KR20030078069A - 중합체 지지체 개질제로서의 퍼플루오로술포닐 할라이드및 관련 화합물 - Google Patents
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Abstract
활성화된 지지체, 지지체-결합된 활성화제, 강산성 지지체 및 실릴화 지지체가 제공된다. 상기 활성화된 지지체는 화학식(I)을 갖는다.
<화학식 I>
상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시이며, 그늘진 원은 고체 또는 반고체의 지지체를 나타낸다.
상기 활성화된 지지체를 고체상 유기 합성에 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
고체상 합성은 과학적인 사회에서 상당한 관심을 끌고 있으며, 특히 새로운 생물학적 활성 화합물의 발견을 가속화하는 노력에 있어서 약제학 및 농경 연구 분야에서 더욱 그러하다. 이러한 화합물들의 고체상 합성에 결정적인 것은 그 화합물을 지지체로부터 부착(및 이어서 제거)시키는 방법에 있다. 가장 빈번히 이용된 결합제는 전형적으로 잔류 작용기(예, 카르복실산, 아미드, 아민 또는 히드록시기)를 갖는 절단된 생성물을 초래하는 산-불안정한 및 광-불안정한 결합제이다. 최근, "흔적없는 결합제"라는 용어가 원래 부착 지점의 흔적이 거의 또는 전혀 없이 고체 지지체로부터 화합물을 분리시키는 전략을 기술하기 위해 사용되었다. 문헌[James,Tetrahedron Lett.,1999, 55, 4855; Andres 등,Curr. Opin. Chem. Biol.,1998,2,353; Reitz,Curr. Opin. Drug Discovery Dev.,1999;2,358; 및 Zaragoza,Angew. Chem., Int. Ed.2000,39, 2077] 참조.
본 기술분야에서 요구되는 것은 단일 화합물 또는 화합물 라이브러리의 제조에 유용할 기타 변형을 위하여 특정 분자를 활성화하며, 또한 흔적없는 결합제로서 작용할 수 있는 중합체 지지체-결합제 화학종이다. NAFIONTM(Dupont, Wilmington, Delaware)은 고체상 유기 합성에서 원칙적으로 흔적없는 결합제로서 사용가능한 퍼플루오로수지술폰산이다. 그러나 NAFIONTM을 고체상 유기 합성 응용에서 높은 수율 및 변환율로 사용하는 것이 불가능함이 알려졌다. 문헌[Akhtar 등,Tetrahedron Lett. 2000,41, 4487; Liu 등,Tetrahedron Lett.2000,41, 4493] 참조. 이러한 한계는 대부분의 비양성자성 유기 용매에 의해 습윤 또는 팽윤 불능성을 포함한다. 따라서 NAFIONTM이 강력하고 화학적으로 탄력적임에도 불구하고, 그 퍼플루오로중합체 측쇄가 용매화되지 않기 때문에 고체상 유기 합성에 유용하지 못하다. 결과적으로, 당 분야에서는 대부분의 통상적인 용매에 의해 팽윤 및 습윤가능한 중합체-지지된 퍼플루오로술포네이트가 요구된다.
고체상 유기 합성에 사용되는 것 외에도, 고체 및 반-고체 지지체가 또한 액체상 유기 화학에서 촉매 또는 시약으로 사용된다. 예를 들어, 촉매 및 유기 화학 분야에서, 고도로 산성인 촉매가 화학적 변형을 촉진하기 위해 널리 사용된다. 이들은 종종 중합체 지지된 산의 형태를 가지며, 이것은 반응 종결 후 반응 혼합물로부터 쉽게 여과제거될 수 있다. 당업자에게 알려진 수지들로서 폴리스티렌-기재 수지, 조절된 다공성 유리 비드, NAFIONTM, 폴리에틸렌 글리콜 수지, TENTAGELTM(Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany) 등을 들 수 있다. 문헌[Olah,Synthesis 1986,7,513] 참조. 이온-교환 수지 및 특히 양이온 교환 수지는 중합체-지지된 산이지만, 이들은 전형적으로 페닐술폰산을 기반으로 하므로 산도에서 제약을 갖는다. 퍼플루오로술폰산은 페닐술폰산보다 훨씬 더 극히 산성이며, 따라서, 확실히 구별되고, 종종 더 광범위한 화학적 변형을 촉매화할 수 있다. 따라서, 중합체-지지된 퍼플루오로술폰산 및 관련 유도체가 당 분야에서 일반적으로 요구된다.
퍼플루오로술폰산을 탄화수소 수지 내로 캡슐화함으로써 고체 퍼플루오로술폰산을 제조하는 방법이 국제 특허 공개 WO 98/30521 호에 개시되어 있으나, 이는 퍼플루오로술포네이트 기가 수지에 공유결합으로 결합되지 않으므로 고체상 유기 합성 분야에 적용될 수 있을 것으로 기대되지 않는다.
NAFIONTM은 높은 산성의 지지된 촉매로 작용하는 것으로 나타났다. 그 성질은 문헌[Olah,Synthesis 1986,7,513; Yamoto,Recent Res. Devel. In Pure & Applied Chem.1998,2,297; Harmer, Adv. Mater.1998,10, 1255]에 기재되어 있다. 그러나 NAFIONTM및 당 분야의 관련 중합체는 대부분의 비양성자성 유기 용매에 의해 효과적으로 팽윤되지 않는다. NAFIONTM은 대부분의 일반 유기 용매에 팽윤되거나 습윤가능하지 않기 때문에, 오직 NAFIONTM의 표면 상의 산 기만이 반응에 사용될 수 있는 한편, 중합체 내에 함유된 대부분의 산기는 반응에 사용될 수가 없다. 유효 표면적을 증가시키는 하나의 기술은 중합체를 미세 입자로 분마하고 이를 점토나 무정형 실리카와 같은 비활성 담체 내로 끼워넣는 것이다. 문헌[Harmer, Adv. Mater.1998,10, 1255] 참조. 이들 혼성 물질은 인위적인 여과를 필요로하며, 종종 입자의 불균질성으로 인하여 여과 분리가 곤란할 수 있다. 따라서 당 분야에서는 일반적인 유기 용매에 의해 팽윤되고 비교적 온화한 반응 조건 하에서 더 이상의 응용에 사용될 수 있도록 하는 지지된 초강산(superacid)이 요구된다. 문헌[Ishihara 등, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40] 참조.
팽윤가능한 초강산 중합체-지지된 수지가 사용의 편이성, 향상된 유효 산 함량(거의 또는 모든 함유된 산기가 사용가능하기 때문), 및 광범위한 용매와의 상용성으로 인하여 매우 바람직할 것이다.
관련 출원의 참고
본 출원은 2001년 1월 12일에 출원된 미국 전출원 제 60/261,525 호의 우선권을 주장한다.
국가 후원의 연구 개발 하에 만들어진 발명에 대한 권리의 주장
해당 없음
본 발명은 단일 화합물 및 라이브러리의 고체상 제조에 유용한 결합 기 또는 활성화제의 분야에 관한 것이며, 또한 이러한 결합 기 및 활성화제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성화된 지지체의 유기 용액상 화학에서의 일반적인 용도 및 그의 크로마토그래피를 보조하는 유도체화 시약(derivatizing agent)으로서의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 고체상 또는 용액상 합성, 생합성, 촉매반응, 정제, 분석, 및 동정 및 스크리닝에 사용되는 다양한 지지체-결합된 잔기 및 활성화된 지지체를 제공한다. 각각의 잔기 및 활성화된 지지체는 반응성의 중심으로 작용하는 활성화제 부위 및 지지체와 활성화 부위 사이의 강한 결합을 제공하는 역할을 하는 결합기 성분을 포함한다. 상기 결합기 성분은 또한 활성화제 부위의 반응성을 증가시키는 역할을 하는 활성화제 향상 부위, 및 활성화제 부위와 지지체 사이에 충분한 거리를 제공하는 적절한 공간을 포함한다.
하나의 국면에서, 본 발명은 다음 화학식을 갖는 지지체-결합된 활성화제를 제공하고, 여기서 지지체-결합된 활성화제는 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시로 구성된 군에서 선택된 것이다)
또하나의 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 다음 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 활성화제를 포함하는 활성화된 지지체를 제공한고, 여기서 지지체-결합된 활성화제는 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시로구성된 군에서 선택된 것이다.)
또하나의 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 다음 화학식을 갖는 활성화 기; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는 목표기를 포함하며, 상기 목표 기는 친핵체에 의하여 상기 활성화기로부터 절단될 수 있는 지지체-활성화된 목표물을 제공한다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
또하나의 국면에서, 본 발명은 복수의 지지체-활성화된 목표물을 포함하는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리를 제공하며, 여기에서 각 지지체-활성화된 목표물은 고체 또는 반고체 지지체; 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 다음 화학식을 갖는 활성화 기; 및 상기 활성화 기에 공유결합으로 부착된 목표기를 더 함유하며, 상기 라이브러리의 적어도 하나의 지지체-활성화된 목표물의 목표 기는 상기 라이브러리의 적어도 하나의 다른 지지체-활성화된 목표물의 목표 기와 상이하다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
또하나의 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 다음 화학식을갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 강산기를 함유하는 강산성 지지체를 제공하고, 여기서 상기 지지체-결합된 강산기는 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 OH이다.)
또하나의 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 다음 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 실릴화기를 포함하고, 상기 지지체-결합된 실릴화기가 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는, 실릴화 지지체를 제공한다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고, X는 삼치환된 실릴옥시이다.)
또 다른 국면에서, 본 발명은
(a) 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물을 지지체-결합된 활성화제와 접촉시켜 활성화된 착물을 형성시키고;
(b) 상기 활성화된 착물을 친핵체를 함유하는 시약과, 상기 화합물에 친핵체를 공유결합으로 부착시키기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물에 친핵체를 공유결합으로 부착시키는 방법을 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본 발명은 다음 화학식을 갖는 결합제 시약을 제공한다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; A는 부착 기이다.)
<도면의 간단한 설명>
도 1은 본 발명에 따른 지지체-결합된 퍼플루오로술포닐 플루오라이드 결합제의 제조를 위한 합성 반응식을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 지지체-결합된 퍼플루오로술폰산의 제조를 위한 합성 반응식을 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 모 아렌을 생성하기 위한 페놀의 탈산소 반응 과정을 위한 합성 반응식을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 비아릴을 제공하기 위한 절단/가교 커플링 반응을 수행하기 위한 합성 반응식을 나타낸다.
도 5는 본 발명에 따른 중합체 지지체 상에 목표물 라이브러리를 제조하는 합성 반응식을 나타낸다.
도 6은 공지의 약품 물질의 합성 및 본 발명에 따른 중합체 지지체로부터의 이어지는 절단을 나타낸다.
도 7은 본 발명에 따른 퍼플루오로술폰산 중합체의 제조를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르고, 본 명세서에 사용된 다음 용어 및 약자들은 달리 명백히 언급되지 않는 한 다음의 의미로 정의된다. 이러한 설명은 단지 예시를 위한 것이다. 이들 설명은 본 명세서에서 기술하거나 언급할 때 용어들을 한정하고자 함이 아니다. 오히려 이들 설명은 명세서 및 청구범위에 기술된 바와 같이 용어들의 임의의 추가적 국면 및/또는 예시들을 포함하는 것을 의미한다.
다음의 약자들이 여기에서 사용된다: AcOH 또는 HOAc, 아세트산; Boc, t-부톡시카르보닐; DMF, 디메틸포름아미드; EtOAc, 에틸 아세테이트; NMP, N-메틸피롤리돈; TFA, 트리플루오로아세트산.
본 명세서에 사용된 "지지체-결합된 활성화제"라는 용어는 적어도 하나의 공유 결합에 의해 고체 또는 반고체 지지체에 부착된 활성화제를 일컫는다. 본 명세서에서 사용된 "활성화제"라는 용어는 분자의 다른 부위를 활성화하거나 화학적 반응성을 증가시키는 화학적 잔기를 일컫는다. "지지체-결합된 활성화제"라는 용어는 지지체-결합된 활성화제의 고체 또는 반고체 지지체 상의 위치를 한정하는 의미는 아니다; 즉, 지지체-결합된 활성화제는 고체 또는 반고체 지지체의 표면 부위에 공유결합으로 부착될 수도 있고, 고체 또는 반고체 지지체의 임의의 내부 부위에 공유결합으로 부착될 수도 있다. 달리 말하면, 지지체-결합된 활성화제는 고체 또는 반고체 지지체의 임의의 부위에 공유결합으로 부착될 수 있다.
본 명세서에서 "활성화제 부위"라는 용어는 활성화제의 화학 반응성을 증가시키는 활성화제의 부위를 일컫는다. 바람직한 실시 태양에서, 활성화제 부위는잔기 (-CF2-SO2-X)를 함유한다. 활성화제 부위는 용액상 화학 분야에서 알려진 대응하는 유사 화학종을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "결합기 성분"이라는 용어는 복수의 다른 잔기들을 한데 결합시키는 잔기를 의미한다. 따라서 본 발명의 한 실시 태양에서, 표면-결합된 활성화제 중 결합기 성분의 일부는 고체 또는 반고체 지지체와 적어도 하나의 공유 결합을 가질 것이며, 결합기 성분의 다른 부분은 활성화제 부위와 적어도 하나의 공유결합을 가질 것이다. 또한, 표면-결합된 활성화제의 결합기 성분은 복수의 활성화제 부위와 공유결합을 가져도 좋다. 바람직하게는 결합기 성분은 활성화제 부위가 활성화제에 노출된 분자와 상호작용을 할 수 있도록 적절한 공간을 제공한다. 결합기 성분은 바람직하게는 6-50 원자의 길이, 더 바람직하게는 8-40 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8-30 원자의 길이, 그 보다 더 바람직하게는 8-20 원자의 길이를 갖는다. 또한, 고체 또는 반고체 지지체와 반응하기에 앞서 결합제 시약은 결합기 성분을 포함할 것이고; 상기 결합기 성분은 부착 기와 적어도 하나의 공유 결합을 갖는 한 부위, 및 활성화제 부위와 적어도 하나의 공유 결합을 갖는 다른 부위를 가질 것이다. 본 명세서에 사용된 "부착 기"라는 용어는 고체 또는 반고체 지지체와 공유 결합을 형성할 수 있는 결합제 시약의 부위를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "활성화제 향상 부위"라는 용어는 지지체-결합된 활성화제의 활성화제 부위의 화학 반응성을 증가시키는 결합기 성분의 부위를 의미한다. 활성화제 향상 부위는 또한 결합기 성분의 길이를 연장할 수 있고, 또한 표면-결합된 활성화제의 운동성을 부여한다.
본 명세서에 사용된 "고체" 또는 "반고체 지지체"라는 용어는 용매에 완전히 용해되지 않는 임의의 형태의 중합체 또는 복합재료를 일컫는다. 단지 예시의 목적으로, 고체 또는 반고체 지지체는 콜로이드(단리된 또는 현탁액 중의), 겔, 수지, 필름, 및 용매로부터 구별되는 정체성을 유지하는 임의의 다른 형태의 중합체 또는 복합 재료를 포함한다. 상기 용어는 크기, 형상, 형태 또는 중합체 또는 복합 재료의 화학 구조를 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 이러한 중합체 또는 복합재료는 당 분야에 공지되어 있고, 단지 예시를 위한 목적으로, 셀룰로오스, 다공성 유리, 실리카, 폴리스티렌, 디비닐벤젠과 가교된 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 라텍스, 디메틸아크릴아미드, N,N'-비스-아크릴로일 에틸렌 디아민과 가교된 디메틸아크릴아미드, 유리, 친유성 중합체로 피복된 유리, 복합재료 또는 고체상 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 재료를 포함한다. 이와 관련된 가치있는 참고문헌은 노바바이오켐(Novabiochem) 2000 카탈로그이며, 이는 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다. 또한 고체 또는 반고체 지지체라는 용어는 가교기의 존재여부 및 성질, 그리고 노출된 작용기의 성질에 의해 제한되지 않는다. 노출된 작용기는 결합제 시약과 반응하여 지지체-결합된 활성화제를 형성할 수 있는 고체 또는 반고체 지지체 상의 잔기이며; 노출된 작용기의 바람직한 예로서 -OH, -SH, -NH2, 실릴옥시, NHR, NH2NH, CO2H, CO2R, C(O)H, -Br, -I, 할로메틸 및 알케닐을 들 수 있다. 또한, 노출된 작용기는 고체 또는 반고체 지지체의 표면 상에 위치하거나, 고체 또는 반고체 지지체를 걸쳐 분산되어 위치할 수 있다. 한 실시 태양에서, 고체 또는 반고체 지지체는 강성 또는 반강성의 표면을 갖는다.
본 명세서에 사용된 "미립자 지지체"라는 용어는 작은 입자 형태인 고체 또는 반고체 지지체의 유형을 일컫는다. 상기 용어는 고체 또는 반고체 지지체의 형상을 제한하는 의미는 아니다. 따라서 오직 예시의 목적으로, 미립자 지지체는 비드 또는 비드 형태가 아닌, 구, 원판, 펠렛, 시트, 플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 모세관, 중공 섬유, 니들, 고체 섬유; 수지, 겔, 미소구, 무정형의 형태, 또는 임의의 다른 통상적 형태일 수 있다. 당업자는 쉽게 알 수 있듯이, 본 발명의 범위는 상기 미립자 지지체의 형태나 모양에 제한되지 않는다. "미립자 지지체"라는 용어는 고체 또는 반고체 지지체의 화학적 구조를 제한하는 것을 의미하지 않으며, 임의의 중합체, 복합재료, 가교제, 및 존재한다면 노출된 작용기로 구성될 수 있다. 따라서 단지 예시의 목적으로 미립자 지지체는 셀룰로오스, 다공성 유리, 실리카, 폴리스티렌, 디비닐벤젠과 가교된 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 라텍스, 디메틸아크릴아미드, N,N'-비스-아크릴로일 에틸렌 디아민과 가교된 디메틸아크릴아미드, 유리, 친유성 중합체로 피복된 유리, 복합재료 또는 고체상 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 재료로 구성될 수 있다. 이와 관련해서 가치있는 참고문헌이 노바바이오켐 2000 카탈로그이며, 이는 본 명세서에 참고로 도입된다. 미립자 지지체는 또한 다공성이거나, 변형가능하거나, 경질이거나, 습윤가능하거나 팽윤가능할 수 있다. 입자는 일반적으로 직경 20 미크론 이상, 바람직하게는 75 미크론 이상, 더욱 바람직하게는 100 미크론 이상일 것이다. 미립자 지지체는 일반적으로 사용 도중, 그 기계적 일체성을 유지하며, 활성 화학종과 반응할 수 있는 작용기를 가지며, 부착된 목표물의 일련의 합성을 가능케 하며, 쉽게 혼합되고 분리되며, 꼬리표와 생성물의 손쉬운 이탈을 가능케 할 것이다. 고체 및 반고체 지지체는 단일의 입자로서 사용되거나, 입자의 모임으로 사용되거나, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있고, 컬럼, 튜브 또는 다른 유동 장치 내에 충전될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "수지"라는 용어는 천연 또는 합성 근원의 고체 또는 반고체 유기 산물의 임의의 종류를 의미하며, 일반적으로 정해진 융점을 갖지 않는 고 분자량의 것이다. 수지는 고체상 합성에 사용되는 시약 및 용매들에 대하여 화학적으로 비활성이거나, 반응성 잔기로써 기능화될 수 있다. 수지는 용매에서 크게 팽윤될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "겔"이라는 용어는 고체 및 용액의 성질을 모두 갖는 젤리 같은 물질을 형성하는, 고체 중 액체의 콜로이드 현탁액을 일컫는다.
여기에 사용된 "콜로이드"라는 용어는 액체, 고체 또는 기체 물질과 같은 연속적 매질 중 현탁된 매우 작은 입자로 구성된 물질을 의미한다. 일반적으로 콜로이드 입자의 직경은 20 nm 내지 200 미크론, 더욱 바람직하게는 100 nm 내지 200 미크론, 더더욱 바람직하게는 500 nm 내지 200 미크론, 그보다 더 바람직하게는 1 미크론 내지 200 미크론이다.
본 명세서에 사용된 "미소구"라는 용어는 형태가 거의 구형인 임의의 물질을 일컫는다. 미소구는 당 분야에 공지된 방법에 따라 가공, 기계처리, 분쇄, 연마 또는 압출될 수 있다.
여기에서 사용된 "초강산"이라는 용어는 매우 산성인 용매 중 강산의 용액이다. 초강산은 100% H2SO4보다 더 큰 강도를 나타내는 산이다.
여기에서 사용된 "조절된 다공성 유리"라는 용어는 무기 지지체로 사용된 유리를 의미한다. 조절된 다공성 유리는 가열하면 보레이트와 실리케이트로 분리되는 보로실리케이트 기재 물질로부터 생성된다. 보레이트는 물질로부터 여과제거되고, 균일한 조절된 세공을 갖는 실리카 유리가 남는다. 조절된 다공성 유리는 우수한 기계적 성질을 가지며 넓은 범위의 다공도 및 평균 세공 크기를 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 다양한 작용기를 포함하도록 개질될 수 있다.
여기에서 사용된 "폴리아크릴아미드" 또는 PAM이라는 용어는 아크릴아미드 단량체로부터 만들어진 수용성 합성 중합체를 일컫는다. PAM은 다양한 세공 크기를 갖는 겔로 만들어질 수도 있다.
여기에서 사용된 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"라는 용어는 HO-(CH2CH2O)nH의 보조단위를 갖는 수용성 왁스상 중합체를 일컫는다. 여기에서 사용된 "폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르"라는 용어는 CH3O(CH2CH2O)nH를 의미하며, 메틸-달린 PEG를 일컫는다. 당업자는 다른 기가 달린 PEG들이 본 발명의 정신을 벗어나지 않고 사용될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 명세서에 사용된 "실리카겔"이라는 용어는 규산 또는 침전된 실리카를 일컫는다. 실리카겔은 물과 유기 용매에 불용성인 무정형 분말이다. 실리카겔은 자기 무게의 약 40%에 이르는 습기를 흡수할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "셀룰로오스"라는 용어는 예를 들면 목재, 종이 및 목화솜과 같은 자연에서 발견되는 많은 중합체 중의 하나를 일컫는다. 셀룰로오스는 다당류이고, 단량체 포도당의 반복되는 단위를 포함한다. 셀룰로오스는 가교되거나, 메틸셀룰로오스에서와 같이 유도체화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아크릴산 그래프트화된 폴리프로필렌"이라는 용어는 폴리프로필렌 골격과 폴리아크릴레이트, 예를 들면 아크릴산 측쇄를 포함하는 물질을 일컫는다. 폴리올레핀의 성질을 개질하는 하나의 방법은 폴리올레핀 상에 극성 단량체를 "그래프트"하는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 "목표 기"라는 용어는 지지체-결합된 활성화제에 공유결합된 잔기를 의미한다. 본 발명의 한 실시 태양에 따르면, 지지체-결합된 목표물은 여기에 개시된 것과 같은 지지체에 공유결합으로 부착된 목표 기를 포함한다.
여기에서 사용된 "~로부터 절단된"이라는 용어는 목표 기가 활성화된 지지체로부터 제거되는, 본 명세서에 개시된 여러 가지 변형을 일컫는다. 본 발명의 한 실시 태양에 따르면, 지지체-결합된 목표 기가 지지체-결합된 활성화제로부터 절단되거나 이탈된다.
본 명세서에 사용된 "폴리스티렌 지지체"라는 용어는 중합화된 스티렌 단량체를 일컫는다. 폴리스티렌 지지체는 여기에 기술하는 바와 같이 비드의 형태일 수 있다. 폴리스테렌 지지체는 스티렌의 가교된 공중합체 및 디비닐 벤젠을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌"이라는 용어는에틸렌 글리콜 단량체 또는 에틸렌글리콜 중합체(PEG)로 그래프트된 폴리스티렌 중합체 또는 가교된 폴리스티렌 중합체를 일컫는다. 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌의 예로서 TENTAGELTM수지가 있다.
본 명세서에 사용된 "그래프트된"이라는 용어는 단량체 또는 중합체가 존재하는 중합체에 공유결합되는 공정을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "TENTAGELTM"이라는 용어는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 크래프트된 저가교 폴리스티렌 매트릭스로 구성된 그래프트된 공중합체의 부류를 일컫는다. PEG는 친유성 및 친수성 성질을 모두 갖는 중합체이므로, 상기 그래프트 공중합체는 개질된 물리화학적 성질을 나타낸다. TENTAGELTM수지는 약 50 내지 70%의 PEG(w/w)를 포함할 수 있다. 따라서 이들 중합체의 많은 화학적 및 물리적 성질은 친유성 폴리스티렌 지지체에 의해서가 아니라 PEG의 성질에 의해 크게 지배된다. 이러한 종류의 본 발명의 목적을 위해 관련된 기타 수지로서, ARGOGELTM수지(Argonaut Technologies, Foster City, California), ARGOPORETM수지(Argonaut Technologies, Foster City, California), HYPOGELTM수지(Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany) 및 JANDAJELTM수지(Scripps Research Institute, La Jolla, California)를 들 수 있다.
여기에서 사용된 "보호기"라는 용어는 화학 반응이 다른 반응성 부위에서 진행되는 동안 분자 또는 잔기 중 하나의 반응성 부위를 차단하기 위해 고안된 임의의 기를 의미한다. 더욱 특별하게는, 여기에서 사용된 보호기는 문헌[Greene 등, Protective Groups In Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]에 기재된 임의의 보호기일 수 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로 도입된다. 특정의 합성을 위한 보호기의 적절한 선택은 합성에 이용된 전체적인 방법에 의해 통제될 것이며 이러한 실제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 여기에서 사용된 "그의 보호된 형태"라는 용어는 보호기가 부착된 잔기를 의미한다.
"비치환된"이라는 용어는 뿌리 화합물 이외에는 지칭한 기에 부착된 추가의 잔기를 갖지 않는 분자나 잔기를 일컫는다. 따라서 비치환된 (C1-C8)알킬 기는 수소가 부착된 1 내지 8 개의 알킬 탄소 원자만으로 구성된다.
"선택적으로 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 지환족, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 구아니디노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복실, 카르복스아미도, 니트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 포스포노, 술포닐, 카르복스아미도알킬아릴, 카르복스아미도알릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시, 아미노카르복스아미도알킬, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬 및 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 분자 또는 잔기를 의미한다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련해서 여기에서 언급된 "저급"이라는 용어는 10 개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자, 유리하게는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것을 각각 정의한다. 그러한 기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄(예, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸) 또는 분지쇄(예, 이소프로필, t-아밀 또는 2,5-디메틸헥실) 또는 고리형(예, 시크로부틸, 시클로프로필 또는 시클로펜틸)인 포화 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 이러한 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되거나, "아르알킬" 등과 같은 화합물 용어의 일부로 사용되는 경우 모두에 적용된다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 것들이며, "(C1-C8)알킬"기라 언급된다. 다른 바람직한 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 것들을 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 모든 숫자 범위는 그 상한 및 하한을 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 기는 선택적으로 치환되어도 무방하다.
본 명세서에 사용된 "알킬렌"이라는 용어는 이가의 탄소 잔기, 예를 들면 CR2를 일컫는다. 알킬렌 기는 결합되어 직쇄상 알킬 기를 형성하거나 탄소 원자 하나 당 둘 이하의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 불포화 부위를 함유하는 잔기를 의미한다. 여기에서 "알케닐"이라는 용어는 또한 적어도 하나의탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 잔기를 의미할 수 있으며, 직쇄, 분지쇄 및 고리형 기를 포함한다. 알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다. "비닐" 및 "올레핀"이라는 용어가 때때로 알케닐이라는 용어와 상호 교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C8)알케닐"이라는 용어는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미한다. 이러한 기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. (C1-C8)알케닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 잔기를 의미하며, 직쇄, 분지쇄 및 고리형 기를 포함한다. 알키닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C8)알키닐"이라는 용어는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 의미한다. 이러한 기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있다. (C1-C8)알키닐 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 하나의 고리 또는 한데 융합된 복수의 고리를 가지며 적어도 하나의 고리가 공역 파이 전자 구조를 갖는 잔기를 일컫는다; 복수의 고리는 공유결합으로 결합되거나 에틸렌 또는 메틸렌 잔기와 같은 통상의 기를 통하여 결합될 수 있다. 아릴 기는 치환기가 없으면 수소 원자가 차지할 고리 상의 임의의 위치에 선택적으로 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "삼치환된 실릴옥시"라는 용어는 화학식 -OSiR3R4R5(여기에서 R3, R4및 R5는 독립적으로 치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알케닐, 비치환된 (C1-C8)알케닐, 치환된 아릴 및 비치환된 아릴로 구성된 군에서 선택된 것임)을 갖는 잔기를 일컫는다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 원자의 주쇄 중 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자가 산소, 질소, 황 또는 규소에서 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬 라디칼 또는 기를 일컫는다. 따라서 (C2-C8)헤테로알킬은 2 내지 8 개의 주쇄 원자를 가지며 그중 적어도 하나는 헤테로원자인 기를 의미한다. 예를 들면, C3헤테로알킬 기는 -CH2OCH3(산소 원자가 C3알킬(프로필)기의 가운데 탄소 원자를 대신함)를 포함한다는 의미이다. 헤테로알킬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 고리의 고리 원자로서 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지며 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 아릴 라디칼을 의미한다. 적절한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 단지 예시를 위하여, 적절한 헤테로아릴 기는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐 및 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "비아릴"이라는 용어는 융합고리계 및 다른 아릴기로 치환된 아릴기를 모두 포함하는 둘 이상의 방향족 고리를 함유하는 아릴 라디칼을 일컫는다. 단지 예시를 위하여, 적절한 비아릴은 나프틸 및 비페닐을 포함한다.비아릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "지환족"이라는 용어는 지방족 및 고리형 또는 헤테로고리 화합물의 구조적 성질을 조합한 잔기 또는 화합물을 의미하며, 방향족, 시클로알킬 및 가교된 시클로알킬 화합물을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 지환족 화합물은 선택적으로 치환될 수 있다. 단지 예시의 목적으로, 적절한 지환족 기로서 시클로헥세닐에틸 및 시클로헥실에틸을 들 수 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 아릴 기로 치환된 알킬기를 의미한다. 적절한 아르알킬 기로서 벤질, 피콜릴 등을 들 수 있고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴아미노"(a), 및 "아르알킬아미노"(b)는 각각 (a) R이 아릴이고 R'이 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴인, 및 (b) R이 아르알킬이고 R'이 수소 또는 아르알킬, 아릴, 알킬인, 기 -NRR'를 의미한다.
"아실"이라는 용어는 -C(O)R(여기에서, R은 알킬 또는 아릴)을 의미한다. 단지 예시를 위하여, 아실 라디칼은 아세틸, 펜타노일, 벤조일, 4-히드록시벤조일, 피발로일 및 4-히드록시페닐아세틸을 포함한다.
"카르복시 에스테르"라는 용어는 -C(O)OR(여기에서, R은 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 지환족 기임)를 의미하며, 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실"이라는 용어는 -C(O)OH를 의미한다.
"옥소"라는 용어는 탄소 또는 헤테로 원자에 부착된 =O를 의미한다.
"아미노"라는 용어는 -NRR'(여기에서 R과 R'는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기에서 독립적으로 선택되고, H를 제외한 모든 기는 선택적으로 치환될수 있으며; R과 R'은 고리계를 형성할 수 있음)를 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
"헤테로고리" 및 "헤테로고리형 알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 고리 기를 일컫는다. 적절한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로고리 기는 고리 중의 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 적절한 헤테로고리 기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노에틸 및 피리딜을 포함한다.
"포스포노"라는 용어는 -PO3R2(여기에서 R은 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기로 구성된 군에서 선택됨)를 의미한다.
"술포닐"이라는 용어는 -SO3R(여기에서 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 지환족 기임)을 나타낸다.
"아실옥시"라는 용어는 에스테르기 -O-C(O)R(여기에서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 지환족 기임)를 의미한다.
"히드록시"라는 용어는 OH기를 일컫는다.
"티올"이라는 용어는 SH기를 일컫는다.
"알킬아미노"라는 용어는 아민-NR2(여기에서 적어도 하나의 R은 알킬기임)를 의미한다.
"(C1-C8)알킬아미노"라는 용어는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 하나의 알킬기를 갖는 알킬아미노 기를 의미한다. 적절한 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형기이고, 선택적으로 치환될 수 있다.
"디알킬아미노"라는 용어는 아민-NR2(여기에서 두 R 기는 모두 알킬기임)를 나타낸다. 적절한 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기이고, 선택적으로 치환될 수 있다.
"디(C1-C8)알킬아미노"라는 용어는 아민-NR2(여기에서 두 R 기는 모두 알킬기임)를 나타낸다. 적절한 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 기이고, 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 두 알킬 기는 연합하여 질소를 헤테로 원자로 함유하는 고리를 형성할 수도 있다.
"아미노알킬-"이라는 용어는 NR2-alk- 기(여기에서 "alk"는 알킬렌 기이고 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기에서 선택된다)를 나타낸다.
"알킬아미노알킬-"이라는 용어는 알킬-NR-alk- 기(여기에서 "alk"는 알킬렌 기이고 R은 H 또는 저급 알킬임)를 나타낸다. "저급 알킬아미노알킬-"은 각 알킬기가 저급 알킬인 기를 의미한다.
"아릴아미노알킬-"이라는 용어는 아릴-NR-alk- 기(여기에서 "alk"는 알킬렌이고 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기임)를 의미한다. "저급 아릴아미노알킬-"에서, 알킬기는 저급 알킬이다.
"알킬아미노아릴-"이라는 용어는 알킬-NR-아릴 기(여기에서 "아릴"은 이가의 기이고, R은 H, 알킬, 아르알킬 및 지환족 기임)를 의미한다. "저급 알킬아미노아릴-"에서, 알킬기는 저급 알킬이다.
"알킬옥시아릴-"이라는 용어는 알킬-O-아릴- 기(여기에서 "아릴"은 이가의 기임)를 의미한다. "저급 알킬옥시아릴-"에서, 알킬 기는 저급 알킬이다.
"아릴옥시알킬-"이라는 용어는 아릴옥시 기로 치환된 알킬렌 기를 의미한다.
"알콕시"라는 용어는 다른 탄화수소 라디칼에 공유결합으로 부착될 수 있는 산소 치환체를 갖는 상술한 알킬기(예를 들면, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시 같은)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 (C1-C8)알콕시라는 용어는 알킬이 (C1-C8)알킬인 알콕시 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "알케닐옥시"라는 용어는 -O-알케닐 기(여기에서 "알케닐"은 알케닐기임)를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C8)알케닐옥시"라는 용어는 알케닐이 (C1-C8)알케닐인 알케닐옥시를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "아릴옥시"라는 용어는 Ar-O- 기(여기에서 "Ar"은 아릴기임)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "알킬티오-"라는 용어는 알킬-S- 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "(C1-C8)알킬티오"라는 용어는 알킬이 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬-S-기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "아미도" 또는 "카르복스아미도"는 NR2-C(O)- 및 RC(O)-NR1- (여기에서 R 및 R1은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기를 포함함)를 의미한다. 상기 용어는 요소, -NR-C(O)-NR-를 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용된 "아미노카르복스아미도알킬-"이라는 용어는 NR2-C(O)-N(R)-alk- 기(여기에서 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 지환족 기를 포함하고, "alk"는 알킬렌 기임)를 나타낸다. "저급 아미노카르복스아미도알킬-"은 "alk"가 저급 알킬렌인 상기 기를 의미한다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "퍼할로"라는 용어는 모든 C-H 결합이 C-할로 결합으로 대체된 기를 의미한다. 적절한 퍼할로알킬 기로서 -CF3및 -CFCl2를 들 수 있다. 적절한 퍼할로알킬렌 기로서 -CF2및 혼합된 할로겐 화학종, 예를 들면 -CFCl을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "시아노" 또는 "니트릴"이라는 용어는 -C≡N 기를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "니트로"라는 용어는 -NO2기를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "알킬술포닐"이라는 용어는 alkOS(O)2- (여기에서 alk는 알킬임)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "포스포네이트"라는 용어는 잔기 P(=O)(OR)2(여기에서 P(=O)는 아인산 옥소 기를 나타내고, R은 지방족 기일 수 있다)를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "에스테르"라는 용어는 화학식 -(R)n-COOR'(여기에서 R과 R'은 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, n은 0 또는 1임)을 갖는 화학종을 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "아미드"라는 용어는 화학식 -(R)n-CONHR'(여기에서 R과 R'은 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, n은 0 또는 1임)을 갖는 화학적 잔기를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "이미드"라는 용어는 화학식 -(R)n-CONR2'(여기에서 R과 R'은 알킬 또는 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, n은 0 또는 1임)을 갖는 화학적 잔기를 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "가교-커플링"이라는 용어는 친전자체와 친핵체 사이의 반응이 새로운 탄소-탄소 공유결합을 형성하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "유기주석" 또는 "유기주석 화합물"이라는 용어는 적어도 하나의 Sn-R(여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 함유하는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다. 바람직한 유기주석 화합물은 교차-커플링 반응에 관여할 수 있는 임의의 것이다.
본 명세서에 사용된 "유기아연" 또는 "유기아연 화합물"은 적어도 하나의 Zn-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다. 본발명에 따라 바람직한 유기아연 화합물은 가교-커플링 반응에 관여하는 것들이다.
본 명세서에 사용된 "유기붕소" 또는 "유기붕소 화합물"은 적어도 하나의 B-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다. 바람직한 유기붕소 화합물은 가교-커플링 반응에 관여하는 것들이다.
본 명세서에 사용된 "유기알루미늄" 또는 "유기알루미늄 화합물"은 적어도 하나의 Al-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다. 바람직한 유기알루미늄 화합물은 가교-커플링 반응에 관여하는 것들이다.
본 명세서에 사용된 "유기마그네슘", "유기마그네슘 화합물", "유기마그네슘 시약" 또는 "그리냐르 시약"은 적어도 하나의 Mg-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다. 바람직한 유기마그네슘 화합물은 가교-커플링 반응에 관여하는 것들이다.
본 명세서에 사용된 "유기리튬" 또는 "유기리튬 화합물"은 적어도 하나의 Li-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유기규소" 또는 "유기규소 시약"은 적어도 하나의 Si-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유기큐프레이트"라고도 알려진 "유기구리 시약"은 적어도 하나의 Cu-R (여기에서 R은 유기 잔기임) 화학 결합을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기일 수 있다.
디알킬포스파이트라는 용어는 화학식 R2P(=)OR'(여기에서 R과 R'은 지방족 또는 아릴 기를 함유함)을 갖는 화합물을 일컫는다. 바람직하게는 R과 R'은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 알릴 또는 알키닐 잔기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서에 사용된 "아릴 붕산"이라는 용어는 화학식 ArB(OH)2(여기에서 Ar은 아릴을 나타냄)을 갖는 화합물을 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "금속 할라이드"라는 용어는 적어도 하나의 전기적-양성인 원소 및 적어도 하나의 전기적-음성인 원소를 함유하는 임의의 공유 또는 이온 결합된 화합물을 일컫는다. 본 발명의 한 국면에 따르면, 금속 할라이드가 할로겐화 음이온의 원천이다.
"전이 금속 촉매의 첨가"라는 용어는 원하는 화학적 변형을 촉진하기 위해 전이 금속 촉매를 사용하는 것을 말함이다. 전이 금속 촉매는 적어도 하나의 전이 금속 및 연합된 리간드를 함유한다. 촉매성이 없거나 촉매작용이 미약한 전이 금속은 종종 반응 혼합물 내로 리간드를 첨가함으로써 전이 금속 촉매로 변환될 수 있다. 단지 예시를 위한 목적으로 이러한 리간드는 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀 및 비스(디아릴포스피노)L 화합물[여기에서 L은 알킬렌, 2가 아릴, 2가 알케닐, 2가 알키닐, 2가 헤테로알킬, 2가 헤테로아릴 또는 퍼로센 유도체일 수 있다]을 포함한다. 일군의 실시 태양에서 리간드는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 1,1'-비스(디페닐포스파닐)퍼로센을 포함한다. 임의의 특정 전이 금속 촉매는 다중 리간드를 가질 수 있지만 모든 것이 다 동일할 필요는 없다. 한 실시 태양에서, 전이금속은 팔라듐이다. 새로운 촉매 활성인 화학종이 또한 전이 금속 착물로 알려져 있다. 당업자는 여기에 제공된 전이 금속 촉매, 전이 금속 및 리간드의 예가 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범위가 상기 전이 금속 촉매, 전이 금속 및 리간드의 정체성에 의해 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 함께 촉매 활성인 화학종을 형성하는 촉매와 선택적 리간드는 반응하는 화학종에 대하여 거의 100%에 근접하는 수준으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 반응하는 화학종에 대하여 25% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 "공유결합으로 부착된"이라는 용어는 둘 또는 그 이상의 잔기 사이에 공유 결합이 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "친핵체"라는 용어는 친핵체와 친전자체 사이에 공유결합을 형성하기 위해 친전자체에 대하여 반응성인 화합물 또는 잔기를 나타낸다. "친핵체" 및 "친전자체"라는 용어는 합성 및/또는 물리 유기 화학에서 친숙한 일반의 의미를 갖는다. 탄소 친전자체는 전형적으로 수소 보다 큰 폴링(Pauling) 전기음성도를 갖는 임의의 원자 또는 기로 치환된 하나 또는 그 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 방향족 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 탄소 친전자체의 예로서, 카보닐(특히 알데히드 및 케톤), 옥심, 히드라존, 에폭시드, 아지리딘, 알킬-, 알케닐- 및 아릴 할라이드, 아실, 술포네이트 및 퍼할로술포네이트를 들 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니다. 탄소 친전자체의 다른 예로서 전자-끄는 기와 전자적으로 공역된 불포화 탄소를 들 수 있으며, 그 예로 α,β-불포화 케톤 중 β-탄소 또는 플루오르 치환된 아릴 기 중 탄소 원자가 있다. 당업자는 본 발명의 범위가 상기 친핵체의 정체성에 의해 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 "활성화된 착물"이라는 용어는 표면-결합된 활성화제에 공유결합되어 있으며, 그 결과 그 모 화합물에 비하여 화학 반응성이 증가된 잔기를 의미한다. 본 발명의 한 실시 태양에 따르면 아릴 알코올이 본 발명의 표면-결합된 활성화제와 반응하면 더 반응성이 큰 표면-결합된 아릴옥시 잔기로 변환된다.
본 명세서에 사용된 "수소화물" 또는 "수소화물 시약"이라는 용어는 친핵체로 작용할 수 있는 양성자를 의미한다. 당업자에게 친숙한 수소화물 시약의 예로서 NaBH4, LiAlH4, 및 임의의 적절한 전이 금속 수소화물을 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 수소화물은 또한 그 자리에서 형성될 수도 있고, 반응의 과정 도중에 형성되거나, 하나 또는 그 이상의 시약들 간의 상호작용에 의해 형성될 수 있다. 단지 예시를 위한 목적으로, 전이금속-수소화물은 후술하는 실시예 3에서와 같이 Pd(OAc)2, 리간드 및 포름산의 존재 하에 그 자리에서 형성된다.
"에놀화 가능한 케톤"이라는 용어는 "알파 탄소"(옥소 기를 갖는 탄소로부터 한 때 제거된 탄소 원자) 상에 수소 원자를 갖는 임의의 케톤을 의미하며, 상기 알파 양성자는 외부 염기 또는 분자 내 호변이성(tautomerization)에 의하여 쉽게 제거될 수 있다.
여기에서 사용된 "화합물"이라는 용어는 임의의 정의될 수 있는 분자를 의미한다.
"조건"이라는 용어는 특정 반응의 결과에 영향을 줄 수 있고 반응을 수행하는 작업자나 반응의 순서에 의해 제어될 수 있는 요인들을 의미한다. 이러한 조건의 예로서 한 세트의 시약이 기질과 상호작용하도록 허용된 시간의 길이, 온도, 용매, 특정 시약의 첨가 속도 등을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 당업자는 각각의 특정 세트의 시약들이 그 자체의 적정한 "조건"을 가질 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용된 "충분한 조건"이라는 용어는 원하는 결과를 내는데 적절한 이들 조건을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "접촉시킨다"는 용어는 임의의 시약 또는 그의 조합을, 둘 또는 그 이상의 시약이 화학 반응을 하거나 변형될 수 있도록 하는 조건 하에서 다른 시약과 혼합, 교반, 첨가, 진탕, 용해, 위로 지나가게 하거나, 통과시키는임의의 과정을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "시약"이라는 용어는 단독으로 또는 상이한 화학적 화합물과 조합하여 원하는 화학 반응을 일으키는 임의의 화합물을 의미한다. "시약"이라는 용어는 모든 촉매(전이 금속 기재 또는 다른 것들), 리간드, 산, 염기, 및 반응 혼합물에 첨가되어 원하는 결과를 제공하는 다른 물질들을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "잔기"라는 용어는 특징적인 화학적 성질 또는 반응성을 갖는 분자의 특정 부위, 일반적으로 착물을 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "결합기"라는 용어는 활성화제 부위를 고체 또는 반고체 지지체와 결합시키는 전체 원자 사슬을 의미한다.
일반
본 발명은 각종 시약, 특히 조합 합성(combinatorial synthesis)의 분야에 사용되는 지지체-결합된 활성화제를 제공한다. 각 시약은 반응성 중심으로 작용하는 활성화제 부위, 및 지지체와 활성화 부위 사이의 강력한 결합을 제공하는 역할을 하는 결합기 성분을 포함한다. 결합기 성분은 또한 활성화제 부위의 반응성을 증가시키는 역할을 하는 활성화제 향상 부위, 및 활성화제 부위와 지지체 사이에 충분한 거리를 제공하는 적절한 공간을 포함한다. 본 발명은 또한 목표물 또는 목표물의 라이브러리의 구성이 일어나는 활성화된 지지체를 제공하며, 상기 목표물은 또한 활성화된 지지체로부터 절단되어 활성화된 지지체로부터 원하는 화합물을 유리시킬 수 있다.
본 발명의 한 중요한 국면은 여기에 기술한 활성화된 지지체를 흔적없는 결합제로 사용하는 것이며, 이러한 용어는 당업자들은 알고 있는 것이다. 상술하였듯이, "흔적없는 결합제"라는 용어는 화합물을 고체 지지체로부터 원래 부착 지점의 흔적이 거의 없거나 아주 없이 이탈시키는 방법을 기재하기 위해 사용되었다. 문헌[James,Tetrahedron Lett.,1999,55, 4855; Andres 등,Curr. Opin. Chem. Biol., 1998,2, 353; Reitz,Curr. Opin. Drug Discovery Dev.,1999,2, 358; 및 Zaragoza,Angew. Chem., Int. Ed. 2000,39, 2077] 참조. 실시예 3, 4 및 5와 표 1, 2 및 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 활성화된 지지체는 고체상 유기 화학에서 흔적없는 결합제로서 널리 사용될 것이다. 당업자는 이들 실시예가 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 활성화된 지지체는 트리플레이트(triflate)-탄소 결합을 절단할 수 있는 임의의 반응에서 흔적없는 결합제로 작용할 것으로 충분히 기대된다는 것을 인식할 것이다.
또한, 여기에 기재된 임의의 반응, 및 트리플레이트-탄소 결합의 일체성을 유지할 수 있는 유기 화학의 분야에서 알려진 임의의 반응은 본 발명의 활성화된 지지체의 목표물 또는 목표물 라이브러리를 구성하는 데 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 한 바람직한 국면은 지지체-활성화된 목표 기이다. 또한, 본 발명의 또다른 바람직한 국면은 지지체-활성화된 목표 기의 라이브러리이다.
본 발명의 지지체-결합된 활성화제는 또한 환원, 스즈키(Suzuki) 커플링, 스틸(Stille) 커플링, 헥(Heck) 커플링, 부크발트(Buchwald) 반응, CO 삽입, CN 삽입, 탄소-황 결합 형성 등과 같은 반응에 대한 특정의 중심을 활성화하는 작용을 한다.
아릴 및 비닐 양이온을 위한 전구체로서 트리플레이트 및 노나플레이트(nonaflate)의 사용이 널리 인지되어 왔다. 예를 들면, 문헌[Ritter,Synthesis,8: 735-762 (1993)] 참조. 간단히 말해서, 아릴 또는 비닐 기 상의 산소 원자(예, 페놀 또는 에놀화가능한 케톤으로서)는, 각종 치환된 방향족 화합물 또는 올레핀 화합물을 생성하는 이어지는 환원 또는 가교-커플링을 위하여 트리플레이트 에스테르(트리플루오로메탄 술포네이트 에스테르) 또는 관련된 노나플레이트 에스테르로 활성화될 수 있다.
퍼플루오로술포닐-지배 변형은 고체 상 위에서 수행하며, 비닐 및 아릴 트리플레이트(Ritter 의 상기 문헌 참조)에 관하여 공지된 다양한 합성 변형을 이용하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들면 중합체-지지된 아릴 트리플레이트의 환원적 절단은, 중합체 또는 수지에 부착 지점으로서의 페놀성 히드록시 기의 흔적을 남기지 않고 페놀의 탈산소화를 유도할 수 있다. 부스트로우(Wustrow)와 그의 동료들(Tetrahedron Lett.39:3651(1998))은 격렬한 절단 조건(140℃, 12 시간) 하에서 이온교환 수지 기재 술포닐 결합체로부터 전자 빈약한 아릴술포네이트의 환원성 절단을 보고하였으나, 오늘날까지 각종 합성적 변형을 위해 히드록시기를 활성화하도록 사용될 수 있는 중합체-지지된 트리플레이트 및 노나플레이트에 관하여는 보고된 바가 없다.
NAFIONTM수지는 잘 알려져 있지만 팽윤성이 좋지 않고 활성화가 어렵다는 단점을 갖는다. 통상의 유기 용매의 존재 하에 팽윤될 수 없는 NAFIONTM의 성질은대부분의 표면-결합된 반응성 기가 용액 중에서 화합물과 반응하는 것을 저해한다. 그 결과, NAFIONTM은 고체상 유기 합성, 또는 이용가능한 표면-결합 반응성 기의 촉매량 이상을 요구하는 다른 사용에서 별 쓸모가 없는 것으로 알려졌다.
당 분야에서 요구되는 것은 향상된 팽윤 성질을 가지며 퍼플루오로술포네이트-기재 활성화/치환 화학에 관여할 수 있는 지지체-결합된 활성화제이다. 이러한 지지체-결합된 활성화제 및 관련 활성화된 지지체가 이하에 제공된다.
본 발명은 또한, 특히 증가된 팽윤 성질을 갖는 촉매 또는 제거제(scavenger) 수지로서 응용이 가능한 강산성 지지체를 제공한다. 또한, 본 발명은 분석 화학 또는 실릴화 화합물이 요구되는 다른 영역에 응용이 가능한 실릴화 지지체를 제공한다.
실시 태양의 기재
지지체-결합된 활성화제
하나의 국면에서, 본 발명은 다음 화학식(I)을 갖는 지지체-결합된 활성화제를 제공한다.
상기 화학식 (I)에서 L은 결합기 성분을 나타내고; X는 F, Cl, 삼치환된 실릴옥시 또는 OH를 나타낸다. 상기 지지체-결합된 활성화제는 적어도 하나의 공유 결합에 의해 고체 또는 반고체 지지체에 부착되어 있다.
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한 반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌, 벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및 AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트,플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드내 및 비드아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 활성화제 부위(-CF2-SO2-X)에 적절한 공간을 제공하여 활성화제 부위에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 활성화제 부위에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다. 부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해, 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해 부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 활성화제 반응에 사용되는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고, 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 활성화제의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 활성화제 부위(예, -CF2-SO2-X 부위)에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
일군의 실시 태양에서, X 는 F 와 Cl로 구성되는 군에서 선택된다. 또다른일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표현되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.)
또다른 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 고체상 유기 화학에 사용하기 위한 키트 형태로, 용액 상 유기 화학에서 시약 또는 촉매로, 용액 상 유기 화학에서 제거제 수지로서, 분석 화학, 특히 크로마토그래피에서 사용하기 위한 실릴화제로서, 및 PET-준비된 분자의 제조를 위한 시약으로서 사용가능하다.
일군의 실시 태양에서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제는 하기 화학식으로 표시되는 것들이다:
및
(상기 식에서, 기호 R1및 아래첨자 g, i, j, k 및 m은 모두 상기 정의한 바와 같다.)
또다른 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 다음에서 선택된 화학식을 갖는다:
화학식 A 및 B 각각에서, X는 F, Cl, 삼치환된 실릴옥시 또는 OH일 수 있고; Q는 O이며; Z는 화학 결합 또는 C=O이며; Y는 O-지지체 또는 NR1-지지체(여기에서 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 아릴이고, 지지체는 PEG-개질 폴리스티렌 또는 메리필드 수지임)이고; R2는 위에서 더욱 일반적으로 정의한 바와 같다. 화학식 A 및 B에서 아래첨자들은 다음과 같다: 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'h'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'm'은 2 와 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'q'는 1과 2로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
화학식 A 및 B의 한 특정 실시 태양에서, X는 F이고; Q는 O이며; Z는 C=O이고, Y는 NH-지지체(여기에서 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌)이며; 각각의 R2는 H이다.
활성화된 지지체
또다른 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 하기 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 활성화제를 포함하며, 상기 지지체-결합된 활성화제는 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합되어 있는, 활성화된 지지체를 제공한다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고, X 는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시로 구성된 군에서 선택된 하나이다.)
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한 반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸 폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌, 벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트, 플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드내 및 비드 아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 활성화제 부위(-CF2-SO2-X)에 적절한 공간을 제공하여 활성화제 부위에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 활성화제 부위에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다. 부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체 지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해 부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 활성화제 반응에 사용되는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고, 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 활성화제의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 활성화제 부위(예, -CF2-SO2-X 부위)에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
일군의 실시 태양에서, X 는 F 와 Cl로 구성되는 군에서 선택된다. 또다른 일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
일군의 실시 태양에서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제는 하기 화학식으로 표시되는 것들이다:
및
상기 식에서, 기호 R1및 아래첨자 g, i, j, k 및 m은 모두 상기 정의한 바와 같다.
또다른 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 다음에서 선택된 화학식을 갖는다:
<화학식 A>
및
<화학식 B>
화학식 A 및 B 각각에서, X는 F, Cl, 삼치환된 실릴옥시 또는 OH일 수 있고;Q는 O이며; Z는 화학 결합 또는 C=O이며; Y는 O-지지체 또는 NR1- 지지체(여기에서 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 아릴이고, 지지체는 PEG-개질 폴리스티렌 또는 메리필드 수지임)이고; 각각의 R2는 위에서 더욱 일반적으로 정의한 바와 같다. 화학식 A 및 B에서 아래첨자들은 다음과 같다: 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'h'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'm'은 2 와 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'q'는 1과 2로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
화학식 A 및 B의 한 특정 실시 태양에서, X는 F이고; Q는 O이며; Z는 C=O이고, Y는 NH-지지체(여기에서 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌)이며; 각각의 R2는 H이다.
또다른 실시 태양에서, 활성화된 지지체는 복수의 지지체-결합된 활성화제를, 활성화된 지지체 1 g 당 1 nmol 이상의 지지체-결합된 활성화제의 농도로, 더욱 바람직하게는 활성화된 지지체 1 g 당 1 μmol 이상의 지지체-결합된 활성화제의 농도로, 더더욱 바람직하게는 활성화된 지지체 1 g 당 1 mmol 이상의 지지체-결합된 활성화제의 농도로 함유한다.
다른 실시 태양에서, 활성화된 지지체는 고체상 유기 화학에 사용하기 위한 키트 형태로, 용액 상 유기 화학에서 시약 또는 촉매로, 용액 상 유기 화학에서 제거 수지로서, 분석 화학, 특히 크로마토그래피에서 사용하기 위한 실릴화제로서, 및 PET-준비된 분자의 제조를 위한 시약으로서 사용가능하다.
지지체-활성화된 목표물
또다른 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는 하기 화학식의 활성화 기; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 목표기를 포함하는 지지체-활성화된 목표물을 제공하며, 여기에서 상기 목표 기는 친핵체에 의해 활성화 기로부터 절단될 수 있다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸 폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌,벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및 AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트, 플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드내 및 비드아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 목표 기에 적절한 공간을 제공하여 목표 기에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 목표 기에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다. 부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체 지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해 부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고; 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 목표 기의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 목표 기에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
또다른 일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
또다른 실시 태양에서, 각각의 고체 또는 반고체 지지체는 복수의 목표 기를, 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 nmol 목표 기 이상의 밀도로, 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 μmol 목표 기 이상의 밀도로, 더욱 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 mmol 목표 기 이상의 밀도로 함유한다.
다른 실시 태양에서, 지지체-활성화된 목표물은 시약에 의해 고체 또는 반고체 지지체로부터 절단될 수 있다. 일군의 실시 태양에서, 상기 시약은 친핵체를 포함하며; 절단 단계는 전이 금속 촉매에 의해 촉진될 수도 있다. 일단 지지체로부터 절단되면, 수득되는 화합물을 단리하여 유기 화합물의 합성에 일반적인 방법으로 특징지을 수 있다. 당업자라면 쉽게 인지할 수 있듯이, 본 발명은 상기 수득된 화합물의 특정 사용에 의해 제한되지 않는다.
지지체-활성화된 목표물의 라이브러리
또 하나의 국면에서, 본 발명은 복수의 지지체-활성화된 목표물을 포함하는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리를 제공하며, 여기에서 각 지지체-활성화된 목표물은 고체 또는 반고체 지지체; 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 다음 화학식을 갖는 활성화 기; 및 상기 활성화 기에 공유결합으로 부착된 목표기를 더 함유하며, 상기 라이브러리의 적어도 하나의 지지체-활성화된 목표물의 목표 기는 상기 라이브러리의 적어도 하나의 다른 지지체-활성화된 목표물의 목표 기와 상이하다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
상술한 지지체-활성화된 목표물의 기재는 본 발명의 이 국면에 도입된다. 당업자라면 쉽게 인지할 수 있듯이, 본 발명은 상기 라이브러리의 상이한 지지체-활성화된 목표물의 수에 의해 한정되지 않는다. 라이브러리의 각각의 지지체-활성화된 목표물은 시약에 의해 고체 또는 반고체 지지체로부터 절단될 수 있다. 일군의 실시 태양에서, 상기 시약은 친핵체를 포함하며; 절단 단계는 전이 금속 촉매에 의해 촉진될 수도 있다. 지지체-활성화된 목표물 및 수득되는 화합물은 각종 분석(assay), 스크리닝, 성분 분석(analysis) 및 시험을 포함하는 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 당업자라면 쉽게 인지할 수 있듯이, 본 발명은 상기 수득된 화합물의 특정 용도에 의해 한정되지 않는다.
결합제 시약
상술한 내용을 고려할 때, 본 발명은 또한 다음 화학식(II)을 갖는 결합제 시약을 제공한다.
상기 식 중, L은 결합기 성분이고, A는 부착 기이다.
한 실시 태양에서, 부착 기는 NH2, NHR, CO2H, CO2R, C(O)Cl, OH, SH 및 이들의 보호된 형태(여기에서 각각의 R은 치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 아릴 및 비치환된 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택됨)로 구성된 군에서 선택된 하나이다. 한 실시 태양에서, A는 NH2또는 CH2-할로겐이다.
또다른 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로부터 선택된다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
일군의 실시 태양에 따르면, 상기 결합제 시약은 다음 화학식을 갖는다:
HO
2
C-(CH
2
)
j
-(CF
2
CF
2
)
k
O-(CF
2
)
2
-SO
2
F
상기 식 중, 아래첨자 j는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 한 특별한 실시 태양에서, 상기 아래첨자 j는 1이고 아래첨자 k는 1이다.
다른 실시 태양에서, 상기 결합제 시약은 다음 화학식을 갖는다:
HO
2
C-(CH
2
)
g
-(CF
2
)
i
-SO
2
F
상기 식 중, 아래첨자 g는 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 i는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
다른 실시 태양에서, 상기 결합제 시약은 다음 화학식을 갖는다:
다른 실시 태양에는 다음 화학식 C 및 D로 표시되는 것들이다:
상기 식에서 X는 F, Cl, 삼치환된 실릴옥시 또는 OH이고; Q는 O이며; A는 C(O)Cl, CO2H 또는 OH이고; 각각의 R2는 상기 정의한 바와 같다. 화학식 C 및 D에서의 아래첨자는 다음과 같다: 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'h'는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'q'는 0과 1로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 한 실시 태양에서, X는 F이고; Q는 O이며; A는 COOH이고, 각각의 R2는 H이다.
결합제 시약 및 지지체-결합된 활성화제의 제조
본 발명의 중합체-지지된 퍼플루오로술포닐 플루오라이드 결합제는 도 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
<도 1>
도 1은 시판되는 도 1, 구조 1의 술포닐 플루오라이드(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)로부터 도 1, 구조 3의 결합제 및 도 1, 구조 4의 지지체-결합된 활성화제의 제조를 예시한다. 즉 도 1, 구조 1의 요오다이드를 티오황산 나트륨의 존재 하에 에틸 비닐 에테르로 처리하여 도 1, 구조 2의 알데히드를 수득한다. 상기 알데히드를 산화하면 도 1, 구조 3의 카르복실산이 수득되는데, 이는 지지체 상의 적절한 친핵체(예, 아미노 또는 히드록시기)와의 아미드- 또는 에스테르-형성 반응에 의해 고체 또는 반고체 지지체 상에 부착되기 적절하다.그렇지 않으면, 도 1, 구조 3의 카르복실산을 예를 들면 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 변환시킨 다음, 적절한 아민 수지(예, Tentagel-NH2또는 Tentagel-NHEt)와 반응시킬 수 있다. 또다른 실시 태양에서, 도 1, 구조 2의 알데히드는 아민 수지, 도 1, 구조 2의 알데히드 및 수소화 붕소 나트륨 같은 적절한 환원제의 환원성 아민화 반응을 통해 수지에 부착될 수 있다.
<도 2>
도 2는 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)로부터 출발하는 다른 결합제 시약의 제조를 예시한다.
즉 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드를 t-부탄올과 트리에틸아민으로 처리하여 도 2, 구조 5의 에스테르를 수득하고, 이를 티오우레아로 처리한 다음 KOH 수용액으로 가수분해하여 도 2, 구조 6의 티올로 변환시킬 수 있다. 도 2, 구조 6의 티올을 염소로 산화시키면 도 2, 구조 7의 술포닐 클로라이드가 수득된다. 상기술포닐 클로라이드를 도 2, 구조 8의 술포네이트 에스테르로 변환시키는 것은 염기(예, Et3N) 존재 하에 네오펜틸 알코올을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 술포네이트 에스테르는 α-수소 원자를 불소 원자(tBuLi 및 NFSi)로 단계적으로 교환함으로써 활성화되어 도 2, 구조 9의 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 카르복실 에스테르를 메틸렌 클로라이드 중 20% TFA로 탈보호하여 도 2, 구조 10의 결합제 시약을 수득한다. 도 2의 나머지 단계들은 결합제 시약을 지지체에 부착시키는 것과 도 2, 구조 12의 술폰산으로 변환시키는 것을 나타낸다.
지지체-결합된 활성화제의 사용 방법
또 다른 국면에서, 본 발명은
(a) 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물을 지지체-결합된 활성화제와 접촉시켜 활성화된 착물을 형성시키고;
(b) 상기 활성화된 착물을 친핵체를 함유하는 시약과, 상기 화합물에 친핵체를 공유결합으로 부착시키기에 충분한 조건 하에 접촉시키는 것을 포함하는, 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물에 친핵체를 공유결합으로 부착시키는 방법을 제공한다.
한 실시 태양에서, 상기 지지체-결합된 활성화제는 다음 화학식을 가지고, 여기서, 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있다:
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 하나이다.)
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한 반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸 폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌, 벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및 AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자 형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트, 플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드 내 및 비드 아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 활성화제 부위(-CF2-SO2-X)에 적절한 공간을 제공하여 활성화제 부위에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 활성화제 부위에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다.부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체 지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해 부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 활성화제 반응에 사용되는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고; 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 활성화제의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 활성화제 부위(예, -CF2-SO2-X 부위)에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
일군의 실시 태양에서, X는 F와 Cl로 구성된 군에서 선택된 하나이다. 또다른 일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
다른 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 고체상 유기 화학에 사용하기 위한 키트 형태로, 용액 상 유기 화학에서 시약 또는 촉매로, 용액 상 유기 화학에서 제거 수지로서, 분석 화학, 특히 크로마토그래피에서 사용하기 위한 실릴화제로서, 및 PET-준비된 분자의 제조를 위한 시약으로서 사용가능하다.
일군의 실시 태양에서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제는 하기 화학식으로 표시되는 것들이다:
및
상기 식에서, 기호 R1및 아래첨자 g, i, j, k 및 m은 모두 상기 정의한 바와 같다.
또다른 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 다음에서 선택된 화학식을 갖는다:
<화학식 A>
및
<화학식 B>
화학식 A 및 B 각각에서, X는 F 또는 Cl일 수 있고; Q는 O이며; Z는 화학 결합 또는 C=O이고; Y는 O-지지체 또는 NR1-지지체(여기에서 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 아릴이고, 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌 또는 메리필드 수지임)이며; 각각의 R2는 위에서 더욱 일반적으로 정의한 바와 같다. 화학식 A 및 B에서 아래첨자들은 다음과 같다: 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'h'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'm'은 2 와 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'q'는 1과 2로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
화학식 A 및 B의 한 특정 실시 태양에서, X는 F이고; Q는 O이며; Z는 C=O이고, Y는 NH-지지체(여기에서 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌)이며; 각각의 R2는 H이다.
일군의 실시 태양에서, 상기 시약은 유기주석 화합물, 유기아연 화합물, 유기붕소 화합물, 유기리튬 화합물, 유기알루미늄 화합물, 그리냐르 시약, 유기규소화합물, 유기구리 화합물, 티올, 디알킬포스파이트, 아민, 금속 할라이드 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 하나이다.
일군의 실시 태양에서, 상기 친핵체는 아민, 할로겐 음이온, 아릴 잔기, 알킬 잔기, 시아노 및 수소화물로 구성된 군에서 선택된 하나이다. 바람직한 실시 태양에서, 전이 금속 촉매가 친핵체 시약과 함께 사용된다.
또다른 실시 태양에서, 활성화된 착물을 적절한 조건 하에 처리하여, 원치 않는 화합물을 실질적으로 오염시키지 않고 방사성 동위원소 표지된 화합물을 수득한다. 상기 특별한 실시 태양에는 화상 진찰제(imaging agent)의 사용이 인체 및 동물의 상태를 비공격적으로 평가하기 위한 중요한 기술로 남아 있는 의약 화학 분야에서 중요한 용도를 갖는 것으로 기대된다. 하나의 새로이 부각되는 분야가 양전자 방사 단층촬영(PET, positron emission tomography) 분야이다. 간단히 말하면, 이는 공지 의 또는 강력한 의약 물질에 도입된 수명이 짧은 방사성 동위원소를 사용하여 신체 전체에 그들의 상대적인 분포를 평가하는 것을 수반한다. 기존의 방법의 한 심각한 단점은 방사성 동위원소가 유용한 강도 이하로 붕괴되기 전에 의도한 표지 화합물을 제조 및 사용하는 것이다. PET 연구에서는 몇 시간 내에 의도한 표지 화합물을 제조, 정제 및 사용해야만 한다. 단지 예시를 목적으로, 발명의 명칭이 "자기 공명 화상진찰을 사용하는 높은 처리량의 화학적 스크리닝 방법"인 미국 특허 제 6,307,372 호를 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 도입한다. 즉 당 분야에서는 PET-준비된 분자를 신속히 제조 및 정제하기 위한 방법이 요구된다. 이러한 요구를 만족시킬 접근은 방사성동위원소 표지된 친핵체와 반응하면 지지체로부터 이탈될 수 있는 지지체-결합된 목표물을 제공하는 것일 것이다.
예를 들면, 지지체-결합된 아릴 퍼플루오로술포네이트 종을11C 메틸 리튬으로 처리하면 PET 실험에 사용하기 적절한11C 메틸-치환된 아릴 종의 이탈을 초래하는 절단/유도체화 연속 반응을 촉진한다. 다른 예는18F를 아릴 종 내로 도입하여 의약 물질에서 통상적으로 나타나는 아릴플루오라이드를 수득한다.
한 실시 태양에서, 친핵체는18F 음이온이다.18F 음이온과 활성화된 착물의 반응에 의해 수득된 표지 화합물이 의학적 화상진찰의 목적을 위한 PET-준비된 분자로 사용될 수 있다.
또다른 실시 태양에서, 친핵체는11CH3음이온이다.11CH3음이온을 제공하는 시약의 예로서11C메틸-리튬 또는11C메틸-큐프레이트가 있다.11CH3음이온과 활성화된 착물과의 반응으로부터 수득된 표지 화합물이 의학적 화상진찰의 목적을 위한 PET-준비된 분자로 사용될 수 있다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명은
(a) 히드록시 기 또는 에놀화가능한 카르보닐 기를 갖는 화합물을, 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 다음 화학식의 지지체-결합된 활성화제와,
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F 및 Cl에서 선택된다.)
하기 화학식을 갖는 활성화 착물을 형성하기 충분한 조건 하에 접촉시키고;
(상기 식 중, -X는 이제 -OQ이고, Q는 상기 화합물을 나타내며; O는 상기 화합물에 존재하는 히드록시기 또는 에놀화가능한 케톤의 산소 원자 흔적이고; L은 결합기 성분이다.)
(b) 상기 활성화된 착물을 친핵체를 함유하는 시약과 접촉시켜 상기 히드록시 기를 변형 또는 치환하여 화학식 Rx-Q를 갖는 신규 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 히드록시 기 또는 에놀화가능한 카르보닐 기를 갖는 화합물 중 히드록시 기를 변형 또는 치환하는 방법을 제공한다.
상기 방법을 사용하여 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 더욱 특별하게는, 상기 변형은 탈산소, 가교-커플링(예, 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 헥(Heck) 및 유기아연 커플링 반응에 사용되는 유기금속 시약을 통한), CO 삽입, 시안화물 치환, 및 비닐 또는 아릴 트리플레이트와 적절하다고 알려진 각종 다른 반응들을 포함한다(Ritter,Synthesis 8: 735-762 (1993) 참조).
일군의 실시 태양에서, 히드록시 기는 치환 또는 비치환된 벤젠 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족 고리계 상에 존재하며, 상기 시약은 화합물 Q의 환원성 절단을 초래하는 수소화물의 원천이다.
특별한 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 도 3에 나타낸 바와 같은 중합체-지지된 퍼플루오로술포네이트 결합제이다. 중합체-지지된 아릴 퍼플루오로술포네이트의 탈산소 반응은 팔라듐-매개된 환원에 의해 수행될 수 있다. 중합체-결합된 아릴 퍼플루오로술포네이트는 촉매량의 Pd(OAc)2및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp)의 존재 하에 Et3N/HCO2H을 사용하여 고수율로 효과적으로 절단되어 온화한 조건 하에 환원된 아렌을 생성한다. 표 1은 본 발명의 방법을 이용하여 환원될 수 있는(Q-H) 화합물(Q-OH)의 예를 제공한다.
<도 3>
<표 1>
또다른 특별한 일군의 실시 태양에서, 상기 변형은 가교-커플링 반응이다.상기 실시 태양의 군에서, 활성화된 착물은 다음 화학식을 갖는다:
(상기 식 중, X는 이제 -OAr이고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이다.)
일군의 실시 태양에서, 상기 시약은 화학식 Ar-Ar'을 갖는 짝지워진 화합물을 제공하는 아릴 붕산[Ar'B(OH)2]이다. 도 4는 본 발명의 노나플레이트 결합제를 사용하는 상기 실시 태양을 예시한 것이고, 표 2는 화합물과 수득된 생성물의 예시를 제공한다. 간단하게 하기 위해, 결합제는 표 2에 나타내지 않는다.
<도 4>
<표 2>
또다른 실시 태양에서, 활성화된 착물은, 수지로부터 생성물을 방출하는 가교-커플링(예, 스즈키, 스틸, 헥, 소노가시라(Sonogashira), 부크발트(Buchwald))에 앞서 추가의 합성적 변형이 수행된다. 도 5는 활성화된 착물에 적용될 수 있는 특정 반응을 예시한 것이고, 표 3은 각종 출발 물질 및 여기에 기재된 결합기/활성화제를 사용하여 수득될 수 있는 생성물을 예시한다.
<도 5>
<표 3>
본 발명의 퍼플루오로술포닐 플루오라이드 결합제는 도 6에 나타낸 바와 같이 치료제, 메클리진(meclizine)의 다단계 합성에 사용되었다.
<도 6>
강산성 지지체
또다른 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 적어도 하나의 하기 화학식을 갖는 지지체-결합된 강산기를 포함하는 강산성 지지체를 제공한다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 OH이다)
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸 폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌,벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및 AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자 형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트, 플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드 내 및 비드 아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 활성화제 부위(-CF2-SO2-OH)에 적절한 공간을 제공하여 활성화제 부위에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 활성화제 부위에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다. 부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체 지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 활성화제 반응에 사용되는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고; 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 활성화제의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 활성화제 부위(예, -CF2-SO2-OH 부위)에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
또다른 일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
또다른 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 다음에서 선택된 화학식을 갖는다:
<화학식 A>
및
<화학식 B>
화학식 A 및 B 각각에서, X는 OH이고; Q는 O이며; Z는 화학 결합 또는 C=O이고; Y는 O-지지체 또는 NR1-지지체(여기에서 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 아릴이고, 지지체는 PEG-개질 폴리스티렌 또는 메리필드 수지임)이며; 각각의 R2는 위에서 더욱 일반적으로 정의한 바와 같다. 화학식 A 및 B에서 아래첨자들은 다음과 같다: 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'h'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'm'은 2 와 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'q'는 1과 2로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
화학식 A 및 B의 한 특정 실시 태양에서, X는 OH이고; Q는 O이며; Z는 C=O이고, Y는 NH-지지체(여기에서 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌임)이며; 각각의 R2는 H이다.
또다른 실시 태양에서, 각각의 고체 또는 반고체 지지체는 복수의 지지체-결합된 강산 기를, 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 nmol 이상의 지지체-결합된 강산 기의 농도로, 더욱 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 μmol 이상의 지지체-결합된 강산 기의 농도로, 더더욱 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 mmol 이상의 지지체-결합된 강산 기의 농도로 함유한다.
또다른 실시 태양에서, 강산성 지지체는 용액 상 유기 화학에서 시약 또는촉매로서, 또는 용액 상 유기 화학에서 제거제 수지로서 사용되기 위한 키트 형태로 사용가능하다.
도 7, 구조 25의 수지-결합된 퍼플루오로술폰산의 제조는 도 7에 나타낸 바와 같고, 도 2, 구조 12의 수지-결합된 퍼플루오로술폰산의 합성은 도 2에 나타낸 바와 같다.
<도 7>
본 발명의 고도로 산성인 지지체는 퍼플루오로술폰산에 화학적으로 상동인 고체상 시약을 제공한다; 더욱이 본 발명의 한 실시 태양에서는, 대부분의 표면-결합된 퍼플루오로술폰산 부위가 반응을 위해 바로 사용가능하고 따라서 이 실시 태양을 촉매적으로 및 화학량론적으로 사용할 수 있게 한다.
고도로 산성인 고체상 촉매 및 시약으로 사용될 뿐 아니라, 지지체-결합된 산기는 제거제 수지로도 사용될 수 있다. 이와 같은 용도는 다양한 화합물의 생성에서 기재된 바 있다. 단지 예시를 위한 목적으로 "중합체 지지된 시약 핸드북"(NovaBiochem, 2001)을 참고문헌으로 본 명세서에 도입한다. 일반적으로 과량의 시약, 생성물 또는 원하지 않는 부산물을 반응 혼합물로부터 포획할 수 있는 수지가 유기 화학 실험실에서 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 약제학 업계에서 극히 중요한 것으로 고려된다. 상기 수지는 공유 및 이온 방식으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 아민은 산 클로라이드와 반응하여 원하는 생성물로서 아미드를 생성할 수 있다. 생성물을 고 수율로 수득하는 가장 일반적인 방법은 두 반응 짝의 하나를 과량으로 사용하고, 과량의 시약으로부터 생성물을 분리하는 것이다. 산 클로라이드를 과량 사용할 경우, 반응 혼합물을 반응 후 일차 또는 이차 아민- 함유 수지로 처리하여 과량의 산 클로라이드를 중합체 결합된 아미드로서 공유결합적으로 포획할 수 있다. 반응 혼합물로부터 수지를 단순히 여과하는 것으로 과량의 산 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 원하는 생성물 아미드를 수득할 것이다. 그렇지 않으면, 과량의 아민 성분을 사용할 경우, 반응 혼합물을 산-함유 수지(즉, 강한 양이온 교환 수지)로 처리하여 과량의 아민을 그의 수지 상 암모늄염 형태로 이온결합적으로 포획할 수 있다. 반응 혼합물로부터 수지를 단순히 여과하는 것으로 과량의 아민을 실질적으로 함유하지 않는 원하는 아미드를 수득할 것이다.
이제까지 페닐술폰산[예, DOWEXTM(Dow Chemical Company, Midland, Michigan) 및 관련 수지]보다 더 강한 산성 기를 함유하는 제거제 수지는 보고된 바가 없다. 이들 수지는 온화한 산성으로 인하여 본래 약한 염기성 화합물을 포획하는 능력에 한정되어 있다. 여러 가지 용매에 팽윤가능하고, 높은 부하를 수행할수 있으며(즉, > 0.2 mmol/g, 바람직하게는 > 0.5 mmol/g, 더욱 바람직하게는 0.8 mmol/g의 부하), 세척 단계에서 전형적인 기계적인 힘에 안정한, 훨씬 높은 산성을 갖는 수지(즉, 고도로 산성인 지지체)의 개발이 요구되고 있다.
제거제 지지체의 또다른 응용은 "포획 및 이탈"이라 불리는, 목표물을 먼저 화학 반응 용액으로부터 포획한 다음(즉, 지지체에 부착), 원하지 않는 화합물을 여과나 다른 유사한 방법으로 제거하고, 마지막으로 원하는 화합물을 지지체로부터 이탈시키는 기술이다. 문헌[Bhat,J. Comb. Chem.2000,2, 597] 참조. 상기 마지막 이탈 단계는 지지체에 대한 목표물의 부착 성질에 따라 여러 가지 가능한 방법으로 수행될 수 있다.
분자를 지지체에 염으로 "포획하기" 위해 수지를 사용할 경우, 치환 단계는 암모니아와 같은 휘발성 아민을 함유하는 용액으로 지지체를 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 지지체에 공유결합으로 부착된 분자는 다양한 조건 하에 절단될 수 있다.
따라서 여기에 기재된 중합체-지지된 조성물의 또다른 실시 태양은 중합체-지지된 조성물의 공유결합적 또는 이온적 제거제 수지로서의 용도이다. 본 발명의 실시 태양은 각각의 중합체-지지된 트리플레이트로서 안정한 트리플레이트를 형성할 수 있는 아민, 티올, 알코올, 페놀, 케톤 및 다른 화학종을 포획한 다음, 그들을 반응 혼합물로부터 여과 제거하는 것이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에는 이온 트리플레이트 염을 형성할 수 있는 아민 및 기타 염기성 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 여기에 기재된 신규의 조성물에 노출시킨 다음, 상기 염기성 화학종을 여과 제거하는 것이다. 본 발명의 고도로 산성인 지지체의 제거제 수지로서의 사용에 관한 예시로서 하기 실시예 8을 참고한다.
당업자는 여기에 기재된 중합체-지지된 퍼플루오로술폰산이 공지의 양이온 교환 수지보다 훨씬 더 극히 산성이며, 따라서 보다 넓은 범위의 화합물을 효과적으로 제거할 수 있음을 인지할 것이다.
실릴화 지지체
분석 화학 분야에서는, 각종 크로마토그래피 기술에 더 적절하게 만들기 위해 분자를 화학적으로 유도체화하는 것이 일반적이다. 크로마토그래피를 위한 화합물 유도체화의 일반적 원리는 문헌[Handbook of Derivatives for Chromatography: K. Blau 및 J. Halket (Wiley, England, 1993)]에 기재되어 있으며, 여기에 참고 문헌으로 도입한다. 예를 들어, 히드록실 또는 산 기를 함유하는 분자를 수많은 실릴화제 중 하나로 처리하면 모 화합물보다 더 휘발성인 실릴 에테르 또는 에스테르를 얻게 되고, 따라서 기체 크로마토그래피를 통한 분석에 더 적당하게 된다. HPLC 적용에서도 화합물을 유도체화하여 그들의 성질을 변화시키는 것이 일반적이다. 화합물 유도체화의 현재 방법에서 하나의 단점은 목적한 유도체화된 생성물로부터 과량의 유도체화 시약을 분리해야 하는 필요성이다. 또한 클로로트리메틸실란 및 다른 실릴화 시약 등의 고도로 반응성인 유도체화 시약은 기체 크로마토그래피에서 크로마토그래피 컬럼을 비활성화하고 불꽃 이온화 검출기를 SiO2로 오염시켜 그것들의 효과를 잃게 만든다는 것이 관찰되었다. 고도로 반응성인, 중합체-지지된 유도체화 시약을 사용하는 기술은 산업에서 매우 중요하며 광범위한 용도를 가진다.
본 발명의 한 국면은 오염하는 시약을 포함하지 않는 목적한 유도체화 생성물을 수득하게 하는 실릴화 지지체, 특히 실릴화 중합체-지지된 시약을 제공하는 것이다. 실릴트리플레이트는 용액에서 극히 반응성이 큰 실릴화 시약으로 널리 알려져 있지만, 상응하는 중합체-지지된 실릴트리플레이트는 널리 사용된 바가 없다. NAFIONTM-TMS는 중합체의 산 형태를 클로로트리메틸실란 및 황산과 함께 가열함으로써 노요리[Noyori,Tetrahedron Lett.1980,21, 767]에 의해 만들어졌다. 또한, 문헌[예, Smith,Tetrahedron Lett.1999,40, 3285 및 Porco,Tetrahedron Lett.1999,40, 3289]]에 기재된 중합체-지지된 실릴 트리플레이트는 트리필화 수지이며 실릴화 수지가 아니다. 따라서 이 분야에서는 유기 용매에 팽윤 및 습윤이 가능하고 따라서 화학량론적 실릴화 시약과 쉽게 작용할 수 있는 고도로 반응성인 실릴화 수지가 요구된다. 본 발명의 실릴화 지지체는 이러한 요구를 만족시킨다.
또다른 국면에서, 본 발명은 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 적어도 하나의 다음 화학식을 갖는 지지체-결합된 실릴화 기를 포함하는 실릴화 지지체를 제공한다.
(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 삼치환된 실릴옥시이다)
먼저 고체 또는 반고체 지지체를 살펴 보면, 본 발명은 다양한 고체상 합성 응용에 유용하며, 따라서 다양한 지지체가 본 발명의 이 국면에서 사용될 수 있다. 전형적인 고체 지지체의 예로서 다음의 것들을 들 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다: 가교된 디비닐벤젠-스티렌(폴리스티렌), 조절된 다공성 유리(CPG), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌 등. 또한, 상기 고체 지지체는 상기 결합기 성분을 부착시키기에 적절한 반응성 잔기를 함유한다. 적절한 반응성 잔기의 예로서, 본 발명의 지지체-결합된 활성화제의 구성 도중 결합기 성분을 공유결합으로 부착시키기 위해 사용되는 카르복실산, 알코올, 아민, 할로메틸 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 다수는 반응성 기를 갖는 기능성 중합체로서 입수가능하다. 이러한 지지체의 예로서, 아크릴로일 왕(Wang) 수지, REM 수지, 비닐 폴리스티렌, 비닐술포닐메틸 폴리스티렌, (3-포르밀인돌릴)아세트아미도메틸 폴리스티렌, 2-(3,5-디메톡시-4-포르밀페녹시)에톡시메틸 폴리스티렌, 2-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌, 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 AM 수지, 4-벤질옥시벤즈알데히드 폴리스티렌, 알데히드 왕(Wang) 수지, 포르밀폴리스티렌, 1% DVB, NovaSyn(R)TG 아세탈 수지, 폴리스티렌-CHO, 카르복시폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 카르복시 수지, 폴리스티렌-COOH, 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 4-메틸벤즈히드릴아민 수지 HCl, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시, 아미노-(4-메톡시페닐)메틸 폴리스티렌, 에틸아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드(Merrifield) 수지, NovaSyn(R)TG 지버(Sieber) 수지, NovaSyn(R)TGR 수지, 링크(Rink) 아미드 AM 수지, 링크 아미드 MBHA 수지, 링크 아미드 NovaGelTM, 링크 아미드 PEGA 수지, 링크 아미드 수지, 지버(Sieber) 아미드 수지, 지버 에틸아미드 수지, 아미노 메틸 수지, 아미노 PEGA 수지, 아미노메틸 NovaGelTM, 아미노메틸화 폴리스티렌, N-메틸아미노메틸 폴리스티렌, 4-Fmoc-히드라지노벤조일 AM 수지, 1H-벤조트리아졸 폴리스티렌, 벤조트리아졸-5-카브아미도메틸 폴리스티렌, N-Fmoc-N-메톡시-β-알라닌 AM 수지, 바인렙(Weinreb) AM 수지, 4-술파밀벤조일 AM 수지, (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌, (±)-2,2-디메틸디옥솔란-4-메톡시메틸 폴리스티렌, (±)-1-글리세롤 폴리스티렌, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-(2',4'-디메톡시페닐히드록시메틸)-페녹시 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 AM 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 BHA 수지, 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA 수지, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 NovaGelTM, 4-히드록시메틸페녹시아세틸 PEGA 수지, HMP 수지, HMPA-NovaGelTM, HMPB-AM 수지, HMPB-BHA 수지, HMPB-MBHA 수지, 히드록시-(2-클로로페닐)메틸 폴리스티렌, 히드록시메틸폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMP 수지, p-벤질옥시벤질 알코올 수지, 폴리스티렌-CH2OH, 링크 산 수지, 트리클로로아세트이미데이트 왕 수지, 왕 수지, 4-히드록시메틸벤조산 AM 수지, 4-히드록시메틸벤조산 NovaGelTM, 4-히드록시메틸벤조산 PEGA 수지, 4-히드록시페닐술파닐메틸 폴리스티렌, 9-(히드록시메틸)플루오렌-4-카르복스아미도메틸 폴리스티렌, HESM 폴리스티렌, HMBA-AM 수지, HMBA-NovaGelTM, HMBA-PEGA 수지, 히드록시에틸술파닐메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG HMBA 수지, NovaSyn(R)TG 히드록시 수지, 옥심 수지, 아미노에틸 광결합제 수지, 히드록시에틸 광결합제 수지, 히드록시메틸 광결합제 수지, 3-[4-(트리틸머캅토)페닐]프로피오닐 AM 수지, 머캅토메틸 폴리스티렌, NovaSyn(R)TG 트리틸티올 수지, 티올 2-클로로트리틸 수지, 티올 4-메톡시트리틸 수지, (4-브로모페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-포르밀페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌, (4-트리틸옥시페닐)디이소프로필실릴옥시메틸 폴리스티렌을 들 수 있다. 고체 지지체는 또한 TENTAGELTM, HYPOGELTM, JANDAJELTM및 AGROGELTM을 포함할 수 있다. 다른 고체 지지체로서 PEG화 폴리스티렌(폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 폴리스티렌), 텐타겔(Tentagel)-NH2수지 및 유도체화된 텐타겔-NH2수지(예, 아세틸 클로라이드로 처리 후 LiAlH4로 환원시켜 텐타겔-NHEt 수지를 수득함)를 들 수 있다. 추가의 수지 및 고정화된 작용기에 대하여는 노바바이오켐(Novabiochem) 카탈로그 2000을 참고한다.
이러한 지지체는 미립자 및 비입자 형태 또는 형상, 구, 원판, 펠렛, 시트,플러그, 핀, 크라운, 랜턴, 비드 내 및 비드 아닌 형태, 수지, 겔, 미소구, 및 무정형의 형태 및 모양을 포함하는 임의의 크기, 형상 또는 형태를 가질 수 있다. 미립자 지지체의 실시 태양에는 비드, 펠렛, 원판, 무정형 입자 또는 기타의 통상적인 형태를 포함한다. 고체 또는 반고체 지지체는 단일의 입자로서, 입자의 군으로서, 자유 유동 입자로서 사용될 수 있으며, 컬럼, 튜브 또는 기타 유동 장치 내에 충전될 수 있다. 한 실시 태양에서, 미립자 지지체의 직경은 20 내지 2000 미크론, 바람직하게는 75 내지 500 미크론, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 미크론이다. 당업자는 본 발명의 범위가 고체 또는 반고체 지지체의 크기, 형태 또는 형상에 국한되지 않는다는 것을 쉽게 인지할 것이다.
결합기 성분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 결합기 성분은 활성화제 부위(-CF2-SO2-OX; 여기에서 X는 삼치환된 실릴옥시)에 적절한 공간을 제공하여 활성화제 부위에 노출된 분자 또는 반응성 성분과 자유롭게 상호작용하도록 하는 성분이다. 결합기 성분은 바람직하게는 6 내지 50 원자의 길이, 더욱 바람직하게는 8 내지 40 원자의 길이, 더더욱 바람직하게는 8 내지 30 원자의 길이, 그보다 더 바람직하게는 8 내지 20 원자의 길이이고, 따라서 부착된 활성화제 부위에 대하여 충분한 노출을 제공한다. 또한, 결합기 성분은 지지체에 부착되기 전에, 부착 부위 및 장쇄 부위를 가질 것이다. 부착 부위는 고체 지지체에 직접 부착될 수 있는 결합기 성분의 부분이다. 이 부위는, 예를 들면 노출된 (폴리)트리플루오로클로로에틸렌 잔기를 갖는 지지체를 이용하는 탄소-탄소 결합을 통해서, 또는 바람직하게는 실록산 결합(예를 들면, 고체 지지체로서 유리 또는 산화 규소를 사용하여)에 의해 고체 지지체에 부착될 수 있다. 한 실시 태양에 따르면 지지체의 실록산 결합은 트리클로로실릴 또는 트리알콕시실릴 기를 갖는 부착 부위의 반응을 통해 형성된다. 부착 기는 또한 장쇄 부위의 부착을 위한 부분을 갖는다. 장쇄 부분에 접착을 위해 적절한 기의 예로서 아민, 히드록실, 티올 및 카르복실을 들 수 있다.
당업자는 고체 및 반고체 지지체에 결합제를 부착하는 추가의 방법이 많이 존재한다는 것을 인지할 것이다. 한 방법은 산-함유 결합제가 통상의 기술에 의해 부착된 아미노 수지를 사용한다. 또다른 방법은 페놀을 메리필드(또는 동등한) 수지에 커플링함으로써 아릴 에테르 결합을 이용하는 것이다.
장쇄 부위는 이하에 상세히 설명하는 활성화제 반응에 사용되는 이어지는 조건에 비활성인 임의의 다양한 분자일 수 있다. 이러한 장쇄 부위는 2 내지 14 개의 단량체 단위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 개의 단량체 단위, 더더욱 바람직하게는 2 내지 8 개의 단량체 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머일 수 있고; 또한 장쇄 부위는 디아민, 디애시드(diacid), 아미노산, 펩타이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 어떤 실시 태양에서, 장쇄 부위는 또한 활성화제 향상 부위, 즉 알킬렌 또는 에틸렌 글리콜 결합기에 대하여 상대적으로 활성화제의 반응성을 증가시키는 부위를 포함한다. 더욱 특별하게는, 활성화제 향상 부위는 활성화제 부위(예, -CF2-SO2-OX 부위; 여기에서 X는 삼치환된 실릴옥시임)에 추가의 전자 당김 특성을 부여하는 것이다.
또다른 일군의 실시 태양에서, L은 다음 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함한다.
,및
상기 식 중, Y는 화학 결합, O, CO, S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 또는 CO로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다. 여기에서 디알킬아미노라고 기술한 기에서, 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 연합되어 추가의 헤테로원자를 갖는 고리(예, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노)를 형성할 수도 있다.
또다른 일군의 실시 태양에서, 지지체-결합된 활성화제는 다음에서 선택된화학식을 갖는다:
<화학식 A>
및
<화학식 B>
화학식 A 및 B 각각에서, X는 삼치환된 실릴옥시이고; Q는 O이며; Z는 화학 결합 또는 C=O이고; Y는 O-지지체 또는 NR1-지지체(여기에서 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 아릴이고, 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌 또는 메리필드 수지임)이며; 각각의 R2는 위에서 더욱 일반적으로 정의한 바와 같다. 화학식 A 및 B에서 아래첨자들은 다음과 같다: 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'h'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'i'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'j'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'm'은 2 와 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 'q'는 1과 2로 구성된 군에서 선택된 정수이다.
화학식 A 및 B의 한 특정 실시 태양에서, X는 삼치환된 실릴옥시이고; Q는 O이며; Z는 C=O이고, Y는 NH-지지체(여기에서 지지체는 PEG-개질된 폴리스티렌임)이며; 각각의 R2는 H이다.
한 실시 태양에서, 삼치환된 실릴옥시는 OSiR3R4R5(여기에서 R3, R4, 및 R5는 각각 치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 (C1-C8)알케닐, 비치환된 (C1-C8)알케닐, 치환된 아릴 및 비치환된 아릴로 구성된 군에서 선택된 하나를 독립적으로 나타냄)의 화학식을 갖는다.
또하나의 실시 태양에서 R3, R4, 및 R5는 각각 메틸 기이고, 또다른 실시 태양에서 R3, R4는 메틸 기이고 R5는 t-부틸 기이다.
또다른 실시 태양에서, 각각의 고체 또는 반고체 지지체는 복수의 지지체-결합된 실릴화 기를, 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 nmol 이상의 지지체-결합된 실릴화 기의 농도로, 더욱 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 μmol 이상의 지지체-결합된 실릴화 기의 농도로, 더더욱 바람직하게는 고체 또는 반고체 지지체 1 g 당 1 mmol 이상의 지지체-결합된 실릴화 기의 농도로 함유한다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명의 실릴화 지지체는 기체 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하는 넓은 범위의 분석화학적 기술에 의한 분석에 앞서 시험 화합물을 전처리하기 위한 키트 형태로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 실릴화 지지체를 컬럼 내에 충전된 수지 또는 입자의 형태로 제공할 수 있다. 다음, 실릴화될 화합물을 크로마토그래피에 의한 분석에 앞서 실릴화 지지체 상으로 또는 그를 통하여 통과시킬 수 있다.
본 발명의 실릴화 지지체의 사용의 한 예시로서 하기의 실시예 9를 참고한다.
다음의 실시예는 본 발명의 흔적없는 결합제 및 활성화제를 제조하기 위해 사용되는 합성 방법에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다. 당업자는 이하에 제공된 방법 중 다수는 다른 결합제 및 활성화제의 제조에 적용될 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 따라서 이들 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이지 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는 중합체-지지된 퍼플루오로술포닐 플루오라이드 결합제의 제조를 예시한다(도 1).
0℃에서, 시안화 메틸(8 mL) 및 물(7 mL) 중 에틸 비닐 에테르(600 mg, 8.3 mmol), NaHCO3(680 mg, 8.0 mmol), 및 도 1, 구조 1의 시판되는 테트라플루오로-2-(테트라플루오로-2-요오도에톡시)에탄술포닐 플루오라이드(3.5 g, 8.0 mmol)를 함유하는 용액을 교반하면서 Na2S2O4(1.4 g, 8.0 mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 50 분 동안 교반하였다. 3.0 N HCl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 6.2 내지 7.0으로 조절하고, 혼합물을 25℃에서 20 분 간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한 다음 감압 하에 농축하였다.유성 분획을 아세톤(38 mL)에 용해시키고, 그 용액을 2-메틸-부텐-2(36 mL), NaH2PO4(4.0 g, mmol), NaClO2(5.0 g, mmol) 및 물(40 mL)의 교반 중인 혼합물에 0 내지 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 15℃에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 오일상의 조 생성물을 이산화규소 컬럼(MeOH/CHCl3, 2:98) 상에서 정제하여 1.8 g(62%)의 도 1, 구조 3의 결합제를 점성의 오일로 수득하였다.1H NMR (CDCl3, δ): 3.17(t, J=16.8 Hz, CF2CH2CO2H);13C NMR (CDCl3, δ): 169.54, 36.69, 36.69, 36.09;19F NMR (CDCl3, δ): 121.61 (SO2F), 6.08, 11.51, -36.14, -39.76; MS (ESI) C6H3F9O5S에 대한 계산치 357.96, 측정치: 357.0(M-H)-.
디클로로메탄(1.6 mL) 중 상기 도 1, 구조 3의 산 결합제(800 mg, 2.24 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(430μL, 4.8 mmol)의 교반 중인 용액에 DMF(18μL)를 서서히 가하였다. 기체 버블의 발생 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 더 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 오일상 생성물을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 그 용액을 시판되는 TENTAGELTMNH2수지(1.08 g, 0.46 mmol)에 가하고, 수지를 드라이 아이스 용기 중에서 10 분 동안 냉각시켰다. 그 수지에 디이소프로필에틸아민(1.2mL, 7.0 mmol)을 서서히 가하고, 그 수지를 실온에서 밤새 흔들었다. 비드를 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에 밤새 건조시켜 도 1, 구조 4a의 수지-결합된 결합제를 수득하였다.
실시예 2
본 실시예는 디플루오로술폰산 결합제 및 수지-결합된 디플루오로술폰산의 제조를 예시하는 것이다(도 2).
도 2, 구조 5의 클로라이드(3.8 g, 16.8 mmol) 및 티오우레아(1.3 g, 17 mmol)의 에탄올(10 mL) 중 용액을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 식혔다. 물(10 mL)에 녹인 수산화나트륨(1.2 g, 30 mmol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축한 다음, pH 6으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 도 2, 구조 6의 조 티올을 디클로로메탄(30 mL), 물(30 mL) 및 아세트산(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 염소 기체를 상기 용액에 1 시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 냉수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하여 도 2, 구조 7의 술포닐 클로라이드(4.8 g, 97%)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3, δ): 1.60 (s, 9H), 4.92 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.38 (d, 2H);13C NMR (CDCl3, δ): 28.34, 70.52, 81.92, 130.37, 131.44, 134.02, 164.98.
도 2, 구조 7(4.2 g, 14 mmol) 화합물과 네오펜틸 알코올(2.6 g, 30 mmol)의디클로로메탄(20 mL) 중 용액에 Et3N(2.0 g, 19.5 mmol)을 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉수로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축하여 도 2, 구조 8의 조 생성물을 담황색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 헥산과 에테르(4:1)의 혼합액으로 세척하여 순수한 도 2, 구조 8 화합물을 회백색 분말로서(4.3 g, 90%) 수득하였다.1H NMR (CDCl3, δ): 0.96(s, 9H), 1.60(s, 9H), 3.78(s, 2H), 4.40(s, 2H), 7.44(d, 2H), 8.02(d, 2H);13C NMR (CDCl3, δ): 26.18, 28.36, 32.03, 56.50, 79.83, 81.64, 130.07, 130.74, 132.48, 132.87, 165.29.
도 2, 구조 8(342 mg, 1.0 mmol)의 벤질 술포네이트 에스테르의 무수 THF중 -78℃의 용액에 t-BuLi(620μL, 1.05 mmol)을 2 분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(0.5 mL)에 용해시킨 NFSi(341 mg, 1.05 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 과정을 t-BuLi(650μL, 1.10 mmol) 및 NFSi(357 mg, 1.10 mmol)로 반복하였다. 반응을 물로써 중지시키고, 클로로포름으로 추출한 다음, 물로 세척하고, 건조((MgSO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 이산화규소 컬럼(MeOH/CHCl3, 2:98)으로 정제하여 순수한 도 2, 구조 9 화합물을 수득하였다. 트리플루오로아세트산(1.8 mL)의 디클로로메탄(4 mL) 중 용액을 도 2, 구조 9 화합물에 가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반한 다음 농축시켜 도 2, 구조 10의 화합물을 백색 분말(252 mg, 화합물 9로부터 78%의 수율)로 수득하였다.1H NMR (CD3COCD3, δ): 1.02(s, 9H), 4.22(s, 2H), 7.91(d, 2H), 8.26(d, 2H).
도 2, 화합물 10(45 mg, 0.14 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(60 mg, 0.16 mmol)의 DMF(1.5 mL) 중 용액에 Et3N(30 mg, 0.30 mmol)을 가하고, 혼합물을 텐타겔-NH2수지(100 mg, 0.043 mmol)에 가하였다. 수지를 실온에서 밤새 흔들고, DMF, MeOH 및 디클로로메탄으로 세척한 다음 진공 하에 건조시켜 도 2, 11의 수지를 수득하였다. LiBr(24 mg, 0.28 mmol)의 부탄-2-온(1.5 mL) 중 용액을 상기 도 2, 11의 수지에 가하고, 그 수지를 70℃에서 72 시간 동안 흔들었다. 비드를 부탄-2-온, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 도 2, 12의 수지-결합된 퍼플루오로술폰산을 수득하였다.
실시예 3
본 실시예는 각종 페놀의 탈산소화에서 퍼플루오로술포닐 플루오라이드 결합제의 사용을 예시한다.
페놀(0.68 mmol), K2CO3(100 mg, 0.72 mmol), 도 3, 구조 4의 수지-결합된 결합제(80 mg, 0.034 mmol) 및 DMF(1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에 밤새 건조하여 도 3, 구조 13의 수지-결합된 페놀을 수득하였다. 상기 도 3, 구조 13의 건조 수지에,Pd(OAc)2(6.0 mg, mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp, 16.0 mg, mmol), DMF(1.2-1.4 mL) 및 HCO2H(180 μL)와 Et3N(460 μL)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 120 분 동안 진탕하였다. 중합체 비드를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 합해진 유기 상을 탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고 증발건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 이산화규소의 짧은 컬럼을 통하여 용리시켜 무기 잔류물을 제거하였다. 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 도 3, 구조 14a-l의 원하는 생성물을 98%를 초과하는 순도로 수득하였다.
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 퍼플루오로술포닐 할라이드 결합제의 스즈키 커플링 반응을 사용하는 중합체-결합된 페놀의 절단/가교 커플링에의 사용을 예시한다(도 4).
도 4, 구조 15의 수지-결합된 페놀을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 도 4, 구조 15의 건조 수지(200 mg, 0.07 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.2 mg), 붕산(0.26 mmol) 및 Et3N(88 μL, 0.62 mmol)의 DMF(1.5-2.0 mL) 중 혼합물을 바이얼에 넣고, 교반하면서 질소를 불어 넣어 탈기체하였다. 바이얼을 봉하고 90℃에서 8 시간 동안 자력 교반하였다. 중합체 비드를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 합해진 유기 상을 탄산 나트륨 수용액과 물로 세척하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 용해시키고, 이산화규소의 짧은 베드를 통하여 용리시켜 무기 잔류물을 제거하였다. 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 도4, 구조 16a-h의 원하는 생성물을 98%를 초과하는 수율로 수득하였다.
실시예 5
본 실시예는 10 개의 비아릴 화합물로 된 라이브러리를 제조하는 데 흔적없는 결합제 기술을 적용하는 것을 예시하며, 또한 결합제의 범위와 보편성을 더 설명한다(도 5).
도 5, 구조 17의 수지-결합된 알데히드는 실시예 1에서와 같이 제조되었다. 도 5, 구조 17의 건조 수지(100 mg, 0.043 mmol)에 아민(0.40 mmol), THF(800μL), Na(CN)BH3(1.0 mL) 및 아세트산(23 μL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 비드를 물, DMF, 디클로로메탄 및 무수 THF로 세척하고 진공 하에 밤새 건조시켜 도 5, 구조 18의 아민 수지를 수득하였다. 도 5, 구조 18의 건조 아민 수지(100 mg, 0.043 mmol)에 디클로로메탄(1.2-1.6 mL)와 산 클로라이드(0.42 mmol)를 가하고, 수지를 드라이아이스 용기에서 10 분 동안 냉각시켰다. 그 수지에 디이소프로필에틸아민(88 μL, 0.5 mmol)을 서서히 가하고, 수지를 실온에서 밤새 흔들었다. 비드를 물, DMF, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 도 5, 구조 19의 아미드 수지를 수득하였다.
도 5, 구조 19의 건조 수지(200 mg, 0.07 mmol), Pd(dppf)Cl2(7.2 mg), 붕산(0.26 mmol) 및 Et3N(88 μL)의 DMF(1.0~1.1 mL) 중 혼합물을 바이얼에 넣고 교반하면서 질소 기체를 불어 넣어 탈기체화하였다. 바이얼을 봉하고 90℃에서 8 시간 동안 자력 교반하였다. 중합체 비드를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다.합쳐진 유기 상을 탄산 나트륨 수용액과 물로 세척하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 이산화규소의 짧은 베드를 통하여 용리시켜 무기 잔류물을 제거하였다. 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 도 5, 구조 20a-i의 원하는 생성물을 98%를 초과하는 순도로 수득하였다.
실시예 6
본 실시예는 치료제, 메클리진의 다단계 합성에 퍼플루오로술포닐 클로라이드를 응용하는 것을 예시한다(도 6).
3-메틸-4-히드록시벤즈알데히드(100 mg, 0.72 mmol), K2CO3(100 mg, 0.72 mmol), 도 6, 구조 4의 수지-결합된 결합제(100 mg, 0.043 mmol) 및 DMF(1.1 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 비드를 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 도 6, 구조 21의 수지를 수득하였다. 도 6, 구조 21의 건조 수지에 1-(4-클로로벤즈히드릴)피페라진(128 mg, 0.40 mmol), THF(800 μL), Na(CN)BH3(1.0 mL) 및 아세트산(23 μL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 비드를 물, DMF 및 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에 밤새 건조하여 도 6, 구조 22의 수지를 수득하였다.
도 6, 구조 22의 건조 수지에 Pd(OAc)2(8.0 mg, mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp, 17.0 mg, mmol), DMF(1.4 mL) 및 HCO2H(200 μL)와 Et3N(800 μL)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 120 분 동안 진탕하였다. 중합체 비드를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 합해진 유기 상을 탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고 증발건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 Al2O3의 짧은 컬럼을 통하여 용리시켜 무기 잔류물을 제거하였다. 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여 도 6, 구조 23의 원하는 생성물을 98%를 초과하는 순도로 수득하였다. 도 6, 구조 23의 분석 데이터는 진정한 시료의 것과 동일하다.
실시예 7
본 실시예는 수지-결합된 퍼플루오로술폰산의 제조를 예시한다(도 7).
도 7, 구조 4의 수지-결합된 결합제(500 mg, 0.15 mmol), THF(1.0 mL) 및 0.6 M LiOH의 물(1.2 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕하였다. 비드를 물과 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 밤새 건조시켜 도 7, 구조 24의 수지를 수득하였다.19F NMR(CDCl3, δ): -8.00, -43.44.
도 6, 구조 24의 수지에 6 M HCl의 수용액(2.0 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 진탕하였다. 비드를 여과하고 디클로로메탄, 디클로로메탄 중 20% TFA 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 도 7, 구조 25의 수지를 수득하였다.19F NMR(CDCl3, δ): -8.00, -43.44, -6.84, -7.41, -12.55, -42.36, -42.88.
실시예 8
본 실시예는 수지 결합된 퍼플루오로술폰산의 제거제로서의 용도를 예시한다.
5 mL의 THF에 용해시킨 벤질아민(0.125 mmol) 용액에 디이소프로필에틸 아민(0.15 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.10 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 또는 TLC 분석이 벤조일 클로라이드의 소모를 나타낼 때까지 교반한다. 상기 혼합물에 실시예 8에서 제조한 퍼플루오로술폰산(3 g, 0.3 mmol/g 하중)을 가하고, 슬러리를 1 시간 동안 서서히 교반한다. 슬러리를 여과하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 합하고, 감압 하에 용매를 제거하여 N-벤질벤즈아미드를 고체로 수득한다.
실시예 9
본 실시예는 퍼플루오로술포닐 실록시 수지를 실릴화 수지로 사용하는 것을 예시한다.
실시예 8로부터의 유리 산 수지(1 g)을 디클로로메탄으로 세척한다. 수지를 5 mL의 디클로로메탄 중 TMS-Cl(10 mmol) 용액으로 처리하고, 진한 황산 한 방울을 가한다. 14 시간 동안 서서히 교반한 후, 수지를 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에 건조시킨다.
페놀(0.1 mmol)의 디클로로메탄 용액에 상기 TMS-수지를 가하고, 수득된 슬러리를 1 시간 동안 서서히 교반하였다. 수지를 여과제거하고 여액을 직접 기체 크로마토그래피 분석하거나, 용매를 감압하에 제거하여 페녹시트리메틸실란을 수득한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고 문헌에 도입된 것처럼 참고문헌으로 이에도입된다. 전술한 발명이 이해를 분명히 할 목적으로 예시 및 실시예로서 상세히 기술되었지만, 당업자에게는 첨부의 청구범위의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 교훈 내에서 거기에 어떤 변화및 수정이 가해질 수 있음이 자명할 것이다.
Claims (54)
- 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된, 하기 화학식의 지지체-결합된 활성화제:(상기 식 중, L은 결합기 성분이고, X는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시로 구성된 군에서 선택된 하나이다.)
- 제 1 항에 있어서, X가 F인 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, X가 Cl인 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, X가 OH인 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, X가 삼치환된 실릴옥시인 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는 지지체-결합된 활성화제:,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 하나이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 하나이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 하나이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 1 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인, 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질을 함유하는 지지체-결합된 활성화제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 지지체-결합된 활성화제.
- 고체 또는 반고체 지지체; 및 하기 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 활성화제를 포함하고, 상기 지지체-결합된 활성화제는 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는 활성화된 지지체.(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 F, Cl, OH 및 삼치환된 실릴옥시로 구성된 군에서 선택된 것이다.)
- 제 10 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는 활성화된 지지체:,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 10 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인 활성화된 지지체.
- 제 10 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질을 함유하는 활성화된 지지체.
- 제 10 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 활성화된 지지체.
- 제 10 항의 활성화된 지지체의 소정량을 함유하는 키트.
- 고체 또는 반고체 지지체, 하기 화학식을 가지고, 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착된 활성화기: 및 상기 활성화 기에 공유결합으로 부착된 목표기를 포함하며, 상기 목표기는 친핵체에 의해 활성화 기로부터 절단될 수 있는 지지체-활성화된 목표물.(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
- 제 16 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는, 지지체-활성화된 목표물.,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 16 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인 지지체-활성화된 목표물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성되는 지지체-활성화된 목표물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 지지체-활성화된 목표물.
- 각각의 지지체-활성화된 목표물이 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있으며 하기 화학식을 갖는 활성화 기: 및 상기 활성화기에 공유결합으로 부착된 목표 기를 더 포함하며; 상기 라이브러리의 적어도 하나의 지지체-활성화된 목표물의 목표 기는 라이브러리의 적어도 하나의 다른 지지체-활성화된 목표물의 목표 기와 상이한, 복수의 지지체-활성화된 목표물을 포함하는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리.(상기 식 중, L은 결합기 성분이다.)
- 제 21 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리.,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 21 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리.
- 제 21 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성되는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리.
- 제 21 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 지지체-활성화된 목표물의 라이브러리.
- 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는 하기 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 강산 기를 포함하는 강산성 지지체.(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 OH이다.)
- 제 26 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는 강산성 지지체.,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 26 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인, 강산성 지지체.
- 제 26 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성되는 강산성 지지체.
- 제 26 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 강산성 지지체.
- 고체 또는 반고체 지지체; 및 상기 고체 또는 반고체 지지체에 공유결합으로 부착되어 있는 하기 화학식을 갖는 적어도 하나의 지지체-결합된 실릴화 기를 포함하는 실릴화 지지체.(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; X는 삼치환된 실릴옥시이다.)
- 제 31 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택되는 활성화제 향상 부위를 포함하는 실릴화 지지체.,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 31 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 미립자 지지체인 실릴화 지지체.
- 제 31 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리스티렌, 조절된 다공성 유리, 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카겔, 셀룰로오스, 아크릴산 그래프트된 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 물질로 구성되는 실릴화 지지체.
- 제 31 항에 있어서, 상기 고체 또는 반고체 지지체가 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 폴리스티렌을 함유하는 실릴화 지지체.
- 제 31 항에 있어서, X가 트리(C1-C8)실릴옥시인 실릴화 지지체.
- 제 31 항에 있어서, X가 OSi(CH3)3및 OSi(CH3)2t-Bu로 구성된 군에서 선택된 한 개인 실릴화 지지체.
- 제 31 항의 실릴화 지지체의 소정량을 함유하는 목표물을 실릴화하기 위한 키트.
- (a) 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물을 제 1 항의 지지체-결합된 활성화제와 접촉시켜 활성화된 착물을 형성시키고;(b) 상기 활성화된 착물을 친핵체를 함유하는 시약과, 상기 화합물에 상기 친핵체를 공유결합으로 부착시키기에 충분한 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함하는 히드록시 기 또는 에놀화가능한 케톤을 갖는 화합물에 친핵체를 공유결합으로 부착시키는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 화합물에 상기 친핵체를 공유결합으로 부착시키기에 충분한 상기 조건이 전이 금속 촉매의 첨가를 포함하는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 시약이 유기주석 화합물, 유기리튬 화합물, 유기아연 화합물, 유기붕소 화합물, 유기알루미늄 화합물, 그리냐르 시약, 유기규소 화합물, 유기구리 화합물, 티올, 디알킬포스파이트, 아민, 금속 할라이드 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택된 한 개인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 친핵체가 아민, 할로겐 음이온, 아릴 잔기, 알킬 잔기 및 수소화물로 구성된 군에서 선택된 한 개인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 친핵체가 수소화물인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 시약이 아릴 붕산인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 친핵체가18F 음이온인 방법.
- 제 39 항에 있어서, 상기 친핵체가11CH3음이온인 방법.
- 하기 화학식의 결합제 시약.(상기 식 중, L은 결합기 성분이고; A는 부착 기이다.)
- 제 47 항에 있어서, 상기 부착 기가 NH2, NHR, CO2H, CO2R, COCl, OH, SH 및 이들의 보호된 형태(여기에서 각각의 R은 치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 (C1-C8)알킬, 치환된 아릴 및 비치환된 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택됨)로 구성된 군에서 선택된 한 개인 결합제 시약.
- 제 47 항에 있어서, 상기 부착 기가 CO2H인 결합제 시약.
- 제 47 항에 있어서, 상기 부착 기가 COCl인 결합제 시약.
- 제 47 항에 있어서, L이 하기 화학식으로 표시되는 것들로 구성된 군에서 선택된 한 개인 결합제 시약.,및(상기 식 중, Y는 화학 결합, O, C(O), S 및 NR1으로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; Z는 화학 결합 및 C(O)로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; R1은 H 및 (C1-C8)알킬로 구성된 군에서 선택된 한 개이며; 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C2-C8)헤테로알킬, (C1-C8)알킬티오, (C1-C8)알킬아미노, 디(C1-C8)알킬아미노, 시아노, 니트로 및 (C1-C8)알킬술포닐로 구성된 군에서 선택된 한 개이고; 아래첨자 'g'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'i'는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'j'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'k'는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이며; 아래첨자 'm'은 2 및 3으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 'n'은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 47 항에 있어서, 하기 화학식의 결합제 시약.HO 2 C-(CH 2 ) j -(CF 2 CF 2 ) k O-(CF 2 ) 2 -SO 2 F(상기 식 중, 아래첨자 j는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 k는 1, 2, 3 및 4로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
- 제 47 항에 있어서, 아래첨자 j는 1이고, 아래첨자 k는 1인 결합제 시약.
- 제 47 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 결합제 시약.HO 2 C-(CH 2 ) g -(CF 2 ) i -SO 2 F(상기 식 중, 아래첨자 g는 3, 4, 5 및 6으로 구성된 군에서 선택된 정수이고; 아래첨자 i는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10으로 구성된 군에서 선택된 정수이다.)
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