JPH0833380B2 - 液体クロマトグラフイ−用充てん剤 - Google Patents

液体クロマトグラフイ−用充てん剤

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JPH0833380B2
JPH0833380B2 JP61286813A JP28681386A JPH0833380B2 JP H0833380 B2 JPH0833380 B2 JP H0833380B2 JP 61286813 A JP61286813 A JP 61286813A JP 28681386 A JP28681386 A JP 28681386A JP H0833380 B2 JPH0833380 B2 JP H0833380B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、異性体，特にセラミ化合物を光学分割する
ために用いる液体クロマトグラフィー用充てん剤であ
る。
［従来の技術］ 従来、種々の光学活性アミドを用いる固定相が知られ
ている。シリカゲルに対してγ−アミノピロピル基を有
するシラン処理剤をグラフトした基材に対して光学活性
体をアミド結合によって導入した液体クロマトグラフィ
ー用充てん剤としては、J.Liq.Chromatogr.,9,241（198
6）及びJ.Liq.Chromatogr.,9,443（1986）等に詳しく記
載されている。これまでに知られている固定相に用いら
れた光学活性体としては（Ｌ）−アミノ酸，光学活性ア
ミン又は光学活性カルボン酸がある。例えば（Ｌ）−バ
リン，（Ｌ）−ロイシン，（Ｌ）−α−フェニルグリシ
ン誘導体，（Ｓ）−（−）−α−（１−ナフチル）エチ
ルアミン誘導体又はキク酸がある。シリカゲル表面にグ
ラフトしたγ−アミノプロピル基のアミノ基と前述の光
学活性誘導体のカルボキシル基との間のイオン結合又は
共有結合の形成により光学活性固定相は合成される。こ
れらの固定相のラセミ体識別は一般にアミド結合とラセ
ミ体のアミド結合、又はエステル結合との間の水素結合
による相互作用，π−π相互作用及び立体的な環境の微
少な差によって分離するもので溶離液としては主にヘキ
サン−ジクロロエタン系が用いられる。
［発明が解決しようとする問題点］ これまで合成された光学活性固定相は、種々の特性ば
かりでなく問題点も多い。すなわち、アミノ酸を利用し
て固定相を得る場合、アミノ基を種々の酸無水物又は酸
ハライドで保護し、残ったカボキシル基とγ−アミノプ
ロピル基をグラフトしたシリカゲルのアミノ基と縮合又
はイオン結合を行い固定相を合成した。このとき光学活
性体の不斉中心は活性メチレンとなり酸，アルカリ，熱
など種々の環境下で固定相がラセミ化を起こす可能性が
あった。
又、光学活性アミンを固定層とする場合には、基材の
γ−アミノプロピル基のアミノ基と縮合又はイオン結合
するためには、さらにスペーサーを介さねばならず、そ
のためにジカルボン酸による光学活性体の処理が必要と
なる。
又、光学活性カルボン酸は使用されているカルボン酸
が天然物として入手し難いという問題がある。さらに、
高速液体クロマトグラフィーによるラセミ体の分離，分
割は１種類の充てん剤ではラセミ体試料の適用範囲に限
界があった。
［問題点を解決するための手段及び作用］ 本発明は前述したような合成上の問題を解決すべく、
更には分割可能なラセミ体試料の範囲を広げるべく鋭意
検討した結果、一般式［Ｉ］で示される不斉中心が活性
メチレンとならない光学活性化合物を固定相として用い
ることにより、合成も容易でかつラセミ化合物の光学分
割に極めて優れた液体クロマトグラフィー用充てん剤と
なることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Arはフェニル基，α−ナフチル基又はβ−ナフ
チル基を表わし、R1は炭素数１〜４のアルキル基，フェ
ニル基又は3,5−ジニトロフェニル基を表わし、R2は炭
素数１〜４のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素を表わ
し、ｎは２又は３の整数を表わす］ で示される光学活性化合物を固定相として用いる液体ク
ロマトグラフィー用充てん剤を提供するものである。
以下、更に本発明を詳細に説明する。
一般式［Ｉ］の不斉中心となる 部分は、不斉中心が活性メチレンとならない光学活性α
−アロマティックアミンより誘導されるものであり、該
アミンとしては（Ｓ）−（−）−及び（Ｒ）−（＋）−
α−フェニルエチルアミン，（Ｓ）−（−）−及び
（Ｒ）−（＋）−α−（１−ナフチル）エチルアミンな
どのα−フェニルエチルアミン又はα−（１−又は２−
ナフチル）エチルアミンである。
またR1−CO−部分は、塩化アセチル，ベンジルクロラ
イド,3,5−ジニトロベンジルクロライドなどの酸ハライ
ド又は無水酢酸などの酸無水物により誘導され、不斉中
心部分とアミド結合を形成している。
更にHO2C−（CH2）ｎ−CO−部分は、分離基材表面に
固定する為に導入されるもので、無水コハク酸などの酸
無水物により誘導され、カルボキシル基を有するもので
ある。
一般式［Ｉ］において、好ましいR1はメチル基，フェ
ニル基又は3,5−ジニトロフェニル基が、R2としてはメ
チル基が好ましい。
以下、本発明充てん剤の製造法について説明する。
本発明一般式［Ｉ］の光学活性化合物は、公知の方法
で合成される。例えばα−アロマティックアミンと酸ク
ロライド又は酸無水物との反応により、まず光学活性ア
ミド化合物を得、更に塩化メチレン中、塩化アルミニウ
ム存在下、酸無水物と反応させることにより、該アミド
化合物にカルボキシル基を導入し、一般式［Ｉ］の光学
活性化合物が得られる。
本発明光学活性化合物を固定相とする充てん剤として
用いる場合、その基材としては、シリカゲル，ガラスビ
ーズ，ケイソウ土等の多孔性担体が用いられ、球状でも
破さい物でも良いが、好ましくは球状が良い。粒径は0.
1〜1000μｍで細孔径が10〜1000Åのもの、好ましくは
粒径は１〜100μm,細孔径50〜500Åが良い。
該光学活性化合物を基材担体に固定化する方法として
は、基材担体に吸着させる方法、イオン結合により固定
化する方法，アミド結合により固定化する方法などがあ
げられる。液体クロマトグラフィーとしての条件を考慮
すると、アミド結合又はイオン結合により固定化するの
が好ましい。
アミド結合又はイオン結合を形成するに際しては、基
材担体に常法で、即ち、γ−アミノプロピルトリメトキ
シシラン，γ−アミノプロピルトリエトキシシランなど
のアミノ基含有オルガノシランを溶媒中で反応させ、基
材担体表面にアミノ基を導入する。このアミノ基の導入
量は、乾燥担体ベースで2.0meq/gまでが好ましい。この
ようにして得られたアミノ基含有担体に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下、本発明光学
活性化合物を反応させてアミド結合により固定化する、
又は縮合剤を添加せずイオン結合により固定化すること
ができる。もちろん両結合が存在することも可能であ
る。
さらに、液体クロマトグラフィー用充てん剤としての
分離係数，理論段数などを考慮すると、光学活性化合物
の導入量は、乾燥担体ベースで0.1〜1.0meq/gが好まし
い。導入量が少なすぎると本発明の目的が達成されず、
一方多すぎると理由は定かではないが充てん剤としての
特性を低下させてしまい、充分な分離係数，理論段数を
得られなくなる。
なお、光学活性化合物の導入量が上記範囲である限り
においては、通常のアミド化反応による固定に際し、イ
オン結合も形成されるため、このイオン結合による分を
酸性水溶液−メタノール系の溶液などで処理し除去する
ことは、特に理論段数の向上に有用である。
さらに、光学活性化合物を固定化した担体表面の残存
アミノ基は、ラセミ体試料の種類、特に酸性ラセミ体試
料では吸着などによる分離への悪影響があるため、この
様な場合には、残存アミノ基をアセチル化などによって
修飾保護することもできる。この様にして得た充てん剤
は、固定化が共有結合によりなされているため、水系か
らヘキサンなどの有機溶媒系まで種々の溶離を選択する
ことができ、ラセミ体試料の範囲も当然広くなる。
本発明充てん剤のカラムへの充てん方法は公知の常法
により行うことができる。
［実施例］ 以下本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （γ−アミノプロピルグラフトシリカゲルの作製） シリカゲル（粒径４μm,細孔径100Å）50gをガラスフ
ィルター上で0.1N−HCl水溶液約200mlで洗浄後、その瀘
液が中性となるまで純水で洗浄し、次にメタノールに置
換し、水分を除いたのち、減圧乾燥した。乾燥したゲル
50gを無水トルエン500mlに懸濁させ、γ−アミノプロピ
ルトリエトキシシラン45gを加え、95℃６時間撹拌，反
応終了後ガラスフィルターにより反応溶媒を濾過し、次
にメタノールにより洗浄，減圧乾燥した。アミノ基の導
入量は滴定により測定したところ乾燥シリカゲルベース
で0.9meq/gであった。
元素分析値 C;3.4％,H;1.1％， N;1.3％ （（Ｓ）−（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
の修飾） （Ｓ）−（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
（ヒドラス化学製）10gをクロロホルム500mlに溶解し、
その溶液にトリエチルアミン24.4mlを加え、次に氷冷
下、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド14.8gを加え、氷
冷〜室温中約５時間反応させた。反応終了後、反応混合
溶液をクロロホルム500mlで希釈し、有機層を希塩酸、
希水酸化ナトリウム水溶液、つづいて飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、クロロホルムを減圧溜去し、粗生成物23,6gを得
た。これをエタノールにより再結晶を行い、N-3,5−ジ
ニトロベンゾイル−（Ｓ）−α−（１−ナフチル）エチ
ルアミン18.14gを得た。この物質は既知の物質であり、
赤外線スペクトル（以下IRと略す），分子量スペクトル
（以下MSと略す）は、文献値と一致した。
（N-3,5−ジニトロベンゾイル−（Ｓ）−α−（１−ナ
フチル）エチルアミンのフリーデルクラフト反応） N-3,5−ジニトロベンゾイル−（Ｓ）−α−（１−ナ
フチル）エチルアミン5gを無水塩化メチレン1.5lに溶解
させ、氷冷下無水コハク酸2.05gを加え溶解させた後、
塩化アルミニウム7.36gを少量ずつ加え、氷冷下〜室温
中、約20時間反応させた。反応終了後、0.1N-HCl水溶液
で反応をトラップし、有機層を0.1N-HCl水溶液、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。次に溶媒を減圧溜去して光学活性アミド−カル
ボン酸5.0gが得られた。この化合物は芳香環に於ける位
置異性体が存在するが、特に分離，精製して使用しなく
とも良い。高速液体クロマトグラフィーの測定により、
この混合物中には原料は存在しないことを確認し、IRに
より新たにケトン及びカルボン酸の吸収がみられること
によりその構造を確認した。
（γ−アミノプロピルグラフトシリカゲルへの光学活性
アミド−カルボン酸の縮合） 光学活性アミド−カルボン酸（Ｎ−3,5−ジニトロベ
ンゾイル−（Ｓ）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
無水コハク酸の縮合体）786mg（担体アミノ基量に対し
て0.5当量）をTHF40mlに溶解し、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（以下DCC）400mgを加え、室温で１時間撹拌
後、γ−アミノプロピルグラフトシリカゲル4gを加え40
℃,20時間撹拌した。反応終了後ガラスフィルターを用
い溶媒を濾過し、残ったシカゲルをメタノール約200ml
で洗浄し、光学活性固定相を有する充てん剤を得た。こ
のシリカゲルは滴定により残存のアミノ基が0.57meq/g
であり、光学活性アミド−カルボン酸の導入量としては
0.33meq/gであった。
実施例２〜５ 実施例１と同様にして、表１のような光学活性化合物
の導入量で本発明の充てん剤を得た。
なお、実施例５において、イオン結合分をCH3CN−H2O
（0.5％NaCl）で洗浄した後の元素分析値は、C3.6％,H
1.1％,N1.2％であった。
実施例６ （（Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミンの修飾） （Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミン（東京化
成製）10gをトリエチルアミン17.25ml及び3,5−ジニト
ロベンゾイル−クロライド20.95gを用い、実施例１で示
したと同様の方法によりN-3,5−ジニトロベンゾイル−
（Ｓ）−α−フェニルエチルアミンを得た。この物質も
文献既知の物質であり、IR及びMSの値は文献値と一致し
た。
（N-3,5−ジニトロベンゾイル−（Ｓ）−α−フェニル
エチルアミンのフリーデルクラフト反応） 実施例１の方法と同様にN3,5−ジニトロベンゾイル−
（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン5g,無水塩化メチレ
ン1.5l,無水コハク酸1.75g,塩化アルミニウム8.47gを使
用して行い光学活性アミド−カルボン酸5.0gを得た。こ
の化合物もまた芳香環に於ける位置異性体が存在する
が、特に分離，精製して使用しなくとも良い。高速液体
クロマトグラフィーの測定により、この混合物中には原
料は存在しないことを確認し、IRにより新たにケトンの
吸収及びカルボン酸の吸収がみられることによりその構
造を確認した。
（γ−アミノプロピルグラフトシリカゲルへの光学活性
アミド−カルボン酸の縮合） 実施例１と同様の処理を行い光学活性固定相を有する
充てん剤を得た。
元素分析値 C;9.8％,H;1.4％， N;3.0％ 実施例７ （（Ｓ）−（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
の修飾） （Ｓ）−（−）−α−（１−ナフチル）エチルアミン
（ヒドラス化学製）5gをビリジン20mlに溶解し、氷冷下
氷酢酸5.07mgを加え次に38℃で12時間撹拌した。反応液
をクロロホルム500mlで希釈し、有機層を希塩酸水溶
液、希水酸化ナトリウム水溶液、つづいて飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにより乾燥後、有機層を減圧溜去した。得られた反応
混合物を無水エタノールにより再結晶を行い、Ｎ−アセ
チル−（Ｓ）−α−（１−ナフチル）エチルアミン6.3g
を得た。この物質も文献既知の物質であり、種々の物理
的測定値は、文献値に一致した。
（Ｎ−アセチル−（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチル
アミンのフリーデルクラフト反応） 実施例１の方法と同様にＮ−アセチル−（Ｓ）−１−
（α−ナフチル）エチルアミン5g,無水塩化メチレン1.5
l,無水コハク酸2.58g,塩化アルミニウム12.52gを使用し
て行い、光学活性アミド−カルボン酸6.0gを得た。この
化合物もまた芳香環に於ける位置異性体が存在するが、
特に分離，精製して使用しなくとも良い。高速液体クロ
マトグラフィーの測定により、この混合物中には原料が
存在しないことを確認し、IRにより新たにケトン及びカ
ルボン酸の吸収がみられることによりその構造を確認し
た。
（γ−アミノプロピルグラフトシリカゲルへの光学活性
アミド−カルボン酸の縮合） 実施例１と同様の処理を行い光学活性固定相を有する
充てん剤を得た。
元素分析値 C;9.7％,H;1.2％， N;2.8％ 応用例１ 実施例１〜５の各充てん剤をスラリー法によりカラム
へ充てんし、下記の測定条件でラセミ体試料の分離を行
い、分離係数（α）と理論段数（Ｎ）とを求めた。結果
を表２に示す。
カラム 4.6mmφ×25cmLステンレスカラム 検出器 UV-8000（東洋曹達工業製）λ＝254nm ポンプ CCPD（東洋曹達工業製） 温 度 25℃ 流 速 1ml/min 溶解液 ｎ−ヘキサン:1,2−ジクロロエタン：エタノー
ル＝70:29:1 応用例２ 実施例３で得た充てん剤を充てんした4.6mmφ×25cmL
ステンレスカラムに、0.1N HCl−メタノール溶液を流
し、充てん剤にイオン結合で固定化されている分を除去
してから応用例１と同様の条件でラセミ体試料の分離を
行った。
結果を表３に示す。
応用例３ 実施例１で得られた充てん剤を用い、アミド結合して
いない担体表面の残存アミノ基をアセチル化により修飾
保護する為に、充てん剤シリカゲル3.5gをピリジン20ml
に懸濁させ、無水酢酸2mlを加え、38℃12時間撹拌し反
応させた。反応終了後ガラスフィルター濾過し、0.1N H
Cl−メタノール溶液50ml,H2O−メタノール溶液100ml,メ
タノール200mlでそれぞれ洗浄し、減圧乾燥した。こう
して得られた充てん剤を用い応用例１と同様の条件でラ
セミ体試料の分離を行った。その結果を実施例１の充て
ん剤による場合と合わせて表４に示す。
応用例4,比較例１ 本発明充てん剤として応用例３で処理された充てん剤
を用い、一方比較として担体表面にカルボキシル基を有
するシリカゲル（平均粒径４μm,細孔径100Å，カルボ
キシル基0.5meq/g）4gをTHF40mlに懸濁させ、DCC824mg
を加え、室温で３時間撹拌後、（Ｓ）−（−）−α−
（１−ナフチル）エチルアミン684mgを加え、40℃２時
間撹拌反応させた後、ガラスフィルター濾過し、メタノ
ール400mlで洗浄し、減圧乾燥した充てん剤を用い、応
用例１と同様の条件でラセミ体試料の分離を行った。そ
の結果を表５に示すが、本発明充てん剤では分離ができ
るものの、比較充てん剤では、分離係数が1.00と分離で
きていないことがわかる。なお、本発明充てん剤で試料
II及びＶを分離した時のクロマトグラムを第１図及び第
２図に示す。
応用例5,6 実施例６及び７で得られた充てん剤を用いて、応用例
１と同様の条件でラセミ体試料の分離を行った。結果を
表６に示す。
［発明の効果］ 以上説明した様に、本発明光学活性化合物を固定相と
する充てん剤は、不斉中心が活性メチレンとならない光
学活性芳香族アミンを選択することにより、従来の光学
活性化合物によるラセミ体試料の分離で不充分であった
試料にまでその適用範囲を広げることができ、またその
合成も容易であり、極めて優れた充てん剤である。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は、本発明充てん剤を用いてラセミ体
試料を分離したクロマトグラム例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 63/00 Ｆ 7419−4Ｈ // Ｃ０７Ｃ 233/47 9547−4Ｈ 233/81 9547−4Ｈ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、Arはフェニル基，α−ナフチル基又はβ−ナフ
    チル基を表わし、R1は炭素数１〜４のアルキル基，フェ
    ニル基又は3,5−ジニトロフェニル基を表わし、R2は炭
    素数１〜４のアルキル基を表わし、＊は不斉炭素を表わ
    し、ｎは２又は３の整数を表わす］ で示される光学活性化合物を固定相として用いることを
    特徴とする液体クロマトグラフィー用充てん剤。
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