JPH10237036A - アミジンの製造法 - Google Patents
アミジンの製造法Info
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- JPH10237036A JPH10237036A JP9058540A JP5854097A JPH10237036A JP H10237036 A JPH10237036 A JP H10237036A JP 9058540 A JP9058540 A JP 9058540A JP 5854097 A JP5854097 A JP 5854097A JP H10237036 A JPH10237036 A JP H10237036A
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- Japan
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- och
- amidine
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】新規なアミジンの製造法の提供。
【解決手段】固相粒子に固定化されたアミンとイミドエ
ステル酸付加塩をハロゲン化低級炭化水素、有機塩基及
び低級アルコールの存在下に反応させ、さらに必要に応
じて脱保護したのちに固相粒子から遊離させるアミジン
の製造法。
ステル酸付加塩をハロゲン化低級炭化水素、有機塩基及
び低級アルコールの存在下に反応させ、さらに必要に応
じて脱保護したのちに固相粒子から遊離させるアミジン
の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアミジンの新規な固
相合成法に関するものである。
相合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アミジン誘導体には種々の薬理活性を示
す化合物が多く知られ、医薬の分野で重要な化合物であ
る。例えばＮーωー（イミノアルキル）アミノーαーア
ミノ酸及びその誘導体はニトリックオキシドシンターゼ
の阻害剤として有用である（Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｄ．ら、
（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０
１，７４６−７５２、；ＭｃＣａｌｌ，Ｔ．Ｂ．ら、
（１９９１）ｉｂｉｄ．，１０２，２３４−２３８；Ｍ
ｏｏｒｅ，Ｗ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，３８８６−３８８８、米国特許第９３１
０２１号参照）。これらの化合物は一般的にＮーαーア
ミノ基が保護されたωーアミノーαーアミノ酸を弱アル
カリ性水溶液中でアルキルカルボイミド低級アルキルエ
ステル塩酸塩と反応させることによって合成される。し
かし、このような合成法では反応中のｐＨ制御が必要で
あり、また、生成したアミジンを水溶液から抽出するた
めにイオン交換樹脂に吸着、溶出して濃縮する必要があ
り、操作の煩雑性から多種の誘導体の合成、あるいは、
大量の合成には困難をともなっていた。
す化合物が多く知られ、医薬の分野で重要な化合物であ
る。例えばＮーωー（イミノアルキル）アミノーαーア
ミノ酸及びその誘導体はニトリックオキシドシンターゼ
の阻害剤として有用である（Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｄ．ら、
（１９９０）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０
１，７４６−７５２、；ＭｃＣａｌｌ，Ｔ．Ｂ．ら、
（１９９１）ｉｂｉｄ．，１０２，２３４−２３８；Ｍ
ｏｏｒｅ，Ｗ．Ｍ．ら、（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，３８８６−３８８８、米国特許第９３１
０２１号参照）。これらの化合物は一般的にＮーαーア
ミノ基が保護されたωーアミノーαーアミノ酸を弱アル
カリ性水溶液中でアルキルカルボイミド低級アルキルエ
ステル塩酸塩と反応させることによって合成される。し
かし、このような合成法では反応中のｐＨ制御が必要で
あり、また、生成したアミジンを水溶液から抽出するた
めにイオン交換樹脂に吸着、溶出して濃縮する必要があ
り、操作の煩雑性から多種の誘導体の合成、あるいは、
大量の合成には困難をともなっていた。
【０００３】イミド低級アルキルエステル酸付加塩とア
ミンを用いるアミジン形成反応は、通常の液相反応にお
いては極性溶媒中、例えばメタノール中、室温、あるい
は加温下で行われるが（Ｐａｔａｉ，Ｓ．，Ｔｈｅ ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ
ｉｍｉｄａｔｅｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．など参照）、この反応条件を固相
反応に適用した場合には反応が全く進行しないか、ある
いは極めて遅く、目的のアミジンを高収率で得ることは
できない。また、固相反応でのアミジン合成の例では
（Ｃｈｅｎｅｒａ，Ｂ．，ら，ＷＯ９５／１６７１２）
イミドエステルと担体上のアミンをトルエン中、１００
℃に加熱して行うため、アミノ酸誘導体をアミン成分と
して用いた場合にはラセミ化の危険が常に伴う
ミンを用いるアミジン形成反応は、通常の液相反応にお
いては極性溶媒中、例えばメタノール中、室温、あるい
は加温下で行われるが（Ｐａｔａｉ，Ｓ．，Ｔｈｅ ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ
ｉｍｉｄａｔｅｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．など参照）、この反応条件を固相
反応に適用した場合には反応が全く進行しないか、ある
いは極めて遅く、目的のアミジンを高収率で得ることは
できない。また、固相反応でのアミジン合成の例では
（Ｃｈｅｎｅｒａ，Ｂ．，ら，ＷＯ９５／１６７１２）
イミドエステルと担体上のアミンをトルエン中、１００
℃に加熱して行うため、アミノ酸誘導体をアミン成分と
して用いた場合にはラセミ化の危険が常に伴う
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は従来の液相中
の合成法より効率よく簡便に光学的に活性なアミジンを
合成し得る方法を提供するものである。
の合成法より効率よく簡便に光学的に活性なアミジンを
合成し得る方法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、固体粒子
に固定化されたアミンに、ハロゲン化炭化水素、塩基と
低級アルコール混合液の存在下に、特に好ましくは塩化
メチレン、トリエチルアミンとメタノールの混合液の存
在下にイミドエステルを反応させることにより反応液の
ｐＨ制御の必要がなく、また、生成したアミジンと過剰
のイミドエステル、反応副生成物との分離が容易になる
こと、温和な条件下で反応を行うためラセミ化を避ける
ことができること、さらには固体粒子から生成物を遊離
をすることによってアミジンを高純度で得ることができ
ることを見出し本発明を完成したものである。以下に、
明細書中で用いられている略号及び用語の意味を説明す
る。略号 Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｃ−Ｐｒｏ シクロプロピル ｃ−Ｐｅｎ シクロペンチル Ｐｈ フェニル ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１， ３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフロロホスフェート用語 アミンとは１級または２級アミンであって、更に、固相
担体と化学結合を形成し得る少なくとももう一つの官能
基を有する化合物を意味し、例えば、グリシン、アラニ
ン、β−アラニン等のアミノ酸；グルタミン酸−γ−ｔ
−ブチルエステル等のカルボキシ保護アミノ酸；ザルコ
シン、プロリン、テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸等のイミノ酸；α−アミノ基がＢｏｃ基、Ｆｍｏ
ｃ基などで保護された、あるいはアシル化されたｐ−ア
ミノフェニルアラニン、ｐ−アミノメチルフェニルアラ
ニン、ｐ−アミノフェニルグリシン、ｐ−アミノメチル
フェニルグリシン等；α−アミノ基がＢｏｃ基、Ｆｍｏ
ｃ基などで保護された、あるいはアシル化されたオルニ
チン，リジン等のω−アミノ−α−保護アミノ酸等を意
味する。
に固定化されたアミンに、ハロゲン化炭化水素、塩基と
低級アルコール混合液の存在下に、特に好ましくは塩化
メチレン、トリエチルアミンとメタノールの混合液の存
在下にイミドエステルを反応させることにより反応液の
ｐＨ制御の必要がなく、また、生成したアミジンと過剰
のイミドエステル、反応副生成物との分離が容易になる
こと、温和な条件下で反応を行うためラセミ化を避ける
ことができること、さらには固体粒子から生成物を遊離
をすることによってアミジンを高純度で得ることができ
ることを見出し本発明を完成したものである。以下に、
明細書中で用いられている略号及び用語の意味を説明す
る。略号 Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ｃ−Ｐｒｏ シクロプロピル ｃ−Ｐｅｎ シクロペンチル Ｐｈ フェニル ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１， ３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフロロホスフェート用語 アミンとは１級または２級アミンであって、更に、固相
担体と化学結合を形成し得る少なくとももう一つの官能
基を有する化合物を意味し、例えば、グリシン、アラニ
ン、β−アラニン等のアミノ酸；グルタミン酸−γ−ｔ
−ブチルエステル等のカルボキシ保護アミノ酸；ザルコ
シン、プロリン、テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸等のイミノ酸；α−アミノ基がＢｏｃ基、Ｆｍｏ
ｃ基などで保護された、あるいはアシル化されたｐ−ア
ミノフェニルアラニン、ｐ−アミノメチルフェニルアラ
ニン、ｐ−アミノフェニルグリシン、ｐ−アミノメチル
フェニルグリシン等；α−アミノ基がＢｏｃ基、Ｆｍｏ
ｃ基などで保護された、あるいはアシル化されたオルニ
チン，リジン等のω−アミノ−α−保護アミノ酸等を意
味する。
【０００６】イミドエステル酸付加塩とは、式：Ｒ−
（ＣＨ＝ＮＨ）ＯＲ1（ここに、Ｒは例えば、メチル、
エチル プロピル、イソプルピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ
−ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級
アルケニル基、例えば、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ
ニル等の低級アルキニル基、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシ
クロアルキル基、例えば、フェニル、ナフチル等のアリ
ール基、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等の
アリールアルキル基等、例えば、シンナミル基、フェニ
ルプロペニル基等のアリールアルケニル基、Ｒ1は低級
アルキル基等を意味する）で表される化合物の酸付加塩
を意味する。この中、イミドメチルエステル塩酸塩、イ
ミドエチルエステル塩酸塩などのイミドの低級アルキル
エステルが好ましい。塩を形成する酸としては、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸を挙げることができる。
（ＣＨ＝ＮＨ）ＯＲ1（ここに、Ｒは例えば、メチル、
エチル プロピル、イソプルピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ
−ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、例えば、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級
アルケニル基、例えば、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ
ニル等の低級アルキニル基、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のシ
クロアルキル基、例えば、フェニル、ナフチル等のアリ
ール基、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等の
アリールアルキル基等、例えば、シンナミル基、フェニ
ルプロペニル基等のアリールアルケニル基、Ｒ1は低級
アルキル基等を意味する）で表される化合物の酸付加塩
を意味する。この中、イミドメチルエステル塩酸塩、イ
ミドエチルエステル塩酸塩などのイミドの低級アルキル
エステルが好ましい。塩を形成する酸としては、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸を挙げることができる。
【０００７】アミジンとは、上記アミンとイミドエステ
ル酸付加塩の縮合により生成される、式：Ｒ−（ＣＨ＝
ＮＨ）ＮＨＲ2（ここに、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ2は
アミン残基を意味する）で表される化合物を意味する。
ル酸付加塩の縮合により生成される、式：Ｒ−（ＣＨ＝
ＮＨ）ＮＨＲ2（ここに、Ｒは上記の意味を有し、Ｒ2は
アミン残基を意味する）で表される化合物を意味する。
【０００８】固相粒子とは、固相反応用坦体として通常
に用いられる担体を意味し、例えばポリスチレン、ポリ
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルア
ミド、ポリエチレングリコール；それらの混成物にヒド
ロキシ基、アミノ基等の官能基を導入した１００−４０
０メッシュのポリマー；あるいはそれらのポリマー上の
官能基にヒドロキシメチルフェノキシ酢酸、４−
（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ
メチル）フェノキシ酢酸等のリンカーを結合させたもの
などを挙げることができる次に、本発明の固相法アミジ
ン製造法について詳細に説明する。
に用いられる担体を意味し、例えばポリスチレン、ポリ
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルア
ミド、ポリエチレングリコール；それらの混成物にヒド
ロキシ基、アミノ基等の官能基を導入した１００−４０
０メッシュのポリマー；あるいはそれらのポリマー上の
官能基にヒドロキシメチルフェノキシ酢酸、４−
（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノ
メチル）フェノキシ酢酸等のリンカーを結合させたもの
などを挙げることができる次に、本発明の固相法アミジ
ン製造法について詳細に説明する。
【０００９】本発明のアミジン製造法は、１）固相反応
担体に、保護されたアミン誘導体またはアミノ基に変換
可能な官能基を持つ化合物を化学結合させることにより
導入する工程、２）アミノ基の保護基を除去するか、ア
ミノ基に変換可能な官能基をアミノ基に変換する工程、
３）固相坦体に保持されたアミンとイミドエステル塩酸
塩を作用させる工程、４）固相坦体上のアミジン誘導体
を必要に応じて脱保護、さらには誘導化の反応を行った
後に固相坦体から遊離させる方法からなる。工程１）の説明 固相反応用坦体としては通常の固相反応に用いられる上
記の固相反応用坦体、例えばポリスチレンージビニルベ
ンゼン共重合体、ポリアクリルアミドなどの坦体を用い
ることができる。また、アミンとしては前記で定義した
各種の一級アミン、二級アミンを用いることができ、固
相坦体への導入時の保護基としては一般の有機合成に使
われるＦｍｏｃ、Ｂｏｃなどの保護基を用いることがで
きる（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９
１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．
参照）。アミン誘導体と固相坦体との結合は通常の固相
合成と同様にポリマー上のヒドロキシ基、アミノ基など
の官能基と、あるいはリンカー上のヒドロキシ基、アミ
ノ基などの官能基とアミド結合、エステル結合などによ
って形成される（例えばＪｕｎｇ，Ｇ．ら、（１９９
６）；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．，３５，１７−４２参照）。例えば、アミノ基、及
び側鎖上の官能基など他の官能基が保護されたアミノ酸
を固相担体上のヒドロキシ基、あるいはアミノ基に結合
させるには、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなど
の有機溶媒中で、ＥＤＣＩ−ＨＯＢｔ，ＨＢＴＵ−ＨＯ
Ｂｔなどの縮合試薬を室温で作用させる。特に、Ｎーω
ー（イミノアルキル）アミノーαーアミノ酸の原料とな
る保護されたＮーωーアミノーαーアミノ酸は、多くの
場合容易に入手することが可能であり、また、固相反応
用坦体も種々のリンカーを有するものを容易に入手する
ことができる。従って、本発明の方法によってＮーωー
（イミノアルキル）アミノーαーアミノ酸、あるいは、
その誘導体を合成するに際しては原料の入手がきわめて
容易である。工程２）の説明 アミノ基の脱保護反応は用いた保護基と固相坦体との結
合様式に応じた方法で行われる。例えば、Ｆｍｏｃ基の
除去は有機溶媒中でピペリジンを用いて行われ、Ｂｏｃ
基の除去は有機溶媒中でトリフルオロ酢酸あるいは塩化
水素を用いて行われる。
担体に、保護されたアミン誘導体またはアミノ基に変換
可能な官能基を持つ化合物を化学結合させることにより
導入する工程、２）アミノ基の保護基を除去するか、ア
ミノ基に変換可能な官能基をアミノ基に変換する工程、
３）固相坦体に保持されたアミンとイミドエステル塩酸
塩を作用させる工程、４）固相坦体上のアミジン誘導体
を必要に応じて脱保護、さらには誘導化の反応を行った
後に固相坦体から遊離させる方法からなる。工程１）の説明 固相反応用坦体としては通常の固相反応に用いられる上
記の固相反応用坦体、例えばポリスチレンージビニルベ
ンゼン共重合体、ポリアクリルアミドなどの坦体を用い
ることができる。また、アミンとしては前記で定義した
各種の一級アミン、二級アミンを用いることができ、固
相坦体への導入時の保護基としては一般の有機合成に使
われるＦｍｏｃ、Ｂｏｃなどの保護基を用いることがで
きる（例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９
１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．
参照）。アミン誘導体と固相坦体との結合は通常の固相
合成と同様にポリマー上のヒドロキシ基、アミノ基など
の官能基と、あるいはリンカー上のヒドロキシ基、アミ
ノ基などの官能基とアミド結合、エステル結合などによ
って形成される（例えばＪｕｎｇ，Ｇ．ら、（１９９
６）；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．，３５，１７−４２参照）。例えば、アミノ基、及
び側鎖上の官能基など他の官能基が保護されたアミノ酸
を固相担体上のヒドロキシ基、あるいはアミノ基に結合
させるには、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドなど
の有機溶媒中で、ＥＤＣＩ−ＨＯＢｔ，ＨＢＴＵ−ＨＯ
Ｂｔなどの縮合試薬を室温で作用させる。特に、Ｎーω
ー（イミノアルキル）アミノーαーアミノ酸の原料とな
る保護されたＮーωーアミノーαーアミノ酸は、多くの
場合容易に入手することが可能であり、また、固相反応
用坦体も種々のリンカーを有するものを容易に入手する
ことができる。従って、本発明の方法によってＮーωー
（イミノアルキル）アミノーαーアミノ酸、あるいは、
その誘導体を合成するに際しては原料の入手がきわめて
容易である。工程２）の説明 アミノ基の脱保護反応は用いた保護基と固相坦体との結
合様式に応じた方法で行われる。例えば、Ｆｍｏｃ基の
除去は有機溶媒中でピペリジンを用いて行われ、Ｂｏｃ
基の除去は有機溶媒中でトリフルオロ酢酸あるいは塩化
水素を用いて行われる。
【００１０】また、担体に結合した後にアミノ基に誘導
する方法としては、ハロゲノカルボン酸、例えばブロム
酢酸等を上述の方法によって固相担体に結合させた後
に、ｉ）一級アミン、例えばベンジルアミンなどを有機
溶媒中で反応させて二級アミンを得る方法（Ｚｕｃｋｅ
ｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．，ら（１９９２），Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，１０６４６−１０６４７な
ど）、ｉｉ）アジ化ナトリウムなどのアジ化剤を用いて
アジド化し、塩化スズなどで還元して一級アミンを得る
方法（Ｋｉｃｋ，Ｅ．Ｋ．ら（１９９５），Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４２７）が挙げられる。工程３）−４）の説明 アミジン形成反応は有機溶媒中、室温で、固相坦体に保
持されたアミンとイミドエステル塩酸塩を作用させるこ
とによって行われる。イミドエステル塩酸塩としてはイ
ミドメチルエステル塩酸塩、イミドエチルエステル塩酸
塩などのイミドの低級アルキルエステルが好ましい。具
体的には、ＣＨ3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、（ＣＨ
3）2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのような
アルキルイミドエステル類、ｃ−Ｐｒｏ−（Ｃ＝ＮＨ）
ＯＣＨ3・ＨＣｌ、ｃ−Ｐｅｎ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・
ＨＣｌのようなシクロアルキルイミドエステル類、Ｐｈ
（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリールイミド
エステル類、ＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、
Ｐｈ（ＣＨ2）2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、Ｐｈ
（ＣＨ2）3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリ
ールアルキルイミドエステル類、ＰｈＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝
ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリールアルケニルイ
ミドエステル類等を挙げることができる。
する方法としては、ハロゲノカルボン酸、例えばブロム
酢酸等を上述の方法によって固相担体に結合させた後
に、ｉ）一級アミン、例えばベンジルアミンなどを有機
溶媒中で反応させて二級アミンを得る方法（Ｚｕｃｋｅ
ｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｎ．，ら（１９９２），Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，１０６４６−１０６４７な
ど）、ｉｉ）アジ化ナトリウムなどのアジ化剤を用いて
アジド化し、塩化スズなどで還元して一級アミンを得る
方法（Ｋｉｃｋ，Ｅ．Ｋ．ら（１９９５），Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１４２７）が挙げられる。工程３）−４）の説明 アミジン形成反応は有機溶媒中、室温で、固相坦体に保
持されたアミンとイミドエステル塩酸塩を作用させるこ
とによって行われる。イミドエステル塩酸塩としてはイ
ミドメチルエステル塩酸塩、イミドエチルエステル塩酸
塩などのイミドの低級アルキルエステルが好ましい。具
体的には、ＣＨ3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、（ＣＨ
3）2ＣＨ2ＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのような
アルキルイミドエステル類、ｃ−Ｐｒｏ−（Ｃ＝ＮＨ）
ＯＣＨ3・ＨＣｌ、ｃ−Ｐｅｎ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・
ＨＣｌのようなシクロアルキルイミドエステル類、Ｐｈ
（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリールイミド
エステル類、ＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、
Ｐｈ（ＣＨ2）2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、Ｐｈ
（ＣＨ2）3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリ
ールアルキルイミドエステル類、ＰｈＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝
ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌのようなアリールアルケニルイ
ミドエステル類等を挙げることができる。
【００１１】これらのイミド低級アルキルエステル酸付
加塩は、例えば対応するニトリルに低級アルコール中で
塩化水素を作用させることによって得られる。
加塩は、例えば対応するニトリルに低級アルコール中で
塩化水素を作用させることによって得られる。
【００１２】アミジン形成反応において、反応溶媒とし
てはハロゲン化炭化水素、有機塩基と低級アルコールの
混合物、特に塩化メチレン、トリエチルアミンとメタノ
ールの混合液が好適に用いられ、アミン成分に対して１
〜１０等量のイミドエステル塩酸塩を添加して１〜２４
時間室温で振とうすることによって反応は完結する。
てはハロゲン化炭化水素、有機塩基と低級アルコールの
混合物、特に塩化メチレン、トリエチルアミンとメタノ
ールの混合液が好適に用いられ、アミン成分に対して１
〜１０等量のイミドエステル塩酸塩を添加して１〜２４
時間室温で振とうすることによって反応は完結する。
【００１３】生成した固相坦体上のアミジン誘導体を必
要に応じて脱保護、さらには誘導化の反応を行った後に
通常の固相合成に用いられる方法で固相坦体から遊離さ
せることにより目的のアミジンを得ることができる。
要に応じて脱保護、さらには誘導化の反応を行った後に
通常の固相合成に用いられる方法で固相坦体から遊離さ
せることにより目的のアミジンを得ることができる。
【００１４】このようにして得られたアミジンの光学純
度は、例えばキラル充填剤を用いたＨＰＬＣを用いて容
易に確かめることができる。
度は、例えばキラル充填剤を用いたＨＰＬＣを用いて容
易に確かめることができる。
【００１５】以下に、本発明の方法で製造したアミジン
の光学純度を示す。 （１）試験方法 ＣＲＯＷＮＰＡＣ ＣＲ（＋）（４．６φХ１５０ｍ
ｍ，ダイセル工業化学）を取りつけたＨＰＬＣシステム
（ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ、日本分光）を用いて分
析した。移動相としては、ＨＣｌＯ4水溶液（ｐＨ１．
５）：メタノール＝９：１を用い、流速は１．０ｍｌ／
ｍｉｎ．，室温とし検出は２２０ｎｍの吸収測定によっ
て行った。
の光学純度を示す。 （１）試験方法 ＣＲＯＷＮＰＡＣ ＣＲ（＋）（４．６φХ１５０ｍ
ｍ，ダイセル工業化学）を取りつけたＨＰＬＣシステム
（ＪＡＳＣＯ ８００シリーズ、日本分光）を用いて分
析した。移動相としては、ＨＣｌＯ4水溶液（ｐＨ１．
５）：メタノール＝９：１を用い、流速は１．０ｍｌ／
ｍｉｎ．，室温とし検出は２２０ｎｍの吸収測定によっ
て行った。
【００１６】（２）試験結果 実施例７で得られた化合物の光学純度は９９％であり、
実施例１１で得られた化合物の光学純度は９８％であっ
た。
実施例１１で得られた化合物の光学純度は９８％であっ
た。
【００１７】以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
【００１８】
【００１９】
実施例１ＬーＮーωー（１ーイミノエチル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジン０．３ｇ（保持量０．７７ｍｍｏｌｅ／ｇ）を塩化
メチレン１ｍｌに懸濁させたのち、ＣＨ3（Ｃ＝ＮＨ）
ＯＣＨ3・ＨＣｌ１．１６ｍｍｏｌｅ、トリエチルアミ
ン７５０μｌ、無水メタノール１ｍｌ、塩化メチレン３
ｍｌを加えて室温で一晩振とうする。レジンを塩化メチ
レン、塩化メチレンーメタノール混液、ジメチルホルム
アミドで順に洗浄した後に、２０％ピペリジンージメチ
ルホルムアミドで室温、３０分間処理して、ジメチルホ
ルムアミドで洗浄する。この２０％ピペリジンージメチ
ルホルムアミドによる室温、３０分間処理を３回繰り返
した後にジメチルホルムアミド、塩化メチレンーメタノ
ール混液、塩化メチレンで順に洗浄する。レジンを３０
％トリフロロ酢酸ー塩化メチレンで室温、３０分間処理
したのち、レジンを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮
し、残渣をエーテルで洗浄して目的物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：１８８ 実施例２ＤーＮーωー（１ーイミノエチル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＤ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンを原料として実施例１と同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：１８８ 実施例３ＬーＮーωー（１ーイミノイソブチル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、（ＣＨ3）2ＣＨ （Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２１６ 実施例４ＬーＮーωー（１ーシクロプロピルー１ーイミノメチ
ル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとｃ−Ｐｒｏ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原
料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２１４ 実施例５ＬーＮーωー（１ーシクロペンチルー１ーイミノメチ
ル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとｃ−Ｐｅｎ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原
料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２４２ 実施例６ＬーＮーωー（１ーフェニルー１ーイミノメチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料とし
て実施例１と同様にして表記化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋
１／ｅ）：２５０ 実施例７ＬーＮーωー（１ーイミノー２ーフェニルエチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、ＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料
として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２６４ 実施例８ＬーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルプロピル）リ
ジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（ＣＨ2）2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２７８ 実施例９ＬーＮーωー（１ーイミノー４ーフェニルブチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（ＣＨ2）3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２９２ 実施例１０ＬーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルプロペニル）
リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとＰｈＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを
原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２７６ 実施例１１ＤーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルエチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＤ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料と
して実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２６４
ジン０．３ｇ（保持量０．７７ｍｍｏｌｅ／ｇ）を塩化
メチレン１ｍｌに懸濁させたのち、ＣＨ3（Ｃ＝ＮＨ）
ＯＣＨ3・ＨＣｌ１．１６ｍｍｏｌｅ、トリエチルアミ
ン７５０μｌ、無水メタノール１ｍｌ、塩化メチレン３
ｍｌを加えて室温で一晩振とうする。レジンを塩化メチ
レン、塩化メチレンーメタノール混液、ジメチルホルム
アミドで順に洗浄した後に、２０％ピペリジンージメチ
ルホルムアミドで室温、３０分間処理して、ジメチルホ
ルムアミドで洗浄する。この２０％ピペリジンージメチ
ルホルムアミドによる室温、３０分間処理を３回繰り返
した後にジメチルホルムアミド、塩化メチレンーメタノ
ール混液、塩化メチレンで順に洗浄する。レジンを３０
％トリフロロ酢酸ー塩化メチレンで室温、３０分間処理
したのち、レジンを濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮
し、残渣をエーテルで洗浄して目的物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：１８８ 実施例２ＤーＮーωー（１ーイミノエチル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＤ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンを原料として実施例１と同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：１８８ 実施例３ＬーＮーωー（１ーイミノイソブチル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、（ＣＨ3）2ＣＨ （Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２１６ 実施例４ＬーＮーωー（１ーシクロプロピルー１ーイミノメチ
ル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとｃ−Ｐｒｏ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原
料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２１４ 実施例５ＬーＮーωー（１ーシクロペンチルー１ーイミノメチ
ル）リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとｃ−Ｐｅｎ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原
料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２４２ 実施例６ＬーＮーωー（１ーフェニルー１ーイミノメチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料とし
て実施例１と同様にして表記化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋
１／ｅ）：２５０ 実施例７ＬーＮーωー（１ーイミノー２ーフェニルエチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、ＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料
として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２６４ 実施例８ＬーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルプロピル）リ
ジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（ＣＨ2）2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２７８ 実施例９ＬーＮーωー（１ーイミノー４ーフェニルブチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンと、Ｐｈ（ＣＨ2）3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
を原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２９２ 実施例１０ＬーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルプロペニル）
リジンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＬ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとＰｈＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを
原料として実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２７６ 実施例１１ＤーＮーωー（１ーイミノー３ーフェニルエチル）リジ
ンの合成 Ｗａｎｇレジンに保持されたＤ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−リ
ジンとＰｈＣＨ2（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌを原料と
して実施例１と同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：２６４
【００２０】
【発明の効果】本発明の固相アミジン製造法は産業上、
特に医薬の分野で有用である。
特に医薬の分野で有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西岡 亮 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (12)
- 【請求項１】固相粒子に固定化されたアミンとイミドエ
ステル酸付加塩をハロゲン化低級炭化水素、有機塩基及
び低級アルコールの存在下に反応させ、さらに必要に応
じて脱保護したのちに固相粒子から遊離させるアミジン
の製造法。 - 【請求項２】固相粒子に固定化されたアミンがアミノ酸
である請求項１に記載の製造法。 - 【請求項３】固相粒子に固定化されたアミンがカルボン
酸で固相粒子に結合し得るωーアミノーαー保護アミノ
酸である請求項１に記載の製造法。 - 【請求項４】固相粒子に固定化されたアミンがＤまたは
Ｌ−ＮーαーＦｍｏｃーリジンである請求項１に記載の
製造法。 - 【請求項５】イミドエステル酸付加塩がイミド低級アル
キルエステル酸付加塩である請求項１に記載の製造法。 - 【請求項６】イミドエステル酸付加塩がＣＨ3（Ｃ＝Ｎ
Ｈ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、（ＣＨ3）2ＣＨ （Ｃ＝ＮＨ）Ｏ
ＣＨ3・ＨＣｌ、ｃ−Ｐｒｏ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・Ｈ
Ｃｌ、ｃ−Ｐｅｎ−（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、Ｐ
ｈ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、ＰｈＣＨ2（Ｃ＝Ｎ
Ｈ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ、Ｐｈ（ＣＨ2）2（Ｃ＝ＮＨ）Ｏ
ＣＨ3・ＨＣｌ、Ｐｈ（ＣＨ2）3（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・
ＨＣｌ、ＰｈＣＨ＝ＣＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＣＨ3・ＨＣｌ
である請求項１に記載の製造法。 - 【請求項７】固相粒子がポリスチレン、ポリスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリ
エチレングリコール；それらの混成物にヒドロキシ基、
アミノ基等の官能基を導入した１００−４００メッシュ
のポリマー；あるいはそれらのポリマー上の官能基にヒ
ドロキシメチルフェノキシ酢酸、４−（２’，４’−ジ
メトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキ
シ酢酸等のリンカーを結合させたものである請求項１に
記載の製造法。 - 【請求項８】固相粒子がＷａｎｇレジンである請求項１
記載の製造法。 - 【請求項９】ハロゲン化低級炭化水素が塩化メチレンで
ある請求項１に記載の製造法。 - 【請求項１０】有機塩基がトリエチルアミンである請求
項１に記載の製造法。 - 【請求項１１】低級アルコールがメタノールである請求
項１に記載の製造法。 - 【請求項１２】固相粒子がＷａｎｇレジンであり、ハロ
ゲン化炭化水素が塩化メチレンであり、有機塩基がトリ
エチルアミンであり、低級アルコールがメタノールであ
る請求項１に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9058540A JPH10237036A (ja) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | アミジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9058540A JPH10237036A (ja) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | アミジンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10237036A true JPH10237036A (ja) | 1998-09-08 |
Family
ID=13087287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9058540A Pending JPH10237036A (ja) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | アミジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10237036A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294497A (zh) * | 2015-11-14 | 2016-02-03 | 复旦大学 | 广谱的去乙酰化酶抑制剂及其应用 |
-
1997
- 1997-02-26 JP JP9058540A patent/JPH10237036A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294497A (zh) * | 2015-11-14 | 2016-02-03 | 复旦大学 | 广谱的去乙酰化酶抑制剂及其应用 |
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