DE602004007352T2 - Hydroxamsäurederivate mit entzündungshemmender wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate von Hydroxamsäure, insbesondere Derivate von N-Hydroxybenzamid mit einer anti-entzündlichen und einer Anti-Tumor Aktivität.
  • Derivate von Hydroxamsäure, die eine anti-entzündliche und eine Anti-Tumor Aktivität aufweisen, werden in dem US-P-6,034,096 beschrieben. Diese Verbindungen können die Produktion von pro-entzündlichen Cytokinen, insbesondere von TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor) und von Interleukin-1-beta hemmen, und können somit bei der Behandlung von Zuständen, wie beispielsweise entzündlichen und autoimmunen Erkrankungen oder tumorartigen Formen verwendet werden, bei denen eine übermäßige Produktion jener Substanzen beteiligt sind.
  • Die in der US-P-6,034,096 beschriebenen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie zwei zyklische Strukturen beinhalten, die durch eine Carbamat- oder eine Harnstoffgruppe verbunden sind und wobei eine von jenen wiederum mit einer N, Hydroxycarboxyamid (Hydroxamsäure)-Gruppe verbunden ist.
  • Es wurde nun festgestellt, dass durch Einführen von geeigneten Substituentengruppen in die erste zyklische Struktur, die anders als die in US-P-6,034,096 beschrieben sind, es möglich ist die Stärke bzw. Wirksamkeit der TNF-α-Hemmaktivität zu modulieren und Verbindungen zu erhalten, die metabolisch stabil und lediglich geringfügig zytotoxisch sind. Diese Verbindungen können folglich nützlich zur Behandlung von entzündlichen und/oder autoimmunen Erkrankungen verwendet werden, bei denen die Produktion von TNF-α und anderen pro-entzündlichen Cytokinen eine pathologische Rolle spielt.
  • Ebenfalls wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmstoffe der Histon-Deacetylase (HDAC) Enzyme sind, und als solche ebenfalls nützlich bei der Behandlung verschiedener pathologischer tumorartiger, autoimmuner oder neurodegenerativer Zustände verwendet werden können, bei denen die Hemmung jener Enzyme nützlich ist.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in Derivaten von Hydroxamsäure der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder Phenyl ist;
    R' Wasserstoff, oder C1-4 Alkyl ist;
    A Phenyl, vorzugsweise substituiert mit einem oder mehreren Gruppen ausgewählt aus der Gruppe unter: Alkoxy, Nitro, Perfluoralkyl, Phenoxy, Phenyl, Phenylalkoxy, Benzoyloxy, Thioalkoxy ist;
    L abwesend ist;
    X abwesend ist;
    r und m unabhängig 0, 1 oder 2 sind;
    B Phenyl ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, in denen:
    R Wasserstoff oder Methyl, noch bevorzugter Wasserstoff ist,
    m und r gleich Null sind;
    R' Wasserstoff ist.
  • Außerdem sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
    N-Hydroxy-4-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(3,4,5-timethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4- [2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(3-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(3-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(diphenyl-4-yl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(2-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(2-benzyloxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid;
    N-Hydroxy-4-[2-(2-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid.
  • Eine erste Ausführungsform dieser Erfindung besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Produktion von TNF-α und von anderen pro-entzündlichen Cytokinen bei nanomolaren Konzentrationen in vitro und in vivo hemmen können.
  • Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen zur Behandlung von entzündlichen und autoimmunen pathologischen Zuständen, die durch eine übermäßige Produktion von TNF-α und/oder von anderen proentzündlichen Cytokinen gekennzeichnet sind, wie beispielsweise Spondylarthropathie (Expert Opin. Emerging Drugs (2002) 7 (2): 235-246), rheumatoide Arthritis (Lancet (1999), 354 (9194): 1932), akute Alkohol-Hepatitis (Am. J. Gastroenterology (2001) 96(12): 3361-3367), entzündliches Syndrom des Darms, wie beispielsweise Crohn's Krankheit und ulcerative Kolitis (Drugs of Today (2000) 36(5): 281-293), Herzversagen (Heart Fail. Rev. (2001) 6(2): 143), Asthma (Int. J. Biochem. Cell Biol. (2000) 32(8): 833), intrazerebrale Hämorrhagie (Stroke (2001) 32: 240-248), Psoriasis (Drugs Today (1999) 35 (12): 913), Diabetes (J. Autoimmun. (2003) 20 (4): 303-312-Pancreas. (2003)26 (4): E99-E104), etc.
  • In einer dritten erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Hemmstoffe der Aktivität der Histon-Deacetylase Enzyme.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen zur Behandlung von pathologischen tumorartigen Zuständen (TRENDS in Endocrinology & Metabolism (2001) 12(7): 294-300), pathologischen neurodegenerativen Zuständen (Nature (2001) 413:739-743), und pathologischen autoimmunen Zuständen (J. Clinical Investigation (2003) 111: 539-552).
  • Die Verbindungen (I) sind ebenfalls Hemmstoffe des Histon-Deacetylase Enzyms und können somit bei tumorartigen Erkrankungen, alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Anti-Tumor-Bestandteilen nützlich sein, um die Anti-Tumor-Wirkung zu maximieren, wobei die Verbindungen (I) vorzugsweise in Kombination mit aktiven Anti-Tumor-Bestandteilen verabreicht werden, die einen anderen Wirkmechanismus aufweisen als eine HDAC-Hemmung, wie beispielsweise aktive anti-proliferative Bestandteile.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) beinhalten sind folglich ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei diese Zusammensetzungen in der Form von Kapseln, Tabletten beschichteten Tabletten, Cremes, Salben oder Phiolen bzw. Ampullen zur oralen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung vorliegen können.
  • In den vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel (I) alleine oder in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen, wahlweise mit herkömmlichen Arzneimittelträgern oder Vehikeln vermischt werden, beispielsweise jenen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII, Ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A., beschrieben werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch das in der US-6,034,096 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung durch eine organische "Fest-Phasen"-Synthese hergestellt werden, wobei eines der im Handel erhältlichen speziellen Harze für N-Hydroxyamide verwendet wird. Beispielsweise kann ein Polystyrolharz verwendet werden, das mit Divinylbenzen vernetzt vorliegt, das mit O-alkylierten Hydroxylamin-Gruppen von para-Alkoxybenzylresten (Harz vom Wang-Typ) funktionalisiert ist [siehe beispielsweise Richter, L.S. and Desai M.C. Tetrahedron Letters (1996) 38(3):321-322].
  • Die Amingruppen, die in dem Harz vorhanden sind, können durch geeignet geschützte Aminogruppen in der Gegenwart geeigneter Kondensationsmittel acyliert werden, um Zwischenprodukte der Formel G-NH-(CH2)m-B-(CH2)r-CONHO-Harz (II)worin G eine geeignete Schutzgruppe ist und m, r und B die Bedeutungen aufweisen, die für die allgemeine Formel (I) festgelegt sind.
  • Nach Entfernen der Schutzgruppe G, kann die Amingruppe unter Verwendung von Säuren der Formel (III), nach Aktivierung oder in der Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, weiter acyliert werden:
    Figure 00050001
    worin R, A, L und X die Bedeutungen aufweisen, die für die allgemeine Formel (I) festgelegt sind.
  • Schließlich können die Produkte der Erfindung durch Behandlung mit mittel starken Säuren (beispielsweise Trifluoressigsäure), Filtration und End-Reinigung von dem Harz gelöst werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch einige Beispiele erläutert werden, die lediglich den Zweck aufweisen die Gegenstände der vorliegenden Erfindung weiter zu beschreiben, wobei sie jedoch in keiner Weise vorgesehen sind jene zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die folgenden Abkürzungen werden in den nachfolgenden Beispielen verwendet:
    • ACN
    Acetonitril
    PVDF
    Polyvinyliden-difluorid
    DCM
    Dichlormethan
    DMF
    Dimethylformamid
    HOAt
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HATU
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetrametyl-uronium-hexafluorphosphat
    TFA
    Trifluoressigsäure
  • Allgemeines Reinigungsverfahren
  • Wenn nicht anderweitig angezeigt, wurden alle Endreinigungen durch ein Waters HPLC/MS-Präparationssystem ausgeführt, wobei eine Waters-Symmetry C18 5 μm 19 × 50 mm Säule mit einem Waters ZQ Massenspektrometer ausgerüstet war.
  • Betriebsbedingungen:
  • ES+ Schwerpunkt-Ionisation, Abtastzeit 15 Min., Abtastung m/z 120-1000, Konus-Spannung 15V, Quellentemperatur 120°C, Solvatationstemperatur 250°C.
  • HPLC-Elutionsmittel:
    • A = H2O, B = ACN, C = HCOOH 1 % in H2O
  • Gradient:
    Zeit (Min.) A B C Fluss (ml/Min.)
    0 94 % 5 % 1 % 20
    2 94 % 5 % 1 % 20
    3 87 % 12 % 1 % 20
    8 87 % 12 % 1 % 20
    11 20 % 80 % 1 % 20
    12 94 % 5 % 1 % 20
  • Ein Aliquot des zu reinigenden rohen Produktes (30-50 mg) wurden in 0,1 ml von MeOH gelöst und mit 0,4 ml eines ACN/H2O-Gemischs (1:1; VN) verdünnt. Die Lösung wurde über eine 0,45 um PVDF-Membran filtriert und wurde in das vorstehend beschriebene Präparationssystem injiziert. Für jeden Lauf wurden die Fraktionen gesammelt, die der mit dem erwarteten molekularen Ion ([M+H]+) assoziierten Spitze entsprachen, wieder vereinigt und bis zu Trockenheit konzentriert.
  • Beispiel 1
  • N-Hydroxy-4-[2-(4-trifluormethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Schritt A
  • Ein Gemisch aus HOAt (55 mg, 0,4 mMole) und HATU (152 mg, 0,4 mMole) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) wurde gefolgt von Diisopropylethylamin (0,14 ml, 0,8 mMole) einer Lösung von 4-(9H-Fluoren-9-yl-methoxycarbonylamino)-benzoesäure (150. mg, 0,4 mMole) in wasserfreiem DMF (0,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und wurde anschließend in einen Reaktor überführt, der ein Polystyrolharz vom Wang-Typ beinhaltete, das mit Hydroxylamin (0,1 g, 0,1 mMole) funktionalisiert wurde, und die Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Harz wurde in der Reihenfolge filtriert und gewaschen mit DMF ((5 × 2 ml), DCM (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml), DCM (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml), DCM (2 × 2 ml) and DMF (5 × 2 ml); wobei schließlich das Harz filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde.
  • Schritt B
  • Das in A erhaltene Harz wurde in einer 20 % Lösung von Piperidin in DMF (1 ml) erweitert und bei Umgebungstemperatur für eine Stunde gerührt und wurde anschließend filtriert, mit DMF (5 × 2 ml) gewaschen, und unter Vakuum getrocknet.
  • Schritt C
  • HATU (381 mg, 1 mMol) und Diisopropylethylamin (262 μl, 1,5 mMole) wurden einer Lösung von (4-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäure (184 mg, 0,9 mMole) in wasserfreiem DMF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und wurde anschließend zu dem in B erhaltenen Harz zugegeben und erneut bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Harz wurde in der Reihenfolge filtriert und gewaschen mit DMF (5 × 2 ml), DCM (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml), DCM (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml), DCM (5 × 2 ml) und schließlich filtriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Schritt D
  • Das in Schritt C erhaltene Harz wurde in einer 50 % Lösung von TFA in DCM (1 ml) erweitert und wurde für eine Stunde einem Rühren bei Umgebungstemperatur unterworfen, und wurde anschließend filtriert, und wobei die Lösung bis zur Trockenheit verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit t-BuOMe aufgenommen und erneut fünfmal bis zur Trockenheit verdampft. Das so erhaltene rohe Produkt wurde durch eine Präparation mit einer HPLC/MS, die dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren folgt, gereinigt. Es wurden 10,5 mg erhalten, [M+H]+ = 339,3 (berech. 339,1).
  • Beispiel 2 (vergleichend)
  • N-Hydroxy-4-(3-phenyl-butyrylamino)-benzamid
  • Das Produkt wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren präpariert, wobei in Schritt C 3-Phenylbuttersäure verwendet wurde. Es wurden 8,9 mg erhalten, [M+H]+ = 299,3 (berech. 299,1)
  • Beispiel 3 (vergleichend)
  • N-Hydroxy-4-[3-(3-methoxy-phenyl)-propionylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde durch das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren präpariert, wobei in Schritt C 3-(3-Methoxyphenyl)-propionsäure verwendet wurde. Es wurden 15,7 mg erhalten, [M+H]+ = 315,3 (berech. 315,1)
  • Beispiel 4
  • N-Hydroxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Schritt A
  • Es wurde 4, Methoxyphenyl-Essigsäure (5g) in Chloroform (150 ml) suspendiert, Thionylchlorid (10,8 g) wurde zu der Suspension zugegeben und wurde unter Rückfluss-Kühlung erhitz, was eine klare Lösung ergibt. Nach vier Stunden unter Rückfluss-Kühlung wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde weiterhin mit Chloroform aufgenommen und erneut verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und p-Aminobenzoesäure (4,1 g), das in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst war, wurde der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde aus 70 % Ethanol (250 ml) kristallisiert. Es wurden 5,1 g Produkt (Ausbeute 60 %) mit einer HPLC-Reinheit von größer als 97 % erhalten. [M+H]+ = 286,3 (berech. 286,1)
  • Schritt B
  • Das in dem vorhergehenden Schritt (5 g) erhaltene Produkt wurde in Chloroform (150 ml) suspendiert, wobei der Suspension Thionylchlorid (6,3g) zugegeben wurde und unter Rückflusskühlung erhitz wurde, was eine klare Lösung ergibt. Nach vier Stunden unter Rückfluss-Kühlung wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in weiterem Chloroform aufgenommen und erneut verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und zu einer wässrigen Hydroxylamin-Lösung (50 % W/W; 6,5 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde aus 70 % Ethanol (100 ml) kristallisiert. Es wurden 4,14 g Produkt (Ausbeute 78 %) mit einer HPLC-Reinheit von größer als 99 % erhalten; m. p. = 197,6-200°C (dec.); [M+H]+ = 301,3 (berech. 301,1).
  • Beispiel 5
  • N-Hydroxy-4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde durch das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren präpariert, wobei 2-(4-Ethoxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 14,9 mg erhalten, [M+H]+ = 315,3 (berechnet 315,1)
  • Beispiel 6 (vergleichend)
  • N-Hydroxy-4-[3-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-propionylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde durch das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren präpariert, wobei in Schritt C 3-(3,5-Bis-trifluormetyl-phenyl)-propionsäure verwendet wurde.
  • Es wurden 14,9 mg erhalten, [M+H]+ = 421,3 (berech. 412,1).
  • Beispiel 7
  • N-Hydroxy-4-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 11,4 mg erhalten, [M+H]+ = 361, 4 (berech. 361,1).
  • Beispiel 8 (vergleichend)
  • N-Hydroxy-4-[2-(4-methylsulphanil-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(4-Methylsulphanil-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 10,6 mg erhalten, [M+H]+ = 317,4 (berech. 317,1)
  • Beispiel 9
  • N-Hydroxy-4-[2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 7,9 mg erhalten, [M+H]+ = 339,3 (berech. 339,1)
  • Beispiel 10
  • N-Hydroxy-4-[2-(3-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(3-Nitro-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 16,1 mg erhalten, [M+H]+ = 316,3 (berech. 316,1).
  • Beispiel 11
  • N-Hydroxy-4-[2-(3-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(3-Phenoxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 14,3 mg erhalten, [M+H]+ = 363,4 (berech. 363,1)
  • Beispiel 12
  • N-Hydroxy-4-[2-(diphenyl-4-yl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(Diphenyl-4-yl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 9,1 mg erhalten, [M+H]+ = 347,3 (berechn. 347,1)
  • Beispiel 13
  • N-Hydroxy-4-[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 10,8 mg erhalten, [M+H]+ = 331,3 (berech. 331,1)
  • Beispiel 14 (vergleichend)
  • 2-[2-(4-Hydroxycarbamoyl-phenylcarbamoyl)-ethyl]-phenylester von Benzoesäure
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(2-Carboxy-ethyl)-phenylester von Benzoesäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 18,1 mg erhalten, [M+H]+ = 405,4 (berech. 405,1)
  • Beispiel 15
  • N-Hydroxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(4-Nitro-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 7,2 mg erhalten, [M+H]+ = 316,3 (berech. 316,1)
  • Beispiel 16
  • N-Hydroxy-4-[2-(2-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(2-Phenoxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 14,2 mg erhalten, [M+H]+ = 363,4 (berech. 363,1)
  • Beispiel 17
  • N-Hydroxy-4-[2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 8,6 mg erhalten, [M+H]+ = 376,3 (berech. 376,1)
  • Beispiel 18
  • N-Hydroxy-4-[2-(2-benzyloxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(2-benzyloxy-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 10,1 mg erhalten, [M+H]+ = 377,4 (berech. 377,1)
  • Beispiel 19
  • N-Hydroxy-4-[2-(2-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid
  • Das Produkt wurde nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren präpariert, wobei 2-(2-Nitro-phenyl)-essigsäure in Schritt C verwendet wurde.
  • Es wurden 12,5 mg erhalten, [M+H]+ = 316,3 (berech. 316,1)
  • Beispiel 20
  • Hemmung der TNF-α-Produktion – Bestimmung in vitro
  • Die Verbindungen wurden in DMSO bis zu einer Endkonzentration von 120 mM gelöst und bei –80°C gelagert. Die Lösungen für den Test wurden aus der Mutterlösung präpariert, indem sie in RPMI 1640 verdünnt wurden, dem 1 % FCS und 0,01 % DMSO zugegeben wurde, und durch 0,2 μm Filter filtriert wurden.
  • Die mononukleären peripheren Blutzellen wurden aus "Buffy coats bzw. Blutzellkonzentraten" gesunder Spender durch Auftrennung in einem Ficoll-Hypaque-Gradienten erhalten. Die Zellen wurden in Platten mit 96-Löchern mit einer Konzentration von ungefähr 500.000 Zellen pro Loch ausgebreitet bzw. ausplattiert, die in RPMI 1640, das 1 % FCS beinhaltete, suspendiert waren, und wurden bei 37°C in der Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen (von 10–6 bis 10–11 M) der zu testenden Verbindungen inkubiert.
  • Nach einer Stunde wurde LPS (bis zu einer Endkonzentration von 10 ng/ml, erhalten von E. coli 055:B5) zugegeben und die Platten wurden bei 37°C für weitere 24 Stunden inkubiert. Nach Beendigung, wurden die Überstandsflüssigkeiten gesammelt und für die Bestimmung des Gehalts von TNF-α durch einen ELISA (ELISA Duoset Kit, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) verwendet.
  • Die Konzentration von TNF-α wurde unter Verwendung einer Kalibrierungskurve berechnet, wobei die IC50-Werte (Konzentration, die die Produktion des Cytokins um 50 % hemmt) aus Kurve berechnet wurden, die die prozentualen Hemmungswerte für jede einzelne Konzentration der getesteten Verbindung angibt.
  • Die für die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen erhaltenen Werte werden in der folgenden Tabelle (die Werte sind die Durchschnittswerte der Ergebnisse, die bei mindestens zwei Bestimmungen erhalten wurden, die mit Zellen unterschiedlicher Spender ausgeführt wurden) angegeben. Tabelle 1: Hemmung der Produktion von TNF-α in mit LPS stimulierten Monozyten des Menschen
    Beispiel IC50 (nM) Beispiel IC50 (nM)
    Bsp. 01 14,5 Bsp.11 108,0
    Bsp. 02 76,0 Bsp.12 227,0
    Bsp. 03 26,0 Bsp.13 187,0
    Bsp. 04 51,5 Bsp.14 157,0
    Bsp. 05 32,0 Bsp.15 27,0
    Bsp. 06 17,0 Bsp.16 259,0
    Bsp. 07 45,0 Bsp.17 280,0
    Bsp. 08 320,0 Bsp.18 391,0
    Bsp. 09 70,0 Bsp.19 1000.0
    Bsp. 10 134,0
  • Beispiel 21
  • Die Hemmung der Produktion von TNF-α – Bestimmung in vivo
  • Die Fähigkeit die durch Verabreichung von LPS induzierte Produktion von TNF-α zu hemmen, wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mäusen beurteilt Eine letale bzw. tödliche Menge von LPS (E. coli 055:B5, 2 mg/kg) wurde über die intraperitoneale Route den Tieren (weibliche CD1-Mause) verabreicht, wobei 90 Min. nach der Verabreichung die Tiere getötet wurden und der im Blut vorhandene Gehalt an TNF-α wurde durch einen ELISA-Assay bestimmt wurde.
  • Die getesteten Verbindungen, die in Methylcellulose bzw. -Cellosolve (0,5 % in Wasser) suspendiert waren, wurden 60 Min. vor der Verabreichung von LPS mit einer Dosis von 1 mg/ml oral verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben; wobei die Werte als prozentuale Hemmung einer Produktion von TNF-α im Vergleich mit der Kontrollgruppe angegeben sind. Tabelle 2: Hemmung einer Produktion von TNF-α in Mäusen
    Beispiel Hemmung
    Bsp. 01 67 %
    Bsp. 03 56 %
    Bsp. 04 42 %
  • Beispiel 22
  • Metabolische Widerstandsfähigkeit in vitro
  • Die metabolische Widerstandfähigkeit mehrerer in den vorhergehenden Beispielen beschriebener Verbindungen, wurden durch Inkubieren der Substanzen mit der S9-Fraktion, einer mikrosomalen Präparation von Leberzellen, bewertet. Jede Verbindung (6 μg/ml) wurde bei 37°C für 30 Min. in die S9-Fraktion (Proteingehalt 2 mg/ml) beinhaltenden Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4) inkubiert. Die Reaktion wurde durch Kühlen in einem Eisbad und durch Zugabe eines gleichen Volumens von Wasser/Acetonitril (50:50), das 0,2 % Trifluoressigsäure beinhaltete, gestoppt. Nach Zentrifugation wurde ein Aliquot der Überstandsflüssigkeit durch HPLC analysiert, um den prozentualen Anteil des Produkts zu beurteilen, der intakt geblieben war.
  • Die prozentualen Anteile von unverändertem Produkt, die nach Inkubation für 30 Min. vorhanden waren, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 3: Metabolische Transformation durch die S9-Fraktion der Leber.
    Beispiele Restliches Produkt nach 30 Min.
    Bsp. 01 78,9 %
    Bsp. 03 60,7 %
    Bsp. 04 90,2 %
    Bsp. 05 89,0 %
    Bsp. 06 68,4 %
  • Beispiel 23
  • Zytotoxizität in vitro
  • Die Zytotoxizität mehrerer in den vorhergehenden Beispielen beschriebener Verbindungen, wurde in vitro an der menschlichen HEP-G2 Hepatom-Zelllinie durch ein im Handel erhältliches kolorimetrisches Verfahren (Cell Titer 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay – Promega) bewertet, wobei das Verfahren die Anzahl lebender Zellen auf der Basis deren Fähigkeit ein Tetrazoliumsalz zu Formazan umzusetzen, bestimmt. Die Quantität von erzeugtem Formazan ist zu der Anzahl lebender Zellen proportional.
  • Die HEP-G2 Zellen wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Löchern mit einer Dichte von 4 × 104 Zellen/Loch (100 μl) in M199-Medium verteilt, das 10 % fatales Rinderserum und Ergänzungsstoffe (komplettes Medium) beinhaltete.
  • Nach Inkubation für 24 Std. (37°C, 5 % CO2, 90 % Feuchtigkeit) wurden die Zellen einmal gewaschen und das Medium wurde mit 200 μl von komplettem Medium ersetzt, das die zu testenden Substanzen mit Endkonzentrationen von 10–5, 10–6 und 10–7 beinhaltete. Der Test wurde in dreifacher Ausfertigung bzw. Triplikaten ausgeführt.
  • Die Platten wurden weitere 48 Std. inkubiert, nach denen 100 μl des Medium entfernt und, gemäß den Angaben des Herstellers, 20 μl einer Färbelösung pro Loch zugegeben wurden. Die optische Dichte (λ = 490 nm) wurde nach Inkubation für 1 Std. bei 37°C unter Verwendung eines Plattenlesegeräts (Victor 2 – Wallace Perkin Elmer) ausgelesen.
  • Die Ergebnisse werden als Prozent-Hemmung der Formazanbildung, verglichen zu der Kontrolle, ausgedrückt. Die bei der Konzentration von 10–6 M erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 4: Prozentualer Anteil der Zytotoxizität gegenüber HEP-G2
    Beispiel Zytotoxizität bei 10–6 M
    Bsp. 01 3,8 %
    Bsp. 03 7,3 %
    Bsp. 04 0 %
    Bsp. 05 0 %
    Bsp. 06 13 %
    Bsp. 15 0 %
  • Beispiel 24
  • Hemmung der enzymatischen Aktivität der Histon-Deacetylase
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Aktivität des Histon-Deacetylase Enzyms zu hemmen, wurde unter Verwendung des HADC-1 Enzyms der Maus beurteilt. Der Assay kann mit dem bereits in der Literatur (Biochem. Biophys. Acta, Vol. 1296 (1996), 181) beschriebenen Verfahren ausgeführt werden. Die IC50-Werte (Konzentration, die die Aktivität des Enzyms um 50 % hemmt) wurden von der Prozenthemmung abgeleitet, die mit unterschiedlichen Konzentrationen der getesteten Verbindung erhalten wurden, wobei diese Werte in der folgenden Tabelle angegeben sind. Tabelle 5: Hemmung des HDAC-1 Enzyms der Maus
    Beispiel IC50 (nM) Beispiel IC50 (nM)
    Bsp. 01 142,0 Bsp. 11 102,0
    Bsp. 03 219,0 Bsp. 12 7,0
    Bsp. 04 113,0 Bsp. 13 202,0
    Bsp. 05 90,0 Bsp. 14 106,0
    Bsp. 06 19,0 Bsp. 15 146,0
    Bsp. 07 14,0 Bsp. 16 118,0
    Bsp. 08 58,0 Bsp. 17 255,0
    Bsp. 09 67,0 Bsp. 18 112,0
    Bsp. 10 130,0 Bsp. 19 214,0

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00150001
    worin: R Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Phenyl ist; R' Wasserstoff, oder C1-4-Alkyl ist; A mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt unter: Alkoxy, Nitro, Perfluoralkyl, Phenoxy, Phenyl, Phenylalkoxy, Benzoyloxy und Thioalkoxy substituiertes Phenyl ist; L fehlt; X fehlt; r und m unabhängig, 0, 1 oder 2 sind; B Phenyl ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R Methyl ist.
  4. Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-3, worin m und r gleich Null sind.
  5. Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-4, worin R' Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach einen der Ansprüche 1-5 ausgewählt unter: N-hydroxy-4-[2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(4-ethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(3,4,5-timethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(3-trifluoromethyl-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(3-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(3-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(diphenyl-4-yl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(4-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(2-phenoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(4,5-dimethoxy-2-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(2-benzyloxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid; N-hydroxy-4-[2-(2-nitro-phenyl)-acetylamino]-benzamid.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, welche N-hydroxy-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-acetylamino]-benzamid ist.
  8. Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-7 zur Verwendung als Arzneimittel.
  9. Verwendung von Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Arzneimitteln mit anti-inflammatorischer und/oder Autoimmun-Aktivität zur Behandlung von Erkrankungen, wie Spondyloarthropathie, rheumatoide Arthritis, akute alkoholische Hepatitis, entzündliche Syndrome des Darms (Crohn's Erkrankung und ulcerative Kolitis), Asthma, Diabetes, Herzversagen, interzerebrale Haemorrhagie, Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Glomerulonephritis, systemischer Lupus Erythematosus, chronischer Lungenverschluss, Lungenfibrose, multiple Sklerose, Sepsis, septischer Schock usw.
  10. Verwendung der Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumor- und/oder neurodegenerativen Erkrankungen.
  11. Verwendung der Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-8 und mindestens einem aktiven Inhaltsstoff mit Anti-Tumor-Wirkung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumor- und neurodegenerativen Erkrankungen.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-8 enthalten, vermischt mit geeigneten Exzipienten und/oder Trägern.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen nach einen der Ansprüche 1-8 und mindestens einen aktiven Inhaltsstoff mit Anti-Tumor-Wirkung enthalten, vermischt mit geeigneten Exzipienten und/oder Trägern.
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