RU2291146C2 - Перфторированные сульфонилгалогениды и аналогичные им соединения как модификаторы полимерных подложек - Google Patents

Перфторированные сульфонилгалогениды и аналогичные им соединения как модификаторы полимерных подложек Download PDF

Info

Publication number
RU2291146C2
RU2291146C2 RU2003121311/04A RU2003121311A RU2291146C2 RU 2291146 C2 RU2291146 C2 RU 2291146C2 RU 2003121311/04 A RU2003121311/04 A RU 2003121311/04A RU 2003121311 A RU2003121311 A RU 2003121311A RU 2291146 C2 RU2291146 C2 RU 2291146C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
substrate
solid
activator
resin
Prior art date
Application number
RU2003121311/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003121311A (ru
Inventor
Кристофер ХОЛМС (US)
Кристофер ХОЛМС
Йиджун ПЭН (US)
Йиджун ПЭН
Original Assignee
Джи-И-Хелткер Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи-И-Хелткер Лимитед filed Critical Джи-И-Хелткер Лимитед
Publication of RU2003121311A publication Critical patent/RU2003121311A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2291146C2 publication Critical patent/RU2291146C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B01J20/289—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers bonded via a spacer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/321—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/3212—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3251—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising at least two different types of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulphur
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3257—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur together with at least one silicon atom, these atoms not being part of the carrier as such
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/06—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing polymers
    • B01J31/08—Ion-exchange resins
    • B01J31/10—Ion-exchange resins sulfonated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/165—Polymer immobilised coordination complexes, e.g. organometallic complexes
    • B01J31/1658—Polymer immobilised coordination complexes, e.g. organometallic complexes immobilised by covalent linkages, i.e. pendant complexes with optional linking groups, e.g. on Wang or Merrifield resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/10—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/79—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/82—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/79—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/84—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B80/00—Linkers or spacers specially adapted for combinatorial chemistry or libraries, e.g. traceless linkers or safety-catch linkers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00281—Individual reactor vessels
    • B01J2219/00283—Reactor vessels with top opening
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00452—Means for the recovery of reactants or products
    • B01J2219/00454—Means for the recovery of reactants or products by chemical cleavage from the solid support
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596—Solid-phase processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/0061—The surface being organic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00612—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports the surface being inorganic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00623—Immobilisation or binding
    • B01J2219/00626—Covalent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00605—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being directly bound or immobilised to solid supports
    • B01J2219/00632—Introduction of reactive groups to the surface
    • B01J2219/00637—Introduction of reactive groups to the surface by coating it with another layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
    • B01J2219/00639—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being trapped in or bound to a porous medium
    • B01J2219/00641—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being trapped in or bound to a porous medium the porous medium being continuous, e.g. porous oxide substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/0072—Organic compounds
    • B01J2219/00738—Organic catalysts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4255—Stille-type, i.e. RY + R'3SnR'', in which R is alkenyl, aryl, R' is alkyl and R'' is alkenyl or aryl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4261—Heck-type, i.e. RY + C=C, in which R is aryl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B01J2231/4266—Sonogashira-type, i.e. RY + HC-CR' triple bonds, in which R=aryl, alkenyl, alkyl and R'=H, alkyl or aryl
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к перфторированным сульфонилгалогенидам - модификаторам полимерных подложек - общей формулы
Figure 00000001
где L - компонент связывающей группы; Х - фрагмент, выбранный из группы, состоящей из F, Cl и ОН, причем связанный с подложкой активатор ковалентно связан с твердой или полутвердой подложкой. Описан также способ применения активированных подложек в твердофазном органическом синтезе. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к области связывающих групп или активаторов, применяемых в твердофазном синтезе отдельных соединений и библиотек (серий соединений, имеющих аналогичное строение), а также к способам, в которых применяют такие связывающие группы и активаторы. Настоящее изобретение также в целом относится к использованию активированных подложек и их применению в жидкофазной органической химии и в качестве функционализирующих агентов для хроматографии.
Твердофазный синтез продолжает привлекать значительное внимание ученых, в особенности тех, кто работает в фармацевтической отрасли и в сельском хозяйстве, в попытках ускорить разработки новых биологически активных соединений. Для твердофазного синтеза критическим моментом является способ прикрепления таких соединений к подложке (и последующего удаления с нее). Наиболее часто используемые связывающие вещества - это нестойкие по отношению к кислоте или фотоизлучению связывающие вещества, которые обычно оставляют на отделяемом продукте остаточные функциональные группы (например, группы карбоновых кислот, амидов, аминов или гидроксигруппы). В последнее время появился термин "не оставляющее следов связывающее вещество", отражающий стратегию отделения соединений от твердой подложки с небольшими остаточными явлениями в месте присоединения или абсолютно бесследно. См.: James, Tetrahedron Lett., 1999, 55, 4855; Andres et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, 2, 353; Reitz, Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 1999, 2, 358; and Zaragoza, Angew. Chem., Int. Ed. 2000,39,2077.
В данной области техники имеется необходимость в связывающих веществах на полимерной подложке, которые активизируют определенные молекулы для каких-либо превращений, которые могут оказаться полезными при синтезе отдельных соединений или библиотек соединений и которые будут также функционировать как не оставляющие следов связывающие вещества.
NAFION™ (Dupont, Wilmington, Delaware) - это сульфоновая кислота на основе перфторированной смолы, которую, в принципе, можно было бы применять в качестве не оставляющего следов связывающего вещества в твердофазном органическом синтезе. Однако было отмечено, что смола NAFION™ не позволяет получать высокие выходы и степени превращения в твердофазном органическом синтезе. См.: Akntar et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4487; Liu et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4493. Такие ограничения включают неспособность к смачиванию или набуханию в большинстве апротонных органических растворителей. Таким образом, несмотря на то, что NAFION™ устойчива и отличается химической стойкостью, она непригодна для твердофазного органического синтеза, поскольку боковые цепи перфторированного полимера не подвергаются сольватации. Таким образом, в настоящей области техники имеется необходимость разработки перфторсульфоната на полимерной подложке, который способен к смачиванию и набуханию в большинстве обычных растворителей.
Кроме применения в твердофазном органическом синтезе, твердые и полутвердые подложки также используют в жидкофазной органической химии в качестве катализаторов или реагентов. Например, в области катализа и органической химии для ускорения химических превращений широко используют сильнокислые катализаторы. Они часто бывают в форме кислот, находящихся на полимерной подложке, которые после завершения реакции легко отфильтровать от реакционной смеси. Специалистам в данной области техники известны смолы, включающие смолы на основе полистирола, стеклянные шарики с контролируемым размером пор, NAFION™, полиэтиленгликолевые смолы, TENTAGEL™ (Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany) и подобные вещества. См.: Olah, Synthesis, 1986, 7, 513. В то время как ионообменные смолы, в частности катионообменные смолы, являются кислотами на полимерной подложке, они обычно получены на основе фенилсульфоновых кислот и, следовательно, ограничены по кислотности. Перфторсульфоновые кислоты обладают гораздо более высокой кислотностью, чем фенилсульфоновые кислоты, и поэтому они заметно выделяются и часто способны катализировать более широкий ряд химических превращений. Таким образом, в данной области техники в целом существует необходимость в перфторсульфоновых кислотах на полимерных подложках и их производных соединениях.
Способы получения твердых перфторсульфоновых кислот путем капсулирования перфторсульфоновых кислот в углеводородных смолах были описаны в WO 98/30521; однако они, как и ожидалось, не нашли применения в твердофазном органическом синтезе, так как перфторсульфонатные группы не были ковалентно связаны со смолой.
Было показано, что NAFION™ действует как сильнокислотный нанесенный катализатор. Его свойства были отмечены Olah, Synthesis, 1986, 7, 513; Yamoto, Recent Res. Devel. In Pure & Applied Chem. 1998, 2, 297; Harmer, Adv. Mater. 1998, 10, 1255. Однако NAFION™ и аналогичные полимеры, известные в данной области техники, плохо подвергаются набуханию под действием большинства апротонных органических растворителей. Поскольку NAFION™ не набухает и не смачивается большинством обычных органических растворителей, для реакции доступны лишь кислотные группы, находящиеся на поверхности NAFION™, в то время как большинство кислотных групп, содержащихся внутри полимера, недоступны для реакций. Одной из методик повышения эффективной площади поверхности является размол полимера на мелкие частицы и внедрение их в инертный носитель, такой как глина или аморфный кремнезем (диоксид кремния). См.: Harmer, Adv. Mater. 1998, 10, 1255. Такие гибридные материалы подвержены выщелачиванию, и их часто бывает трудно отфильтровать из-за гетерогенности частиц. Таким образом, в данной области техники имеется необходимость в нанесенных на подложку сверхкислотах, которые набухают в большинстве обычных органических растворителей, что позволяет применять указанные сверхкислоты на подложках в более широких областях и при более мягких условиях реакций. См.: Ishihara et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40.
Появление сверхкислотной смолы на полимерной подложке, обладающей способностью к набуханию, было бы очень желательно, благодаря ее легкости в применении, увеличенному содержанию эффективной кислотности (так как большинство содержащихся кислотных групп или все они были бы доступны для использования) и совместимости с большим количеством растворителей.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены различные фрагменты веществ, связанных с подложкой, и активированные подложки, которые можно применять в твердофазном и жидкофазном синтезе, биосинтезе, катализе, очистке, анализе, а также идентификации и скрининге (биологическом обследовании). Каждый фрагмент и активированная подложка включает активирующую часть, которая служит реакционным центром, и компонент связывающей группы, который обеспечивает прочную связь между подложкой и активирующей частью. Компоненты связывающей группы, кроме того, включают часть, усиливающую действие активатора, которая предназначена для усиления реакционной способности активирующей части, и подходящий разделитель, который обеспечивает достаточное расстояние между активирующей частью и подложкой.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложен связанный с подложкой активатор, имеющий формулу:
Figure 00000003
где L - это компонент связывающей группы; Х - это фрагмент, выбранный из группы, состоящей из F, Cl, ОН и трехзамещенной силилоксигруппы, причем связанный с подложкой активатор ковалентно связан с твердой или полутвердой подложкой.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена активированная подложка, включающая твердую или полутвердую подложку и по меньшей мере один связанный с подложкой активатор, имеющий формулу:
Figure 00000003
где L - это компонент связывающей группы; Х - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из F, Cl, ОН и трехзамещенной силилоксигруппы, и где связанный с подложкой активатор ковалентно связан с твердой или полутвердой подложкой.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена активированная на подложке мишень, включающая твердую или полутвердую подложку; активирующую группу, ковалентно связанную с твердой или полутвердой подложкой, причем активирующая группа имеет формулу:
Figure 00000004
где L - это компонент связывающей группы, и группу-мишень, ковалентно связанную с активирующей группой, причем группа-мишень может быть отщеплена от активирующей группы нуклеофилом.
В следующем аспекте настоящего предложена библиотека (серия аналогичных по строению) активированных на подложках мишеней, включающая множество активированных на подложках мишеней, в которой каждый член множества активированных на подложках мишеней дополнительно включает твердую или полутвердую подложку; активирующую группу, ковалентно связанную с твердой или полутвердой подложкой, причем активирующая группа имеет формулу:
Figure 00000003
где L - это компонент связывающей группы, и группу-мишень, ковалентно связанную с активирующей группой, причем группа-мишень по меньшей мере одного члена библиотеки активированных на подложке мишеней отличается от группы-мишени по меньшей мере одного другого члена библиотеки активированных на подложке мишеней.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена сильнокислотная подложка, включающая твердую или полутвердую подложку, и по меньшей мере одну связанную с подложкой сильнокислотную группу, имеющую формулу:
Figure 00000003
где L - это компонент связывающей группы, а Х - это ОН, и где связанная с подложкой сильнокислотная группа ковалентно связана с твердой или полутвердой подложкой.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена силилирующая подложка, включающая твердую или полутвердую подложку и по меньшей мере одну связанную с подложкой силилирующую группу, имеющую формулу:
Figure 00000003
где L - это компонент связывающей группы, а Х - это трехзамещенная силилоксигруппа, и где связанная с подложкой трехзамещенная силилоксигруппа ковалентно связана с твердой или полутвердой подложкой.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ ковалентного связывания нуклеофила с соединением, имеющим гидроксигруппу или енолизуемую кетонную группу, причем указанный способ включает:
(а) контактирование соединения, имеющего гидроксигруппу или енолизуемую кетонную группу, с активатором, связанным с подложкой, причем при указанном контактировании соединения, имеющего гидроксигируппу или енолизуемую кетонную группу, с активатором, связанным с подложкой, образуется активированный комплекс, и
(б) контактирование активированного комплекса с реагентом, включающим нуклеофил, в условиях, достаточных для ковалентного связывания нуклеофила с соединением.
Еще в одном аспекте настоящего изобретение предложен связывающий реагент, имеющий формулу:
Figure 00000005
где L - это компонент связывающей группы; а А - это присоединяющая группа.
Схема 1 иллюстрирует синтез для получения связанного с подложкой перфторсульфонилфторидного связывающего вещества в соответствии с настоящим изобретением;
схема 2 - синтез для получения связанной с подложкой перфторсульфоновой кислоты в соответствии с настоящим изобретением;
схема 3 - последовательности реакций обескислороживания фенолов для получения исходных аренов в соответствии с настоящим изобретением;
схема 4 - реакции отщепления/перекрестного сочетания с образованием диарилов в соответствии с настоящим изобретением;
схема 5 - получение библиотеки мишеней на полимерной подложке в соответствии с настоящим изобретением;
схема 6 - синтез известного лекарственного вещества и последующее отщепление от полимерной подложки в соответствии с настоящим изобретением;
на схеме 7 изображен полимер, включающий перфторсульфоновую кислоту в соответствии с настоящим изобретением.
Подробное описание изобретения
Используемые в настоящем изобретении термины и сокращения объяснены ниже и будут употреблены в указанных значениях, если явно не указано иное. Эти объяснения приведены лишь в качестве примеров. Они не имеют своей целью ограничение терминов, описываемых или упоминаемых далее в заявке. Эти объяснения скорее нацелены на включение любых дополнительных аспектов и/или примеров в описанные и заявляемые здесь термины.
Здесь и далее использованы следующие сокращения: АсОН или НОАс - уксусная кислота; Boc - трет-бутоксикарбонил; ДМФА - диметилформамид; EtOAc - этилацетат; NMP - N-метилпирролидон; ТФК - трифторуксусная кислота.
Термин "связанный с подложкой активатор" здесь и далее использован для обозначения активатора, который присоединен к твердой или полутвердой подложке по меньшей мере одной ковалентной связью. Термин "активатор" здесь и далее использован для обозначения химического фрагмента, который активирует или усиливает химическую реакционную способность другой части молекулы. Термин "связанный с подложкой активатор" не предполагает ограничения расположения связанного с подложкой активатора на твердой или полутвердой подложке, то есть связанный с подложкой активатор может быть ковалентно связан с поверхностной частью твердой или полутвердой подложки, или связанный с подложкой активатор может быть ковалентно связан с любой внутренней частью твердой или полутвердой подложки. Другими словами, активатор, связанный с подложкой, может быть связан ковалентной связью с любой частью твердой или полутвердой подложки.
Термин "активирующая часть", используемый здесь, относится к той части активатора, которая усиливает химическую реакционную способность активатора. В предпочтительном варианте выполнения активирующая часть включает фрагмент (-CF2-SO2-X). Активирующие части могут иметь аналогичные эквиваленты, известные в области жидкофазной химии.
Термин "компонент связывающей группы", используемый здесь, относится к той части молекулы, которая связывает между собой множество других фрагментов. Так, в одном из вариантов выполнения настоящего изобретения одна часть компонента связывающей группы в активаторе, связанном с поверхностью, будет иметь по меньшей мере одну ковалентную связь с твердой или полутвердой подложкой, а другая часть компонента связывающей группы будет иметь по меньшей мере одну ковалентную связь с активирующей частью. Кроме того, компонент связывающей группы поверхностно связанного активатора может иметь ковалентные связи с множеством активирующих частей. Предпочтительно компонент связывающей группы обеспечивает достаточное расстояние для того, чтобы активирующая часть могла взаимодействовать с молекулами, подверженными действию активатора. Компонент связывающей группы имеет в своем составе предпочтительно 6-50 атомов, более предпочтительно 8-40 атомов, еще более предпочтительно 8-30 атомов и еще более предпочтительно 8-20 атомов. Кроме того, связывающий реагент до начала реакции с твердой или полутвердой подложкой включает компонент связывающей группы; этот компонент связывающей группы имеет одну часть, связанную по меньшей мере одной ковалентной связью с присоединяющейся группой, и другую часть, связанную по меньшей мере одной ковалентной связью с активирующей частью. Термин "присоединяющаяся группа", используемый здесь, относится к той части связывающего реагента, которая может образовывать ковалентную связь с твердой или полутвердой подложкой.
Термин "часть, усиливающая действие активатора", используемый здесь, относится к той части компонента связывающей группы, которая усиливает химическую реакционную способность активирующей части связанного с подложкой активатора. Часть, усиливающая действие активатора, также может увеличивать длину компонента связывающей группы и, кроме того, воздействовать на подвижность поверхностно-связанного активатора.
Термины "твердая" или "полутвердая подложка", используемые здесь, относятся к любой форме полимерного или композитного материала, который не полностью растворяется в растворителе. Только в качестве примера можно привести твердые или полутвердые подложки, включающие коллоиды (выделенные или в суспензии), гели, смолы, пленки, а также другие формы полимерных или композитных материалов, которые имеют четкую границу с раствором. Термин никоим образом не ограничивает размер, геометрическую форму, тип или химическое строение полимерного или композитного материала. В данной области техники известны подобные полимерные или композитные материалы, включающие приводимые здесь только в качестве примеров целлюлозу, пористое стекло, диоксид кремния, полистирол, поперечносшитый дивинилбензолом полистирол, полиакриламид, латекс, диметилакриламид, поперечносшитый N,N-бис-акрилоилэтилендиамином диметилакриламид, стекло, стекло с покрытием гидрофобным полимером, композиты или любой другой материал, обычно используемый в твердофазных органических синтезах. Ценную информацию в связи с вышеизложенным можно найти в каталоге Novabiochem 2000, включенном сюда путем ссылки. Кроме того, термин "твердая" или "полутвердая подложка", не ограничен присутствием или природой сшивающих групп и природой доступных для воздействия функциональных групп. Доступные для воздействия функциональные группы - это фрагменты на твердой или полутвердой подложке, которые могут реагировать со связывающим реагентом с образованием связанных с подложкой активаторов; предпочтительные доступные для воздействия функциональные группы включают -ОН, -SH, -NH2, силилокси, NHR, NH2NH, CO2H, CO2R, С(O)Н, -Br, -I, галогенметил и алкенил. Кроме того, доступные для воздействия функциональные группы могут находиться на поверхности твердой или полутвердой подложки или могут быть распределены по твердой или полутвердой подложке. В одном из вариантов выполнения твердая или полутвердая подложка имеет жесткую или полужесткую поверхность.
Термин "подложка в виде частиц", используемый здесь, относится к материалу твердой или полутвердой подложки, изготовленному в виде мелких частиц. Термин не предполагает ограничений геометрических форм частиц твердой или полутвердой подложки. Так, только в качестве примера можно отметить, что подложка может представлять собой частицы в форме сфер, дисков, гранул, листов, штырьков, булавок, корон, фонариков, капилляров, полого волокна, игл, сплошного волокна, в гранулированной или негранулированной форме, в виде смолы, геля, микросфер, в аморфной форме или любой другой традиционной форме. Специалист в данной области техники может легко понять, что область применения настоящего изобретения не ограничена формой или видом подложки. Термин "подложка в виде частиц" не предполагает ограничивать химическое строение твердой или полутвердой подложки, которая может состоять из любого полимера, композита, сшивающего агента, если таковой имеется, и доступных для воздействия функциональных групп. Так, только в качестве примера можно отметить, что подложка в виде частиц может содержать целлюлозу, пористое стекло, диоксид кремния, полистирол, сшитый дивинилбензолом полистирол, полиакриламид, латекс, диметилакриламид, сшитый N,N-бис-акрилоилэтилендиамином диметилакриламид, стекло, стекло с покрытием гидрофобным полимером, композиты или любой другой материал, обычно используемый в твердофазном органическом синтезе. Ценную информацию в связи с вышеизложенным можно найти в каталоге Novabiochem 2000, включенном сюда путем ссылки. Подложка в виде частиц также может быть пористой, деформируемой, твердой, смачиваемой или набухаемой. Диаметр частиц обычно составляет по меньшей мере 20 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм. Подложка в виде частиц обычно сохраняет свою механическую целостность в процессе использования, имеет функциональные группы, которые могут реагировать с активными частицами, позволяет проводить серийный синтез присоединенных мишеней, может быть легко смешана и разделена, и позволяет с легкостью отделять метки и продукты. Твердая или полутвердая подложка может быть использована в виде единственной частицы, группы частиц, сыпучих частиц, может быть упакована в колонки, трубы или иные проточные устройства.
Термин "смола", используемый здесь, относится к любому классу твердых и полутвердых органических продуктов природного или синтетического происхождения, обычно с большой молекулярной массой и без определенной точки плавления. Смола может быть химически инертной по отношению к реагентам и растворителям, применяемым в твердофазном синтезе, или может быть функционализирована реакционноспособными фрагментами. Смолы могут сильно набухать в растворителях.
Термин "гель", используемый здесь, относится к веществу, состоящему из очень мелких частиц, суспендированных в непрерывной среде, такой как жидкость, твердое или газообразное вещество. Обычно диаметр коллоидной частицы составляет от 20 нм до 200 мкм, более предпочтительно от 100 нм до 200 мкм, еще более предпочтительно от 500 нм до 200 мкм и еще более предпочтительно от 1 мкм до 200 мкм.
Термин "микросфера", используемый здесь, относится к любому материалу, который имеет примерно сферическую форму. Микросферы можно обрабатывать, подвергать обработке на станках, размалывать, дробить или экструдировать в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Термин "сверхкислота", используемый здесь, относится к раствору сильной кислоты в очень кислом растворителе. Сверхкислота - это кислота, которая проявляет более высокую силу, чем сила 100% H2SO4.
Термин "стекло с контролируемым размером пор", используемый здесь, относится к стеклу, применяемому в качестве неорганической подложки. Стекло с контролируемым размером пор получают из материала на основе боросиликатов, который нагревают для разделения боратов и силикатов. Бораты выщелачивают из материала, получая, таким образом, силикатное стекло с однородными контролируемыми порами. Стекла с контролируемыми порами имеют отличные механические характеристики и могут быть получены с пористостью и средним размером пор, находящимися в широком диапазоне. Такие стекла легко поддаются модификации с включением разнообразных функциональных групп.
Термин "полиакриламид" или ПАМ, используемый здесь, относится к синтетическому водорастворимому полимеру, получаемому из мономеров акриламида. ПАМ можно изготовить в виде геля, имеющего разнообразные размеры пор.
Термин "полиэтиленгликоль" или "ПЭГ", используемый здесь, относится к водорастворимому воскообразному полимеру, включающему подгруппы НО-(СН2СН2O)nH. Термин "поли(этиленгликоль)монометиловый эфир", используемый здесь, относится к СН3О-(СН2СН2O)nH и может быть обозначен как метилированный ПЭГ (ПЭГ с концевой метильной группой). Специалисту в данной области техники понятно, что в области применения настоящего изобретения можно применять ПЭГ с другими концевыми группами.
Термин "силикагель", используемый здесь, относится к кремниевой кислоте или осажденному диоксиду кремния. Силикагель - это аморфный порошок, нерастворимый в воде и органических растворителях. Силикагель может абсорбировать примерно до 40 мас.% влаги, считая на массу сухого силикагеля.
Термин "целлюлоза", используемый здесь, относится к большому количеству полимеров, встречающихся в природе, например в древесине, бумаге и хлопке. Целлюлоза - это полисахарид, включающий повторяющиеся звенья мономера - глюкозы. Целлюлоза может быть поперечносшитой и функционализованной, как, например, метилцеллюлоза.
Термин "полипропилен, привитый акриловой кислотой", используемый здесь, относится к материалу, включающему основную цепь полипропилена с полиакрилатными боковыми цепями, например, состоящими из акриловой кислоты. Один из способов модификации свойств полиолефинов включает "прививку" полярных мономеров на полиолефин.
Термин "группа-мишень", используемый здесь, относится к фрагменту, связанному ковалентной связью с активатором, связанным с подложкой. В соответствии с одним из вариантов выполнения настоящего изобретения связанная с подложкой группа-мишень включает группу-мишень, ковалентно связанную с подложкой, как описано в настоящей заявке.
Термин "отщепленный от", используемый здесь, относится к множеству превращений, описанных в настоящей заявке, с помощью которых группу-мишень отделяют от активированной подложки. В соответствии с одним из вариантов выполнения настоящего изобретения связанную с подложкой группу-мишень отщепляют или освобождают от активатора, связанного с подложкой.
Термин "полистирольная подложка", используемый здесь, относится к полимеризованным мономерам стирола. Полистирольная подложка может иметь форму гранул, как описано в настоящей заявке. Полистирольная подложка может включать сшитый сополимер стирола и дивинилбензола.
Термин "полистирол, модифицированный полиэтиленгликолем", используемый здесь, относится к полистирольному полимеру или сшитому полистирольному полимеру, на который привит мономер этиленгликоля или полимер этиленгликоля (ПЭГ). Примером полистирола, модифицированного полиэтиленгликолем, является смола TENTAGEL™.
Термин "привитый", используемый здесь, относится к процессу, с помощью которого мономеры связывают ковалентными связями с существующим полимером.
Термин "TENTAGEL™", используемый здесь, относится к семейству привитых сополимеров, состоящих из слабосшитой полистирольной матрицы, на которую привит полиэтиленгликоль (ПЭГ). Так как ПЭГ обладает как гидрофобными, так и гидрофильными свойствами, привитый сополимер проявляет модифицированные физико-химические свойства. Смола TENTAGEL™ может включать около 50-70 мас.% ПЭГ. Поэтому свойства ПЭГ влияют на многие химические и физические свойства этих полимеров сильнее, чем свойства гидрофобной полистирольной подложки. Другие аналогичные члены этого семейства, подходящие для целей настоящего изобретения, включают смолу ARGOGEL™ (Argonaut Technologies, Foster City, California), смолу ARGOPORE™ (Argonaut Technologies, Foster City, California), смолу HYPOGEL™ (Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany) и смолу JANDAJEL™ (Scripps Research Institute, La Jolla, California).
Термин "защитная группа", используемый здесь, относится к любым группам, которые предназначены для блокировки одного реакционноспособного центра в молекуле или фрагменте, в то время как химическая реакция проходит по другому реакционноспособному центру. В частности, защитные группы, используемые в настоящей заявке, могут быть любыми группами, описанными в книге Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991, включенной сюда путем ссылки. Правильный выбор защитных групп для конкретного синтеза должен отвечать общим принципам, применяемым в синтезе, и подобная практика хорошо известным специалистам в данной области техники. Термин "его (их) защищенная форма", используемый здесь, относится к фрагменту, к которому присоединена защитная группа.
Термин "незамещенный" относится к молекулам или фрагментам, которые не имеют дополнительных фрагментов, присоединенных к названной группе, кроме корневого соединения. Так, незамещенная (С1-С8)алкильная группа состоит только из атомов углерода числом от 1 до 8, с присоединенными к ним атомами водорода.
Термин "возможно замещенный" или "замещенный" относится к молекулам или фрагментам, имеющим от одного до четырех заместителей, независимо выбираемых из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алициклического радикала, гидроксигруппы, низшего алкоксильного радикала, низшего арилоксирадикала, пергалогеналкоксигруппы, аралкоксигруппы, гетероарила, гетероарилоксигруппы, гетероарилалкила, гетероаралкоксигруппы, азидогруппы, аминогруппы, гуанидиногруппы, галогена, низшей алкилтиогруппы, оксогруппы, ацилалкила, карбоксиэфиров, карбоксильной группы, карбоксамидогруппы, нитрогруппы, ацилоксигруппы, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламиногруппы, аралкиламиногруппы, фосфоногруппы, сульфонильной группы, карбоксамидоалкиларила, карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбоксигруппы, аминокарбоксамидоалкила, цианогруппы, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила.
Термин "низший", упомянутый здесь в связи с органическими радикалами или соединениями, соответственно определяет таковые как включающие до 10 атомов углерода включительно, предпочтительно включающие до 6 атомов углерода включительно и более предпочтительно включающие от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими.
Термин "алкил" относится к насыщенному углеводородному радикалу, который может быть линейным (например, метил, этил, пропил или бутил) или цепным разветвленным (например, изопропил, трет-амил или 2,5-диметилгексил), или циклическим (например, циклобутил, циклопропил или циклопентил). Это определение применимо и в том случае, когда этот термин использован в отдельности и когда он использова в качестве части сложного термина, такого как "аралкил" и подобные термины. Предпочтительными алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, и которые названы "(С1-С8)алкильными" группами. Другие предпочтительные алкильные группы включают группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Все числовые значения в настоящей заявке предполагают включение их верхних и нижних пределов. Алкильные группы могут быть произвольно замещенными.
Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентному углеродсодержащему фрагменту, например CR2. Алкиленовые группы могут быть связаны с образованием линейных алкильных групп и могут быть произвольно замещенными и содержать до двух заместителей на один атом углерода.
Термин "алкенил", используемый здесь, относится к фрагменту, который содержит одну или более ненасыщенную валентность. Термин "алкенильный", используемый здесь, также может относиться к фрагменту, который содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и включает линейные, разветвленные и циклические группы. Алкенильные группы могут быть произвольно замещенными. Иногда взамен термина "алкенильный" используют термины "винильный" и "олефиновый".
Термин "(С1-С8)алкенил", используемый здесь, относится к алкенильной группе, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. Такие группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими. (С1-С8)алкенильная группа может быть произвольно замещенной.
Термин "алкинил", используемый здесь, относится к фрагменту, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает линейные, разветвленные или циклические группы. Алкинильные группы могут быть произвольно замещенными.
Термин "(С1-С8)алкинил", используемый здесь, относится к алкинильной группе, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. Такие группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими. (С1-С8)алкинильная группа может быть произвольно замещенной.
Термин "арил", используемый здесь, относится к фрагменту, имеющему либо один цикл, либо несколько конденсированных циклов, и который имеет по меньшей мере один цикл, имеющей сопряженную пи-электронную систему; несколько циклов могут быть также связаны ковалентной связью или соединены общей группой, такой как этиленовая или метиленовая группа. Арильные группы могут быть произвольно замещенными в любое положение цикла, которое в противном случае должно быть занято атомом водорода.
Термин "трехзамещенная силилоксигруппа", используемый здесь, относится к фрагменту, имеющему формулу -OsiR3R4R5, в которой каждый из радикалов R3, R4 и R5 является независимым членом, выбираемым из группы, состоящей из следующих радикалов: замещенного (С1-С8)алкила, незамещенного (С1-С8)алкила, замещенного (С1-С8)алкенила, незамещенного (С1-С8)алкенила, замещенного арила и незамещенного арила.
Термин "гетероалкил", используемый здесь, относится к алкильному радикалу или группе, в которой 1, 2 или 3 атома углерода в основной цепи атомов заменены гетероатомом, выбираемым из кислорода, азота, серы или кремния. Таким образом, термин "(С1-С8)гетероалкил" относится к группе, имеющей от 2 до 8 атомов в главной цепи, из которых по меньшей мере один атом - это гетероатом. Например, С3-гетероалкильная группа может включать -СН2OCH3 (атом кислорода занимает место центрального атома в С3-алкильной (пропильной) группе). Гетероалкил может быть произвольно замещенным.
Термин "гетероарил", используемый здесь, относится к арильному радикалу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов цикла ароматического ядра, причем оставшиеся атомы цикла представляют собой атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В качестве примера можно привести гетероарильные группы, включающие фуранильную, тиенильную, пиридильную, пирролильную, N-низший алкилпирролильную, пиридил-N-оксидную, пиримидильную, пиразинильную и имидазолильную. Гетероарил может быть произвольно замещенным.
Термин "диарил", используемый здесь, относится к арильному радикалу, содержащему более одного ароматического цикла, включая как системы с конденсированными ядрами, так и арильные группы, замещенные другими арильными группами. В качестве примера можно привести подходящие диарильные группы, включающие нафтильную и дифенильную. Диарил может быть произвольно замещенным.
Термин "алициклический", используемый здесь, относится к фрагменту или соединению, которое сочетает структурные свойства алифатических и циклических или гетероциклических соединений и включает, не ограничиваясь перечисленными примерами, ароматические, циклоалкильные и связанные мостиками циклоалкильные соединения. Алициклическая группа может быть произвольно замещенной. В качестве примера можно привести подходящие алициклические группы, включающие циклогексенилэтильную и циклогексилэтильную группы.
Термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают бензильную, пиколильную и подобные группы и могут быть произвольно замещенными.
Термины "ариламино" (а) и "аралкиламино" (б) соответственно относятся к группе -NRR', в которой соответственно (a) R - это арил, а R' - это водород, алкил, аралкил или арил, и (б) R - это аралкил, а R' - это водород, алкил, аралкил или арил.
Термин "ацил" относится к группе -C(O)R, в которой R - это алкил и арил. В качестве примера можно назвать ацильные радикалы, включающие ацетил, пентаноил, бензоил, 4-гидроксибензоил, пивалоил и 4-гидроксифенацетил.
Термин "карбоксиэфирный" относится к группе -C(O)OR, в которой R - это алкил, арил, аралкил и алициклический радикал; любой из них может быть произвольно замещенным.
Термин "карбоксильный" относится к группе -С(O)ОН.
Термин "оксо" относится к группе =O, присоединенной к углероду или гетероатому.
Термин "амино" относится к группе -NRR', в которой R и R' независимо выбирают из водорода, алкила, арила, аралкила и алициклического радикала, любой из них, за исключением водорода, может быть произвольно замещенным; R и R' могут образовывать циклическую кольцевую систему.
Термин "галоген" или "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I.
Термин "гетероциклический" и "гетероциклическиалкильный" относится к циклическим группам, содержащим по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Гетероциклические группы могут быть присоединены через азот или через атом углерода кольца. Подходящие гетероциклические группы включают пирролидинильную, морфолиновую, морфолиноэтильную и пиридильную группы.
Термин "фосфоно" относится к -PO3R2-группе, в которой R выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, арила, аралкила и алициклического радикала.
Термин "сульфонильный" относится к -SO3R-группе, в которой R - это Н, алкил, арил, аралкил и алициклически и радикал.
Термин "ацилокси" относится к сложноэфирной -O-C(O)R-группе, в которой R - это Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или алициклический радикал.
Термин "гидрокси" относится к ОН-группе.
Термин "тиол" относится к SH-группе.
Термин "алкиламино" относится к аминогруппе -NR2, в которой по меньшей мере один радикал R - это алкильная группа.
Термин "(С1-С8)алкиламино" относится к алкиламиногруппе, имеющей одну алкильную группу, причем указанная алкильная группа имеет до 8 (включительно) атомов углерода. Подходящие алкильные группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими и могут быть произвольно замещенными.
Термин "диалкиламино" относится к аминогруппе -NR2, в которой оба радикала R - алкильные группы. Подходящие алкильные группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими и могут быть произвольно замещенными.
Термин "ди(С1-С8)алкиламино" относится к аминогруппе -NR2, в которой оба радикала R - алкильные группы. Подходящие алкильные группы могут быть линейными, разветвленными или циклическими и могут быть произвольно замещенными. Кроме того, две алкильные группы могут быть соединены вместе с образованием цикла, включающего гетероатом.
Термин "аминоалкил-" относится к группе NR2-alk-, в которой "alk" - алкиленовая группа, а R выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, аралкил и алициклический радикал.
Термин "алкиламиноалкил-" относится к группе алкил-NR-alk-, в которой "alk" - алкиленовая группа, а R - это Н или низший алкил. "Низший алкиламиноалкил-" относится к группам, в которых каждый алкил - это низший алкил.
Термин "ариламиноалкил-" относится к группе арил-NR-alk-, в которой "alk" - алкиленовая группа, а R - это Н, алкил, арил, аралкил и алициклический радикал. В "низшем алкиламиноалкиле" алкильная группа - это низший алкил.
Термин "алкиламиноарил-" относится к группе алкил-NR-aryl-, в которой "aryl" - двухвалентная группа, а R - это Н, алкил, аралкил и алициклический радикал. В "низшем алкиламиноариле" алкильная группа - это низший алкил.
Термин "алкилоксиарил-" относится к группе алкил-O-aryl, в которой "aryl" - двухвалентная группа. В "низшем алкилоксиариле" алкильная группа - это низший алкил.
Термин "арилоксиалкил" относится к алкиленовой группе, замещенной арилоксигруппой.
Термин "алкокси" относится к алкильной группе, которая описана выше и которая также имеет кислородный заместитель, способный образовывать ковалентную связь с другим углеводородным радикалом (такой как, например, метокси-, этокси- и трет-бутоксигруппа).
Термин (С1-С8)алкокси, используемый здесь, относится к алкоксильной группе, в которой алкил - это (С1-С8)алкил.
Термин "алкенилокси", используемый здесь, относится к группе - O-алкенил, в которой алкенил - это алкенильная группа.
Термин (С1-С8)алкенилокси, используемый здесь, относится к алкенилоксильной группе, в которой алкенил - это (С1-С8)алкенил.
Термин "арилокси", используемый здесь, относится к группе Ar-O-, в которой "Ar" - это арильная группа.
Термин "алкилтио-", используемый здесь, относится к группе алкил-S-.
Термин "(С1-С8)алкилтио", используемый здесь, относится к группе алкил-S-, в которой алкил имеет до 8 (включительно) атомов углерода.
Термины "амидо" или "карбоксамидо", используемые здесь, относятся к группам NR2-C(O)- и RC(O)-NR1-, в которых R и R1 включают Н, алкил, арил, аралкил и алициклический радикал. Термин не включает мочевину -NR-C(O)-NR-.
Термин "аминокарбоксамидоалкил", используемый здесь, относится к группе NR2-C(O)-N(R)-alk, в которой R включает Н, алкил, арил, аралкил и алициклический радикал, a "alk" - алкиленовая группа. "Низший аминокарбоксамидоалкил" относится к группе, в которой "alk" - это низший алкенил.
Термин "гетероарилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
Термин "пергалоген", используемый здесь, относится к группам, в которых каждая связь С-Н заменена связью С-галоген. Подходящие пергалогеналкильные группы включают -CF3 и -CFCl2. Подходящие пергалогеналкиленовые группы включают -CF2 и смешанные галогеновые группировки, например -CFCl.
Термин "циано" или "нитрил", используемый здесь, относится к -C≡N-группе.
Термин "нитро", используемый здесь, относится к -NO2-группе.
Термин "алкилсульфонил", используемый здесь, относится к группе alkOS(O)2-, в которой alk - это алкил.
Термин "фосфонат", используемый здесь, относится к фрагменту P(=O)(OR)2, в котором Р(=O) обозначает оксофосфорную группу, а R может быть алифатической группой.
Термин "сложный эфир", используемый здесь, относится к химической группировке формулы -(R)n-COOR', в которой R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила или арила, a n - это 0 или 1.
Термин "амид", используемый здесь, относится к химической группировке формулы -(R)n-CONHR', в котором R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила или арила, a n - это 0 или 1.
Термин "имид", используемый здесь, относится к химической группировке формулы -(R)n-CONR'2, в которой R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила или арила, a n - это 0 или 1.
Термин "перекрестное взаимодействие", используемый здесь, относится к реакции между электрофилом и нуклеофилом, приводящей к образованию новой ковалентной связи углерод-углерод.
Термин "оловоорганический" или "оловоорганическое соединение", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Sn-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила. Предпочтительными оловоорганическими соединениями являются соединения, вступающие в реакции перекрестного взаимодействия.
Термин "цинкорганический" или "цинкорганическое соединение", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Zn-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила. Предпочтительными цинкорганическими соединениями являются соединения, вступающие в реакции перекрестного взаимодействия.
Термин "борорганический" или "борорганическое соединение", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь B-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила. Предпочтительными борорганическими соединениями являются соединения, вступающие в реакции перекрестного взаимодействия.
Термин "алюмоорганический" или "алюмоорганическое соединение", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь AI-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила. Предпочтительными алюморганическими соединениями являются соединения, вступающие в реакции перекрестного взаимодействия.
Термин "магнийорганический", "магнийорганическое соединение", "магнийорганический реагент" или "реактив Гриньяра" используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Mg-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила. Предпочтительными магнийорганическими соединениями являются соединения, вступающие в реакции перекрестного взаимодействия.
Термин "литийорганический" или "литийорганическое соединение", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Li-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила.
Термин "кремнийорганический" или "кремнийорганический реагент", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Si-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила.
Термин "медьорганический реагент", также известный как "органокупрат", используемый здесь, относится к соединению, включающему по меньшей мере одну химическую связь Cu-R, в которой R - это органический фрагмент. Предпочтительно R может быть любым из радикалов: алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила.
Термин диалкилфосфит относится к соединению, имеющему формулу R2P(=)OR', в котором R и R' включают алифатические или арильные группы. Предпочтительно R и R' независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, гетероарила, аллила или алкинила.
Термин "арилборная кислота", используемый здесь, относится к соединениям, имеющим формулу ArB(ОН)2, в которых Ar относится к арилу.
Термин "галогенид металла", используемый здесь, относится к любому ковалентно или ионно связанному соединению, включающему по меньшей мере один электроположительный элемент и по меньшей мере один электроотрицательный элемент. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения галогенид металла - это источник галогенид-аниона.
Термин "присоединение катализатора, содержащего переходный металл", относится к применению катализатора, содержащего переходный металл, для ускорения желаемого химического превращения. Катализатор, содержащий переходный металл, включает по меньшей мере один переходный металл, ассоциированный с лигандами. Переходный металл, обладающий слабым каталитическим действием или совсем не обладающий каталитическим действием, может быть превращен в катализатор, содержащий переходный металл, с помощью добавления лигандов в реакционную среду; в качестве примера можно назвать лиганды, включающие триалкилфосфины, триарилфосфины и бис(диарилфосфино)L соединения, в которых L может быть алкиленом, двухвалентным арилом, двухвалентным алкенилом, двухвалентным алкинилом, двухвалентным гетероалкилом, двухвалентным гетероарилом или производным ферроцена. В одном ряду вариантов выполнения лиганды включают 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан или 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен. Любой конкретный катализатор, содержащий переходный металл, может иметь множество лигандов, которые не обязательно должны быть одинаковыми. В одном из вариантов выполнения переходный металл - это палладий. Новые каталитически активные частицы также известны как комплексы переходных металлов. Специалист в данной области техники понимает, что приведенные здесь примеры катализаторов на основе переходных металлов, переходных металлов и лигандов имеют лишь иллюстративный характер, и объем настоящего изобретения не ограничен природой катализатора, содержащего переходный металл, переходного металла или лигандов. Катализатор и соответствующий лиганд, образующие вместе каталитически активные частицы, могут быть применены на уровне, близком к 100% от количества реагирующих частиц, предпочтительно менее 25% от количества реагирующих частиц, более предпочтительно менее 10% от количества реагирующих частиц.
Термин "ковалентно присоединенный (связанный)", используемый здесь, относится к наличию ковалентной связи между двумя или более фрагментами.
Термин "нуклеофил", используемый здесь, относится к соединению или фрагменту, реакционноспособному по отношению к электрофилу, так что между нуклеофилом и электрофилом образуется ковалентная связь. Термины "электрофил" и "нуклеофил" имеют свое обычное значение, принятое в синтетической и/или физической органической химии. Карбоновые (на углеродной основе) электрофилы обычно включают один (или более) алкильный, алкенильный, алкинильный или ароматический атом углерода, замещенный любым атомом или группой, имеющей более высокую, чем у водорода, электроотрицательность по Полингу. В качестве неограничивающих примеров предпочтительных карбоновых электрофилов можно привести карбонильные соединения (в особенности альдегиды и кетоны), оксимы, гидразоны, эпоксиды, азиридины, алкил-, алкенил- и арилгалогениды, ацильные производные, сульфонаты и пергалогенсульфонаты. Другие примеры карбоновых электрофилов включают непредельные атомы углерода (с ненасыщенными валентностями), электронно связанные с электроноакцепторными группами. Примерами таких электрофилов являются атом углерода в β-положении в α, β-ненасыщенных кетонах или атомы углерода в замещенных фтором арильных группах. Специалист в данной области техники должен понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен природой нуклеофила.
Термин "активированный комплекс", используемый здесь, относится к фрагменту, который ковалентно связан с поверхностно-связанным активатором и который в результате имеет повышенную химическую активность по сравнению со своим исходным соединением. В соответствии с одной из модификаций настоящего изобретения ариловый спирт превращают в более реакционноспособный арилокси-фрагмент, связанный с поверхностью, т.е. активированный комплекс, при реакции с поверхностно-связанным активатором в соответствии с настоящим изобретением.
Термин "гидрид" или "гидридный реагент", используемый здесь, относится к протону, который может играть роль нуклеофила. Примеры гидридных реагентов, известные специалисту в данной области техники, включают, не ограничиваясь ими, NaBH4, LiAlH4, а также любой подходящий гидрид переходного металла. Гидрид также может быть получен in situ или в процессе реакции при взаимодействии одного или нескольких реагентов. В качестве неограничивающего примера гидрид переходного металла образуется in situ в присутствии Pd(OAc)2, лиганда и муравьиной кислоты, как описано в примере 3 настоящей заявки.
Термин "енолизуемый кетон" относится к любому кетону, имеющему атом водорода на "атоме углерода в альфа-положении" (атом углерода, отделенный от углеродного атома, связанного с оксогруппой), в котором указанный альфа-протон может быть легко отщеплен с помощью внешнего основания или через внутримолекулярную таутомеризацию:
Figure 00000006
Термин "соединение", используемый здесь, относится к любой молекуле, которую можно идентифицировать.
Термин "условия" относится к факторам, которые могут влиять на конечный результат конкретной реакции и которые могут быть установлены оператором, проводящим реакцию или последовательность реакций. Неограничивающие примеры таких условий включают промежуток времени, в течение которого реагенты оставляют воздействовать на субстрат, температуру, растворитель, скорости прибавления конкретных реагентов и тому подобное. Специалист в настоящей области техники должен понимать, что каждый конкретный набор реагентов может иметь свой оптимальный набор "условий".
Термин "достаточные условия", используемый здесь, относится к тем условиям, при которых получают желаемый результат.
Термин "контактирование", используемый здесь, относится к любому процессу, при котором любой реагент или комбинацию реагентов смешивают, перемешивают, добавляют к, встряхивают с, растворяют в, пропускают над, пропускают через другой указанный реагент в условиях, при которых два или более реагентов могут вступать в химическую реакцию или превращение.
Термин "реагент", используемый здесь, относится к любому химическому соединению, используемому как таковому или в сочетании с другим химическим соединением для получения желаемой химической реакции. Термин "реагент" включает все катализаторы (на основе переходных металлов или иные), лиганды, кислоты, основания и другие материалы, которые добавляют в реакционную смесь для получения желаемого результата.
Термин "фрагмент", используемый здесь, относится к определенной части молекулы, обычно комплексной, которая имеет характерное химическое свойство или реакционную способность.
Термин "связывающая группа", используемый здесь, относится ко всей цепочке атомов, связывающих активирующую часть с твердой или полутвердой подложкой.
Общая часть
В настоящем изобретении предложен ряд реагентов, в частности, связанных с подложкой активаторов, которые можно применять в области комбинаторного синтеза. Каждый реагент включает активирующую часть, которая служит реакционным центром, и компонент связывающей группы, который обеспечивает прочную связь между подложкой и активирующей частью. Компоненты связывающей группы, кроме того, включают фрагмент, усиливающий действие активатора, который предназначен для усиления реакционной способности активирующей части, и подходящий разделитель, который обеспечивает достаточное расстояние между активирующей частью и подложкой. В настоящем изобретении также предложены активированные подложки, на которых происходит построение мишеней или серии мишеней, имеющих аналогичное строение; мишени также можно легко отщеплять от активированной подложки с целью высвобождения желаемого соединения из активированной подложки.
Одним из важных аспектов настоящего изобретения является применение активированных подложек, описываемых здесь как "не оставляющее следов связывающее вещество", так как этот термин понятен специалистам в данной области техники. Как описано выше, термин "не оставляющее следов связывающее вещество" применяют для описания стратегии отделения соединений от твердой подложки с небольшими остаточными явлениями или абсолютно бесследно. См.: James, Tetrahedron Lett., 1999, 55, 4855; Andres et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, 2, 353; Reitz, Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 1999, 2, 358; and Zaragoza, Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2077. Как показано в примерах 3, 4 и 5 и в таблицах 1, 2 и 3, активированные подложки в соответствии с настоящим изобретением могут найти широкое применение в качестве не оставляющих следов связывающих веществ в твердофазной органической химии. Специалистам в данной области техники понятно, что примеры приведены лишь для иллюстрации, и ожидается, что активированные подложки в соответствии с настоящим изобретением могут с успехом быть применены в качестве не оставляющих следов связывающих веществ в любой реакции, способной расщеплять трифлат-углеродную связь.
Кроме того, любые описанные здесь реакции, а также любые реакции, известные в органической химии, которые могут сохранять целостность трифлат-углеродной связи, могут быть использованы для конструирования мишени или серии (библиотеки) мишеней, имеющих аналогичное строение, на активированных подложках в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, предпочтительным аспектом настоящего изобретения является активированная на подложке группа-мишень. Кроме того, другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения являются библиотеки активированных на подложках мишеней.
Активаторы, связанные с подложками в соответствии с настоящим изобретением, также могут служить для активизации определенных центров по отношению к таким реакциям, как восстановление, реакции Сузуки, реакции Стилла, реакции Хека, реакции Бухвальда, введение СО-группы, введение CN-группы, образование связи углерод - сера и другие реакции.
Применение трифлатов и нонафлатов в качестве предшественников арильных и винильных катионов широко известно. См., например: Ritter, Synthesis, 8: 735-762 (1993). Вкратце, атом кислорода на арильной или винильной группе (например, в виде фенола или енолизуемого кетона) может быть активирован в виде трифлатного сложного эфира (трифторметансульфонатного эфира) или аналогичного нонафлатного сложного эфира для последующего восстановления или перекрестного взаимодействия, приводящего к ряду замещенных ароматических соединений или олефиновых соединений.
Было бы желательно проводить индуцируемые перфторсульфонилом превращения на твердофазной основе и воспользоваться удобным синтезом, известным для винил- и арилтрифлатов (см. Ritter, ibid.). Например, восстановительное отщепление арилтрифлата на полимерной подложке может привести к удалению кислорода из фенолов, причем в точке присоединения к полимеру или смоле не останется следов фенольной гидроксигруппы. Wustrow и сотр. (Tetrahedron Lett. 39:3651 (1998)) сообщали о восстановительном отщеплении электронодефицитных арилсульфонатов от сульфонильного связующего вещества на основе ионообменной смолы в жестких условиях отщепления (140°С в течение 12 часов), но до сегодняшнего дня не было сообщений о трифлатах и нонафлатах на полимерных подложках, которые можно было бы применять для активации гидроксигрупп для проведения ряда химических превращений.
Смола NAFION™ хорошо известна, но она плохо набухает, и ее трудно активизировать. Неспособность NAFION™ набухать в большинстве органических растворителей не позволяет подавляющему большинству поверхностно-связанных реакционноспособных групп реагировать с соединениями в растворе. В результате смола NAFION™ не находит широкого применения в твердофазном органическом синтезе или в иных областях, где требуется более чем каталитическое количество доступных поверхностно-связанных реакционноспособных групп.
Таким образом, в настоящей области техники имеется необходимость разработки поверхностно-связанных активаторов, которые имеют улучшенное смачивание и набухание и способны участвовать в реакциях активизации/замещения на основе перфторсульфонатов. Такие связанные с подложкой активаторы и соответствующие активированные подложки описаны ниже.
В настоящем изобретении также предложены сильнокислотные подложки, применяемые в качестве катализаторов или поглотительных смол, в частности подложки с улучшенными свойствами набухания. Кроме того, в настоящем изобретении предложены силилирующие подложки, которые находят применение в аналитической химии или в тех областях, где необходимы силилированные соединения.
Описание вариантов выполнения изобретения
Связанные с подложкой активаторы
В одном из аспектов настоящего изобретения предложен связанный с подложкой активатор, имеющий формулу:
Figure 00000007
В формуле (I) буква L представляет компонент связывающей группы; буква Х представляет F, Cl, трехзамещенную силилоксигруппу или ОН. Связанный с подложкой активатор присоединен к твердой или полутвердой подложке по меньшей мере одной ковалентной связью.
Рассматривая в первую очередь твердую или полутвердую подложку, можно сказать, что настоящее изобретение применимо к широкому ряду твердофазных синтезов и соответственно можно применять большое количество подложек в этом и в других аспектах настоящего изобретения. Неограничивающие примеры типичных подложек включают сшитый сополимер дивинилбензола и стирола (полистирол), стекло с контролируемым размером пор (СКРП), полиакриламиды, монометиловый эфир поли(этиленгликоля) и поли(этиленгликоль) (ПЭГ), силикагель, целлюлозу, привитый акриловой кислотой полипропилен и подобные материалы. Кроме того, твердая подложка содержит реакционноспособный фрагмент, подходящий для присоединения компонента связывающей группы. Подходящие реакционноспособные фрагменты включают, например, карбоновую кислоту, спирт, амин, галогенметил и подобные фрагменты, применяемые для образования ковалентной связи с компонентом связывающей группы в процессе построения настоящих активаторов, связанных с подложкой. Многие из этих подложек доступны в виде функционализированных полимеров, имеющих реакционноспособные группы. Неограничивающие примеры таких подложек включают акрилоильную смолу Wang, смолу REM, винилполистирол, винилсульфонилметилполистирол, (3-формилиндолил)ацетамидометилполистирол, 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметилполистирол, 2-(4-формил-3-метоксифенокси)этилполистирол, 4-(4-формил-3-метоксифенокси)бутирильную AM смолу, 4-бензилоксибензальдегидполистирол, альдегидную смолу Wang, формилполистирол, 1% ДВБ, ацетальную смолу NovaSyn® TG, полистирол-СНО, карбоксиполистирол, карбоксильную смолу NovaSyn® TG, полистирол-СООН, 4-(2',4'-диметоксифенил-Fmoc-аминометил)фенокси-смолу, 4-метилбензгидриламиновую смолу HCl, 4-метилбензгидриламиновую смолу HCl, 9-Fmoc-аминоксантен-3-илокси, 9-Fmoc-аминоксантен-3-илокси, амино-(4-метоксифенил)метилполистирол, смолу этиламиноксантен-3-илокси-Merrifield, смолу NovaSyn® TG Sieber, смолу NovaSyn® TGR, смолу Rink Amide AM, смолу Rink Amide MBHA, Rink Amide NovaGel™, смолу Rink Amide PEGA, смолу Rink Amide, смолу Sieber Amide, смолу Sieber Ethylamide, аминометильную смолу, смолу Amino PEGA, Aminomethyl NovaGel™, аминометилированный полистирол, N-метиламинометилполистирол, 4-Fmoc-гидразинобензоильную смолу AM, 1H-бензотриазолполистирол, бензотриазол-5-карбамидометилполистирол, N-Fmoc-N-метокси-β-аланиновую AM смолу, смолу Weinreb AM, 4-сульфамилбензоильную смолу AM, (±)-1-(2,3-изопропилиден)глицеринполистирол, (±)-2,2-диметилдиоксолан-4-метоксиметилполистирол, (±)-1-глицеринполистирол, 4-(2',4'-диметоксифенилгидроксиметил)фенокси-смолу, 4-(2',4'-диметоксифенилгидроксиметил)фенокси-смолу, 4-(2',4'-диметоксифенилгидроксиметил)фенокси-смолу, смолу AM на основе 4-гидроксиметил-3-метоксифеноксимасляной кислоты, смолу ВНА на основе 4-гидроксиметил-3-метоксифеноксимасляной кислоты, смолу MBHA на основе 4-гидроксиметил-3-метоксифеноксимасляной кислоты, 4-гидроксиметилфеноксиацетил NovaGel™, смолу 4-гидроксиметилфеноксиацетил-PEGA, смолу НМР, HMPA-NovaGel™, смолу НМРВ-АМ, смолу НМРВ-ВНА, смолу НМРВ-МВНА, гидрокси-(2-хлорфенил)метилполистирол, гидроксиметилполистирол, смолу NovaSyn® TG НМР, смолу на основе п-бензилоксибензилового спирта, полистирол-СН2ОН, смолу Rink Acid, трихлорацетимидатную смолу Wang, смолу Wang, смолу AM на основе 4-гидроксиметилбензойной кислоты, NovaGel™ на основе 4-гидроксиметилбензойной кислоты, смолу PEGA на основе 4-гидроксиметилбензойной кислоты, 4-гидроксиметилсульфанилметилполистирол, 9-(гидроксиметил)флуорен-4-карбоксамидометилполистирол, полистирол HESM, смолу НМВА-АМ, HMBA-NovaGel™, смолу HMBA-PEGA, гидроксиэтилсульфанилметилполистирол, смолу NovaSyn® TG HMBA, гидроксисмолу NovaSyn® TG, оксимную смолу, смолу аминоэтил-фотолинкер, смолы гидроксиэтил-фотолинкер, смолы гидроксиметил-фотолинкер, смолу 3-[4-(тритилмеркапто)фенил]пропионил AM, меркаптометилполистирол, тритилтиольную смолу NovaSyn® TG, тиол-2-хлоротритильную смолу, тиол-4-метокситритильную смолу, (4-бромфенил)диизопропилсилилоксиметилполистирол, (4-формилфенил)диизопропилсилилоксиметилполистирол, (4-тритилоксифенил)диизопропилсилилоксиметилполистирол. Твердые подложки также включают TENTAGEL™, HYPOGEL™, JANDAGEL™ и ARGOGEL™. Другие твердые подложки включают ПЭГ-полистирол (полистирол, функционализированный полиэтиленгликолем), смолу Tentagel-NH2 и функционализированную смолу Tentagel-NH2 (например, обработанную ацетилхлоридом, а затем восстановленную LiAlH4 с получением смолы Tentagel-NHEt). Для поиска других смол и иммобилизированных функциональных групп см. также Novabiochem Catalogue 2000.
Такие подложки могут иметь любой размер, тип и геометрическую форму, включая частицы или формы не в виде частиц, сферы, диски, гранулы, листки, штырьки, булавки, короны, фонарики, в гранулированной или негранулированной форме, в виде смолы, геля, микросфер, а также в аморфных формах и видах. Варианты выполнения подложек в виде частиц включают бусинки, гранулы, диски, аморфные частицы или любые другие традиционные формы. Твердые или полутвердые подложки могут быть использованы в виде единственной частицы, группы частиц, сыпучих частиц, могут быть упакованы в колонки, трубки или иные проточные устройства. В одном из вариантов выполнения диаметр частиц подложки составляет 20-2000 микрон, предпочтительно 75-500 микрон, более предпочтительно 100-200 микрон. Специалист в данной области техники может легко понять, что объем применения настоящего изобретения не ограничен размером, формой или типом твердой или полутвердой подложки.
Компонент связывающей группы может иметь множество структур. Компонент связывающей группы - это компонент, который обеспечивает достаточное расстояние для того, чтобы активирующая часть (-CF2-SO2X) могла свободно взаимодействовать с молекулами или реакционноспособными компонентами, доступными для активатора. Компонент связывающей группы имеет длину предпочтительно 6-50 атомов, более предпочтительно 8-40 атомов, еще более предпочтительно 8-30 атомов и еще более предпочтительно 8-20 атомов, обеспечивая, таким образом, достаточную доступность присоединенной активирующей части. Кроме того, связывающий реагент до присоединения к твердой или полутвердой подложке должен включать присоединяющую часть и фрагмент более длинной цепи. Присоединяющая часть - это та часть компонента связывающей группы, которая способна непосредственно присоединяться к твердой подложке. Эта часть может быть присоединена к твердой подложке через углерод-углеродную связь при использовании, например, подложки, имеющей доступные (поли)трифторхлорэтиленовые фрагменты или предпочтительно посредством силоксановой связи (например, при использовании стекла или оксида кремния в качестве твердой подложки). В одном из вариантов силоксановые связи с подложкой образуются при реакциях присоединяющих частей, имеющих трихлорсилильные или триалкоксисилильные группы. Присоединяющие группы также имеют центр для присоединения фрагмента с более длинной цепью. Например, группы, пригодные для присоединения к фрагменту с более длинной цепью, включают амины, гидроксил, тиол и карбоксил.
Специалисту в данной области техники должно быть известно, что существует много других способов присоединения связывающей группы к твердой или полутвердой подложке. В одном из способов используют аминосмолу, к которой присоединяют связывающую группу, имеющую кислотный остаток, с помощью традиционной методики. В другом способе используют связи простого арилового эфира, полученные взаимодействием фенола со смолой Merrifield (или подобной смолой).
Фрагмент с более длинной цепью может быть любым из различных молекул, инертных в условиях последующих реакций активатора, подробно описанных ниже. Эти фрагменты с более длинными цепями могут быть олигомерами этиленгликоля, содержащими 2-14 мономерных звеньев, или более предпочтительно 2-10 мономерных звеньев, еще более предпочтительно 2-8 мономерных звеньев; кроме того, фрагменты с более длинными цепями могут быть диаминами, двухосновными кислотами, аминокислотами, пептидами или их сочетанием. В некоторых вариантах выполнения фрагмент с более длинной цепью также включает часть, усиливающую действие активатора, т.е. часть, которая увеличивает реакционную способность активатора по отношению к алкиленовой или этиленгликолевой связывающей группе. В частности, часть, усиливающая действие активатора, - это группа, обеспечивающая дополнительный электроноакцепторный характер активирующей части (например, фрагмента -CF2-SO2X).
В одной группе вариантов выполнения Х - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из F и Cl. В другой группе вариантов выполнения L включает часть, усиливающую действие активатора, выбираемую из группы, состоящей из
Figure 00000008
Figure 00000009
и
Figure 00000010
где Y - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из химической связи, О, СО, S и NR1; Z - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из химической связи или СО; R1 - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из Н и (С1-С8)алкила; каждый R2 - это фрагмент, независимо выбираемый из группы, состоящей из водорода, галогена, групп (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкокси, (С2-С8)гетероалкил, (С1-С8)алкилтио, (С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино, циано, нитро и (С1-С8)алкилсульфонила; индекс g - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; индекс i - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; индекс j - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; индекс k - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; индекс m - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 2 и 3, и индекс n - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4. Группы, описанные здесь как диалкиламино, алкильные группы, могут быть одинаковыми или разными, или могут произвольным образом сочетаться с образованием цикла, имеющего дополнительные гетероатомы (например, пирролидино, морфолино, пиперазино).
В другом варианте выполнения связанный с подложкой активатор доступен в форме комплекта для применения в твердофазной органической химии, в качестве реагента или катализатора в жидкофазной (растворной) органической химии, в качестве поглотительной смолы в жидкофазной органической химии, в качестве силилирующего агента в аналитической химии, в частности в хроматографии, и в качестве реагента для производства молекул для позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ).
В одной серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой:
Figure 00000011
и
Figure 00000012
где символ R1 и индексы g, i, j, k и m имеют значения, определенные выше.
В другой серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы имеют формулу, выбираемую из
Figure 00000013
и
Figure 00000014
В каждой из формул А и В, Х может представлять собой F, Cl, трехзамещенную силилоксигруппу или ОН; Q - это О; Z - это химическая связь или С=O; Y - это O-подложка или NR1-подложка, где R1 - это Н, (С1-С8)алкил или арил, а подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол или смола Merrifield, а каждый R2 подробно определен выше. Индексы в формулах А и В следующие: g - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11; индекс h - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; индекс i - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; индекс j - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; индекс n - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, и индекс q - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1 и 2.
В одном конкретном варианте выполнения в формулах А и В, Х представляет собой F; Q - это О; Z - это С=O; Y - это NH-подложка, где подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол, а каждый R2 - это Н.
Активированные подложки
В другом аспекте настоящего изобретения предложена активированная подложка, включающая твердую или полутвердую подложку и по меньшей мере один связанный с подложкой активатор, имеющий формулу:
Figure 00000015
где L - это компонент связывающей группы; Х - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из F, Cl, ОН и трехзамещенной силилоксигруппы, и где связанный с подложкой активатор ковалентно связан с твердой или полутвердой подложкой.
В других вариантах выполнения активированная подложка включает множество связанных с подложкой активаторов в концентрации по меньшей мере 1 наномоль связанного с подложкой активатора на 1 грамм активированной подложки, более предпочтительно 1 микромоль связанного с подложкой активатора на 1 грамм активированной подложки и еще более предпочтительно 1 миллимоль связанного с подложкой активатора на 1 грамм активированной подложки.
В другом варианте выполнения связанный с подложкой активатор доступен в форме комплекта для применения в твердофазной органической химии, в качестве реагента или катализатора в жидкофазной органической химии, в качестве поглотительной смолы в жидкофазной органической химии, в качестве силилирующего агента в аналитической химии, в частности в хроматографии, и в качестве реагента для производства молекул для позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Активированные мишени на подложке
В другом аспекте настоящего изобретения предложена активированная мишень на подложке, включающая твердую или полутвердую подложку; активирующую группу, связанную ковалентной связью с твердой или полутвердой подложкой, причем активирующая группа имеет формулу:
Figure 00000016
где L - это компонент связывающей группы, и группу-мишень, связанную ковалентной связью с активирующей группой, причем группа-мишень может быть отщеплена от активирующей группы нуклеофилом.
Компонент связывающей группы может иметь множество структур. Компонент связывающей группы - это компонент, который обеспечивает достаточное расстояние для того, чтобы группа-мишень могла свободно взаимодействовать с молекулами или реакционноспособными группами, доступными для активатора. Компонент связывающей группы предпочтительно такой, как указано выше.
Фрагмент связывающей группы с более длинной цепью может быть фрагментом любой молекулы, инертной в условиях последующих реакций, подробно описанных ниже. Эти фрагменты с более длинной цепью могут быть олигомерами этиленгликоля, содержащими 2-14 звеньев мономера, или более предпочтительно 2-10 звеньев мономера и еще более предпочтительно 2-8 звеньев мономера; кроме того, фрагменты с более длинной цепью могут быть диаминами, дикислотами, аминокислотами, пептидами или их сочетаниями. В некоторых вариантах выполнения фрагмент с более длинной цепью также включает часть, усиливающую действие активатора, т.е. часть, которая увеличивает реакционную способность активатора по отношению к алкиленовой или этиленгликолевой связывающей группе. В частности, часть, усиливающая действие активатора, - это группа, обеспечивающая дополнительный электроноакцепторный характер группы-мишени.
В другой серии вариантов выполнения L включает часть, усиливающую действие активатора и выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
и
Figure 00000010
как указано выше.
В следующих вариантах выполнения каждая твердая или полутвердая подложка включает множество групп-мишеней с плотностью по меньшей мере 1 наномоль групп-мишеней на 1 грамм твердой или полутвердой подложки, более предпочтительно 1 микромоль групп-мишеней на 1 грамм твердой или полутвердой подложки и еще более предпочтительно 1 миллимоль групп-мишеней на 1 грамм твердой или полутвердой подложки.
В других вариантах выполнения активированная на подложке мишень может быть отщеплена от твердой или полутвердой подложки с помощью реагента. В одной серии вариантов выполнения реагент включает нуклеофил; стадия отщепления также может инициироваться катализатором на основе переходного металла. После отщепления от подложки полученное соединение может быть выделено и охарактеризовано методами, стандартными для органического синтеза. Специалист в данной области техники понимает, что настоящее изобретение не ограничено конкретным использованием полученных соединений.
Библиотеки мишеней, активированных на подложке
В другом аспекте настоящего изобретения предложена библиотека активированных на подложках мишеней, включающих множество активированных на подложках мишеней, в котором каждый член множества активированных на подложках мишеней включает, в свою очередь, твердую или полутвердую подложку; активирующую группу, ковалентно связанную с твердой или полутвердой подложкой, причем активирующую группа имеет формулу:
Figure 00000019
где L - это компонент связывающей группы, и группу-мишень, ковалентно связанную с активирующей группой, причем группа-мишень по меньшей мере одного члена библиотеки активированных на подложке групп-мишеней отличается от группы-мишени по меньшей мере еще одного члена библиотеки активированных на подложке групп-мишеней.
Описание активированных на подложке групп-мишеней, данное выше, применимо и к этому аспекту настоящего изобретения. Специалист в данной области техники должен понимать, что настоящее изобретение не ограничено количеством различных активированных на подложке групп-мишеней в библиотеке. Каждая активированная на подложке группа-мишень в библиотеке может быть отщеплена от своей твердой или полутвердой подложки с помощью реагента. В одной серии вариантов выполнения реагент включает нуклеофил; стадия отщепления также может инициироваться катализатором на основе переходного металла. Активированные на подложке мишени и полученные соединения могут быть использованы для разнообразных целей, включая количественный анализ, обследование, всевозможные анализы и проверки. Специалист в данной области техники должен понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретным использованием полученных соединений.
Связывающие реагенты
Из всего вышеизложенного ясно, что в настоящем изобретении предложен также связывающий реагент, имеющий формулу:
Figure 00000020
где L - это компонент связывающей группы, а А - это присоединяющая группа.
В одном варианте выполнения присоединяющая группа - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из NH2, NHR, CO2H, CO2R, С(O)Cl, ОН, SH и их защищенных форм, где каждый R - это фрагмент, независимо выбираемый из группы, состоящей из замещенного (С1-С8)алкила, незамещенного (С1-С8)алкила, замещенного арила и незамещенного арила. В одном из вариантов выполнения А - это NH2 или СН2-галоген.
В других вариантах выполнения L выбирают из
Figure 00000017
Figure 00000018
и
Figure 00000010
как указано выше.
В одной серии вариантов выполнения связывающий реагент имеет формулу
HO2C-(CH2)j-(CF2CF2)kO-(CF2)2-SO2F,
где индекс j - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, и индекс k - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8. В одном конкретном варианте выполнения индекс j - это 1 и индекс k - это 1.
В других вариантах выполнения связывающий реагент имеет формулу
HO2C-(CH2)g-(CF2)i-SO2F,
где индекс g - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, а индекс i - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
В других вариантах выполнения связывающий реагент имеет формулу
Figure 00000021
В других вариантах выполнения связывающие реагенты представлены формулами С и D:
Figure 00000022
и
Figure 00000023
в которых Х - это F, Cl, трехзамещенная силилоксигруппа или ОН; Q - это О; А - это С(O)Cl, CO2Н или ОН, а каждый R2 подробно определен выше. Индексы в формулах С и D следующие: g - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11; индекс h - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; индекс i - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; индекс j - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; индекс n - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, и индекс q - это целое число, выбираемое из группы, состоящей из 0 и 1. В одном из вариантов выполнения Х - это F; Q - это О; А - это СООН, а каждый R2 - это H.
Приготовление связывающих реагентов и связанных с подложкой активаторов
Перфторсульфонилфторидный связывающий реагент на полимерной подложке в соответствии с настоящим изобретением может быть получен, как показано на схеме 1.
Figure 00000024
На схеме 1 показано приготовление связывающего реагента (Структура 3) и связанного с подложкой активатора (Структура 4) из коммерчески доступного сульфонилфторида (Структура 1) (Aldrich Chemicals Co., Milwaukee, Wisconsin, USA). Так, обработка иодида (Структура 1) этилвиниловым эфиром в присутствии тиосульфата натрия дает альдегид (Структура 2). Окисление альдегида дает карбоновую кислоту (Структура 3), которая пригодна для присоединения к твердой или полутвердой подложке через реакцию образования амида или сложного эфира с помощью подходящего нуклеофила на подложке (например, амино- или гидроксигруппы). Альтернативно, карбоновую кислоту (Структура 3) можно превратить в ее хлорид, используя, например, оксалилхлорид и затем вводя в реакцию с подходящей амино-смолой (например, Tentagel-NH2 или Tentagel-NHEt). В еще одном варианте выполнения альдегид (Структура 2) может быть присоединен к смоле по реакции восстановительного аминирования аминосмолы, альдегида (Структура 2) и подходящего восстановителя, такого как борогидрид натрия.
На схеме 2 показано приготовление другого связывающего реагента, исходя из 4-хлорметилбензоилхлорида (Aldrich Chemicals Co., Milwaukee, Wisconsin, USA).
Figure 00000025
Так, обработка 4-хлорметилбензоилхлорида трет-бутанолом и триэтиламином дает сложный эфир (Структура 5), который можно превратить в тиол (Структура 6) при обработке тиомочевиной с последующим гидролизом водным КОН. Окисление тиола (Структура 6) хлором дает сульфонилхлорид (Структура 7). Превращение сульфонилхлорида в сульфонатный сложный эфир (Структура 8) может быть произведено с помощью неопентилового спирта в присутствии основания (например, Et3N). Сульфонатный сложный эфир затем можно активировать с помощью ступенчатой замены α-водородных атомов атомами фтора (t-BuLi и NFSi) с образованием сложного эфира (Структура 9). Снятие защиты с карбонового эфира с помощью 20% ТФК в метиленхлориде дает связывающий реагент (Структура 10). Оставшиеся стадии на схеме 2 иллюстрируют присоединение связывающего реагента к подложке и превращение в сульфоновую кислоту (Структура 12).
Способы применения связанных с подложкой активаторов
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ ковалентного связывания нуклеофила с соединением, имеющим гидроксигруппу или енолизуемую кетонную группу, причем указанный способ включает:
(а) контактирование соединения, имеющего гидроксигруппу или енолизуемую кетонную группу, с активатором, связанным с подложкой, причем при указанном контактировании соединения, имеющего гидроксигруппу или енолизуемую кетонную группу, с активатором, связанным с подложкой, образуется активированный комплекс, и
(б) контактирование активированного комплекса с реагентом, включающим нуклеофил, в условиях, достаточных для образования ковалентной связи между нуклеофилом и соединением.
В одном из вариантов выполнения связанный с подложкой активатор имеет формулу:
Figure 00000026
где L - это компонент связывающей группы; Х - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из F и Cl, причем связанный с подложкой активатор связан ковалентной связью с твердой или полутвердой подложкой.
В одной серии вариантов выполнения Х - это фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из F и Cl. В другой серии вариантов выполнения L включает часть, усиливающую действие активатора, выбираемую из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
и
Figure 00000010
как указано выше.
В одной серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы в соответствии с настоящим изобретением представляют собой
Figure 00000027
Figure 00000012
где символ R1 и индексы g, i, j, k и m имеют значения, определенные выше.
В другой серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы имеют формулу, выбираемую из
Figure 00000028
и
Figure 00000029
В каждой формуле А и В, Х может быть F и Cl; Q - это О; Z - это химическая связь или С=O; Y - это O-подложка или NR1-подложка, где R1 - это Н, (С1-С8)алкил или арил, а подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол или смола Merrifield; а каждый R2 подробно определен выше. Индексы в формулах А и В такие, как указано выше.
В одном конкретном варианте выполнения в формулах А и В, Х - это F; Q - это О; Z - это С=O; Y - это NH-подложка, где подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол, а каждый R2 - это Н.
В одной группе вариантов выполнения реагент - это член, выбираемый из группы, состоящей из оловоорганических соединений, цинкорганических соединений, борорганических соединений, литийорганических соединений, алюминийорганических соединений, реактивов Гриньяра, кремнийорганических соединений, медьорганических соединений, тиолов, диалкилфосфитов, аминов, галогенидов металлов и галогенов.
В одной группе вариантов выполнения нуклеофил - это член, выбираемый из группы, состоящей из амина, аниона галогена, арильного фрагмента, алкильного фрагмента, цианогруппы и гидрида. В предпочтительных вариантах выполнения совместно с нуклеофильным реагентом используют катализатор на основе переходного металла.
В следующих вариантах выполнения активированный комплекс обрабатывают в определенных условиях с получением радиоизотопно меченного соединения без значительного загрязнения нежелательными соединениями. Этот особый вариант выполнения, как ожидается, должен найти важное применение в медицинской химии, в которой применение визуализирующих агентов остается важным способом неинвазивной оценки состояния человека и животных. Недавно возникшей областью является позитрон-эмиссионная томография (ПЭТ). Вкратце, эта методика включает использование короткоживущих радиоизотопов, введенных в известные или потенциальные лекарственные вещества, и оценку их относительного распределения в теле. Одним значительным недостатком имеющихся способов является необходимость приготовления меченого соединения для последующего использования и его использование до тех пор, пока радиоизотопы, содержащиеся в нем, не распались до уровня, находящегося ниже порога определения. Таким образом, для исследований ПЭТ меченое соединение должно быть приготовлено, очищено и использовано в течение нескольких часов. Только в качестве примера можно упомянуть патент США №6307372, озаглавленный "Способы полного химического обследования с использованием магнитно-резонансных изображений", полностью включенный сюда путем ссылки. Таким образом, в данной области техники необходима разработка способа быстрого приготовления и очистки молекул, применяемых для ПЭТ. Одним из подходов для удовлетворения этой необходимости может являться получение связанных с подложками мишеней, которые могут быть высвобождены с подложки посредством реакции с радиоизотопно меченными нуклеофилами.
Например, обработка связанных с подложкой арилперфторсульфонатных фрагментов метиллитием, содержащим 11С, инициирует каскад отщеплений/функционализаций, который приводит к высвобождению 11С-метилзамещенных арильных частиц, пригодных для исследований ПЭТ. Другой пример - введение 18F в арильные фрагменты с получением арилфторидов, обычно находящихся в лекарственных веществах.
В одном из вариантов выполнения нуклеофил - это анион 18F. Меченое соединение, полученное по реакции аниона 18F с активированным комплексом, может быть использовано в качестве молекул, применяемых для ПЭТ, в целях медицинской визуализации.
В еще одном варианте выполнения нуклеофил - это анион 11СН3. Примерами реагентов, генерирующих анион 11СН3, являются 11С-метиллитий или 11С-метилкупрат. Меченые соединения, получающиеся по реакции аниона 11СН3 с активированным комплексом, могут быть использованы в качестве молекул, применяемых для ПЭТ, в целях медицинской визуализации.
В еще одном варианте выполнения в настоящем изобретении предложен способ превращения или замещения гидроксигруппы в соединении, имеющем гидроксигруппу или енолизуемую карбонильную группу, причем указанный способ включает:
(а) контактирование соединения, имеющего гидроксигруппу или енолизуемую карбонильную группу, с активатором, связанным с подложкой, имеющем формулу:
Figure 00000030
где L - это компонент связывающей группы; Х выбирают из F и Cl, причем связанный с подложкой активатор связан ковалентной связью с твердой или полутвердой подложкой, в условиях, достаточных для образования активированного комплекса, имеющего формулу:
Figure 00000030
где X теперь представляет собой -OQ, a Q представляет указанное соединение; О - это кислородный атом - остаток гидроксигруппы или енолизуемой кетонной группы, присутствующей в указанном соединении, а L - это компонент связывающей группы, и
(б) контактирование активированного комплекса с реагентом, включающем нуклеофил, для превращения или замещения указанной гидроксигруппы и образования нового соединения, имеющего формулу:
Rx-Q.
С помощью указанных здесь способов можно проводить ряд превращений. В частности, эти превращения включают обескислороживание, перекрестное взаимодействие (например, через металлорганические реагенты, используемые в реакциях Сузуки, Стилла, Хека и цинкорганических соединений), введение СО-группы, замещение цианида и ряд других реакций, известных для винильных или арильных трифлатов (см.: Ritter, Synthesis, 8: 735-762(1993)).
В одной серии вариантов выполнения гидроксигруппа присутствует при ароматической циклической системе, такой как замещенный или незамещенный бензол или гетероарильное кольцо, а реагент является источником гидрида, что приводит к восстановительному отщеплению соединения Q.
В одной частной серии вариантов выполнения связанный с подложкой активатор - это перфторсульфонатное связывающее вещество на полимерной подложке, как показано на схеме 3. Обескислороживание арилперфторсульфоната на полимерной подложке может быть произведено с помощью восстановления на палладии. Арилперфторсульфонат, связанный с полимерной подложкой, может быть эффективно отщеплен Et3N/HCO2H в присутствии каталитического количества Pd(OAc)2 и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (dppp) с высоким выходом с получением восстановленных аренов в мягких условиях. В таблице 1 указаны примеры соединений (Q-OH), которые могут быть восстановлены до (Q-H) с помощью способов, описанных в настоящем изобретении.
Figure 00000031
Таблица 1
  ArOH ArH Выход ArH, %
14a
Figure 00000032
Figure 00000033
 81
14b
Figure 00000034
Figure 00000035
 76
14c
Figure 00000036
Figure 00000037
 88
14d
Figure 00000038
Figure 00000039
 90
14e
Figure 00000040
Figure 00000041
 86
14f
Figure 00000042
Figure 00000043
 85
14g
Figure 00000044
Figure 00000045
 88
14h
Figure 00000046
Figure 00000047
 75
14i
Figure 00000048
Figure 00000049
 63
14j
Figure 00000050
Figure 00000051
  
14k
Figure 00000052
Figure 00000053
 86
14l
Figure 00000054
Figure 00000055
 80
В другой частной серии вариантов выполнения превращение представляет собой реакцию перекрестного взаимодействия. В этой серии вариантов выполнения активированный комплекс имеет вид:
Figure 00000056
где X представляет собой -OAr, а Ar - это арильный или гетероарильный остаток.
В другой серии вариантов выполнения реагент представляет собой арилборную кислоту (Ar'В(ОН)2), которая путем сочетания обеспечивает получение соединения, имеющего формулу Ar-Ar'. На схеме 4 показан этот вариант выполнения, в которой использовано нонафлатное связывающее вещество в соответствии с настоящим изобретением, а в таблице 2 указаны примеры соединений и полученных продуктов. Для простоты в таблице 2 не указано связывающее вещество.
Figure 00000057
Таблица 2
Смола Арилборная кислота Продукт (Ar'-Ar)
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
В следующих вариантах выполнения активированный комплекс перед перекрестным взаимодействием подвергают дополнительным синтетическим трансформациям (например, реакциям Сузуки, Стилла, Хека, Соногаширы, Бухвальда), которые высвобождают продукт с подложки. На схеме 5 показаны некоторые реакции, которые могут быть применены к активированному комплексу, а в таблице 3 показаны различные исходные материалы и продукты, которые могут быть получены при использовании связывающих групп/активаторов, описанных в настоящей заявке.
Figure 00000082
Таблица 3
R1NH2 R2COCl Борная кислота Продукт
Figure 00000083
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000083
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000083
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000083
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000083
Figure 00000091
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000096
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000096
Figure 00000102
Figure 00000100
Figure 00000105
Перфторсульфонилфторидное связывающее вещество в соответствии с настоящим изобретением было использовано в многостадийном синтезе терапевтического агента меклицина по схеме 6.
Figure 00000106
Figure 00000107
Сильнокислотная подложка
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена сильнокислотная подложка, включающая твердую или полутвердую подложку и по меньшей мере одну связанную с подложкой сильнокислотную группу, имеющую формулу:
Figure 00000108
где L - это компонент связывающей группы, а Х - это ОН, и где связанная с подложкой сильнокислотная группа ковалентно связана с твердой или полутвердой подложкой.
Компонент связывающей группы может иметь множество структур. Компонент связывающей группы - это компонент, который обеспечивает достаточное расстояние для того, чтобы активирующая часть (-CF2-SO2OH) могла свободно взаимодействовать с молекулами, доступными для активатора. Компонент связывающей группы предпочтительно такой, как указано выше.
Фрагмент с более длинной цепью в связывающей группе может быть любой молекулой, инертной в условиях последующих реакций активатора, подробно описанных ниже. Эти фрагменты с более длинной цепью могут быть олигомерами этиленгликоля, содержащими 2-14 звеньев мономера, или более предпочтительно 2-10 звеньев мономера, или еще более предпочтительно 2-8 звеньев мономера; кроме того, фрагменты с более длинной цепью могут быть диаминами, дикислотами, аминокислотами, пептидами или их сочетанием. В некоторых вариантах выполнения фрагмент с более длинной цепью также включает часть, усиливающую действие активатора, т.е. часть, которая увеличивает реакционную способность активатора по отношению к алкиленовой или этиленгликолевой связывающей группе. В частности, часть, усиливающая действие активатора, - это группа, обеспечивающая дополнительный электроноакцепторный характер активирующей части (например, фрагмента -CF2-SO2OH).
В другой серии вариантов выполнения L включает часть, усиливающую действие активатора, выбираемую из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
и
Figure 00000010
как указано выше.
В другой серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы имеют формулу, выбираемую из
Figure 00000109
и
Figure 00000110
В каждой формуле А и В, Х - это ОН; Q - это О; Z - это химическая связь или С=O; Y - это O-подложка или NR1-подложка, где R1 - это Н, (С1-С8)алкил или арил, а подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол или смола Merrifield; а каждый R2 подробно определен выше. Индексы в формулах А и В такие, как указано выше.
В одном конкретном варианте выполнения в формулах А и В, Х - это F; Q - это О; Z - это С=O; Y - это NH-подложка, где подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол, а каждый R2 - это Н.
В других вариантах выполнения активированная подложка включает множество связанных с подложкой сильнокислотных групп с плотностью по меньшей мере 1 наномоль связанных с подложкой сильнокислотных групп на 1 грамм активированной подложки, более предпочтительно 1 микромоль связанных с подложкой сильнокислотных групп на 1 грамм активированной подложки и еще более предпочтительно 1 миллимоль связанных с подложкой сильнокислотных групп на 1 грамм активированной подложки.
В другом варианте выполнения сильнокислотная подложка доступна в форме комплекта для применения в качестве реагента или катализатора в жидкофазной органической химии или в качестве поглотительной смолы в жидкофазной органической химии.
Приготовление связанной со смолой перфторсульфоновой кислоты (структура 25) показано на схеме 7, а синтез связанной со смолой перфторсульфоновой кислоты показан на схеме 2 (структура 12).
Figure 00000111
Сильнокислотные подложки в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают твердофазный реагент, аналогичный по своим химическим свойствам перфторсульфоновым кислотам; кроме того, в одном варианте выполнения настоящего изобретения подавляющее большинство активных центров поверхностно-связанной перфторсульфоновой кислоты доступно для реакции, что позволяет использовать материал этого варианта выполнения как в каталитических количествах, так и в стехиометрических количествах.
Кроме применения в качестве сильнокислотных твердофазных катализаторов и реагентов, связанные с подложкой кислотные группы могут быть использованы в поглотительных смолах. Такое применение было описано для большого количества и многих поколений соединений. В качестве примера можно сослаться на "Polymer Supported Reagent Handbook" (NovaBiochem, 2001). В общем, смолы, способные захватывать избыток реагентов, продуктов или нежелательных побочных продуктов из реакционной смеси, нашли широкое применение в лабораториях органической химии, в частности, оказались чрезвычайно важными в области фармацевтики. Эти смолы могут быть использованы как в ковалентной, так и в ионной форме.
Например, амин может реагировать с хлоридом (хлорангидридом) кислоты с образованием целевого продукта - амида. Наиболее общим способом получения продукта с высоким выходом является использование одного из двух реагентов, вступающих в реакцию, в избытке с последующим отделением продукта от этого избытка. При использовании избытка хлорида кислоты реакционную смесь после реакции можно обрабатывать смолой, содержащей первичные и вторичные аминогруппы, чтобы ковалентно связать избыток хлорида кислоты в виде полимерно связанного амида. Желаемый продукт, практически свободный от хлорида кислоты, будет получен после простого фильтрования от смолы. В противном случае, при использовании избытка амина, реакционную смесь можно обработать содержащей кислоту смолой (т.е. сильной катионообменной смолой), чтобы ионно связать избыток амина с образованием соли аммония на смоле. Желаемый амид, практически свободный от избытка амина, будет получен после простого фильтрования от смолы.
К настоящему моменту еще не описано никаких поглотительных смол, содержащих более сильные кислотные группировки, чем кислотные группировки фенилсульфоновых кислот (например, DOWEX™ (Dow Chemical Company, Midland, Michigan) и аналогичные смолы). Способность этих кислот к захвату слабоосновных соединений является ограниченной из-за их умеренной кислотности. Существует необходимость разработки смол с гораздо более высокой кислотностью (т.е. сильнокислотных подложек), способных набухать в различных растворителях, с высоким процентным удержанием абсорбированного материала (т.е. удержание >0,2 ммоль/г, предпочтительно >0,5 ммоль/г, более предпочтительно >0,8 ммоль/г), и устойчивых к механическим воздействиям, обычным на стадиях промывки.
Другое применение поглотительных подложек называется "захват и высвобождение" - методика, при которой мишени сначала захватываются (т.е. присоединяются к подложке) из реакционного раствора, затем нежелательные компоненты удаляют фильтрованием или подобными способами и, наконец, желаемое соединение высвобождают с подложки. См.: Bhat, J. Comb. Chem. 2000, 2, 597. Последняя стадия высвобождения может быть осуществлена множеством возможных способов в зависимости от природы связи между мишенями и подложками. При использовании смол для "захвата" молекул на подложке в виде солей стадия вытеснения (замещения) может быть проведена при обработке подложки раствором, содержащим летучий амин, такой как аммиак. Молекулы, ковалентно связанные с подложкой, могут быть отщеплены в различных условиях.
Таким образом, другим вариантом выполнения композиций на полимерных подложках, описанным здесь, является применение композиций на полимерных подложках в качестве ковалентных или ионных поглотительных смол. Вариант выполнения настоящего изобретения состоит в захвате аминов, тиолов, спиртов, фенолов, кетонов и других частиц, способных образовывать продукты с трифлатами в виде связанных с полимером трифлатов, с последующим отделением их от реакционных смесей фильтрованием. В предпочтительной модификации этого изобретения реакционную смесь, содержащую амины и другие соединения основного характера, способные образовывать ионные соли с трифлатами, обрабатывают новыми описанными здесь композициями, а затем отфильтровывают указанные частицы основного характера. В примере 8, представленном ниже, показаны примеры использования сильнокислотных подложек в соответствии с настоящим изобретением в качестве поглотительных смол.
Специалисты в данной области техники должны понимать, что описанные здесь перфторсульфоновые кислоты на полимерных подложках имеют гораздо более высокую кислотность, чем известные катионообменные смолы, и, следовательно, могут эффективно поглощать более широкий ряд соединений.
Силилирующие подложки
В аналитической химии обычной практикой является химическая модификация молекул для более удобного их применения в хроматографии. Общие принципы модификации соединений для хроматографии описаны в "Handbook of Derivatives for Chromatography": by K. Blau and J. Halket (Wiley, England, 1993)", включенной сюда путем ссылки. Например, обработка молекул, содержащих гидроксильные или кислотные группы, любым из множества силилирующих агентов дает простые или сложные силильные эфиры, более летучие, чем исходные соединения и, следовательно, более пригодные для анализа с помощью газовой хроматографии. Модификация соединений для изменения их свойств при их использовании в жидкостной хроматографии высокого разрешения также является общепринятой практикой. Одним из недостатков известных способов является необходимость отделения реагентов, с помощью которых получают химические производные, от целевых, модифицированных продуктов. Кроме того, сильно реакционноспособные модифицирующие реагенты, такие как хлортриметилсилан, и другие силилирующие реагенты, как наблюдали, дезактивируют хроматографические колонки и загрязняют пламенно-ионизационные детекторы в газовой хроматографии SiO2, что делает их неэффективными. Способ с использованием высоко реакционноспособных модифицирующих реагентов на полимерных подложках был бы очень важным и нашел бы широкое применение в промышленности.
Одним из аспектов настоящего изобретения является силилирующая подложка, в частности силилирующие реагенты на полимерных подложках, с помощью которых можно получать целевые модифицированные продукты, свободные от загрязняющих реагентов. Хотя известно, что силилтрифлаты - чрезвычайно активные силилирующие реагенты в растворе, соответствующие силилтрифлаты на полимерных подложках не нашли широкого применения. NAFION™-TMS был получен Noyori, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 767, путем нагревания кислотной формы полимера с хлортриметилсиланом и серной кислотой. Кроме того, силилтрифлаты на полимерных подложках, которые были описаны в литературе (например, Smith, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3285, и Porco, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3289), являются "трифилирующими" смолами, а не силилирующим смолами. Таким образом, имеется необходимость в высоко реакционноспособных силилирующих смолах, способных набухать в органических растворителях и смачиваться ими, которые поэтому можно применять в качестве стехиометрических силилирующих реагентов. Силилирующие подложки в соответствии с настоящим изобретением удовлетворяют этим требованиям.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена силилирующая подложка, включающая твердую или полутвердую подложку, и по меньшей мере одну связанную с подложкой силилирующую группу, имеющую формулу:
Figure 00000112
где L - это компонент связывающей группы; Х - это трехзамещенная силилоксигруппа, причем связанная с подложкой трехзамещенная силилоксигруппа связана ковалентной связью с твердой или полутвердой подложкой.
Компонент связывающей группы может иметь множество структур. Компонент связывающей группы - это компонент, который обеспечивает достаточное расстояние для того, чтобы активирующая часть (-CF2-SO2-OX, где Х - трехзамещенная силилоксигруппа) могла свободно взаимодействовать с молекулами или реакционноспособными компонентами, доступными для активатора. Компонент связывающей группы предпочтительно такой, как указано выше.
Фрагмент с более длинной цепью в связывающей группе может быть любой молекулой, инертной в условиях последующих реакций активатора, подробно описанных ниже. Эти более длинные фрагменты цепочки могут быть олигомерами этиленгликоля, содержащими 2-14 звеньев мономера, или более предпочтительно 2-10 звеньев мономера, или еще более предпочтительно 2-8 звеньев мономера; кроме того, фрагменты с более длинной цепью могут быть диаминами, дикарбоновыми кислотами, аминокислотами, пептидами или их сочетанием. В некоторых вариантах выполнения фрагмент с более длинной цепью также включает часть, усиливающую действие активатора, т.е. часть, которая увеличивает реакционную способность активатора по отношению к алкиленовой или этиленгликолевой связывающей группе. В частности, часть, усиливающая действие активатора, - это группа, обеспечивающая дополнительный электроноакцепторный характер активирующей части (например, фрагмента -CF2-SO2-OX, где Х - трехзамещенная силилоксигруппа).
В другой серии вариантов выполнения L включает часть, усиливающую действие активатора, выбираемую из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
и
Figure 00000010
как указано выше.
В другой серии вариантов выполнения связанные с подложкой активаторы имеют формулу, выбираемую из
Figure 00000113
и
Figure 00000114
В каждой формуле А и В, Х - трехзамещенная силилоксигруппа; Q - это О; Z - это химическая связь или С=O; Y - это O-подложка или NR1-подложка, где R1 - это Н, (С1-С8)алкил или арил, а подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол или смола Merrifield, а каждый R2 подробно определен выше. Индексы в формулах А и В такие, как указано выше.
В одном конкретном варианте выполнения в формулах А и В, Х - трехзамещенная силилоксигруппа; Q - это О; Z - это С=O; Y - это NH-подложка, где подложка - это модифицированный ПЭГ полистирол, а каждый R2 - это Н.
В одном варианте выполнения трехзамещенная силилоксигруппа имеет формулу OSiR3R4R5, в которой каждый R3, R4 и R5 - это фрагмент, независимо выбираемый из группы, состоящей из замещенного (С1-С8)алкила, незамещенного (С1-С8)алкила, замещенного (С1-С8)алкенила, незамещенного (С1-С8)алкенила, замещенного арила и незамещенного арила.
В другом варианте выполнения каждый из R3, R4 и R5 - это метильная группа, в следующем варианте выполнения каждый из R3 и R4 - это метильная группа, а R5 - это трет-бутильная группа.
В еще одном варианте выполнения активированная подложка включает множество связанных с подложкой силилирующих групп с плотностью по меньшей мере 1 наномоль связанных с подложкой силилирующих групп на 1 грамм твердой или полутвердой подложки, более предпочтительно 1 микромоль связанных с подложкой силилирующих групп на 1 грамм твердой или полутвердой подложки и еще более предпочтительно 1 миллимоль связанных с подложкой силилирующих групп на 1 грамм твердой или полутвердой подложки.
В другом варианте выполнения силилирующая подложка в соответствии с настоящим изобретением доступна в форме комплекта для предварительной обработки испытуемых соединений перед анализом с помощью традиционных методик аналитической химии, включающих газовую хроматографию и жидкостную хроматографию высокого разрешения. Такой комплект может обеспечить силилирующую подложку в форме смолы или частиц, упакованных в колонку. Силилируемое вещество затем можно пропускать над силилирующей подложкой или через нее перед хроматографическим анализом.
В примере 9 ниже показано применение силилирующих подложек в соответствии с настоящим изобретением.
Следующие примеры дают более детальное описание синтетических способов, используемых для приготовления не оставляющих следов связывающих веществ и активаторов в соответствии с настоящим изобретением. Специалист должен понимать, что многие из способов, описанных ниже, можно применять для приготовления других связывающих веществ и активаторов. Соответственно, примеры даны лишь для иллюстрации, но не для ограничения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В примере показано приготовление связывающего вещества на основе перфторсульфонилфторида на полимерной подложке (схема 1).
При 0°С в перемешиваемый раствор, содержащий этилвиниловый эфир (600 мг, 8,3 ммоль), NaHCO3 (680 мг, 8,0 ммоль) и коммерческий тетрафтор-2-(тетрафтор-2-иодэтокси)этансульфонилфторид, схема 1, структура 1 (3,5 г, 8,0 ммоль) в СН3CN (8 мл) и Н2O (7 мл) медленно прибавили Na2S2O4 (1,4 г, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5°С 50 минут. Показатель рН реакционной смеси довели до 6,2~7,0 добавлением 3,0 N водной HCl, и смесь перемешивали при 25°С еще 20 минут. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2, промыли водой и концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворили в ацетоне (38 мл) и раствор добавили к перемешиваемой смеси 2-метилбутена-2 (36 мл), NaH2PO4 (4,0 г, ммоль), NaClO2 (5,0 г, ммоль) и воды (40 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5-15°С 2 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, экстрагировали эфиром, промыли раствором соли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Маслянистый сырой продукт очищали на колонке с SiO2 (МеОН/CHOl3, 2:98) с получением 1,8 г (62%) связывающего вещества, схема 1, структура 3, в виде густого масла. 1H ЯМР (CDCl3, δ): 3,17 (t, J=16,8 Гц, CF2CH2CO2H); 13С ЯМР (CDCl3, δ): 169,54, 36,69, 36,39, 36,09; 19F ЯМР (CDCl3, δ): 121,61 (SO2F), 6,08, 11,51, -36,14, -39,76; Масс-спектроскопия (ESI): вычислено для C6H3F9O5S 357,96, найдено: 357,0 (М-Н).
К перемешиваемому раствору вышеуказанного кислотного связывающего вещества, схема 1, структура 3 (800 мг, 2,24 ммоль) и оксалилхлорида (430 мкл, 4,8 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл) медленно прибавили ДМФА (18 мкл). После выделения пузырьков газа реакционную смесь перемешивали еще 1 час, а затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворили в CH2Cl2 (5 мл), раствор добавили к коммерческой смоле TENTAGEL™ NH2 (1,08 г, 0,46 ммоль), и смолу охлаждали в контейнере с сухим льдом в течение 10 минут. К смоле медленно прибавили диизопропилэтиламин (1,2 мл, 7,0 ммоль), и смолу встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Гранулы промыли CH2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи с получением связанного с подложкой связывающего вещества, схема 1, структура 4а.
Пример 2
В примере показано приготовление связывающего вещества на основе дифторсульфоновой кислоты и связанной со смолой дифторсульфоновой кислоты (схема 2).
Раствор хлорида, схема 2, структура 5 (3,8 г, 16,8 ммоль) и тиомочевины (1,3 г, 17 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 часов, а затем охладили до комнатной температуры. Добавили раствор NaOH (1,2 г, 30 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, сконцентрировали под уменьшенным давлением, подкислили до рН 6, экстрагировали CH2Cl2, промыли водой. Сырой тиол, схема 2, структура 6, растворили в CH2Cl2 (30 мл), воде (30 мл) и уксусной кислоте (2 мл). Раствор охладили до 0-5°С и в раствор пропускали газообразный Cl2 в течение 1 часа. Реакционную смесь сконцентрировали под уменьшенным давлением, экстрагировали CH2Cl2, промыли холодной водой, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением сульфонилхлорида, схема 2, структура 7 (4,8 г, 97%). 1H ЯМР (CDCl3, δ): 1,60 (s, 9H), 4,92 (s, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,38 (d, 2H); 13С ЯМР (CDCl3, δ): 28,34, 70,52, 81,92, 130,37, 131,44, 134,02, 164,98.
К раствору, схема 2, структура 7 (4,2 г, 14 ммоль) и неопентилового спирта (2,6 г, 30 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при -78°С прибавили Et3N (2,0 г, 19,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавили холодной водой, экстрагировали CH2Cl2, промыли водой, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, схема 2, структура 8, в виде светло-желтого твердого вещества. Сырой продукт промыли смесью гексана и эфира (4:1) с получением чистого вещества, схема 2, структура 8, в виде почти белого порошка (4,3 г, 90%). 1H ЯМР (CDCl3, δ): 0,96 (s, 9H), 1,60 (s, 9H), 3,78 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); 13C ЯМР (CDCl3, δ): 26,18, 28,36, 32,03, 56,50, 79,83, 81,64, 130,07, 130,74, 132,48, 132,87, 165,29.
К раствору бензилового сульфонатного сложного эфира, схема 2, структура 8 (342 мг, 1,0 ммоль) в безводном ТГФ при -78°С прибавили t-BuLi (620 микролитров, 1,05 ммоль) в течение 2 минут и смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С. При -78°С прибавили по каплям раствор NFSi (341 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Процедуру повторили с t-BuLi (650 микролитров, 1,10 ммоль) и NFSi (357 мг, 1,10 ммоль). Реакцию остановили водой, продукт экстрагировали CH2Cl2, промыли водой, сушили (MgSO4) и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с SiO2 (MeOH/CHCl3, 2:98) с получением чистого продукта, схема 2, структура 9. К продукту, схема 2, структура 9, прибавили трифторуксусную кислоту (1,8 мл) в CH2Cl2 (4 мл) и смесь перемешивали 40 минут, концентрировали с получением продукта, схема 2, структура 10, в виде белого порошка (252 мг, 78% из 9). 1H ЯМР (CD3COCD3, δ): 1,02 (s, 9H), 4,22 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,26 (d, 2H).
К раствору вещества, схема 2, структура 10 (45 мг, 0,14 ммоль) и гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (60 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) прибавили Et3N (30 мг, 0,30 ммоль) и смесь прибавили к смоле TentaGel-NH2 (100 мг, 0,043 ммоль). Смолу встряхивали при комнатной температуре в течение ночи, промыли ДМФА, МеОН и CH2Cl2 и сушили в вакууме с получением смолы, схема 2, структура 11. К указанной смоле, схема 2, структура 11, прибавили раствор LiBr (24 мг, 0,28 ммоль) в бутан-2-оне (1,5 мл) и смолу встряхивали при 70°С в течение 72 часов. Гранулы промыли бутан-2-оном, МеОН и CH2Cl2 и сушили с получением связанной со смолой дифторсульфоновой кислоты, схема 2, структура 12.
Пример 3
В примере показано использование связывающего вещества на основе перфторсульфонилфторида для обескислороживания различных фенолов (схема 3).
Смесь фенола (0,68 ммоль), K2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль), связанного со смолой связывающего вещества, схема 3, структура 4 (80 мг, 0,034 ммоль) и ДМФА (1,0 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу промыли водой, ДМФА и СН2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи с получением связанного со смолой фенола, схема 3, структура 13. К сухой смоле, схема 3, структура 13, прибавили Pd(OAc)2 (6,0 мг, ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp, 16,0 мг, ммоль), ДМФА (1,2-1,4 мл) и смесь HCO2H (180 мкл) и Et3N (460 мкл). Смесь встряхивали при 85°С в течение 120 минут. Полимерные гранулы отфильтровали и промыли Et2O. Объединенную органическую фазу промыли водным Na2СО3 и водой и испаряли досуха. Остаток растворили в Et2O и элюировали через короткую колонку с SiO2 для удаления неорганических примесей. Сырые продукты очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) и получили желаемые продукты, схема 3, структура 14а-1, с чистотой >98%.
Пример 4
В этом примере показано использование перфторсульфонилгалогенидных связывающих веществ в соответствии с настоящим изобретением для отщепления/перекрестного взаимодействия связанных с полимером фенолов с использованием реакций сочетания Сузуки (схема 4).
Связанные со смолой фенолы, схема 4, структура 15, были получены, как описано в примере 1. Смесь сухой смолы, схема 4, структура 15 (200 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (7,2 мг), борной кислоты (0,26 ммоль) и Et3N (88 мкл, 0,62 ммоль) в ДМФА (1,5-2 мл) поместили во флакон и дегазировали, пропуская N2 при перемешивании. Флакон загерметизировали и перемешивали магнитной мешалкой при 90°С в течение 8 часов. Полимерные гранулы отфильтровали и промыли Et2O. Объединенную органическую фазу промыли водным раствором Na2CO3 и водой и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в Et2O и элюировали через короткий слой SiO2 для удаления неорганических примесей. Сырые продукты очищали с помощью препаративной ТСХ и получили желаемые продукты, схема 4, структура 16a-h, с чистотой >98%.
Пример 5
В этом примере показано применение технологии не оставляющих следов связывающих веществ для приготовления библиотеки из 10 диарильных соединений, который также демонстрирует объем настоящего изобретения и применимость связывающих веществ (схема 5).
Связанный со смолой альдегид, схема 5, структура 17, был получен, как описано в примере 1. К сухой смоле, схема 5, структура 17 (100 мг, 0,043 ммоль) прибавили амин (0,40 ммоль), ТГФ (800 мкл), Na(CN)ВН3 (1,0 мл) и уксусную кислоту (23 мкл). Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Гранулы промыли водой, ДМФА, CH2Cl2 и безводным ТГФ и сушили в вакууме в течение ночи. Получили аминосмолу, схема 5, структура 18. К сухой аминосмоле, схема 5, структура 18 (100 мг, 0,043 ммоль) прибавили CH2Cl2 (1,2-1,6 мл), хлорид кислоты (0,42 ммоль) и смолу охлаждали в контейнере с сухим льдом в течение 10 минут. К смоле медленно прибавили диизопропилэтиламин (88 мкл, 0,5 ммоль) и смолу встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Гранулы промыли водой, ДМФА, СН2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи. Получили аминосмолу, схема 5, структура 19.
Смесь сухой смолы, схема 5, структура 19 (200 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (7,2 мг), борной кислоты (0,26 ммоль) и Et3N (88 микролитров) в ДМФА (1,0~1,1 мл) поместили во флакон и дегазировали, пропуская N2 при перемешивании. Флакон загерметизировали и перемешивали магнитной мешалкой при 90°С в течение 8 часов. Полимерные гранулы отфильтровали и промыли Et2O. Объединенную органическую фазу промыли водным раствором Na2СО3 и водой и испаряли при пониженном давлении досуха. Остаток растворили в Et2O и элюировали через тонкий слой SiO2 для удаления неорганических примесей. Сырые продукты очищали с помощью препаративной ТСХ и получили желаемые продукты, схема 5, структура 20a-i, с чистотой >98%.
Пример 6
В этом примере показано применение перфторсульфонилфторидного связывающего вещества в многостадийном синтезе терапевтического агента меклицина (схема 6).
Смесь 3-метил-4-гидроксибензальдегида (100 мг, 0,72 ммоль), K2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль), связывающего вещества, нанесенного на смолу, схема 6, структура 4 (100 мг, 0,043 ммоль) и ДМФА (1,1 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Гранулы промыли водой, ДМФА и CH2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи с получением смолы, схема 6, структура 21. К сухой смоле, схема 6, структура 21, прибавили 1-(4-хлорбензгидрил)пиперазин (128 мг, 0,40 ммоль), ТГФ (800 микролитров), Na(CN)ВН3 (1,0 мл) и уксусную кислоту (23 микролитра). Смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Гранулы промыли водой, ДМФА и CH2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи с получением смолы, схема 6, структура 22.
К сухой смоле, схема 6, структура 22, прибавили Pd(OAc)2 (8,0 мг, ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp, 7,0 мг, ммоль), ДМФА (1,4 мл) и смесь HCO2Н (200 микролитров) и Et3N (800 микролитров). Смесь встряхивали при 85°С в течение 120 минут. Полимерные гранулы отфильтровали и промыли Et2O. Объединенную органическую фазу промыли водным раствором Na2СО3 и водой и выпаривали досуха. Остаток растворили в Et2O и элюировали через короткую колонку с Al2O3 для удаления неорганических примесей. Сырые продукты очищали с помощью препаративной ТСХ с получением желаемых продуктов, схема 6, структура 23, с чистотой >98%. Аналитические данные вещества, схема 6, структура 23, идентичны данным аутентичного образца.
Пример 7
В примере показано приготовление перфторсульфоновой кислоты, связанной со смолой (схема 7).
Смесь связанного со смолой связывающего вещества, схема 7, структура 4 (500 мг, 0,15 ммоль), ТГФ (1,0 мл) и 0,6 М LiOH в воде (1,2 мл) встряхивали при комнатной температуре 2 часа. Гранулы промыли водой и CH2Cl2 и сушили в вакууме в течение ночи, с получением смолы, схема 7, структура 24. 19F ЯМР (CDCl3, δ): -8,00, -43,44.
К смоле, схема 7, структура 24, прибавили 6 М HCl в воде (2,0 мл). Смесь встряхивали при комнатной температуре 6 часов. Гранулы отфильтровали и промыли СН2Cl2, 20% ТФК в CH2Cl2 и CH2Cl2, и сушили в вакууме в течение ночи, с получением смолы, схема 7, структура 25. 19F ЯМР (CDCl3, δ): -8,00, -43,44, -6,84, -741, -12,55, -42,36, -42,88.
Пример 8
В примере показано использование связанной со смолой перфторсульфоновой кислоты в качестве поглотителя.
К раствору бензиламина (0,125 ммоль) в 5 мл ТГФ прибавили диизопропилэтиламин (0,15 ммоль) и бензоилхлорид (0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час или до тех пор, пока анализ ТСХ не покажет полное поглощение бензоилхлорида. К этой смеси прибавили связанную со смолой перфторсульфоновую кислоту, полученную в примере 8 (3 г, 0,3 ммоль/г загрузки), и взвесь осторожно перемешивали 1 час. Взвесь профильтровали и смолу промыли дихлорметаном. Из объединенных фильтратов удаляли растворитель при пониженном давлении с получением твердого N-бензилбензамида.
Пример 9
В примере показано использование связанной со смолой перфторсульфоновой кислоты в качестве силилирующеге агента.
Свободную кислоту из примера 8 (1 г) промыли дихлорметаном. Затем смолу обработали раствором TMS-Cl (10 ммоль) в 5 мл дихлорметана и прибавили одну каплю концентрированной серной кислоты. После осторожного перемешивания смеси в течение 14 ч смолу промыли дихлорметаном и сушили в вакууме.
К раствору фенола (0,1 ммоль) в дихлорметане прибавили TMS-смолу, полученную выше, и полученную взвесь осторожно перемешивали 1 час. Смолу отфильтровали, фильтрат либо непосредственно подвергали газовой хроматографии, либо растворитель отгоняли под уменьшенным давлением и получали фенокситриметилсилан.
Все публикации и патентные заявки, цитированные в описании, включены сюда путем ссылок, как если бы было отдельно и особо указано, что каждая отдельная публикация или патентная заявка включена сюда путем ссылки. Несмотря на то, что вышеуказанное изобретение для лучшего понимания было описано достаточно подробно с помощью иллюстраций и примеров, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что в него могут быть внесены некоторые изменения и модификации без изменения сущности изобретения и объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (16)

1. Связанный с подложкой активатор, имеющий формулу:
Figure 00000115
где L - компонент связывающей группы;
Х - фрагмент, выбранный из группы, состоящей из F, Cl и ОН;
причем связанный с подложкой активатор ковалентно связан с твердой
или полутвердой подложкой.
2. Связанный с подложкой активатор по п.1, в котором Х - это F.
3. Связанный с подложкой активатор по п.1 или 2, в котором L включает часть, усиливающую действие активатора, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000116
и
Figure 00000117
где
Y - NR1;
Z - С(O);
R1 - Н;
каждый R2 - водород;
индекс j - 1;
индекс k - целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4;
индекс m - целое число, выбранное из группы, состоящей из 2 и 3; и
индекс n - целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4.
4. Связанный с подложкой активатор по любому из пп.1-3, в котором указанная твердая или полутвердая подложка включает материал, выбранный из группы, состоящей из полистирола, стекла с контролируемым размером пор, полиакриламида, монометилового эфира поли(этиленгликоля), полиэтиленгликоля, силикагеля, целлюлозы, привитого акриловой кислотой полипропилена, модифицированного полиэтиленгликолем полистирола и их сочетаний.
5. Связанный с подложкой активатор по любому из пп.1-4, представляющий собой
Figure 00000118
где символ R и индексы j, k и m имеют значения, определенные в п.3.
6. Связанный с подложкой активатор по любому из пп.1-4, имеющий формулу (В)
Figure 00000119
где X может представлять собой F, Cl или ОН; Q - О; Z - С=O; Y - NR1-подложка, где R1 - Н, а подложка - модифицированный ПЭГ полистирол или смола Merrifield; g - целое число 1; i - целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8; j - целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; q - целое число 1.
7. Связанный с подложкой активатор по п.6, в котором Х представляет собой F, Q - О; Z - С=O; Y - NH-подложка, где подложка - модифицированный ПЭГ полистирол, а каждый R2 - H.
8. Связанный с подложкой активатор по п.1, представляющий собой
Figure 00000120
где R - водород.
9. Способ образования ковалентной связи нуклеофила с соединением, имеющим гидроксигруппу, включающий
(а) контактирование указанного соединения с активатором по п.1 с образованием активированного комплекса; и
(б) контактирование указанного активированного комплекса с реагентом, включающим нуклеофил; причем указанное контактирование происходит в условиях, достаточных для восстановительного отщепления соединения, содержащего образовавшуюся ковалентную связь.
10. Способ по п.9, в котором указанный реагент представляет собой борорганическое соединение.
11. Способ по п.9 или 10, в котором указанный нуклеофил представляет собой арильный фрагмент или гидрид.
12. Связывающий реагент, имеющий формулу
Figure 00000121
где L - связывающая группа;
А - присоединяющая группа;
Х - F, Cl или ОН.
13. Связывающий реагент по п.12, в котором указанная присоединяющая группа представляет собой CO2H.
14. Связывающий реагент по п.12 или 13, в котором L выбран из группы, состоящей из
Figure 00000116
и
Figure 00000117
как определено в п.2.
15. Связывающий реагент по п.12, имеющий формулу
HO2C-(CH2)j-(CF2CF2)kO-(CF2)2-SO2F,
где
индекс j равен 1; и
индекс k - целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4.
16. Связывающий реагент по п.15, в котором индекс j равен 1 и индекс k равен 1.
RU2003121311/04A 2001-01-12 2002-01-11 Перфторированные сульфонилгалогениды и аналогичные им соединения как модификаторы полимерных подложек RU2291146C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26152501P 2001-01-12 2001-01-12
US60/261,525 2001-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003121311A RU2003121311A (ru) 2005-02-27
RU2291146C2 true RU2291146C2 (ru) 2007-01-10

Family

ID=22993697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003121311/04A RU2291146C2 (ru) 2001-01-12 2002-01-11 Перфторированные сульфонилгалогениды и аналогичные им соединения как модификаторы полимерных подложек

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20030124612A1 (ru)
EP (1) EP1352243A4 (ru)
JP (1) JP4349559B2 (ru)
KR (1) KR20030078069A (ru)
CN (1) CN100480701C (ru)
AU (1) AU2002246986B2 (ru)
BR (1) BR0206386A (ru)
CA (1) CA2434570A1 (ru)
CZ (1) CZ20031921A3 (ru)
HU (1) HUP0303192A2 (ru)
IL (1) IL156677A0 (ru)
MX (1) MXPA03006228A (ru)
RU (1) RU2291146C2 (ru)
WO (1) WO2002055026A2 (ru)
ZA (1) ZA200305099B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750165C2 (ru) * 2016-12-30 2021-06-22 Дау Глоубл Текнолоджиз Ллк Смола с промотором и антиоксидантом

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100989196B1 (ko) * 2002-04-03 2010-10-20 미츠비시 레이온 가부시키가이샤 생체관련 물질 고정화 겔 및 이 겔을 이용한 마이크로어레이
GB0317920D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Amersham Plc Solid-phase synthesis
WO2012018709A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Arkema Inc. Superacid functional compounds
JP2017521645A (ja) * 2014-05-15 2017-08-03 メイヨ フォンデーシヨン フォー メディカル エジュケーション アンド リサーチ 放射性金属のサイクロトロン生成用の溶液ターゲット
CN116554386B (zh) * 2023-07-07 2023-09-29 国家电投集团氢能科技发展有限公司 全氟磺酰氟树脂的酯化方法和全氟磺酸树脂的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3028534A (en) * 1960-03-02 1962-04-03 Bendix Corp Variably damped servo-control system
US4348310A (en) * 1979-09-26 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Solutions of sulfonyl fluoride compounds and fluoropolymers
US4414146A (en) * 1982-05-05 1983-11-08 Union Camp Corporation Method of polymerizing rosin
US4522995A (en) * 1983-05-02 1985-06-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fluorinated alkyl ether-containing ethylenes, precursors thereto, and copolymers thereof with tetrafluoroethylene
US5235028A (en) * 1990-08-31 1993-08-10 University Of Minnesota Polyethylene glycol derivatives for solid-phase applications
US5624711A (en) * 1995-04-27 1997-04-29 Affymax Technologies, N.V. Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
JP2000511225A (ja) * 1996-05-20 2000-08-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アリール―含有分子の固相有機合成のためのシリルリンカー
DE19626762A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Enzymatisch spaltbare Linker für Festphasensynthesen
US6392010B1 (en) * 1996-12-19 2002-05-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
AUPO440596A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
CA2274947A1 (en) * 1997-01-22 1998-07-23 Neville Everton Drysdale Grafting of polymers with fluorocarbon compounds
WO1998044329A2 (en) 1997-03-28 1998-10-08 Smithkline Beecham Corporation Rink-chloride linker for solid phase organic synthesis of organic molecules
GB9716454D0 (en) * 1997-08-05 1997-10-08 Univ St Andrews Polymer
US20030108944A1 (en) * 1997-10-09 2003-06-12 Klaus Haaf Combinatorial preparations of phosphorus-containing active compounds and intermediates by solid phase synthesis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750165C2 (ru) * 2016-12-30 2021-06-22 Дау Глоубл Текнолоджиз Ллк Смола с промотором и антиоксидантом

Also Published As

Publication number Publication date
EP1352243A4 (en) 2008-07-02
IL156677A0 (en) 2004-01-04
WO2002055026A3 (en) 2002-11-14
MXPA03006228A (es) 2004-12-06
CN1524181A (zh) 2004-08-25
CZ20031921A3 (cs) 2004-02-18
EP1352243A2 (en) 2003-10-15
KR20030078069A (ko) 2003-10-04
AU2002246986B2 (en) 2006-11-09
HUP0303192A2 (hu) 2003-12-29
US20030124612A1 (en) 2003-07-03
CA2434570A1 (en) 2002-07-18
BR0206386A (pt) 2005-04-26
ZA200305099B (en) 2005-01-26
RU2003121311A (ru) 2005-02-27
JP2005501798A (ja) 2005-01-20
US20040106151A1 (en) 2004-06-03
CN100480701C (zh) 2009-04-22
JP4349559B2 (ja) 2009-10-21
US7700524B2 (en) 2010-04-20
WO2002055026A2 (en) 2002-07-18
US20110028751A1 (en) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5919523A (en) Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
EP0967217B1 (en) Reagents and methods for solid phase synthesis and display
US20110028751A1 (en) Perfluoro sulfonyl halides and related species as polymer support modifiers
JP2584498B2 (ja) 新規なクラウンエーテル化合物及び分離剤
JP2010261051A (ja) 多価アレイおよび多価アレイのコンビナトリアルライブラリーを作製する方法および試薬
Pon Solid‐phase supports for oligonucleotide synthesis
AU2002246986A1 (en) Perfluoro sulfonyl halides and related species as polymer support modifiers
EP1121196A2 (en) Porous device
US20110028350A1 (en) Photocleavable protecting groups
US7820785B2 (en) Solid phase synthesis supports and methods
Kuciński et al. Silica surface modification and its application in permanent link with nucleic acids
Akelah Use of functionalised silica in catalysis and organic synthesis
US20130281656A1 (en) Methods for labeling a substrate having a plurality of thiol groups attached thereto
US6787676B2 (en) Process for the preparation of non-chiral and optically active organic compounds containing hydroxyl groups
CN112661904B (zh) 一种磷脂酸分子印迹荧光纳米粒子及其制备方法
WO1999007750A1 (en) Perfluorinated resins as a support for solid phase reactions
US6057465A (en) Arene-transition metal linkers for solid phase synthesis
No Auto-presentation in English
JPH0796504B2 (ja) 分離剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080112