JP2004352714A - 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 オピオイドμ受容体拮抗活性を有する新規な化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一（Ｈである場合を除く）または異なり、Ｈ、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンジル基であり、またはＲ1、Ｒ2は環を巻いてフタルイミド基である。］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。この化合物は、オピオイドμ受容体拮抗活性を有し、μ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防および／または治療薬として有用である。
【選択図】 なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一（Ｈである場合を除く）または異なり、Ｈ、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンジル基であり、またはＲ1、Ｒ2は環を巻いてフタルイミド基である。］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。この化合物は、オピオイドμ受容体拮抗活性を有し、μ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防および／または治療薬として有用である。
【選択図】 なし
Description
本発明は、新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬、より具体的にはオピオイドμ拮抗薬に関する。
オピオイド受容体はモルヒネ様作用を持つ薬物が特異的に結合する受容体で、中枢や腸管神経などに存在している。オピオイド受容体には、μ、δおよびκの３タイプが知られている。μ受容体は、鎮痛、呼吸抑制、多幸感、精神・身体依存、耐性、消化管運動抑制、除脈、便秘、縮瞳作用などに関与している。これに対して、δ受容体は、鎮痛、精神・身体依存、情動作用などに、κ受容体は、鎮痛、鎮静、徐脈、利尿、嫌悪感、縮瞳作用などに関与している。
特開昭６３−２６４４６０号によればオピオイドμ受容体作動薬であるフェンタニルを起点とした類縁化合物、式（II）
にモルヒネの副作用のひとつである呼吸抑制を反転する作用を有する薬物、即ちオピオイドμ受容体拮抗薬が見出された。しかしながらこの薬物のオピオイドμ受容体拮抗作用は極めて弱く、本発明者らの実験によればμ受容体活性を示した。
また、WO03/035645には、オピオイドμ受容体拮抗薬として作用する４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体が記載されている。この化合物群は、強いμ受容体拮抗作用を有し、末梢への選択性を有することから、便秘症および過敏性腸症候群などの消化管運動不全の治療薬として有用である。
特開昭６３−２６４４６０号
ＷＯ０３／０３５６４５
オピオイドμ受容体拮抗薬として優れた化合物を提供することがなお望まれている。したがって、本発明の課題は、μ受容体拮抗薬として優れた化合物を提供することである。
本発明者らはかかる課題解明のために鋭意研究した結果、前記の式（II）の化合物およびWO03/035645に記載の化合物をさらに改変して、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2は同一（Ｈである場合を除く）または異なり、Ｈ、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、ベンジル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンジル基であり、またはＲ1、Ｒ2は環を巻いてフタルイミド基である。]
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に強力なオピオイドμ受容体拮抗作用を見出した。
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩に強力なオピオイドμ受容体拮抗作用を見出した。
一般式（Ｉ）に含まれる化合物は、例えば、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（３−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキ
シル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
などが挙げられる。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（３−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキ
シル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、WO03/035645 実施例１８記載の化合物であるＮ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドを原料として得ることが出来る。
ベンジルアミノ体は、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドを、ベンズアルデヒドを用いて、還元剤の存在下に還元的アミノ化を行うことによって得ることが出来る。
カルボキシベンジルアミノ体は、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドをアルコキシカルボニルベンズアルデヒドを用いて、還元剤の存在下に還元的アミノ化を行い、その後塩基または酸の存在下にエステルを加水分解することによって得ることが出来る。
ビス（ω−カルボキシアルキル）体、例えば、ビス（２−カルボキシエチル）体は、Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドをアミン等の存在下にアクリル酸メチルやω−ハロアルキルカルボン酸アルキル、例えば３−ブロモプロピオン酸メチルと反応し、ビス（ω−アルコキシカルボニルアルキル）体、例えばビス（２−メトキシカルボニルエチル）体を得た後、塩基または酸の存在下にエステルを加水分解することによって得ることが出来る。
カルボキシフェニルアミノ体は、２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ安息香酸アルキル誘導体を、Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ安息香酸アルキル誘導体とした後、Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ安息香酸アルキル誘導体、Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ安息香酸アルキル誘導体、Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ安息香酸アルキル誘導体、Ｎ−［１−［２−［１−［２−［Ｎ’−（アルコキシカルボニル）フェニル−Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド誘導体を経て、塩基または酸の存在下にエステルを加水分解することによって得ることが出来る。
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミドは、WO03/035645で開示された方法によって得ることが出来るが、Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミドを合成し、ヒドラジン一水和物と反応することによって得ることも出来る。
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、オピオイドμ受容体を阻害することによって、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感などのμ受容体作動薬の副作用や突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症などの予防薬および／または治療薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸、フタル酸、テレフタル酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与される。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明のオピオイドμ受容体の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は１〜１０００mgである。
以下に本発明化合物の生物学的活性について記載する。
以下に本発明化合物の生物学的活性について記載する。
オピオイドμ拮抗活性の測定
本発明化合物のオピオイドμ拮抗活性（ｐＡ2値）は、モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。縦走筋標本はモルモット（Hartley系、雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。 標本は２０mlの栄養液（Krebs-Henselite液、３７℃、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2通気）を満たしたマグヌス装置に、０.５ｇの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（０.１Hz、１msec duration）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（mm）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
数式１：
収縮抑制率（％）＝ [(ａ−ｂ)／ａ] ×１００
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（mm）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（mm）
本発明化合物のオピオイドμ拮抗活性（ｐＡ2値）は、モルモット回腸縦走筋標本の電場刺激法により測定した。縦走筋標本はモルモット（Hartley系、雄）を放血致死後、回腸を摘出して作製した。 標本は２０mlの栄養液（Krebs-Henselite液、３７℃、９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2通気）を満たしたマグヌス装置に、０.５ｇの負荷で懸垂して等尺性の収縮を記録した。標本を栄養液中で１時間以上平衡化した後、最大収縮が得られる電圧で電場刺激（０.１Hz、１msec duration）した。収縮安定後にμ受容体作動薬のモルヒネを累積的に添加して、洗浄後、１時間休止した。再び電場刺激して収縮安定後に本発明化合物を添加して、添加後１５分にモルヒネを累積的に添加した。電場刺激収縮を記録したチャートから、モルヒネの添加前後の収縮高（mm）を測定して収縮抑制率（％）を数式１より算出した。
数式１：
収縮抑制率（％）＝ [(ａ−ｂ)／ａ] ×１００
ａ：モルヒネ添加前の収縮高（mm）
ｂ：モルヒネ添加後の収縮高（mm）
横軸にモルヒネの対数濃度をとり、縦軸に収縮抑制率（％）をプロットして、本発明化合物の非存在下および存在下でのモルヒネ濃度反応曲線を作成した。モルヒネ濃度反応曲線の収縮抑制率５０％のところで、本発明化合物の非存在下から存在下までのモルヒネ濃度反応曲線の距離（mm）を測定した。この距離をもとに、数式２のLog(CR-1)の値をvan Rossum 簡便表から求めてｐＡ2値を算出した。
数式２：
Ｌｏｇ（ＣＲ−１）＝ Ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ2
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
数式２：
Ｌｏｇ（ＣＲ−１）＝ Ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ2
［Ｂ］：本発明化合物の濃度
本発明化合物のオピオドμ受容体に対する拮抗活性（ｐＡ2値）を表１に示す。
［表１］
表１ オピオイドμ受容体に対する拮抗活性
実施例番号 ｐＡ 2
特開昭63-264460号記載化合物10（前出化合物II） *
実施例２−５ 8.89
実施例２−６ 9.33
実施例５ 8.86
実施例６−２ 8.96
実施例７−９ 7.90
*オピオイドμ受容体作動活性を示した。 ＥＣ50＝２.２×１０-7Ｍ
［表１］
表１ オピオイドμ受容体に対する拮抗活性
実施例番号 ｐＡ 2
特開昭63-264460号記載化合物10（前出化合物II） *
実施例２−５ 8.89
実施例２−６ 9.33
実施例５ 8.86
実施例６−２ 8.96
実施例７−９ 7.90
*オピオイドμ受容体作動活性を示した。 ＥＣ50＝２.２×１０-7Ｍ
この結果から本件発明化合物が、優れたμ受容体に対する拮抗活性を有することが理解できる。
以下に処方例を示す。
処方例１
ゼラチン硬カプセル剤
実施例記載化合物 ２０mg
トウモロコシ澱粉 ２００mg
ステアリン酸マグネシウム １０mg
合計 ２３０mg
処方例１
ゼラチン硬カプセル剤
実施例記載化合物 ２０mg
トウモロコシ澱粉 ２００mg
ステアリン酸マグネシウム １０mg
合計 ２３０mg
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量４６０mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例２
ゼラチン硬カプセル剤
実施例記載化合物 ２０mg
トウモロコシ澱粉 ８９mg
結晶セルロース ８９mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
合計 ２００mg
ゼラチン硬カプセル剤
実施例記載化合物 ２０mg
トウモロコシ澱粉 ８９mg
結晶セルロース ８９mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
合計 ２００mg
各成分を均一に混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して内容量２００mgのゼラチン硬カプセル剤とする。
処方例３
ゼラチン軟カプセル剤
（薬液）
実施例記載化合物 ２０mg
中鎖脂肪酸トリグリド １６０mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２０mg
小計 ２００mg
（皮膜）
ゼラチン １００mg
グリセリン ３０mg
パラオキシ安息香酸メチル ０.２mg
パラオキシ安息香酸プロピル ０.０５mg
精製水 適量
小計 １４０mg
合計 ３４０mg
ゼラチン軟カプセル剤
（薬液）
実施例記載化合物 ２０mg
中鎖脂肪酸トリグリド １６０mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ２０mg
小計 ２００mg
（皮膜）
ゼラチン １００mg
グリセリン ３０mg
パラオキシ安息香酸メチル ０.２mg
パラオキシ安息香酸プロピル ０.０５mg
精製水 適量
小計 １４０mg
合計 ３４０mg
ロータリー式軟カプセル製造機で、加熱溶解しておいた皮膜溶液で皮膜を製し、これに予め均一に溶解しておいた薬液成分を被包して成型した後、十分乾燥させる。
処方例４
錠剤
実施例記載化合物 １０mg
トウモロコシ澱粉 ４５mg
結晶セルロース ３５mg
ポリビニルピロリドン(10％水溶液として) ４mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg
ステアリン酸マグネシウム ０.５mg
タルク １mg
合計 １００mg
錠剤
実施例記載化合物 １０mg
トウモロコシ澱粉 ４５mg
結晶セルロース ３５mg
ポリビニルピロリドン(10％水溶液として) ４mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg
ステアリン酸マグネシウム ０.５mg
タルク １mg
合計 １００mg
主薬、澱粉、セルロースをふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロリドン水溶液をこの粉末に混合し、次いでＮｏ.１４メッシュふるいに通した。このようにして製造した粒状物を、５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュのふるいに通した。続いてＮｏ.６０メッシュのふるいに前もって通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけて、各重量が１００mgのである錠剤を製造する。
処方例５
錠剤
実施例記載化合物 ２５０mg
結晶セルロース ４００mg
サイロイド １０mg
ステアリン酸マグネシウム ５mg
合計 ６６５mg
錠剤
実施例記載化合物 ２５０mg
結晶セルロース ４００mg
サイロイド １０mg
ステアリン酸マグネシウム ５mg
合計 ６６５mg
各成分を均一に混合した後、打錠機にかけて、各重量が６６５mgのである錠剤を製造する。
処方例６
投与量５mLあたりに活性成分５mgを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
懸濁液
実施例記載化合物 ５mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg
単シロップ １.２５mL
安息香酸水溶液 ０.１０mL
芳香剤 適量
精製水 全量を５mLとする量
合計 ５mL
投与量５mLあたりに活性成分５mgを含有する懸濁液は、以下の通り製造する。
懸濁液
実施例記載化合物 ５mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg
単シロップ １.２５mL
安息香酸水溶液 ０.１０mL
芳香剤 適量
精製水 全量を５mLとする量
合計 ５mL
主薬をＮｏ.４５メッシュふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび単シロップと混合し、ペーストを製する。安息香酸水溶液、芳香剤をいくらかの精製水で希釈し、攪拌下に得られたペーストに加える。続いて精製水を加え、所要の容量にする。
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
実施例１−１
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（0.73 g, 3.85 mmol）、Ｎ−［２−［１−(ホルミルメチル)シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（0.77 g, 2.57 mmol）、酢酸（0.30 mL, 5.14 mmol）の１,２−ジクロロエタン（10 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0.82 g, 3.85 mmol）を加え、室温で１.５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−エタノール（10:1）で抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 25 g, クロロホルム：メタノール= 20：1）により精製し、標題化合物を無色油状物（1.32 g）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.63 (m, 16H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H)。
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.63 (m, 16H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H)。
実施例１−２
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（202 mg, 0.43 mmol）、トリエチルアミン（0.14 mL, 1.00 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、２−フロイルクロリド（0.055 mL, 0.55 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035, 10 g, ヘキサン：酢酸エチル = 7：3）により精製し、標題化合物を無色不定形固体（142 mg）として得た（y. 58%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.60 (m, 16H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.59-3.64 (m,2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 2H)。
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.60 (m, 16H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.06 (m, 2H), 3.59-3.64 (m,2H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.81-7.83 (m, 2H)。
実施例１−３
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペ
リジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド 塩酸塩
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（144 mg, 0.25 mmol）の酢酸エチル（4 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.15 mL, 0.6 mmol）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物を白色無定形固体（145 mg）として得た（y. 96%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.52 (m, 12H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 4H), 4.81-4.87 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 10.09 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3436, 2926, 2857, 1768, 1709, 1635, 1511, 1467, 1402, 1372, 1339, 1187, 757, 719, 529。
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+。
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペ
リジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド 塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.52 (m, 12H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 4H), 4.81-4.87 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 10.09 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3436, 2926, 2857, 1768, 1709, 1635, 1511, 1467, 1402, 1372, 1339, 1187, 757, 719, 529。
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+。
実施例２−１
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミド（1.91 g, 3.36 mmol）のエタノール（30 mL）懸濁液にヒドラジン一水和物（0.49 mL, 10.0 mmol）を加え、２.５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035, 25 g，クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（1.64 g）として得た（quant.）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.57 (m, 16H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.57 (m, 16H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz)。
実施例２−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（342 mg, 0.78 mmol）、ｐ−メトキシカルボニルベンズアルデヒド（128 mg, 0.78 mmol）、酢酸（90 μL, 1.56 mmol）の１,２−ジクロロエタン（5 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（248 mg, 1.17 mmol）を加え、２.５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035, 20 g，ヘキサン：酢酸エチル = 7：3）により精製し、Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（無色油状物, 230 mg, y. 34%）およびＮ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（無色油状物, 154 mg, y. 40%）を得た。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.54 (m, 16H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.54 (m, 16H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.90-2.93 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.47 (m, 16H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.72-2.75 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.91 (s, 6H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.43 (d, 4H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 4H, J = 8.3 Hz)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.47 (m, 16H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.72-2.75 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.91 (s, 6H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.43 (d, 4H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 4H, J = 8.3 Hz)。
実施例２−３
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−メトキシカルボニルベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（154 mg, 0.26 mmol）の１,４−ジオキサン（3 mL）−メタノール（1 mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.4 mL, 2.8 mmol）を加え、４０℃で１時間３０分攪拌した。反応液に酢酸（0.18 mL, 3.22 mmol）を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルム−エタノール（5:1 v/v）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物（185 mg）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.89 (m, 18H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.05 (brs, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 7.3 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.89 (m, 18H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.05 (brs, 2H), 4.67-4.77 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J = 7.3 Hz)。
実施例２−４
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（230 mg, 0.31 mmol）の１,４−ジオキサン（6 mL）−メタノール（2 mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.1 mL, 6.2 mmol）を加え、４０℃で１時間３０分攪拌した。反応液に酢酸（0.41 mL, 7.10 mmol）を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルム−エタノール（5:1 v/v）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を無色油状物（255 mg）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.91 (m, 20H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.58 (brs, 4H), 4.79-4.90 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.91 (d, 4H, J = 7.8 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.91 (m, 20H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.58 (brs, 4H), 4.79-4.90 (m, 1H), 5.33 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.11 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.91 (d, 4H, J = 7.8 Hz)。
実施例２−５
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（185 mg, ca. 0.26 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.2 mL, 0.8 mmol）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、標題化合物を黄色固体（130 mg）として得た（y. 78%）。
m.p. 190-195℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.39 (m, 10H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 4H), 3.57-3.61 (m, 2H), 4.20 (brs, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.47 (br, 1H), 9.79 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3412, 2926, 2856, 1708, 1615, 1556, 1510, 1469, 1408, 1343, 1315, 1232, 1188, 756。
MS (ESI) m/z: 572 (M+H)+。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
二塩酸塩
m.p. 190-195℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.39 (m, 10H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 4H), 3.57-3.61 (m, 2H), 4.20 (brs, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.47 (br, 1H), 9.79 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3412, 2926, 2856, 1708, 1615, 1556, 1510, 1469, 1408, 1343, 1315, 1232, 1188, 756。
MS (ESI) m/z: 572 (M+H)+。
実施例２−６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド 二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（255 mg, ca. 0.31 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.2 mL, 0.8 mmol）を加え、室温で１０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、標題化合物を白色固体（201 mg）として得た（y. 83%）。
m.p. 203-206℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.52 (m, 12H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.17 (m, 6H), 3.38-3.46 (m, 2H), 4.33-4.51 (m, 4H), 4.73-4.80 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 9.95 (br, 1H), 11.66 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3415, 2928, 2605, 1711, 1614, 1511, 1469, 1417, 1316, 1231, 1184, 1112, 756. MS (ESI) m/z: 706 (M+H)+。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド 二塩酸塩
m.p. 203-206℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.52 (m, 12H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.17 (m, 6H), 3.38-3.46 (m, 2H), 4.33-4.51 (m, 4H), 4.73-4.80 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 4H, J = 7.8 Hz), 9.95 (br, 1H), 11.66 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3415, 2928, 2605, 1711, 1614, 1511, 1469, 1417, 1316, 1231, 1184, 1112, 756. MS (ESI) m/z: 706 (M+H)+。
実施例３−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］
ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（86 mg, 0.20 mmol）、ベンズアルデヒド（51 μL, 0.50 mmol）、酢酸（40 μL, 0.80 mmol）の１,２−ジクロロエタン（2 mL）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（140 mg, 0.66 mmol）を加え、１３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH Silica Chromatorex DM2035, 3 g, クロロホルム）により精製し、標題化合物を無色油状物（116 mg, 0.19 mmol）として得た（y. 93%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.74 (m, 16H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 4.66-4.74 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.12-6.14 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22-7.38 (m, 11H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］
ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.74 (m, 16H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 4.66-4.74 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.12-6.14 (m, 1H), 7.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.22-7.38 (m, 11H)。
実施例３−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド 二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（116 mg, 0.19 mmol）の酢酸エチル（2 mL）−エタノール（2 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.15 mL, 6.0 mmol）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色無定形固体（93 mg, 0.13 mmol）として得た（y. 72%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.38 (m, 10H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.31-3.45 (m, 4H), 4.25-4.39 (m, 4H), 4.73-4.79 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 4H), 10.30 (br, 1H), 11.53 (br, 1H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド 二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.38 (m, 10H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 4H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.31-3.45 (m, 4H), 4.25-4.39 (m, 4H), 4.73-4.79 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 4H), 10.30 (br, 1H), 11.53 (br, 1H)。
実施例４−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（131 mg, 0.30 mmol）と２−カルボキシベンズアルデヒド（159 mg, 1.1 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（81 μL, 1.1 mmol）とナトリウムシアノボロヒドリド（67 mg, 1.1 mmol）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸（3 mL）とジエチルエーテル（3 mL）を加え、激しく攪拌した後、静置した。水層を分離し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを７とし、クロロホルム：メタノール＝１０：１で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art.9385, 6 g, クロロホルム：メタノール＝10：1）で精製し、標題化合物を無色油状物（131 mg, 0.23 mmol）として得た（y. 55%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.45 (m, 10H), 1.61-2.04 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.69-3.26 (m, 6H), 3.42-3.66 (m, 2H), 4.20 (br, 2H), 4.83 (br, 1H), 5.32 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 7.00-7.54 (m, 9H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.45 (m, 10H), 1.61-2.04 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.69-3.26 (m, 6H), 3.42-3.66 (m, 2H), 4.20 (br, 2H), 4.83 (br, 1H), 5.32 (brs, 1H), 6.15 (brs, 1H), 7.00-7.54 (m, 9H)。
実施例４−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（131 mg, 0.23 mmol）のエタノール（2 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.25 mL, 1.00 mmol）を加え、室温で１０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、氷浴中で攪拌すると結晶が析出した。上澄みを除去し、得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物を淡黄色固体（98 mg, 0.15 mmol）として得た（y. 66%）。
m.p. 185-190℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.45 (m, 10H), 1.54-1.80 (m, 6H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-3.15 (m, 6H), 3.55-3.59 (m, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.18 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3406, 2927, 1703, 1616, 1601, 1557, 1511, 1468, 1410, 756。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
m.p. 185-190℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24-1.45 (m, 10H), 1.54-1.80 (m, 6H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-3.15 (m, 6H), 3.55-3.59 (m, 2H), 4.42 (brs, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 9.18 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3406, 2927, 1703, 1616, 1601, 1557, 1511, 1468, 1410, 756。
実施例５
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（３−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（151 mg, 0.34 mmol）と３−カルボキシベンズアルデヒド（130 mg, 0.86 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（66 mL, 0.86 mmol）とナトリウムシアノボロヒドリド（54 mg, 0.86 mmol）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸（3 mL）とジエチルエーテル（3 mL）を加え、激しく攪拌した後、静置した。水層を分離し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを７とし、クロロホルム：メタノール＝１０：１で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（2 mL）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.25 mL, 1.00 mmol）を加え、室温で１０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、氷浴中で攪拌すると結晶が析出した。上澄みを除去し、得られた結晶を減圧乾燥し、標題化合物を淡黄色固体（147 mg, 0.23 mmol）として得た（y. 67%）。
m.p. 170-175℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.40 (m, 10H), 1.52-1.79 (m, 6H), 2.03 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.91-3.27 (m, 6H), 3.59 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.20 (brs, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.31-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.38 (br, 1H), 9.91 (br, 1H), 12.95 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3408, 2928, 1709, 1623, 1557, 1511, 1468, 1404, 1243, 1190, 1042, 756。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（３−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
m.p. 170-175℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.40 (m, 10H), 1.52-1.79 (m, 6H), 2.03 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.91-3.27 (m, 6H), 3.59 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.20 (brs, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.31-6.33 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.13 (s, 1H), 9.38 (br, 1H), 9.91 (br, 1H), 12.95 (br, 1H)。
IR (KBr) cm-1: 3408, 2928, 1709, 1623, 1557, 1511, 1468, 1404, 1243, 1190, 1042, 756。
実施例６−１
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス［２−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（218 mg, 0.50 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、アクリル酸メチル（135 μL, 1.50 mmol）とトリエチルアミン（70 μL, 0.50 mmol）を加え、室温で５.５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art.9385, 5 g, クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、標題化合物を無色油状物（274 mg, 0.45 mmol）として得た（y. 90%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.40 (m, 14H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.10 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 9H), 2.75 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.667 (s, 3H), 3.669 (s, 3H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.36 (brs, 1H), 6.13-6.14 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス［２−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.40 (m, 14H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.85 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.10 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 9H), 2.75 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 2.97 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.667 (s, 3H), 3.669 (s, 3H), 4.75-4.81 (m, 1H), 5.36 (brs, 1H), 6.13-6.14 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (s, 1H)。
実施例６−２
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス［２−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（274 mg, 0.45 mmol）の１,４−ジオキサン（5 mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（4.5 mL）を加え、４５℃で１.５時間、室温で２１時間攪拌した。反応液に酢酸（0.6 mL）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣に水（5 mL）を加え、クロロホルム：エタノール＝９：１（25 mL, 4回）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣（272 mg）を酢酸エチル：エタノール＝３：１（4 mL）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.25 mL, 1.00 mmol）を加えた。室温で５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（245 mg）として得た（y. 87%, 2 steps）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.42 (m, 10H), 1.61-1.76 (m, 6H), 2.03 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.02-3.31 (m, 12H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 1.0 Hz)。
IR (KBr) cm-1: 3418, 2930, 2859, 2642, 1732, 1633, 1556, 1510, 1470, 1407, 1189, 1032, 756。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23-1.42 (m, 10H), 1.61-1.76 (m, 6H), 2.03 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 2H), 3.02-3.31 (m, 12H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 1.0 Hz)。
IR (KBr) cm-1: 3418, 2930, 2859, 2642, 1732, 1633, 1556, 1510, 1470, 1407, 1189, 1032, 756。
実施例７−１
２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸メチル
アントラニル酸メチル（1.51 g, 10.0 mmol）、ピリジン（3.2 mL, 40.0 mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（122 mg, 1.00 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、２−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド（3.32 g, 15.0 mmol）を加え、室温で１８時間攪拌した。１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色固体（3.77 g）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (s, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (td, 1H, J = 6.8 Hz, 1.5 Hz), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.14-8.18 (m, 1H), 11.15 (s, 1H)。
２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (s, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (td, 1H, J = 6.8 Hz, 1.5 Hz), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz), 8.14-8.18 (m, 1H), 11.15 (s, 1H)。
実施例７−２
２−［Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキ
シル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エタノール（632 mg, 1.54 mmol）、２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸メチル（572 mg, 1.70 mmol）、トリフェニルホスフィン（446 mg, 1.70 mmol）のベンゼン（10 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（40%トルエン溶液）（0.77 mL,
1.70 mmol）を室温で滴下し、さらに２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 30 g, ヘキサン：酢酸エチル= 9：1〜 7：3）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物（733 mg, 1.00 mmol）として得た（y. 65%, 2 steps）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 10H), 1.47-1.63 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.41 (m, 8H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.53-7.66 (m, 5H), 7.86 (dd, 2H, J = 2.0 Hz, 5.4 Hz)。
２−［Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキ
シル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
1.70 mmol）を室温で滴下し、さらに２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 30 g, ヘキサン：酢酸エチル= 9：1〜 7：3）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物（733 mg, 1.00 mmol）として得た（y. 65%, 2 steps）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (s, 9H), 1.17-1.38 (m, 10H), 1.47-1.63 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.41 (m, 8H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 7.53-7.66 (m, 5H), 7.86 (dd, 2H, J = 2.0 Hz, 5.4 Hz)。
実施例７−３
２−［Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
２−［Ｎ−［２−［１−［２−（tert−ブチルジフェニルシロキシ）エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（733 mg, 1.00 mmol）のＴＨＦ（5 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリド（1M THF 溶液）（3 mL, 3.00 mmol）を室温で滴下し、さらに１６時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 20 g, ヘキサン：酢酸エチル= 7：3〜 2：3）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物（475 mg, 0.97 mmol）として得た（y. 97%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.44 (m, 10H), 1.56-1.67 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.66-3.80 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H)。
２−［Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.44 (m, 10H), 1.56-1.67 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.66-3.80 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H)。
実施例７−４
２−［Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
２−［Ｎ−［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（475 mg, 0.97 mmol）、ヨードベンゼン二酢酸（343 mg, 1.07 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン １−オキシル フリーラジカル（16 mg, 0.10 mmol）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物を褐色油状物（0.59 g）として得た。このものは精製することなく次工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.62 (m, 10H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.34 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 9.73 (t, 1H, J = 2.9 Hz)。
２−［Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.62 (m, 10H), 1.77-1.82 (m, 2H), 2.34 (d, 2H, J = 2.9 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 9.73 (t, 1H, J = 2.9 Hz)。
実施例７−５
２−［Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン（276 mg, 1.45 mmol）、２−［Ｎ−［２−［１−（ホルミルメチル）シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（570 mg, ca. 0.97 mmol）、酢酸（0.11 mL, 1.84 mmol）の１,２−ジクロロエタン（10 mL）に溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（307 mg, 1.45 mmol）を加え、室温で１.５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 30 g, クロロホルム〜クロロホルム：メタノール= 20：1）により精製し、標題化合物を黄色無定形固体（461 mg, 0.70 mmol）として得た（y. 72%）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.49 (m, 13H), 1.61-1.68 (m, 2H), 2.01-2.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz),6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 5H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz)。
２−［Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.49 (m, 13H), 1.61-1.68 (m, 2H), 2.01-2.29 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 6.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz),6.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.43-7.54 (m, 5H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.3 Hz)。
実施例７−６
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［Ｎ’−２−（メトキシカルボニル）フェニル−Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
２−［Ｎ−［２−［１−［２−［４−（ｐ−トルイジノ）ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチル（419 mg, 0.63 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.18 mL, 1.26 mmol）、２−フロイルクロリド（0.10 mL, 1.00 mmol）を順次加え、室温で９.５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 20 g, クロロホルム〜クロロホルム：メタノール= 20：1）により精製し、標題化合物を白色無定形固体（0.55 g）として得た（quant.）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-2.25 (m, 20H), 2.38 (s, 3H), 2.87-3.45 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.85-4.99 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99-7.76 (m, 10H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［Ｎ’−２−（メトキシカルボニル）フェニル−Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-2.25 (m, 20H), 2.38 (s, 3H), 2.87-3.45 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 4.85-4.99 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 6.14 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.99-7.76 (m, 10H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H)。
実施例７−７
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［２−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［Ｎ’−２−（メトキシカルボニル）フェニル−Ｎ’−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（0.55 g, ca. 0.63 mmol）のアセトニトリル（3 mL）溶液に、炭酸セシウム（0.33 g, 1.00 mmol）、チオフェノール（0.10 mL, 1.00 mmol）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 30 g, クロロホルム 〜 クロロホルム：メタノール = 30：1）に付し、標題化合物を白色無定形固体（395 mg）として得た（quant.）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.65 (m, 16H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.74-4.80 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.13 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［２−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.65 (m, 16H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.74-4.80 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.13 (dd, 2H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz)。
実施例７−８
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［２−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（395 mg, ca. 0.63 mmol）の１,４−ジオキサン（3 mL）−メタノール（2 mL）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.0 mL, 6.0 mmol）を加え、４０℃で６.５時間攪拌した。反応液に酢酸（0.39 mL, 6.8 mmol）を加え、減圧濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルム−エタノール（5:1）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Art. 9385, 15 g, クロロホルム〜クロロホルム：メタノール = 30：1）により精製し、標題化合物を白色無定形固体（240 mg）として得た（y. 68%, 3 steps）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.49 (m, 10H), 1.59-1.65 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.40-6.44 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.49 (m, 10H), 1.59-1.65 (m, 4H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.40-6.44 (m, 2H), 6.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz)。
実施例７−９
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド（221 mg, 0.40 mmol）のエタノール（3 mL）懸濁液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（0.3 mL, 1.2 mmol）を加え、室温で５分攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶（192 mg, 0.30 mmol）として得た（y. 78%）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.55 (m, 12H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 4H), 3.53-3.56 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.3 Hz), 9.88 (br, 1H)。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド二塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29-1.55 (m, 12H), 1.65-1.78 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 4H), 3.53-3.56 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 3.4 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.3 Hz), 9.88 (br, 1H)。
本発明によって得られる新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体は、オピオイドμ拮抗作用を有し、便秘、悪心、嘔吐もしくは掻痒感から選択されるオピオイドμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防または治療に有用である。
Claims (7)
- 一般式（Ｉ）
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - 一般式（Ｉ）においてＲ1、Ｒ2は同一（Ｈである場合を除く）または異なり、Ｈ、カルボキシＣ1〜Ｃ6アルキル基、カルボキシフェニル基、カルボキシベンジル基である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 以下の化合物群から選ばれる請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（３−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（４−カルボキシベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（４−カルボキシベンジル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−［ビス（２−カルボキシエチル）アミノ］エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−［１−［２−［１−［２−（２−カルボキシフェニルアミノ）エチル］シクロヘキシル］エチル］ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド。 - Ｎ−［２−［１−［２−［４−［Ｎ−（ｐ−トリル）−２−フランカルボキサミド］ピペリジン−１−イル］エチル］シクロヘキシル］エチル］フタルイミドである請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる医薬。
- オピオイドμ受容体拮抗薬である請求項５記載の医薬。
- 便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症の予防および／または治療薬である、請求項５記載の医薬。
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|---|---|---|---|
| JP2004137537A JP2004352714A (ja) | 2003-05-08 | 2004-05-06 | 新規な４−（２−フロイル）アミノピペリジン誘導体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2003130634 | 2003-05-08 | ||
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|---|---|
| JP (1) | JP2004352714A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009044883A1 (ja) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Toray Industries, Inc. | モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035645A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-05-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 4-(2-furoyl)aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same |
-
2004
- 2004-05-06 JP JP2004137537A patent/JP2004352714A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035645A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-05-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 4-(2-furoyl)aminopiperidines, intermediates in synthesizing the same, process for producing the same and medicinal use of the same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2009044883A1 (ja) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Toray Industries, Inc. | モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 |
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