JPH0796504B2

JPH0796504B2 - 分離剤

Info

Publication number: JPH0796504B2
Application number: JP62094460A
Authority: JP
Inventors: 和彦西郷; 陽一結城; 博喜木本; 徹西田; 正木長谷川
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1987-04-17
Filing date: 1987-04-17
Publication date: 1995-10-18
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: JPS63264536A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規な分離剤に関し、特にラセミ化合物を光学
分割するためのクロマトグラフィー用充填剤に関するも
のである。

［従来の技術］従来、光学活性基を無機担体或は有機重合物に保持して
なる分離剤としては、天然のアミノ酸を原料光学活性化
合物として用いている例があり、たとえば、V.A.タバン
コフらによるジャーナル・オブ・クロマトグラフィー82
巻359頁（1973）.C.キュビロンらによるジャーナル・オ
ブ・クロマトグラフィー204巻185頁（1981）.V.A.ダバ
ンコフらによるクロマトグラフィア13巻677頁（1980）.
G.ギュビッツらによるジャーナル・オブ・ハイ・レゾリ
ューション・クロマトグラフィー・アンド・クロマトグ
ラフィー・コミュニケーシヨン２巻145頁（1979）．等
が知られている。またフェニルグリシンやターシャリー
ロイシンの如き人工的に得られるアミノ酸や天然アミノ
酸などから誘導される塩基化合物を用いた例として、W.
バークルらのジャーナル・オブ・クロマトグラフィー19
2巻143頁（1980）.V.A.ダバンコフらによるクロマトグ
ラフィア13巻339頁（1980）が知られている。

［発明が解決しようとしている問題点］本発明者らは、これら公知の分離用充填剤の性能を更に
向上せしめるため種々研究の結果、本発明に到達したも
のである。即ち、光学活性基を保持してなる分離剤は分
離、特にラセミ化合物を光学分割するためのクロマトグ
ラフィー用充填剤として利用されてきたが、従来原料光
学活性化合物として使われてきた天然アミノ酸もしくは
人工的に合成されるアミノ酸もしくはそれらから誘導さ
れる塩基もしくは酸性化合物、酒石酸、或は光学分割さ
れたアリールエチルアミン類については光学分割可能な
対象物が限定されており、これまで分離できなかった化
合物へ適用できる新規な光学活性物質を用いた分離用充
填剤が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、従来のかかる問題点について鋭意検討し
た結果、従来の分離用充填剤では分離できなかった化合
物へ適用できる新規な光学活性基を保持してなる分離用
充填剤を見い出し、本発明の完成に到ったものである。
即ち、本発明は、下記一般式（１−１）〜（１−４）で
示される光学活性基のいずれか一種が担体に保持されて
なる分離剤に関する。

（但し、Phはフェニル基を示し、R¹は枝分れを有しても
良い炭素数１乃至４のアルキル基を示し、R²は水素原子
もしくは炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭素数
６乃至10のアリール基であることを示す。

また、Ｘは−Ｏ−基もしくは−Ｓ−基であることを示
し、Ｚは水素原子、炭素数１乃至10のアルキル基もしく
は金属であることを示す。）次に本発明の構成を説明する。

（光学活性基）本発明において光学活性基とは下記一般式（１−１）〜
（１−４）で示されるものである。

また、Ｘは−Ｏ−基もしくは−Ｓ−基であることを示
し、Ｚは水素原子、炭素数１乃至10のアルキル基もしく
は金属であることを示す。）この光学活性基のより具体的内容は次のようなものであ
る。

即ち、一般式（１−１）〜（１〜４）において、R2は水
素原子もしくは炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは
炭素数６乃至10のアリール基である。また、Ｘは−０−
基もしくは−Ｓ−基であることを示し、Ｚは水素原子、
炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは金属であること
を示している。より具体的には、R¹はメチル基、エチル
基、イソプロピル基、sec−ブチル基、tetr−ブチル基
が例示される。R²は水素原子、メチル基、エチル基、フ
ェニル基、トリル基、ナフチル基などが例示される。Ｚ
は、炭素数１乃至10のアルキル基としてはメチル基、エ
チル基などが例示され、金属塩としては銅、亜鉛、ニッ
ケル、鉄、コバルト、マグネシウム、カルシウム、ナト
リウム、カリウム等が例示される。

（担体）本発明に用いられる担体としては、有機物質、又は無機
物質がある。有機物質としては、ポリスチレン、ポリア
ミド、ポリアクリレートなどの高分子物質からなる充填
基材があり、無機物質としては、シリカゲル、アルミ
ナ、ガラスビーズなどの無機系充填基材があるがこれら
は混合物或は複合物でもよく、また他の元素化合物との
反応物でもよい。これら担体は粒子状のものが好まし
く、その粒径は0.1μｍ〜1000μｍ、好ましくは１〜100
μｍである。又、これらの担体は、表面積の大きい微多
孔質のものが好ましく、その細孔径は10Å〜10000Åで
ある。但し、細孔径／粒子径の比は、1/10以下である。

（合成法）本発明において、分離剤の合成は、具体的には担体と光
学活性化合物とをスペーサーを介して又は介さずに化学
的に又は物理的に保持してなるものである。その保持量
は、担体に対して0.1〜100重量％、好ましくは１〜10重
量％である。より具体的な合成法としては次のようであ
る。

＜光学活性基の合成方法＞本発明において特徴部分をなす光学活性基は具体的に
は、エリトロ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパ
ノール（ノルエフェドリン）の光学活性体、即ち（1S,2
R）体（２）または（1R,2S）体（３）、もしくはトレオ
−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ノル
ブソイドエフェドリン）の（1R,2R）体（４）または（1
S,2S）体（５）を出発物質として得ることができる。

（但し、Phはフェニル基を示す。）即ち、それぞれの光学活性体と例えばブロモ酢酸エチル
のごときカルボチル化剤、クロロプロピオン酸メチルな
どの置換カルボメチル化剤を用いてアルキル化を行った
後、エステル部分を水酸化ナトリウムまたは水硫化ナト
リウム等で金属塩としたのち、酸とするかさらに別の金
属塩に変換することができる。また、ラセミ体を用いて
反応を行ったのち光学分割してもよい。これら光学活性
体は光学純度の高いものが好ましいが、必ずしも純粋で
ある必要は無い。

また、次に述べる様に担体に化学的に保持する場合には
合成経路の様々にかえることが出来ることから必ずしも
上記方法による必要はない。

（スペーサー）本発明においてスペーサーとは、担体と光学活性基とを
結合させる役目を持つもので、例えば、担体としてシリ
カゲル、アルミナ、ガラスビーズなどの無機系充填基剤
を用いた時は各種シランカップリング剤が用いられる。
その他次のようなものが使用できる。即ち、一般式（１
−１）〜（１−４）で示される光学活性基の光学活性を
損なうことなく反応しうる基を持つ二官能以上の物質或
は担体と比較的強い相互作用を持ちうる、上記条件を満
たす単官能の物質があげられる。例えば、一般式（１−
１）〜（１−４）の光学活性基が、カルボン酸および酸
無水物、酸ハライド、エステルなどのその誘導体とアミ
ドを形成した残基である場合、ハロゲン化物、エポキシ
ドなどと反応した残基である場合、アルデヒド、イミン
と反応したのち還元した残基である場合、及び長鎖の脂
肪族モノカルボン酸またはその誘導体、長鎖のモノハロ
ゲン化物、モノエポキシドなどと反応した残基である場
合が例示される。

＜化学的に保持する方法＞化学的に一般式（１−１）〜（１−４）の光学活性基を
結合させる方法としては、シランカップリング剤で処理
したシリカゲル、もしくは官能基を有する有機重合物と
直接反応させる方法、例えば、担体にエポキシ基を有し
ている場合にはアミノ基による開環付加させることが出
来る。また、アミノ基とカルボン酸またはその誘導体に
よるアミド化、アミノ基とハライドやトシル基などの置
換によるアルキル化、もしくはイソシアン酸との尿素結
合によっても化学結合させることができる。しかし、一
般式（１−１）〜（１−４）の光学活性基を予め結合さ
せたシランカップリング剤を無機充填基材に反応させて
もよい。また一般式（１）の光学活性基を予め結合させ
た重合性化合物を単独重合或は他の重合性化合物と共重
合させて充填剤としてもよく、例えば、ｐ−クロロメチ
ルスチレン、グリシジルメタクリレート、アクリル酸お
よびその誘導体、メタアクリル酸およびその誘導体に一
般式（１−１）〜（１−４）の光学活性基を予め結合さ
せた化合物が例示される。

また、該光学活性基を無機担体或は有機重合物に保持す
る場合には、まずエリトロ−２−アミノ−１−フェニル
−１−プロパノール（ノルエフェドリン）の光学活性
体、即ち（1S,2R）体または（1R,2S）体、もしくはトレ
オ−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（ノ
ルプソイドエフェドリン）の（1R,2R）体または（1S,2
S）体のアミノ基をスペーサーもしくは担体或は重合性
化合物に反応し、そののち例えばブロモ酢酸エチルのご
ときカルボニルメチル化剤、クロロプロピオン酸メチル
などの置換カルボニルメチル化剤を用いてアルキル化を
行ない、以下同様に処理して金属塩としてもよい。

例えば、次式（６）に示すように、（1R,2S）−２−ア
ミノ−１−フェニル−１−プロパノール（（1R,2S）−
ノルエフェドリン）をブロモ酢酸エチルを用いてアルキ
ル化を行った後、エステル部分を水酸化ナトリウムでナ
トリウム塩としたのち、スペーサーとして、３−グリシ
ドキシプロピルトリメトキシシランを反応させたシリカ
ゲルのグリシジル基に反応させることによって担持し、
その後銅塩などの金属塩を変換することができる。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、m,およびｎはその合計が３になる整数であ
る。）また、次式（７）に示すように、（1R,2S）−２−アミ
ノ−１−フェニル−１−プロパノール（（1R,2S）−ノ
ルエフェドリン）をスペーサーとして用いる３−グリシ
ドキシプロピルトリメトキシシランと反応させた後、ブ
ロモ酢酸エチルを用いてアルキル化を行い、さらにエス
テル部分を水酸化ナトリウムでナトリウム塩としこれを
シリカゲルに反応させることによって担持し、その後銅
塩などの金属塩に変換することもできる。

（但し、Phはフェニル基を示し、Ｙはシリカゲルを表
す、また、m,およびｎはその合計が３になる整数であ
る。）＜物理的に保持する方法＞物理的な方法としてはたとえば、一般式（１−１）〜
（１−４）の光学活性基に長鎖のアルキル基の如き疎水
性の基を導入し、これを疎水性を付与したシリカゲルも
しくは活性炭もしくは疎水性基を有する有機重合物に吸
着せしめて、保持することができる。

（光学分割法）上記分離剤を用いて本発明の光学活性体を得るための手
段としてはガスクロマトグラフィー法、液体クロマトグ
ラフィー法、薄層クロマトグラフィー法などのクロマト
グラフィー法がある。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフィ
を行なう場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解また
はこれと反応する液体を除いて特に制約はない。該分離
剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶化
した場合には反応性液体を除いては制約はない。いうま
でもなく、展開溶媒によって化合物又は光学異性体の分
離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討すること
が望ましい。

［実施例］以下本発明の分離剤の実施例及び応用例を比較例と共に
示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。

容量比（Ｋ′）、分離係数（α）、分離度（Rs）は、夫
々以下の式により求められる。

参考例１（1R,2S）−２−エトキシカルボニルメチル
アミノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成。

（1R,2S）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノ
ール（（1R,2S）−ノルエフェドリン）1.21gを10mlの塩
化メチレンに溶解し、室温で撹拌する。これにブロム酢
酸エチル1.50gを塩化メチレン10mlに溶解して加え３時
間撹拌した後、トリエチルアミノ1.2mlを加えてさらに
撹拌を続ける。（室温、２時間半）TLCで反応終了が確
かめた後、塩化メチレンを留去し、ベンゼンに置換す
る。水洗によりトリエチルアミン・臭化水素塩を除いた
後、飽和食塩水で洗い、有機層を芒硝で乾燥させる。ベ
ンゼンを留去した粗生成物は、1.55g（82％）であり、
シリカゲルのTLC（塩化メチレン：メタノール＝9:1）で
ほぼ１スポットを与えた。これをヘキサン−酢酸エチル
1:1の溶媒を用いてシリカゲルカラムにより精製する
と、（1R,2S）−２−エトキシカルボニルメチルアミノ
−１−フェニル−１−プロパノール1.48g（78％）が得
られた。この化合物の物性値は次の通りである。

比旋光度；［α］^22.4 _Ｄ＋2.4゜（c0.414,EtOH）赤外吸収スペクトル（IR）値（KBr）； 3470,1747,1455,1241,1148,703cm^-1 プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）値（CDCl₃）；δ 0.78（d,3H,J＝7Hz）， 1.22（t,3H,J＝7Hz）,2.74（m,3H） 3.30（s,2H）,4.08（q,2H,J＝7Hz）， 4.57（d,1H,J＝4Hz）,7.23（s,5H）ppm 参考例２（1R,2S）−２−カルボキシメチルアミノ１
−フェニル−１−プロパノール・モノナトリウム塩の合
成。

参考例１で得られたエチルエステル1.45gをエタノール1
5mlに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム水溶液3.2mlを
加え、室温で加水分解した。溶媒を留去した後真空乾燥
して固形物（1.17g）を得た。この化合物の物性値は次
の通りである。

赤外吸収スペクトル（IR）値（KBr）； 3400,1600,1415,1000,760,700cm^-1 実施例1.参考例２で得られた（1R,2S）−２−カルボキ
シメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール・モ
ノナトリウム塩とグリシドキシプロピルシラン処理した
シリカゲルとの反応。

モノナトリウム塩1.17gをメタノール（99.5％）20mlに
溶解し、グリシドキシプロピルシラン処理を行なったシ
リカゲル［Develosil 100−5.5μｍ（野村化学）］7.0g
を加えて、６日間室温で放置する。シリカゲルを過
し、メタノールで洗った後、硫酸銅水溶液中に移し銅塩
とする。得られた物質の構造式はぎのようなものと推定
される。

（但し、式中Ｒ′、Ｒ″はその両方または、何れか一方
がメチル基であるか、もしくはその両方またはいずれか
一方が同一のシリカゲルであることを示す。また、Phは
フェニル基を示す。）応用例１実施例１で得られた充填剤を用い、種々のラセミ化合物
の光学分割を行った。即ち、上記充填剤を高速液体クロ
マトグラフィー用ステンレスカラム（25cm×0.46cmφ）
に充填し、0.25mMの硫酸銅水溶液に溶媒として流速毎分
0.5ml（35℃）で種々のラセミ化合物の光学分割を行
い、表−１の如き良好な結果を得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 237/06 277/06 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/20 8217−4ＣＧ０１Ｎ 30/48 Ｗ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１−１）〜（１−４）で示さ
れる光学活性基のいずれか一種が担体に保持されてなる
分離剤。（但し、Phはフェニル基を示し、R¹は枝分れを有しても
良い炭素数１乃至４のアルキル基を示し、R²は水素原子
もしくは炭素数１乃至10のアルキル基、もしくは炭素数
６乃至10のアリール基であることを示す。また、Ｘは−Ｏ−基もしくは−Ｓ−基であることを示
し、Ｚは水素原子、炭素数１乃至10のアルキル基もしく
は金属であることを示す。）