CN100480701C

CN100480701C - 全氟磺酰卤化物和相关物质作为聚合物载体改性剂

Info

Publication number: CN100480701C
Application number: CNB02806352XA
Authority: CN
Inventors: C·霍尔梅斯; Y·潘
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2022-01-11
Also published as: EP1352243A4; IL156677A0; WO2002055026A3; MXPA03006228A; CN1524181A; RU2291146C2; CZ20031921A3; EP1352243A2; KR20030078069A; AU2002246986B2; HUP0303192A2; US20030124612A1; CA2434570A1; BR0206386A; ZA200305099B; RU2003121311A; JP2005501798A; US20040106151A1; JP4349559B2; US7700524B2

Abstract

本发明提供了活化的载体、载体连接的活化剂、强酸性载体、和甲硅烷基化载体；所述活化的载体具有通式(I)，其中L为连接基团组分；X为F，Cl，OH、和三元取代的甲硅烷氧基；带阴影的圆表示固体或半固体载体。本发明还提供了在固相有机合成中使用活化的载体的方法。

Description

全氟磺酰卤化物和相关物质作为聚合物载体改性剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2001年1月12日提交的美国临时申请60/261,525的利益。

关于联邦资助的研发项目下发明权利要的声明不适用。

发明背景

本发明涉及的领域是适用于固相制备单一化合物和化合物族(libraries)的连接基团或活化剂，以及采用这种连接基团和活化剂的方法。本发明总体上还涉及激活的载体的用途和它们在有机溶液相化学中和作为辅助色谱法的衍生剂(derivatizing agents)的用途。

固相合成已引起了科学界相当大的关注，尤其是，致力于加速发现新的生物活性化合物的药物和农业研究界。这类化合物的固相合成的关键是由载体上将化合物连接(并随后除去)的方法。最经常使用的连接物是酸不稳定和光不稳定的连接物，其通常导致具有残余官能团(如羧酸、酰胺、胺或羟基基团)的解离产物。近来，已使用术语“无痕迹连接物”来描述以几乎没有或没有原始连接点痕迹的方式由固体载体中来释出化合物的方法。参见James，Tetrahedron Lett.，1999，55，4855；Andres等人，Curr.Opin.Chem.Biol.，1998，2，353；Reitz，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.，1999，2，358；和Zaragoza，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，2077。

在本领域中需要的是可将某些分子激活到适用于制备单一化合物或化合物族的其它变换态的聚合物载体连接物类，并且其还可用作无痕迹连接物。

NAFION^TM(Dupont，Wilmington，Delaware)是一种全氟树脂磺酸，其原则上可用作固相有机合成中的无痕迹连接物。然而，已注意到在固相有机合成应用中不能以高产率和转化率来利用NAFION^TM树脂。参见Akhtar等人，Tetrahedron Lett.2000，41，4487；Liu等人，Tetrahedron Lett.2000，41，4493。这种限制包括不能由大多数非质子有机溶剂来润湿和溶胀。因而，虽然NAFION^TM是坚固且有化学弹性的，但其不适用于固相有机合成，因为全氟聚合物侧链未溶剂化。因而，在该领域中需求一种聚合物承载的可由最通用溶剂溶胀和润湿的全氟磺酸盐。

除用于固相有机合成外，固体和半固体的载体还可用于溶液相有机化学过程中用作催化剂或反应物。例如，在催化和有机化学领域中，广泛使用高酸性的催化剂来促进化学变换。这些物质时常呈由聚合物承载的酸形态，在反应完成后其可容易地由反应混合物中过滤出。本领域普通技术人员公知的树脂包括聚苯乙烯基树脂，控制孔隙的玻璃球，NAFION^TM，聚乙二醇树脂，TENTAGEL^TM(Rapp Polymere GmbH，Tubingen，德国)，等。参见01ah，Synthesis 1986，7，513。尽管离子交换树脂、尤其是阳离子交换树脂为聚合物承载的酸，但它们通常是基于苯磺酸，因而酸度有限。全氟磺酸的酸性明显大于苯磺酸，因此，其有相当大区别，时常能够催化较宽范围的化学变换。因而，在该领域中总体上需求聚合物承载的全氟磺酸和相关的衍生物。

在WO98/30521中公开了通过将全氟磺酸包封在烃树脂中来制备固体全氟磺酸的方法，但其不可能应用于固相有机合成领域中，因为全氟磺酸盐基团不与树脂共价连接。

NAFION^TM已证实可用作高酸性的承载催化剂。01ah，Synthesis1986，7，513；Yamoto，Recent Res.Devel.In Pure & Applied Chem.1998，2，297；Harmer，Adv.Mater.1998，10，1255已提到了其性能。然而，NAFION^TM和该领域中相关的聚合物不能有效地由大多数非质子有机溶剂进行溶胀。由于NAFION^TM不能由最常用的有机溶剂溶胀或润湿，只有在NAFION^TM表面上的酸基团可用于反应，而所述聚合物中所含的大部分酸基团不能用于反应。增加有效表面积的一种技术是将聚合物粉碎成微细颗粒并将其嵌入如粘土或非晶态二氧化硅的惰性载体中。参见Harmer，Adv.Mater.1998，10，1255。这些混合物质须经沥滤制品，且由于颗粒的不均一性而时常难以过滤掉。因而，在该领域中需求由通用有机溶剂溶胀的载体承载的过酸(superacids)，使得载体承载的过酸可在更多用途中并在更温和的反应条件下使用。参见Ishihara等人，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40。

由于使用的简便、增加的有效酸含量(因为所含的酸基团中的多数或其全部均可使用)、和与宽范围的溶剂的相容性，使得可溶胀的由过酸聚合物承载的树脂是极优选的。

发明简述

本发明提供了各种载体连接的部分和活化的载体，其可用于固相或溶液相合成、生物合成、催化、纯化、分析、和识别与筛选中。各部分和活化载体包括用作反应性中心的活化剂部分和用来提供载体与活化剂部分之间的坚固连接的连接基团组分。所述连接基团组分还包括用来增加活化剂部分反应性的活化剂增强部分和提供活化剂部分与载体之间的充分间隔的适用的间隔物。

在其一个方面中，本发明提供了具有如下通式的载体连接的活化剂：

其中L为连接基团组分；X为选自F，Cl，OH和三元取代的甲硅烷氧基的基团；其中载体连接的活化剂与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了一种活化的载体，其包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的活化剂，其具有如下通式：

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物，其包括固体或半固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；目标基团与固体或半固体载体共价连接；其中所述目标基团可通过亲核试剂从活化基团中裂出。

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物族，其包括多种载体活化的目标物组分，其中各载体活化的目标物组分还包括固体或半固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；目标基团与活化基团共价连接；其中在所述族中的至少一种载体活化的目标物组分的所述目标基团与在所述族中的至少另一种载体活化的目标物组分的目标基团不同。

在另一方面中，本发明提供了强酸性的载体，其包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的强酸基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为OH；且其中载体连接的强酸基团与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了甲硅烷基化的载体，包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的甲硅烷基化基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为三元取代的甲硅烷氧基；其中载体连接的甲硅烷基化基团与固体或半固体载体共价连接。

在另一方面中，本发明提供了使亲核试剂与具有羟基的化合物或可烯醇化的酮共价连接的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂接触，其中具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂的所述接触形成活化配合物；和

(b)使所述活化的配合物与包括亲核试剂的试剂在足以使亲核试剂与所述化合物共价连接的条件下进行接触。

在另一方面中，本发明提供了具有如下通式的连接物反应剂：

其中L为连接基团组分；A为连接基团。

附图简要说明

图1所示为按照本发明的制备载体连接的全氟磺酰氟化物连接物的合成方案。

图2所示为按照本发明的制备载体连接的全氟磺酸的合成方案。

图3所示为按照本发明的酚类脱氧反应顺序产生源芳烃的合成方案。

图4所示为按照本发明进行断裂/交联反应以提供联芳基的合成方案。

图5所示为一种本发明的合成方案，其中在聚合物载体上制备出目标物族。

图6所示为已知药物物质的合成，和随后从本发明的聚合物载体中的裂出。

图7所示为本发明的全氟磺酸聚合物的制备。

发明的详细说明

按照本发明，本文中使用时，如下的术语和缩略语以如下意义定义，除非另外指明。这些解释仅是举例性的。当其在说明书中各处叙述或提及时它们不应认为是对所述术语的限制。这些解释而是要包括这里叙述和要求保护的术语的任何附加的方面和/或实例。

这里使用如下的缩略语：AcOH或HOAc，乙酸；Boc，叔丁氧基羰基；DMF，二甲基甲酰胺；EtOAc，乙酸乙酯；NMP，N-甲基吡咯烷酮；TFA，三氟乙酸。

这里使用的术语“载体连接的活化剂”是指通过至少一种共价键与固体或半固体载体连接的活化剂。这里使用的术语“活化剂”是指活化分子的另一部分、或增加分子的另一部分的化学反应活性的化学部分。术语“载体连接的活化剂”不是要限制在固体或半固体载体上的载体连接的活化剂的位置；即，载体连接的活化剂可共价连接在固体或半固体载体的表面部分，或者载体连接的活化剂可共价连接到固体或半固体载体的任何内部部分。换言之，载体连接的活化剂可共价连接到固体或半固体载体的任何部分。

这里使用的术语“活化剂部分”是指增加活化剂化学反应活性的活化剂的部分。在优选实施方案中，活化剂部分包括(-CF₂-SO₂-X)部分。活化剂部分可具有在溶液相化学中公知的类似的对应部分。

这里使用的术语“连接基团组分”是指将多种其它部分连接在一起的部分。因而，在本发明的一种实施方案中，在表面连接的活化剂中的一部分连接基团组分具有与固体或半固体载体的至少一个共价键，且连接基团组分的另一部分具有与活化剂部分的至少一个共价键。另外，表面连接的活化剂的连接基团组分可具有与多个活化剂部分的共价键。优选地，所述连接基团组分提供适当的间隔，以使活化剂部分与暴露于活化剂的分子相互作用。所述连接基团组分优选为6-50个原子长，更优选8-40个原子长，进一步更优选8-30个原子长，再更优选8-20个原子长。另外，连接物反应剂，在与固体或半固体载体反应之前，包括连接基团组分；这种连接基团组分具有一部分，所述一部分具有至少一个与连接基团的共价键，且这种连接基团组分具有另一部分，其具有与活化剂部分的至少一个共价键。这里使用的术语“连接基团”是指可与固体或半固体载体形成共价键的连接物反应剂的部分。

这里使用的术语“活化剂增强部分”是指增加载体连接的活化剂的活化剂部分的化学反应活性的连接基团组分的部分。活化剂增强部分还可延长连接物基团组分的长度，另外，实现表面连接的活化剂的活动性。

这里使用的术语“固体”或“半固体载体”是指在溶剂中不完全溶解的任何形态的聚合物或复合物物质。仅作为举例来说，固体或半固体载体包括胶体(分离的或悬浮的)，凝胶，树脂，膜，以及保持与溶剂不同的明显特性的任何其它形态的聚合物或复合物物质。该术语不是要以任何方式限制聚合物或复合物质的尺寸、形状、形态或化学结构。这种聚合物或复合物物质是所属领域公知的，仅作为举例来说，包括纤维素、多孔玻璃(pore-glass)、二氧化硅、聚苯乙烯、与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、胶乳、二甲基丙烯酰胺、与N，N’-双-丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺、玻璃、涂覆有憎水聚合物的玻璃、复合物、或在固相有机合成中通用的任何其它物质。在这方面有价值的参考文献是Novabiochem 2000目录，通过引用将其在这里引入。另外，术语固体或半固体载体不受交联基团的存在和性质、以及暴露的官能团的性质的限制。暴露的官能团是在固体或半固体载体上的部分，其可与连接物反应剂反应来形成载体连接的活化剂；优选的暴露的官能团包括-OH，-SH，-NH₂，甲硅烷氧基，NHR，NH₂NH，CO₂H，CO₂R，C(O)H，-Br，-I，卤代甲基，和链烯基。另外，暴露的官能团可位于固体或半固体载体的表面或分散在固体或半固体载体各处。在一种实施方案中，固体或半固体载体具有刚性或半刚性表面。

这里使用的术语“颗粒载体”是指呈小颗粒形态的固体或半固体载体。该术语不是要限制固体或半固体载体的形状。因而，仅作为举例来说，颗粒载体可为球、盘、球粒、片、栓、销针、冠、灯、毛细管、空心纤维、针、固体纤维，呈球珠或非球珠状，树脂，凝胶，微球，非晶状，或任何其它通用的形状。本领域普通技术人员容易确认，本发明的范围不限制于颗粒载体的形态或形状。术语“颗粒载体”不是要限制固体或半固体载体的化学结构，其可由任何聚合物、复合物、交联剂和如存在的暴露的官能团组成。因而，仅作为举例来说，颗粒载体可由纤维素、多孔玻璃、二氧化硅、聚苯乙烯、与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、胶乳、二甲基丙烯酰胺、与N，N’-双-丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺、玻璃、涂覆有憎水聚合物的玻璃、复合物、或在固相有机合成中通用的任何其它物质组成。在这方面有价值的参考文献是Novabiochem 2000目录，通过引用将其在这里引入。颗粒载体还可为多孔、可变形、硬、可润湿、或可溶胀的。所述颗粒的直径通常至少为20微米，优选至少75微米，更优选至少100微米。颗粒载体在使用过程中通常保持其机械完整性，具有可与活性部分进行反应的官能团，使得可进行连接的目标物的序列合成，可容易地混合和分离，并可简便地使标记物与产物脱离。固体或半固体载体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动的颗粒来使用，并可装填成柱、管或其它流过(flow-through)装置。

这里使用的术语“树脂”是指天然或合成来源的任何种类的固体或半固体有机产物，一般无确定熔点，具有高分子量。树脂对在固相合成中使用的反应剂和溶剂可为化学惰性的，或可被反应活性部分官能化。树脂可在溶剂中广泛溶胀。

这里使用的术语“凝胶”是指液体在固体中的胶态悬浮液，形成具有固体和溶液两种性能的胶状物质。

这里使用的术语“胶体”是由悬浮于连续介质如液体、固体或气态物质中的很微小颗粒组成的物质。通常，胶体颗粒的直径为20nm至200微米，更优选100nm至200微米，更优选500nm至200微米，再更优选1微米至200微米。

这里使用的术语“微球”是指形状大体为球形的任何物质。微球可按照本领域中公知的方法进行处理、机加工、研磨、粉碎、或挤出。

这里使用的术语“过酸”是指在酸性很强的溶剂中的强酸的溶液。过酸是表现出大于100％ H₂SO₄的强度的酸。

这里使用的术语“控制的多孔玻璃”是指用作无机载体的玻璃。控制的多孔玻璃由硼硅酸盐基材料经加热分离硼酸盐和硅酸盐来制备。将硼酸盐由所述材料中沥滤出，存留具有均一、控制的孔的二氧化硅玻璃。控制的多孔玻璃具有优异的机械性能，并可以宽范围的孔隙率和平均孔尺寸来制备。它们可进行改性以包括各种官能团。

这里使用的术语“聚丙烯酰胺”或PAM是指由丙烯酰胺单体制备的合成的水溶性聚合物。PAM可形成具有各种孔尺寸的凝胶。

这里使用的术语“聚乙二醇”或“PEG”是指包含HO-(CH₂CH₂O)_nH子单元的水溶性、蜡状聚合物。这里使用的术语“聚(乙二醇)单甲基醚”是指CH₃O(CH₂CH₂O)_nH，并可称为甲基封端的PEG。技术人员可理解，可采用其它的封端PEG而不偏离本发明实质。

这里使用的术语“硅胶”是指硅酸或沉淀二氧化硅。硅胶是在水和有机溶剂中不溶的非晶粉末。硅胶可吸附高达其自身重量约40％的水分。

这里使用的术语“纤维素”是指在如木、纸、和棉中自然存在的许多聚合物中的一种。纤维素是多糖，并包括单体葡萄糖的重复单元。纤维素可交联和衍生，如呈甲基纤维素。

这里使用的术语“丙烯酸接枝聚丙烯”是指包括聚丙烯主链和聚丙烯酸酯如丙烯酸的侧链的物质。改进聚烯烃性能的一种方法包括在聚烯烃上“接枝”极性单体。

这里使用的术语“目标基团”是指共价连接到载体连接的活化剂上的部分。按照本发明的一种实施方案，载体连接的目标物包括共价连接到这里公开的载体上的目标基团。

这里使用的术语“自...断离”是指这里公开的多种变换，其中目标基团自活化的载体中除去。按照本发明的一种实施方案，载体连接的目标基团由载体连接的活化剂中断离或释出。

这里使用的术语“聚苯乙烯载体”是指聚合的苯乙烯单体。聚苯乙烯载体中可呈这里叙述的球珠形态。聚苯乙烯载体可包括苯乙烯与二乙烯基苯的交联共聚物。

这里使用的术语“由聚乙二醇改性的聚苯乙烯”是指接枝有乙二醇单体或乙二醇聚合物(PEG)的聚苯乙烯聚合物或交联聚苯乙烯聚合物。由聚乙二醇改性的聚苯乙烯的实例是TENTAGEL^TM树脂。

这里使用的术语“接枝”是指其中单体或聚合物共价连接到已存在的聚合物上的过程。

这里使用的术语“TENTAGEL^TM”是指由其上接枝有聚乙二醇(PEG)的低交联聚苯乙烯基体组成的接枝共聚物族。因为PEG为同时具有憎水和亲水性能的聚合物，所述接枝共聚物表现出改进的物理化学性能。TENTAGELT^TM树脂可包含约50-70％的PEG(w/w)。因而，这些聚合物的许多化学和物理性能很大程度上由PEG的性能主导，而不是由憎水聚苯乙烯载体主导。对于本发明的目的，这一族的其它相关的成员包括ARGOGEL^TM树脂(Argonaut Technologies，Foster City，California)，ARGOPORE^TM树脂(Argonaut Technologies，FosterCity，California)，HYPOGEL^TM树脂(Rapp Polymere GmbH，Tubingen，Germany)，和JANDAJEL^TM树脂(Scripps ResearchInstitute，La Jolla，California)。

这里使用的术语“保护基团”是指用来在另一反应性部位进行化学反应时阻断在分子或部分中的一个反应性部位的任何基团。更具体地说，这里使用的保护基团可为在Greene等人的Protective GroupsIn Organic Chemistry，第2版，John Wiley & Sons，New York，NY，1991中叙述的任一基团，这里通过引用将其引入。对于具体合成而言保护基团的适当选择将由在合成中采用的总体方法所决定，对本领域普通技术人员这些作法是公知的。这里使用的术语“其受保护的形态”是指已将保护基团与其连接的部分。

术语“未取代的”是指除根化合物(root compound)外不具有与指定基团连接的附加部分的分子或部分。因而，未取代的(C₁-C₈)烷基基团仅由连接有氢的1到8个烷基碳原子组成。

术语“任选地被取代的”或“取代的”是指由一至四个取代基取代的分子或部分，所述取代基独立地选自低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基团、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤代烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、卤素、低级烷基硫代、氧代、酰基烷基、羧酸酯、羧基、酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、酰胺基烷基芳基、酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基、氨基酰胺基烷基、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基、和芳基烷氧基烷基。

分别与有机基团或化合物有关的这里所称的术语“低级”是指至高达并包括10个碳原子，优选至高达并包括6个碳原子，有利的是一至四个碳原子。这种基团可为直链、支链或环状的。

术语“烷基”是指饱和烃基团，其可为直链的(例如，甲基，乙基，丙基，或丁基)或支链的(例如，异丙基，叔戊基，或2，5-二甲基己基)或环状的(例如，环丁基，环丙基，或环戊基)。这一定义适用于单独使用所述术语时和作为复合术语的部分使用时的两种情况，所述复合术语如“芳烷基”和相似的术语。优选的烷基是含有1到8个碳原子的那些，并称为“(C₁-C₈)烷基”基团。其它优选的烷基基团包括含有1到20个碳原子的那些。在本说明书和权利要求书中的所有数字范围均包括其上限和下限。所述烷基基团可任选地被取代。

这里使用的术语“亚烷基”是指二价碳部分，如CR₂。亚烷基基团可连接形成直链烷基且每个碳原子可任选地由多达两个取代基所取代。

这里使用的术语“链烯基”是指含有一个或更多个不饱和部位的部分。这里使用的术语“链烯基”还可指含有至少一个碳-碳双键并包括直链、支链和环状基团的部分。链烯基可是任选地被取代的。术语“乙烯基”和“烯属”有时与术语链烯基互换使用。

这里使用的术语“(C₁-C₈)链烯基”是指具有1至8个碳原子的链烯基。这种基团可为直链、支链、或环状的。(C₁-C₈)链烯基可任选地被取代。

这里使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并包括直链、支链、或环状的基团的部分。炔基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“(C₁-C₈)炔基”是指具有1至8个碳原子的炔基。这种基团可为直链、支链、或环状的。(C₁-C₈)炔基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“芳基”是指具有单环或稠合在一起的多重环的部分，并且其至少一个环具有共轭π电子体系；所述多重环还可共价或经通用基团如亚乙基或亚甲基部分连接。芳基可在环的任何位置上任选地被取代，否则所述位置由氢原子占据。

这里使用的术语“三元取代的甲硅烷氧基”是指具有通式-OsiR³R⁴R⁵的部分，其中，各R³、R⁴、和R⁵独立地为选自取代的(C₁-C₈)烷基、未被取代的(C₁-C₈)烷基、取代的(C₁-C₈)链烯基、未被取代的(C₁-C₈)链烯基、取代的芳基、和未被取代的芳基中的一员。

术语“杂烷基”是指在原子主链中的1、2或3个碳原子被杂原子取代的烷基或基团，所述杂原子选自氧、氮、硫或硅。因而，术语(C₂-C₈)杂原子是指具有2至8个主链原子的基团，其中至少一个是杂原子。例如，C₃杂烷基基团意欲包括-CH₂OCH₃(氧原子占据在C₃烷基(丙基)基团中的中央碳原子位置)。杂烷基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“杂芳基”是指在芳环中具有1至4个杂原子作为环原子的芳基，其余环原子为碳原子。适用的杂原子包括氧、硫、和氮。仅作为举例来说，适用的杂芳基包括呋喃基(furanyl)、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、和咪唑基。杂芳基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“联芳基”是指含有多于一个芳环的芳基，包括稠环体系和被其它芳基取代的芳基。仅作为举例来说，适用的联芳基包括萘基和联苯。联芳基可是任选地被取代的。

这里使用的术语“脂环族的”是指结合脂族和环状或杂环化合物的结构性能的部分或化合物，其包括但非限于芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。脂环族的可是任选地被取代的。仅作为举例来说，适用的脂环族基团包括环己烯基乙基和环己基乙基。

术语“芳烷基”是指由芳基取代的烷基。适用的芳烷基包括苯甲基、吡啶甲基等，并可是任选地被取代的。

术语“芳基氨基”(a)、和“芳烷基氨基”(b)分别是指-NRR’基团，其中分别地，(a)R为芳基且R’为氢、烷基、芳烷基或芳基，(b)R为芳烷基且R’为氢或芳烷基、芳基、烷基。

术语“酰基”是指-C(O)R，其中R为烷基和芳基。仅作为举例来说，酰基包括乙酰基、戊酰基、苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、新戊酰基和4-羟基苯基乙酰基。

术语“羧酸酯”是指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团，所有均是可任选地被取代的。

术语“羧基”是指-C(O)OH。

术语“氧代”是指与碳或杂原子连接的＝0。

术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环族基团，除H外均可任选地被取代；且R和R’可形成环状环体系。

术语“卤素”或“卤代”是指-F，-Cl，-Br和-I。

术语“杂环的”和“杂环烷基”是指含有至少一个杂原子的环状基团。适用的杂原子包括氧、硫、和氮。杂环基团可经在环中的氮或经碳原子连接。适用的杂环基团包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基、和吡啶基。

术语“膦酰基”是指-PO₃R₂，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。

术语“磺酰基”是指-SO₃R，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。

术语“酰氧基”是指酯基团-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、或脂环族基团。

术语“羟基”是指OH基团。

术语“硫醇”是指SH基团。

术语“烷基氨基”是指胺-NR₂，其中至少一个R为烷基。

术语“(C₁-C₈)烷基氨基”是指具有单一烷基的烷基氨基，其中所述烷基具有多达并包括8个碳原子。适用的烷基可为直链、支链、或环状的，并可是任选地被取代的。

术语“二烷基氨基”是指胺-NR₂，其中两个R基团均为烷基。适用的烷基可是直链、支链、或环状的，且可是任选地被取代的。

术语“二(C₁-C₈)烷基氨基”是指胺-NR₂，其中两个R基团均为烷基。适用的烷基可是直链、支链、或环状的，且可是任选地被取代的。另外，所述两个烷基可连接以形成包括氮作为杂原子的环。

术语“氨基烷基”是指基团NR₂-alk-，其中“alk”为亚烷基，R选自H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。

术语“烷基氨基烷基”是指烷基-NR-alk-基团，其中“alk”为亚烷基，R为H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中各烷基基团为低级烷基的基团。

术语“芳基氨基烷基”是指芳基-NR-alk-基团，其中“alk”为亚烷基，R为H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。在“低级芳基氨基烷基”中，烷基为低级烷基。

术语“烷基氨基芳基”是指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团，R为H、烷基、芳烷基、和脂环族基团。在“低级烷基氨基芳基”中，所述烷基为低级烷基。

术语“烷氧基芳基”是指基团烷基-O-芳基，其中“芳基”为二价基团。在“低级烷氧基芳基”中，所述烷基为低级烷基。

术语“芳氧基烷基”是指由芳氧基取代的亚烷基。

术语“烷氧基”是指还带有氧取代基的上述烷基，所述氧取代基能够与另一烃基共价连接(如，甲氧基，乙氧基，和叔丁氧基)。

这里使用的术语(C₁-C₈)烷氧基是指其中烷基为(C₁-C₈)烷基的烷氧基。

这里使用的术语“链烯氧基”是指基团-O-链烯基，其中“链烯基”为链烯基。

这里使用的术语(C₁-C₈)链烯氧基是指其中所述链烯基为(C₁-C₈)链烯基的链烯氧基。

这里使用的术语“芳氧基”是指基团Ar-O-，其中“Ar”为芳基。

这里使用的术语“烷基硫代”是指基团烷基-S-。

这里使用的术语“(C₁-C₈)烷基硫代”是指基团烷基-S-，其中烷基具有多达并包括8个碳原子。

这里使用的术语“酰胺基”是指NR₂-C(O)-和RC(O)-NR¹-，其中R和R¹包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团。该术语不包括尿素、-NR-C(O)-NR-。

这里使用的术语“氨基酰胺基烷基”是指基团NR₂-C(O)-N(R)-alk-，其中R包括H、烷基、芳基、芳烷基、和脂环族基团，且“alk”为亚烷基。“低级氨基酰胺基烷基”是指这样的基团，其中“alk”为低级亚烷基。

术语“杂芳基烷基”是指由杂芳基取代的烷基。

这里使用的术语“全卤代”是指其中所有C-H键均已被C-卤键取代的基团。适用的全卤代烷基包括-CF₃和-CFCl₂。适用的全卤代亚烷基包括-CF₂和混合的卤素类，如-CFCl。

这里使用的术语“氰基”或“腈”是指-C≡N基团。

这里使用的术语“硝基”是指-NO₂基团。

这里使用的术语“烷基磺酰基”是指alkOS(O)₂-，其中alk为烷基。

这里使用的术语“膦酸酯”是指P(＝0)(OR)₂部分，其中P(＝0)代表磷氧基团，其中R可为脂族基团。

这里使用的术语“酯”是指通式为-(R)_n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“酰胺”是指通式为-(R)_n-CONHR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“酰亚胺”是指通式为-(R)_n-CONR’₂的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基或芳基，且n为0或1。

这里使用的术语“交联”是指导致形成新共价碳-碳键的亲电子试剂和亲核试剂之间的反应。

这里使用的术语“有机锡烷”或“有机锡烷化合物”是指包含至少一个Sn-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机锡烷为可进行交联反应的任何一种。

这里使用的术语“有机锌”或“有机锌化合物”是指具有至少一个Zn-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选本发明的有机锌化合物为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机硼”或“有机硼化合物”是指具有至少一个B-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机硼为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机铝”或“有机铝化合物”是指包含至少一个A1-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机铝为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机镁”、“有机镁化合物”、“有机镁试剂”或“格氏试剂”是指包含至少一个Mg-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。优选有机镁化合物为可进行交联反应的那些。

这里使用的术语“有机锂”或“有机锂化合物”是指包含至少一个Li-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“有机硅”或“有机硅试剂”是指包含至少一个Si-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“有机铜试剂”也称为“有机铜酸盐”，其是指包含至少一个Cu-R化学键的化合物，其中R为有机部分。优选R可为烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

术语二烷基亚磷酸酯是指具有通式R₂P(＝)OR’的化合物，其中R和R’包括脂族或芳基基团。优选R和R’独立地选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烯丙基或炔基部分。

这里使用的术语“芳基硼酸”是指具有通式ArB(OH)₂的化合物，其中Ar是指芳基。

这里使用的术语“金属卤化物”是指包括至少一种正电性元素和至少一种负电性元素的任何共价或离子连接的化合物。按照本发明的一个方面，金属卤化物是卤阴离子源。

术语“添加过渡金属催化剂”是指使用过渡金属催化剂来促进所需的化学变换。过渡金属催化剂包括至少一种过渡金属和缔合的配位体。非催化性或催化性不良的过渡金属通过向反应混合物中添加配位体可时常转化为过渡金属催化剂；这种配位体包括，仅作为举例来说，三烷基膦、三芳基膦、和双(二芳基膦基)L化合物，其中L可为亚烷基、二价芳基、二价链烯基、二价炔基、二价杂烷基、二价杂芳基、或二茂铁衍生物。在一系列的实施方案中，配位体包括1，3-双(二苯基膦基)丙烷或1，1’-双(二苯基phosphanyl)二茂铁。任何具体的过渡金属催化剂可具有多重配位体，它们不必完全相同。在一种实施方案中，过渡金属是钯。新催化活性物类也公知为过渡金属配合物。技术人员可理解，这里对过渡金属催化剂、过渡金属和配位体所提供的实例仅是用于说明性目的，本发明的范围不受过渡金属催化剂、过渡金属和配位体的种类的限制。结合在一起形成催化活性物类的催化剂和任选的配位体可按照相对于反应物类接近100％的数量来使用，优选相对于反应物类<25％，更优选相对于反应物类<10％。

这里使用的术语“共价连接”是指在两个或更多个部分之间存在共价键。

这里使用的术语“亲核试剂”是对亲电子试剂有反应性从而可形成亲核试剂与亲电子试剂之间的共价键的化合物或部分。术语“亲核试剂”和“亲电子试剂”具有在合成和/或物理有机化学中熟悉的它们通常的意义。碳亲电子试剂通常包括由Pauling电负性大于氢的任何原子或基团取代的一或多种烷基、链烯基、炔基或芳族碳原子。优选的碳亲电子试剂实例包括但非仅于羰基(特别是醛和酮)，肟，腙，环氧化物，氮丙啶，烷基-，链烯基-，和芳基卤化物，酰基，磺酸酯，和全卤代磺酸酯。碳亲电子试剂的其它实例包括与吸电子基团电子共轭的不饱和碳，其实例是在α，β-不饱和酮中的β-碳或在氟取代的芳基中的碳原子。技术人员可理解，本发明的范围不受所述亲核试剂的种类的限制。

这里使用的术语“活化配合物”是指与表面连接的活化剂共价连接的部分，因而相对于其母体化合物其具有增加的化学反应活性。按照本发明的一种实施方案，芳基醇化合物在与本发明的表面连接的活化剂反应时转化为更大反应活性的、表面连接的芳氧基部分，即，活化配合物。

这里使用的术语“氢化物”或“氢化物反应剂”是指可用作亲核试剂的质子。技术人员熟悉的氢化物反应剂的实例包括但非仅限于NaBH₄，LiAlH₄，以及任何适用的过渡金属氢化物。所述氢化物还可通过一或多种反应剂的相互作用现场形成，或在反应过程中形成。仅作为举例来说，如在以下实施例3中所述，过渡金属氢化物在存在Pd(OAc)₂、配位体和甲酸的条件下现场形成。

术语“可烯醇化的酮”是指在“α碳”(一旦除去载有的氧代基团的碳原子)上载有氢的任何酮，其中所述α质子可通过外源碱或经分子内互变异构容易地除去：

这里使用的术语“化合物”是指任何可确认的分子。

术语“条件”是指可影响具体反应结果的因素，其可由进行反应或序列反应的操作者控制。这类条件的实例包括但非仅限于使一系列反应剂与基物相互作用的时间长度，温度，溶剂，添加具体反应剂的速率，等等。技术人员可确认，各具体系列的反应剂可具有其独自的最佳系列“条件”。

这里使用的术语“足以...的条件”是指适合于产生所需结果的那些条件。

这里使用的术语“接触”是指其中在两种或更多种反应剂可进行化学反应或转换的条件下、任何反应剂或它们的组合与另一种所述反应剂混合、搅拌、添加到其中、摇动、溶解、从中经过、从中流过的任何过程。

这里使用的术语“反应剂”是指单独使用或与不同化合物组合使用以产生所需化学反应的任何化合物。术语“反应剂”包括所有催化剂(过渡金属基或其它的)，配位体，酸，碱和添加到反应混合物中以提供所需结果的其它物质。

这里使用的术语“部分”是指分子的具有特征性化学性质或性能或反应活性的特定部分，通常为复合物。

这里使用的术语“连接基团”是指使活化剂部分与固体或半固体载体连接的全部原子链。

总体内容

本发明提供了可用于组合合成领域中的各种反应剂，尤其是载体连接的活化剂。各反应剂包括用作反应中心的活化剂部分和用来提供载体与活化剂部分之间的坚固连接的连接基团组分。连接基团组分还包括用来增加活化剂部分的反应活性的活化剂增强部分和在活化剂部分与载体之间提供足够距离的适用的间隔物。本发明还提供了活化载体，在其上可构建目标物或目标物族；所述目标物可从所述活化载体中裂出，以从活化载体中释出所需的化合物。

本发明的一个重要方面是这里叙述的活化载体作为无痕迹连接物的用途，如本领域普通技术人员对该术语所理解的。如上所述，术语“无痕迹连接物”用来叙述没有或几乎没有原始连接点痕迹地从固体载体中释出化合物的策略。参见James，Tetrahedron Lett.，1999，55，4855；Andres等人，Curr.Opin.Chem.Biol，1998，2，353；Reitz，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.，1999，2，358；和Zaragoza，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，2077。如在实施例3，4和5、及在表1、2、和3中所证实的，本发明的活化载体作为无痕迹连接物在固相有机化学中有广泛的用途。如本领域普通技术人员可理解的，这些实例只是说明性的，且本发明的活化载体完全可预期在可裂开三氟甲烷磺酸酯(triflate)-碳键的任何反应中用作无痕迹连接物。

另外，这里叙述的任何反应，以及在有机化学领域中公知的可保持三氟甲烷磺酸酯-碳键完整性的任何反应，可用来在本发明的活化载体上构建目标物或目标物族。因此本发明的优选方面是载体活化的目标物基团。另外，本发明的另一优选方面是载体活化的目标物基团族。

本发明的载体连接的活化剂还用来活化某些中心来进行诸如下列反应：还原，Suzuki偶联，Stille偶联，Heck偶联，Buchwald反应，CO插入，CN插入，碳-硫键形成，和其它反应。

三氟甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯(nonaflate)作为芳基和乙烯基阳离子前体的用途已得到广泛的确认。参见，例如，Ritter，Synthesis，8：735-762(1993)。简言之，在芳基或乙烯基(如呈苯酚或可烯醇化的酮)上的氧原子可被活化为三氟甲烷磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)或相关的九氟丁烷磺酸酯以进行随后的还原或交联，来产生各种取代的芳族化合物或烯烃化合物。

希望的是在固相上来进行全氟磺酰引导的变换并利用对于乙烯基和芳基三氟甲烷磺酸酯公知的通用合成变换(参见，Ritter，同上)。例如，聚合物承载的芳基三氟甲烷磺酸酯的还原性断裂可导致苯酚脱氧，而不余留作为与聚合物或树脂连接点的酚类羟基的痕迹。Wustrow和合作者(Tetrahedron Lett.39：3651(1998))报导了在严格的断裂条件下(140℃，12小时)自离子交换树脂基磺酰连接物中还原性裂出缺电子芳基磺酸酯，但至目前，还没有报导过可用来为各种合成变换来活化羟基的聚合物承载的三氟甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯.

NAFION^TM树脂是公知的，但具有不良的溶胀性能且难以活化。在存在通用有机溶剂的条件下NAFION^TM的不能溶胀防止了绝大部分表面连接的反应性基团与在溶液中的化合物进行反应。结果，NAFION^TM在固相有机合成中或在需要超过催化量的可利用表面连接的反应性基团的其它用途中还没有大量应用。

在该领域中需要的是具有改进的溶胀性能并能够参与全氟磺酸酯基活化/置换化学过程的载体连接的活化剂。以下提供了这种载体连接的活化剂和相关的活化载体。

本发明还提供了可用作催化剂或清除剂树脂的强酸性载体，特别是具有提高的溶胀性能的那些。另外，本发明提供了甲硅烷基化的载体，其可用于分析化学或其中需求甲硅烷基化化合物的其它领域。

实施方案的说明

载体连接的活化剂

在一个方面中，本发明提供了具有如下通式的载体连接的活化剂：

在通式I中，字母L代表连接基团组分；字母X代表F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基或OH。载体连接的活化剂通过至少一个共价键连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用，因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)，聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素，接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸，醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，AcryloylWang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯，(3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％DVB，

TG缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，

TG羧基树脂，聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂， TG Sieber树脂，

TGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGel^TM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel^TM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGel^TM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel^TM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙烯， TG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯-CH₂OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨基乙酸酯Wang树脂，Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGel^TM，4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂，HMBA-NovaGel^TM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯，

TG HMBA树脂，

TG羟基树脂，肟树脂，氨基乙基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂，3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯，

TG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4-甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL^TM，HYPOGEL^TM，JANDAJEL^TM，AND ARGOGEL^TM。其它固体载体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentage1-NH₂树脂，和衍生的Tentagel-NH₂树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH₄还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF₂-SO₂-X)与暴露于所述活化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位.例如，适用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分，即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF₂-SO₂-X部分)提供附加吸电子特性的部分。

在一组实施方案中，X为选自F和Cl中的一员。在另一组实施方案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中Y为选自化学键O、CO、S和NR¹中的一员；Z为选自化学键或CO中的一员；各R²独立地为选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₂-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)烷基硫代、(C₁-C₈)烷基氨基、二(C₁-C₈)烷基氨基、氰基、硝基、和(C₁-C₈)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数；下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同，或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并(pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一种实施方案中，载体连接的活化剂以下列形式得到：用于固相有机化学的成套制品(kit)形式，溶液相有机化学中的反应剂或催化剂形式，溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学尤其是色谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现成分子的反应剂形式。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R¹和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X可为F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基，或OH；Q为0；Z为化学键或C＝0；Y为0-载体或NR₁-载体，其中R₁为H，(C₁-C₈)烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R²为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为F；Q为0；Z为C＝0，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R²为H。

活化载体

在另一方面中，本发明提供了一种活化载体，包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的活化剂，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为选自F，Cl，OH，和三元取代的甲硅烷氧基中的一员；且其中载体连接的活化剂共价地连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用，因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)，聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素，接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸，醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，AcryloylWang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯，(3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％ DVB，

TG缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，

TG羧基树脂，聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，

TG Sieber树脂，

TGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGel，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGel^TM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel^TM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙烯，

TG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯-CH₂OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGel^TM，4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲基)芴-4-羧酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂，HMBA-NovaGel^TM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯， TG HMBA树脂，

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF₂-SO₂-X)与暴露于所述活化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固体或半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物经常规技术与其连接.另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或等价物)树脂来使用芳基醚连接。

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR¹中的一员；Z为选自化学键或CO中的一员；各R²独立地为选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₂-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)烷基硫代、(C₁-C₈)烷基氨基、二(C₁-C₈)烷基氨基、氰基、硝基、和(C₁-C₈)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数；下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同，或可任选地结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并(pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R¹和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。

和

在再另一种实施方案中，活化的载体包括多个载体连接的活化剂，浓度为每克活化载体至少1nmol的载体连接的活化剂，更优选每克活化载体至少1μmol载体连接的活化剂，进一步更优选每克活化载体至少1mmol载体连接的活化剂。

在另一种实施方案中，活化载体以下列形式得到：用于固相有机化学的成套制品(kit)形式，溶液相有机化学中的反应剂或催化剂形式，在溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学尤其是色谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现成分子的反应剂形式。

载体活化的目标物

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物，包括固体或半固体载体；与所述固体或半固体载体共价连接的活化基团，其中所述活化基团具有通式：

其中L为连接基团组分；和共价连接到固体或半固体载体上的目标基团；其中所述目标基团可被亲核试剂从活化基团中断离。

TG缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯， TG羧基树脂，聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂，

TG Sieber树脂，

TGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGel^TM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel^TM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGel^TM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel^TM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙烯，

TGHMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯-CH₂OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGel^TM，4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲基)芴-4-羧酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂，HMBA-NovaGel^TM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯，

TG HMBA树脂，

TG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4-甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL？，HYPOGEL？，JANDAJEL？，AND ARGOGEL？。其它固体载体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel-NH₂树脂，和衍生的Tentagel-NH₂树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH₄还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状.颗粒载体的实施方案包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微米，优选75-500微米，更优选100-200微米.如本领域普通技术人员可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、或形状的限制。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种基团，其提供适当间隔，以使目标基团与暴露于所述目标基团的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对连接的目标基团提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

本领域普通技术人员可理解，存在许多其它的将连接物连接到固体和半固体载体上的方法。一种方法使用氨基树脂，载有酸的连接物经常规技术与其连接。另一种方法通过将苯酚连接到Merrifield(或等价物)树脂来使用芳基醚连接。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的随后条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分，即，增加目标基团相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。更特别是，活化剂增强部分是对目标基团提供附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

在再另一种实施方案中，各固体或半固体载体包括多个目标基团，密度为每克固体或半固体载体至少1nmol的目标基团，更优选每克固体或半固体载体至少1μmol的目标基团，进一步更优选每克固体或半固体载体至少1mmol的目标基团。

在其它实施方案中，载体活化的目标物可通过反应剂从固体或半固体载体中断离。在一组实施方案中，反应剂包括亲核试剂；所述断裂步骤还可通过过渡金属催化剂进行促进。一旦从载体上断离，所得到的化合物就可通过有机化合物合成的标准方法进行分离并表征。本领域普通技术人员可容易地理解，本发明不受所得到的化合物的具体用途的限制。

载体活化的目标物族

在另一方面中，本发明提供了载体活化的目标物族，包括多个载体活化的目标物成员，其中各载体活化的目标物成员还包括固体或半固体载体；共价地连接到所述固体或半固体载体上的活化基团，其中所述活化基团具有如下通式：

其中L为连接基团组分；和共价地连接到活化基团上的目标基团；其中在所述族中的至少一种载体活化的目标物成员的目标基团不同于在所述族中的至少另一种载体活化的目标物成员的目标基团。

将以上提供的对载体活化的目标物的说明引入到本发明的这一方面中。如本领域普通技术人员所容易理解的，本发明不受在所述族中的不同载体活化的目标物成员的数量的限制。所述族的各载体活化的目标物成员可通过反应剂从其固体或半固体载体中断裂。在一系列的实施方案中，所述反应剂包括亲核试剂；所述断裂步骤还可通过过渡金属催化剂进行促进。所述载体活化的目标物和得到的化合物可用于各种目的，包括评价、筛选、分析、和测试。如本领域普通技术人员所容易理解的，本发明不受所得到的化合物的具体用途的限制。

连接物反应剂

考虑到以上内容，本发明还提供了具有如下通式的连接物反应剂：

其中L为连接基团组分；A为连接基团。

在一种实施方案中，所述连接基团是选自NH₂，NHR，CO₂H，CO₂R，C(O)Cl，OH，SH，和它们的保护形式中的一员，其中各R为独立地选自取代的(C₁-C₈)烷基，未被取代的(C₁-C₈)烷基，取代的芳基，和未被取代的芳基中的一员。在一种实施方案中，A为NH₂，或CH₂-卤素。

在另一种实施方案中，L选自：

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR¹中的一员；Z为选自化学键或CO中的一员；各R²独立地为选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₂-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)烷基硫代、(C₁-C₈)烷基氨基、二(C₁-C₈)烷基氨基、氰基、硝基、和(C₁-C₈)烷基磺酰基中的一员；下标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数；下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数。在这里描述为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同，或可结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并(pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在一组实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

HO₂C-(CH₂)_j-(CF₂CF₂)_kO-(CF₂)₂-SO₂F

其中下标j为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标k为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数。在一种具体实施方案中，下标j为1，且下标k为1。

在其它实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

HO₂C-(CH₂)_g-(CF₂)₁-SO₂F

其中下标g为选自3，4，5和6的整数；下标i为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数。

在其它实施方案中，连接物反应剂具有如下通式：

其它实施方案是由通式C和D表示的那些：

和

其中X为F，Cl，三元取代的甲硅烷氧基或OH；Q为0；A为C(O)Cl，CO₂H或OH；各R²定义如上。对通式C和D的下标意义如下：下标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；下标“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；下标“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；下标“j”为选自1，2，3，和4的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；下标“q”为选自0和1的整数。在一种实施方案中，X为F；Q为0；A为COOH，且各R²为H。

连接物反应剂和载体连接的活化剂的制备

本发明的聚合物承载的全氟磺酰氟连接物可按图1所示制备。

图1

图1所示为由图1结构1的市售的磺酰氟(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，Wisconsin，USA)制备图1结构3连接物和图1结构4的载体连接的活化剂。因而，在存在硫代硫酸钠的条件下用乙基乙烯基醚来处理图1结构1的碘化物提供了图1结构2的醛。对所述醛的氧化提供了图1结构3的羧酸，其适合于经与在载体上的适当亲核试剂(如氨基或羟基)的酰胺或酯形成反应来连接固体或半固体载体。或者，图1结构3的羧酸可使用例如草酰氯并然后与适当的胺树脂(如Tentagel-NH₂或Tentagel-NHEt)进行反应来转化为其酰基氯。在再另一实施方案中，图1结构2的醛可经胺树脂、图1结构2的醛和适当的如硼氢化钠的还原剂的还原性氨基化反应连接到树脂上。

图2所示为由4-氯甲基苯甲酰氯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA)起始来制备另一种连接物反应剂。

图2

因而，用叔丁醇和三乙基胺处理4-氯甲基苯甲酰氯提供了图2结构5的酯，其可在用硫脲处理、并随后用KOH水溶液水解时转化为图2结构6的硫醇。用氯对图2结构6的硫醇进行氧化提供了图2结构7的磺酰氯。磺酰氯向图2结构8的磺酸酯的转化可在存在碱(如Et₃N)的条件下用新戊醇实现。然后磺酸酯可通过用氟原子(tBuLi和NFSi)逐步交换α氢原子进行活化来得到图2结构9的酯。用在二氯甲烷中20％ TFA对羧酸酯进行解保护提供了图2结构10的连接物反应剂。在图2中的其余步骤说明了连接物反应剂连接到载体上并转化为图2结构12的磺酸。

使用载体连接的活化剂的方法

在再另一方面中，本发明提供了将亲核试剂共价连接到具有羟基的化合物或可烯醇化的酮上的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂接触，其中具有羟基的化合物或可烯醇化的酮与载体连接的活化剂的所述接触形成了活化的配合物；和

(b)在足以使亲核试剂共价连接所述化合物的条件下使所述活化的配合物与包括亲核试剂的反应剂接触。

在一种实施方案中，载体连接的活化剂具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为选自F和Cl的一员；其中载体连接的活化剂共价地连接到固体或半固体载体上。

首先对于固体或半固体载体，本发明可用于各种固相合成应用，因此各种载体可用于本发明的这一方面中。典型的固体载体其包括但非限于交联二乙烯基苯-苯乙烯(聚苯乙烯)，控制的多孔玻璃(CPG)，聚丙烯酰胺，聚(乙二醇)单甲基醚和聚(乙二醇)(PEG)，硅胶，纤维素，接枝丙烯酸的聚丙烯，和类似物。另外，所述固体载体含有适用于连接连接基团组分的反应性部分。适用的反应性部分包括例如，羧酸，醇，胺，卤代甲基和类似物，用来在构建本发明的载体连接的活化剂的过程中共价连接连接基团。许多的这些载体可呈具有反应性基团的官能化聚合物形式得到。这类载体的实例包括，举例来说，AcryloylWang树脂，REM树脂，乙烯基聚苯乙烯，乙烯基磺酰甲基聚苯乙烯，(3-甲酰吲哚基)乙酰胺基甲基聚苯乙烯，2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯，2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯，4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂，4-苯甲氧基苯甲醛聚苯乙烯，Aldehyde Wang树脂，甲酰聚苯乙烯，1％ DVB， TG缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，

TG羧基树脂，聚苯乙烯-COOH，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基树脂，4-甲基二苯甲基胺树脂HCl，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，9-Fmoc-氨基-呫吨-3-基氧基，氨基-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，乙基氨基-呫吨-3-基氧基-Merrifield树脂， TG Sieber树脂，

TGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGel，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel^TM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGel^TM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel^TM，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙烯，

TG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯-CH₂OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨逐乙酸酯Wang树脂，Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGel^TM，4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂，HMBA-NovaGel^TM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯，

TG HMBA树脂，

TG羟基树脂，肟树脂，氨基乙基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂，3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， TG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4-甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL^TM，HYPOGEL^TM，JANDAJEL^TM，AND ARGOGEL^TM。其它固体载体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel-NH₂树脂，和衍生的Tentagel-NH₂树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH₄还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

和

其中Y为选自化学键O，CO，S和NR¹中的一员；Z为选自化学键或CO中的一员；各R²独立地为选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₂-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)烷基硫代、(C₁-C₈)烷基氨基、二(C₁-C₈)烷基氨基、氰基、硝基、和(C₁-C₈)烷基磺酰基组成的组中的一员；下标“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“i”为选自1，2，3，4，5，和6的整数；下标“j”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10的整数；下标“k”为选自1，2，3，和4的整数；下标“m”为选自2和3的整数；下标“n”为选自0，1，2，3，和4的整数。在这里描述为为二烷基氨基的基团中，烷基基团可相同或不同，或可结合以形成具有附加杂原子的环(如吡咯烷并(pyrrolidino)、吗啉代、哌嗪并(piperazino))。

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂以下列形式得到：用于固相有机化学的成套制品(kit)形态得到，溶液相有机化学中的反应剂或催化剂形式，溶液相有机化学中的清除剂树脂形式，用于分析化学尤其是色谱法中的甲硅烷基化剂形式，和用于制备PET-现分子的反应剂形式。

在一组实施方案中，本发明的载体连接的活化剂是：

和

其中符号R¹和下标g，i，j，k和m均具有以上提供的意义。在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自以下的通式：

和

在各通式A和B中，X可为F和Cl；Q为0；Z为化学键或C＝0；Y为0-载体或NR₁-载体，其中R₁为H，(C₁-C₈)烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R²为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一组实施方案中，所述反应剂为选自有机锡烷化合物、有机锌化合物、有机硼化合物、有机锂化合物、有机铝化合物、格氏试剂、有机硅化合物、有机铜化合物、硫醇、二烷基亚磷酸酯、胺、金属卤化物、和卤素中的一员。

在一组实施方案中，所述亲核试剂为选自胺、卤素阴离子、芳基部分、烷基部分、氰基、和氢化物中的一员。在优选实施方案中，过渡金属催化剂与亲核试剂联合使用。

在又一实施方案中，在适当条件下对活化配合物进行处理，以在不被不需要的化合物显著污染的条件下来得到放射性同位素标记的化合物。这种具体实施方案预计在药物化学领域中可得到广泛的应用，其中成像剂的使用仍为非侵入性评价人体和动物状况的重要技术。一种新出现的领域是正电子发射断层扫描(PET)。简要地说，这包括使用短寿命的加入到已知或潜在药物物质中的放射性同位素，并评价其在身体各处的相对分布。现存方法的一个明显缺陷是预定标记化合物的制备和在放射性同位素衰减到低于可使用的强度之前它们的使用。在PET研究中，必须在几小时内制备、纯化、和使用预定的标记化合物。仅作为举例来说，名称为“使用磁共振成像进行高处理量化学筛选的方法”的U.S.专利No.6307372通过引用将其整体在这里引入。因而，在该领域中需求快速制备和纯化PET现成分子的方法。满足这种需求的一种途径是提供载体连接的目标物，其可在与放射性同位素标记的亲核试剂反应时自载体中释出。

例如，用¹¹C甲基锂处理载体连接的芳基全氟磺酸酯类促进了断裂/衍生串联反应(cascade)，其导致释出¹¹C甲基取代的芳基类，适合于在EPT实验中使用。另一种实例是向芳基类中引入¹⁸F以得到药物物质中常见的芳基氟。

在一种实施方案中，亲核试剂是¹⁸F阴离子。由¹⁸F阴离子与活化配合物进行反应得到的标记化合物可用作医用成象目的的PET现成分子.

在又一实施方案中，亲核试剂为¹¹CH₃阴离子。提供¹¹CH₃阴离子的反应剂的实例是¹¹C甲基锂或¹¹C甲基铜酸酯。通过¹¹CH₃阴离子与活化配合物进行反应得到的标记化合物可用作医用成象目的的PET现成分子。

在又一实施方案中，本发明提供了将具有羟基或可烯醇化的羰基的化合物变换或取代的方法，所述方法包括，

(a)使具有羟基或可烯醇化的羰基的化合物与如下通式的载体连接的活化剂进行接触：

其中L为连接基团组分；X选自F和Cl；所述载体连接的活化剂在足以形成如下通式的活化的配合物的条件下共价地连接到固体或半固体载体上：

其中-X现在为-0Q，且Q代表所述的化合物；0为在所述化合物中存在的羟基或可烯醇化的酮的氧原子痕迹；L为连接基团组分；和

(b)使活化的配合物与包括亲核试剂的反应剂进行接触以对所述羟基进行变换或取代并形成新的具有如下通式的化合物：

R^x-Q

使用这里的方法可实现各种变换。更具体地说，所述变换包括脱氧、交联(如经用于Suzuki，Stille，Heck和有机锌交联反应中的有机金属反应剂)CO插入、氰化物置换、和已知适用于乙烯基或芳基三氟甲烷磺酸酯进行的众多的其它反应(参见，Ritter，Synthesis8：735-762(1993))。

在一组实施方案中，在芳环体系上存在羟基，所述芳环体系如取代或未取代的苯或杂芳基环，所述反应剂为氢化物源，其导致化合物Q的还原性断裂。

在具体的一组实施方案中，载体连接的活化剂为图3所示的聚合物承载的全氟磺酸酯连接物。聚合物承载的芳基全氟磺酸酯的脱氧可通过钯中介的还原来进行。聚合物连接的芳基全氟磺酸酯可以高产率在存在催化量的Pd(Oac)₂和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)的条件下用Et₃N/HCO₂H有效地断裂，以在温和条件下产生还原的芳烃。表1提供了可使用本发明的方法还原(Q-H)的化合物的实例(Q-OH)。

图3

表1

在另一组具体实施方案中，所述变换为交联反应。在这组实施方案中，所述活化的配合物为

其中-X现在为-Oar，Ar为芳基或杂芳基。

在一组实施方案中，所述反应剂为芳基硼酸(Ar’B(OH)₂)，其提供具有通式Ar-Ar’的交联的化合物。图4提供了使用本发明的九氟丁烷磺酸酯连接物的这种实施方案的说明，表2提供了所提供的化合物和产物的说明。为简化起见，所述连接物未在表2中表示。

图4

表2

在又一实施方案中，在交联之前所述活化的配合物进行附加的合成变换(如，Suzuki，Stille，Heck，Sonogashira，Buchwald)，其从所述树脂中释出所述产物。图5图示了可应用于活化配合物的某些反应，表3图示了各种起始物质和使用这里叙述的连接基团/活化剂可得到的产物。

图5

表3

将本发明的全氟磺酰氟连接物应用于治疗剂美其敏的多步骤合成，如图6所示。

图6

强酸性载体

在另一方面中，本发明提供了强酸性载体，包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的强酸基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为OH；且其中载体连接的强酸基团共价地连接到固体或半固体载体上。

TG缩醛树脂，聚苯乙烯-CHO，羧基聚苯乙烯，

TG HMP树脂，对苯甲氧基苯甲基醇树脂，聚苯乙烯-CH₂OH，Rink Acid树脂，三氯亚氨基乙酸酯Wang树脂，Wang树脂，4-羟基甲基苯甲酸AM树脂，4-羟基甲基苯甲酸NovaGel^TM，4-羟基甲基苯甲酸PEGA树脂，4-羟基苯基sulfanyl甲基聚苯乙烯，9-(羟基甲基)芴-4-酰胺基甲基聚苯乙烯，HESM聚苯乙烯，HMBA-AM树脂，HMBA-NovaGel^TM，HMBA-PEGA树脂，羟基乙基sulfanyl甲基聚苯乙烯，

TG HMBA树脂，

TG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4-甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL^TM，HYPOGEL^TM，JANDAJEL^TM，AND ARGOGEL^TM。其它固体载体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel-NH₂树脂，和衍生的Tentagel-NH₂树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH₄还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见Novabiochem Catalogue 2000。

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF₂-SO₂-OH)与暴露于所述活化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于活化剂反应后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分，即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF₂-SO₂-OH部分)提供附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自下列的活化剂增强部分：

和

在另一组实施方案中，载体连接的活化剂具有选自如下的通式：

和

在各通式A和B中，X为OH；Q为0；Z为化学键或C＝0；Y为0-载体或NR₁-载体，其中R₁为H，(C₁-C₈)烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R²为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为OH；Q为0；Z为C＝0，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R²为H。

在再另一种实施方案中，各固体或半固体载体包括多个载体连接的强酸基团，其密度为每克固体或半固体载体至少1nmol的载体连接的强酸基团，更优选每克固体或半固体载体至少1μmol载体连接的强酸基团，进一步更优选每克固体或半固体载体至少1mmol载体连接的强酸基团。

在另一种实施方案中，强酸性载体以用作溶液相有机化学中的反应剂或催化剂的成套制品(kit)形式，或作为溶液相有机化学中的清除剂树脂形式得到。

在图7中图示了图7结构25的树脂连接的全氟磺酸的制备，在图2中图示了图2结构12的树脂连接的全氟磺酸的合成。

图7

本发明的高酸性载体提供了与全氟磺酸化学性质类似的固相反应剂；另外，，在本发明的一种实施方案中，绝大部分表面连接的全氟磺酸部位易于用于反应，从而使得这种实施方案即可催化地使用同时也可化学计量地使用。

除用作高酸性固相催化剂和反应剂以外，载体连接的酸性基团还可用作清除剂树脂。这种用途已在不同的化合物集合的产生中叙述。仅作为举例来说，通过引用将“Polymer Supported ReagentsHandbook(聚合物承载的反应剂手册)”(NovaBiochem，2001)在这里引入。一般，能够从反应混合物中捕获过量反应剂、产物、或不需要的副产物的树脂在有机化学实验室中有广泛的应用，尤其是，在药物领域中是极其重要的。这些树脂可呈共价或离子方式来使用。

例如，胺可与酰基氯进行反应来得到作为所需产物的酰胺。以高产率获得产物的最通用的方法是过量地使用一或两种反应物，然后从过量反应剂中分离产物。当使用过量的酰基氯时，反应混合物可在反应后用含有伯或仲胺的树脂处理来以聚合物连接的酰胺形式共价地捕获过量的酰基氯。从反应混合物中简单地过滤树脂可得到基本上不含过量酰基氯的所需的产物酰胺。另外，当使用过量的胺组分时，可用含酸树脂(即强阳离子交换树脂)对反应混合物进行处理以在树脂上呈其铵盐形态来离子性地捕获过量的胺。从反应混合物中简单地过滤树脂可得到基本上不含过量胺的所需的酰胺。

直到目前，还未叙述过含有比苯基磺酸(如DOWEX^TM(Dow ChemicalCompany，Midland，Michigan)和相关树脂)更强的酸性基团的清除剂树脂。这些树脂受它们通过其中等酸性捕获弱碱性化合物的能力的固有限制。因而存在开发酸性更高的树脂(即高酸性载体)的需求，所述树脂应在各种溶剂中可溶胀，能够达到高载荷量(即载荷>0.2mmol/g，优选>0.5mmol/g，更优选>0.8mmol/g)，且对洗涤步骤过程中的通常机械力稳定。

清除剂载体的另一种应用称为“捕获和释放”技术，其中首先从化学反应溶液中捕获目标物(即，连接到载体上)，然后，通过过滤或相似的方法除去不需要的化合物，最终，从载体上释放所需的化合物。参见Bhat，J.Comb.Chem.2000，2，597。根据目标物与载体的连接性质可通过许多种可能的方法来进行这种最终的释出步骤。当使用树脂来将分子以盐形式“捕获”到载体上时，可通过用含有挥发性胺如氨的溶液处理载体来方便地进行置换步骤。可在许多种条件下来使共价连接在载体上的分子断裂。

因而，在这里叙述的聚合物承载的组合物的另一种实施方案是使用作为共价或离子性清除剂树脂的聚合物承载的组合物。本发明的一种实施方案是捕获胺、硫醇、醇、酚、酮、和其它能够形成呈它们的对应聚合物承载的三氟甲烷磺酸形式的稳定三氟甲烷磺酸产物的物类，然后从反应混合物中将它们过滤掉。本发明的优选实施方案是使含有胺和能够形成离子性三氟甲烷磺酸盐的其它碱性化合物的反应混合物与这里公开的新型组合物进行作用，然后过滤掉所述的碱性物类。本发明的高酸性载体作为清除剂树脂的说明性应用参见以下的实施例8。

本领域普通技术人员可理解，这里叙述的聚合物承载的全氟磺酸比公知阳离子交换树脂的酸性大的多，因此，其能够有效地清除宽范围的化合物。

甲硅烷基化载体

在分析化学领域中，常见的是对分子进行化学衍生以使它们更适合于各种色谱技术。对于色谱法而言化合物衍生的一般原则描述于“Handbook of Derivatives for Chromatography(色谱法衍生物手册)：K.Blau和J.Halket(Wiley，England，1993)，通过引用将其在这里引入。例如，用许多甲硅烷基化剂中的任何一种对含有羟基或酸基团的分子进行处理使得甲硅烷基醚或酯变为比母体化合物更有挥发性，从而更容易经气相色谱法进行分析。还常见的是对化合物进行衍生以改变它们在HPLC应用中的性能。目前化合物衍生的方法的一种缺陷是必须从所需的衍生产物中分离过量的衍生反应剂。另外，高反应性的衍生反应剂如氯三甲基硅和其它甲硅烷基化反应剂已观察到在气相色谱中既使色谱柱失活又污染火焰离子检测器而使它们变得无效。采用高反应性、聚合物承载的衍生反应剂的技术将是很重要的并在工业中有广泛的应用。

本发明的一个方面提供了甲硅烷基化载体，特别是，甲硅烷基化聚合物承载的反应剂，其得到不含污染反应剂的所需的衍生产物。虽然甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯公知为在溶液中极强反应性的甲硅烷基化反应剂，但对应的聚合物承载的甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯未被广泛采用。NAFION^TM-TMS已由Noyori，Tetrahedron Lett.1980，21，767通过加热聚合物的酸形式由氯三甲基硅和硫酸来制备。再者，在文献中(例如，Smith，Tetrahedron Lett.1999，40，3285和Porco，Tetrahedron Lett.1999，40，3289)叙述的聚合物承载的甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯为三氟甲烷磺酸化树脂而不是甲硅烷基化树脂。因而，在该领域中需求高反应性的、可由有机溶剂溶胀并润湿的甲硅烷基化树脂，且其可容易地用作化学计量的甲硅烷基化反应剂。本发明的甲硅烷基化载体满足了这种需求。

在另一方面中，本发明提供了甲硅烷基化载体，其包括固体或半固体载体；和至少一种载体连接的甲硅烷基化基团，其具有如下通式：

其中L为连接基团组分；X为三元取代的甲硅烷氧基；其中所述载体连接的甲硅烷基化基团共价地连接到固体或半固体载体上。

TG Sieber树脂，

TGR树脂，Rink Amide AM树脂，Rink Amide MBHA树脂，Rink Amide NovaGel^TM，Rink Amide PEGA树脂，Rink Amide树脂，Sieber Amide树脂，Sieber乙基酰胺树脂，氨基甲基树脂，氨基PEGA树脂，氨基甲基NovaGel^TM，氨基甲基化聚苯乙烯，N-甲基氨基甲基聚苯乙烯，4-Fmoc-肼基苯甲酰AM树脂，1H-苯并三唑聚苯乙烯，苯并三唑-5-脲基甲基聚苯乙烯，N-Fmoc-N-甲氧基-β-丙氨酸AM树脂，Weinreb AM树脂，4-氨磺酰苯甲酰AM树脂，(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯，(±)-2，2-二甲基二草脲胺(dioxolan)-4-甲氧基甲基聚苯乙烯，(±)-1-丙三醇聚苯乙烯，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-羟基甲基)苯氧基树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸AM树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸BHA树脂，4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基丁酸MBHA树脂，4-羟基甲基苯氧基乙酰基NovaGel^TM，4-羟基甲基苯氧基乙酰基PEGA树脂，HMP树脂，HMPA-NovaGel，HMPB-AM树脂，HMPB-BHA树脂，HMPB-MBHA树脂，羟基-(2-氯苯基)甲基聚苯乙烯，羟基甲基聚苯乙烯，

TG HMBA树脂，

TG羟基树脂，肟树脂，氨基乙基光连接剂树脂，羟基乙基光连接剂树脂，羟基甲基光连接剂树脂，3-[4-(三苯甲基巯基)苯基]丙酰AM树脂，巯基甲基聚苯乙烯， TG三苯甲基硫醇树脂，硫醇2-氯三苯甲基树脂，硫醇4-甲氧基三苯甲基树脂，(4-溴苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-甲酰苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯，(4-三苯甲氧基苯基)二异丙基甲硅烷氧基甲基聚苯乙烯。固体载体还包括TENTAGEL^TM，HYPOGEL^TM，JANDAJEL^TM，AND ARGOGEL^TM。其它固体载体包括PEGylated聚苯乙烯(由聚乙二醇衍生的聚苯乙烯)，Tentagel-NH₂树脂，和衍生的Tentagel-NH₂树脂(如通过由乙酰氯处理，随后用LiAlH₄还原，以提供Tentagel-NHEt树脂)。其它树脂和固定的官能团还可参见Novabi ochem Catalogue 2000。

这种载体可为任何尺寸、形状或形态，包括颗粒和非颗粒形态或形状、球状、盘状、球粒、片、栓、针、冠、灯、呈球珠或非球珠形态，树脂，凝胶，微球，以及非晶形态和形状。颗粒载体的实施方案包括球珠，球粒，盘，非晶颗粒，或其它常规形态。固体或半固体载体可呈单一颗粒、颗粒组、自由流动颗粒来使用，并可填装成柱、管或其它流过装置。在一种实施方案中，颗粒载体的直径为20-2000微米，优选75-500微米，更优选100-200微米。如本领域普通技术人员可容易确认的，本发明的范围不受固体或半固体载体的尺寸、形态、或形状的限制.

连接基团组分可具有各种结构。所述连接基团组分是这样的一种基团，其提供适当间隔，以使活化剂部分(-CF₂-SO₂-OX；其中X为三元取代的甲硅烷基氧基)与暴露于所述活化剂部分的分子或反应性组分自由地相互作用。所述连接基团组分优选6-50原子长，更优选8-40原子长，进一步更优选8-30原子长，再更优选8-20原子长，从而对连接的活化剂部分提供足够的暴露作用。另外，在与载体连接之前，连接基团组分具有连接部分和较长链部分。所述连接部分是可直接连接到固体载体上的连接基团组分的那部分。这一部分可经碳-碳键例如利用具有暴露的(聚)三氟氯乙烯部分的载体连接到固体载体上，或优选地，通过硅氧烷键(例如利用玻璃或二氧化硅作为固体载体)连接到固体载体上。在一种实施方案中，硅氧烷连接的载体经载有三氯甲硅烷基或三烷氧基甲硅烷基的连接部分的反应来形成。连接基团还具有用于连接较长链部分的部位。例如，适用于连接到较长链部分上的基团可包括胺、羟基、硫醇、和羧基。

所述较长链部分可为任何的各种分子，其对以下详细叙述的用于活化剂反应的后续条件为惰性。这些较长链部分可为乙二醇低聚物，其含有2-14个单体单元，或更优选2-10个单体单元，再更优选2-8个单体单元；另外，较长的链部分可为二胺，二酸，氨基酸，肽，或它们的组合。在某些实施方案中，较长链部分还包括活化剂增强部分，即，增加活化剂相对于亚烷基或乙二醇连接基团的反应活性的部分。更特别是，活化剂增强部分是对活化剂部分(如-CF₂-SO₂-OX部分；其中X为三元取代的甲硅烷基氧基)提供附加吸电子特性的部分。

在另一组实施方案中，L包括选自以下的活化剂增强部分：

和

和

在各通式A和B中，X为三元取代的甲硅烷氧基；Q为0；Z为化学键或C＝0；Y为0-载体或NR₁-载体，其中R₁为H，(C₁-C₈)烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R²为以上更一般性的定义。在通式A和B中的下标如下：“g”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；“h”为选自1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“i”为选自0，1，2，3，4，5，6，7，和8的整数；“j”为选自1，2，3，和4的整数；“k”为选自1，2，3和4的整数；“m”为选自2和3的整数；“n”为选自0，1，2，3，和4的整数；“q”为选自1和2的整数。

在一种具体实施方案中，在通式A和B中，X为三元取代的甲硅烷氧基；Q为0；Z为C＝0，Y为NH-载体，其中载体为PEG改性的聚苯乙烯；各R²为H。

在一种实施方案中，所述三元取代的甲硅烷氧基具有通式OSiR³R⁴R⁵，其中，各R³，R⁴，和R⁵独立地为选自取代的(C₁-C₈)烷基、未取代的(C₁-C₈)烷基、取代的(C₁-C₈)链烯基、未取代的(C₁-C₈)链烯基、取代的芳基、和未取代的芳基中的一员。

在另一种实施方案中，各R³，R⁴，和R⁵为甲基；在另一种实施方案中，各R³，R⁴为甲基且R⁵为叔丁基。

在其它实施方案中，各固体或半固体载体包括多个载体连接的甲硅烷基化基团，其浓度为每克固体或半固体载体至少1nmol的载体连接的甲硅烷基化基团，更优选每克固体或半固体载体至少1μmol载体连接的甲硅烷基化基团，进一步更优选每克固体或半固体载体至少1mmol载体连接的甲硅烷基化基团。

在另一种实施方案中，本发明的甲硅烷基化载体可以用于在经宽范围分析化学技术分析之前对测试化合物进行预处理的成套制品形式提供，所述分析化学技术包括气相色谱和高效液相色谱.这种成套制品可提供呈树脂或填装成柱的颗粒形态的甲硅烷基化载体。在色谱法分析之前，可使要甲硅烷基化的化合物流过或流经甲硅烷基化载体。

本发明的甲硅烷基化载体的一种说明性应用参见以下实施例9。

如下实施例提供对用于制备本发明无痕迹连接物和活化剂的合成方法的详细说明。本领域普通技术人员可理解，以下提供的许多方法可应用于制备其它连接物和活化剂。因此，所述实施例是用于说明而不是进行限制。

实施例

实施例1

这一实施例说明聚合物承载的全氟磺酰氟连接物的制备(图1)。

在0℃，向搅拌的在CH₃CN(8mL)和H₂O(7mL)中含有乙基乙烯基醚(600mg，8.3mmol)、NaHCO₃(680mg，8.0mmol)、和图1结构1的市售四氟-2-(四氟-2-碘乙氧基)乙烷磺酰氟(3.5g，8.0mmol)的溶液中缓慢添加Na₂S₂O₄(1.4g，8.0mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌50分钟。通过添加3.ON HCl水溶液将反应混合物的PH调整为6.2-7.0，并将所述混合物在25℃下再搅拌20分钟。用CH₂Cl₂对反应混合物进行萃取，用水洗涤并在减压下浓缩。将油状残余物溶解于丙酮(38mL)中，并在0-5℃将所述溶液添加到搅拌的2-甲基-丁烯-2(36mL)、NaH₂PO₄(4.0g，mmol)、NaClO₂(5.0g，mmol)和水(40mL)的混合物中。所述反应混合物在5-15℃搅拌2小时。在减压下对所述反应混合物进行浓缩，用醚萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和浓缩。油状粗产物在SiO₂柱(MeOH/CHCl₃，2:98)上纯化，得到1.8g(62％)的呈稠油的图1结构3的连接物。¹H NMR(CDCl₃，δ)：3.17(t，J＝16.8Hz，CF₂CH₂CO₂H)；¹³C NMR(CDCl₃，δ)：169.54，36.69，36.39，36.09；¹⁹F NMR(CDCl₃，δ)：121.61(SO₂F)，6.08，11.51，-36.14，-39.76；对C₆H₃F₉O₅S 357.96计算的MS(ESI)，实测：357.0(M-H)^-。

向以上图1结构3的酸连接物(800mg，2.24mmol)和草酰氯(430μL，4.8mmol)在CH₂Cl₂(1.6mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DMF(18μL).在析出气泡后，反应混合物再搅拌1小时并然后在减压下浓缩。将油状产物溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，将所述溶液添加到市售TENTAGELNH₂树脂(1.08g，0.46mmol)中并将该树脂在干冰容器中冷却10分钟。向所述树脂中缓慢添加二异丙基乙基胺(1.2mL，7.0mmol)，并在室温下将所述树脂摇动一夜。用CH₂Cl₂对球珠进行洗涤并在真空下干燥一夜得到图1结构4a的树脂连接的连接物。

实施例2

这一实施例说明二氟磺酸连接物和树脂连接的二氟磺酸的制备(图2)。

将图2结构5的氯化物(3.8g，16.8mmol)和硫脲(1.3g，17mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在70℃下搅拌4小时，然后冷却到室温。添加在水(10mL)中的NaOH(1.2g，30mmol)的溶液，将反应混合物在室温下搅拌一夜，在减压下浓缩，酸化到PH为6，用CH₂Cl₂萃取，用水洗涤。将图2结构6的粗硫醇溶解于CH₂Cl₂(30mL)、水(30mL)和乙酸(2mL)中。将该溶液冷却到0-5℃，并使Cl₂气体鼓泡经过所述溶液1小时。将反应混合物浓缩，用CH₂Cl₂萃取，用冷水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到图2，7的磺酰氯(4.8g，97％)。¹H NMR(CDCl₃，δ)：1.60(s，9H)，4.92(s，2H)，7.68(d，2H)，8.38(d，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，δ)：28.34，70.52，81.92，130.37，131.44，134.02，164.98。

在-78℃下将Et₃N(2.0g，19.5mmol)添加到图2，7(4.2g，14mmol)、新戊醇(2.6g，30mmol)在CH₂Cl₂(20mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一夜，用冷水稀释，用CH₂Cl₂萃取，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩，得到呈淡黄色固体的图2，8的粗产物。所述粗产物用己烷和乙醚(4：1)的混合物进行洗涤，得到呈灰白色粉末的纯的图2，8(4.3g，90％)。¹H NMR(CDCl₃，δ)：0.96(s，9H)，1.60(s，9H)，3.78(s，2H)，4.40(s，2H)，7.44(d，2H)，8.02(d，2H)；¹³CNMR(CDCl₃，δ)：26.18，28.36，32.03，56.50，79.83，81.64，130.07，130.74，132.48，132.87，165.29。

经2分钟时间向在-78℃的无水THF中的图2，8的苄型磺酸酯(342mg，1.0mmol)溶液中添加t-BuLi(620μL，1.05mmol)，并在-78℃下搅拌所述混合物30分钟。在-78℃下滴加在THF(0.5mL)中的NFSi(341mg，1.05mmol)溶液。所述混合物在-78℃下搅拌1小时。用t-BuLi(650μL，1.10mmol)和NFSi(357mg，1.10mmol)重复该步骤。用水使反应结束，用CHCl₃萃取，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。在SiO₂柱(MeOH/CHCl₃，2:98)上对粗产物进行纯化得到纯的图2，9。将在CH₂Cl₂(4mL)中的三氟乙酸(1.8mL)溶液添加到图2，9中，并将混合物搅拌40分钟，浓缩得到呈白色粉末的图2，10(252mg，从9为78％)。¹H NMR(CD₃COCD₃，δ)：1.02(s，9H)，4.22(s，2H)，7.91(d，2H)，8.26(d，2H)。

将Et₃N(30mg，0.30mmol)添加到在DMF(1.5mL)中的图2，10(45mg，0.14mmol)和0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(60mg，0.16mmol)溶液中，将所述混合物添加到TentaGe1-NH₂树脂(100mg，0.043mmol)中。所述树脂在室温下摇动一夜，用DMF、MeOH和CH₂Cl₂洗涤，在真空下干燥得到图2，11树脂。将LiBr(24mg，0.28mmol)在丁-2-酮(1.5mL)中的溶液添加到上述图2，11树脂中，并将该树脂在70℃下摇动72小时.用丁-2-酮、DMF和CH₂Cl₂洗涤所述球珠，并进行干燥以得到图2，12树脂连接的全氟磺酸。

实施例3

这一实施例说明全氟磺酰氟连接物在各种酚的脱氧中的用途(图3)。

将酚(0.68mmol)，K₂CO₃(100mg，0.72mmol)，图3，结构4的树脂连接的连接物(80mg，0.034mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室温下摇动一夜。所述树脂用水、DMF和CH₂Cl₂洗涤，并在真空中干燥一夜以得到图3，结构13的树脂连接的酚。向图3，结构13的干燥树脂中添加Pd(OAc)₂(6.0mg，mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp，16.0mg，mmol)，DMF(1.2-1.4mL)和HCO₂H(180μL)与Et₃N(460μL)的混合物。将所述混合物在85℃下摇动120分钟。过滤聚合物球珠并用Et₂O洗涤。用Na₂CO₃水溶液和水洗涤合并的有机相，蒸发至干。残余物溶解于Et₂O中并经短SiO₂柱洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化得到纯度>98％的所需的产物图3，结构14a-1。

实施例4

这一实施例说明本发明的全氟磺酰卤化物连接物用于使用Suzuki交联反应断裂/交联聚合物连接的酚的用途(图4)。

按照实施例1所述制备图4，结构15的树脂连接的酚。将在DMF(1.5-2.0mL)中的图4，结构15干树脂(200mg，0.07mmol)，Pd(dppf)Cl₂(7.2mg)，硼酸(0.26mmol)和Et₃N(88μL，0.62mmol)的混合物置于小瓶中并通过在搅拌条件下鼓入N₂进行脱气。将小瓶密封并在90℃下磁力搅拌8小时。过滤聚合物球珠并用Et₂O洗涤。合并的有机相用Na₂CO₃水溶液和水洗涤，在减压下蒸发至干。将残余物溶解于Et₂O中并经短SiO₂柱洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化得到纯度>98％的所需的产物图4，结构16a-h。

实施例5

这一实施例说明无痕连接物技术应用于制备10双芳基化合物族的应用，其还说明连接物的范围和共性(图5)。

按实施例1制备图5，结构17的树脂连接的醛。向图5，结构17的干树脂(100mg，0.043mmol)中添加胺(0.40mmol)，THF(800μL)，Na(CN)BH₃(1.0mL)和乙酸(23μL)。将所述混合物在室温摇动一夜。用水、DMF、CH₂Cl₂和无水THF洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图5，结构18的胺树脂。向所述图5，结构18的干燥胺树脂(100mg，0.043mmol)中添加CH₂Cl₂(1.2-1.6mL)，酰基氯(0.42mmol)，并将所述树脂在干冰容器中冷却10分钟。向所述树脂中缓慢添加二异丙基乙胺(88μL，0.5mmol)，并将所述树脂在室温下摇动一夜。用水、DMF、CH₂Cl₂洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图5，结构19的酰胺树脂。

将在DMF(1.0-1.1mL)中的图5，结构19干树脂(200mg，0.07mmol)，Pd(dppf)Cl₂(7.2mg)，硼酸(0.26mmol)和Et₃N(88μL)的混合物置于小瓶中并通过在搅拌条件下鼓入N₂进行脱气。将小瓶密封并在90℃下磁力搅拌8小时。过滤聚合物球珠并用Et₂O洗涤。合并的有机相用Na₂CO₃水溶液和水洗涤，并蒸发至干。将残余物溶解于Et₂O中并经短SiO₂床洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化得到纯度>98％的所需的产物图5，结构20a-i。

实施例6

这一实施例说明全氟磺酰氟连接物用于多步骤合成治疗剂美其敏的用途(图6)。

将3-甲基-4-羟基苯甲醛(100mg，0.72mmol)，K₂CO₃(100mg，0.72mmol)，树脂连接的连接物图6，结构4(100mg，0.043mmol)和DMF(1.1mL)的混合物在室温下摇动一夜。用水、DMF和CH₂Cl₂洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图6，结构21的树脂。向图6，结构21的干树脂中添加1-(4-氯二苯甲基)哌嗪(128mg，0.40mmol)，THF(800μl)，Na(CN)BH₃(1.0mL)和乙酸(23μL)。将所述混合物在室温下摇动一夜。用水、DMF和CH₂Cl₂洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图6，结构22的树脂。

向图6，结构22的干树脂中添加Pd(OAc)₂(8.0mg，mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp，17.0mg，mmol)，DMF(1.4mL)和HCO₂H(200μL)与Et₃N(800μL)的混合物。将所述混合物在85℃下摇动120分钟。过滤聚合物球珠并用Et₂O洗涤.用Na₂CO₃水溶液和水洗涤合并的有机相，蒸发至干。残余物溶解于Et₂O中并经短Al₂O₃柱洗脱以除去无机残余物。粗产物通过制备性TLC纯化得到纯度>98％的所需的产物图6，结构23。图6，结构23的分析数据与真实试样的相同。

实施例7

这一实施例说明树脂连接的全氟磺酸的制备(图7)。

将图7，结构4的树脂连接的连接物(500mg，0.15mmol)、THF(1.0mL)和在水(1.2mL)中的0.6M LiOH的混合物在室温下摇动2小时。用水和CH₂Cl₂洗涤所述球珠，并在真空中干燥一夜以得到图7，结构24的树脂。¹⁹F NMR(CDCl₃，δ)：-8.00，-43.44。

向图6，结构24的树脂中添加在水(2.0mL)中的6M HCl。将该混合物在室温下摇动6小时。过滤所述球珠并用CH₂Cl₂、在CH₂Cl₂中的20％ TFA和CH₂Cl₂洗涤，并在真空中干燥一夜以得到图7，结构25的树脂。¹⁹F NMR(CDCl₃，δ)：-8.00，-43.44，-6.84，-7.41，-12.55，-42.36，-42.88。

实施例8

这一实施例说明树脂连接的全氟磺酸作为清除剂的用途。

向在5ml THF中的苄胺(0.125mmol)溶液中添加二异丙基乙胺(0.15mmol)和苯甲酰氯(0.10mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时或直到TLC分析表现出消耗苯甲酰氯。向这一混合物中添加在实施例8中制备的全氟磺酸树脂(3g，0.3mmol/g填充量)，并将所述浆液轻微搅拌1小时。过滤所述浆液并用二氯甲烷洗涤所述树脂。将合并的滤液合并并在减压下除去溶剂以得到呈固体的N-苯甲基苯甲酰胺。

实施例9

这一实施例说明全氟磺酰甲硅烷氧基树脂作为甲硅烷基化树脂的用途。

用二氯甲烷洗涤实施例8中的游离酸树脂(1g)。用在5mL二氯甲烷中的TMS-Cl溶液(10mmol)处理所述树脂并添加一滴浓硫酸。在轻微搅拌14小时后，用二氯甲烷洗涤所述树脂并在真空中干燥。

向在二氯甲烷中的苯酚(0.1mmol)溶液中添加以上的TMS-树脂，并将产生的浆液轻微搅拌1小时。过滤出所述树脂并将滤液直接进行气相色谱分析或在减压下除去溶剂以产生苯氧基三甲基硅。

以本说明书中引用的所有公开文献和专利申请均通过引用在这里引入，如同各具体公开文献或专利申请被具体并单独的指明来通过引用引入。虽然前述本发明已为清楚理解的目的通过说明和实施例以一些细节进行了叙述，但本领域普通技术人员显而易见，参照本发明的教导在不偏离所附权利要求书的实质和范围的前提下可对其进行一些改变和改进。

Claims

1.一种具有如下通式的载体连接的活化剂：

其中

L为连接基团组分，包括选自下列的活化剂增强部分：

和

其中

Y为选自化学键、O、C(O)、S和NR¹中的一员；

Z为选自化学键和C(O)中的一员；

R¹为选自H和(C₁-C₈)烷基中的一员；

各R²独立地为选自氢、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₂-C₈)杂烷基、(C₁-C₈)烷基硫代、(C₁-C₈)烷基氨基、二(C₁-C₈)烷基氨基、氰基、硝基和(C₁-C₈)烷基磺酰基中的一员；

下标g为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数；

下标i为选自1，2，3，4，5和6的整数；

下标j为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9和10的整数；

下标k为选自1，2，3和4的整数；

下标m为选自2和3的整数；和

下标n为选自0，1，2，3和4的整数；

X为选自F、Cl、OH和三元取代的甲硅烷氧基中的一员；

其中所述载体连接的活化剂共价地连接到固体或半固体载体上，其中所述固体或半固体载体包括选自聚苯乙烯、控制的多孔玻璃、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)单甲基醚、聚乙二醇、硅胶、纤维素、接枝丙烯酸的聚丙烯、由聚乙二醇改性的聚苯乙烯和它们的组合物的材料。

2.权利要求1的载体连接的活化剂，其中X为F。

3.权利要求1或2的载体连接的活化剂，其选自：

和

其中，符号R¹和下标g、i、j、k和m均如权利要求1中所定义。

4.权利要求1或2的载体连接的活化剂，其选自：

和

其中在各式A和B中，X为F、Cl、三元取代的甲硅烷氧基或OH；Q为O；Z为化学键或C＝O；Y为O-载体或NR₁-载体，其中R₁为H，(C₁-C₈)烷基或芳基，且载体为PEG改性的聚苯乙烯或Merrifield树脂；各R²如权利要求1中所定义；‘g’为选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10和11的整数；‘h’为选自1，2，3，4，5，6，7和8的整数；‘i’为选自0，1，2，3，4，5，6，7和8的整数；‘j’为选自1，2，3和4的整数；‘n’为选自0，1，2，3和4的整数；‘q’为选自1和2的整数。

5.权利要求4的载体连接的活化剂，其中X为F；Q为O；Z为C＝O，Y为NH-载体，其中该载体为PEG改性的聚苯乙烯；且各R²为H。

6.权利要求1的载体连接的活化剂，其为：

其中R为氢或乙基。

7.一种将亲核试剂与具有羟基的化合物或可烯醇化的酮共价连接的方法，所述方法包括，

(a)使所述具有羟基的化合物或所述可烯醇化的酮与权利要求1的载体连接的活化剂进行接触，以形成活化的配合物；和

(b)使所述活化的配合物与包括亲核试剂的反应剂进行接触；其中所述接触包括足以使所述亲核试剂与所述所述具有羟基的化合物或所述可烯醇化的酮共价连接的条件。

8.权利要求7的方法，其中所述反应剂为选自有机锡烷化合物、有机锂化合物、有机锌化合物、有机硼化合物、有机铝化合物、格氏试剂、有机硅化合物、有机铜化合物、硫醇、二烷基亚磷酸酯、胺、金属卤化物和卤素中的一员。

9.权利要求7或8的方法，其中所述亲核试剂为选自胺、卤阴离子、芳基部分、烷基部分和氢化物中的一员。

10.权利要求7或8的方法，其中所述亲核试剂为¹⁸F阴离子。

11.权利要求7的方法，其中所述亲核试剂为¹¹CH₃阴离子。