ES2213825T3 - Engarce sililo para sintesis organica en fase solida de moleculas que contienen arilo. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A ENLACES DE SILILO PERFECCIONADOS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS EN FASE SOLIDA DE CARBOCICLOS AROMATICOS, ESPECIALMENTE CARBOCICLOS AROMATICOS DEFICIENTES EN ELECTRONES.

Description

Engarce sililo para síntesis orgánica en fase sólida de moléculas que contienen arilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a engarces sililo perfeccionados, procedimientos para su preparación y su utilización en la síntesis en fase sólida de los carbociclos aromáticos, en particular de los carbociclos aromáticos deficientes en electrones.

Antecedentes de la invención

En la continua búsqueda de nuevos restos químicos que puedan regular eficazmente diversos procesos biológicos, el procedimiento corriente de investigación es examinar diversos restos químicos ya existentes, por ejemplo, compuestos naturales o compuestos que existen en bibliotecas de síntesis o bancos de datos. La actividad biológica de los restos químicos preexistentes se determina sometiendo los restos a un ensayo diseñado para analizar una determinada propiedad del resto químico examinado, por ejemplo, un ensayo de unión a los receptores que analiza la capacidad del resto para acoplarse a un determinado sitio de receptores.

En un esfuerzo por reducir el tiempo y gastos que conlleva examinar la actividad biológica de un gran número de compuestos escogidos al azar, se han realizado varios proyectos para proporcionar bibliotecas de compuestos para descubrir compuestos cabeza de serie. La generación química de la diversidad molecular se ha convertido en un instrumento de gran importancia en la investigación de nuevas estructuras cabeza de serie. Actualmente, los procedimientos conocidos para la generación química de gran número de compuestos molecularmente diversos comprende el uso de la síntesis en fase sólida, especialmente para sintetizar e identificar péptidos y bibliotecas de péptidos. Véase por ejemplo, Lebl et al. Int. J. Pept. Prot. Res. 41, pág. 201 (1993) que describe metodologías que proporcionan enlaces selectivamente divisibles entre el péptido y la resina, de tal modo que se puede liberar una determinada cantidad de péptido de la resina y analizarse en su forma soluble, mientras parte del péptido sigue unido a la resina, donde se puede secuenciar; Lam et al., Nature, 354, pág. 82 (1991) y (WO 92/00091) que describen un procedimiento para la síntesis de péptidos lineales en soporte sólido como por ejemplo poliestireno o resina de poliacrilamida; Geysen et al. J. Immunol. Meth. 102, pág. 259 (1987) que describe la síntesis de péptidos en terminales derivadas de poliestireno que se agrupan en un bloque de tal modo que corresponden con la disposición de los pocillos en una placa de microtítulación de 96 pocillos y Hoghten et al. Nature, 354, pág. 84 (1991) y el documento WO 92/09300 que describe un procedimiento para la determinación de novo de las secuencias de unión al receptor o al anticuerpo que comprenden reservas de péptidos solubles.

El principal inconveniente de todos estos procedimientos para la generación de cabezas de serie, aparte de los aspectos técnicos, es la calidad de la cabeza de serie. Históricamente los péptidos lineales han representado cabezas de serie de relativa mala calidad para el diseño farmacéutico. Particularmente, no existe una estrategia racional para la transformación de un péptido lineal en una cabeza de serie no-péptido. Como se ha citado antes, se debe recurrir al examen de gran número de bancos de datos de compuestos, y al análisis individual de cada compuesto para poder determinar cabezas de serie no-péptidos para receptores péptidos.

A este respecto, ha crecido el interés por la aplicación de la síntesis en fase sólida para la preparación de compuestos orgánicos, especialmente en el contexto de la química combinatoria y de la síntesis simultanea múltiple. Una de las limitaciones del procedimiento en fase sólida es el engarce con el que la molécula se une al soporte sólido. La mayor parte de los engarces están basados en la química de grupo protector y exige la presencia de un grupo funcional apropiado en aquellas moléculas que se sintetizan. Recientemente, Plunkett y Ellman, J. Org. Chem. 1995, 60, 6006-6007 y Cherena et al. J. Amer. Chem. Soc. 1995, en prensa (ver también WO 95/16712 publicado el 22 de Junio de 1995) han descrito compuestos intermedios de arilsilano unidos a resina (que se muestran abajo como 1 y 2, en los que PS representa la matriz de poliestireno y R representa el resto de la molécula orgánica sintetizada en la resina) en el que el enlace de arilsilano es roto por un ácido fuerte o un ión de flúor y libera el resto arilo no funcionalizado.

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Para preparar un carbociclo aromático deficiente en electrones seleccionado, se utilizó una versión modificada (véase el rectángulo de trazos del intermedio de arilsilano 3 unido a resina) del engarce de Chenera 2, tal como muestra el esquema 1 (Compuesto 4-Esquema 1). No obstante, al utilizar el engarce modificado 3, se tomó una ruta sintética alternativa inesperada y tras la separación con TFA puro de la resina, no se recuperó el carbociclo aromático deficiente en electrones deseado 4-Esquema 1. Puesto que el uso de TFA puro para la separación de los carbociclos aromáticos de los compuestos intermedios de arilsilano unidos a resina presenta varias ventajas desde el punto de vista sintético, se demostró que es necesario un engarce de silano que sea útil en la síntesis en fase sólida, para preparar carbociclos aromáticos deficientes en electrones seleccionados que se puedan separar de una resina polimérica con TFA puro. En consecuencia se diseñó el engarce de arilsilano perfeccionado descrito en la presente memoria.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un engarce nuevo de silicio perfeccionado y a una resina de polímero y a procedimientos para preparar dicho engarce y dicha resina. El engarce perfeccionado es especialmente útil para la preparación en fase sólida de carbociclos aromáticos que contienen sustituyentes seleccionados atractores. Utilizando el presente engarce, especialmente cuando los carbociclos aromáticos son deficientes en electrones, se efectúa la síntesis en fase sólida de un solo carbociclo aromático o de una biblioteca combinatoria de carbociclos aromáticos derivados, de modo que dichos carbociclos se separan fácilmente de los compuestos intermedios de arilsilano unidos a resina así formados, por protodesililación catalizada por ácido, por ejemplo con TFA puro.

Uno de los aspectos de la presente invención se refiere a procedimientos para preparar un compuesto por síntesis de compuestos unidos a resina, en el que el compuesto es un carbociclo aromático que comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente X, A, B o C que no sea hidrógeno o alquilo, y dicho átomo de carbono aromático tiene un hidrógeno unido a él tras su separación de la resina. Se admitirá que el presente engarce se puede utilizar en la síntesis en fase sólida de muchos carbociclos aromáticos empleando procedimientos de síntesis simultánea combinatoria o múltiple conocidos por los expertos.

Los carbociclos aromáticos preparados usando el engarce sililo perfeccionado pueden ser útiles como ligandos de receptores, especialmente ligandos de receptores unidos a la proteína G, inhibidores enzimáticos y bloqueantes de canal.

Descripción detallada de la invención Breve descripción de las figuras

La Figura 1: muestra el curso cronológico de la separación con TFA en fase de vapor del 2-Esquema 5.

La Figura 2: muestra los rendimientos de la separación repetida en fase de vapor de una parte alícuota del
2-Esquema 5.

El término "estructura(s) de núcleo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a la(s) estructura(s) molecular(es) de núcleo que proviene(n) de los compuestos que se ha demostrado que interactúan con un receptor, en particular, un receptor unido a la proteína G, y que se utiliza como patrón para diseñar las bibliotecas de los compuestos que se van a producir. Las estructuras del núcleo pueden ser carbociclos aromáticos, tal y como se describen a continuación.

El término "biblioteca de compuestos" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a una serie o a diversos compuestos derivados de su estructura de núcleo. Convenientemente, la estructura de núcleo utilizada para diseñar una biblioteca de compuestos puede ser un carbociclo aromático. Las bibliotecas de compuestos son útiles como herramientas de examen para la generación de compuestos cabeza de serie que sean farmacóforos, que además se puedan modificar para intentar descubrir fármacos.

El término "biblioteca combinatoria" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un conjunto de compuestos basados en una estructura de núcleo, por ejemplo, una estructura de carbociclo aromático, conteniendo la biblioteca un número moderado de sustituyentes, grupos funcionales o elementos estructurales independientemente variables y estando diseñada además la biblioteca de modo que, para toda la variedad de restos químicos seleccionados para cada uno de los sustituyentes independientemente variables, los compuestos que contienen todas las permutaciones posibles de dichos sustituyentes están presentes en la biblioteca. Así que, a modo de ilustración, si una estructura de núcleo marcada como R contiene tres sustituyentes independientemente variables marcados como X, Y y Z, y X es tomada de m restos químicos diferentes, Y de n restos químicos diferentes y Z de p restos químicos diferentes (siendo m, n, y p números enteros que determinan el tamaño de la biblioteca, y que varia de 1 a 1000; preferiblemente de 1 a 100; lo más preferiblemente de 1 a 20), entonces la biblioteca contendrá m x n x p compuestos químicos diferentes y todas las posibles combinaciones de X, Y y Z estarán presentes en la estructura de núcleo R dentro de la biblioteca. Los procedimientos para preparar bibliotecas combinatorias de compuestos son de tal naturaleza, que los elementos compuestos molecularmente diversos de las bibliotecas se sintetizan simultáneamente.

El término "carbociclo aromático" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un compuesto que comprende un sistema de anillo simple o de anillo condensado, preferiblemente un sistema de anillo con 5-14 miembros, y a tal fin contiene un bifenilo opcionalmente sustituido, compuesto de átomos de carbono de carácter aromático, por ejemplo caracterizado por tener resonancia electrónica deslocalizada y por tener la capacidad de mantener una corriente anular y cuyo sistema de anillo o anillos puede comprender uno o más heteroátomos seleccionados entre oxigeno, nitrógeno o azufre. El carbociclo aromático puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, descritos en la presente memoria como "sustituyente X", "sustituyente A", " sustituyente B", "sustituyente C". Cuando el carbociclo aromático es un bifenilo, los sustituyentes X, A, B o C pueden estar independientemente en uno o ambos anillos. Esto es similar para otros sistemas de anillo o anillos de carbociclos aromáticos, como se definió anteriormente. Cualquier persona experta admitirá que se puede preparar un gran número de carbociclos aromáticos utilizando el engarce de silano de la presente invención, siempre que la química que se utilice para preparar los carbociclos aromáticos sea compatible con el enlace de arilsilano, descrito a continuación. Entre los carbociclos aromáticos apropiados están, aunque no únicamente, los anillos de fenilo opcionalmente sustituidos, los anillos de naftilo opcionalmente sustituidos, los anillos de tetrahidronaftilo opcionalmente sustituidos, los anillos de antracenilo opcionalmente sustituidos; las 1-, 2-, 3-tetrahidrobenzapinas opcionalmente sustituidas; las 1,4-, 1,5- o 2,4 tetrahidrobenzodiazepinas opcionalmente sustituidas; los tratrazoles de bifenilo opcionalmente sustituidos; los compuestos de 1,3- o 1,4-diaminobenceno opcionalmente sustituidos; o los compuestos de 1,3- o 1,4-aminocarboxifenilo opcionalmente sustituidos. Convenientemente, los carbociclos aromáticos descritos en la presente memoria pueden servir como estructuras de núcleo, y por tanto como patrones para diseñar las bibliotecas de compuestos que se van a investigar como agentes farmacéuticos. Según sea conveniente, los carbociclos aromáticos pueden ser ligandos de receptores unidos a la proteína G, bloqueantes de canal y/o inhibidores enzimáticos.

Los términos "síntesis con unión a resinas" y "síntesis en fase sólida" se utilizan en la presente memoria recíprocamente para referirse a una o más series de reacciones químicas utilizadas para preparar un solo compuesto o una biblioteca de compuestos molecularmente diversos, en los que las reacciones químicas se efectúan en un compuesto, que puede ser, un carbociclo aromático que está unido a un soporte de resina polimérica mediante un enlace adecuado, o un engarce de silano.

Los términos "resina", "resina inerte", "resina polimérica" o "soporte de resina polimérica" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse a una perla u otro soporte sólido como perlas, gránulos, discos, capilares, fibras huecas, agujas, fibras sólidas, perlas de celulosa, perlas de látex, perlas de dimetilacrilamida opcionalmente reticuladas con N,N'-bisacriloil etileno diamina, partículas de vidrio recubiertas de un polímero hidrófobo, etc, es decir un material que tenga una superficie rígida o semirígida. El soporte sólido según sea conveniente puede estar hecho de, por ejemplo resina de poliestireno reticulada, resina de glicolpoliestireno y de cualquier otra sustancia que pueda utilizarse como tal y que sea conocida u obvia para cualquier persona experta en la materia. Con los fines de la presente memoria, será obvio para cualquier experto en la materia que puesto que el engarce a la resina es de silicio, los términos anteriores se refieren a cualquier polímero alifático o aromático que carezca de una funcionalidad conocida por participar en la química sintética adicional utilizada para derivatizar los compuestos preparados por síntesis en fase sólida y que sea estable en las condiciones de protodesililación. Las resinas de polímero preferidas que se usan en la presente memoria son la resina de benzhidrilamina (ya comercializada) y la resina de aminometilpoliestireno (ya comercializada). Se debería admitir que la resina que se acopla eventualmente al intermedio de arilsilano, definido a continuación, debería comprender una funcionalidad amino pendiente.

Los términos "engarce de silano" o "grupo de engarce de silano" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse al resto que une el carbociclo aromático al soporte de resina polimérica, cuyo engarce comprende un átomo de silicio unido a una cadena alquilo que comprende uno o más grupos metileno, teniendo dicha cadena alquilo un resto carbonilo terminal. Un engarce de silano adecuado para uso en esta invención comprende un resto de la siguiente fórmula -C(O)-(CH_{2})n-SiR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son independientemente un alquilo C_{1} a C_{6} y n es un número entero de 2 a 20. Preferiblemente R^{a} y R^{b} son independientemente un alquilo C_{1} a C_{4}, más preferiblemente R^{a} y R^{b} son ambos metilo o etilo, más preferiblemente metilo. Preferiblemente, n es 3.

El término "compuesto de arilsilano" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un compuesto intermedio que comprende un carbociclo aromático que tiene un carbono aromático y al menos un sustituyente X, A, B o C que no sea hidrógeno ni alquilo, estando el carbono aromático está unido a un engarce de silano mediante un enlace de arilsilano.

El término "enlace arilsilano" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse al enlace entre el carbono aromático de un carbociclo aromático y el átomo de silicio de un engarce de silano. Convenientemente, después de realizada la síntesis unida a la resina, este enlace se disocia mediante protodesililación catalizada por ácido a fin de desacoplar el carbociclo aromático del intermedio arilsilano unido a resina.

El término "intermedio arilsilano unido a resina" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un compuesto intermedio, en el que un carbociclo aromático está directamente unido al engarce de silano, cuyo engarce está directamente unido a un soporte de resina polimérica. Por tanto, se admitirá que un intermedio arilsilano unido a resina es un resto que acopla un carbociclo aromático con un soporte de resina polimérica mediante un engarce de silano. Véase, por ejemplo la Fórmula (I) a continuación.

Los términos "sustituyente X", "sustituyente A", "sustituyente B" y "sustituyente C" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse a un sustituyente no nucleófilo, incluyendo pero sin limitación: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, tioéter (por ejemplo, -alquil-S-alquil-), alquiltio (por ejemplo, alquil-SH), C(O)R^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo, terc-butoxiamino-carbonilo, ciano, nitro (-NO_{2}), arilo, heteroarilo, arilaquilo, disulfuro de alquilo (por ejemplo, alquil-S-S), disulfuro de arilo (por ejemplo, aril-S-S), acetal (alquil(O-alquil)_{2}, tioacetal (alquil(S-alquil)_{2}, fluorenilmetoxicarbonilo u ortoester (-C(OR)_{3}, en el que R es un alquilo C_{1} a C_{4}). Los sustituyentes X, A, B y C se escogen independientemente entre sí. Además, X, A, B y C no pueden ser todos hidrógeno, y X, A, B y C no pueden ser todos alquilo. Cuando el carbociclo aromático es un bifenilo, los sustituyentes X, A, B y C pueden estar independientemente en uno o ambos anillos. Esto es similarmente así para otros sistemas de anillo o anillos carbocíclicos aromáticos, como se definía anteriormente. Tal como se utiliza en la presente invención, la modificación de los sustituyentes produce un carbociclo aromático derivado. La naturaleza de los sustituyentes X, A, B y C debe ser compatible con las condiciones de reacción utilizadas para modificar dichos sustituyentes, sin que dichas condiciones puedan disociar el enlace arilsilano del intermedio de arilsilano unido a resina. Por lo tanto, se admitirá que cuando la modificación de los sustituyentes X, A, B o C, efectuando una química sintética adicional sobre los mismos, utiliza unas condiciones de reacción tales que el enlace arilsilano se somete a disociación; es deseable elegir como sustituyente(s) un grupo repulsor fuerte de electrones fuertes. Se puede efectuar entonces una química sintética adicional para modificar el sustituyente(s) sin que se produzca la disociación del enlace arilsilano. Después de efectuar la química sintética adicional para modificar el sustituyente(s), es posible disociar el enlace arilsilano que desacopla el carbociclo aromático del intermedio de arilsilano unido a resina. Si se desea, se puede efectuar entonces la química sintética convencional de la técnica en el carbociclo aromático derivatizado disociado para convertir el grupo repulsor fuerte de electrones en una funcionalidad diferente, por ejemplo la conversión de un grupo nitro en un grupo amino utilizando condiciones de reacción conocidas. Teniendo en cuenta la presente descripción, resultarán obvios para cualquier persona experta en la materia los tipos de química sintética que son compatibles con el objetivo de derivatizar el carbociclo aromático unido a resina, sin disociar también el enlace arilsilano del intermedio de arilsilano unido a resina.

El término "química sintética adicional" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a una o a una serie de reacciones químicas que se efectúan en el intermedio de arilsilano unido a resina, especialmente para modificar o derivatizar los sustituyentes X, A, B y C, antes de la separación del carbociclo aromático del intermedio de arilsilano unido a resina, en el que dichas reacciones químicas son compatibles y no reactivas con el enlace arilsilano, especialmente silicio en presencia de una amida, y se pueden utilizar para preparar derivados del carbociclo aromático. Cualquier experto en la técnica admitirá que la química sintética adicional efectuada en el intermedio de arilsilano unido a resina, se realiza antes de la disociación del enlace arilsilano. Las reacciones químicas que son compatibles con el intermedio de arilsilano unido a resina, son reacciones que efectúan el hinchamiento de la resina polimérica y con ello permiten la penetración de reactivos que reaccionan con el carbociclo aromático. Entre las reacciones que son reactivas con el enlace arilsilano, es decir que provocan la disociación del enlace arilsilano y por tanto no pertenecen a la química sintética adicional que se puede utilizar en los procedimientos de la presente invención, están por ejemplo las reacciones químicas que utilizan condiciones fuertemente ácidas o agentes oxidantes electrófilos fuertes (por ejemplo peróxido de benzoilo en condiciones ácidas).

El término "receptor(es) acoplados a la proteína G" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un receptor 7-transmembrana que usa proteínas G como parte de su mecanismo de señalización, incluyendo pero sin limitación receptores muscarínicos de acetilcolida, receptores de adenosina, receptores adrenérgicos, receptores de IL-8R, receptores de dopamina, receptores de endotelina, receptores de histamina, receptores de calcitonina, receptores de angiotensina y similares.

El término "ensayo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un ensayo de unión o a un ensayo funcional conocido u obvio para cualquier experto en la materia, incluyendo sin limitación los ensayos descritos en la presente memoria.

El término "alquilo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, incluyendo sin limitación metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, tercbutilo y similares. La longitud de la cadena alquilo es preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, incluyendo sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. La longitud de la cadena de alquenilo es preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, en el que haya al menos un enlace triple entre dos de los átomos de carbono de la cadena, incluyendo sin limitación acetileno, 1-propileno, 2-propileno, y similares. La longitud de la cadena de alquinilo es preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono.

En todos los ejemplos de la invención en los que hay un resto alquenilo o alquilino como grupo sustituyente, el enlace insaturado, es decir, el enlace de vinileno o acetileno preferiblemente no está unido directamente a un resto nitrógeno, oxígeno o azufre.

El término "alcoxi" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada, unido a un átomo de oxígeno; incluyendo sin limitación metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. La longitud de la cadena de alcoxi es preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono.

Los términos "cicloalquilo" y "alquilo cíclico" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse a radicales cíclicos, que comprenden preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, que pueden ser sistemas de anillo mono- o biciclocondensados que además pueden incluir adicionalmente insaturación, incluyendo sin limitación ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares.

Los términos "arilo" o "heteroarilo" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse a sistemas de anillo(s) aromáticos opcionalmente sustituidos de 5-14 miembros que pueden incluir sistemas bi- o tricíclicos y uno o más heteroátomos, en los que los heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre. Entre los ejemplos representativos se incluyen, pero sin limitación fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo, tiazinilo, isoquinoleina, imidazol, 3-4-dimetoxifenilo; 3,4-metilendioxifenilo; 3,4-dimetoxibencilo; 3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fluorenilo, bifenil-4-metilo, furanilo y similares.

El término "heteroátomo" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). Se admitirá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar un resto NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C_{1} a C_{8}, o junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 5-, 6-, o 7- miembros.

Los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se utilizan en la presente memoria en todos los casos para referirse a un resto arilo o heteroarilo respectivamente, que está conectado a un resto alquilo C_{1}-C_{8},como se definió anteriormente, tal como, pero sin limitación bencilo.

El término "anillo de 5- 6- o 7- miembros" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a que los sustituyentes R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman una estructura de anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, incluyendo sin limitación morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, piridina y similares.

El término "heterocíclico" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a un sistema de anillo de 4-10 miembros saturado, o total o parcialmente insaturado en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N o S; incluyendo sin limitación pirrelidina, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolidina, pirazolidina, benzodiacepinas y similares.

El término "halógeno" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse al cloro, fluoro, yodo y bromo.

El término "Ph" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse al fenilo.

El término "opcionalmente sustituido" se utiliza en la presente memoria en todos los casos para referirse a que los restos opcionalmente sustituidos pueden o no estar sustituidos con uno a tres grupos funcionales diferentes incluyendo sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halógeno, ciano, -(CR^{11}R^{12})n-C(O)R'''; -(CR^{11}R^{12})n-NO_{2}; -(CR^{11}R^{12})n-OR'; -(CR^{11}R^{12})n-SR'''; -(CR^{11}R^{12})n-
N(R')_{2;} -(CR^{11}R^{12})n-NHC(O)R'''; -(CR^{11}R^{12})n-CO_{2}R'''; -(CR^{11}R^{12})n-CON(R''')_{2}; -(CR^{11}R^{12})a-(C=C)_{b}(CR^{11}R^{12})_{c}Z' o -(CR^{11}R^{12})a-(C=C)_{b}W'(CR^{11}R^{12})_{c}Z', en los que Z' es C(O)R'; CO_{2}R'''; NO_{2}; O R'''; S R'''; N(R''')_{2}, NHC(O)R''' o CON(R''')_{2}; a es 0 ó 1; b es de 0 a 10; c es de 0 a 10, preferiblemente a=b=c es menor de 10; W' es N o S; R''' es hidrógeno; alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo, arilalquilo o heteroarilo; y R^{11} y R^{12} son independientemente hidrógeno o una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1} a C_{6}; y a los fines de la invención, n es 0 o un número entero de 1 a 10. Se admitirá que estos sustituyentes pueden estar sustituidos además con grupos similares a los indicados anteriormente en la invención, obteniéndose sustituyentes tales como alquilo halo-sustituido (por ejemplo -CF_{3}), alquilo aril-sustituido, alquilo alcoxi-sustituido y similares. Por ejemplo, en el término-(CR^{11}R^{12})n-N(R''')_{2}, n es 1, R^{11} es -CH_{2}CH=CH_{2}, R^{12} es hidrógeno, uno de los R''' es hidrógeno y uno de los R''' es bencilo; en el término-(CR^{11}R^{12})n-
SR''', n es 1, R''' es fenilo, R^{12} es hidrógeno, R^{11} es un alquilo sustituido, específicamente un metilo sustituido con -COOR''' y R''' es hidrógeno, metilo o etilo; en el término alquenilo, el resto alquenilo puede estar sustituido con -(CR^{11}R^{12})n-C(O)R''' o -(CR^{11}R^{12})n-CO_{2}R''', en el que R''' es hidrógeno, metilo o etilo; en el término-(CR^{11}R^{12})a-
(C=C)_{b}(CR^{11}R^{12})_{c}Z', a es 1, b es 1, c es 0, Z' es NR''', R^{11} y R^{12} son H , y R''' es bencilo; en el término-(CR^{11}R^{12})a-
(C=C)_{b}W'(CR^{11}R^{12})_{c} Z', W' es N y a es 1, b es 1, c es 0, Z' es NR''', R^{11} y R^{12} son H, y R''' es bencilo.

Los sustituyentes opcionales preferidos que se usan en la invención incluyen alquilo, alquenilo, alcoxi, ciano, NO_{2}, halógeno, preferiblemente bromo, -(CR^{11}R^{12})n-C(O)R''', -(CR^{11}R^{12})n-SR''', -(CR^{11}R^{12})n-N(R''')_{2} y arilo, preferiblemente fenilo. Más preferiblemente los sustituyentes opcionales son alquilo C_{1} a C_{10}, alcoxi C_{1} a C_{10}, ciano, C(O)R''', NO_{2}, halógeno y arilo.

A diferencia de las resinas y los engarces conocidos en la técnica, las presentes resinas poliméricas y los engarces de silano son especialmente útiles en la ejecución de la separación de un carbociclo aromático de un soporte de resina polimérica al tiempo que dejan un hidrógeno en la posición de separación.

En un aspecto, la invención es un procedimiento para preparar un compuesto mediante síntesis unida a resina, en el que dicho compuesto es un carbociclo aromático que comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente que no es hidrógeno o alquilo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) unir el carbono aromático a un soporte de resina polimérica mediante un engarce de silano, obteniéndose un intermedio de arilsilano unido a resina; y (ii) efectuar la química sintética adicional en el sustituyente de manera que el carbociclo aromático se derivatice. El intermedio de arilsilano unido a resina derivatizado se puede almacenar para proceder a ulteriores derivatizaciones de los sustituyentes. Según sea conveniente, el carbociclo aromático es bifenilo, fenilo, naftilo o antracenilo. Según sea conveniente, el carbociclo aromático tiene al menos un sustituyente X, A, B o C, tal y como se definen anteriormente, a derivatizar mediante química sintética adicional. El compuesto preparado según dicho procedimiento permanece en forma de un intermedio de arilsilano unido a resina, pudiendo examinarse dicho intermedio unido a resina mediante un debido ensayo desarrollado para determinar la actividad farmacéutica.

De manera alternativa, el carbociclo aromático derivatizado se puede desacoplar del intermedio de arilsilano unido a resina mediante una etapa ulterior que comprende separar el intermedio de arilsilano unido a resina en el enlace arilsilano, de modo que el carbociclo aromático desacoplado resultante de la separación tiene un hidrógeno en el carbono aromático al que estaba unido mediante el engarce de silano. Después de esta etapa, el carbociclo aromático desacoplado se puede examinar en un ensayo desarrollado para determinar la actividad farmacéutica.

Tal como se describe anteriormente, la química sintética efectuada para modificar los sustituyentes X, A, B o C debe ser de tal naturaleza que el carbociclo aromático se derivatice sin disociar el enlace arilsilano del intermedio de arilsilano unido a resina.

Según esta invención, el carbociclo aromático se une a un soporte de resina polimérica mediante un engarce sililo mejorado que produce un intermedio de arilsilano unido a resina. En particular, el carbociclo aromático se une a la resina mediante un grupo engarce de silano que comprende el siguiente resto: C(O)-(CH_{2})_{n}-Si-R^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo C_{1} a C_{6} y n es un número entero de 2 a 20. Con los fines de la presente invención, el átomo de carbono aromático del carbociclo aromático se une directamente al átomo de silicio del engarce de silano. Preferiblemente, R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo C_{1} a C_{4}, más preferiblemente, R^{a} y R^{b} son ambos metilo o etilo, más preferiblemente R^{a} y R^{b} son ambos metilo. Preferiblemente n es el número entero 3.

Son intermedios útiles de la presente invención los intermedios de arilsilano unidos a resina de Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) se modifican adicionalmente efectuando química sintética adicional sobre los mismos. Como primer intermedio se forma preferiblemente un compuesto de arilsilano, acoplándose después dicho intermedio (utilizando técnicas convencionales) con un soporte de resina polimérica, tal como la resina de benzhidrilamina, obteniéndose un compuesto de Fórmula (I):

2

en la que R^{a} y R^{b} ,independientemente entre sí, son alquilo C_{1} a C_{6}; X, A, B y C, independientemente entre sí, son hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, C(O)R^{d}, en el que R^{d} es hidrógeno o un grupo alquilo, terc-butoxiaminocarbonilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, arilalquilo, disulfuro de alquilo, disulfuro de arilo, acetal, fluorenilmetoxicarbonilo u ortoester, siempre y cuando X, A, B y C no sean todos hidrógeno y X, A, B, y C no pueden ser todos alquilo; y n es un número entero de 2 a 20.

En todos los casos, después de que la porción de carbociclo aromático del intermedio de arilsilano unido a resina se modifica mediante la química sintética adicional, el carbociclo aromático derivatizado se puede separar del intermedio de arilsilano unido a resina en el enlace arilsilano o puede permanecer en forma de intermedio de arilsilano unido a resina. El TFA puro o el vapor de TFA son los reactivos preferidos para efectuar la disociación del enlace de arilsilano.

En aún otro aspecto, esta invención es un procedimiento para preparar una biblioteca de diferentes carbociclos aromáticos unidos a resina, cada uno de los cuales comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente que no es hidrógeno o alquilo, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (i) unir el átomo de carbono aromático de cada uno de una pluralidad de carbociclos aromáticos a un soporte de resina polimérica individual mediante un engarce de silano, obteniéndose una pluralidad de intermedios de arilsilano unidos a resina; (ii) dividir opcionalmente dichos intermedios de arilsilano unidos a resina en una pluralidad de porciones; (iii) efectuar la química sintética adicional en los sustituyentes de modo que el carbociclo aromático se derivatice; y (iv) recombinar opcionalmente las porciones. Según sea conveniente, los sustituyentes del carbociclo aromático que se van a derivatizar son X, A, B o C, tal como se definieron anteriormente.

Por ejemplo, una pluralidad de carbociclos aromáticos, cada uno de los cuales comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente que no es hidrógeno o alquilo, se unen cada uno de ellos a un soporte de resina polimérica individual mediante un engarce de silano obteniéndose una pluralidad de intermedios de arilsilano unidos a resina. En una primera etapa de modificación del sutituyente(s) del carbociclo aromático; se puede hacer reaccionar la pluralidad de intermedios de arilsilano unidos a resina con uno o más reactivos en un recipiente de reacción. Como alternativa, en una primera etapa de modificación, se puede hacer reaccionar alícuotas de los intermedios de arilsilano unidos a resina con uno o más reactivos y después los productos resultantes se mezclan conjuntamente para formar una biblioteca de carbociclos aromáticos derivatizados. Preferiblemente el reactivo(s) que se utiliza en dicha primera etapa de modificación modificará solamente un solo sustituyente X, A, B o C.

Esta primera biblioteca modificada/derivatizada se puede volver a derivatizar después repitiendo el procedimiento de división y recombinación de los intermedios de arilsilano unidos a resina formados mediante la química sintética adicional. Resultará obvio para cualquier persona experta que los intermedios de arilsilano unidos a resina se pueden dividir en porciones en cualquier punto del esquema sintético. Las porciones se pueden recombinar en cualquier punto del esquema o se pueden efectuar más iteraciones si fuera necesaria más derivatización. Por ejemplo, después de una primera etapa de la modificación en que la se dividieron las partes alícuotas y se hicieron reaccionar con uno o más reactivos apropiados, las alícuotas derivatizadas se pueden recombinar y hacer reaccionar con uno o más reactivos adicionales en un recipiente de reacción. De manera alternativa, cada alícuota se puede subdividir en alícuotas adicionales y se puede hacer reaccionar como se ha descrito en la presente memoria.

Por lo tanto, resultara obvio para cualquier persona experta que las etapas de dividir las porciones, efectuar la química sintética adicional y recombinar las porciones, pueden llevarse a cabo cada uno de ellas más de una vez. Las etapas de dividir y recombinar opcionalmente los intermedios de arilsilano unidos a resina en porciones son, con fines de variar la derivatización, dependiendo del tipo de diversidad necesaria para la biblioteca de carbociclos aromáticos finales que se citan, preparados mediante síntesis combinatoria. Convenientemente, cuando las bibliotecas de la invención se preparan según la presente descripción, cada soporte de resina polimérica soporta una sola especie de carbociclo aromático (derivatizado) creado mediante la química sintética adicional efectuada en el intermedio de arilsilano unido a resina.

El presente engarce sililo se desarrolló como una mejora de los engarces sililo conocidos para uso en la síntesis simultanea combinatoria o múltiple en fase sólida. Tal como se describió anteriormente, los inventores estaban interesados en la síntesis en fase sólida de moléculas de la estructura general representadas por 4-Esquema 1, y el uso de un engarce de arilsilano como el descrito en el documento WO 95/16712 (véase el recuadro marcado con puntos de la estructura 2 anteriormente en la página 2) proporcionó una ruta sintética atractiva como muestra el Esquema 1. El diseño del intermedio de arilsilano unido a resina 2, mostrado anteriormente en la página 2, que está unido a resina Merrifield mediante un enlace éter, se modificó a fin de introducir una funcionalidad ácido carboxílico que podría acoplarse a la resina de benzhidrilamina (BHA) obteniéndose un intermedio de arilsilano unido a resina 3, mostrado anteriormente en la página 2. Se pensó que modificar la porción del engarce 2 proporcionaría varias ventajas. En primer lugar, podría prepararse en solución el ácido carboxílico intermedio 1-Esquema 1 y purificarse rigurosamente y caracterizarse antes de unirse a la resina para formar el intermedio de arilsilano unido a resina. La unión a la resina BHA se haría mediante una reacción de formación de enlace de amida, una reacción en fase sólida muy optimizada que permite controlar la extensión de la unión del material a la resina por medio del ensayo de ninhidrina (Kaiser et al., Anal. Biochem. 1970, 34, 594-598) y después llevarla a su terminación. Se esperaba que el constructo de resina resultante fuera tanto homogéneo como de carga conocida, facilitando ambas cosas el análisis de las posteriores reacciones sintéticas efectuadas.

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Esquema 1ª

3

^{a}Reactivos: (a) resina de benzhidrilamina, DCC, HOBt, DMF; (b) CBr_{4}, Ph_{3}P, THF; (c) tiramina, Et_{3}N; (d) tiramina, NaBH_{3}CN, MeOH, AcOH; (e) ROH, Ph_{3}P, DIAD, THF; (f) MeCO_{2}H, DCC, HOBt; (g) TFA.

Sin embargo, durante los experimentos sintéticos iniciales, se encontraron dificultades inesperadas al aislar los intermedios previstos después de la separación con TFA puro de la resina. De hecho, no se pudieron aislar ni el alcohol bencílico de la separación de 2a-Esquema 1 ni el benzaldehído de la separación de 2b-Esquema 1. La investigación de la química de disociación indicó que se producía una ruta de separación alternativa cuando se utilizaba el intermedio de arilsilano unido a resina 3 (véase estructura en la página 2) como en el Esquema 1. Debido a este inesperado resultado, se modificó la porción de engarce del intermedio 3 (véase el recuadro marcado con puntos del intermedio en la página 2 anteriormente) obteniéndose un nuevo engarce, como el representado en el área marcada con puntos del intermedio de arilsilano unido a resina 4 (página 2 anteriormente). Al utilizar este nuevo engarce, se demostró que toda la química necesaria mostrada en el Esquema 1 era un éxito.

Antes de desarrollar el engarce sililo mejorado de esta invención, se propuso un engarce diseñado según los engarces sililo descritos en el documento WO 95/16712 (estructura 3, anteriormente) para sintetizar el compuesto 8-Esquema 2. Se protegió el alcohol 4-bromobencílico al igual que el triisopropilsililéter 2-Esquema-2, que se convirtió luego en el reactivo de Grignard y se hizo reaccionar con (bromometil)-clorodimetilsilano obteniéndose el bromometilsilano 3-Esquema 2. El tratamiento de 3-Esquema 2 con 3-(4-hidroxifenil)propiaonato de metilo y carbonato de potasio en 2-butanona a reflujo produjo sililmetílifeniléter 4-Esquema 2, que se desprotegió, obteniéndose el alcohol bencílico 5-Esquema 2. La oxidación de 5-Esquema 2 con dióxido de manganeso al aldehído 6-Esquema 2 seguida de la aminación reductiva con tiramina y la acilación con anhídrido acético produjo el compuesto modelo deseado
8-Esquema 2.

Esquema 2^{b}

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4

40

^{b}Reactivos: (a) TIPS-Cl, imidazol, DMF; (b) Mg, THF; (c) ClSi(CH_{3})_{2}Br; (d) 3-(4-hidroxifenil) propionato de metilo, K_{2}CO_{3}, 2 butanona, reflujo; (e) AcOH/THF/H_{2}O 3:1:1, 45ºC, 24 h; (f) MnO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, reflujo; (g) tiramina, AcOH, NaBH_{3}CN, MeOH; (h) Ac_{2}O, piridina, CH_{2}Cl_{2}

Luego se sometió el compuesto 8-Esquema 2 a varias reacciones de disociación diferentes. Los resultados están resumidos en el Esquema 3. El tratamiento de 8-Esquema 2 con TFA puro a temperatura ambiente no produjo el compuesto deseado 3-Esquema 3. En lugar de eso se aisló el fenol 1-Esquema 3, que resulta de la disociación alternativa del enlace carbono-oxígeno del engarce, con rendimiento cuantitativo junto con un segundo producto, al que experimentalmente se ha asignado la estructura 2-Esquema 3 basada en datos espectrales de masa, H-RMN. Dicho patrón de disociación y distribución de productos ya se ha observado anteriormente en la separación de sililmetilmetiléteres con yoduro de trimetilsililo (Cunico, R. F; Gill, H. S. Organometallics 1982, I, 1-3).

Esquema 3

5

De forma interesante, se obtuvo el producto deseado 3-Esquema 3 después del tratamiento de 8-Esquema 2 con HF o CsF, aunque se detectaron también pequeñas cantidades de 1-Esquema 3 y 2-Esquema 3 mediante análisis de HPLC de la mezcla de reacción de separación en bruto. Sin embargo, estas condiciones son menos atractivas desde el punto de vista de la síntesis múltiple combinatoria o simultanea. El HF puede ser difícil de manejar y requiere un aparato relativamente complejo. Después de la separación con CsF, se obtiene el compuesto en forma de una mezcla que contiene algún exceso de CsF junto con otras sales de cesio en un disolvente relativamente no volátil. Para que el uso de la síntesis múltiple combinatoria o simultanea sea eficaz, es necesario que la química de separación deje la mínima cantidad de residuo extraño y que el procesamiento sea mínimo, preferiblemente simplemente la evaporación de un reactivo de separación volátil. El presente engarce sililo resuelve dichos problemas sintéticos y permite la separación del intermedio de arilsilano unido a resina con TFA puro.

El compuesto intermedio 5-Esquema 4 se preparó sin dificultad de acuerdo con el Esquema 4, en solución. El propionato silílico de alcohol bencílico 2-Esquema 4 se preparó a partir del correspondiente alcohol 4-bromobencílico en seis etapas. El tratamiento de 3-Esquema 2 con la sal sódica de malonato de dimetilo produjo 1-Esquema 4 que se desprotegió al alcohol bencílico y luego se desmetoxicarboniló con cloruro de litio en DMSO y agua obteniéndose
2-Esquema 4. La oxidación al benzaldehído 3-Esquema 4 con MnO_{2}, la aminación reductiva con tiramina y la acetilación de la amina secundaria con anhídrido acético produjeron el compuesto sililo unido 5-Esquema 4. El tratamiento de 5-Esquema 4 con TFA puro produjo el producto deseado 3-Esquema 3 sin evidencia de que se hubieran producido reacciones secundarias.

Esquema 4^{c}

6

^{c}Reactivos: (a) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH; (b) AcOH, H_{2}O, THF; (c) LiCl, H_{2}O, DMSO, 140ºC, 24 h; (d) MnO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, reflujo; (e) NaBH_{3}CN, AcOH, MeOH; (f) Ac_{2}O, piridina; (g) TFA.

Se demostró que la aplicación del engarce sililo mejorado a la química en fase sólida era eficaz preparando 3-Esquema 3 tal como se muestra en el Esquema 5. Se saponificó 5-Esquema 4 y se unió el ácido libre 1-Esquema 5 resultante a la resina BHA, obteniéndose 2-Esquema 5. El tratamiento de 2-Esquema 5 con TFA puro durante 40 horas a temperatura ambiente produjo un rendimiento cuantitativo de 3-Esquema 3. Como es habitual en el caso de las reacciones de separación en fase sólida, el producto bruto obtenido estaba bastante limpio, sin que impurezas detectables ni contaminación por el material de partida.

Esquema 5^{d}

7

^{d}Reactivos: (a) NaOH, H_{2}O, dioxano; (b) HCl; (c) BHA, DCC, HOBt, DMF; (d) TFA (puro); (e) TFA (vapor).

Además de TFA puro, se ha utilizado vapor de TFA para separar los compuestos de las resinas lábiles por ácidos (Jayawickreme et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 1614-1618). El uso de vapor de TFA proporciona ciertas ventajas en las estrategias sintéticas combinatorias o múltiples. Con TFA líquido (puro o con secuestrantes), el compuesto se separa de la resina y se extrae en la solución de TFA. Esto requiere el filtrado y manejo de un material peligroso, corrosivo y volátil. Sin embargo, después de la separación con vapor de TFA, los compuestos permanecen adsorbidos en la resina y se eluyen con un disolvente que es tanto menos peligroso de manejar como más apropiado para su examen biológico. El aparato requerido es bastante sencillo. Se distribuyen perlas en pequeños embudos de cristal sinterizado o placas para la filtración de 96 pocillos, que se suspenden en una cámara de TLC o en un desecador que contiene una pequeña cantidad de TFA en el fondo. Pasado el tiempo de reacción deseado, simplemente se retiran los embudos o placas y se colocan en un desecador de vacío para retirar el TFA residual. Después se pueden extraer las perlas y eluirse con un disolvente tal como metanol, ácido acético o dimetilformamida.

Se realizó un experimento que apoyaba la cinética de separación del compuesto de la resina mediante exposición del intermedio de arilsilano unido a resina de 2-Esquema 5 a una sola exposición a TFA. La Figura 1 muestra el curso cronológico de la separación de TFA en fase vapor de 2-Esquema 5. Se separaron varias veces alícuotas pesadas de 2-Esquema 5, se extrajeron con un 2% de McOH en CHCl_{3} y se cuantificó la cantidad obtenida de 3-Esquema 3 mediante HPLC. El curso cronológico de la separación en fase de vapor es bastante parecido al de la separación en solución, con un t_{1/2} de aproximadamente 13 horas y una separación casi cuantitativa a las 40 horas a temperatura
ambiente.

El curso cronológico de la separación y la cantidad relativamente sustancial de separación, aproximadamente un 30%, que se había producido en las primeras seis horas de reacción indicaba que esta resina podría ser útil para la liberación parcial controlada del compuesto de la resina. La liberación parcial es útil en el examen combinatorio una perla. Véase, Jayawickreme et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 90, 11708-11712. Se puede liberar una porción del compuesto de una sola perla, eluirse y analizarse en forma de material soluble. En la perla queda una cantidad suficiente del compuesto para su posterior identificación. (Véase Zambias et al. Tet. Lett. 1994, 35, 4283-4286 y Krebs et al. Biochem. 1995, 34 720-723). La separación parcial se ha logrado rigurosamente mediante el uso simultáneo de engarces de separación ortogonal, pero también se ha efectuado al exponer de manera limitada los engarces lábiles a ácido a vapor de TFA.

Se debe admitir que cuando en la síntesis en fase sólida se utiliza el presente engarce sililo, se puede lograr una separación parcial. Por ejemplo, se sometió una alícuota de 2-Esquema 5 a varias rondas de tratamientos con vapor de TFA. Después de cada separación parcial, se eluyó el carbociclo aromático liberado 3-Esquema 3 de la resina y se cuantificó mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Figura 2. En cada una de las dos primeras exposiciones de 6 horas al vapor de TFA, se liberó aproximadamente un 25% del 3-Esquema 3 disponible de la resina y otro 10% en la tercera separación parcial. Dichas cifras concuerdan con el curso cronológico de la separación que muestra la Figura 1, e indican que este engarce funcionaría adecuadamente en una estrategia de liberación
parcial.

El Esquema 6 incorpora toda la química contemplada en el Esquema 1 que utiliza el engarce sililo mejorado descrito en la presente memoria. El Esquema 6 también muestra cierta química sintética adicional dentro del alcance de esta invención. Se controló la química mediante análisis elemental y mediante RMN de protón de ángulo mágico de giro. Se saponificó el compuesto arilsilano del alcohol bencílico 2-Esquema 4, se acopló a la resina BHA y se convirtió suavemente en el bromuro de bencilo 3-Esquema 6 con CBr_{4} y trifenilfosfina. Luego, se utilizó dicho intermedio de arilsilano de bromuro de bencilo unido a resina para alquilar tiramina para producir la amina secundaria 4-Esquema 6. Esta reacción muestra la potencia de la síntesis en fase sólida. En una solución de reacción, se esperaría obtener una mezcla de tiraminas mono- y di-alquiladas. Utilizando un exceso de tiramina y un agente alquilante unido a resina, se suprime eficazmente la dialquilación y el producto deseado se obtiene limpiamente. La acetilación con anhídrido acético, proporcionando 5-Esquema 6, seguida de reacción de Mistunobu con dimetilaminoetanol utilizando DIAD en lugar de DEAD para evitar la formación de éter etílico (Krhnack et al. M. Tet. Lett. 1995, 36, 6193-6196) produjo el intermedio de arilsilano unido a resina 6-Esquema 6. Después de la separación con vapor TFA, se obtuvo el producto final 7-Esquema 6 con rendimiento cuantitativo a partir del intermedio de arilsilano unido a resina 2-Esquema 6
inicial.

Esquema 6^{e}

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8

80

^{e}Reactivos: (a) NaOH, H_{2}O, dioxano; (b) resina BHA, DCC, HOBt, DMF; (c) CBr_{4}, Ph_{3}P, THF; (d) tiramina, Et_{3}N, DMF; (e) Ac_{2}O, piridina, CH_{2}Cl_{2}; (f) N,N-dimetilaminoetanol, DIAD, Ph_{3}P, THF; (g) TFA (vapor), TA.

Sección experimental

A menos que se diga los contrario, las abreviaturas que se utilizan en la presente invención tienen los siguientes significados. ("BHA") resina de dietilo benzhidrilamina; ("DCC") diciclohexilcarbodiimida; ("HOB_{t}") hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; ("Ph_{3}P") trifenilfosfina; ("DEAD") azodicarboxilato de dietilo; ("DIAD") azodicarboxilato de diisopropilo; ("TIPS-Cl") cloruro de triisopropilsililo; ("MAS") ángulo mágico de giro; ("TFA") ácido trifluoroacético; ("THF") tetrahidrofurano; ("Et_{3}N") trietilamina; ("AcOH") ácido acético; ("MeOH") metanol; ("DMSO") dimetilsulfóxido. Se utilizaron disolventes de pureza de reactivo y reactivos comerciales sin purificación adicional. El THF se destiló del cetilo de sodio. Se obtuvieron espectros RMN de protón a 250 MHz en un espectrómetro Brucker AM 250 y a 400 MHz en un espectrómetro Brucker AMX 400. Se obtuvo RMN de protón de ángulo mágico de giro en un espectrómetro Varian 500 MHz equipado con una nano-sonda de ángulo mágico de giro. Los desplazamientos químicos se reseñan respecto al tetrametilsilano están indicados. Se obtuvieron los espectros de masa por electropulverizaíón en un espectrómetro Biotech VG Fisons Instruments.

Se obtuvieron los espectros infrarrojos en un espectrofotómetro de infrarrojos de transformada de Fourier Nicolet Impact 400D. La HPLC se efectuó en un cromatógrafo Beckman System Gold.

Alcohol O-triisopropilsilil-4-bromobencílico (2-esquema-2)

Se añadieron, agitando en atmósfera de Ar, 40 g (588 milimoles) de imidazol a una solución de 50,07 g (268 milimoles) de alcohol 4-bromobencilo en 500 ml de DMF, y luego 57,3 ml (268 milimoles) de cloruro de triisopropilsililo. Después de agitar la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente, la reacción se evaporó hasta la sequedad, se suspendió en 500 ml de hexano, se lavó con 500 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y 500 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 2-Esquema-2 en forma de aceite puro. (91,72 g, 99%): rt de TLC 0,71 (sílice, hexano y acetato de etilo 50 x 1); rt de GC 2,98 (HP 530 \mu x 20 m columna de metilsilicona, flujo portador He 20 ml/minuto, temperatura inicial 150ºC, incremento 10ºC/minuto, temperatura final 250ºC, tiempo final 2 minutos), ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08 (18H, d, J=6,4 Hz), 1,14 (3H,m), 4,78 (2H,s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 HZ).

[4-(Triisopropilsililoximetil)fenilsilil]metilbromuro de dimetilo (3-esquema-2)

Se añadieron 300 \mul (3,5 milimoles) de 1,2-dibromoetano a una mezcla agitada de 2,22 g de virutas de Mg (91 milimoles) en 100 ml de THF. Se agitó la mezcla en atmósfera de Ar y se calentó a 70ºC (a reflujo). Pasados 5 minutos, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió en una porción una solución de 30g de 2-Esquema 2 (87,4 milimoles) en 100 ml de THF. Después, se calentó lentamente la reacción a reflujo (ligeramente exotérmica) y se agitó durante otras 5 horas hasta que todo el Mg se consumió. Luego, se enfrió la solución marrón resultante a -78ºC y se añadió lentamente durante 5 minutos una solución de (bromometil)clorodimetilsilano (15 ml, 110 ml) en 50 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. La reacción se evaporó hasta la sequedad, se suspendió en 500 ml de hexano, se lavó con 500 ml de ácido clorhídrico acuoso frío 1N y 500 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo 3-Esquema 2 en forma de aceite transparente mediante purificación por destilación con tubo de bolas (140-150ºC). (23,54 g, 65%): rt de TLC 0,53 (sílice, hexano y acetato de etilo 50 x 1); rt de GC 8,27 (HP 530- 20 m columna de metilsilicona, flujo portador He 20 ml/minuto, temperatura inicial 150ºC, incremento 10ºC/minuto, temperatura final 250ºC, tiempo final 2 minutos), ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,43 (6H, s), 1,12 (18H, d, J=6,6 Hz), 1,18 (3H,m), 2,63 (2H,s), 7,38 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,0 HZ).

3-[(Dimetil-4-(triisopropilsililoximetil)fenilsilil]metiloxi-fenil]propionatometilo (4-esquema 2)

Se añadieron 9,8 g (71 milimoles) de K_{2}CO_{3} a una solución agitada de 29,57 g (71 milimoles) de 3-Esquema 2 y 12,80 g (71 milimoles) de 3-(4-hidroxifenil)-propionatometilo en 200 ml de 2-butanona. Se agitó la suspensión en atmósfera de Ar a reflujo (80ºC) durante 72 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se suspendió en 500 ml de acetato de etilo y se lavó con 500 ml de HCl acuoso 1N y 500 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 5% de acetato de etilo/hexano) produjo 22,06 g (60%) de 4-Esquema 2 en forma de aceite transparente junto con material de partida recuperado. (10,43 g, 35%): rtde TLC 0,49 (sílice, 10% de acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,41 (6H, s), 1,09 (18H, d, J=6,5 Hz), 1,17 (3H,m), 2,58 (2H,t), 2,88 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,84 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,0 Hz).

3-[[Dimetil-4-(hidroximetil)fenilsilil]metiloxifenil]-propionato de metilo (5-esquema 2)

Se añadió una solución de 500 ml de ácido acético, THF y agua 3 : 1 : 1 al compuesto 4-Esquema 2 (29,76 g, 57,8 milimoles). Se agitó la mezcla resultante a 45ºC durante 24 horas en atmósfera Ar, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 30% de acetato de etilo /hexano) produjo 5-Esquema 2 en forma de un sólido cristalino blanco. (16,47 g, 79%): rt de TLC 0,29 (sílice, 30% de acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,41 (6H, s), 1,78 (1H, s ancho), 2,58 (2H,t), 2,88 (2H,t), 3,65 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,60 (2H, d, J=7,8 Hz).

3-[(Dimetil-4-formilfenilsilil)metiloxifenil]propionato de metilo (6-esquema 2)

Se añadieron 5,0 g (57,5 milimoles) de MnO_{2} a una solución agitada de 4,0 g (11,2 milimoles) de 5-Esquema 2 en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se calentó a reflujo la suspensión en atmósfera de Ar y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celita y se aclaró con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el filtrado obteniéndose 6-Esquema 2 en forma de un sólido cristalino blanco. (3,74 g, 94%): rtde TLC 0,47 (sílice, 30% de acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,46 (6H, s), 2,59 (2H, t), 2,89 (2H,t), 3,66 (3H,s), 3,77 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=7,9 Hz), 10,03 (1H, s).

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]aminometil]fenil-silil]metiloxifenil]propionato de metilo (7-esquema 2)

Se añadieron 0,5 g (3,6 milimoles) de tiramina y 0,22 ml (3,6 milimoles) de ácido acético a una solución agitada de 1,03 g (2,9 milimoles) de 6-Esquema 2 en 30 ml de metanol seco. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, luego se añadieron en porciones 0,23 g (3,6 milimoles) de NaBH_{3}CN durante 15 minutos (formación de espuma). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se evaporó hasta la sequedad, se suspendió en 100 ml de CHCl_{3}, se lavó con 100 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 3-5% de metanol/CHCl_{3}) produjo 7-Esquema 2 en forma de aceite transparente. (1,02 g, 74%): rt de TLC 0,20 (sílice 5% de metanol/CHCl_{3} ); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,40 (6H, s), 2,59 (2H, t), 2,75 (2H,t), 2,87 (4H,2t), 3,66 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,80 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J=7,8 Hz).

3-[[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamidometil]-fenilsilil]metiloxifenil]propionato de metilo (8-esquema 2)

Se añadieron 0,47 ml (5 milimoles) de anhídrido acético a una solución agitada de 2,0 g (4,2 milimoles) de 7-Esquema 2 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y luego 0,81 ml (10 milimoles) de piridina. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se evaporó hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 1-5% metanol/CHCl_{3}) produjo 8-Esquema 2 en forma de sólido blanco. (1,53 g, 70%): rtde TLC 0,41 (sílice, 5% metanol/CHCl_{3}); HPLC: Altex Ultrasphere^{TM} Si (4,6 x 250 mm) gradiente lineal de 1-10% iPrOH/CHCl_{3} durante 25 min., UV 280 nm, ta 8,15 min. K' 2,2); ^{1}H-RMN (400 MHz, MeOH-d_{4}) (rotámeros de amida) \delta 0,37, 0,38 (6H, 2s), 1,91, 2,09 (3H, 2s), 2,55 (2H,t), 2,70, 2,74 (2H, 2t), 2,81 (2H, t), 3,43, 3,45 (2H, 2t), 3,61 (3H, s), 3,74, 3,75 (2H, 2s), 4,44, 4,57 (2H, 2s), 6,69, 6,70 (2H, 2d), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,96, 6,97 (2H, 2d), 7,05 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,17, 7,24 (2H, 2d), 7,57, 7,60
(2H, 2d).

Reacción de disociación con solución de TFA de 8-esquema 2

Se añadieron 10 ml de TFA a una alícuota del compuesto 8-Esquema 2 (300 mg, 0,58 milimoles). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente y se evaporó hasta la sequedad. El análisis de HPLC (Altex Ultrasphere^{TM}SI (4,6 x 250 mm) gradiente de 1-10% iPrOH/CHCl_{3} durante 25 min., 1,5 ml/min, UV a 280 y 254 nm), mostró solamente trazas del material de partida con dos productos principales a ta 3,89 y 15,15 min. Después se aislaron los dos productos principales mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 2% metanol/CHCl_{3}). El pico de elución más temprana (ta 3,89 min), se identificó como 3-(4-hidroxifenil)propionato de metilo 1-Esquema 3 (98 mg, 91%); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,50 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,68 (3H,s), 5,78 (1H, s ancho), 6,76 (2H, d), 7,04 (2H, d). Se aisló el pico de elución posterior (ta 15,15 min.) en forma de sólido blanco y tenía una estructura compatible con el dímero de siloxano 2-Esquema 3 (135 mg, 70%); EM(EP) m/z 669,4 [M + H]^{+}; IR (nujol) 3162, 1616, 1252, 1045 cm^{4}; RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOH-d_{4}) (rotámeros de amida) \delta 0,29, 0,30 (6H, 2s), 1,91, 2,09 (3H, 2s), 2,71, 2,72 (2H,2t), 3,45, 3,46 (2H, 2t), 4,43, 4,56 (2H, 2s), 4,86 (2H, s), 6,69, 6,71 (2H, d, J= 7,8 Hz), 6,95, 6,97 (2H, 2d, , J= 7,8 Hz), 7,13, 7,20 (2H, 2d, , J= 7,7 Hz), 7,47, 7,50 (2H, 2d, , J= 7,7 Hz).

Reacción de disociación con HF de 8-esquema 2

Se destilaron 9 ml de HF en el compuesto 8-Esquema 2 (300 mg ,0,58 milimoles) en un recipiente de reacción con HF que contenía 1 ml de anisol, mientras se enfriaba a -78ºC. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0ºC en un baño de hielo y luego se evaporó hasta la sequedad a vacío. Se dispuso el residuo a alto vacío durante varias horas para retirar el exceso de anisol y se analizó mediante HPLC. La HPLC (Altex Ultrasphere^{TM}SI (4,6 x 250 mm) 1-10% gradiente de iPrOH/CHCl_{3} durante 25 min., 1,5 ml/min, UV a 280 y 254 nm), mostró un producto mayoritario con un tiempo de retención de 8,87 minutos, así como pequeñas cantidades de los dos productos 1-Esquema 3 y 2-Esquema 3 aislados en la anterior reacción con TFA. Se obtuvo el producto mayoritario en forma de sólido blanco por purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 2% metanol/CHCl_{3}), y se identificó como el producto de separación deseado 3-Esquema 3 y era idéntico al material auténtico mediante TLC, HPLC, EM(EP) y ^{1}H-RMN (108,5 mg, 69%) EM(ES) m/z 270,4 [M + H]^{+}; ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 1,88 y 2,12 (6H, 2s), 1,91, 2,09 (3H, 2s), 2,71, 2,72 (2H,2t), 3,45, 3,46 (2H, 2t), 4,43, 4,56 (2H, 2s), 4,86 (3H, 2s), 2,74 y 2,78 (2H,2t), 3,41 y 3,58 (2H, 2t), 4,39 y 4,63 (2H, 2s), 6,78 (2H, 2d) 7,95 y 7,01 (2H, 2d), 7,11-7,35 (5H, m).

[Dimetil-4-(triisopropilsililoximetil)fenilsilil]metil-malonato de dimetilo (1-esquema 4)

Se añadieron 10 ml (85 milimoles) de malonato de dimetilo a una solución agitada de metóxido de sodio (0,5 M) en 88 ml (44 milimoles) de metanol, y luego 18,30g (44 milimoles) de 3-Esquema 2. Se calentó la reacción a reflujo a 70º C en atmósfera de Ar y se agitó durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se evaporó hasta la sequedad, se suspendió en 250 ml de acetato de etilo, se lavó con 250 ml de ácido clorhídrico 1N acuoso frío, 250 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 5% acetato de etilo/hexano) produjo 1-Esquema 4 en forma de un aceite puro. (14,37 g, 70%): rt de TLC 0,34 (sílice 10% acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,29 (6H, s), 1,09 (18H, d, J= 6,5 Hz), 1,18 (3H,m), 1,41 (2H,d J=7,9 Hz), 3,36 (1H, t), 3,61 (6H, s), 4,83 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,46 (2H, d, J=7,9 Hz).

3-[Dimetil-4-(hidroximetil)fenilsilil]propionato de metilo (2-esquema 4)

Se añadieron 14,37 g (30,8 milimoles) de 1-Esquema 4 a una solución de 200 ml de ácido acético, THF y agua (3 : 1 : 1) y se calentó a 45ºC. Se agitó la reacción durante 24 horas, se enfrió y se evaporó hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 35% acetato de etilo/hexano) produjo alcohol bencílico en forma de un aceite puro. (8,31 g, 87%): rt de TLC, 0,40 (sílice, 40% de acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,30 (6H, s), 1,42 (2H, d, J=7,7 Hz), 1,66 (1H, s ancho), 3,35 (1H,t), 3,62 (6H, s), 4,69 (2H, s), 7,36 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49 (2H, d, J=7,9 Hz).

Se añadieron 2,27 g (54 milimoles) de LiCl y 1,4 ml de agua a la solución agitada del alcohol anterior (8,31 g, 26,8 milimoles) en 50 ml de DMSO. Después de purgar con Ar, se calentó la reacción a 140ºC y se agitó durante 24 horas. Luego, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se suspendió en 250 ml de acetato de etilo, se lavó con 500 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 30% acetato de etilo/hexano) produjo 2-Esquema 4 en forma de aceite puro. (5,02 g, 74%): rt de TLC, 0,41 (sílice 30% acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,28 (6H, s), 1,09 (2H, ddd), 1,85 (1H, s ancho), 2,26 (2H,ddd), 3,62 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,36 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz).

3-[Dimetil-4-(formil)fenilsilil]propionato de metilo (3-esquema 4)

Se añadieron 2,0 g (23 milimoles) de MnO_{2} a una solución agitada de 1,16 g (4,6 milimoles) de 2-Esquema 4 en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se calentó a reflujo la reacción y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celita, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se evaporó el filtrado hasta la sequedad, obteniéndose 3-Esquema 4 en forma de un aceite puro. (1,03 g, 89%): rt de TLC 0,47 (sílice, 30% de acetato de etilo/hexano); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,35 (6H, s), 1,12 (2H, ddd), 2,32 (2H,ddd), 3,62 (3H,s), 7,68 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,85 (2H, d, J=7,9 Hz), 10,02 (1H, s).

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]aminometilfenil]-silil]propionato de metilo (4-esquema 4)

Se añadieron 0,70 g (5 milimoles) de tiramina a una solución agitada de 1,00 g (4 milimoles) de 3-Esquema 4 en 25 ml de MeOH y luego 0,30 ml (5 milimoles) de AcOH. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron 0,32 g (5 milimoles) de NaBH_{3}CN en porciones. Se agitó la reacción durante 16 horas y se evaporó hasta la sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 95 x 5 a 90 x 10 CHCl_{3}/MeOH) produjo 4-Esquema 4 en forma de un aceite puro. (0,94 g, 61%): rt de TLC 0,25 (sílice 95 x 5 de CHCl_{3}/MeOH); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,28 (6H, s), 1,08 (2H, ddd), 2,28 (2H, ddd), 2,77 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,64 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,8 Hz).

3-[Dimetil-4[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamidometil-fenil]silil]propionato de metilo (5-esquema 4)

Se añadieron 250 \mul (3,1 milimoles) de piridina a una solución agitada de 4-Esquema 4 en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y luego 229 \mul (2,4 milimoles) de anhídrido acético. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se suspendió en 50 ml de CHCl_{3} y se lavó con 50 ml de HCl 1H acuoso frío, 50 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 98 x 2 a 95 x 5 de CHCl_{3}/MeOH) produjo 5-Esquema 4 en forma de un aceite puro. (1,00 g, 95%): rt de TLC 0,41 (sílice, 95 x 5 de CHCl_{3}/MeOH); ^{1}H-RMN (400 MHz, DCCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 0,27 y 0,28 (6H, 2s), 1,07 (2H, m), 1,73 (1H, s), 1,89 y 2,11 (3H, 2s), 2,27 (2H, ddd), 2,76 y 2,79 (2H, 2t), 3,41 y 3,57 (2H, 2t), 3,62 y 3,63 (3H, 2s), 4,38 y 4,61 (2H, 2s), 6,76 y 6,79 (2H, 2d, J=8,4 Hz), 6,96 y 7,01 (2H, 2d, J=8,4 Hz), 7,11 y 7,23 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,44 y 7,46 (2H, 2d, J=7,9 Hz).

N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-N-bencilacetamida (3-Esquema 3) de la disociación de 5-esquema 4

Se añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético a 300 mg (0,7 milimoles) del compuesto 5-Esquema 4. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 36 horas y se concentró hasta la sequedad. El análisis HPLC [Zorbax® SIL (4,6 x 250 mm) 1-10% gradiente de iPrROH, CHCl_{3}, durante 25 min. UV 280 nm] mostró que solamente quedaba <8% del material de partida. Se purificó el producto mayoritario mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 98 x 2 de CHCl_{3} /MeOH), obteniéndose 172 mg (91%) de 3-Esquema 3; rt de TLC 0,36 (sílice, 95 x 5 de CHCl_{3} /MeOH); HPLC 10,75 min. K' 4,4; Zorbax®SIL (4,6 x 250 mm) 1-10% iPrOH/CHCl_{3} durante 20 min. UV 254 y 280 nm; EM(EP) m/z 270,4 [M + H]^{+}; ^{1}H-RMN (400 MHz CHCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 1,88 y 2,12 (3H, 2s), 2,74 y 2,78 (2H, 2t), 3,41 y 3,58 (2H,2t), 4,39 y 4,63 (2H, 2s), 6,78 (2H, 2d), 7,95 y 7,01 (2H, 2d), 7,11- 7,35 (5H, m).

Ácido 3-[dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamidometilfenil]silil]propiónico (1-Esquema 5)

Se añadieron 3,5 ml de NaOH acuoso 1N a una solución agitada de 0,67 g (1,6 milimoles) de 5-Esquema 4. Después de agitar durante 16 horas, se acidificó la reacción con 3,5 ml de HCl 1N y se evaporó parcialmente. El material restante se suspendió en 75 ml de CHCl_{3}, se lavó con 75 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose 1-Esquema 5 en forma de una espuma sólida blanca. (0,66 g, 100%): rt de TLC 0,23 (sílice, 95 x 4 x 1 de CHCl_{3} /MeOH/ AcOH); ^{1}H-RMN (400 MHz CDCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 0,27 y 0,28 (6H, 2s), 1,07 (2H, m), 1,94 y 2,12 (3H,2s), 2,28 (2H, ddd), 2,74 y 2,77 (2H, 2t), 3,40 y 3,53 (2H, 2t), 4,36 y 4,58 (2H, 2s), 6,76 y 6,79 (2H, 2d, J=8,4 Hz), 6,93 y 6,99 (2H, 2d, J=8,4 Hz), 7,10 y 7,21(2H, 2d, J=7,9 Hz), 7,43 y 7,46(2H, 2d, J=7,9 Hz).

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamidometilfenil]-silil]propionil resina de benzhidrilamina (2-esquema 5)

Se añadieron 0,66 g (1,59 milimoles) de 1-Esquema 5 en 20 ml de DMF a resina BHA (obtenida a partir de 1,0 g de clorhidrato de resina BHA, tras neutralizarla con una solución con 10% de Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} y lavarla con 1,06 milimoles de CH_{2}Cl_{2} en un recipiente agitador) (Stewart et al. Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company: Rockford, IL, 1984 ) y luego 0,42 g (3,1 milimoles) de HOBt y 0,36 g (1,7 milimoles) de DCC. Se agitó la reacción durante 16 horas, se lavó con DMF(2 x 25 ml), CHCl_{3}/MeOH (2 X 25 ml) (1 : 1); CH_{2}Cl_{2} 2 x 25 ml) y se secó a vacío durante 24 horas, obteniéndose 1,36 g de 2-Esquema 5: % N encontrado por EA 2,3, 2,4 calc. (0,81 milimoles), prueba Kaiser negativa.

N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-N-bencilacetamida (3-Esquema 3) a partir de la separación con TFA en fase de solución de 2-esquema 5

Se añadieron 20 ml de TFA a 301,5 mg (244 \mu moles) de resina 2-Esquema 5. Se agitó la reacción durante 40 horas a temperatura ambiente, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con (3 x 5 ml) de CHCl_{3}. Se evaporó el filtrado hasta la sequedad y se secó a vacío durante 24 horas, obteniéndose 3-Esquema 3 en forma de un sólido blanquecino idéntico al material auténtico preparado en solución. (77,6 mg, 100%, 96% por análisis de N de la resina recuperada): rt de TLC 0,36 (sílice, 95 x 5 de CHCl_{3} /MeOH); rt de HPLC 10,75 min. K' 4,4); Zorbax®SIL (4,6 x 250 mm) 1-10% iPrOH/CHCl_{3} durante 20 min. UV 254 y 280 nm; EM(EP) m/z 270,4 [M + H]^{+}; ^{1}H-RMN (400 MHz CDCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 1,88 y 2,12 (3H, 2s), 2,74 y 2,78 (2H, 2t), 3,41 y 3,58 (2H,2t), 4,39 y 4,63 (2H, 2s), 6,78 (2H, 2d), 7,95 y 7,01 (2H, 2d), 7,11- 7,35 (5H, m).

Estudios de la reacción de separación con TFA en fase vapor

Se colocaron 100 mg de resina seca 2-Esquema 5 en cada uno de cuatro embudos de vidrio sinterizado de 2 ml. Se lavó cada una de las muestras con CH_{2}Cl_{2} para hinchar la resina, luego se drenaron en su mayor parte hasta secarse mediante aspiración a vacío. A continuación, se colocó cada uno de ellos en un vaso de precipitados de 50 ml con una cámara de TLC que contenía una capa de TFA al fondo. Pasados determinados periodos de tiempo seleccionados (6, 16, 24 y 40 horas) se retiró un embudo de vidrio sinterizado con resina y se secó al vacío para eliminar el TFA residual. Luego, se lavó dos veces la resina de cada embudo de vidrio sinterizado con 1 ml de una solución que contenía 2% de metanol en CHCl_{3}, se filtró directamente en viales separados a vacío. Luego se inyectó una alícuota de 5 \mul de cada filtrado en un HPLC y se obtuvo el área del pico del producto para determinar la cantidad separada. Se obtuvo el factor de conversión del área de pico al porcentaje separado a partir del área de pico de la muestra de resina a las 40 horas, y se obtuvo el porcentaje separado a partir del análisis de nitrógeno. Se reintrodujo la resina lavada tras 6 horas de reacción en la cámara de TFA durante otras 6 horas para que se produjeran múltiples disociaciones con TFA, y se volvió a analizar como se describe anteriormente. Se volvió a repetir el procedimiento una tercera vez durante otras 6 horas (Véanse las figuras 1 y 2).

Ácido 3-[dimetil-4-(hidroximetil)fenilsilil]propiónico

Se añadieron 15 ml de NaOH acuoso 1H a una solución de 2,50 g (9,9 milimoles) de 2-Esquema 4 en 30 ml de dioxano. Después de agitar durante 4 horas, se acidificó la reacción con 15 ml de ácido clorhídrico acuoso 1N y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se suspendió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 100 ml de HCl acuoso frío 1N, 100 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, obteniéndose el ácido libre en forma de un aceite puro. (2,36 g, 100%): rt de TLC 0,45 (sílice 95 x 4 x 1 de CHCl_{3}/MeOH/HOAc); ^{1}H-RMN (250 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,30 (6H, s), 1,08 (2H, ddd), 2,30 (2H, ddd), 4,68 (2H, s), 7,36 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz).

3-[Dimetil-4-(hidroximetil)fenilsilil]propionil resina de benzhidrilamina (2-esquema 6)

Se añadieron 2,36 g (9,9 milimoles) de una solución de ácido 3-[dimetil-4-(hidroximetil)fenil-silil]propiónico en 30 ml de DMF a resina BHA (obtenida a partir de 7,0 g de clorhidrato de resina BHA, tras neutralizarla con una solución con 10% de Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2} y lavarla con 7,77 milimoles de CH_{2}Cl_{2}). A esta solución se añadieron luego 2,7 g (20 milimoles) de HOBt y 2,1 g (9,9 milimoles) de DCC. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas, se lavó con (2 x 30 ml) de DMF, (2 X 30 ml) deCHCl_{3}/MeOH (1 : 1); (2 x 30 ml) de CH_{2}Cl_{2},30 ml de hexano y se secó al vacío durante 24 horas, obteniéndose 2-Esquema 6: (8,66 g, 0,90 milimoles/g): ensayo de ninhidrina negativo; (Kaiser et al., Anal. Biochem. 1970, 34, 594-598). ^{1}H-RMN GAM (500 MHz) \delta 0,20 (6H, Si(CH_{3})_{2})_{1}, 1,05 (2H, CH_{2}CON), 2,10 (2H, SiCH_{2}C), 2,80 (1H, HO), 4,52 (2H, OCH_{2}-Ar), 7,22, 7,40 (4H, ArH).

3-[Dimetil-4-(bromometil)fenilsilil]propionil resina de benzhidrilamina (3-esquema 6)

Se añadieron 30 ml de THF, 0,96 g (2,88 milimoles) de CBr_{4} y 0,76 g (2,88 milimoles) de Ph_{3}P a 1,60 g (1,44 milimoles) de resina 2-Esquema 6 en un recipiente agitador. Se agitó la reacción durante 16 horas, se lavó con 2 x 30 ml de THF, 2 x 30 ml de etanol, 2 x 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, 30 ml de hexano y se secó al vacío durante 16 horas, obteniéndose la resina 3-Esquema 6. (1,76 g, 0,84 milimoles/g): % N encontrado por EA, 1,18 , calc. 1,22; % Br encontrado 6, 62, calc. 6,95.

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]aminometilfenil]silil]-propionil resina de benzhidrilamina (4-esquema 6)

Se añadieron 20 ml de DMF, 1,7 g (12,4 milimoles) de tiramina y 1,8 ml (12,9 milimoles) de Et_{3}N a 1,50 g (1,26 milimoles) de resina 3-Esquema 6 en un recipiente agitador. Se agitó la reacción durante 16 horas, se lavó con 2 x 20 ml de DMF, 2 x 20 ml de MeOH, 2 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 20 ml de hexano y se secó al vacío durante 16 horas, obteniéndose la resina 4-Esquema 6. (1,52 g, 0,72 milimoles/g): % N encontrado por EA, 2,01, calc. 2,23; ^{1}H-RMN GAM (500 MHz) \delta 0,20 (6H, Si(CH_{3})_{2})_{1}, 1,10 (2H, CH_{2}CON), 2,20 (2H, SiCH_{2}C), 2,70 (CH_{2},Ar), 2,82 (2H, NCH_{2}C), 3,74 (2H, NCH_{2}Ar), 6,71, 6,90, 7,18, 7,40 (8H, ArH).

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamidometilfenil]-silil]-propionil resina benzhidrilamina (5-esquema 6)

Se añadieron 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 60 \mul (0,74 milimoles) de piridina y 70 \mul (0,74 milimoles) de anhídrido acético a 1,0 g (0,72 milimoles) de resina 4-Esquema 6 en un recipiente agitador. Se agitó la reacción durante 16 horas, se lavó con 2 x 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 2 x 20 ml de MeOH, 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, 20 ml de hexano y se secó al vacío durante 16 horas, obteniéndose la resina 5-Esquema 6. (1,07 g): ^{1}H-RMN GAM (500 MHz) (rotámeros de amida) \delta 0,19 (6H, Si(CH_{3})_{2})_{1}, 1,02 (2H, CH_{2}CON), 1,80, 1,95 (3H, CH_{3}CON), 2,15 (2H, SiCH_{2}C-), 2,63, 2,70 (2H, CH_{2}Ar), 3,29, 3,45 (2H, NCH_{2}C), 6,22, 4,49 (2H, NCH_{2}Ar), 6,70, 6,81, 6,89, 7,3 (8H, ArH's). La separación con TFA en fase vapor de esta resina 5-Esquema 6 durante 72 horas a temperatura ambiente produjo un 72% de rendimiento 3-Esquema 3 aislado idéntico según HPLC, TLC (cromatografía de capa fina), EM(EP) y ^{1}H-RMN al material de partida. Después de la separación, se obtuvo también una pequeña cantidad (<5%) del material diacetilado.

3-[Dimetil-4-[N-[2-(4-N',N'-dimetilaminoetiloxifenil)etil]acetamido-metilfenil]silil]propionil resina de benzhidrilamina (6-Esquema 6)

Se añadieron 15 ml de THF seco, 0,58 ml (5,8 milimoles) de N,N-dimetilaminoetanol, 0,76 g (2,9 milimoles) de Ph_{3}P y 0,57 ml (2,9 milimoles) de DIAD a 0,87 g (0,58 milimoles) de resina 5-Esquema 6 en un recipiente agitador. Se agitó la reacción en atmósfera de Ar durante 4 horas y se filtró hasta la sequedad en atmósfera de Ar. Se repitió la reacción durante 16 horas adicionales, se lavó con 2 x 15 ml de THF, 2 x 15 ml de MeOH, 2 x 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, 15 ml de hexano y se secó a vacío durante 16 horas, obteniéndose la resina 6-Esquema 6. (0,94 g, 0,67 milimoles/g): ^{1}H-RMN GAM (500 MHz) (rotámeros de amida) \delta 0,21 (6H, Si(CH_{3})_{2})_{1}, 1,08 (2H, CH_{2}CON), 1,95, 2,05 (3H, CH_{3}CON), 2,19 (2H, SiCH_{2}C), 2,32 (6H, N(CH_{3})2), 2,72 (2H, ArOCH_{2}C), 2,80 (2H, CH_{2}Ar), 3,36, 3,52 (2H, NCH_{2}C), 4,02 (2H, CCH_{2}N), 4,30, 4,58 (2H, NCH_{2}Ar), 6,80, 6,90, 7,14, 7,47 (8H, ArH).

N-[2-(4-N',N'-dimetilaminoetiloxifenil)etil]-N-bencilacetamida (7-Esquema 6)

Se expusieron 200 mg (134 \mumoles) de resina 6-Esquema 6 a vapor de TFA durante 72 horas a temperatura ambiente y se secaron a vacío. La extracción con 4 x 2 ml de CHCl_{3}/MeOH (1 : 1), la evaporación del filtrado y el secado a vacío durante 24 horas produjeron 7-Esquema 6 en forma de su sal de TFA. (67,2 mg, 100%): ^{1}H-RMN (400 MHz CDCl_{3}) (rotámeros de amida) \delta 1,92 y 2,12 (3H, 2s), 2,77 y 2,82 (2H, 2t), 2,98 (6H,s), 3,49 (2H, t), 3,58 (2H, m), 4,33 (2H, t), 4,53 y 4,60 (2H, 2s), 6,94 y 6,97 (2H, 2d, J=8,5 Hz), 7,13 y 7,14 (2H, 2d, J=8,5 Hz), 7,19-7,38 (5H, m).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):

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en la que:

R^{a} y R^{b}, independientemente uno de otro, son alquilo C_{1} a C_{6};

X, A, B y C independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, C(O)R^{d}, en el que R^{d} es hidrógeno o un grupo alquilo, t-butoxiaminocarbonilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, arilalquilo, disulfuro de alquilo, disulfuro de arilo, acetal, fluorenilmetoxicarbonilo u ortoéster, siempre y cuando X, A, B y C no sean todos hidrógeno y que X, A, B, y C no sean todos alquilo; y

n es un número entero de 2 a 20.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{a} y R^{b}, son independientemente alquilo C_{1} a C_{4}.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{a} y R^{b}, son ambos metilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que n es 3.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el soporte de resina polimérica es una resina de poliestireno reticulada, una resina de polietilenglicol-poliestireno o una resina de polipropilenglicol.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto unido a resina, en el que dicho compuesto es un carbociclo aromático que comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente X, A, B y C, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(i) acoplar el carbono aromático a un soporte de resina polimérica mediante un engarce de silano, obteniéndose un intermedio de arilsilano unido a resina de fómula (I):

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tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y

(ii) efectuar la química sintética adicional en al menos un sustituyente, X, A B o C, a fin de modificar dicho sustituyente, con la condición de que no todos los sustituyentes X, A B o C sean hidrógeno y que no todos los sustituyentes X, A B, o C sean alquilo.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que tras la etapa (ii), el procedimiento además comprende la etapa de separar el intermedio de arilsilano unido a resina, de manera que el carbociclo resultante de la separación tiene un hidrógeno en el carbono aromático con el que estaba unido a través del engarce de silano.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que los carbociclos aromáticos se separan del soporte de resina polimérica mediante tratamiento con TFA.

9. Un procedimiento para preparar una biblioteca de diferentes carbociclos aromáticos unidos a resina, cada uno de los cuales comprende un átomo de carbono aromático y al menos un sustituyente X, A, B o C, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(i) acoplar el átomo de carbono aromático de cada uno de una pluralidad de carbociclos aromáticos a un soporte individual de resina polimérica mediante un engarce de silano, obteniéndose una pluralidad de intermedios de arilsilano unidos a resina de fórmula (I):

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como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;

(ii) dividir opcionalmente dichos intermedios de arilsilano unidos a resina en una pluralidad de porciones

(iii) efectuar la química sintética adicional en al menos uno de los sustituyentes, X, A, B o C contenidos en la pluralidad de carbociclos aromáticos a fin de modificar dichos sustituyentes; y

(iv) recombinar opcionalmente las porciones, con la condición de que no todos los sustituyentes X, A B o C sean hidrógeno y que no todos los sustituyentes X, A B, o C sean alquilo;

pudiéndose llevar a cabo opcionalmente las etapas (ii), (iii) y (iv) mas de una vez.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que tras la etapa (iv), el procedimiento comprende además la etapa de separar total o parcialmente los carbociclos aromáticos de los soportes de resina polimérica individuales, de manera que los carbociclos aromáticos resultantes de la separación tienen un hidrógeno en el carbono aromático con el que estaban unidos al soporte de resina polimérica a través del engarce de silano.