JP2022541780A - Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤としての化合物と組成物とその使用 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤としての化合物と組成物とその使用 Download PDF

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Abstract

低分子化合物を設計するために、骨格化合物が使用され、構造活性関係の検討により炎症の阻害剤を同定する。方法は、多発性硬化症と、アルツハイマー病と、急性心筋梗塞と、外傷性脳損傷と、自己炎症性疾患とを含む、炎症に関連する疾患および症状を阻害、予防および治療する低分子化合物の医薬組成物を含む。【選択図】図１Ａ

Description

●連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）により授与された助成金番号Ｒ０１ＡＧ０５８６７３に基づく政府の支援により行われた。米国政府は、本発明の一定の権利を有する。
本発明は一般に、先天性免疫応答を調節する低分子化合物と、先天性免疫調節異常または過剰活性化と関連する病理学的応答を阻害するために低分子化合物を使用する方法と、に関する。本発明は特に、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する低分子化合物と、炎症および自己免疫／自己炎症性疾患などのＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患および症状を予防または治療するために低分子化合物を使用する方法と、を提供する。
インフラマソームは、先天性免疫応答と、インターロイキン（ＩＬ）－１βおよびＩＬ－１８などの炎症誘発性サイトカインの産生と、を厳しく調節する細胞内多タンパク質複合体である。インフラマソームは類似の構造を共有し、典型的に、サイトゾルパターン認識受容体とアダプタタンパク質とエフェクタ成分（カスパーゼ－１）とにより形成される。インフラマソームは、構築および活性化の下でプラットフォームを提供し、自己タンパク分解開裂によりカスパーゼ－１を活性化する。ＮＯＤ様受容体ファミリパイリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、ＮＬＲＰ３と、カスパーゼ動員ドメインを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）と、カスパーゼ－１と、近年同定されたＮＩＭＡ関連キナーゼ７（ＮＥＫ７）と、から成る。ＮＬＲＰ３インフラマソームは生物活性を持つＩＬ－１βおよびＩＬ－１８の成熟にとって重要である。ＮＬＲＰ３インフラマソームの構築はＮＬＲＰ３タンパク質とアダプタ成分ＡＳＣとの相互作用を必要とする。この相互作用はプロカスパーゼ－１の動員をもたらし、続いて炎症誘発性サイトカインＩＬ－βおよびＩＬ－１８の成熟および分泌をもたらす。インフラマソームは、センサとアダプタとエフェクタとの間のこの複雑な相互作用により外部ストレスまたは内部ストレスに対する「守護者」と、炎症応答の重要な「増幅器」として働く。
アルツハイマー病（ＡＤ）は神経変性障害であり、認知症の最も一般的な原因である。現在のＡＤの治療は症候性の緩和のみを提供し、この疾患を遅延または治療するのに使用可能な薬は存在しない。したがって、安全かつ有効なＡＤ治療の開発が切実に必要とされている。指摘されるＡＤ危険因子のうち、神経炎症は必須のプレーヤとして認められている。近年、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、先天性免疫応答と、インターロイキン（ＩＬ）－１βおよびＩＬ－１８などの炎症誘発性サイトカインの産生と、を厳しく調節する重要な多タンパク質プラットフォームとして同定されている。特に、新たに出ている証拠は、ＮＬＲＰ３インフラマソームとＡＤ発症との間の関連を示唆している。既知のインフラマソームのうち、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８の産生の、最も広範囲に研究されるレギュレータである。特に、多数の研究は、ＮＬＲＰ３インフラマソームとＩＬ－１βとをＡＤ発症に関連づける証拠を提供している。例えば、ＮＬＲＰ３と、ＡＳＣと、カスパーゼ－１と、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８を含む下流エフェクタとは、ＡＤマウスモデルとＡＤ患者とにおけるｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルとの両方で増加することが分かった。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方での研究は、ＮＬＲＰ３インフラマソームがＡβ凝集体を含む外因性分子および内因性分子両方を感知することができ、Ａβにミクログリアの動員を仲介することを示した。更に、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８両方は、シナプス可塑性、アミロイド形成およびタウオパチなどのＡＤ病態において必須の役割を示している。しかし、Ａβ負荷が減少している際のＩＬ－１βの有益な効果は、トランスジェニックＡＤマウスにおいても報告されていることから、ＡＤ発症における先天性免疫の複雑なネットワークを例示している。まとめると、結果は、加齢過程およびＡＤ発症の観察された炎症応答におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム系の必須の役割を明らかに示唆した。
多発性硬化症（ＭＳ）は、神経炎症と脱髄とを特徴とする免疫媒介性の神経変性障害である。現在、ＭＳの治療は存在せず、現在の薬物療法は主に回復の速度を上げ、再発率を低減させ、または症候を管理している。ＭＳの正確な病因および病態形成は分かっていないままであるが、新しく出ている証拠はＭＳの病態形成におけるＮＬＲＰ３インフラマソームおよびＩＬ－１βにとって重要な役割を裏付けている。臨床試験は、カスパーゼ－１とＩＬ－１βとＩＬ－１８との発現がＭＳ患者のＭＳ斑と末梢単核細胞とにおいて上昇することを示した。インフラマソーム産物であるカスパーゼ－１、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８の欠如は、ヒトＭＳに擬態するマウスモデルとして、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対するマウスの抵抗性を示した。動物研究は、ＮＬＲＰ３欠乏がＥＡＥ症候と、神経炎症の低下と、脱髄と、希突起膠細胞損失進行と、の発症を実質的に遅延させ、それらの重症度を低減させることを示した。近年、ヒトＭＳのための第１選択治療として１５年を超えて使用されている医薬品である、ＩＦＮ－βの有効性は、ＮＬＲＰ３インフラマソームに依存することが分かったことから、ＩＦＮ－βがＭＳにおけるＮＬＲＰ３インフラマソーム－ＩＬ－１β系を治療的に標的とし得ることが示唆されている。多くのＭＳ患者がＩＦＮ－βを含む現在利用可能なＭＳ治療に応じることができないということを考慮すると、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を標的とする新規の低分子阻害剤の開発は、診療現場における治療上の利益のための疾患のインターベンションに新しい機会を提供するだろう。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）のとき、心筋損傷に対する炎症応答において重要な役割も果たす。急性虚血性損傷は、ＡＭＩの早期にＮＬＲＰ３インフラマソーム成分（プライミング）の発現を誘発し、この発現がＮＬＲＰ３活性化と、巨大分子の凝集体（トリガ）の形成と、をもたらす刺激を同時に提供し、活性化されたインフラマソームをもたらす。再灌流は梗塞の大きさを効果的に低減するが、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を防止せず、カスパーゼ－１に依存的な炎症性細胞死を介して更なる損傷をもたらす。
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と、関節炎と、慢性関節リウマチ（ＲＡ）と、痛風と、糖尿病と、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）と、化学療法剤誘発末梢神経障害（ＣＩＰＮ）と、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と、急性肺損傷（ＡＬＩ）と、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞誘発サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と、自己炎症性疾患と、を含む、ＡＤとＭＳとＡＭＩとを越える多くのヒト疾患において、このインフラマソームの調節不全または過剰活性化が明らかである病態のための医薬品開発の有望な標的として広範囲の関心を引きつけている。近年、いくつかの低分子阻害剤は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を遮断することが報告されている。この低分子阻害剤は、ＭＣＣ９５０と、Ｂａｙ１１－７０８２と、ＣＹ－０９と、オリドニンと、トラニラストと、ＩＮＦ３９と、グリブリドと、ＪＣ１２４と、を含み、これらの低分子阻害剤のうち、ＭＣＣ９５０は、多くの研究においてヒト疾患のための創薬への実行可能な医薬品標的としてＮＬＲＰ３インフラマソームを示す薬理学的ツールとして使用されている。しかし、これらの疾患プロセスなどにおけるＮＬＲＰ３インフラマソームの関与に鑑みるに、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を標的とし、疾患の治療に治療上の利益を提供する新規の低分子阻害剤の開発をする必要はまだある。
本発明の化合物は、ヒト疾患に広範な効能を有する有効な治療薬である。化合物は、前臨床および／または臨床実験において開発され、試験され、これらの実験では、新規の化学成分が所望のｉｎ ｖｉｖｏでの活性を示している。
本発明の一実施形態では、Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アクリルアミド低分子化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤である。本発明のＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤は、疾患または損傷から生じる炎症の治療と、炎症をまねく疾患の治療と、に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明は、一般的な式１または式２に示される１つ以上の化合物を含む。式１および／または式２は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤を含み、他のＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤を合成する骨格でもある。
他の実施形態では、低分子化合物は式３、式４、式５および／または式６であり、これら式３、式４、式５および／または式６はＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤であり、新規の治療薬である。式３－式６の化学構造を有する低分子化合物は、式１と式２との基礎骨格から合成された。
他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される１つ以上のＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤低分子化合物を使用する治療方法である。少なくとも１つの低分子化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される。本発明の医薬組成物は、ＡＤと、ＭＳと、ＡＭＩと、ＴＢＩと、ＡＬＳと、ＣＩＰＮと、ＡＲＤＳ／ＡＬＩと、ＮＡＳＨと、ＲＡと、関節炎と、ＣＲＳと、痛風と、を阻害、予防または治療する治療薬としてそれを必要とする患者および他の自己炎症性疾患を罹患している患者において有用である。
本発明の他の特徴と利点とは、以下の発明の説明に記載され、部分的に説明から明らかになり、または本発明の実施により知ることになってもよい。本発明は、本明細書に書かれた説明と請求項とにおいて特に指摘される組成物と方法とにより実現かつ達成される。
したがって、本発明の目的は、式１で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、を提供することである。
（式１）
Figure 2022541780000002
Ｒ１は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルまたはニトロまたはシアノであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノであり、Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＨであり、Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環であり、また、その薬理学的に許容される塩である。
別の態様では、化合物は、式２で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。式２で表される化合物は、式１の構造を含み、置換基であるＯＣＨ３と、Ｃｌとを、それぞれＲ１の位置と、Ｒ４の位置とに有する。式２で表される化合物の他の部位は、式１に前述で特定された部位と同じである。すなわち、他の部位は、後述のとおりである。
（式２）
Figure 2022541780000003
Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である。
別の態様では、化合物は、式３で表される化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
（式３）
Figure 2022541780000004
式３は、Ｒ６の位置にビニルカルボニルと、Ｒ２とＲ３とＲ５との位置にＨと、Ｖの位置にプロパルギルアミンと、Ｗの位置にメチレンと、Ｙの位置にエチレンと、の更なる置換基を有する式２の基本骨格化学構造を含む。
１つの好ましい態様では、化合物は、式４で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
（式４）
Figure 2022541780000005
式４は、Ｒ１の位置にＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏと、Ｒ６の位置に２－（チオフェン－２－イル）アセチルと、Ｒ４の位置にＣｌと、Ｒ２とＲ３とＲ５との位置にＨと、Ｒ４の位置にＣｌと、Ｖの位置にプロパルギルアミンと、Ｗの位置にメチレンと、Ｙの位置にエチレンと、の更なる置換基を有する式１の基本骨格化学構造を含む。
他の好ましい態様では、化合物は、下記の化学構造を有する式５（ＳＺ－Ｎ３Ｉ－８８）またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。式５は、Ｒ１とＲ２との位置に［１，３］－ジオキソールと、Ｒ３とＲ４とＲ５との位置にＨと、Ｒ６の位置に２－（チオフェン－２－イル）アセチルと、Ｖの位置にプロパルギルアミンと、Ｗの位置にメチレンと、Ｙの位置にエチレンと、の置換基を有する式１の基本骨格化学構造を含む。
（式５）
Figure 2022541780000006
他の好ましい態様では、化合物は、下記の化学構造を有する式６（ＳＺ－Ｎ３Ｉ－８９）またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。式６は、Ｒ１の位置にＣＦ３と、Ｒ６の位置に２－（チオフェン－２－イル）アセチルと、Ｒ２とＲ３とＲ５との位置にＨと、Ｒ４の位置にＣｌと、Ｖの位置にプロパルギルアミンと、Ｗの位置にメチレンと、Ｙの位置にエチレンと、の置換基を有する式１の基本骨格化学構造を含む。
（式６）
Figure 2022541780000007
本発明は、生理学的に許容されるキャリア（固体または液体）と組み合わせて、本明細書に記載されるようにこれらの化合物のそれぞれと、その変異体と、を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、式１で表される化合物と、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物とを治療的有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含む、対象におけるＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する方法も提供する。
（式１）
Figure 2022541780000008
Ｒ１は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルまたはニトロまたはシアノであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノであり、Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である。
必要とする対象におけるＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する例示的な方法では、化合物は、式２またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
（式２）
Figure 2022541780000009
Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルである。Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である。
必要とする対象におけるＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する他の例示的な方法では、化合物は、式３と、式４と、式５と、式６と、からなる群から選択される少なくとも１つの低分子化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
（式３）
Figure 2022541780000010
（式４）
Figure 2022541780000011
（式５）
Figure 2022541780000012
（式６）
Figure 2022541780000013
一実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、本明細書に記載されるように式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物と、その変異体と、を含む医薬組成物である。式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物は、実施例１５の表１に開示される化合物から選択されてもよい。
他の実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、式３と、式４と、式５と、式６と、からなる群から選択される少なくとも１つの低分子化合物を含む医薬組成物である。
本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、本明細書に記載されるように式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物と、その変異体と、を含む医薬組成物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含む、その対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する方法でもある。式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物は、実施例１５の表１に開示される化合物から選択されてもよい。
他の実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、式３と、式４と、式５と、式６と、からなる群から選択される少なくとも１つの低分子化合物を含む医薬組成物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含む、その対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する方法でもある。
例示的な方法では、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患は、ＡＤと、ＭＳと、ＡＭＩと、ＴＢＩと、ＡＬＳと、ＣＩＰＮと、ＡＲＤＳ／ＡＬＩと、ＮＡＳＨと、関節炎と、ＲＡと、痛風と、ＣＲＳと、自己炎症性症状と、からなる群から選択される１つ以上の炎症または疾患である。
本発明の他の特徴と利点とは、以下の発明の説明に記載され、部分的に説明から明らかになり、または本発明の実施により知ることになってもよい。本発明は、本明細書に書かれた説明と請求項とにおいて特に指摘される組成物と方法とにより実現かつ達成される。
図１Ａは、ＨＬ１６（式３）がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することを示す。ＡＴＰ（５ｍＭ）刺激を３０分間加えたとき、Ｊ７７４Ａ．１細胞（図１Ａ）またはマウス腹腔マクロファージ（図１Ｂ）をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で４．５時間刺激し、指示濃度のＨＬ１６で処理した。培地中のＩＬ－βをＥＬＩＳＡにより分析した。（図１Ｃ）Ｊ７７４Ａ．１細胞をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）とＨＬ１６（１０μＭ）とで１時間処理した。フラゲリン（１μｇ／ｍＬ）を添加し、６時間インキュベートした、または（ポリ（ｄＡ：ｄＴ））（４μｇ／ｍＬ）を添加し、８時間インキュベートした。上清を収集し、ＩＬ－１βのレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。データは、平均±ＳＥＭとして表される。スチューデントのｔ検定による統計的分析。 図１Ｂは、ＨＬ１６（式３）がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することを示す。ＡＴＰ（５ｍＭ）刺激を３０分間加えたとき、Ｊ７７４Ａ．１細胞（図１Ａ）またはマウス腹腔マクロファージ（図１Ｂ）をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で４．５時間刺激し、指示濃度のＨＬ１６で処理した。培地中のＩＬ－βをＥＬＩＳＡにより分析した。（図１Ｃ）Ｊ７７４Ａ．１細胞をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）とＨＬ１６（１０μＭ）とで１時間処理した。フラゲリン（１μｇ／ｍＬ）を添加し、６時間インキュベートした、または（ポリ（ｄＡ：ｄＴ））（４μｇ／ｍＬ）を添加し、８時間インキュベートした。上清を収集し、ＩＬ－１βのレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。データは、平均±ＳＥＭとして表される。スチューデントのｔ検定による統計的分析。 図１Ｃは、ＨＬ１６（式３）がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することを示す。ＡＴＰ（５ｍＭ）刺激を３０分間加えたとき、Ｊ７７４Ａ．１細胞（図１Ａ）またはマウス腹腔マクロファージ（図１Ｂ）をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で４．５時間刺激し、指示濃度のＨＬ１６で処理した。培地中のＩＬ－βをＥＬＩＳＡにより分析した。（図１Ｃ）Ｊ７７４Ａ．１細胞をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）とＨＬ１６（１０μＭ）とで１時間処理した。フラゲリン（１μｇ／ｍＬ）を添加し、６時間インキュベートした、または（ポリ（ｄＡ：ｄＴ））（４μｇ／ｍＬ）を添加し、８時間インキュベートした。上清を収集し、ＩＬ－１βのレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。データは、平均±ＳＥＭとして表される。スチューデントのｔ検定による統計的分析。 図２は、ＨＬ１６の類似体の化学構造の設計と合成とを示し、ＨＬ１６の類似体はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を標的とする低分子阻害剤である。 図３Ａは、化合物１７（式４）がＮＬＲＰ３インフラマソームを選択的に阻害することを示す。ＡＴＰ（５ｍＭ）刺激を３０分間加えたとき、マウス腹腔マクロファージをＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で４．５時間刺激し、指示濃度の指示化合物で処理した。培地中のＩＬ－βをＥＬＩＳＡにより分析した。 図３Ｂは、化合物１７（式４）がＮＬＲＰ３インフラマソームを選択的に阻害することを示す。Ｊ７７４Ａ．１細胞をＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）と化合物１７（式４）（１０μＭ）とで１時間処理した。フラゲリン（１μｇ／ｍＬ）を添加し、６時間インキュベートした、または（ポリ（ｄＡ：ｄＴ））（４μｇ／ｍＬ）を添加し、８時間インキュベートした。上清を収集し、ＩＬ－１βのレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。 図３Ｃは、化合物１７（式４）がＮＬＲＰ３インフラマソームを選択的に阻害することを示す。ＬＰＳ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して２．５時間後、化合物１７（式４）（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＭＣＣ９５０（１０ｍｇ／ｋｇ）で前処理したＣ５７ＢＬ／６（１群当たりｎ＝４）マウス由来のＩＬ－１βの血清レベルをＥＬＩＳＡにより測定した。 図３Ｄは、化合物１７（式４）がＮＬＲＰ３インフラマソームを選択的に阻害することを示す。ＬＰＳ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して２．５時間後、化合物１７（式４）（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＭＣＣ９５０（１０ｍｇ／ｋｇ）で前処理したＣ５７ＢＬ／６（１群当たりｎ＝４）マウス由来のＴＮＦ－αの血清レベルをＥＬＩＳＡにより測定した。 図３Ｅは、化合物１７（式４）がＮＬＲＰ３インフラマソームを選択的に阻害することを示す。ＬＰＳ（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して２．５時間後、ｎｌｒｐ３－／－マウス（１群当たりｎ＝３）の指示処理条件下で（化合物１７（式４）とＭＣＣ９５０との両方を１０ｍｇ／ｋｇで試験した）、ＩＬ－１βとＴＮＦ－αとの血清レベルをＥＬＩＳＡにより測定した。データは、平均±ＳＤとして表される。スチューデントのｔ検定による統計的分析。 図４Ａは、ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞における化合物１７（式４）の浸透性と、ラットにおけるＰＫ特性と、を示す。ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞を化合物１７（２０μＭ）で２時間処理し、細胞生存率をＬｉｖｅ／ＤｅａｄＴＭキットを用いて測定した。 図４Ｂは、ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞における化合物１７（式４）の浸透性と、ラットにおけるＰＫ特性と、を示す。ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞をトランズウェルフィルタ上に培養した。化合物１７（式４）（２０μＭ）を頂端側または側底部側に添加し、サンプルをＨＰＬＣにより分析し、指示時点で流量（Ａ－Ｂ：頂端部から側底部、Ｂ－Ａ：側底部から頂端部）を定量した。 図４Ｃは、ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞における化合物１７（式４）の浸透性と、ラットにおけるＰＫ特性と、を示す。Ｓｐｒａｑｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを静脈内および経口により（１経路当たりｎ＝３）化合物１７（式４）（２０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。指示時点で血漿サンプルを収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。データは、ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞における検討については平均±ＳＥＭとして、ラットにおける検討については平均±ＳＤとして表される。 図５は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスが、ＣＦＡ中に乳化されたＭＯＧペプチド（２００μｇ）で免疫化されたことを示す。ＥＡＥの第１徴候が一日おきに指示用量で現れた（尾の緊張低下）とき、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤、ＨＬ－１６（式３）、治療を開始した。マウスにおけるＥＡＥ発症を追跡調査し、臨床スコアを記録した。
添付の図面は、本明細書の一部に取り込まれ、本明細書の一部を構成する。添付の図面は、前述される本発明の一般的な説明と、後述される詳細な説明とともに、本発明の実施形態を図示し、本発明を説明するのに役立つ。
以下の説明および例は、開示された発明のいくつかの例示的な実施形態を詳細に示す。当業者は、本発明の範囲に含まれる本発明の多数の変形および修飾があることを認識するだろう。したがって、ある例示的な実施形態の説明は、本発明の範囲を制限すると考えられるべきでない。
本明細書に記載されるように、本発明は、類似体とスルホンアミド類似体と低分子化合物と、である化学化合物を含み、すべてのこのような用語は交換可能に使用されてもよい。本明細書に開示される低分子化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害剤であり、ＡＤと、ＭＳと、ＴＢＩと、炎症性または自己炎症性成分を有する他の疾患と、のための治療法として有用である。
本明細書に使用されるように、ＨＬ１６の低分子化合物は式３であり、その名称は交換可能に使用されてもよい。
本明細書に使用されるように、低分子化合物１７は式４を指し、ＳＺ－Ｎ３Ｉ－４５およびＹＱ１２８としても同定され、ＳＺ－Ｎ３Ｉ－４５およびＹＱ１２８のすべてが交換可能に使用されてもよい。
本明細書に使用されるように、ＳＺ－Ｎ３１－８８の低分子化合物は式５を指し、その名称は交換可能に使用されてもよい。
本明細書に使用されるように、ＳＺ－Ｎ３Ｉ－８９の低分子化合物は式６を指し、その名称は交換可能に使用されてもよい。
本明細書に使用されるように、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６などであるが、これらに限定されない任意の「Ｒ」基（複数を含む）は、示された原子に結合され得る置換基を表す。Ｒ基は置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって（ｔａｋｅｎ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）」と記載される場合、そのＲ基と、そのＲ基が結合される原子とは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成することができる。異なる位置のＲ基は、同一または異なってもよい。
本明細書に使用されるように、任意の「Ｗ」、ＹまたはＶ基（複数を含む）は、示された原子に結合され得る置換基を表す。Ｗ、ＹまたはＶ基は、置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。異なる位置のＷ、ＹまたはＶ基は、同一または異なってもよい。
本明細書に使用されるように、「アルキル」は、完全に飽和された（二重結合または三重結合を含まない）炭化水素基を含む、直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１個－２０個の炭素原子（本明細書にこのような記載が見られるときはいつでも、「１－２０」などの数値の範囲は所与の範囲の各整数を指す。例えば、「１個－２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下の炭素原子から成ることがあることを意味するが、本定義は数値の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も包含する）を有してもよい。アルキル基は、１個－１０個の炭素原子を有する中型サイズのアルキルでもよい。アルキル基は、１個－６個の炭素原子を有する低級アルキルでもよいだろう。化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または類似の呼称として指定されてもよい。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１個－４個の炭素原子があることを示す、すなわち、アルキル鎖はメチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ｎ－ブチルと、イソブチルと、ｓｅｃ－ブチルと、ｔ－ブチルと、から選択される。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチルと、エチルと、プロピルと、イソプロピルと、ブチルと、イソブチルと、第３級ブチルと、ペンチルと、ヘキシルと、を含む。アルキル基は、置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。
本明細書に使用されるように、「アルキルカルボニル」は、前述のアルキルに結合されたカルボニルを指す。
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」は、式－ＯＲ（前述に定義したとおり、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシと、エトキシと、ｎ－プロポキシと、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）と、ｎ－ブトキシと、イソブトキシと、ｓｅｃ－ブトキシと、ｔｅｒｔ－ブトキシと、である。アルコキシは、置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。
本明細書に使用されるように、「アリール」は、すべての環全体にわたり完全に非局在化されたパイ電子系を有する炭素環（すべて炭素）の単環式または多環式の芳香族環系（２個の炭素環が化学結合を共有する縮合環を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、変えることができる。例えば、アリール基は、Ｃ６－Ｃ１４アリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例は、ベンゼンとナフタレンとアズレンとが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されてもよいし、または置換されなくてもよい。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」は、任意の環原子から水素原子を除去することによりヘテロアレーンから誘導されるヘテロシクリル基である。ヘテロアリールの例は、ピロリジンとピペリジンとピリジンとが挙げられる。
本明細書に使用されるように、「ビニルカルボニル」は、カルボニル基に共役されたアルケンである。
本明細書に使用される用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの周期表の７列目の放射性の安定した原子の任意の１つを意味する。
本明細書に記載される方法および組合せは、結晶形（多形体とも知られ、多形体は化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填構造を含む）と、非晶相と、塩と、溶媒和物と、水和物と、を含むものと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬理学的に許容される溶媒を有する溶媒和物の形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和されない形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬理学的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成されてもよい。溶媒が水であるとき、水和物が形成され、溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在することができる。一般に、溶媒和した形態は、本明細書に提供される化合物および方法にとって溶媒和していない形態に等しいとみなされる。
値の範囲が設けられている場合、上限および下限と、範囲の上限と下限との間の各介在する値と、は、実施形態に包含するものと理解される。
一実施形態では、本発明は、新しい化学骨格と、その新しい化学骨格からの一連の化合物の設計および展開と、を含む。
他の実施形態では、本発明は、本発明の化学骨格を使用して展開されるスルホンアミド類似体である低分子化合物を含む。低分子化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム複合体の形成を直接邪魔することによりＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害し、このようにしてＮＬＲＰ３インフラマソームを仲介した活性を阻害する。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する低分子化合物のための使用方法が提供され、様々なＮＬＲＰ３－インフラマソーム関連疾患および症状を治療する方法も提供される。本発明の例は、本発明の阻害剤のＮＬＲＰ３タンパク質との直接的な結合相互作用を示すので、ＮＬＲＰ３インフラマソームの形成を邪魔する。
本発明の方法の一実施形態では、低分子化合物は、ＡＤおよびＴＢＩの動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方での活性を示す。他の実施形態では、式１と式２との化学骨格に基づく類似体は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤として効力を示す。
類似体は、式１の一般構造を有する。
（式１）
Figure 2022541780000014
Ｒ１は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルまたはニトロまたはシアノであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり、Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である。
化合物は結晶形または非晶形で存在してもよい。化合物は液体キャリア中に分散または可溶化されてもよい。化合物は塩、溶媒和物または水和物として存在してもよい。
いくつかの態様では、式１の化合物は、Ｒ１の位置でメトキシ基と、Ｒ４の位置でＣｌと、を有し、式２
（式２）
Figure 2022541780000015
Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、５と、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、Ｚは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である、として同定される。
本明細書に開示される化合物について、例示的なハロゲンは、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、を含むが、これらに限定されない。
例示的なアルキル基は、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３（ＣＨ２）２－ＣＨ３（ＣＨ２）３－、ＣＨ３（ＣＨ２）４－、ＣＨ３（ＣＨ２）５－、ＣＨ３（ＣＨ２）６－、ＣＨ３（ＣＨ２）７－、これらは置換もしくは非置換でもよく、またはプロパルギルを含むが、これらに限定されない。
例示的なアルコキシル基は、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｏ－ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ－、ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｏ－、ＣＨ３（ＣＨ２）５Ｏ－、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｏ－、ＣＨ３（ＣＨ２）７Ｏ－、これらは置換しくは非置換でもよく、またはエチニロキシを含むが、これらに限定されない。
「置換された」は、アルキル鎖もしくは環状炭化水素内の、または、アルキル鎖もしくは環状炭化水素に結合される、アルキルまたはＳ、Ｎ、Ｏ、ＮＯ、ＯＨなどの１つもしくは複数のヘテロ原子の包含を指す。
式１は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム複合物の形成と活性とに対する阻害特性を決定するために低分子化合物が合成され、試験された低分子化合物のライブラリ由来の基本骨格である。式２は、Ｒ１とＲ４とに置換基を有する式１の生成物である第２基本骨格である。本明細書に開示される合成法は、以下の低分子化合物を含む実施例１５と本明細書の別の場所とに開示される低分子化合物のライブラリを生成するために使用された。
例示的な化合物は、式３の化学構造を有するＨＬ－１６である。
（式３）
Figure 2022541780000016
他の例示的な化合物は、式４の化学構造を有する化合物１７である。
（式４）
Figure 2022541780000017
他の例示的な化合物は、式５の化学構造を有するＳＺ－Ｎ３Ｉ－８８である。
（式５）
Figure 2022541780000018
更に別の例示的な化合物は、式６の化学構造を有するＳＺ－Ｎ３１－８９である。
（式６）
Figure 2022541780000019
一実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、本明細書に記載されるように式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物と、その変異体と、を含む医薬組成物である。式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物は、実施例１５の表１に開示される化合物から選択されてもよい。
他の実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、式３と、式４と、式５と、式６と、からなる群から選択される少なくとも１つの低分子化合物を含む医薬組成物である。
本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、本明細書に記載されるように式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物と、その変異体と、を含む医薬組成物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含む、その対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する方法でもある。式１および／または式２の基本骨格から合成される低分子化合物は、実施例１５の表１に開示される化合物から選択されてもよい。
他の実施形態では、本発明は、生理学的に許容されるキャリアと組み合わせて、式３と、式４と、式５と、式６と、からなる群から選択される少なくとも１つの低分子化合物を含む医薬組成物を治療有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含む、その対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症または疾患を阻害、予防または治療する方法でもある。
本明細書に開示される低分子化合物は、不必要なもしくは病態生理学的なＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化および／またはこのような活性化の結果、例えば、炎症誘発性サイトカインであるプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８の不必要なもしくは病理学的な産生と関連する（例えば、それより生じる、それに関係する、またはそれを悪化させる）任意の障害または症状を治療するために使用される。このような疾患／症状は、いわゆる無菌性炎症（例えば、様々な炎症性疾患、心臓発作後の第２波形炎症、脳卒中あるいは脳または他の任意の組織もしくは器官への他の虚血性損傷または外傷）により、または感染（例えば、細菌またはウイルスなどの感染性生物により）により、生じる炎症により生じることがある。このような疾患と症状とは、多様な刺激から生じる。例えば、様々な細菌と、ウイルスと、菌類と、寄生原虫と、を含む多数の微生物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化することができ、例えば、細菌毒素であるナイジェリシンは、パンネキシン－１依存的にカリウム流出を引き起こすことによりＮＬＲＰ３の活性化を誘発することも報告されている。微生物のアクチベータに加え、ＡＴＰ、尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）などの内因性「危険」信号は、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化し、例えば、代謝性ストレス、虚血および外傷から生じる様々な他の種類の細胞損傷もＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化する。例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、多発性硬化症と、関節炎と、２型真正糖尿病と、痛風と、虚血と、を含む代謝異常および無菌性炎症応答と関連づけられる。
多くの内因性結晶性分子と外因性結晶性分子とは、ＮＬＲＰ３インフラマソームを活性化し、例えば、尿酸結晶およびピロリン酸カルシウム二水和物はそれぞれ痛風および偽性痛風の原因物質である。シリカおよびアスベスト粒子はそれぞれ線維性肺障害であるケイ肺症および石綿症を引き起こし、シリカとアスベスト粒子とはＮＬＲＰ３インフラマソームも活性化する。壊死細胞からのＡＴＰの放出は、先天性または無菌の炎症性免疫応答を活性化する危険信号である。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害することは、腎虚血、心臓虚血および脳虚血などの疾患における無菌性炎症応答により仲介される損傷を予防する際、有益な効果を有する。加えて、外傷および感染に伴う壊死を誘発する無菌性炎症と、敗血症と、は、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３経路の阻害剤により調節される。
結晶体を含む、本明細書に記載される薬により阻害、予防または治療され得る特定の自己炎症性疾患のストレスまたは危険と関連する分子により、ＮＬＲＰ３インフラマソームは活性化され得る。その特定の自己炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、手のびらん性骨関節炎、再発性多発性骨髄炎、外傷性膝損傷などの関節、骨および筋肉疾患と；再発性多発性軟骨炎、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性全身性自己炎症性疾患と；マックル－ウェルズ症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）、周期熱、アフタ性口内炎、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ）、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）などと；全身型若年性特発性関節炎、成人発症型スティル病、シュニッツラ症候群、ベーチェット病、ＰＦＡＰＡ（周期熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、腺炎）、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、座瘡、膿疱症、骨増殖症、骨炎）症候群、マクロファージ活性化症候群などの全身性炎症性疾患などと；痛風、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリック症候群、インスリン耐性、脳卒中、心臓発作、心筋炎、医薬品または放射線による心臓毒性、虚血性心疾患、家族性または遺伝的根拠による心筋症、心不全、心停止および無酸素性脳損傷、感染、虚血、毒素、外傷による急性および慢性肺損傷などの一般的な炎症性疾患と；眼乾燥症候群と、膿疱性乾癬と；好中球性皮膚症と；ウイルス、毒素、虚血または医薬品による急性または慢性肝炎と；虚血、高血圧、糖尿病、毒素または医薬品による急性または慢性腎損傷と、敗血症と、敗血性ショックと、を含むが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、低分子化合物はＭＳを治療するために使用される。ＭＳは、すべての種類のＭＳを指し、再発寛解型ＭＳと二次性進行型ＭＳと一次性進行型ＭＳとを含む。化合物はすべての種類のＡＤと他の加齢性神経変性障害とを治療するためにも使用される。
本発明は、本明細書に記載される化合物および／またはその化合物の薬理学的に許容される塩を含む組成物を提供する。組成物は、炎症、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソームの形成および活性により生じる炎症を予防または治療する際、一般的に使用される。組成物は、本明細書に記載される１つ以上の実質的に精製された化合物と薬理学的に好適な（親和性のある）キャリアとを含む。このような組成物の調製は当業者に知られている。このような組成物は、典型的に溶液または懸濁液のいずれかとして調製されるが、錠剤、ピル、粉体などの固形も考えられる。投与前に液体への溶解または懸濁に好適な固体も調製されてもよい。調製物は乳化されてもよい。有効成分は、薬理学的に許容され、有効成分と親和性のある賦形剤と混合されてもよい。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど、またはこれらの組合せである。加えて、組成物は湿潤剤、乳剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質などを少量含んでもよい。加えて、組成物は、活性が異なるが、相補的な活性を有する他の薬、例えば、他の抗炎症剤、鎮痛剤、血液希釈剤、抗ヒスタミン剤などを含んでもよい。経口型の組成物を投与することが望ましい場合、様々な増粘剤、フレーバ、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤などが添加されてもよい。本発明の組成物は、投与に好適な形態で組成物を提供するように任意のそのような追加成分を含んでもよい。製剤中の化合物の最終量は変わってもよい。しかし、一般的に、製剤中の量は約１％－約９９％である。本発明に使用される更なる他の好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，１９ｔｈ ｅｄ．（１９９５）に見出すことができる。
本明細書に使用されるように、「薬理学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的に無毒性の無機および有機酸付加塩および塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製するとき、その場で調製され得る。特に、酸付加塩は、その遊離塩基形態の精製された化合物を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製され得る。例示的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン－ビス－β－ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ－ｐ－トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９（１９７７）を参照のこと。これは参照により本明細書に組み込まれる。塩基付加塩は、その酸形態の精製された化合物を好適な有機塩基または無機塩基と別々に反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製され得る。塩基付加塩は、薬理学的に許容される金属塩およびアミン塩を含む。好適な金属塩は、ナトリウム塩と、カリウム塩と、カルシウム塩と、バリウム塩と、亜鉛塩と、マグネシウム塩と、アルミニウム塩と、を含む。ナトリウム塩とカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから調製され、アミン塩基付加塩の低毒性および医用受容性のため、医薬品化学に頻繁に使用される以下のアミンを含むことが好ましい。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎメチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンならびにジシクロヘキシルアミンなど。
活性形態で本明細書に記載される化合物／活性薬剤を得るために投与後、代謝される化合物の前駆体（一般に、不活性前駆体）も含まれる。
本明細書に記載される治療薬は、単独でまたは他の好適な薬、例えば、炎症を（例えば、他の機構により）予防または治療する他の薬と組み合わせて使用され、アナキンラなどのＩＬ－１Ｒ拮抗薬、カナキヌマブ（イラリス（登録商標））などのインターロイキン１βに対するモノクローナル抗体、リロナセプト（アルカリスト（登録商標））などの様々なインターロイキン１結合タンパク質などを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書に提供される組成物は、これらの追加の薬の１つ以上を含んでもよい。
本開示の組成物（調製物）は、当業者に既知である多くの好適な手段のいずれかにより投与されてもよく、注射（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、耳内、関節腔内、乳房内など）により、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、鼻、口、膣、直腸、胃腸粘膜内層など）を介した吸収により、経口的に、鼻腔内に吸入により、食品またはプロバイオティクス製品の局所的摂取により（目、皮膚などの領域上に、耳内にまたは炎症性領域上に）、点眼として、噴霧により、包帯材または絆創膏（例えば、凍結乾燥した形態が包帯に直接含まれてもよい）に組み込むことを含むが、これらに限定されない。一般に、投与の方式は、炎症の部位もしくは炎症が発生しやすい部位またはこれらの近傍で適切な手段を用いて、薬の全身分配をもたらすような注射によりあるいは局所への直接塗布によるものである。
投与される化合物の量は、治療されている疾患または症状、疾患の段階、対象の健康全般、対象の年齢、性および体重などを含むいくつかの要因に応じて変わる。一般に、量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ－約１００ｍｇの範囲であり、通常体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ－約２０ｍｇの範囲である。低分子化合物のＩＣ５０は、実施例１５において提供され、本発明の医薬組成物の形成のためのガイダンスとして使用されてもよい。本明細書に記載されるように治療される対象（患者）は、一般に哺乳類、例えば、ヒトであるが、この技術の獣医の適用も、例えば、ネコおよびイヌなどの愛玩ペットについても包含される。
本開示の化合物は、ＮＲＬＰ３インフラマソーム活性と関連するまたはそれにより生じる症状および／または疾患を阻害、予防および／または治療するために利用される。本発明の化合物は、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症を予防または治療するために使用される。「阻害」に関して、本発明者らは、低分子化合物がＮＲＬＰ３インフラマソーム活性を低減または遮断するために投与され、それによりＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症の有害な影響を緩和または防止することを意味する。「予防」に関して、本発明者らは、疾患の症候もしくは兆候が現れる前または発症の初期だが、化合物が疾患または症状を発症しやすい対象に予防的に投与されることを意味する。例えば、ＭＳを経験した対象は、炎症の「第２波」中、後続の有害な心臓リモデリングを防止するために本明細書に記載されるように治療されてもよい。
あるいはまたは加えて、化合物は、既に発症した（例えば、症候が既に示されているときまたは症候が観察可能または測定可能であるとき）症状／疾患を治療するために投与されてもよい。この場合、化合物の投与は症候を寛解し、後退させることもあり、または少なくとも疾患の進行を止める（例えば、更なる疾患の発症または進行を予防する）こともある。当業者は、予防または治療の目標が疾患症候を完全に予防または軽減することであるが、完全な治療が効果ない場合でも、症候が十分に根絶されないが、軽減し、低減し、または症候の発症が遅くなれば、多くの利益を生じることができることは認識するだろう。
ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患を治療する方法が提供される。このような方法は、このような治療を必要とする対象（例えば、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連障害の１つ以上の症候を有する対象またはこのような障害を発症しやすい対象）を同定する工程を含んでもよい。例えば、ＭＳを有した患者は、ＭＳの再発が起こりやすいと疑われる理由がある患者として治療されてもよい。本明細書に開示される薬により治療される他の症状についても同じである。すなわち、治療を実施するのに好適な対象は、１つ以上の速やかに観察可能な症候、初期の症候または治療されている疾患（例えば、遺伝上、生活様式により、炎症を起こすことが知られている物質への曝露により、毒素への環境的曝露により後天的に、またはこれらの要素の組合せで）の発症に対する疾病素質を有してもよい。
前に示されるように、本発明は、とりわけＭＳまたは他の炎症関連疾患と関連した神経炎症および急性炎症または急性炎症応答を含むＮＲＬＰ３インフラマソーム関連炎症を阻害、予防または治療する方法に使用される特定の化合物を提供し、この急性炎症応答は損傷が炎症を誘発する種々の病気において発生し得る。例えば、ＴＢＩは、頭部および脳組織への初期の損傷を複雑にする炎症性カスケードを誘発することが知られている。更に、本発明は特定の方法において活性な治療成分として特定の化合物を提供し得る。更に、本発明は、治療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法において使用される特定の化合物を提供し得て、同方法は特定の方法を含む。
本発明の例示的な実施形態がより詳細に記載される前に、本発明は本明細書に記載される任意の特別な実施形態に限定されず、変わり得ることが理解されるべきである。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲のみにより限定されるため、本明細書に使用される用語は特別な実施形態のみを説明する目的のためであり、限定していることを意図するものではないことも理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、文脈上特に明記されていない限り、その範囲の上限および下限と定められた範囲における任意の他の定められたまたは介在する値との間の各介在する値から下限の単位の１０分の１までが本発明に包含されていることが理解される。これらのより小さい範囲の上限と下限とは、より小さい範囲に独立して含まれてもよく、本発明に包含され、定められた範囲におけるいずれかの具体的に除外された境界に従う。定められた範囲が一方または両方の境界を含む場合、その含まれた境界の一方または両方を除く範囲は本発明にも含まれる。特に定義されていない限り、本明細書に使用される専門用語および科学用語すべては、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料も本発明の実施または試験に使用され得るが、代表的な例示的な方法および材料が本明細書に説明される。
個別の刊行物または特許がそれぞれ、参照により組み込まれるように具体的にかつ個別に示され、刊行物が引用される方法および／または材料に関連して方法および／または材料を開示かつ記載するように参照により本明細書に組み込まれるように、本明細書に引用されるすべての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は出願日前のその開示のためであり、本発明は、先行発明によりこのような刊行物に先行して権利を与えられない承認として解釈されるべきではない。更に、提供される公開日は、独立して確認される必要があり得る実際の公開日とは異なることがある。
本明細書と添付の特許請求の範囲とに使用されるように、単数形「ａ、ａｎおよびｔｈｅ」は、文脈上特に明記されていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。更に、請求項はいずれか任意の要素を排除するように立案され得ることに留意されたい。したがって、この記載は、特許請求の範囲の要素の記載に関連して「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的な用語を使用するためのまたは「否定的」限定を使用するための先行基礎事項として働くことが意図される。
本開示を読めば当業者に明らかであるように、本明細書で記載かつ例示される個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態の任意の特徴から容易に切り離しまたは組み合わせてもよい別個の構成要素および特徴を有する。任意の記載された方法は、記載された事象の順序でまたは論理的に可能な任意の他の順序で実施することができる。
●本発明の実施例
これらの実施例は、図１－図５に例示される実施形態を使用する材料および方法を説明する。実施例の更なる詳細は、「図面の簡単な説明」という表題のセクションに見出すことができる。構造活性相関（ＳＡＲ）の検討は、導出構造の異なる構造特徴の寄与を理解し、この化学骨格の更なる構造最適化／改良に指針を与えるために行われた。
●実験の方法および材料
●合成方法のための化学
試薬と溶媒とは、特に指定のない限り、商業的供給業者から取得され、そのまま使用された。すべての反応は、特に指定のない限り、不活性雰囲気（Ｎ２）下で行われた。反応は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（プレコートシリカゲル６０Ｆ２５４プレート、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）によりモニタリングされ、紫外線を用いてまたはリンモリブデン酸（ＰＭＡ）での処理により可視化された。フラッシュクロマトグラフィは、示される溶媒を用いてシリカゲル（２００－３００メッシュ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上で実施された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルと１３Ｃ ＮＭＲスペクトルとは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＲＸ ４００分光計上に常に記録された。使用されたＮＭＲ溶媒は、示されるＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６であった。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。標的化合物の純度は、ＵＶ検出（２３０ｎｍ）とともにＶａｒｉａｎ１００－５ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍカラムを使用するＨＰＬＣ（６０％アセトニトリル／４０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および８０％メタノール／１９．９％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、２つの溶媒システム）により測定され、９５％以上であった。
●バイオアッセイ
Ｊ７７４Ａ．１マウスマクロファージ細胞とｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞とは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入された。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にＪ７７４Ａ．１細胞を培養した。ブレット・キット（商標）を補充した内皮細胞用培地－２（ＥＧＭ－２）を用いてｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞を培養した。５％ＣＯ２、３７℃および９５％相対湿度で１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（５ｍＬ）と１×ペニシリン－ストレプトマイシン（５ｍＬ）と１ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ（２．５ｍＬ）とを培地に補充した。この培地は成長培地と呼ぶ。１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（５ｍＬ）と、１×ペニシリン－ストレプトマイシン（５ｍＬ）と、２．５％ＦＢＳと、１ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ（１．２５ｍＬ）とを補充したＥＧＭ－２培地は、維持培地と呼ぶ。
●動物
すべての動物実験は、米国国立衛生研究所が発行した「実験動物の管理と使用に関する指針(Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ)」（２０１１年改訂）のガイドラインの下で行われた。雄のＣ５７ＢＬ／６マウスは、米国国立がん研究所（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から購入された。Ｃ５７ＢＬ／６のバックグラウンドの雄のＮｌｒｐ３－／－マウスと雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットとは、ジャクソン研究所（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から購入された。
●実施例１ ４－（２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３０）の合成

Figure 2022541780000020

プロパルギルアミン（１．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）とを氷浴下で無水アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した後、以前に報告された手順に従って合成された２９（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（ｒｔ）で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ、２０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。移動相としてＤＣＭ－メタノール（１００：１）を使用するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、白色固体として３０（２．９ｇ、収率：７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．７７（ｍ，６Ｈ）。
●実施例２ ４－（２－アミノエチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３１）の合成
Figure 2022541780000021
３０（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、次にメチルヒドラジン（１．８ｍＬ）を添加した。反応を室温で１２時間撹拌した。ベンゼンを除去した後、ＤＣＭ－メタノール（１００：５）を使用するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、油として３１（０．４１ｇ、収率：４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＭｅＯＤ）：δ２．４７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）。
●実施例３ ５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（３３）の合成
Figure 2022541780000022
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中の５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．７４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ溶液を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、黄色固体として３３を得た。この３３を、任意の更なる精製をすることなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝２．８４Ｈｚ，Ｊ２＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
●実施例４ ４－（２－（（５－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３４）
Figure 2022541780000023
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物３３（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と３１（２．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）との溶液を室温で１時間撹拌した。次に、酢酸（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。メタノール中のＮａＣＮＢＨ３（０．８７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で一部ずつ添加した。次に、反応を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ層をブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ－メタノール（１００：１．５）を使用するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、油として３４（２．４ｇ、収率：６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．８９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．７７（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）。
●実施例５ Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アクリルアミド（２）の合成

Figure 2022541780000024
Ｒは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＨである。
試薬および条件：種々の酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。７および８については、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
アクリル酸（０．０３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを氷浴下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した後、ＥＤＣＩ（０．０９６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３４（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０７ｍＬ）とを直接添加した。反応を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ溶液を１Ｎ・ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３とブラインとで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。移動相としてＥｔＯＡｃ－ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、白色固体として２（０．０８８ｇ、収率：４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ２．０３－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７６（ｍ，５Ｈ），４．３７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．９１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．６４（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．４５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７７（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．１，１５６．０，１４４．８，１３８．３，１２９．５，１２９．２，１２８．７，１２８．３，１２７．８，１２７．６，１２７．３，１２６．６，１２５．９，１１１．５，７７．９，７３．１，５５．８，４８．７，３３．８，３２．９，２９．７。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４６９．０９６５、実測値４６９．１００３。
●化合物の例
●Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）プロピオンアミド（３）
化合物３を、プロピオン酸と３４とから実施例５の手順に従って収率５５％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９３－０．９８（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７３．１，１５５．７，１４４．３，１３８．３，１２９．５，１２９．３，１２８．１，１２７．５，１２７．０，１２６．８，１２６．５，１２４．２，１１２．６，７９．３，７４．６，５５．７，４８．５，４６．９，３４．１，３１．９，２５．４，９．４。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４７１．１１２１、実測値４７１．１１５６。
●Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）ヘキサンアミド（４）
化合物４を、ヘキサン酸と３４とから実施例５の手順に従って収率６２％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８２－０．８８（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ１＝２．６８Ｈｚ，Ｊ２＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７５（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７２．４，１５５．７，１４４．３，１３８．４，１２９．６，１２９．３，１２８．１，１２７．６，１２６．９，１２６．８，１２４．２，１１２．６，７９．３，７４．６，５５．７，４８．５，４６．９，３４．１，３１．９，３１．６，３０．９，２４．５，２２．０，１３．９。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５１３．１５９１、実測値５１３．１５９９。
●Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－２－フェニル－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アセトアミド（５）
化合物５を、２－フェニル酢酸と３４とから実施例５の手順に従って収率６９％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ１＝２．６４Ｈｚ，Ｊ２＝１６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１７．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．６，１５５．８，１４４．１，１３８．５，１３５．７，１２９．６，１２９．３，１２９．０，１２８．９，１２８．３，１２７．８，１２７．６，１２７．２，１２６．９，１２６．４，１２４．３，１１２．７，７９．３，７４．６，５５．８，４８．９，４６．７，４２．８，３４．１，３１．９。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３３．１２７８、実測値５３３．１２８５。
●Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（６）
化合物６を、チオフェン－３－イル－酢酸と３４とから実施例５の手順に従って収率５７％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７９－２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．３，１５５．７，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１２９．６，１２９．２，１２８．６，１２８．２，１２７．７，１２７．２，１２７．０，１２６．８，１２５．９，１２４．３，１２２．４，１１２．７，７９．３，７４．６，５５．８，４８．９，４６．７，３４．６，３４．３，３１．９。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３９．０８４２、実測値５３９．０８６６。
●実施例６ ４－（２－（アリル（５－クロロ－２－メトキシベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（７）の合成
ＤＭＦ中の３４（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で撹拌した。その後、臭化アリル（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去した後、残渣をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ溶液を水で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。移動相としてＥｔＯＡｃ－ヘキサン（１：１）を使用するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、白色固体として７（０．０５８ｇ、収率：２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ２．７８－２．８４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，２Ｈ），５．１９－５．２８（ｍ，２Ｈ），５．６６－５．７６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝２．７２Ｈｚ，Ｊ２＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１５５．７，１４６．３，１３６．０，１３２．２，１３０．６，１２９．４，１２８．１，１２７．３，１２７．１，１２３．９，１１９．４，１１２．１，７６．９，７６．２，５５．６，４９．７，４８．９，４６．６，３６．０，３５．４。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３３．１３４７、実測値４３３．１３３８。
●化合物の例
●４－（２－（（５－クロロ－２－メトキシベンジル）（プロピル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（８）
化合物８を、１－ブロモプロパンと３４とから実施例６の手順に従って収率２１％で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．５７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８３（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ２＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１５５．７，１４６．１，１３６．１，１３０．６，１２９．３，１２８．１，１２７．２，１２７．１，１２３．９，１１２．１，７７．５，７５．９，５５．６，４９．７，４８．２，４６．６，３６．２，３５．４，２０．４，１０．９。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３５．１５０３、実測値４３５．１４５７。
●５－クロロ－２－プロポキシベンズアルデヒド（３５）
化合物３５を、１－ブロモプロパン（１．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率９０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝２．８４Ｈｚ，Ｊ２＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
●４－（２－（（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３６）
化合物３６を、化合物３５（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と化合物３１（２．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．８４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ２＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アクリルアミド（９）
化合物９を、アクリル酸と化合物３６とから実施例５の手順に従って収率５８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９５－１．００（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．５３（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．６９（ｍ，１Ｈ），６．０９－６．２０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４－８．０６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６５．６，１５５．２，１４４．１，１３８．４，１２９．６，１２９．２，１２８．３，１２７．９，１２７．８，１２７．３，１２６．８，１２３．９，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．６，４８．４，４７．２，３４．７，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４９７．１２７７、実測値４９７．１２４８。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－２－フェニル－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アセトアミド（１０）
化合物１０を、２－フェニル酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４９％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９３－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１４．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．５，１５５．２，１４４．１，１３８．５，１３５．７，１２９．５，１２９．２，１２９．１，１２８．９，１２８．３，１２７．９，１２７．６，１２７．３，１２６．８，１２６．４，１２４．１，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．５，４８．８，４６．６，４２．９，３４．１，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５６１．１５９１、実測値５６１．１５９５。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－２－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アセトアミド（１１）
化合物１１を、２－（４－メトキシ）－フェニル酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率５１％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９５－１．００（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－７．１０（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．０９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．７，１５６．７，１５５．０，１４４．２，１３８．５，１３０．６，１３０．４，１２９．５，１２９．２，１２８．１，１２７．９，１２７．５，１２７．０，１２６．８，１２４．３，１２３．９，１２０．２，１１３．３，１１０．６，７９．３，７４．６，６９．６，５５．４，４９．０，４７．１，４３．２，３４．３，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５９１．１６９６、実測値５９１．１６５６。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－３－フェニル－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）プロパンアミド（１２）
化合物１２を、３－フェニルプロピオン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率５５％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９０－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７１．６，１５５．１，１４４．２，１４１．３，１３８．４，１２９．５，１２９．２，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２７．７，１２７．４，１２７．３，１２６．８，１２５．８，１２４．０，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．６，４８．３，４６．９，３４．１，３３．４，３１．９，３０．７，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５７５．１７４７、実測値５７５．１７５０。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（１３）
化合物１３を、２－（ピリジン－４－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４１％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９９－１．０５（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．５４（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６９．４，１５６．６，１５５．２，１４９．３，１４４．８，１４４．０，１３８．６，１２９．６，１２９．２，１２８．４，１２７．７，１２７．０，１２６．８，１２４．９，１２４．６，１２４．１，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．６，４８．７，４７．５，４６．７，３４．３，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５６２．１５４３、実測値５６２．１５７９。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（ピリジン－２－イル）アセトアミド（１４）
化合物１４を、２－（ピリジン－２－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４３％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４－１．００（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５２（ｍ，２Ｈ），６．９７－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０４－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５６（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６９．９，１５６．２，１５５．１，１４８．９，１４４．１，１３８．５，１３６．６，１２９．５，１２９．２，１２８．２，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２６．９，１２４．１，１２３．９，１２１．９，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．６，４９．２，４６．７，４２．３，３４．３，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５６２．１５４３、実測値５６２．１５６６。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）－フェネチル）アセトアミド（１５）
化合物１５を、２－（インドール－３－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率２５％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９２－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４８（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．３２（ｍ，８Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０８（ｍ，１Ｈ），１０．９０－１０．９５（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７１．１，１５５．２，１４４．２，１３８．４，１３６．１，１２９．４，１２９．２，１２８．１，１２７．５，１２７．４，１２７．１，１２７．０，１２６．８，１２４．１，１２３．５，１２１．１，１１８．５，１１３．４，１１１．４，１０８．１，７９．３，７４．５，６９．６，４９．１，４６．９，３４．２，３３．０，３１．９，２１．９，１０．４。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６００．１６９９、実測値６００．１６９５。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）アセトアミド（１６）
化合物１６を、２－（イミダゾール－４－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率３５％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４－１．００（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．５３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ１＝２．６８Ｈｚ，Ｊ２＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０８（ｍ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．０，１４４．２，１３８．４，１３４．８，１２９．５，１２９．２，１２８．２，１２７．９，１２７．４，１２７．３，１２６．８，１２４．１，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．５，４９．２，４６．８，３４．２，３２．９，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５１．１４９５、実測値５５１．１４７１。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオ－フェン－３－イル）アセトアミド（１７）
化合物１７を、２－（チオフェン－３－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率６１％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９３－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．２，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１２９．５，１２９．２，１２８．６，１２８．３，１２７．９，１２７．６，１２７．４，１２６．８，１２５．９，１２４．１，１２２．４，１１３．４，７９．３，７４．６，６９．５，４８．９，４６．６，３４．８，３４．３，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５６７．１１５５、実測値５６７．１１７７。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）フラン－３－カルボキサミド（１８）
化合物１８を、２－（フラン－３－イル）酢酸と３６とから実施例５の手順に従って収率５３％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９１－０．９８（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．７２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．９５－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５３－６．６２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．８９－７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６４．２，１５５．２，１５０．７，１４５．９，１４３．４，１３８．４，１２９．３，１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２７．３，１２６．８，１２４．０，１２０．９，１１３．４，１１０．２，７９．３，７４．５，６９．６，５０．０，４７．４，３４．２，３１．９，２１．９，１０．４。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３７．１２２７、実測値５３７．１２１９。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）チオ－フェン－３－カルボキサミド（１９）
化合物１９を、３－チオフェンカルボン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４８％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８６－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．７４（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．６４（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．７１（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６６．５，１５５．２，１４４．０，１３８．４，１３６．４，１２９．３，１２８．１，１２７．５，１２６．９，１２６．８，１２６．６，１２４．０，１１３．４，７９．３，７４．５，６９．６，４９．８，４７．８，３４．１，３１．９，２１．９，１０．４。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５３．１０００、実測値５５３．１０２６。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）チアゾール－４－カルボキサミド（２０）
化合物２０を、４－チアゾールカルボン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４４％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８５－１．０２（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．８１（ｍ，２Ｈ），６．９８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．２１（ｍ，２Ｈ）），９．１３－９．２４（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６３．６，１５５．３，１５３．９，１５０．９，１４４．１，１３８．３，１２９．２，１２８．２，１２７．９，１２７．７，１２７．６，１２６．８，１２４．９，１２３．９，１１３．３，７９．４，７４．６，６９．６，４９．７，４７．０，３４．６，３１．９，２２．０，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５４．０９５１、実測値５５４．０９７０。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－１，２，５－チアジアゾール－３－カルボキサミド（２１）
化合物２１を、３－１，２，５－チアジアゾールカルボン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率４０％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８０－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．００（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７４（ｍ，２Ｈ），６．９８－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０９（ｍ，１Ｈ）），８．８２－９．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６１．６，１５７．０，１５５．４，１５２．５，１４３．８，１３８．５，１２９．３，１２８．６，１２８．２，１２６．９，１２６．７，１２３．９，１１３．５，７９．４，７４．５，６９．７，４９．３，４７．１，３４．２，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５５．０９０４、実測値５５５．０９１７。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（２２）
化合物２２を、３－１，２，４－トリアゾールカルボン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率３６％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８５－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．７７（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．９８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．７２（ｍ，１Ｈ），１４．４２－１４．８９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６２．３，１５５．３，１５２．７，１４３．８，１４３．４，１３８．４，１２９．２，１２８．２，１２８．１，１２７．３，１２７．１，１２６．８，１２３．９，１１３．４，７９．３，７４．５，６９．７，４９．５，４６．６，３４．６，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３８．１２９２、実測値５３８．１３１５。
●Ｎ－（５－クロロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）ピラジン－２－カルボキサミド（２３）
化合物２３を、２－１，４－ジアジンカルボン酸と３６とから実施例５の手順に従って収率３８％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８１－１．０３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．９２－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８４－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．７１（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．８２（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６６．５，１５５．３，１４９．４，１４５．５，１４４．４，１４３．２，１４２．８，１３８．５，１２９．３，１２８．５，１２８．１，１２７．９，１２７．１，１２６．８，１２６．７，１２３．９，１１３．５，７９．５，７４．６，６９．７，４９．５，４７．１，３４．１，３１．９，２２．０，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５４９．１３３９、実測値５４９．１３４０。
●５－ブロモ－２－プロポキシベンズアルデヒド（３８ａ）
化合物３８ａを、１－ブロモプロパン（０．６５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率９３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ１＝２．７２Ｈｚ，Ｊ２＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
●４－（２－（（５－ブロモ－２－プロポキシベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ａ）
化合物３９ａを、３８ａ（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３１（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率５０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．７１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ１＝２．６０Ｈｚ，Ｊ２＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）。
●Ｎ－（５－ブロモ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオ－フェン－３－イル）アセトアミド（２４）
化合物２４を、３９ａ（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と３－チオフェン酢酸（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とから実施例５の手順に従って収率４７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４－０．９９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４－７．００（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝２．５６Ｈｚ，Ｊ２＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．７，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１３１．３，１３０．３，１２９．５，１２９．２，１２８．６，１２８．５，１２７．６，１２６．８，１２５．９，１２２．３，１１３．９，１１１．８，７９．３，７４．６，６９．６，４８．９，４６．６，３４．８，３４．４，３１．９，２１．９，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６１１．０６４９、実測値６１１．０６３７。
●５－フルオロ－２－プロポキシベンズアルデヒド（３８ｂ）
化合物３８ｂを、１－ブロモプロパン（０．６５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率９３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．８３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝４．０８Ｈｚ，Ｊ２＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝３．４０Ｈｚ，Ｊ２＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ），１０．３５（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
●４－（２－（（５－フルオロ－２－プロポキシベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｂ）
化合物３９ｂを、３８ｂ（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３１（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）。
●Ｎ－（５－フルオロ－２－プロポキシベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオ－フェン－３－イル）アセトアミド（２５）
化合物２５を、３－チオフェン酢酸と３９ｂとから実施例５の手順に従って収率３７％で白色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４－１．００（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝１．７２Ｈｚ，Ｊ２＝２１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．０，１５２．６，１４４．２，１３８．５，１３５．６，１２９．５，１２９．２，１２８．８，１２８．５，１２７．８，１２６．８，１２５．８，１２２．４，１１４．６，１１３．９，１１２．９，７９．３，７４．６，６９．８，４８．９，４６．７，３４．８，３４．２，３１．９，２２．１，１０．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５５１．１４５０、実測値５５１．１４３３。
●２－ブトキシ－５－クロロベンズアルデヒド（４０ａ）
化合物４０ａを、ブロモブタン（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率８８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝２．８０Ｈｚ，Ｊ２＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
●４－（２－（（２－ブトキシ－５－クロロベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（４１ａ）
化合物４１ａを、４０ａ（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）と３１（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ２＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
●Ｎ－（２－ブトキシ－５－クロロベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオ－フェン－３－イル）アセトアミド（２６）
化合物２６を、４１ａ（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と３－チオフェン酢酸（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とから実施例５の手順に従って収率４９％で白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８９－０．９４（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．２，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１２９．５，１２９．２，１２８．６，１２８．５，１２７．９，１２７．６，１２７．４，１２６．８，１２５．９，１２４．１，１２２．３，１１３．４，７９．３，７４．６，６７．８，４８．９，４６．６，３４．８，３４．３，３１．９，３０．７，１８．７，１３．７．ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５８１．１３１１、実測値５８１．１３１４。
●５－クロロ－２－（ペンチルオキシ）ベンズアルデヒド（４０ｂ）
化合物４０ｂを、１－ブロモペンタン（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率８９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝２．８４Ｈｚ，Ｊ２＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）。
●４－（２－（（５－クロロ－２－（ペンチルオキシ）ベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（４１ｂ）
化合物４１ｂを、４０ｂ（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３１（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．９９（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ１＝２．７６Ｈｚ，Ｊ２＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）。
●２－（ｓｅｃ－ブトキシ）－５－クロロベンズアルデヒド（４０ｃ）
化合物４０ｃを、２－ブロモブタン（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とから実施例３の手順に従って収率８２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．７９（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ１＝２．８８Ｈｚ，Ｊ２＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
●４－（２－（（２－（ｓｅｃ－ブトキシ）－５－クロロベンジル）アミノ）エチル）－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド（４１ｃ）
化合物４１ｃを、４０ｃ（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３１（０．５１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とから実施例４の手順に従って収率４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝２．８４Ｈｚ，Ｊ２＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
●Ｎ－（５－クロロ－２－（ペンチルオキシ）ベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（２７）
化合物２７を、４１ｂと３－チオフェン酢酸とから実施例５の手順に従って収率４５％で白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８６－０．９０（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４６（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５５．１，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１２９．５，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１２７．９，１２７．６，１２７．５，１２６．８，１２５．９，１２４．０，１２２．３，１１３．４，７９．３，７４．６，６８．１，４８．９，４６．５，３４．８，３４．３，３１．９，２８．３，２７．７，２１．８，１３．９。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５９５．１４６８、実測値５９５．１４６２。
●Ｎ－（２－（ｓｅｃ－ブトキシ）－５－クロロベンジル）－Ｎ－（４－（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）スルファモイル）フェネチル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（２８）
化合物２８を、４１ｃと３－チオフェン酢酸とから実施例５の手順に従って収率５２％で白色固体として合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ０．８８－０．９３（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４２（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１７０．２，１５４．３，１４４．１，１３８．５，１３５．５，１２９．５，１２９．２，１２８．７，１２８．５，１２７．９，１２７．８，１２７．６，１２６．８，１２５．９，１２３．８，１２２．３，１１４．６，７９．３，７４．９，７４．６，４８．８，４６．７，３４．９，３４．３，３１．９，２８．５，１８．９，９．５。ＨＲＭＳ（ＡＰ－ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５８１．１３１１、実測値５８１．１３０８。
●実施例７ Ｊ７７４Ａ．１細胞におけるＩＬ－１βアッセイ
Ｊ７７４Ａ．１細胞を、９６ウェルプレート（１×１０５個／ウェル）の増殖培地で２４時間培養した。細胞を、大腸菌０１１１：Ｂ４ ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（最終濃度：１μｇ／ｍＬ）で４．５時間刺激した。次に、試験化合物を３０分間添加した。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を誘発するために化合物を添加すると同時に、ＡＴＰ（５ｍＭ）を添加した。３０分後、上清を収集し、マウスＩＬ－１βＥＬＩＳＡキットを使用して製造業者の説明書に従ってＩＬ－１βのレベルを測定した。主要な腹腔マクロファージをＪ７７４Ａ．１細胞株で記載と同様に処理し、ＩＬ－β産生のためのＥＬＩＳＡ分析を行った。
●実施例８ マウス腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１βアッセイ
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの腹腔内に３％チオグリコール酸塩１ｍＬを注射した。注射の３日後、冷ＰＢＳで腹腔を洗浄することにより腹膜細胞を収集した。腹膜細胞を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む完全ＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。２時間後、浮遊細胞を除去し、前述のとおり接着性腹腔マクロファージを実験に使用した。
●実施例９ ＮＬＲＣ４およびＡＩＭ２インフラマソームアッセイの阻害
Ｊ７７４Ａ．１細胞を、９６ウェルプレート（１×１０５個／ウェル）の増殖培地で２４時間培養した。細胞を、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）と試験化合物とで１時間処理した。フラゲリンまたはポリ（デオキシアデニル－デオキシチミジル）酸ナトリウム塩（ポリ（ｄＡ：ｄＴ））を、ＮＬＲＣ４およびＡＩＭ２インフラマソームの形成を誘発するために使用した。ネズミチフス菌株１４０２８から単離されたフラゲリン（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ニューヨーク州、ファーミングデール）を、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含まないＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でプレート（１μｇ／ｍＬ）に添加し、６時間インキュベートした。Ｐｏｌｙｐｌｕｓ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎキット（ＰＵＬＳｉｎ、ニューヨーク州、ニューヨーク）を利用してフラゲリン細胞トランスフェクションを達成した。ＡＩＭ２活性化に関しては、細胞をポリ（ｄＡ：ｄＴ）（４μｇ／ｍＬ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カリフォルニア州、サンディエゴ）で８時間インキュベートした。上清を収集し、マウスＩＬ－１βＥＬＩＳＡキットを使用して製造業者の説明書に従ってＩＬ－１βのレベルを測定した。
●実施例１０ Ｉｎ ｖｉｔｒｏＢＢＢアッセイ
ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞を継代数２５－３５で使用した。３．０ミクロンの孔を有する１２ウェルトランズウェルプレートの頂端面上に１５０，０００個／ウェルの細胞を播種することにより、ＢＢＢのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを構築した。プロトコルに関しては、Ｐａｔｅ ｅｔ ａｌ．（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１７；６１：Ｅ０１３０７－０１３１７）を参照のこと。細胞に増殖培地を最初の４８時間補充し、維持培地を次の７２時間補充した。輸送実験が実行されるまで、培地を毎日補充した。トランズウェルの頂端側は血液側となる一方、側底部側は脳側となる。５日目に、一区画中で化合物を添加し、対向する区画中で化合物の外観をサンプリング化することにより、（２０μＭ、０．０１％ＤＭＳＯを有するＤＰＢＳに溶解させた）１７のベクトル輸送（ＡからＢ、ＢからＡ）を決定した。サンプルを５分と、１０分と、１５分と、３０分と、４５分と、６０分と、で収集した。ＨＰＬＣにより化合物１７を定量化した。次に、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を計算した。
●実施例１１ ｉｎ ｖｉｖｏでのＬＰＳチャレンジおよび化合物処理
化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで処理して１時間後、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに５０ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＰＢＳを腹膜内（ｉ．ｐ．）注射した。ｎｌｒｐ３－／－マウスについては、２５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内注射した。ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αの血清レベルを、ＬＰＳ注射の２．５時間後、ＥＬＩＳＡにより測定した。
●実施例１２ Ｉｎ ｖｉｖｏでのＢＢＢ浸透およびＰＫ検討
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（各時点でのｎ＝３）は、経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ）により化合物１７を付与された、またはビヒクル処理を付与された。血漿サンプル（２００－５００μＬ）と脳組織（生理食塩水灌流後）とを、０．５時間と、１時間と、４時間と、の時点で収集し、後の分析のために－８０℃冷凍庫に保存した。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００－２５０ｇ、ｎ＝３）は、静脈内および経口投与（２０ｍｇ／ｋｇ）により化合物１７を付与された。血漿サンプル（約５００μＬ）を、０．０８時間と、０．１７時間と、０．２５時間と、０．５時間と、０．７５時間と、１．０時間と、２．０時間と、４．０時間と、８．０時間と、１２．０時間と、２４．０時間と、の時点で眼窩静脈を介し収集し、後の分析のために－８０℃冷凍庫に保存した。
●実施例１３ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析
血漿サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ（２０９５ｇ）で遠心分離した。各サンプル４０μＬを１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブに添加し、内部標準（１００ｎｇ／ｍＬグリピジド）２５μＬを添加した。３０秒間ボルテックスすることによりサンプルを混合した。タンパク質を沈殿させるために、メタノール中の１％ギ酸アンモニウム２５０μＬを各サンプルに添加し、ボルテックスにより２分間混合した。サンプルを１４０００ｒｐｍ（１０，９５６ｇ）で５分間遠心分離し、上清をマイクロフィルタチューブ（０．４５μｍ）フィルタインサート（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）付きの１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブに移した。残留している上清を、窒素流下５５℃で蒸発させた。乾燥残渣を９０：１０のメタノール：水で再構成した。サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析用９６ウェルプレートに移した。組織サンプルについては、脳サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍ（２０９５ｇ）で遠心分離した。各組織サンプルに、ＰＢＳ１００μＬと、内部標準（１００ｎｇ／ｍＬグリピジド）２５μＬと、メタノール中の１％ギ酸アンモニウム２５０μＬと、を添加した。３０秒間ゆっくりと増加するスピードでＢｅａｄＢｕｇミキサ（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、ＮＨ、ＵＳＡ）を用いて６サイクルで組織を均質化し、その後１４０００ｒｐｍ（１０，９５６ｇ）で５分間遠心分離した。上清をマイクロフィルタチューブ（０．４５μｍ）フィルタインサート（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）付きの１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブに移した。残留している上清を、窒素流下５５℃で蒸発させた。乾燥残渣を９０：１０のメタノール：水で再構成した。サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析用９６ウェルプレートに移した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２．１×３０ｍｍ５ミクロンカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）とグラジエント移動相（１％ギ酸の移動相Ａおよびアセトニトリルの移動相Ｂ）とを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィ分離を行った。流量は一定の０．４０μＬ／分であり、０から１．０分までＡを９５％とした。組成は、１．０分から３．２５分まで移動相Ｂ９５％に変化し、４．２５分まで持続した。初期条件は、４．５分から５．０分まで水中１％ギ酸を９５％として再確認された。利用されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法は、ポジティブエレクトロスプレイオン化であり、次の使用されたＭＲＭトランジションは以下のとおりであった。化合物１７：５４６．４００＞１５５．１およびグリピジド：４４６．２＞３２１．２００。結果は、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４０００ ＱＴｒａｐハイブリッドリニアイオントラップタンデム質量分析計上のＡｎａｌｙｓｔ１．５．２を用いて処理された。方法に対する線形範囲は、１／ｘの線形回帰法を用いて１－５０００ｎｇ／ｍＬであった。
●実施例１４ ＮＬＲＰ３阻害剤としての新規の化学骨格の設計
ＪＣ１２４として同定された低分子化合物の以前のＳＡＲ研究は、限定された修飾のみがベンズアミド部位のフェニル環上に許容され得ることを示唆した。（参照：Ｆｕｌｐ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｏｆ Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ｎｌｒｐ３ Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１，５４１２－５４２３、参照により本明細書に組み込まれる）。
Figure 2022541780000025
この導出構造の構造多様性および最適化の範囲を拡大するために、本発明者らは、式１として本明細書において同定された新規の化学骨格を設計した。式１の基本骨格の低分子化合物の生成物のうちの２つは、ＨＬ１６／式３と式４とである。化学構造ＨＬ１６／式３において、本発明者らは、アミド官能基を化学構造の付加する位置（ａｐｐｅｎｄｉｘ ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に変えた。このことは、多様な置換基の導入を可能にし、ＳＡＲを調査し、生物活性を最適化する。具体的には、本発明者らは、本発明者らの化学プローブ研究の結果に基づくスルホンアミド部位およびアクリルアミド部位上にプロパルギル置換基を組み込んだ。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＪＣ１２４とＨＬ１６／式３との効果を比較するために行われた。リポポリサッカライド（ＬＰＳ）とアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とによるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化下でＩＬ－１βを放出するマウスマクロファージＪ７７４Ａ．１細胞由来の生物学的特徴は、ＨＬ１６／式３（図１Ａ）に対して１．３０±０．２３μＭのＩＣ５０を証明し、ＪＣ１２４のＩＣ５０の２．５倍増であった。Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，６３：３１６－３２２）を参照のこと。ＨＬ１６／式３の阻害活性は、マウス腹腔マクロファージにおいても確認された（図１Ｂ）。しかし、選択性を検討した場合、Ｊ７７４Ａ．１細胞はＬＰＳ／ポリ（ｄＡ：ｄＴ）またはＬＰＳ／フラゲリンで刺激され、（それぞれ）ＮＬＲＣ４およびＡＩＭ２インフラマソームを活性化した（図１Ｃ）。ＨＬ１６／式３は、濃度１０μＭでＮＬＲＣ４およびＡＩＭ２インフラマソームも著しく阻害した。ＬＰＳでチャレンジしたマウスにおける更なる試験は、ＨＬ１６／式３（１０ｍｇ／ｋｇ）による処理が、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－α両方の著しい抑制を引き起こしたことを示したが、陽性対照として使用される既知のＮＬＲＰ３阻害剤であるＭＣＣ９５０（１０ｍｇ／ｋｇ）はＩＬ－１βを阻害しただけであった。このことは、ＨＬ１６／式３の作用が非特異的であることを示唆している。
●実施例１５ ＳＡＲ検討によるＨＬ１６／式３の構造調査
ＨＬ１６／式３の構造修飾が阻害効力と、ＮＬＲＰ３インフラマソームへの選択性と、を向上させるか否かを調査するために、一連の類似体を設計し、合成した。図２に示されるように、構造修飾は、付加しているアミドとベンジル部位上のメトキシ基とである、ＨＬ１６／式３の２つの位置に主に焦点が置かれた。塩素置換の役割を評価するために、本発明者らは、この位置にフッ素または臭素を有する類似体も設計した。全部で２６個の類似体を設計し、合成した。
スキーム１とスキーム２とにおいて概要を述べられた条件により、化学合成を達成した。簡単に説明すると、塩化スルホニル２９とプロパルギルアミンとの反応により３０を得、続いてベンゼン中のメチルヒドラジンを使用した脱保護を行い、アミン３１を得た。アルデヒド３２をヨードメタンまたは１－ブロモプロパンと反応させ、それぞれ化合物３３または３５を得た。ＮａＢＨ３ＣＮの存在下で３３と３１との還元的アミノ化により３４を得た。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との存在下で、この３４上の様々なカルボン酸とのカップリング反応により標的化合物２－６を得た。３４と臭化アリルまたは１－ブロモプロパンとのアルキル化により、それぞれ７および８を得た。同様に、出発原料として３５、３７または４０を使用したスキーム１とスキーム２とにおいて概要を述べられた条件に従い、化合物９－２５を合成した。
（スキーム１）
Figure 2022541780000026
試薬および条件：（ａ）プロパルギルアミン、ＴＥＡ、ＤＣＭ、（ｂ）メチルヒドラジン、ベンゼン、（ｃ）ヨードメタン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、（ｄ）ＴＥＡ、酢酸、ＮａＣＮＢＨ３、（ｅ）様々な酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。７および８に対して、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、（ｆ）１－ブロモプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、（ｇ）ＴＥＡ、酢酸、ＮａＣＮＢＨ３、（ｈ）様々な酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。（ｉ）３－チオフェン酢酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。
（スキーム２）
Figure 2022541780000027
試薬および条件：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ｂ）ＴＥＡ、酢酸、ＮａＣＮＢＨ３。（ｃ）３－チオフェン酢酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＣＭ。
合成後、ＬＰＳ／ＡＴＰを用いたチャレンジの下でＪ７７４Ａ．１細胞モデルを使用して類似体を試験し、酵素結合抗体免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によりＩＬ－１βの放出に関する類似体の阻害効力を測定した。化合物３で表されるプロペンアミドに対するアクリルアミドの飽和は、表１に示されるように、阻害効力を保持した。このことは、アクリルアミドとの共有結合性相互作用が、ＨＬ１６の観察された阻害活性へ寄与する因子ではないことを示唆している。４におけるようなヘキサンアミドへの鎖延長は、阻害効力の向上をもたらさなかった。特に、２－フェニルアセトアミドとの置換は、化合物５により明示されるように、阻害効力の約２倍の増加をもたらす。５のフェニル環のチオフェン（６）との生物学的等価な置換は、５の阻害効力を保持した。付加しているアミドが生物学的活性に必須であるか否かを評価するために、化合物７と化合物８とを設計し、試験した。これらの２つの類似体の結果は、第３級アミンが阻害効力をまだ維持することができることを示唆している。ＨＬ１６／式３の構造中のメトキシ置換基と化合物９に例示されるプロポキシル置換基との置換は、阻害効力の改善をもたらした。したがって、本発明者らは、以下の類似体においてこのプロポキシル置換基を保持し、付加しているアミドを変え、阻害効力に対するこれらの効果を評価した。驚くべきことに、化合物１０における２－フェニルアセトアミドとプロポキシル置換基との組合せは、化合物５または化合物９と比較して、阻害効力の増加をもたらさなかった。化合物１０のフェニル環上のパラ－メトキシの導入は、化合物１１から分かるように、阻害効力の低下を導いた。しかし、化合物１２中の３－フェニルプロパンアミドへの構造的拡張は、阻害効力を保持した。２－フェニルアセトアミドのフェニル環と２－ピリジン（化合物１３）、３－ピリジン（化合物１４）または３－インドール（化合物１５）との生物学的等価な置換は、阻害効力を保持した。一方、イミダゾール－４－イル部位（化合物１６）との置換は、阻害効力の約２倍の低下をもたらした。特に、２－フェニルアセトアミドのフェニル環と３－チオフェン（化合物１７）との置換は、阻害効力を約２倍更に増加させた。化合物１０の２－フェニルアセトアミドのフラン－３－カルボキサミド（化合物１８）、チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１９）、１，３－チアゾール－４－カルボキサミド（化合物２０）または（２，５－ジアザ－１－チアゾール）－３－カルボキサミド（化合物２１）への変化はすべて阻害効力をわずかに増加させたが、（１，２，４－トリアゾール）－３－カルボキサミド（化合物２２）およびピラジン－２－カルボキサミド（化合物２３）との置換は、阻害効力のわずかの低下をもたらした。これらの観察に基づき、本発明者らは、化合物１７のＣｌをＢｒ（化合物２４）またはＦ（化合物２５）と更に置換した。これにより阻害効力が低下した。本発明者らは、どのように化合物１７のプロポキシル置換基が化合物類似体２６－２８において更に修飾され得るかも評価した。結果は、鎖長の増加または立体障害が阻害効力を向上させないことを示した。
Figure 2022541780000028
Figure 2022541780000029
Figure 2022541780000030
Figure 2022541780000031
Figure 2022541780000032
Figure 2022541780000033
Figure 2022541780000034
Figure 2022541780000035
●実施例１６
化合物１７／式４は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの選択的阻害剤である。設計された類似体に対するＪ７７４Ａ．１細胞中のＩＬ－１１β放出に対する阻害効力を達成した後、本発明者らは、更なる特徴のためにこの系のうち最も強力な類似体である、化合物１７／式４（ＹＱ１２８）を選択した。その化合物の選択性試験に移る前に、本発明者らは、初代マウス腹腔マクロファージ中の化合物の阻害活性を確認した。ＭＣＣ９５０は、陽性対照として使用される既知のＮＬＲＰ３阻害剤である。図３Ａに示されるように、化合物１７およびＭＣＣ９５０両方は、それぞれ１．５９±０．６０および０．０４±０．０００８μＭのＩＣ５０でのＬＰＳ／ＡＴＰチャレンジ下で腹腔マクロファージからのＩＬ－１βの放出を用量依存的に抑制した。腹腔マクロファージ中の化合物１７は、Ｊ７７４Ａ．１細胞中の化合物１７より、約５倍、ＩＬ－１βの放出を阻害する効力が弱い。このことは、Ｊ７７４Ａ．１がこの実験条件下で化合物１７により感受性があることを示唆し得る。
次に、本発明者らはＮＬＲＣ４インフラマソームとＡＩＭ２インフラマソームとに対する化合物１７の効果を調査した。図３Ｂに示されるように、これらの実験条件下で化合物１７を用いたＪ７７４Ａ．１細胞の処理は、ＮＬＲＣ４インフラマソームまたはＡＩＭ２インフラマソームにより（スチューデントのｔ検定分析により）ＩＬ－１βの産生を著しく邪魔しなかったことから、化合物１７によるＮＬＲＰ３インフラマソームの特異的な阻害を示唆している。
次に、本発明者らは、化合物１７によるＮＬＲＰ３インフラマソームのｉｎ ｖｉｖｏでの係合と、ＮＬＲＰ３インフラマソームへの選択性と、を試験した。ＬＰＳの腹腔内投与前に、１０ｍｇ／ｋｇで化合物１７またはＭＣＣ９５０（陽性対照）を用いてＣ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝３）を前処理した。この投与は、ＮＬＲＰ３依存的な方法でＩＬ－１β産生を誘発することが示されている。Ｈｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３，１９０：３３４－３３９）を参照のこと。図３Ｃに示されるように、ＩＬ－１βの血清レベルは著しく低下した。対照的に、図３Ｄは、試験された用量での両化合物の処理によりＴＮＦ－αレベルの有意な阻害が観察されないことを示していたことから、化合物１７とＭＣＣ９５０とにより観察された効果におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの選択的なｉｎ ｖｉｖｏでの係合を強く示唆している。最後に、本発明者らは、ｎｌｒｐ３－／－マウス（１群当たりｎ＝３）における化合物１７を用いたＮＬＲＰ３インフラマソームに対する選択的阻害を確認した。予想どおり、ＬＰＳでの刺激下でＴＮＦ－αの産生が正常である間、ｎｌｒｐ３欠乏がＩＬ－１βの産生を消失させた（図３Ｅ）。化合物１７（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いたｎｌｒｐ３－／－マウスの処理は、ＴＮＦ－αのレベルに対する阻害を生じず、このことは、本発明者らの化合物１７によるＮＬＲＰ３インフラマソームに対する選択的阻害を再び確証させた。選択性の研究の結果は、ＬＰＳによる上流のプライミング工程の代わりに、この化学骨格から誘導される類似体がＮＬＲＰ３インフラマソーム複合物を邪魔する作用様式（ＭＯＡ）を裏付ける、間接的な証拠として役立っている。このことは、本発明者らが以前報告した結果と一致している（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７；８：２１９４－２２０１参照）。
●実施例１７
化合物１７／式４は、血液脳関門浸透剤であるが、経口薬物動態特性が不十分である。本発明の目的が神経変性障害、特にＡＤのために有望な治療術としてＮＬＲＰ３インフラマソームの低分子阻害剤を開発することであることから、有効な候補薬は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し脳組織に到達し、好ましくは長期にわたる１日１回の経口投与に好適であることを必要とする。化合物１７が脳浸透剤であるか否かを試験するために、本発明者らは、不死化したヒト脳微小血管内皮細胞ｈＣＭＥＣ／Ｄ３をヒトＢＢＢモデルとして使用して、化合物の透過係数と輸送指向性とを先ず決定した（Ｗｅｋｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｆｕｉｄｓ Ｂａｒｒｉｅｒｓ ＣＡＮ．２０１３；１０：１６－２６参照）。このモデルは、ＢＢＢでも発現されるＰ糖タンパク質などの機能的な流出トランスポータを発現するので、ヒトＢＢＢの代理として広く使用されている。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、Ｐａｐｐ＝（ｄＸ／ｄＴ・Ｖｒ）／（Ａ・Ｃｏ）を使用して計算された。ｄＸ／ｄＴは時間経過（Ｔ）とともに輸送された化合物（Ｘ）の量であり、Ｖｒはレシーバ画分における体積であり、Ａは皮膜挿入の表面積であり、Ｃｏはドナ画分における初期濃度である（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１７；６１：ｅ０１３０７－０１３１７を参照）。
本発明者らは、ｈＣＭＥＣ／Ｄ３細胞に対する化合物１７の潜在的な細胞毒性を先ず調査し、結果の解釈との任意の潜在的な干渉を除外した。結果は、１７が２０μＭでこれらの細胞に対する有意な中毒作用を示さないことを示した（図４Ａ）。化合物１７の頂端部から側底部（ＡからＢ）および側底部から頂端部（ＢからＡ）のＰａｐｐは、それぞれ５．２１±０．５６×１０－６および１．１１±０．１２×１０－６ｃｍ／ｓｅｃである（図４Ｂ）。したがって、化合物１７は、流出比０．２２を呈することから、化合物１７は能動流出を受けやすくないことを示唆している。次に、本発明者らは、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（時点当たりｎ＝３）における経口（ＰＯ）投与（２０ｍｇ／ｋｇ、単回投与）による化合物１７のｉｎ ｖｉｖｏでのＢＢＢ浸透を確認した。脳への化合物１７の供給量を正確に定量するために、本発明者らは、脳組織を収集し、均質化する前に、マウス脳を灌流し、完全に血管の血液を洗い落とした。血漿サンプルと脳ホモジネートサンプルとを、液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により分析した。表２に示されるように、化合物１７は、経口投与の３０分後という早い時期に最高濃度で血漿中に現れる。０．５時間、１時間および４時間後の化合物１７の脳濃度は、それぞれ２１．３ｎｇ／ｇ、２０．５ｎｇ／ｇおよび６．６ｎｇ／ｇであり、化合物１７を試験用量で経口投与した後、ＣＮＳに浸透したことを示していた。更に、血漿対脳の濃度比が経時的に上昇する。しかし、近くの変換後、４時間の経口摂食後の化合物１７の脳濃度は約１２ｎＭであり、これは化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＩＣ５０値より２．５倍小さかった。
Figure 2022541780000036
次に、本発明者らは、静脈内（ＩＶ）および経口による用量２０ｍｇ／ｋｇの投与後、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３および２４時間にわたって連続的な１１の血漿サンプル；血漿濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより定量された）における化合物１７の基本的な薬物動態特性を評価した。結果は、化合物１７が、静脈内投与後、高い定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）が８．５Ｌ／ｋｇであり、急速な総クリアランス（ＣＬｔｏｔ）が４１ｍＬ／分／ｋｇである広範囲な血管外の分布を呈することを示したことから、肝外クリアランスメカニズムの可能性を有する肝臓（および腎臓）の血流に近づいた。これにより、静脈内投与後、中間の終末相の血漿半減期（ｔ１／２）６．６時間が得られた。アドホック製剤の経口投与後、この化合物は、最高血中濃度到達時間ｔｍａｘが１２時間であり、最高血中濃度ｃｍａｘが７３ｎｇ／ｍＬである胃腸管吸収の遅延を示した（図４Ｃ）。経口バイオアベイラビリティ（Ｆｏｒａｌ）を１０％と推定した。このことは、経口による試験用量２０ｍｇ／ｋｇでの低いＧＩ溶解性／透過係数および／または高い初回通過効果の可能性を示唆している。
ＮＬＲＰ３インフラマソームの低分子阻害剤を開発する努力を継続させる際に、化合物ＨＬ１６（式１）で表される新しい化学骨格は、構造修飾のためのより広い範囲を許容するように設計された。ＨＬ１６は、本発明者らの以前に報告された阻害剤に比べて、Ｊ７７４Ａ．１細胞からのＩＬ－１β産生に対する阻害効力の向上を呈したが、ＮＬＲＰ３インフラマソームへの選択性の損失を被ったため、このように設計された。ＨＬ１６の更なるＳＡＲ検討は、２－ＯＣＨ３が阻害効力を向上するように修飾され得ることを達成した。ＨＬ１６のアクリルアミドドメインは、構造修飾を許容することができ、ヘテロ芳香族アセトアミドは類似体に効力の向上を提供する傾向がある。前述で開示されたＳＡＲ検討の結果として、新規な導出化合物（化合物１７）は、ＨＬ１６と比べて阻害効力が４倍よりも高い増加で同定された。マウス腹腔マクロファージとＪ７７４Ａ．１細胞とにおける生物学的特徴は、それらの阻害効力とＮＬＲＰ３インフラマソームへの選択性とを確認した。更に重要なことに、ＩＬ－１βの放出がＮＬＲＰ３インフラマソーム依存であるマウスモデルである、ＬＰＳ誘発マウスにおける検討は、単回投与１０ｍｇ／ｋｇ後、化合物１７がＴＮＦ－αではなく、ＩＬ－１βの産生を有意にかつ選択的に抑制することから、ＮＬＲＰ３インフラマソームの化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの係合を裏付けていることを示した。加えて、ｎｌｒｐ３－／－マウスにおける検討からの結果は、ＮＬＲＰ３インフラマソームのその選択的な係合を反映した。これはＴＮＦ－αの産生に対する阻害活性が観察されないためである。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ両方でのモデルからの検討は、化合物１７がＢＢＢを通過しＣＮＳに到達することができ、流出輸送を受けにくい概念を裏付けた。しかし、ラットにおけるＰＫ検討は、血漿ｔ１／２が６．６時間である適切な系の特徴を示唆していたが、おそらく低いＧＩ溶解性とあるいは高い初回通過効果とにより、経口バイオアベイラビリティは非常に低かった（１０％）。例えば、より良好なＧＩ吸収と透過係数とともに、式４の効力と同等である効力を有するように式５および式６は同定される。
まとめると、これらの所見は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤と治療用途ととしてＰＫ特性を向上した、式１の化学骨格に基づく新しい低分子化合物および類似体の更なる開発を強力に奨励した。
●実施例１８
ＨＬ－１６／式１は、マウスにおけるＥＡＥ発症を阻害する。０日目にＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）の背面の側腹部に、ＣＦＡ中に乳化されたＭＯＧ３５－５５ペプチドを皮下で予防注射した。０日目と２日目とに、マウスに百日咳毒素２００ｎｇを腹腔内投与した。疾患の誘発を受けて、異なる量（２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）のＨＬ－１６を腹腔内投与でマウスに投与した。臨床的に関連している現場における治療効果を評価するために、疾患発症（尾の緊張低下、臨床スコア＝１）時に治療を開始した。対照マウスは、ＤＭＳＯを受けた。図５は、１０ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇのＨＬ－１６がＥＡＥの誘発を実質的に遮断したことを示し、このことはビヒクル単独で処理されたすべてのマウスにおいて１２日後発生した。誘発の遮断は実験の間維持され、この遮断は３５日目に終了した。マウスは約１５日目に誘発の傾向を示したが、ビヒクルで処理されたマウスとＨＬ－１６で処理されたマウスとの差は、実験の間統計的に有意だった。１０ｍｇ／ｋｇのＨＬ－１６で処理された群と２ｍｌ／ｋｇのＨＬ－１６で処理された群との間に統計的に有意な差はなかった。
本発明はそのいくつかの例示的な実施形態について説明されているが、当業者は添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内で修飾により本発明を実施できることを認めるだろう。したがって、本発明は、前述の実施形態に限定されるべきではなく、本明細書に提供される説明の趣旨および範囲内でその修飾および等価すべてを更に含むべきである。

Claims (11)

  1. 下式の一般化学構造を有する、化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
    Figure 2022541780000037
     式中、Ｒ１は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルまたはニトロまたはシアノであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノであり、
    Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、
    Ｗは、存在しない、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＨであり、
    Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である、
    ことを特徴とする化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
  2. 下式の一般化学構造を有する、
    Figure 2022541780000038
     請求項１記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
  3. 下式の一般化学構造を有する、
    Figure 2022541780000039
     請求項２記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
  4. 下式の化学構造を有する、
    Figure 2022541780000040
     請求項１記載の化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
  5. 下式の化学構造を有する化合物
    Figure 2022541780000041
     と
    Figure 2022541780000042
     と
    からなる群から選択される、
    ことを特徴とする化合物およびその薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
  6. 対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患を阻害、予防または治療する方法であって、
    下式の一般化学構造を有する、少なくとも１つの化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、
    生理学的に許容されるキャリアと、
    を含む医薬組成物を治療的有効量でそれを必要とする対象に投与する工程を含み、
    Figure 2022541780000043
     式中Ｒ１は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、または非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルまたはニトロまたはシアノであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノであり、
    Ｒ２とＲ３とＲ５とは、同一または異なってもよく、Ｈと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルコキシルと、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニルと、ハロゲンと、ヒドロキシルと、アミノと、ニトロと、シアノと、から独立して選択され、
    Ｗは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、置換または非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルであり、存在してもよいし、または存在しなくてもよく、
    Ｒ６は、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリールカルボニル、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式もしくは非環式、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルまたはＨであり、
    Ｙは、非分岐、分岐、飽和、不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｖは、ｉ）ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２とは、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルであり、同一または異なってもよい）、またはｉｉ）Ｓに直接結合したＮを含む飽和ヘテロ環である、
    ことを特徴とする前記対象においてＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患を阻害、予防または治療する方法。
  7. 前記少なくとも１つの化合物は、
    下式の一般化学構造を有する化合物と、
    Figure 2022541780000044
    その薬理学的に許容される塩または溶媒和物と、
    を有する、
    請求項６記載の方法。
  8. 前記少なくとも１つの化合物は、
    下式の一般化学構造を有する化合物と、
    Figure 2022541780000045
     その薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物と、
    を有する、
    請求項６記載の方法。
  9. 前記少なくとも１つの低分子化合物は、下式の化学構造を有する化合物、
    Figure 2022541780000046
     と、
    Figure 2022541780000047
     と、
    Figure 2022541780000048
     と、
    Figure 2022541780000049
     と、
    からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、
    請求項６記載の方法。
  10. 前記少なくとも１つの低分子化合物は、以下の化合物からなる群から選択される、
    請求項６記載の方法。
    Figure 2022541780000050
    Figure 2022541780000051
    Figure 2022541780000052
    Figure 2022541780000053
    Figure 2022541780000054
    Figure 2022541780000055
    Figure 2022541780000056
    Figure 2022541780000057
    Figure 2022541780000058
  11. 前記ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患は、心不全と、アルツハイマー病と、多発性硬化症と、外傷性脳損傷と、関節炎と、慢性関節リウマチと、痛風と、糖尿病と、非アルコール性脂肪肝炎と、化学療法剤誘発末梢神経障害と、急性呼吸窮迫症候群と、急性肺損傷と、キメラ抗原受容体Ｔ細胞誘発サイトカイン放出症候群と、自己炎症性疾患と、からなる群から選択される、
    請求項６記載の方法。

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