JP2006515609A - 抗炎症性作用を有するヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
式中、
Rは、水素、C1-4アルキルまたはフェニルであり、
R’は、水素またはC1-4アルキルであり、
Aは、アリール、またはN、SおよびOからなる群から選択される1個もしくは2個以上のヘテロ原子を含む、任意選択的に部分的もしくは完全に不飽和の単環、二環、もしくは三環の残基であって、ハロアルキル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、カルボニルオキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、チオフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルの各基で置換することが可能であり、前記フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、およびベンゾイルオキシの各置換基の芳香族環は、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキル、フェニルスルホニル、チオアルコキシおよびハロゲンの各基で、任意選択的に置換されており、
Lは、任意選択的に二重結合またはR’が上記で定義のNR’基を含む炭素原子1個から5個の鎖であり、
Xは、酸素原子、R’が上記で定義のNR’基であるか、または存在せず、
rおよびmは、独立して、0、1または2であり、
Bは、フェニルまたはシクロヘキシルである。
Rは、水素またはメチル、より好ましくは水素であり、
Aはフェニルであり、好ましくは、アルコキシ、ニトロ、パーフルオロアルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、チオアルコキシから選択される1個または複数の基で置換されており、
Lはメチレンまたはエチレンであり、Xは存在せず、
mおよびrはゼロに等しく、
Bはフェニルであり、
R’は水素である。
N−ヒドロキシ−4−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;
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N−ヒドロキシ−4−[2−(3−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(ジフェニル−4−イル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
安息香酸の2−[2−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニルエステル;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド。
(式中、Gは適切な保護基であり、m、rおよびBは一般式(I)で定義された意味を有する)
保護基Gを除去した後、式(III)の酸を用いて、活性化した後、または適切な縮合剤の存在下において、アミン基をさらにアシル化することができる。
ACN アセトニトリル
PVDF ポリ二フッ化ビニリデン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−l−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
(一般的な精製方法)
特に指示のない限り、最後の精製のすべては、Waters ZQ質量分析計を備えた、Waters Symmetry C18、5μm、19×50mmカラムを用いて、Waters HPLC/MS調製システムで行った。
ES+セントロイドイオン化、走査時間15分、走査m/z120〜1000、コーン電圧15V、ソース温度120℃、溶媒和温度250℃。
A=H2O、B=ACN、C=HCOOH 1%(H2O中)
勾配:
(ステップA)
HOAt(55mg、0.4ミリモル)とHATU(152mg、0.4ミリモル)の無水DMF(0.5ml)混合物に、次にジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.8ミリモル)を混合して、4−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−安息香酸(150mg、0.4ミリモル)の無水DMF(0.5ml)溶液に加えた。この反応混合物を、室温で30分間かき混ぜ、次いでヒドロキシルアミン(0.1g;0.1ミリモル)で官能化したWang型ポリスチレン樹脂を含む反応器に移した。この懸濁液を室温で16時間かき混ぜた。この樹脂を、ろ過し、順に、DMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(2×2ml)およびDMF(5×2ml)で洗浄し、最後に、樹脂をろ過し真空乾燥した。
Aで得られた樹脂を、ピペリジンの20%DMF(1ml)溶液で膨潤させ、室温で1時間攪拌した後ろ過し、DMF(5×2ml)で洗浄し、真空乾燥した。
HATU(381mg、1ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(262μl、1.5ミリモル)を、(4−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸(184mg、0.9ミリモル)の無水DMF(1ml)溶液に加えた。この反応混合物を、室温で30分間攪拌した後、Bで得られた樹脂に加え、室温でさらに20時間攪拌した。この樹脂を、ろ過し、順に、DMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(5×2ml)で洗浄し、最後にろ過し真空乾燥した。
Cで得られた樹脂を、TFAの50%DCM(1ml)溶液で膨潤させ、室温で1時間攪拌した後ろ過し、溶液を蒸発乾燥させた。残渣にt−BuOMeを吸収させ、5回再蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、上記の一般的方法に従って、HPLC/MS調製システムによって精製した。
この生成物は、ステップCで3−フェニル酪酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
(ステップA)
4−メトキシフェニル酢酸(5g)をクロロホルム(150ml)に懸濁させた。この懸濁液に塩化チオニル(10.8g)を加え、加熱還流して、透明な溶液を得た。4時間還流した後、溶媒を真空蒸発させ、残渣に別のクロロホルムを吸収させ、再び蒸発させた。この残渣をテトラヒドロフラン(100ml)に溶かし、この溶液に、テトラヒドロフラン(100ml)に溶かしたp−アミノ安息香酸(4.1g)を加えた。反応混合物を室温に一晩放置した。次いで、この反応混合物を真空蒸発し、残渣を70%エタノール(250ml)から結晶化させた。5.1gの生成物が得られ(収率60%)、HPLC純度は97%を超えていた。
[M+H]+=286.3(理論値286.1)
(ステップB)
前のステップで得られた生成物(5g)をクロロホルム(150ml)に懸濁させた。塩化チオニル(6.3g)を懸濁液に加え、加熱還流して透明な溶液を得た。4時間還流した後、溶媒を真空蒸発させ、残渣に別のクロロホルムを吸収させ、再び蒸発させた。この残渣をテトラヒドロフラン(100ml)に溶かし、テトラヒドロフラン(100ml)中のヒドロキシルアミン水溶液(50%w/w;6.5ml)に加えた。この反応混合物を室温に一晩放置した。次いで、この反応混合物を真空蒸発させ、残渣を70%エタノール(100ml)から結晶化させた。4.14gの生成物が得られ(収率78%)、HPLC純度は99%を超えていた。融点=197.6〜200℃(dec.);[M+H]+=301.3(理論値301.1)
この生成物は、ステップCで2−(4−エトキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで3−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(4−メチルスルファニルフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(3−トリフルオロメチルフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(3−ニトロフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(3−フェノキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(ジフェニル−4−イル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(2,3−ジメトキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで安息香酸の2−(2−カルボキシエチル)フェニルエステルを用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(4−ニトロフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(2−フェノキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(2−ベンジルオキシフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
この生成物は、ステップCで2−(2−ニトロフェニル)酢酸を用いて、実施例1に記載の方法で調製された。
化合物を、最終濃度が120mMとなるようにDMSOに溶かし、−80℃で保存した。この母液を、FCS1%およびDMSO0.01%を加えたRPMI1640に希釈することによって試験用の溶液を調製し、これを0.2μmのフィルターでろ過した。
本発明の化合物について、LPSの投与で誘起されたTNFαの産生を阻害する能力をマウスで評価した。
上記実施例に記載された化合物のいくつかについて、肝細胞のミクロソーム製剤のS9画分を用いてこれらの物質をインキュベートすることによって代謝抵抗を評価した。各化合物(6μg/ml)を、S9画分(タンパク質2mg/ml)を含有するリン酸緩衝液(pH7.4)中、37℃で30分間インキュベートした。氷浴中で冷却し、0.2%のトリフルオロ酢酸を含有する等量の水/アセトニトリル(50:50)を加えることによって反応を停止させた。遠心分離の後、上澄み液のアリコートをHPLCによって分析し、無傷で残った産物の百分率を評価した。
上記実施例に記載のいくつかの化合物のin vitro細胞毒性を、市販の比色法(Cell Titer 96(登録商標)単一水溶液細胞増殖試験(Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)−Promega)によって、ヒトHEP−G2肝がん細胞系で評価した。この方法では、テトラゾリウム塩を代謝してホルマザンを産生するその能力に基づいて、生きた細胞の数を評価する。産生したホルマザンの量は、生きた細胞の数に比例する。
ヒストン脱アセチル酵素の活性を阻害する本発明の化合物の能力を、マウスHADC−1酵素を用いて評価した。試験は、既に文献(例えば、非特許文献16参照)に記載されている方法によって行った。IC50値(酵素の活性を50%阻害する濃度)を、試験化合物の様々な濃度で得た阻害の百分率から求めた。これらの値を下表に示した。
Claims (17)
- 式(I)の化合物、
式中、
Rは、水素、C1-4アルキルまたはフェニルであり、
R’は、水素またはC1-4アルキルであり、
Aは、アリール、またはN、SおよびOからなる群から選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含む、任意選択的に部分的もしくは完全に不飽和の単環、二環、または三環の残基であって、ハロアルキル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、カルボニルオキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、チオフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルの各基で置換することが可能であり、前記フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、およびベンゾイルオキシの各置換基の芳香族環は、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキル、フェニルスルホニル、チオアルコキシおよびハロゲンの各基で、任意選択的に置換されており、
Lは、二重結合またはR’が上記で定義のNR’基を任意選択的に含む炭素原子1個から5個の鎖であり、
Xは、酸素原子、R’が上記で定義のNR’基であるか、または存在しない、
rおよびmは、独立に、0、1または2であり、
Bは、フェニルまたはシクロヘキシルであることを特徴とする化合物。 - Rは水素であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Rはメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Aはフェニルであることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aは、アルコキシ、ニトロ、パーフルオロアルキル、フェノキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、およびチオアルコキシから選択される1個または複数の基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- Xは存在しないことを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Lはメチレンまたはエチレンであることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- mおよびrはゼロであることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Bはフェニルであることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R’は水素であることを特徴とする請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- N−ヒドロキシ−4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(3−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(ジフェニル−4−イル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
安息香酸の2−[2−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−エチル]−フェニルエステル;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド;
N−ヒドロキシ−4−[2−(2−ニトロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ベンズアミド、
から選択されることを特徴とする化合物。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物であって、薬として使用することを特徴とする化合物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法であって、脊椎関節症、関節リウマチ、急性アルコール性肝炎、腸炎症症候群(クローン病および潰瘍性大腸炎)、喘息、糖尿病、心不全、脳内出血、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、慢性肺閉塞症、肺線維症、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショックなどの疾患を治療するために、抗炎症活性および/または自己免疫活性を有する薬の調製に化合物を使用する方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を使用する方法であって、腫瘍性疾患および/または神経変性疾患を治療するための薬の調製に化合物を使用する方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の前記化合物、および抗腫瘍作用を有する少なくとも1種の活性成分を使用する方法であって、腫瘍性疾患および神経変性疾患を治療するための薬の調製に化合物を使用する方法。
- 適切な賦形剤および/またはビヒクルと混合した請求項1から11のいずれか一項に記載の前記化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の前記化合物、および抗腫瘍作用を有する少なくとも1種の活性成分を、適切な賦形剤および/またはビヒクルと混合して含むことを特徴とする医薬組成物。
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