TWI650139B - 含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑、其製備方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其包括有如下列化學式(III)結構的化合物 其中R1表示放射性氟-18(18F)或放射性氟-19(19F)，R2表示羥胺基(NH)OH，本發明提供的含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其具有選擇性抑制組蛋白去乙醯酶亞型8/6/3的能力，可專一性標靶至小腦萎縮症之組蛋白去乙醯酶(HDAC)過度活化病灶，透過同位素氟標誌技術，得到含有同位素氟的羥肟酸類正子斷層造影影像，可有效偵測小腦萎縮症，因此本發明提供的含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其有潛力可作為小腦萎縮症早期診斷與療效評估之探針。

Description

含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑、其製備方法及其用途
本發明係有關於一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，特別是涉及一種能診斷小腦萎縮症的造影劑。
2000年8月《罕見疾病防治及藥物法》上路，制訂罕見疾病的相關規定，截至2015年12月31日止，行政院衛生福利部國健署共公告205種罕見疾病，小腦萎縮症為其中一種罕見遺傳型疾病，列入重大傷病範圍第07類，罕見疾病分類序號為334.3，其盛行率在不同種族及國家中略有不同，美國推估發生率約每10萬人有3-5罹病，在臺灣約有近1萬人罹病，是台灣所有罕見疾病病患人數最多的族群。
目前小腦萎縮症尚無有效的藥物治療方法，只能透過各種復健治療來舒緩症狀及減緩病情惡化，因此發展一具有治療小腦萎縮症的藥物有其必要性，其中，具有修正轉錄失調作用的組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑有極大的潛力。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)的主要功能為將蛋白質上的離胺酸進行去乙醯化作用，能影響細胞內蛋白質的功能，當組蛋白去乙醯酶的活性失去平衡，將會導致許多疾病的產生，像是癌症及神經退化性疾病等。
組蛋白去乙醯酶抑制劑依結構不同可分為四類：異羥肟酸類、環四肽類、苯醯胺類及短鏈脂肪酸類，其中異羥肟酸類之SAHA(Vorinostat,ZolinzaTM，美國Merk)與Belinostat(PXD101，瑞士Novartis)分別於2006年及2014美國FDA核可上市治療T細胞淋巴瘤，除此之外，也能在對正常組織傷害甚少的前提下，於多種癌症治療中展現很好的療效，更有文獻指出，以組蛋白去乙醯酶為目標在治療神經退化性疾病上能改善疾病症狀。
將組蛋白去乙醯酶抑制劑以放射化學方法標誌放射性同位素，再利用非侵入式造影可追蹤藥物於生物體內之分布，確認用於疾病治療的標靶性，並能於疾病治療期間做即時療效評估，將有助於此類抑制劑之新藥發展，而各種放射性同位素中，氟18最被廣泛應用在核醫學研究及臨床上使用，其具有適當的半衰期(110分鐘)，可以有較充足的時間進行上述相對複雜的化學合成步驟，以及可以得到解析度極高的影像，因具有這些良好的特性，所以被視為較理想的非侵入式造影核種。將氟-18-異羥肟酸類化合物注射至動物側腦室內，可標靶至小腦萎縮症之HDAC過度活化病灶，並利用氟-18之放射性同位素特性，得到正子斷層造影影像，可為早期診斷或於疾病治療期間做即時療效評估。
相關先前技術使用氟-18標誌技術偵測組蛋白去乙醯酶HDAC過度活化的研究中，有2006年Uday等人於(J.Label.Compd.Radiopharm；49：997-1006.)所發表的組蛋白去乙醯酶造影劑-氟18-FAHA用於癌細胞於動物體內之非侵入式造影技術。
然而，氟18-FAHA於體內卻具有很快被代謝成氟 18-fluoroacetate(FAC)的缺點，此代謝產物容易被神經膠細胞或周圍組織吸收，進而影響造影結果，使影像所偵測到的放射性同位素氟無法判別是氟18-FAHA或是氟18-FAC之分布。另外，氟18-FAHA不具有醯基羥胺之官能基，其僅能當作組蛋白去乙醯酶之受質而非抑制劑。
於2011年J.Adam Hendricks等人發表氟18-SAHA(J Med Chem.11；54(15)：5576-5582.)之製備方法，除了確定氟18-SAHA具組蛋白去乙醯酶抑制功能外，並以腫瘤動物模式證明其具有標靶效果，不過氟18-SAHA仍然有其限制存在，因為SAHA為廣效性抑制劑，對所有亞型之組蛋白去乙醯酶均有抑制效果，要區分個別亞型在疾病上扮演的角色尚有其難度，且其氟-18標誌之方法包含氟化苯胺、與辛二酸甲酯鍵結以及異羥肟酸化三步驟合成與純化，操作上不僅步驟繁雜，更增加人員之輻射曝露危險，放射性標誌產率也極低。
有鑑於此，便有需要提供一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其能解決前述之問題。
本發明的一目的在於提供一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其包括有如下列化學式(III)結構的化合物
其中R1表示放射性氟-18(18F)或放射性氟-19(19F)，R2表示羥胺基(NH)OH。
本發明的另一目的在於提供一種如申請範圍第1項所述之含 有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑之前驅物，其包括有如下列化學式(I)結構的化合物
其中R1表示硝基，R2表示甲氧基。
本發明的再一目的在於提供一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其包含以下步驟：步驟一：一前驅物的製備，其中該前驅物為如申請範圍2所述之前驅物：取一4-硝基-2-甲基苯酚、一4-溴丁酸甲酯與一碳酸鉀溶於二甲基甲醯胺中，於60~90℃下反應12~36小時，接著加入乙酸乙酯，並以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽酸水溶液與飽和食鹽水進行萃取，收集有機層依序進行除水、減壓濃縮及過濾步驟，最後再以矽膠管柱層析純化，得到黃色固體即該前驅物；步驟二：將製備好的該前驅物經過一氟化反應以形成一中間產物；步驟三：接著再將該中間產物進行一羥肟酸化反應以形成最終產物。
與現有的技術相比，本發明的有益效果主要體現在於：1.本發明提供的含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑能選擇性抑制組蛋白去乙醯酶亞型8/6/3，且氟化後藥物安定性至少達到6個小時不被分解；2.本發明提供的含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，對小腦萎縮症造成的組蛋白去乙醯酶(HDAC)過度活化有專一性聚積，具有標靶性；3.製備過程簡單、危險性低，有助於以HDAC為目標治療與診斷小腦萎縮症之新藥發展。
圖1為本發明化學式(I)氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物的合成反應流程圖；圖2為本發明化學式(I)氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物經氟化及羥肟酸化的反應流程圖；圖3為本發明化學式(II)氟18-異羥肟酸類化合物中間產物的TLC分析圖；圖4為本發明化學式(III)氟18-異羥肟酸類化合物的HPLC分析圖；圖5為本發明化學式(III)氟19-異羥肟酸類化合物對組蛋白去乙醯酶抑制性的試驗結果圖；圖6為本發明化學式(III)氟18-異羥肟酸類化合物注射於正常鼠與疾病鼠(小腦萎縮症)側腦室後，進行正子電腦斷層造影之分布圖；以及圖7為本發明使用的6周齡及8周齡正常鼠與疾病鼠之MRI造影圖。
本發明為呈現解決問題所採用的技術手段較佳實施方式或實施例而已，並非用來限定本發明專利實施之範圍，即凡與本發明專利申請範圍文義相符，或依本發明專利範圍所作的均等變化與修飾，皆為本發明專利所涵蓋。
本發明提供的一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其特徵在於：含有如下列化學式(III)結構的化合物 ，其中R1代表放射性氟-18(18F)或放射性氟 -19(19F)，R2代表羥胺基(NH)OH。
當R1是放射性氟-18(18F)時，該化合物為氟18-異羥肟酸類化合物，其具有放射性；而當R1是放射性氟-19(19F)時，該化合物為不具放射性的氟-19異羥肟酸類化合物。
根據上述，本發明所提供的含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑，其包含的氟18-異羥肟酸類化合物或氟-19異羥肟酸類化合物，係由下列化學式(I)結構的化合物進一步進行氟化及羥肟酸化兩步驟所獲得的。
，其中R1表示硝基，R2表示甲氧基。
換句話說，上述之化學式(I)結構的化合物為含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑之前驅物。
以下進一步說明含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法及其前驅物的製備方法，在此有關含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑將以氟18-異羥肟酸類化合物舉例說明。
實施例1-化學式(I)結構的化合物之製備
請參閱圖1，圖1為本發明化學式(I)氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物的合成反應流程圖。取4-硝基-2-甲基苯酚(1.53g,8.2mmol,1.0eq)、4-溴丁酸甲酯(1.98g,11.0mmol,1.3eq)與碳酸鉀(2.76g,20.0mmol,2.4eq)溶於二甲基甲醯胺(25mL)中，於80℃下攪拌反應隔夜，加入乙酸乙酯(100mL)，以碳酸氫鈉飽和水溶液(100mL)、1N鹽酸水溶液(100mL)與飽和食鹽水(100mL)進行萃取，收集有機層，以硫酸鎂除水後，減壓濃縮，過濾， 最後再以矽膠管柱層析進行純化，得到黃色固體即為氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物(2.26g)，產率96%，其中乙酸乙酯/正己烷(30：70)為移動相。1H NMR(300MHz,D2O,δ)：8.10-8.03(m,2H),6.86-6.83(d,J=8.7Hz,1H),4.15-4.11(t,J=6.3Hz,2H),3.70(s,3H),2.59-2.55(t,J=7.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.22-2.17(m,2H)。
實施例2-化學式(III)結構的化合物之製備
化學式(III)結構的化合物是由化學式(I)結構的化合物經氟化與羥肟酸化兩步驟所獲得。請參閱圖2，圖2為本發明化學式(I)氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物經氟化及羥肟酸化的反應流程圖。
首先將200mCi氟18水溶液通過QMA離子交換樹脂，以1毫升Krytofix2.2.2/碳酸鉀(乙腈/水：85：15)再次通過QMA，收集Krytofix2.2.2[K18F]溶液於反應瓶中並密封，並於攝氏110度下通入氮氣蒸乾，接著緩慢地將2.4毫升的無水乙腈分三次加入反應瓶中共沸蒸乾。將前述製得的化學式(I)氟18-異羥肟酸類化合物之前驅物(化學式(I)結構的化合物)溶於1毫升的無水乙腈，並加入反應瓶中於攝氏110度下反應20分鐘，得到一中間產物，其中該中間產物為下列化學式(II)結構的化合物，稱為氟-18粗產物。
其中R1表示放射性氟-18(18F)或放射性氟-19(19F)，R2表示甲氧基。
待氟-18粗產物降至室溫後，以薄層層析法(TLC)分析，展開相為乙酸乙酯/hexane=2/4(v/v)，Rf值為0.7(如圖3所示)。
接著將氟-18粗產物(化學式(II)結構的化合物)蒸乾後加入250微升(μL)4.0M的羥胺(in MeOH)及750微升(μL)1.0M的氫氧化鈉(in MeOH)，於攝氏40度下反應10分鐘進行羥肟酸化，即可得最終產物氟18-異羥肟酸類化合物。
氟18-異羥肟酸類化合物以1.0M鹽酸中和，通過C18 cartridge進行純化後以radio-HPLC分析，其中HPLC的流速設為每分鐘2毫升，條件為80%水(含0.1% trifluoroacetic acid)及20%乙腈，實驗結果發現氟18-異羥肟酸類化合物約在16.6分鐘出現(如圖4所示)。
實施例3-組蛋白乙醯酶抑制性分析
進一步的為了了解氟18-異羥肟酸類化合物可否作為組蛋白去乙醯酶的抑制劑，在此選用氟19-異羥肟酸類化合物進行組蛋白去乙醯酶抑制性分析，氟18-異羥肟酸類化合物和氟19-異羥肟酸類化合物的化性相同，差別只在於氟18-異羥肟酸類化合物具有放射性，但氟19-異羥肟酸類化合物不具有放射性。
取氟19-異羥肟酸類化合物以二甲基亞碸(DMSO)稀釋成4種不同濃度，以HDAC螢光套組(購自Enzolifesciences)分析於各種亞型之組蛋白去乙醯酶酵素活性，首先先於白色不透明96孔盤中添加10μL的氟19-異羥肟酸類化合物與15μL的酵素，接著再加入25μL的受質(substrate)於室溫下培養30分鐘，培養後，96孔盤將置入微盤光譜儀中，以Excitation 355nm,Emission 460nm測其螢光數值，並將測得之螢光數值以Graph Pad Prism 6計算IC50(如圖5所示)。
由圖5可以發現氟19-異羥肟酸類化合物之IC50能選擇性抑 制HDAC8,HDAC6及HDAC3。
實施例4-小腦萎縮症動物模式非侵入式造影
將小腦萎縮症動物模式之小鼠(SCA17)以氣體麻醉後，經立體定位儀將0.75MBq(20μCi)之氟18-異羥肟酸類化合物(放射藥物)2μL注射至小鼠側腦室，利用高解析度的小動物正子電腦斷層造影(PET/CT)進行小鼠之放射藥物分佈掃描，造影時間為一個小時，觀察藥物於腦部內的分布表現。將CT及PET影像重組並融合(fusion)之後，再利用Pmod軟體圈選ROI，結果顯示藥物會積聚於小腦萎縮症小鼠之小腦部位，證明其具有良好標靶特性(如圖6所示)。但MRI結果顯示正常鼠與疾病鼠之小腦影像並無顯著差異(如圖7所示)，其中TG代表疾病鼠，而WT代表正常鼠。
綜合上述實驗結果，本發明提供的一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑可作為一診斷造影劑，其中該診斷造影劑為小腦萎縮症的診斷造影劑。

Claims (8)

  1. 一種含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其包含以下步驟：步驟一：一前驅物的製備：取一4-硝基-2-甲基苯酚、一4-溴丁酸甲酯與一碳酸鉀溶於二甲基甲醯胺中，於60~90℃下反應12~36小時，接著加入乙酸乙酯，並以碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽酸水溶液與飽和食鹽水進行萃取，收集有機層依序進行除水、減壓濃縮及過濾步驟，最後再以矽膠管柱層析純化，得到黃色固體即為該前驅物；步驟二：將製備好的該前驅物經過一氟化反應以形成一中間產物；以及步驟三：接著再將該中間產物進行一羥肟酸化反應以形成最終產物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該4-硝基-2-甲基苯酚、該4-溴丁酸甲酯與該碳酸鉀的莫耳濃度比為8.2：11：20。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該氟化反應為同位素氟-18或同位素氟-19的化學標誌。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該氟化反應，係將無水氟-18與該前驅物於攝氏110℃下反應20分鐘。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該中間產物為下列化學式(II)結構的化合物其中R1表示放射性氟-18(18F)或放射性氟-19(19F)，R2表示甲氧基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該羥肟酸化反應，係將該中間產物、羥胺及氫氧化鈉於攝氏30~50℃下反應5~20分鐘。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該最終產物為下列化學式(III)結構的化合物其中R1表示放射性氟-18(18F)或放射性氟-19(19F)，R2表示羥胺基(NH)OH。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之含有放射性同位素氟的異羥肟酸類造影劑的製備方法，其中該前驅物為下列化學式(I)結構的化合物其中R1表示硝基，R2表示甲氧基。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045923A (zh) * 2016-03-17 2016-10-26 广东众生药业股份有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
JP5769627B2 (ja) 2008-10-15 2015-08-26 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド ボリノスタットの調製方法
CN102786448B (zh) 2012-08-09 2014-03-12 深圳万乐药业有限公司 一种合成belinostat的方法
EP3769757A3 (en) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045923A (zh) * 2016-03-17 2016-10-26 广东众生药业股份有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APPLYING ARYLTRIFLIOROBORATES AS PET IMAGING AFENTS, Jan 2012 *

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