是无菌的。无水溶剂或载体的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油以及玉米油、明胶、以及可注射的有机酯类，例如油酸乙酯。
在此描述的肠胃外的配方还可以包括辅助剂类，例如保存、湿润、乳化以及分散的试剂。通过掺入一种杀菌剂、过滤通过一个细菌不通过的滤器、辐射或加热将这些配制品灭菌。
该共轭物还可以通过皮肤使用常规的经皮贴剂或其他经皮递送系统来给药，其中该共轭物包含在一个层叠的结构中，该结构作为药物递送的装置贴附在皮肤上。在这样一种结构中，该共轭物包含在位于上背衬层之下的一个层(或“存储体”)中。该层叠的结构可以包含一个单个的存储体，或者它可以包含多个存储体。
该共轭物还可以被配制成一种栓剂用于直肠给药。就栓剂而言，该共轭物与一种栓剂基体材料相混合，该材料是(例如一种在室温下仍为固体但是在体温下软化、熔融或溶解的赋形剂)例如可可黄油(可可豆油)、聚乙二醇、甘油化的明胶、脂肪酸、以及它们的组合。栓剂可以(例如)进行以下步骤(不必为所示出的顺序)来进行制备：将该栓剂基体材料熔融以形成一种熔体；合并入该共轭物(在该栓剂基体材料熔融之前或之后)；将该熔体倒入一个模具中；冷却该熔体(例如将含熔体的模具放置在室温环境中)以便由此形成栓剂；并且从该模具中移除这些栓剂。
在本发明的一些实施方案中，包括这些共轭物的这些组合物中可以进一步掺入一种适当的递送载体。此类递送载体可以提供这些共轭物的受控制的和/或连续的释放并且还可以用作一种靶向的部分。递送载体的非限制实例包括：辅助剂、合成辅助剂、微型胶囊剂、微颗粒、脂质体、以及酵母细胞壁颗粒。酵母细胞壁可以是被不同地处理过的以选择性的去除蛋白组分、葡聚糖、或甘露聚糖层，并且被称为全葡聚糖颗粒(WGP)、酵母β-葡聚糖甘露聚糖颗粒(YGMP)、酵母葡聚糖颗粒(YGP)、赤酿母属酵母细胞颗粒(YCP)。酵母细胞比如酿酒酵母和赤酿母属种是优选的；然而任何酵母细胞可以被使用。就流体动力学体积而言这些酵母细胞显示不同的性质，并且还在靶标器官方面不同，在该靶标器官中它们可以释放它们的成分。制造和表征这些颗粒的方法被描述于美国专利号5,741,495；4,810,646；4,992,540；5,028,703；5,607,677，以及美国专利申请号2005/0281781和2008/0044438中。
本发明还提供了将如在此提供的共轭物给予患有对使用共轭物进行治疗有响应的一种病的一位患者的方法。该方法包括总体上经口给予一种治疗有效量的共轭物(优选作为一种药物制剂的部分来提供)。还考虑了其他给药模式，例如肺部、鼻、口腔、直肠、舌下、经皮、以及肠胃外。如在此所使用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、心内、鞘内、以及肌内注射，连同输注注射。
在其中使用肠胃外给药的情况下，可能必须的是使用比以上描述的那些多少更大的低聚物，其中分子量的范围是从约500至30K道尔顿(例如具有的分子量约为：500、1000、2000、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000或甚至更高)。
给药的方法可以用来治疗通过给予具体的共轭物可以得到治疗或防止的任何病症。本领域的普通技术人员理解一种具体的共轭物可以有效地治疗的那些病症。待给予的实际剂量可以改变，这取决于受试者的年龄、重量以及总体病症，连同待处理的病症的严重程度，健康专家的判断、以及有待给予的共轭物。治疗有效的量对于本领域普通技术人员是已知的和/或描述于相关的文件和文献中。总体来说，一个治疗上有效的量的范围是从约0.001mg至1000mg，优选它的剂量是从0.01mg/天至750mg/天，并且更优选它的剂量是从0.10mg/天至500mg/天。
任何给出的共轭物的单位计量(再次，优选地作为一种药物制剂的一部分来提供)可以按不同的给药方案来确定，这取决于临床医生的判断、患者的需要，等等。具体的剂量方案对于本领域普通技术人员是已知的或可以使用常规的方法在实验上进行确定。示例性的剂量方案包括但不限于一天给药五次、一天四次、一天三次、一天两次或一天一次、一周三次、一周两次、一周一次、一个月两次、一个月一次、以及它们的任何组合。一旦达到临床终点，则停止该组合物的给药。
在此引用的所有文章、书籍、专利、专利公布、以及其他的出版物均通过引用以其整体结合在此。在本说明书的传授内容与通过引用而结合的技术不一致的情况下，本说明书中的传授内容应优先。
具体实施方式
实验
应理解的是，虽然已经对本发明连同某些优选的并且具体的实施方案进行了描述，以上的说明连同以下实例旨在说明而非限制本发明的范围。在本发明的范围之内的其他方面、优点以及变更对于本发明所涉及的本领域的普通技术人员而言将是清楚的。
在所附的实例中涉及的所有非-PEG的化学试剂，除非另外说明，否则都是可商购的。PEG-链节的制备描述于例如美国专利申请公开号2005/0136031中。
所有的1HNMR(核磁共振)数据均是通过NMR光谱仪产生。
实例1
度洛西汀和新颖的PEG-度洛西汀共轭物：
PEGn-度洛西汀共轭物的合成：
实例2
(S)-度洛西汀的合成：
3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐(1)：在室温下，向37％HCl(0.60ml，19.8mmol，0.5当量)在2-丙醇(73mL)中的搅拌的溶液中按顺序加入多聚甲醛(3.00克，95.1mmol，2.4当量)、二甲胺盐酸盐(8.07克，99.0mmol，2.5当量)、以及2-乙酰噻吩(5.0克，39.6mmol)。将该混浊的悬浮液加热至70℃，逐渐转为一种澄清的同质的混合物。在70℃下大约18小时之后，已经形成一种白色沉淀。将该反应混合物冷却至室温，并且将该白色固体过滤而且用冰冷的乙醇(2x30mL)进行洗涤。将该白色固体在50℃下在一个真空烘箱中干燥12小时以给出6.0克(69％)的1，为一种白色固体。
3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇(2)：向NaBH4(310mg，0.30当量)在水性NaOH(30％w/w)中的悬浮液中经过30分钟分部分地加入3-二甲氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮盐酸盐(5.95克，27.2mmol)。将该混浊的混合物在室温下搅拌。在1小时以后，加入一个第二部分的NaBH4(310mg，0.30当量)。将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。在大约20小时以后，HPLC显示出完全的转变，并且将该混浊混合物冷却至0℃。将该反应混合物小心用37％HCl(水性)酸化至pH1，同时保持温度低于10℃。该混浊混合物逐渐转为同质的。用甲苯(2x20mL)洗涤该反应混合物。将水层冷却至0℃，并且小心加入30％NaOH(水性)至pH12，同时保持温度低于20℃。形成了一种白色沉淀。用温暖的甲苯(45℃，3x80mL)萃取该水溶液。在减压下将甲苯除去(浴温45℃)。将这种白色固体吸收在乙基环已烷(20mL)中并且加热到70℃直到获得一种澄清的同质的混合物。将该溶液在70℃下搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃。在0℃下在大约45分钟以后，将该白色固体过滤并且用冰冷的乙基环已烷(2x15mL)进行洗涤。将该白色固体在真空下在40℃下干燥18小时以给出3.6克(72％)的2，为一种消旋混合物。
(S)-醇(3)的拆分：该消旋混合物(2.92克，15.7mmol)吸收在甲苯(29mL)和甲醇(0.73mL)中。在室温下向该澄清溶液中加入S-扁桃酸(1.10克，7.2mmol，0.46当量)。将该悬浮液加热至95°C达1.5小时，然后冷却至室温。将该白色沉淀过滤并且用甲苯(10ml)洗涤一次。在真空下在50℃下将这种白色固体干燥12小时。然后将该白色固体吸收在2N氢氧化钠(200mL)中并且用MTBE(3x80mL)进行萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涤、并且经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，获得0.98克(34％)的S-醇3，为一种白色固体。
(S)-度洛西汀：在室温下将该S-异构体3(1.59克，8.59mmol)吸收在DMSO(5mL)中、并且在氮气下搅拌。然后分部分地加入60％氢化钠(0.38克，9.45mmol，1.1当量)并且将该溶液在室温下搅拌。在30分钟以后，加入1-氟萘4(1.51克，10.3mmol，1.2当量)，并且该反应混合物转为琥珀色。将该反应加热至60℃并且在氮气下搅拌。在60℃下大约18小时以后，将该反应混合物冷却至室温然后倒入冰水(50mL)中。将该水溶液用冰乙酸酸化至pH4-5。然后加入己烷(20ml)并且转移至一个分液漏斗。将多个层分离并且将水层用30％氢氧化钠(水性)碱化至pH12。将该溶液用乙酸乙酯(3x40mL)进行萃取。将合并的有机层用水(50mL)以及饱和的氯化钠(2x20mL)进行洗涤。经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，获得一种琥珀色油，将其通过色谱法进行纯化(梯度0％至5％甲醇/二氯甲烷)以给出1.50克(56％)的5，为一种橙色的油。
消旋的-度洛西汀的合成：
化合物3：向一个250mL的三颈烧瓶中加入噻吩1(3.0克，0.035mol)、无水乙睛(125mL)、以及氯-丙酰氯2(4.11mL，0.042mol，1.2当量)。将该澄清溶液冷却至-40℃，然后缓慢加入SnCl4(4.59ml，0.039mol，1.1当量)，保持温度小于-30℃。将该反应混合物在-40℃下搅拌3小时，该混合物逐渐转为一种紫色。在-20℃下将该混合物储存过夜。将该混合物用6NHCl(100mL)在0℃下淬火，并且在此温度下搅拌30分钟。然后在减压下将大约三分之一的溶剂去除，然后转移至一个分液漏斗。将该溶液用二氯甲烷(60mL)进行分配。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x30mL)进行萃取。将合并的有机层用10％HCl、水、10％NaOH、水、以及饱和的氯化钠(各自250mL)连续洗涤。经硫酸钠干燥，然后过滤并且在减压下浓缩以给出3.63克的3(59％)，为深色油。
化合物4：向一个250ml烧瓶中放入3(2.0克，0.011mol)和无水乙醇(20mL)。将该溶液冷却至0℃，然后分部分地加入硼氢化钠(0.47克，0.012mol，1.1当量)。允许该反应混合物加温至室温在氮气下过夜。在大约17小时以后，将该褐色反应混合物用饱和的氯化铵(50ml)在0℃下淬火。转移至一个分液漏斗并且加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)。将水层用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机物用水和饱和的氯化钠(各自50mL)洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，获得一种深色油，将其通过色谱法进行纯化(梯度0％至3％甲醇/二氯甲烷)以给出1.06克(53％)的4，为一种黄色的油。
化合物5：将化合物4(1.06克，5.6mmol)吸收在丙酮(100mL)中然后加入碘化钠(5.10克，34.0mmol，6当量)。将该反应混合物加热至回流。在大约18小时以后，在减压下将溶剂去除并且将残余物分配在二氯甲烷(40mL)与水(80mL)之间。将水层用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将合并的有机层用水和饱和的氯化钠(各自110mL)洗涤，并且然后经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，获得一种黄色油，将其通过色谱法进行纯化(梯度0％至3％甲醇/二氯甲烷)以给出1.21克(80％)的5，为一种黄色的油。
化合物6：将化合物5(0.74克，2.7mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中。经由注射器加入一种在THF溶液(13.8mL、27.6mmol、10当量)中的2.0M甲胺。将该淡黄色混合物在室温下在氮气下搅拌。在大约18小时以后，加入1NNaOH(4ml)。在减压下将溶剂除去。向该残余物中加入水(60ml)和二氯甲烷(20mL)。将水层用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机层用水和饱和的氯化钠(各自110mL)洗涤，并且然后经硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，获得黄色的油，将其通过色谱法进行纯化(梯度0％至25％甲醇/二氯甲烷)以给出0.27克(57％)的6，为一种黄色的油。
PEGn-萘基试剂的合成：
向一个500mL烧瓶中加入4-氯-1-色酚(5.0克，28.0mmol)和丙酮(120mL)。向该褐色溶液加入固体碳酸钾(8.12克，58.7mmol，2.1当量)，并且该溶液转为绿色。向该溶液加入在丙酮(5ml)中的mPEG3-溴化物(9.54克，42.0mmol，1.5当量)。将该混浊绿色反应混合物加热至回流(在60℃下油浴)。大约18小时以后将该反应混合物冷却至室温，并且用二氯甲烷(250mL)进行稀释。将该混合物转移至一个分液漏斗并且用水(400mL)分配。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层用水(500mL)以及饱和的氯化钠(2x500mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出琥珀色的油。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：0％至30％二氯甲烷/二乙醚-己烷)以给出7.0克(78％)的2，为一种淡棕色油。
向一个250mL烧瓶中加入1-溴-2-色酚(2.5克，11.2mmol)和丙酮(50mL)。向该淡黄色溶液中加入固体碳酸钾(3.25克，23.5mmol，2.1当量)，随后加入mPEG3-溴化物(3.82克，16.8mmol，1.5当量)。将该淡黄色悬浮液加热至回流(在60℃下油浴)。大约4小时以后将该紫色悬浮液冷却至室温，并且用二氯甲烷(50mL)进行稀释。将该混合物转移至一个分液漏斗并且用水(100mL)分配。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x100mL)进行萃取。将合并的有机层用水(500mL)以及饱和的氯化钠(2x250mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出琥珀色的油。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：0％至10％甲醇/二氯甲烷)以给出3.92克(96％)的4，为一种淡棕色的油。
向一个500mL烧瓶中加入6-溴-2-色酚(5.0克，22.4mmol)和丙酮(125mL)。向该澄清溶液加入固体碳酸钾(6.50克，47.0mmol，2.1当量)，随后加入mPEG3-溴化物(7.63克，33.6mmol，1.5当量)。将该淡黄色悬浮液加热至回流(在60℃下油浴)。大约18小时以后将该绿色混合物冷却至室温，并且用二氯甲烷(50mL)进行稀释。将该混合物转移至一个分液漏斗并且用水(150mL)分配。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x40mL)进行萃取。将合并的有机层用水(500mL)以及饱和的氯化钠(2x250mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出琥珀色的油。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：0％至10％甲醇/二氯甲烷)以给出7.65克(93％)的6，为一种淡黄色的油。
向一个250mL烧瓶中加入二氯甲烷(30mL)和二氯甲基甲醚(0.81mL，8.89mmol，1.3当量)。将该澄清溶液冷却至-5℃，然后缓慢加入四氯化锡(IV)(1.04ml，8.89mmol，1.3当量)，保持温度低于0℃。在0℃下将该溶液搅拌30分钟，然后加入在二氯甲烷(10ml)中的1-氟萘(1.0克，6.84mmol)。允许该反应混合物平衡至室温。在大约18小时以后，将该深绿色混合物倒进冰水(40mL)中并且转移至一个分液漏斗。将多个层分开，并且该水层用二氯甲烷(3x20mL)进行萃取。将合并的有机层用水(150mL)以及饱和的氯化钠(150mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出一种米色固体。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：5％至50％二氯甲烷/己烷)以给出0.60克(55％)的8，为一种灰白色固体。
向一个250mL烧瓶中加入4-氟萘甲醛8(3.1克，17.8mmol)和二氯甲烷(80mL)。在0℃下向该澄清溶液加入MCPBA(6.7克，19.5mmol，1.1当量)。在0℃下在氮气下将该白色混浊反应混合物搅拌，并且允许平衡至室温过夜。在大约18小时以后，向该淡黄色反应混合物加入20％硫代硫酸钠(40ml)并且在室温下搅拌45分钟。加入额外的20％硫代硫酸钠(30mL)，并且将该混合物转移至一个分液漏斗。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x50mL)进行萃取。将合并的有机层用20％硫代硫酸钠(2x40mL)以及饱和的氯化钠(80mL)顺序地洗涤。在减压下将该有机层浓缩。将该灰白色残余物吸收在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中并且冷却至0℃。向该混合物中加入30mL的一个3.0摩尔的氢氧化钾/甲醇溶液。该淡黄色溶液转为深棕色，同时在加入过程中将温度保持在低于5℃。在0℃下将该混合物搅拌大约30分钟。用浓盐酸(8.0mL)将该溶液的pH调整为1。该溶液转为黄色，并且搅拌大约1小时，然后用水(50ml)稀释。将该混合物转移至一个分液漏斗。将该水溶液用二氯甲烷(3x80mL)萃取。将合并的有机层用水以及饱和的氯化钠(各自180mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出一种米色固体。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：5％至50％二氯甲烷/己烷)以给出1.51克(54％)的9，为一种黄褐色的固体。
向一个50mL烧瓶中加入4-氟萘-1醇(0.20克，1.23mmol)和丙酮(10mL)。向该棕色溶液中加入固体碳酸钾(0.36克，2.59mmol，2.1当量)，随后加入mPEG3-溴化物(0.42克，1.85mmol，1.5当量)。将该棕色混合物加热至回流(在60℃下油浴)。大约18小时以后将该绿色混合物冷却至室温，并且用二氯甲烷(30mL)进行稀释。将该混合物转移至一个分液漏斗并且用水(60mL)分配。将多个层分开，并且将水层用二氯甲烷(3x20mL)进行萃取。将合并的有机层用水(80mL)以及饱和的氯化钠(80mL)进行洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩以给出琥珀色的油。通过Biotage色谱法将该材料进行纯化(梯度洗脱：0％至10％甲醇/二氯甲烷)以给出0.32克(84％)的10，为一种棕色油。

Claims (5)

1.具有下式结构的化合物：
其中，n是1～6的整数。
2.权利要求1所述的化合物，其中n是3。
3.一种组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物，并且任选包含药学上可接受的赋形剂。
4.一种物质的组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物存在于剂型中。
5.权利要求1或2所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗神经性疼痛或临床抑郁症。
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