JPS62145051A - Ｎ−置換ブチラミド誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents
Ｎ−置換ブチラミド誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、次の式（Ｉ）：
ＲＲ６
〔式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ヒドロキシメチル
；シアノ；カルボキシ；エステル化カルがキシ１．カル
バモイル、及びＮ−ｋｍカルバモイルから選択される機
能的に変形されたカルがキシ；５−テトラゾリル；ある
いは２−オキサシリル、４．５−９ヒドロ−２−オキサ
シリル、又は低級アルキルにニジ置換されたこれらの各
基であり；Ｒ及びＲ６はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ，〜Ｃ，）−シクロアルキル−低級アルキル、又
はアリール低級アルキルであシ；Ａはメチレンでアシ；
あるいはＡは置換されたメチレンであって、このメチレ
ンは低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低級アル
キルに工）、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキ
ルに工９、アリールチオ−低級アルキルによシ、ヒドロ
キシ−低級アルキルにより、アシルオキシ−低級アルキ
ルによシ、低級アルキルオキシ−低級アルキルにより、
アリール−低級アルキルオキシ−低級アルキルによす、
アリールオキシ低級アルキルにヨリ、アミノ低級アルキ
ルにより、アシルアミノ−低級アルキルにより、グアニ
ジノ−低級アルキルにより、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロア
ルキルにより、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−低級
アルキルにより、アリール又はアリール低級アルキルに
より置換されている〕で表わされる新規なブチラミド誘
導体；遊離カルボキシル基を有する前記化合物の医薬と
して許容されるエステル及びアミド誘導体；塩形成基を
有する前記の化合物の医薬として許容される塩；これら
の化合物の製造方法；これらの化合物を含んで成る医薬
組成物；並びに、医薬としての又は医薬を製造するだめ
のこれらの化合物の使用に関する。
；シアノ；カルボキシ；エステル化カルがキシ１．カル
バモイル、及びＮ−ｋｍカルバモイルから選択される機
能的に変形されたカルがキシ；５−テトラゾリル；ある
いは２−オキサシリル、４．５−９ヒドロ−２−オキサ
シリル、又は低級アルキルにニジ置換されたこれらの各
基であり；Ｒ及びＲ６はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ，〜Ｃ，）−シクロアルキル−低級アルキル、又
はアリール低級アルキルであシ；Ａはメチレンでアシ；
あるいはＡは置換されたメチレンであって、このメチレ
ンは低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低級アル
キルに工）、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキ
ルに工９、アリールチオ−低級アルキルによシ、ヒドロ
キシ−低級アルキルにより、アシルオキシ−低級アルキ
ルによシ、低級アルキルオキシ−低級アルキルにより、
アリール−低級アルキルオキシ−低級アルキルによす、
アリールオキシ低級アルキルにヨリ、アミノ低級アルキ
ルにより、アシルアミノ−低級アルキルにより、グアニ
ジノ−低級アルキルにより、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロア
ルキルにより、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−低級
アルキルにより、アリール又はアリール低級アルキルに
より置換されている〕で表わされる新規なブチラミド誘
導体；遊離カルボキシル基を有する前記化合物の医薬と
して許容されるエステル及びアミド誘導体；塩形成基を
有する前記の化合物の医薬として許容される塩；これら
の化合物の製造方法；これらの化合物を含んで成る医薬
組成物；並びに、医薬としての又は医薬を製造するだめ
のこれらの化合物の使用に関する。
式（夏）の化合物は、Ｒ，Ｒｏ、Ｘ、Ｙ及びＡの種類に
従って多数の不斉炭素原子を有する。得られるジアステ
レオマー及び光学対掌体はこの発明に含まれる。
従って多数の不斉炭素原子を有する。得られるジアステ
レオマー及び光学対掌体はこの発明に含まれる。
この明細魯において使用される一般的定義は、この発明
の範囲内において次の意味ヲ有する。
の範囲内において次の意味ヲ有する。
アリールは炭素復式又は複累猿式芳香族基であって、好
マしくはフェニル、チェニル、ビフェニリル、インドリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ナフチル、フリルであっ
て、それぞれは場合によっては置換されておシ、アリー
ルは有利には場合によっては置換されているフェニル又
はピリジル、特にフェニルである。
マしくはフェニル、チェニル、ビフェニリル、インドリ
ル、ピリジル、イミダゾリル、ナフチル、フリルであっ
て、それぞれは場合によっては置換されておシ、アリー
ルは有利には場合によっては置換されているフェニル又
はピリジル、特にフェニルである。
場合によっては置換されているフェニルは、好ましくは
フェニル、又は１〜３１固の置＠基に工り、好ましくは
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲン、シアンもしくはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルである。
フェニル、又は１〜３１固の置＠基に工り、好ましくは
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲン、シアンもしくはトリフルオ
ロメチルにより置換されたフェニルである。
場合によっては置換されているピリジルは、好ましくは
低級アルキル、ハロゲン又はシアンにニジ置換された２
−２３−もしくは４−ピリジル、又は置換されていない
２−１３−もしくは４−ビリノルである。
低級アルキル、ハロゲン又はシアンにニジ置換された２
−２３−もしくは４−ピリジル、又は置換されていない
２−１３−もしくは４−ビリノルである。
場合によっては置換されているチェニルは２−もしくは
３−チェニル、又は好１しくは低級アルキルにより置換
された２−もしくは３−チェニルである。
３−チェニル、又は好１しくは低級アルキルにより置換
された２−もしくは３−チェニルである。
場合によっては置換されているインドリルは好ましくは
、２−もしくは３−インドリル、又は好ましくは低級ア
ルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシによ多置換さ
れた２−もしくは３−インドリルである。
、２−もしくは３−インドリル、又は好ましくは低級ア
ルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシによ多置換さ
れた２−もしくは３−インドリルである。
場合によっては置換されているナフチルは１−もしくは
２−ナフチル、又は好ましくは低級アルキル、低級アル
コキシもしくはハロゲンにょ多置換された１−もしくは
２−ナフチルである。
２−ナフチル、又は好ましくは低級アルキル、低級アル
コキシもしくはハロゲンにょ多置換された１−もしくは
２−ナフチルである。
場合に１つでは置換されているフリルは２−もしくは３
−フリル、又は好ましくは低級アルキルにより置換され
た２−もしくは３−フリルである。
−フリル、又は好ましくは低級アルキルにより置換され
た２−もしくは３−フリルである。
場合によっては置換されているイミダゾリルは好１しく
に、１−もしくは２−イミダゾリル、又は好ましくは低
級アルキルにエリ置換された１−もしくは２−イミダゾ
リルである。
に、１−もしくは２−イミダゾリル、又は好ましくは低
級アルキルにエリ置換された１−もしくは２−イミダゾ
リルである。
アリールアミド及びアリール−低級アルキルエステル中
のアリールは好ましくは、場合によっては置換されてい
るフェニル、又は場合によっては置換されているピリジ
ルである。
のアリールは好ましくは、場合によっては置換されてい
るフェニル、又は場合によっては置換されているピリジ
ルである。
アリール−低級アルキル、アリールオキシ、及びアリー
ルチオ中のアリールは好ましくは、フェニル、又は１も
しくは２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルもしくはシアノにより置換されたフェニルであり
、そして了り−ルー低級アルキルは好ましくは、１又は
２１固の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、へロｒン又ハトリフルオロメ
チルにより置換されている場合があるベンジル又はフェ
ネチル（すなわち２−フェニルエチル）である。
ルチオ中のアリールは好ましくは、フェニル、又は１も
しくは２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチルもしくはシアノにより置換されたフェニルであり
、そして了り−ルー低級アルキルは好ましくは、１又は
２１固の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ、へロｒン又ハトリフルオロメ
チルにより置換されている場合があるベンジル又はフェ
ネチル（すなわち２−フェニルエチル）である。
（Ｃ４〜Ｃ２ｏ）アルキルは例えはドデシル、ヘキサデ
シル、又は２，７−ノメチルオクチルであり、セして好
１しくは低級アルキルである。
シル、又は２，７−ノメチルオクチルであり、セして好
１しくは低級アルキルである。
シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の猿炭素原子を
含有する飽和環状炭化水素基であシ、そして、例えはシ
クロペンチル又はシクロヘキシルである。
含有する飽和環状炭化水素基であシ、そして、例えはシ
クロペンチル又はシクロヘキシルである。
シクロアルキル−低級アルキルは好ましくに、１−もし
くは２−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）エ
チル、 １− 、２−４１．＜［３−（シクロペンチル
もシくはシクロヘキシル）プロピル、又は１−．２−．
３−もしくは４−（シクロヘンチルモジくはシクロヘキ
シル）ブチルテする。
くは２−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）エ
チル、 １− 、２−４１．＜［３−（シクロペンチル
もシくはシクロヘキシル）プロピル、又は１−．２−．
３−もしくは４−（シクロヘンチルモジくはシクロヘキ
シル）ブチルテする。
有機基又は化合物に関して“低級”なる語は、７個以下
、好１しくに４個以下、そして好’ＥＬ＜は１個又は２
個の炭素原子を含有することを意味する。低級アルキル
基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そして例え
はエチル、プロピル、ブチル、又は好ましくはメチルで
ある。
、好１しくに４個以下、そして好’ＥＬ＜は１個又は２
個の炭素原子を含有することを意味する。低級アルキル
基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そして例え
はエチル、プロピル、ブチル、又は好ましくはメチルで
ある。
低級アルコキシ基は好ましくは１〜４個の炭素原子を含
有し、そして好１しくはメトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシ、又は好ましくはエトキシである。
有し、そして好１しくはメトキシ、プロポキシ、インプ
ロポキシ、又は好ましくはエトキシである。
七ノー低級アルキルアミノ基はアルキル基部分に好まし
くは１〜４個の炭素原子を含有し、そして例えはＮ−メ
チルアミノ、Ｎ−プロピルアミン、又は好ましくはＮ−
エチルアミノである。
くは１〜４個の炭素原子を含有し、そして例えはＮ−メ
チルアミノ、Ｎ−プロピルアミン、又は好ましくはＮ−
エチルアミノである。
ジー低級アルキルアミノ基は各低級アルキル部分に好ま
しくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして例えはＮ、
Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ、
そして特にＮ、Ｎ−ジエチルアミンである。
しくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして例えはＮ、
Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ、
そして特にＮ、Ｎ−ジエチルアミンである。
低級アルコキシカルボニル基はアルコキシ部分に好まし
くは１〜４個の炭素原子を富有し、そして例えばメトキ
シカルボニル、グロポキシカルゴニル、イソグロポキシ
カルデニル、又は好ましくは工、トキシカルデニルでア
ル。
くは１〜４個の炭素原子を富有し、そして例えばメトキ
シカルボニル、グロポキシカルゴニル、イソグロポキシ
カルデニル、又は好ましくは工、トキシカルデニルでア
ル。
了り−ルー低級アルコキシは好ましくは、例えは、ベン
ジルオキシ、メチル、メトキシもしくは塩素によジ置換
されたベンジルオキシ、又はピリジルメトキシである。
ジルオキシ、メチル、メトキシもしくは塩素によジ置換
されたベンジルオキシ、又はピリジルメトキシである。
カルボキシ−低級アルコキシは好ましくは、例えば１−
カルがキシエトキシである。低級アルコキシカルボニル
−低級アルコキシは好ましくは、例、１：１−（エトキ
シカルボニル）エトキシテする。
カルがキシエトキシである。低級アルコキシカルボニル
−低級アルコキシは好ましくは、例、１：１−（エトキ
シカルボニル）エトキシテする。
アミノ−低級アルコキシ、モノー低級アルキルアミノ−
低級アルコキシ及びジー低級アルキルアミノ−低級アル
コキシは好ましくは、例えは、それぞれアミノエトキシ
、エチルアミノエトキシ及びジエチルアミノエトキシで
あり、そして特に、それぞれω−（アミノ、エチルアミ
ノ、又はジエチルアミノ）−エトキシである。
低級アルコキシ及びジー低級アルキルアミノ−低級アル
コキシは好ましくは、例えは、それぞれアミノエトキシ
、エチルアミノエトキシ及びジエチルアミノエトキシで
あり、そして特に、それぞれω−（アミノ、エチルアミ
ノ、又はジエチルアミノ）−エトキシである。
ヒドロキシ−低級アルキルは好ｔしくはヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルであり、
好ましくはヒドロキシメチルである。
ル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルであり、
好ましくはヒドロキシメチルである。
ビシクロアルキルオキシカルボニル−低級アルコキシは
好ましくは、非置換の又は低級アルキルによジ置換され
たビシクロ（２，２，１］へ］プチルオキシカルデニル
ー低級アルコキであ夛、好ましくハゲルニルオキシ力ル
ポ二ルメトキシである。
好ましくは、非置換の又は低級アルキルによジ置換され
たビシクロ（２，２，１］へ］プチルオキシカルデニル
ー低級アルコキであ夛、好ましくハゲルニルオキシ力ル
ポ二ルメトキシである。
アミノ−低級アルキルは好ましくはアミノ−（エチル、
プ党ピル又はブチル）である。
プ党ピル又はブチル）である。
グアニジノ−低級アルキルは好ましくはグアニジノ−（
エチル、プロピル又はブチル）であシ、そして臀にω−
グアニジノ−（エチル、プロピル又はブチル）である。
エチル、プロピル又はブチル）であシ、そして臀にω−
グアニジノ−（エチル、プロピル又はブチル）である。
低級アルキリデンは好ましくはイソプロピリデンである
。シクロアルキリデンは好ましくはシクロヘキシリデン
である。
。シクロアルキリデンは好ましくはシクロヘキシリデン
である。
ハロゲンは好ましくは塩素であシ、しかし１ｆｃ臭素、
弗素又はヨウ素でありてもよい。
弗素又はヨウ素でありてもよい。
低級アルカノイルは好ましくはアセチル、′プロピオニ
ル、ブチリル、又はピパロイルである。
ル、ブチリル、又はピパロイルである。
アシルオキシ、アシルオキシ−低級アルキル、アシルア
ミノ、又はアシルアミノ低級アルキル中のアシルは好ま
しくは、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシ
カルボニル、又はアリール−低級アルコキシカルざニル
であυ、好ましくは低級アルカノイルである。
ミノ、又はアシルアミノ低級アルキル中のアシルは好ま
しくは、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシ
カルボニル、又はアリール−低級アルコキシカルざニル
であυ、好ましくは低級アルカノイルである。
アロイルは好ましくはベンゾイルであり、又は１〜３個
の低級アルキル、低級アルコキシ、ノ＼口ダンもしくは
トリフルオロメチルｒこよジ置換すれたベンゾイル、又
はヘテロアロイル、例えはチェノイル、ピロロイルもし
くはピリジルカルボニルである。
の低級アルキル、低級アルコキシ、ノ＼口ダンもしくは
トリフルオロメチルｒこよジ置換すれたベンゾイル、又
はヘテロアロイル、例えはチェノイル、ピロロイルもし
くはピリジルカルボニルである。
低級アルカノイルオキシは好ましぐはアセトキシ、ピバ
ロイルオキシ又はグロピオニルオキシであり、低級アル
カノイルアミノは好ましくはアセチルアミノ又はプロピ
オニルアミノであり、アロイルオキシは好ましくはベン
ゾイルオキシ、又はベンゼン壌土で１〜３個の低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ
メチルによジ置換されたベンゾイルオキシ、又はヘテロ
アロイルオキシである。
ロイルオキシ又はグロピオニルオキシであり、低級アル
カノイルアミノは好ましくはアセチルアミノ又はプロピ
オニルアミノであり、アロイルオキシは好ましくはベン
ゾイルオキシ、又はベンゼン壌土で１〜３個の低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロ
メチルによジ置換されたベンゾイルオキシ、又はヘテロ
アロイルオキシである。
ピリジルカルボニルは、２−．３−又は４−ピリジルカ
ルボニル、好ましくはニコチノイルである。
ルボニル、好ましくはニコチノイルである。
アシルアミノは例えば低級アルカノイルアミノ、アロイ
ルアミノ、又はアリール−低級アルコキシカルボニルア
ミノ、例えはペンノルオキシカルボニルアミノ、好まし
くは低級アルカノイルアミノである。
ルアミノ、又はアリール−低級アルコキシカルボニルア
ミノ、例えはペンノルオキシカルボニルアミノ、好まし
くは低級アルカノイルアミノである。
アシルアミノ−低級アルキルは、好まじくはアシルアミ
ノ−（エチル、プロピル又はブチル〕である。
ノ−（エチル、プロピル又はブチル〕である。
機能的に変形されたカルがキシは例えは、エステル化カ
ルボキシ、カルバモイル、又は窒素上で置換されたカル
バモイルで６る。
ルボキシ、カルバモイル、又は窒素上で置換されたカル
バモイルで６る。
エステル化カルボキシは好ましくは医薬として許容され
るエステルの形でエステル化されたカル？キシであり、
好ましくは加溶媒分解にニジ又は生理的条件下で遊離カ
ルゲン酸に転換され得るエステル、例えは特に、場合に
よってはｆｉ換されているアルコキシカルブニルであシ
、ここで場合によっては置換されている低級アルコキシ
は好ましくは（Ｃ４〜Ｃ２０）−アルコキシ、好ましく
は低級アルコキシ；（アミノ、アシルアミノ、モノ−も
しくはジー低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ；カ
ルボニル−低級アルコキシ、例えはα−カルボキシ−低
級アルコキシ；低級アルコキシカル♂ニルー低級アルコ
キシ、例えはα−低級アルコキジ力ルポニルー低級アル
コキシ；アリール−低級アルコキシ、好ましくは、（ハ
ロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシン−ベンジル
オキシ又はピリジル−メトキシ；（ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキ
シ、例えはピパロイルオキシメトキシ；（ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級ア
ルコキシメトキシ；ビシクロアルコキシカルブニル−低
級アルコキシ、例えはビシクロ（２，２，１）−へプチ
ルオキシーカルゲニルー低級アルコキシ、特にビシクロ
−Ｃ２，２，１］ −ヘヘプチルオキシカルボニルメト
キシ例工はボルニルオキシカルボニルメトキシ；１−（
低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシで
ある。エステル化カルボキシはまた、フタリジルエステ
ル、例えば３−フタリドキシカルボニル、又は（低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ノーロダン）−置換３−７タ
リドキシカルポニルである。
るエステルの形でエステル化されたカル？キシであり、
好ましくは加溶媒分解にニジ又は生理的条件下で遊離カ
ルゲン酸に転換され得るエステル、例えは特に、場合に
よってはｆｉ換されているアルコキシカルブニルであシ
、ここで場合によっては置換されている低級アルコキシ
は好ましくは（Ｃ４〜Ｃ２０）−アルコキシ、好ましく
は低級アルコキシ；（アミノ、アシルアミノ、モノ−も
しくはジー低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ；カ
ルボニル−低級アルコキシ、例えはα−カルボキシ−低
級アルコキシ；低級アルコキシカル♂ニルー低級アルコ
キシ、例えはα−低級アルコキジ力ルポニルー低級アル
コキシ；アリール−低級アルコキシ、好ましくは、（ハ
ロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシン−ベンジル
オキシ又はピリジル−メトキシ；（ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキ
シ、例えはピパロイルオキシメトキシ；（ヒドロキシ、
低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級ア
ルコキシメトキシ；ビシクロアルコキシカルブニル−低
級アルコキシ、例えはビシクロ（２，２，１）−へプチ
ルオキシーカルゲニルー低級アルコキシ、特にビシクロ
−Ｃ２，２，１］ −ヘヘプチルオキシカルボニルメト
キシ例工はボルニルオキシカルボニルメトキシ；１−（
低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシで
ある。エステル化カルボキシはまた、フタリジルエステ
ル、例えば３−フタリドキシカルボニル、又は（低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ノーロダン）−置換３−７タ
リドキシカルポニルである。
エステル化カルボキシはさらに、次のものを表わす。
（ａ） コＶスｆｉ７−３−オキシカル？ニル、又ハ
コレスト−５−エン−３−オキシカルボニル；（ｂ）
モノサッカリジルオキシカルボニル又ハ保護され九モ
ノサッカリジルオΦジカルボニル（ここで、モノサッカ
リジルオキシ及び保護されたモノサッカリジルオキシは
好ましくは、グルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、
マンノシルオキシ、ソルゴシルオキシ、アロシルオキシ
、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボシルオキ
シ、グルコニルオキシ、又はこれらの環形、例えは対応
するビラノール、フラノースもしくはラクトン形であり
、ここでヒドロキシ基は遊離してお）、又は該当する場
合には１又はそれよシ多く、エステル、例えば低級アル
カノイルもしくはベンゾイルエステルの形で、エーテル
、例えは低級アルキルエーテルもしくはベンジルエーテ
ルの形で、又は２個の隣接するヒドロキシ基が関与する
場合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級アル
キリデン、ベンジリデン又は５−もしくは６−員シクロ
アルキリデン誘導体の形で保護されている）；（Ｃ）ポ
リヒドロキシ−低級アルコキシカル？ニル又は保護され
たポリヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル（ここで
、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ及び保護され７ＩＣ
ポリヒドロキシ−低級アルコキシは好ましくはジヒドロ
キシゾロピルオキシ又はトリヒドロキシブチルオキシで
ちゃ、ここでヒドロキシ基は遊離しているか、又は該描
する場合には１もしくはそれより多く、エステル、例え
は低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形で
、エーテル、例えは低級アルキルもしくはベンジルエー
テルの形で、又は２個の隣接するヒドロキシ基が関与す
る場合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級ア
ルキリデン、ベンジリデン又は５−もしくは６−員シク
ロアルキリデン誘導体の形で保護されている）。
コレスト−５−エン−３−オキシカルボニル；（ｂ）
モノサッカリジルオキシカルボニル又ハ保護され九モ
ノサッカリジルオΦジカルボニル（ここで、モノサッカ
リジルオキシ及び保護されたモノサッカリジルオキシは
好ましくは、グルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、
マンノシルオキシ、ソルゴシルオキシ、アロシルオキシ
、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボシルオキ
シ、グルコニルオキシ、又はこれらの環形、例えは対応
するビラノール、フラノースもしくはラクトン形であり
、ここでヒドロキシ基は遊離してお）、又は該当する場
合には１又はそれよシ多く、エステル、例えば低級アル
カノイルもしくはベンゾイルエステルの形で、エーテル
、例えは低級アルキルエーテルもしくはベンジルエーテ
ルの形で、又は２個の隣接するヒドロキシ基が関与する
場合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級アル
キリデン、ベンジリデン又は５−もしくは６−員シクロ
アルキリデン誘導体の形で保護されている）；（Ｃ）ポ
リヒドロキシ−低級アルコキシカル？ニル又は保護され
たポリヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル（ここで
、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ及び保護され７ＩＣ
ポリヒドロキシ−低級アルコキシは好ましくはジヒドロ
キシゾロピルオキシ又はトリヒドロキシブチルオキシで
ちゃ、ここでヒドロキシ基は遊離しているか、又は該描
する場合には１もしくはそれより多く、エステル、例え
は低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形で
、エーテル、例えは低級アルキルもしくはベンジルエー
テルの形で、又は２個の隣接するヒドロキシ基が関与す
る場合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級ア
ルキリデン、ベンジリデン又は５−もしくは６−員シク
ロアルキリデン誘導体の形で保護されている）。
保護されたモノサッカリジルオキシは好ましくは１，２
二５，６−ゾーＯ−イングロピリデンーＤ−グルコフラ
ノース−３−イルオキシ、１，２ ： ３．４−ジー０
−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イ
ルオキシ、２．３−０−イソゾロビリデン−Ｄ−リゾノ
ー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ、２，３ ：
５，６−ジー０−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフ
ラノース−１−イルオキシ、２．３−０−シクロヘキシ
リデン−Ｄ−リボノ−（１，４−ラクトン）−５−イル
オキシ、１−メチル−２，３−０−インプロピリデン−
Ｄ−リボフラノース−５−イルオキシ、１．２−０−イ
ンプロピリデン−Ｄ−グルコ７ラノースー３−イルオキ
シ、２．３ ： ４，６−ジー０−イソプロピリデン−
Ｌ−ツルが７ラノースー１−イルオキシ、１，２ ：
５，６−ジーＯ−イソグロビリデンーｐ−アロフラノー
ス−３−イルオキシ、２，３ ： ５，６−ジー０−イ
ソプロピリデン−Ｄ−マンノフラノース−１−イルオキ
シ、２，３．５− ）ソー０−ペンツルーＤ−アラボフ
ラノース−１−イルオキシ、２，３，４．６−テトラ−
０−ベンジルーＤ−ゲルコピ２ノース−１−イルオキシ
、又は２．３−０−ベンジリデン−１） −１Ｊゴノー
（！、４−ラクトン）−５−イルオキシである。
二５，６−ゾーＯ−イングロピリデンーＤ−グルコフラ
ノース−３−イルオキシ、１，２ ： ３．４−ジー０
−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イ
ルオキシ、２．３−０−イソゾロビリデン−Ｄ−リゾノ
ー（１，４−ラクトン）−５−イルオキシ、２，３ ：
５，６−ジー０−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフ
ラノース−１−イルオキシ、２．３−０−シクロヘキシ
リデン−Ｄ−リボノ−（１，４−ラクトン）−５−イル
オキシ、１−メチル−２，３−０−インプロピリデン−
Ｄ−リボフラノース−５−イルオキシ、１．２−０−イ
ンプロピリデン−Ｄ−グルコ７ラノースー３−イルオキ
シ、２．３ ： ４，６−ジー０−イソプロピリデン−
Ｌ−ツルが７ラノースー１−イルオキシ、１，２ ：
５，６−ジーＯ−イソグロビリデンーｐ−アロフラノー
ス−３−イルオキシ、２，３ ： ５，６−ジー０−イ
ソプロピリデン−Ｄ−マンノフラノース−１−イルオキ
シ、２，３．５− ）ソー０−ペンツルーＤ−アラボフ
ラノース−１−イルオキシ、２，３，４．６−テトラ−
０−ベンジルーＤ−ゲルコピ２ノース−１−イルオキシ
、又は２．３−０−ベンジリデン−１） −１Ｊゴノー
（！、４−ラクトン）−５−イルオキシである。
保護すれたポリヒドロキシ−低級アルコキシは好ましく
は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−メトキシである。
は（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−メトキシである。
Ｎ−置換カルバモイルは好ましくは〔低級アルキルアミ
ノ；アリールアミノ；ジー←低級アルキルアミノ；モル
ホリノ；Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ；ピロリジノ；
ビペリゾノ：（ルヒドロアゼビノ；（アミノ又はアシル
アミノ）−低級アルキルアミノ；アリール−低級アルキ
ルアミノ；ヒドロキシアミノ；又は低級アルキルスルホ
ニルアミノクー力ル？ニルである。
ノ；アリールアミノ；ジー←低級アルキルアミノ；モル
ホリノ；Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ；ピロリジノ；
ビペリゾノ：（ルヒドロアゼビノ；（アミノ又はアシル
アミノ）−低級アルキルアミノ；アリール−低級アルキ
ルアミノ；ヒドロキシアミノ；又は低級アルキルスルホ
ニルアミノクー力ル？ニルである。
塩基性化合物の医薬として許容される塩は例えは酸付加
塩、好ましくは医薬として許容される無機又は有機酸の
塩、例えば強鉱酸、例えはハロダン化水素酸、例えば塩
酸又は臭化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸；脂肪族又は
芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えは蟻酸、酢飯
、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸。
塩、好ましくは医薬として許容される無機又は有機酸の
塩、例えば強鉱酸、例えはハロダン化水素酸、例えば塩
酸又は臭化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸；脂肪族又は
芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えは蟻酸、酢飯
、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リン
ゴ酸。
酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、７マル酸
、ピルビン酸、フェニル酢駿、安息香酸、４−アミノ安
息香酸、アンスラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、パそ酸、ニコチン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン１ｍ！、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸
、又ハシクロヘキシルスルファミン酸、あるいはアスコ
ルビン酸の塩である。医薬として許容される塩はまた、
例えば、酸性基例えば遊離カル？キシル基を有する式（
Ｉ）の化合物の塩属塩又はアンモニウム塩、さらに特定
すれはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩１例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシ
ウム塩；あるいは好ましくは、アンモニア又は有機アミ
ン、例えはモノ−。
、ピルビン酸、フェニル酢駿、安息香酸、４−アミノ安
息香酸、アンスラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サ
リチル酸、４−アミノサリチル酸、パそ酸、ニコチン酸
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン１ｍ！、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸
、又ハシクロヘキシルスルファミン酸、あるいはアスコ
ルビン酸の塩である。医薬として許容される塩はまた、
例えば、酸性基例えば遊離カル？キシル基を有する式（
Ｉ）の化合物の塩属塩又はアンモニウム塩、さらに特定
すれはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩１例えば
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシ
ウム塩；あるいは好ましくは、アンモニア又は有機アミ
ン、例えはモノ−。
ジーもしくはトリー低級（アルキル、シクロアルキル又
はヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジア
ミン、又は低級（ヒドロキシアルキル又はアラールキル
）−アルキルアンモニウムヒドロキシド、例えばメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミン、トリス（ヒＰロキシメチル）アミノメタン又はベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドからｋｍさ
れる容易に結晶化するアンモニウム塩である。
はヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジア
ミン、又は低級（ヒドロキシアルキル又はアラールキル
）−アルキルアンモニウムヒドロキシド、例えばメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミン、トリス（ヒＰロキシメチル）アミノメタン又はベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドからｋｍさ
れる容易に結晶化するアンモニウム塩である。
この発明の化合物は、メタロ−エンドペプチダーゼ酵素
、例えばエンケファリン分解酵素エンケファリナーゼを
阻害するその能力にエフ価値ある薬理学的性質を表わす
。すなわち、この化合物は、哺乳動物において＃累エン
ケファリナーゼによる内因性エンケファリン、例えはｍ
ｅｔ−エンケファリン及び１ａｕ−エンケファリンの分
解を阻害する。
、例えばエンケファリン分解酵素エンケファリナーゼを
阻害するその能力にエフ価値ある薬理学的性質を表わす
。すなわち、この化合物は、哺乳動物において＃累エン
ケファリナーゼによる内因性エンケファリン、例えはｍ
ｅｔ−エンケファリン及び１ａｕ−エンケファリンの分
解を阻害する。
前記の性質はこの発明の化合物を、例えばエンケファリ
ンの阻害に対応する状態の治療のため、すなわち鎮痛剤
、抗けいれん剤、精神剤（特に抗抑制剤又は神経弛緩剤
）、心臓血管剤（％に抗−高血圧剤又は利尿剤）、及び
抗炎症剤として、単独で又は組合わせて哺乳類に投与さ
れる場合に特に有用なものとしている。
ンの阻害に対応する状態の治療のため、すなわち鎮痛剤
、抗けいれん剤、精神剤（特に抗抑制剤又は神経弛緩剤
）、心臓血管剤（％に抗−高血圧剤又は利尿剤）、及び
抗炎症剤として、単独で又は組合わせて哺乳類に投与さ
れる場合に特に有用なものとしている。
上記の性質はインビトロ及びインビボにおいて、有利に
は哺乳動物、例えはマウス、ラット、イヌ、モンキー、
又はこれらの摘出された器官、組織及び調製物全使用し
て証明することができる。この化合物は、インビトロで
溶液、例えば好ましくは水溶液として、そしてインビボ
で経腸的に、非経口的に、好ましくは静脈内に、又は脳
室内に、例えは懸濁液又は水溶液として適用され得る。
は哺乳動物、例えはマウス、ラット、イヌ、モンキー、
又はこれらの摘出された器官、組織及び調製物全使用し
て証明することができる。この化合物は、インビトロで
溶液、例えば好ましくは水溶液として、そしてインビボ
で経腸的に、非経口的に、好ましくは静脈内に、又は脳
室内に、例えは懸濁液又は水溶液として適用され得る。
インビトロ投与量は約１０〜１０ モル濃度である。
インビボ投与量は投与経路に依存して約０．０１〜５０
ｍｇ７ｋｇ、好ましくは約０．１０〜２５ｍｆＡｆｉで
ある。
ｍｇ７ｋｇ、好ましくは約０．１０〜２５ｍｆＡｆｉで
ある。
鎮痛活性は、エンケファリン及びその誘導体の鎮痛効果
の相乗作用を測定することによシ、又は古典的鎮痛試験
、例えばフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導苦悶試１ｉａ
ｒ、 ［： Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ 、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈ＠ｒａｐ。
の相乗作用を測定することによシ、又は古典的鎮痛試験
、例えばフェニル−ｐ−ベンゾキノン誘導苦悶試１ｉａ
ｒ、 ［： Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ 、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈ＠ｒａｐ。
１且互、２３７（１９５９））、及びマウスにおけるホ
ットプレート試験（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、 Ｅ
！Ｐ。
ットプレート試験（Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、 Ｅ
！Ｐ。
Ｔｈ＠ｒａｐ、１０７，３８５（１９５３）） にょ
シ決定することができる。
シ決定することができる。
抗−高血圧活性は例えば、自・然に高血圧のラット、ゴ
ールドブラットラット、又はゴールドブラットドッグに
おいて心臓収縮血圧を直接測定することにより決定する
ことができる。
ールドブラットラット、又はゴールドブラットドッグに
おいて心臓収縮血圧を直接測定することにより決定する
ことができる。
利尿（塩分排泄）活性は標準的利尿スフＩＪ 、＝ン
クにおいて、例えば” Ｎｅｗ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔ
＠ｎｓｉｖｅＤｒｕｇｓ ”、スペクトラム・ノ母ブリ
ケージ、ンズ。
クにおいて、例えば” Ｎｅｗ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔ
＠ｎｓｉｖｅＤｒｕｇｓ ”、スペクトラム・ノ母ブリ
ケージ、ンズ。
１９７６．３０７−３２１頁に記載されているようにし
て決定することができる。
て決定することができる。
エンケファリナーゼ利尿活性は、例えはインビトロにお
いてＬｌｆ＠５ｃ１ｅｎｃｅｓ ２８ 、１８５（１９
８１）に記載されているＡｌ５ｔｅｉｎの方法の適用に
工９、又はインビボで例えばマウスにおいて脳内に投与
されたＩ）−Ａｉｍ −ｍ＠ｔ −エンケアアリナミド
又はｎｅｔ−エンケファリンの鎮痛活性の相乗活性ｔ−
６ｔｌＪ定することによシ決定することができる。エン
ケファリン阻害活性はまた、インビボで、例えばマウス
における線状体エンケファリナーゼ活性の直接測定によ
っても決定することができる。
いてＬｌｆ＠５ｃ１ｅｎｃｅｓ ２８ 、１８５（１９
８１）に記載されているＡｌ５ｔｅｉｎの方法の適用に
工９、又はインビボで例えばマウスにおいて脳内に投与
されたＩ）−Ａｉｍ −ｍ＠ｔ −エンケアアリナミド
又はｎｅｔ−エンケファリンの鎮痛活性の相乗活性ｔ−
６ｔｌＪ定することによシ決定することができる。エン
ケファリン阻害活性はまた、インビボで、例えばマウス
における線状体エンケファリナーゼ活性の直接測定によ
っても決定することができる。
以下余白
エンチアアリナーゼ１人”阻害のＩＣ５ｏ値（Ａｌ５ｔ
＠ｉｎ等、 Ｌ４ｆ＠５ｃｉｅｎｃｅｓ ２８ ｓ １
８５（１９８１）の方法による〕 ２ｂ ４０．Ｏ １及び１８ ４．３２ｇ
６．７ ２ｅ １００．０（６３％阻害）２ｃ
２９．０ ２ｄ ２２．０ ２ｆ ５．Ｑ さらに詳しくは、この発明は次の式（■）：Ｒ１Ｒ２ 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ，〜Ｃ７）−シクロアルキル−低級アルキル、又
は了り−ルー低級アルキルであシ；Ａはメチレンである
か；あるいはＡは置換されたメチレン（このメチレンは
低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルオキシ
−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリ
ールチオ−低級アルキル、アミノ−低級アル。
＠ｉｎ等、 Ｌ４ｆ＠５ｃｉｅｎｃｅｓ ２８ ｓ １
８５（１９８１）の方法による〕 ２ｂ ４０．Ｏ １及び１８ ４．３２ｇ
６．７ ２ｅ １００．０（６３％阻害）２ｃ
２９．０ ２ｄ ２２．０ ２ｆ ５．Ｑ さらに詳しくは、この発明は次の式（■）：Ｒ１Ｒ２ 〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ，〜Ｃ７）−シクロアルキル−低級アルキル、又
は了り−ルー低級アルキルであシ；Ａはメチレンである
か；あるいはＡは置換されたメチレン（このメチレンは
低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルオキシ
−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリ
ールチオ−低級アルキル、アミノ−低級アル。
キル、アシルアミノ−低級アルキル、グアニジノ−低級
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ２）−シクロアルキル−低級アル
キル、又はアリール−低級アルキルにエフ置換されてい
る）である〕で表わされるグルタル酢誘導体；これら化
合物のモノ−又はビスーカル？ン酸誘導体〔この誘導体
は、非置換アミド又はモノ−もしくはノー（Ｃ１〜Ｃ２
０）−アルキルアミド： ｔ＠ｒｔ−低級アルキレン、
オキシアルキレン又はアゾアルキレンアミド（ここで、
低級アルキレン、オキシアルキレン又はアゾアルキレン
基はアミド窒素と共に５−１６−もしくは７−員ｖＭｔ
栴成し、又は前記低級アルキレン、オキシアルキレン又
はアザアルキレンアミドは壌土で低級アルカン、ヒドロ
キシ−低級アルキル又は低級アルカノイルオキシ−低級
アルキルによシ置換されている）；アリールアミド、ア
リール−低級アルキルアミド；（アミノ又はアシルアミ
ノ）−低級アルキルアミド：（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキ
ルエステル；（アミン、アシルアミノ、モノ−もしくは
ジー低級アルキルアミノ、カルボキシ又は低級アルコキ
シカルブニル）−置換された低級アルキルエステル；ア
リール−低級アルキルエステル；低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキルエステル；３−７タリジル又は（低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン）−置換さ
れた３−７タリジルエステル：（ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置換された低級
アルコキシメチルエステル：ビシルロアルキルオキシカ
ルゴニルー低級アルキルエステル：ヒドロキシアミド；
低級アルキルスルホニルアミド：１−（低級−アルコキ
シカルゲニルオキシ）−低級アルキルエステル：３−コ
レスタニル又Ｕ３−コレステニルエステル；モノサッカ
リジル又は保護されたモノサッカリジルエステル（これ
は、アルコール部分としてモノサッカライド又は保護さ
れたモノサッカライド、例えば、直鎖の又は環状フラノ
ースもしくはピラノース形の遊離のもしくは保護された
アルドペントースもしくはアルドヘキソース、又は遊離
のもしくは保護された５個もしくは６個の炭素原子のグ
リコン酸又はそのラクトンを含有するエステルである）
：ポリヒドロキシー低級アルキル又は保護されたポリヒ
ドロキシ−低級アルキルエステル（これは、アルコール
部分としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護され
たポリヒドロキシ−低級アルカン、例えば遊離の又は保
護されたグリセロース又はエリスリトールを含有するエ
ステルである）から選択される〕：並びに塩形成基を有
する該化合物の医薬として許容される塩に関する。
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ２）−シクロアルキル−低級アル
キル、又はアリール−低級アルキルにエフ置換されてい
る）である〕で表わされるグルタル酢誘導体；これら化
合物のモノ−又はビスーカル？ン酸誘導体〔この誘導体
は、非置換アミド又はモノ−もしくはノー（Ｃ１〜Ｃ２
０）−アルキルアミド： ｔ＠ｒｔ−低級アルキレン、
オキシアルキレン又はアゾアルキレンアミド（ここで、
低級アルキレン、オキシアルキレン又はアゾアルキレン
基はアミド窒素と共に５−１６−もしくは７−員ｖＭｔ
栴成し、又は前記低級アルキレン、オキシアルキレン又
はアザアルキレンアミドは壌土で低級アルカン、ヒドロ
キシ−低級アルキル又は低級アルカノイルオキシ−低級
アルキルによシ置換されている）；アリールアミド、ア
リール−低級アルキルアミド；（アミノ又はアシルアミ
ノ）−低級アルキルアミド：（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキ
ルエステル；（アミン、アシルアミノ、モノ−もしくは
ジー低級アルキルアミノ、カルボキシ又は低級アルコキ
シカルブニル）−置換された低級アルキルエステル；ア
リール−低級アルキルエステル；低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキルエステル；３−７タリジル又は（低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン）−置換さ
れた３−７タリジルエステル：（ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置換された低級
アルコキシメチルエステル：ビシルロアルキルオキシカ
ルゴニルー低級アルキルエステル：ヒドロキシアミド；
低級アルキルスルホニルアミド：１−（低級−アルコキ
シカルゲニルオキシ）−低級アルキルエステル：３−コ
レスタニル又Ｕ３−コレステニルエステル；モノサッカ
リジル又は保護されたモノサッカリジルエステル（これ
は、アルコール部分としてモノサッカライド又は保護さ
れたモノサッカライド、例えば、直鎖の又は環状フラノ
ースもしくはピラノース形の遊離のもしくは保護された
アルドペントースもしくはアルドヘキソース、又は遊離
のもしくは保護された５個もしくは６個の炭素原子のグ
リコン酸又はそのラクトンを含有するエステルである）
：ポリヒドロキシー低級アルキル又は保護されたポリヒ
ドロキシ−低級アルキルエステル（これは、アルコール
部分としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護され
たポリヒドロキシ−低級アルカン、例えば遊離の又は保
護されたグリセロース又はエリスリトールを含有するエ
ステルである）から選択される〕：並びに塩形成基を有
する該化合物の医薬として許容される塩に関する。
さらに詳しくは、この発明は次の弐〇ＩＤ：（式中、Ｒ
；及びＨｌ、はそれぞれ独立に、了り−ルー（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル（ここで、アリール基はフェニルである
か、又はハロゲンによシ、低級アルキルによシ、ヒドロ
キシによシ、低級アルコキシによシ、トリフルオロメチ
ルによＱもしくはシアノによシ、モノ−もしくはジー置
換されたフェニルである）であシ；Ａはメチレン〔低級
アルキルによシ；フェニルー低級アルキルによシ；（ハ
ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルもしくは低級アルコキシ）−モノ−もしくはジー置換
されたフェニル−低級アルキルにニジ；低級アルキルチ
オ−低級アルキルにより；ヒドロキシ低級アルキルによ
り；低級アルコキシ−低級アルキルによ）；アミノ−低
級アルキルにニジ；シアノアミノ−低級アルキルによシ
；グアニジノ低級アルキルによシ；アリール低級アルキ
ルチオー低級アルキル又はアリール−低級アルキルオキ
シ−低級アルキル（ここで、アリールはインドリル、ピ
リジル、フェニル、又は七ノーもしくはジー置換された
フェニルであって置換基は））ロダン、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は
シアノである）によジ置換されている〕であシ；基ＣＯ
Ｒ３及びＣ０Ｒ４はそれぞれ独立に、カルボキシ、医薬
として許容されるエステルの形でエステル化されたカル
ボキシ、カルバモイル、又はＮ−置換カルバモイルで′
あシ、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立に、ヒドロキ
シ；゛低級アルコキシ；（アミノ、アシルアミノ、モノ
−もしくはジー低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ
；カルぎキシー低級アルコキシ：低級アルコキシカルブ
ニル−低級アルコキシ：アリール−低級アルコキシ〔こ
こで、アリールはフェニル、ピリジル、又は（ハロゲノ
、低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ）
−モノ−もしくはジー置換フェニル、又はピリジルであ
る〕；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級
アルコキシ）−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキ
シメトキシ：ビシクロＣ２，２゜１〕−へプチルオキシ
カルゲニルー低級アルコキシ：コレスタン−３−オキシ
又はコレスト−５−エン−３−オキシ；３−７タリドキ
シ、又は（低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ケ゛ン）−置換３−７タリドキシ；モノサッカリジルオ
キシ又は保護されたモノサッカリジルオキシ、側光はグ
ルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキ
シ、ツルデシルオキシ、アロシルオキシ、りづ？シルオ
キシ、アラビノシルオキシ、りがニルオキシ、グルコニ
ルオキシ、又はその湿状の、例えばピラノース、フラノ
ースもしくはラクトン形（ここで、ヒドロキシル基は遊
離しているか、又は１もしくはさらに多く、エステル、
例えば低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの
形で、エーテル、例えば低級アルキル又はベンジルエス
テルの形で、又は２個の隣接ヒドロキシ基が関与する場
合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級アルキ
リデン、ベンジリデン、又は５−もしくは６−員環アル
キリデン誘導体の形で保護されている）：そしてさらに
、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ又は保護されたポリ
ヒドロキシ−低級アルコキシ、例えばジヒドロキシプロ
ビルオキシ又はトリヒドロキシブチルオキシ（ここで、
ヒドロキシ基は遊離しているか、又は１もしくはさらに
多く、エステル、例えは低級アルカノイルもしくはベン
ゾイルエステルの形で、エーテル、例えば低級アルキル
もしくはベンノルエーテルの形で、又は２個の隣接する
ヒドロキシが関与する場合にはアセタールもしくはケタ
ール、例えば低級アルキリデン、ベンジリデン又は５−
もしくは６−員シクロアルキリデン誘導体の形で保護さ
れている）；そしてさらに１−（低級アルコキシカルボ
ニルオキシ）−低級アルコキシ；アミノ；モノ−又はノ
ー低級−アルキルアミノ；モルホリノ；Ｎ−低級アルキ
ルピペラジノ：ピロリジノ；ピペリジノ：−２ルヒドロ
アゼピノ；（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低
級アルキルアミノ：ヒドロキシアミノ；又は低級アルキ
ルスルホニルアミノである）で表わされる化合物；並び
に塩形成基を有する該化合物の塩薬として許容される塩
に関する。
；及びＨｌ、はそれぞれ独立に、了り−ルー（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル（ここで、アリール基はフェニルである
か、又はハロゲンによシ、低級アルキルによシ、ヒドロ
キシによシ、低級アルコキシによシ、トリフルオロメチ
ルによＱもしくはシアノによシ、モノ−もしくはジー置
換されたフェニルである）であシ；Ａはメチレン〔低級
アルキルによシ；フェニルー低級アルキルによシ；（ハ
ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルもしくは低級アルコキシ）−モノ−もしくはジー置換
されたフェニル−低級アルキルにニジ；低級アルキルチ
オ−低級アルキルにより；ヒドロキシ低級アルキルによ
り；低級アルコキシ−低級アルキルによ）；アミノ−低
級アルキルにニジ；シアノアミノ−低級アルキルによシ
；グアニジノ低級アルキルによシ；アリール低級アルキ
ルチオー低級アルキル又はアリール−低級アルキルオキ
シ−低級アルキル（ここで、アリールはインドリル、ピ
リジル、フェニル、又は七ノーもしくはジー置換された
フェニルであって置換基は））ロダン、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又は
シアノである）によジ置換されている〕であシ；基ＣＯ
Ｒ３及びＣ０Ｒ４はそれぞれ独立に、カルボキシ、医薬
として許容されるエステルの形でエステル化されたカル
ボキシ、カルバモイル、又はＮ−置換カルバモイルで′
あシ、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立に、ヒドロキ
シ；゛低級アルコキシ；（アミノ、アシルアミノ、モノ
−もしくはジー低級アルキルアミノ）−低級アルコキシ
；カルぎキシー低級アルコキシ：低級アルコキシカルブ
ニル−低級アルコキシ：アリール−低級アルコキシ〔こ
こで、アリールはフェニル、ピリジル、又は（ハロゲノ
、低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ）
−モノ−もしくはジー置換フェニル、又はピリジルであ
る〕；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級
アルコキシ）−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキ
シメトキシ：ビシクロＣ２，２゜１〕−へプチルオキシ
カルゲニルー低級アルコキシ：コレスタン−３−オキシ
又はコレスト−５−エン−３−オキシ；３−７タリドキ
シ、又は（低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ
ケ゛ン）−置換３−７タリドキシ；モノサッカリジルオ
キシ又は保護されたモノサッカリジルオキシ、側光はグ
ルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキ
シ、ツルデシルオキシ、アロシルオキシ、りづ？シルオ
キシ、アラビノシルオキシ、りがニルオキシ、グルコニ
ルオキシ、又はその湿状の、例えばピラノース、フラノ
ースもしくはラクトン形（ここで、ヒドロキシル基は遊
離しているか、又は１もしくはさらに多く、エステル、
例えば低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの
形で、エーテル、例えば低級アルキル又はベンジルエス
テルの形で、又は２個の隣接ヒドロキシ基が関与する場
合にはアセタールもしくはケタール、例えば低級アルキ
リデン、ベンジリデン、又は５−もしくは６−員環アル
キリデン誘導体の形で保護されている）：そしてさらに
、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ又は保護されたポリ
ヒドロキシ−低級アルコキシ、例えばジヒドロキシプロ
ビルオキシ又はトリヒドロキシブチルオキシ（ここで、
ヒドロキシ基は遊離しているか、又は１もしくはさらに
多く、エステル、例えは低級アルカノイルもしくはベン
ゾイルエステルの形で、エーテル、例えば低級アルキル
もしくはベンノルエーテルの形で、又は２個の隣接する
ヒドロキシが関与する場合にはアセタールもしくはケタ
ール、例えば低級アルキリデン、ベンジリデン又は５−
もしくは６−員シクロアルキリデン誘導体の形で保護さ
れている）；そしてさらに１−（低級アルコキシカルボ
ニルオキシ）−低級アルコキシ；アミノ；モノ−又はノ
ー低級−アルキルアミノ；モルホリノ；Ｎ−低級アルキ
ルピペラジノ：ピロリジノ；ピペリジノ：−２ルヒドロ
アゼピノ；（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低
級アルキルアミノ：ヒドロキシアミノ；又は低級アルキ
ルスルホニルアミノである）で表わされる化合物；並び
に塩形成基を有する該化合物の塩薬として許容される塩
に関する。
加溶媒分解によ）又は生理的条件下でカルがン酸に転換
され得るこの発明のジカルゲン酸の医薬として許容され
るプロドラッグ誘導体、例えば任意の医薬として許容さ
れるモノ−又はジー（エステル及びアミド）、例えばモ
ノエステル−モノアミド誘導体、例えばこの明細書に記
載するエステル及びアミドは、この発明の特定の対象で
ある。
され得るこの発明のジカルゲン酸の医薬として許容され
るプロドラッグ誘導体、例えば任意の医薬として許容さ
れるモノ−又はジー（エステル及びアミド）、例えばモ
ノエステル−モノアミド誘導体、例えばこの明細書に記
載するエステル及びアミドは、この発明の特定の対象で
ある。
医薬として許容されるプロドラッグ誘導体として医薬と
して許容されるモノ−又はジ−エステル。
して許容されるモノ−又はジ−エステル。
特にこの明細書に定義する前記カル？ン酸のモノエステ
ルが好ましい。
ルが好ましい。
前記エステルは好ましくは、例えばアルキルエステル、
ピパロイルオキシメチルエステル、？ルニルオキシカル
ゴニルメチルエステル、ベンジルエステル、ピリジルメ
チルエステル、α−カルゴキ゛ジエチルエステル、エス
テル化α−カルがキシエチルエステル、１−（低級アル
コキシカルボニルオキシ）−低級アルキルエステル、３
−７タリジルエステル、コレスタン−３−イルエステル
又はコレスト−５−エン−３−イルエステル；モノサッ
カリジルエステル又は保護されたモノサッカリジルエス
テル（これらは、アルコール部分としてモノサッカライ
ド又は保護されたモノサッカライド、例えば直鎖形又は
環形、例えばフラノース又はピラノース形の遊離の又は
保護されたアルドペントース又はアルドヘキソース、又
は炭素原子数５又は６個の遊離のもしくは保護されたグ
リコン酸又はそのラクトンを含有する）；ポリヒドロキ
シ−低級アルキルエステル又は保＆されたポリヒドロキ
シ−低級アルキルエステル（これらは、アルコール部分
としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護されたポ
リヒト日キシー低級アルカン、例えば遊離の又は保護さ
れたグリセロール又ハエリスリトールを含有する〕であ
る。
ピパロイルオキシメチルエステル、？ルニルオキシカル
ゴニルメチルエステル、ベンジルエステル、ピリジルメ
チルエステル、α−カルゴキ゛ジエチルエステル、エス
テル化α−カルがキシエチルエステル、１−（低級アル
コキシカルボニルオキシ）−低級アルキルエステル、３
−７タリジルエステル、コレスタン−３−イルエステル
又はコレスト−５−エン−３−イルエステル；モノサッ
カリジルエステル又は保護されたモノサッカリジルエス
テル（これらは、アルコール部分としてモノサッカライ
ド又は保護されたモノサッカライド、例えば直鎖形又は
環形、例えばフラノース又はピラノース形の遊離の又は
保護されたアルドペントース又はアルドヘキソース、又
は炭素原子数５又は６個の遊離のもしくは保護されたグ
リコン酸又はそのラクトンを含有する）；ポリヒドロキ
シ−低級アルキルエステル又は保＆されたポリヒドロキ
シ−低級アルキルエステル（これらは、アルコール部分
としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護されたポ
リヒト日キシー低級アルカン、例えば遊離の又は保護さ
れたグリセロール又ハエリスリトールを含有する〕であ
る。
Ｒ＜及びＲ′２がそれぞれ独立にアリール−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキルであって、アリールはフェニル、又はモ
ーもしくはジー置換されたフェニルであって置換基がハ
ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ。
４）−アルキルであって、アリールはフェニル、又はモ
ーもしくはジー置換されたフェニルであって置換基がハ
ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ。
低級アルコキシ又はトリフルオロメチルでアシ；Ａがメ
チレンであって、このメチレンは低級アルキルにより、
フェニル−低級アルキルによシ、低級アルキルチオ−低
級アルキルによシ、低級アル中ルオキシー低級アルキル
によシ、フェニル−（低級アルキルチオ−低級アルキル
又は低級アルキルオキシ−低級アルキル）により、ピリ
ジル−（低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級アル
キルオキシ−低級アルキル）によシ、アミノ−低級アル
キルにニジ、アシルアミノ−低級アルキルによシ又はグ
アニジノ−低級アルキルにより置換されてお’） ：
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、ヒドロキシ；低級アル
コキシ；（アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノ
）−低級アルコキシ；α−カルがキシー低級アルコキシ
；α−低級アルコチシカルデニルー低級アルコキシ；ア
リールメトキシ〔ここで、アリールはフェニル、ピリジ
ル、又は（ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシツーモノ置換フェニルもしくはピリジルである〕：
（低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−メト
キシ：（ヒドロ阜シ、低級アルカノイルオキシ又は低級
アルコキシクーエトキシメトキシ；ビシクロ（２，２，
１）へグチルオキシカル？ニルメトキシ： １− （低
級アルコキシカル？ニルオキシ）−低級アルコキシ；さ
らに、３−フタリドキシ、又ＩＩ′ｉ（低級アルキル、
低級アルコキシ、又はハロダン）−置換３−７タリドキ
シ：コレスタンー３−オキシ又ハコレスト−５−二ンー
３−オキシ；さらに、モノサッカリジルオキシ又は保護
されたモノサッカリジルオキシ（これらは、グルコシル
オキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキシ、ツル
メシルオキシ、アロシルオキシ、リゾシルオキシ、アラ
ビノシルオキシ、す？ニルオキシ、グルコニルオキシ、
又は原状の、例えばピラノース、フラノースもしくはそ
のラクトン形から選択され、ここでヒドロキシ基は遊離
しているか、又は１もしくはそれより多く、低級アルカ
ノイルもしくはベンゾイルエステルの形で、低級アルキ
ルもしくはベンジルエーテルの形で、又は２個の隣接す
るヒドロキシ基が関与する場合には低級アルキリデン、
ベンジリデン又は５−もしくは６−負シクロアルキリデ
ン誘導体の形で保護されている）：ポリヒドロキシー低
級アルコキシ又は保護されたポリヒドロキシ−低級アル
コキシ（これらは、ジヒｙロキシプ算ピルオキシ又はト
リヒドロキシブチルオキシから選択され、ここでヒドロ
キシ基は遊離しているか、又は１もしくはそれよシ多く
、低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形で
、低級アルキルもしくはベンジルエーテルの形で、又は
２個の隣接するヒドロキシ基が関与する場合には低級ア
ルキリデン、ベンジリデン又は５二もしくは６−負シク
ロアルキリデン誘導体の形で保護されている）；そして
さらにアミノ；モノ−又はジー低級アルキルアミノ；モ
ルホリノ；Ｎ−メチルピペラジノ；ビペ゛リジノ；ベル
ヒドロアゼピノ：アミノ−低級アルキルアミノ；（アリ
ール又はアリール−低級アルキル）−アミノ（ここで、
アリールはピリジル、フェニル、又は置換されたフェニ
ルであって置換基がアルキル、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルである）；又は低級アルキルスルホニルア
ミノである式（２）の化合物、あるいは塩基性又は酸性
の塩形成基を有する該化合物の医薬として許容される塩
が特に好ましい。
チレンであって、このメチレンは低級アルキルにより、
フェニル−低級アルキルによシ、低級アルキルチオ−低
級アルキルによシ、低級アル中ルオキシー低級アルキル
によシ、フェニル−（低級アルキルチオ−低級アルキル
又は低級アルキルオキシ−低級アルキル）により、ピリ
ジル−（低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級アル
キルオキシ−低級アルキル）によシ、アミノ−低級アル
キルにニジ、アシルアミノ−低級アルキルによシ又はグ
アニジノ−低級アルキルにより置換されてお’） ：
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、ヒドロキシ；低級アル
コキシ；（アミノ、モノ−又はジー低級アルキルアミノ
）−低級アルコキシ；α−カルがキシー低級アルコキシ
；α−低級アルコチシカルデニルー低級アルコキシ；ア
リールメトキシ〔ここで、アリールはフェニル、ピリジ
ル、又は（ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシツーモノ置換フェニルもしくはピリジルである〕：
（低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−メト
キシ：（ヒドロ阜シ、低級アルカノイルオキシ又は低級
アルコキシクーエトキシメトキシ；ビシクロ（２，２，
１）へグチルオキシカル？ニルメトキシ： １− （低
級アルコキシカル？ニルオキシ）−低級アルコキシ；さ
らに、３−フタリドキシ、又ＩＩ′ｉ（低級アルキル、
低級アルコキシ、又はハロダン）−置換３−７タリドキ
シ：コレスタンー３−オキシ又ハコレスト−５−二ンー
３−オキシ；さらに、モノサッカリジルオキシ又は保護
されたモノサッカリジルオキシ（これらは、グルコシル
オキシ、ガラクトシルオキシ、マンノシルオキシ、ツル
メシルオキシ、アロシルオキシ、リゾシルオキシ、アラ
ビノシルオキシ、す？ニルオキシ、グルコニルオキシ、
又は原状の、例えばピラノース、フラノースもしくはそ
のラクトン形から選択され、ここでヒドロキシ基は遊離
しているか、又は１もしくはそれより多く、低級アルカ
ノイルもしくはベンゾイルエステルの形で、低級アルキ
ルもしくはベンジルエーテルの形で、又は２個の隣接す
るヒドロキシ基が関与する場合には低級アルキリデン、
ベンジリデン又は５−もしくは６−負シクロアルキリデ
ン誘導体の形で保護されている）：ポリヒドロキシー低
級アルコキシ又は保護されたポリヒドロキシ−低級アル
コキシ（これらは、ジヒｙロキシプ算ピルオキシ又はト
リヒドロキシブチルオキシから選択され、ここでヒドロ
キシ基は遊離しているか、又は１もしくはそれよシ多く
、低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形で
、低級アルキルもしくはベンジルエーテルの形で、又は
２個の隣接するヒドロキシ基が関与する場合には低級ア
ルキリデン、ベンジリデン又は５二もしくは６−負シク
ロアルキリデン誘導体の形で保護されている）；そして
さらにアミノ；モノ−又はジー低級アルキルアミノ；モ
ルホリノ；Ｎ−メチルピペラジノ；ビペ゛リジノ；ベル
ヒドロアゼピノ：アミノ−低級アルキルアミノ；（アリ
ール又はアリール−低級アルキル）−アミノ（ここで、
アリールはピリジル、フェニル、又は置換されたフェニ
ルであって置換基がアルキル、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルである）；又は低級アルキルスルホニルア
ミノである式（２）の化合物、あるいは塩基性又は酸性
の塩形成基を有する該化合物の医薬として許容される塩
が特に好ましい。
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立にヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ピパロイルオキシメトキシ、？ルニルオキシカル
？ニルメトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、
α−カルデキシエトキシ、α−低級アルコキシ力ルデニ
ルエトキシ、３−フタリドキシ、さらにモノサッカリジ
ルオキシ又は保朧されたモノサッカリジルオキシ〔これ
らはグルコフラノシルオキシ、グルコピラノシルオキシ
、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラノシルオキシ、
マンノフラノシルオキシ、すがフラノシルオキシ、ソル
ボフラノシルオキシ、アラビノフラノシルオキシ及ヒリ
ゴノー（１，４−ラクトン）−イルオキシから選択され
；ここで、ヒドロキシ基は遊Ｍしているか、又はヒドロ
キシ基は低級アルカノイルエステルの形で、ベンジルエ
ーテルの形で、モジくはイソプロピリデン、ベンジリデ
ンもしくはシクロヘキシリデン誘導体の形で保護されて
いる〕、アミン、モノ−もしくはノー低級アルキルアミ
ノ、モルホリノ、又は低級アルキルスルホニルアミノで
ある式（２）で表わされる臀許請求の範囲第３項に記載
の化合物、又は塩基性もしくは酸性塩形成基を有する該
化合物の医薬として￥ｆ谷でれる塩がさらに好ましい。
キシ、ピパロイルオキシメトキシ、？ルニルオキシカル
？ニルメトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、
α−カルデキシエトキシ、α−低級アルコキシ力ルデニ
ルエトキシ、３−フタリドキシ、さらにモノサッカリジ
ルオキシ又は保朧されたモノサッカリジルオキシ〔これ
らはグルコフラノシルオキシ、グルコピラノシルオキシ
、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラノシルオキシ、
マンノフラノシルオキシ、すがフラノシルオキシ、ソル
ボフラノシルオキシ、アラビノフラノシルオキシ及ヒリ
ゴノー（１，４−ラクトン）−イルオキシから選択され
；ここで、ヒドロキシ基は遊Ｍしているか、又はヒドロ
キシ基は低級アルカノイルエステルの形で、ベンジルエ
ーテルの形で、モジくはイソプロピリデン、ベンジリデ
ンもしくはシクロヘキシリデン誘導体の形で保護されて
いる〕、アミン、モノ−もしくはノー低級アルキルアミ
ノ、モルホリノ、又は低級アルキルスルホニルアミノで
ある式（２）で表わされる臀許請求の範囲第３項に記載
の化合物、又は塩基性もしくは酸性塩形成基を有する該
化合物の医薬として￥ｆ谷でれる塩がさらに好ましい。
Ｈｌ、 、 ＲＧ及びＡが前記の意味に勺し； ＣＯＲ
，及びＣ０Ｒ４がそれぞれ独立にカルボキシ、又は医業
として許容されるエステルの形でエステル化され穴カル
ざキシであり、ここでＲ６及びＲ４にそれぞれ独立にヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ピリジル
メトキシ、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキ
シ、さらに前に定義されたモノサッカリジルオキシ又は
保護されたモノサシカリジルオキシである式（２）の化
合物が符に好ましい。
，及びＣ０Ｒ４がそれぞれ独立にカルボキシ、又は医業
として許容されるエステルの形でエステル化され穴カル
ざキシであり、ここでＲ６及びＲ４にそれぞれ独立にヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ピリジル
メトキシ、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキ
シ、さらに前に定義されたモノサッカリジルオキシ又は
保護されたモノサシカリジルオキシである式（２）の化
合物が符に好ましい。
基Ｒ６及びＲ４の一方がヒドロキシでちり、セしてＲ３
及びＲ４の他方が低級アルコキシ、ピパロイルオキシメ
トキシ、又は保護されたモノサッカリジルオキシである
式（２）で表わされる化付物が特に好ましい。
及びＲ４の他方が低級アルコキシ、ピパロイルオキシメ
トキシ、又は保護されたモノサッカリジルオキシである
式（２）で表わされる化付物が特に好ましい。
この発明の特定の具体例は、次の式（■）：〔式中、ｍ
及びｎはそれぞれ独立に１〜４の整数であシ：Ｒ６及び
鳥にヒドロキシであシ；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルキル又はトリフルオロメチルで６ Ｄ ： Ｒ７は低
級アルキル、アリール−Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、（Ｃ５
〜ｃ、）−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ア
ミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル、グアニノノー〇、〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１
〜ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ−〇、〜Ｃ４−アルキル
、又はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ４〜
Ｃ４−アルキル〔ここで、これらの定義了り一ルはフェ
ニル、ピリジル、インドリル、イミダゾリル、又はフェ
ニル（低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルにより七ノー又はジー置換されている）ｔ−表わす〕
で表わされる化合物；該化合物の医薬として許容される
七ノー又はジ−エステル誘導体；あるいは遊離力／Ｉ／
ポキシル基又は塩基性塩形成基を有する該化合物の医業
として許容される塩に関する。
及びｎはそれぞれ独立に１〜４の整数であシ：Ｒ６及び
鳥にヒドロキシであシ；Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
ルキル又はトリフルオロメチルで６ Ｄ ： Ｒ７は低
級アルキル、アリール−Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、（Ｃ５
〜ｃ、）−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ア
ミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４
−アルキル、グアニノノー〇、〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１
〜ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜
ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリー
ル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ−〇、〜Ｃ４−アルキル
、又はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ４〜
Ｃ４−アルキル〔ここで、これらの定義了り一ルはフェ
ニル、ピリジル、インドリル、イミダゾリル、又はフェ
ニル（低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルにより七ノー又はジー置換されている）ｔ−表わす〕
で表わされる化合物；該化合物の医薬として許容される
七ノー又はジ−エステル誘導体；あるいは遊離力／Ｉ／
ポキシル基又は塩基性塩形成基を有する該化合物の医業
として許容される塩に関する。
ＲＱ及びＲ′４がヒドロキシである式（ＪＶ）の化合物
の医業としてｊｔ’Ｆ’Ｊされるエステルとして、Ｒ１
，及びＢ−の一方又は両省が炭３ｃ原子畝１〜４個の低
級アルコキシ、３−ピリツルメトキシ、ベンジルオキシ
、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキシ、？ル
ニルオキレカルがニルメトキシ、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシ、又は保護されたモノサシカリ
ジルオキシである式（ＩＶ）のプロドラッグエステル、
及びその医薬として許容される塩が好ましい。
の医業としてｊｔ’Ｆ’Ｊされるエステルとして、Ｒ１
，及びＢ−の一方又は両省が炭３ｃ原子畝１〜４個の低
級アルコキシ、３−ピリツルメトキシ、ベンジルオキシ
、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキシ、？ル
ニルオキレカルがニルメトキシ、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシ、又は保護されたモノサシカリ
ジルオキシである式（ＩＶ）のプロドラッグエステル、
及びその医薬として許容される塩が好ましい。
ＲＳ及びＲ′４がヒドロキシである式（ＩＩ／）の化合
物の医薬として許容されるプロドラッグエステル誘尋体
としてさらに、呵及びＲ′４の一方が保肢されたモノサ
ッカリジルオキシ、好ましく４’！１，２：５，６−ジ
ー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコ７ラノースー３−
イルオキシ、１，２ ： ３，４−ジー０−イソプロピ
リデン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イルオキシ、２
．３−０−インプロピリデン−Ｄ−リボノー（１，４−
ラクトン）−５−イルオキシ。
物の医薬として許容されるプロドラッグエステル誘尋体
としてさらに、呵及びＲ′４の一方が保肢されたモノサ
ッカリジルオキシ、好ましく４’！１，２：５，６−ジ
ー０−インプロピリデン−Ｄ−グルコ７ラノースー３−
イルオキシ、１，２ ： ３，４−ジー０−イソプロピ
リデン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イルオキシ、２
．３−０−インプロピリデン−Ｄ−リボノー（１，４−
ラクトン）−５−イルオキシ。
２．３ ： ５，６−ジー０−シクロヘキシリｒンーＤ
−マンノフラノース−１−イルオキシ、２，３−０−シ
クロヘキシリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）
−５−イルオキシ、１−メチル−２，３−０−（ンプロ
ビリデンー〇−りがフラノース−５−イルオキシ、１．
２−０−イソプロピリデン−Ｄ−ダルコアラノース−３
−イルオキシ、２，３：４．６−ジー０−イソプロビリ
デンーＬ−ツルポ７ラノースー１−イルオキシ、１．２
： ５．６−ジー０−イソプロピリデン−〇−アロフ
ラノースー３−イルオキシ、２，３ ： ５，６−ジー
０−インプロピリｒンー〇−マンノフラノース−１−イ
ルオキシ、２，３．５−）ＩＪ−０−ベンジル−Ｄ−ア
ラデフラノースー１−イルオキク、２，３，４．６−テ
トラ−０−ベンジルーＤ−グルコビラノース−１−イル
オキシ、又は２．３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボノ−
（１，４−ラクトン）−５−イルオキシで１、そしてＲ
／。
−マンノフラノース−１−イルオキシ、２，３−０−シ
クロヘキシリデン−Ｄ−リポノー（１，４−ラクトン）
−５−イルオキシ、１−メチル−２，３−０−（ンプロ
ビリデンー〇−りがフラノース−５−イルオキシ、１．
２−０−イソプロピリデン−Ｄ−ダルコアラノース−３
−イルオキシ、２，３：４．６−ジー０−イソプロビリ
デンーＬ−ツルポ７ラノースー１−イルオキシ、１．２
： ５．６−ジー０−イソプロピリデン−〇−アロフ
ラノースー３−イルオキシ、２，３ ： ５，６−ジー
０−インプロピリｒンー〇−マンノフラノース−１−イ
ルオキシ、２，３．５−）ＩＪ−０−ベンジル−Ｄ−ア
ラデフラノースー１−イルオキク、２，３，４．６−テ
トラ−０−ベンジルーＤ−グルコビラノース−１−イル
オキシ、又は２．３−０−ベンジリデン−Ｄ−リボノ−
（１，４−ラクトン）−５−イルオキシで１、そしてＲ
／。
及びＲ≦の他方がヒドロキシ、炭素原子数１〜４１１ｉ
！ＩＩの低級アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジル
オキシ、又はピパロイルオキシメトキシであるモノサッ
カリジルエステル、及びその医業として計容される塩が
好ましい。
！ＩＩの低級アルコキシ、ピリジルメトキシ、ベンジル
オキシ、又はピパロイルオキシメトキシであるモノサッ
カリジルエステル、及びその医業として計容される塩が
好ましい。
Ｈｌ、及びＲ４がヒドロキシである式（ＩＶ）の化せ物
の医業として許容されるプロドラッグエステル肪導体と
して、ＢＱ及び町の一方又は両省が炭素原子数１〜４個
の低級アルコキシ、３−ピリジルメトキシ、ベンジルオ
キシ、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキシ、
ボルニルオキシカルボニルメトキシ、１−（エトキシカ
ルが二〃オキシ）−エトキシ、又はアミノであるエステ
ル、及びその医薬として許容される塩が特に好ましい。
の医業として許容されるプロドラッグエステル肪導体と
して、ＢＱ及び町の一方又は両省が炭素原子数１〜４個
の低級アルコキシ、３−ピリジルメトキシ、ベンジルオ
キシ、ピパロイルオキシメトキシ、３−７タリドキシ、
ボルニルオキシカルボニルメトキシ、１−（エトキシカ
ルが二〃オキシ）−エトキシ、又はアミノであるエステ
ル、及びその医薬として許容される塩が特に好ましい。
ｍ及びｎが整数１であ夛＊ ＲＱ及びＲ１がそれぞれ独
立にヒドロキシ、低級アルコキシ、ピパロイルオキシメ
トキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、３−７タ
リドキシ、又は前記のように保護され九モノサッカリジ
ルオキシであり；Ｒ５及びＲ６が水素でる〕；そしてＲ
２がフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルチオ−〇〜Ｃ−アルキル、フェニル−
Ｃ１〜Ｃ４−フルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、ビリ
ジルー〇、〜Ｃ４−アルキル、ビリツルーＣＮＣ−アル
キルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリツルーＣ４〜Ｃ
４−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−、アルキル、アミノ
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はグアニジノ−Ｃ１〜Ｃ４−
アルキルである式＜ＩＶ）で表わされる化合物、又は遊
離カルがキシ基もしくは塩基性塩形Ｊｆｃ基を有するそ
の医業として許容される塩が好ましい。
立にヒドロキシ、低級アルコキシ、ピパロイルオキシメ
トキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキシ、３−７タ
リドキシ、又は前記のように保護され九モノサッカリジ
ルオキシであり；Ｒ５及びＲ６が水素でる〕；そしてＲ
２がフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル−Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルチオ−〇〜Ｃ−アルキル、フェニル−
Ｃ１〜Ｃ４−フルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、ビリ
ジルー〇、〜Ｃ４−アルキル、ビリツルーＣＮＣ−アル
キルチオ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリツルーＣ４〜Ｃ
４−アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４−、アルキル、アミノ
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はグアニジノ−Ｃ１〜Ｃ４−
アルキルである式＜ＩＶ）で表わされる化合物、又は遊
離カルがキシ基もしくは塩基性塩形Ｊｆｃ基を有するそ
の医業として許容される塩が好ましい。
式（１３〜（ＩＶ）のこの発明の化合物及びその誘導体
は置換基の種類に依存して幾つかの不斉炭素原子を含■
することができる。従りて、これらの化合物は立体異性
体、例えはラセミ体、純粋なエマンチオマー、又はこれ
らの混合物の形で存在し、これらのすべてがこの発明の
範囲に入る。例えば、式（１）の化合物は異る異性体形
として存在することができ、例えば基Ａ中の不斉炭素原
子、並びにＲ及びＲ８基を担持する領土の不斉炭素原子
にＳ又はＲ配置で存在することができる。
は置換基の種類に依存して幾つかの不斉炭素原子を含■
することができる。従りて、これらの化合物は立体異性
体、例えはラセミ体、純粋なエマンチオマー、又はこれ
らの混合物の形で存在し、これらのすべてがこの発明の
範囲に入る。例えば、式（１）の化合物は異る異性体形
として存在することができ、例えば基Ａ中の不斉炭素原
子、並びにＲ及びＲ８基を担持する領土の不斉炭素原子
にＳ又はＲ配置で存在することができる。
例えは、式（２）の化合物、及び連結基Ａが置換された
メチレンであるその官能性誘導体において、α−アミノ
酸の■及びＣＯ基ｔ一連結する前記不斉炭素原子は好ま
しくは（Ｌ）−α−アミノ酸のそれに対応する配置にあ
る。（Ｌ）−システィン誘導体である化合物を除き、関
与する不斉炭素は（Ｓ）−配置にあり、システィン誘導
体の場合は、それは（Ｒ）−配置にある。
メチレンであるその官能性誘導体において、α−アミノ
酸の■及びＣＯ基ｔ一連結する前記不斉炭素原子は好ま
しくは（Ｌ）−α−アミノ酸のそれに対応する配置にあ
る。（Ｌ）−システィン誘導体である化合物を除き、関
与する不斉炭素は（Ｓ）−配置にあり、システィン誘導
体の場合は、それは（Ｒ）−配置にある。
さらに、式（１０の前記化合物及びその誘導体において
、グルタリル領は、Ｒ１及びＲ２ｔＩｔ換基を担持する
２個の不斉炭素原子のため、該領土のＲ１及びＲ２置換
基の相対的方向に依存してエリスロ及びスレオと称され
る異るラセミジアステレオマー形で存在する。グルタリ
ル鎖に関する２つのラセミ体のそれぞれは、それぞれ（
Ｓ、Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ） 配
置を有する光学活性エナンチオマー（又は対掌体）から
成る。
、グルタリル領は、Ｒ１及びＲ２ｔＩｔ換基を担持する
２個の不斉炭素原子のため、該領土のＲ１及びＲ２置換
基の相対的方向に依存してエリスロ及びスレオと称され
る異るラセミジアステレオマー形で存在する。グルタリ
ル鎖に関する２つのラセミ体のそれぞれは、それぞれ（
Ｓ、Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ、Ｒ） 配
置を有する光学活性エナンチオマー（又は対掌体）から
成る。
スレオラセミ体化合物、そして轡に次の式（ｌＩａ）
：〔式中、Ａ 、 Ｒ１及びＲ２は式ω）の化合物につ
いて前に定義した意味を有する〕 。
：〔式中、Ａ 、 Ｒ１及びＲ２は式ω）の化合物につ
いて前に定義した意味を有する〕 。
で表わされるそのエナンチオマー形が好筐しい。
式（ＪｌＮ）及び（ＩＶ、）のグルタル酸訪導坏につい
て、グルタリル鎮は同様に、それぞれエリスロ及びスレ
オと称する２つの異るジアステレオマーとして存在する
。例えば、グルタル鎖がスレオ−ジアステレオマー形で
ある式ＯＶ）の化合物、さらに特定〔式中、Ｒ３′、Ｒ
４′、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ，、ｍ及びｎは式（ＩＶ）の化合
物について前に定義した意味を有する〕 で表わされる立体構造を有する化合物が好ましい。
て、グルタリル鎮は同様に、それぞれエリスロ及びスレ
オと称する２つの異るジアステレオマーとして存在する
。例えば、グルタル鎖がスレオ−ジアステレオマー形で
ある式ＯＶ）の化合物、さらに特定〔式中、Ｒ３′、Ｒ
４′、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ，、ｍ及びｎは式（ＩＶ）の化合
物について前に定義した意味を有する〕 で表わされる立体構造を有する化合物が好ましい。
例えば、ｍ及びｎが整数１である式（ＩＶａ ）の上記
化合物において、該置換基を担持するグクタリル領土の
２個の炭素原子のそれぞれは（Ｓ）−配置に帰属され、
ｍ及びｎが２〜４め整数である式（■＆）の前記化合物
においては、２個の炭素原子のそれぞれは（Ｒ）−配置
に帰属される。Ｒ７を担持する炭素原子における配置は
関与する（Ｌ）−α−アミノ酸の配置に対応する。
化合物において、該置換基を担持するグクタリル領土の
２個の炭素原子のそれぞれは（Ｓ）−配置に帰属され、
ｍ及びｎが２〜４め整数である式（■＆）の前記化合物
においては、２個の炭素原子のそれぞれは（Ｒ）−配置
に帰属される。Ｒ７を担持する炭素原子における配置は
関与する（Ｌ）−α−アミノ酸の配置に対応する。
例に記載した式（１）の化合物、及びその医薬として許
容される塩が特に好ましい。
容される塩が特に好ましい。
式（１）のこの発明の化合物は、次のようにして製造す
ることができる。次の式（Ｖ） ＮＨ２−Ａ−Ｘ （Ｖ）〔式中、Ａ及
びＸは式（１）において定義した意味を有する〕 で表わされる化合物を、所望によシ一時的に保護された
形態で、次の式（■）： ＲＲ６ 〔式中、 Ｒ，Ｒｏ、及びＹは式（１）において定義し
た意味を有する〕 で表わされる化合物又はその反応性官能誘導体（これら
は、所望により一時的に保護された形である〕と縮合せ
しめ；そして、妨害反応性基を一時的に保護した場合に
はこれらの基を除去し；そして所望により、Ｘ及びＹが
カルボキシである得られた式（１）のジー酸又はそのモ
ノエステル誘導体を１次の式（■）： Ｒ８−２（■） 〔式中、２はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
シ基であり、そしてＲ８は式（Ｄについて定義したエス
テル基のいずれかである〕で表わされるエステル化剤と
縮合せしめ：そして所望により、得られたこの発明の化
合物をこの発明の他の化合物に転換し、そして／又は所
望によシ、得られた遊離化合物を塩に、又は得られた塩
を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又は所望に
よシ、得られた異性体又はラセミ体の混合物を単独の異
性体又は２セミ体に分離し、そして／又は所望により、
得られたラセミ体を光学対掌体に分割する。
ることができる。次の式（Ｖ） ＮＨ２−Ａ−Ｘ （Ｖ）〔式中、Ａ及
びＸは式（１）において定義した意味を有する〕 で表わされる化合物を、所望によシ一時的に保護された
形態で、次の式（■）： ＲＲ６ 〔式中、 Ｒ，Ｒｏ、及びＹは式（１）において定義し
た意味を有する〕 で表わされる化合物又はその反応性官能誘導体（これら
は、所望により一時的に保護された形である〕と縮合せ
しめ；そして、妨害反応性基を一時的に保護した場合に
はこれらの基を除去し；そして所望により、Ｘ及びＹが
カルボキシである得られた式（１）のジー酸又はそのモ
ノエステル誘導体を１次の式（■）： Ｒ８−２（■） 〔式中、２はヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
シ基であり、そしてＲ８は式（Ｄについて定義したエス
テル基のいずれかである〕で表わされるエステル化剤と
縮合せしめ：そして所望により、得られたこの発明の化
合物をこの発明の他の化合物に転換し、そして／又は所
望によシ、得られた遊離化合物を塩に、又は得られた塩
を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又は所望に
よシ、得られた異性体又はラセミ体の混合物を単独の異
性体又は２セミ体に分離し、そして／又は所望により、
得られたラセミ体を光学対掌体に分割する。
この明細書に記載する方法によりこの発明の化合物に転
換される出発物質及び中間体中に存在する官能基、例え
ばカルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基は、場合によっ
ては、製造有機化学において一般的な便利な保護基によ
シ保護されている。
換される出発物質及び中間体中に存在する官能基、例え
ばカルボキシ、アミノ及びヒドロキシ基は、場合によっ
ては、製造有機化学において一般的な便利な保護基によ
シ保護されている。
特定の反応のための保護基の必要性及び選択は当業者に
知られており、そして保護されるべき官能基の種類（カ
ルボキシ基、アミノ基等）、その置換基がその一部分を
成す分子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する
。これらの条件に合致す′るよく知られている保譲基並
びにその導入及び除去は例えばＪ、 Ｆ、Ｗ、 ＭｃＯ
ｍｉｅ 、 ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐａ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″、ｆレナム
プレス、ロンドン、ニューヨーク、１９７３：Ｔ。
知られており、そして保護されるべき官能基の種類（カ
ルボキシ基、アミノ基等）、その置換基がその一部分を
成す分子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する
。これらの条件に合致す′るよく知られている保譲基並
びにその導入及び除去は例えばＪ、 Ｆ、Ｗ、 ＭｃＯ
ｍｉｅ 、 ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐａ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″、ｆレナム
プレス、ロンドン、ニューヨーク、１９７３：Ｔ。
Ｗ、 Ｇｒｅｅｎｓ 、 ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
”、ウィリー、ニューヨーク、１９８１：及び’ Ｔｈ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、ＶｏｌＬシューレーダー及ヒ
ルブチ、アカデミツクプレス、ロンドンニューヨーク、
１９６５に記載されている。
ｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
”、ウィリー、ニューヨーク、１９８１：及び’ Ｔｈ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、ＶｏｌＬシューレーダー及ヒ
ルブチ、アカデミツクプレス、ロンドンニューヨーク、
１９６５に記載されている。
式（Ｖ）のアミンと式（Ｖｆ）の酸又はその官能反応性
誘導体との縮合は当業界においてよく知られている方法
により行われる。
誘導体との縮合は当業界においてよく知られている方法
により行われる。
式（Ｖｌ）の化合物の反応性官能誘導体は、好ましくは
ハライド、混合無水物、例えばピパロイル、アルコキシ
カルがニル又はシアノアセチル無水物、Ｙがカルボキシ
である式（■）の化合物のためには環状グルタル無水物
、又はＹがヒドロキシメチルである式（Ｍ）の化合物の
ためには対応するラクトンである。
ハライド、混合無水物、例えばピパロイル、アルコキシ
カルがニル又はシアノアセチル無水物、Ｙがカルボキシ
である式（■）の化合物のためには環状グルタル無水物
、又はＹがヒドロキシメチルである式（Ｍ）の化合物の
ためには対応するラクトンである。
置換基の種類に応じて適切に保護された形の式（Ｖ）の
化合物と、遊離カルが／酸形の式（Ｖｌ）の化合物との
縮合は、好ましくは縮合剤、例えばジシクロへキシルカ
ル？ノイミド又は１ 、１’−ノイミダゾリルカルポニ
ルの存在下、塩化メチレンのごとき不活性溶剤中で、好
ましくは室温又は溶剤の沸点に近い温度において行われ
る。
化合物と、遊離カルが／酸形の式（Ｖｌ）の化合物との
縮合は、好ましくは縮合剤、例えばジシクロへキシルカ
ル？ノイミド又は１ 、１’−ノイミダゾリルカルポニ
ルの存在下、塩化メチレンのごとき不活性溶剤中で、好
ましくは室温又は溶剤の沸点に近い温度において行われ
る。
式（Ｖ）の化合物と、Ｙがカルボキシである式（Ｖｌ）
の化合物の反応性官能誘導体としての無水物との縮合は
、不活性溶剤、例えばトルエン又は塩化メチレン中で、
有利には塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウム、
又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの
存在下で、約Ｏ℃〜１００℃の温度、好ましくは室温に
て行われる。
の化合物の反応性官能誘導体としての無水物との縮合は
、不活性溶剤、例えばトルエン又は塩化メチレン中で、
有利には塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウム、
又は有機塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの
存在下で、約Ｏ℃〜１００℃の温度、好ましくは室温に
て行われる。
式（Ｖ）の化合物と、酸・・ライド、好ましくは酸塩化
物又は混合無水物の形の式（Ｖｌ）の酸の反応性官能誘
導体との縮合は、不活性溶剤中、グルタル酸無水物との
縮合について前記したのと類似の条件下で、有利には塩
基性溶剤、例えばピリジンの存在下で行われる。
物又は混合無水物の形の式（Ｖｌ）の酸の反応性官能誘
導体との縮合は、不活性溶剤中、グルタル酸無水物との
縮合について前記したのと類似の条件下で、有利には塩
基性溶剤、例えばピリジンの存在下で行われる。
式（Ｖ）の出発物質はα−アミノ酸及び当業界において
知られているか、又は当業界において知られている常法
により製造されるその誘導体である。
知られているか、又は当業界において知られている常法
により製造されるその誘導体である。
式（■）の出発物質は既知であるか、又は新規な場合、
常法に従って、例えば例に記載する方法に従９て製造す
ることができる。
常法に従って、例えば例に記載する方法に従９て製造す
ることができる。
例えば、式（Ｍ）の出発物質、例えばＹがカルボキシ又
は官能的に変形されたカルボキシである式（Ｖｌ）の出
発物質は対応して置換されたグルタル酸無水物から、加
水分解、アルコリシス又はアミツリシスによシ、環状無
水物の開環のために当業界においてよく知られている方
法で調製することができる。式（Ｖｌ）のジ−カルボン
酸のモノ官能化誘導体（Ｙが遊離カルボキシでない）は
、例えば塩化メチレン中塩化オキサリルで処理すること
により対応する反応性官能誘導体、例えばアシルハロイ
ドに転換される。
は官能的に変形されたカルボキシである式（Ｖｌ）の出
発物質は対応して置換されたグルタル酸無水物から、加
水分解、アルコリシス又はアミツリシスによシ、環状無
水物の開環のために当業界においてよく知られている方
法で調製することができる。式（Ｖｌ）のジ−カルボン
酸のモノ官能化誘導体（Ｙが遊離カルボキシでない）は
、例えば塩化メチレン中塩化オキサリルで処理すること
により対応する反応性官能誘導体、例えばアシルハロイ
ドに転換される。
出発物質である置換されたグルタル酸無水物は例えば、
塩化アセチル処理による対応して置換されたグルタル酸
の環化により調製される。
塩化アセチル処理による対応して置換されたグルタル酸
の環化により調製される。
置換されたグルタル酸は、当業界において良く知られた
方法によシ、例えば適切に置換されたマロン酸ノー低級
アルキルを場合によってはα−置換されているアクリル
酸誘導体又はその前駆体と、例えばジベンジルグルタル
酸の調製についてＡｃ ｔａＣｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、
１９５８ 、３１４に記載されているようにして縮合
せしめることによシ製造される。
方法によシ、例えば適切に置換されたマロン酸ノー低級
アルキルを場合によってはα−置換されているアクリル
酸誘導体又はその前駆体と、例えばジベンジルグルタル
酸の調製についてＡｃ ｔａＣｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、
１９５８ 、３１４に記載されているようにして縮合
せしめることによシ製造される。
２．４−ジ置換グルタル酸の場合、スレオ及びエリスロ
の両ジアステレオマーが得られ、そして単離され得る。
の両ジアステレオマーが得られ、そして単離され得る。
２−及び４−置換基が同一である場合、異性体はラセミ
（ｄ、ｔ）スレオ及びメンエリスロ異性体から成る。ラ
セミ（ｄ、Ｚ）ノアステレオマ−はさらに当業界におい
て知られている方法によシ個々のエナンチオマーに分割
され得る。
（ｄ、ｔ）スレオ及びメンエリスロ異性体から成る。ラ
セミ（ｄ、Ｚ）ノアステレオマ−はさらに当業界におい
て知られている方法によシ個々のエナンチオマーに分割
され得る。
こうして得られた本発明の化合物は、常法に従って相互
に転換することができる。すなわち、例えば得られるア
ミド又はエステルは水性アルカリ、例えばアルカリ金属
の炭酸塩又は水酸化物により加水分解することができる
。得られる遊離酸は例えば前記の置換された又は置換さ
れていないアルカノール又はその反応性エステル化誘導
体、例えばアルキルハロイド又はジアゾアルカンによジ
エステル化することができ、あるいは遊離酸はまた常法
により前記金属塩、アンモニウム塩又は酸付加塩に転換
される。
に転換することができる。すなわち、例えば得られるア
ミド又はエステルは水性アルカリ、例えばアルカリ金属
の炭酸塩又は水酸化物により加水分解することができる
。得られる遊離酸は例えば前記の置換された又は置換さ
れていないアルカノール又はその反応性エステル化誘導
体、例えばアルキルハロイド又はジアゾアルカンによジ
エステル化することができ、あるいは遊離酸はまた常法
により前記金属塩、アンモニウム塩又は酸付加塩に転換
される。
すなわち、得られる遊離の酸又は塩基は、これを等当量
の対応する塩基、塩基性塩、酸又はイオン交換体と反応
せしめることによシ、対応する金属塩、アンモニウム塩
又は酸付加塩に転換することができ、例えば前記酸をア
ルカリ金属又はアンモニウムの水酸化物又は炭酸塩と反
応せしめることにより、又は例えばアミノアルキルエス
テルを前記の無機又は有機の酸と反応せしめることによ
り転換することができる。得られる塩はまた、一層強い
酸又は塩基により遊離化合物に転換され得る。遊離化合
物及びその塩は密接に関連しているため、この発明の化
合物−又は中間体に言及する場合、状況において可能で
メジ又は適切である場合には対応する塩をも意図する。
の対応する塩基、塩基性塩、酸又はイオン交換体と反応
せしめることによシ、対応する金属塩、アンモニウム塩
又は酸付加塩に転換することができ、例えば前記酸をア
ルカリ金属又はアンモニウムの水酸化物又は炭酸塩と反
応せしめることにより、又は例えばアミノアルキルエス
テルを前記の無機又は有機の酸と反応せしめることによ
り転換することができる。得られる塩はまた、一層強い
酸又は塩基により遊離化合物に転換され得る。遊離化合
物及びその塩は密接に関連しているため、この発明の化
合物−又は中間体に言及する場合、状況において可能で
メジ又は適切である場合には対応する塩をも意図する。
化合物（その塩を含む）はまた、水和物又は結晶化のた
めに使用された他の溶剤を含む形で得ることもできる。
めに使用された他の溶剤を含む形で得ることもできる。
さらに、例えば、カルボキシ基の一方又は両者が同一の
又は異る基によりエステル化されている式（１１）のノ
カルボン酸の七ノー又はビス−官能誘導体は、例えば式
（ｎ）のジー酸、又はそのモノエステル誘導体を次の式
（■） Ｒ８−Ｚ （■）（式中、２は
ヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキシ基であり、
そして・Ｒ８は前に定義したエステル基のいずれかであ
る） で示されるエステル化剤と縮合せしめることによシ製造
することができる。
又は異る基によりエステル化されている式（１１）のノ
カルボン酸の七ノー又はビス−官能誘導体は、例えば式
（ｎ）のジー酸、又はそのモノエステル誘導体を次の式
（■） Ｒ８−Ｚ （■）（式中、２は
ヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキシ基であり、
そして・Ｒ８は前に定義したエステル基のいずれかであ
る） で示されるエステル化剤と縮合せしめることによシ製造
することができる。
エステル基Ｒ８は、例えばアルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−もしくはイソ−プロピル又はブチル；置換さ
れた低級アルキル、例えばω−アミノ−９ω−（Ｎ−メ
チルもしくはＮ、Ｎ−ジメチル）アミノ−１α−カルボ
キシ−もしくはα−エトキシ−カル？ニル−（エチル、
フロビル４ｂＬ、＜ハフーｙ−ル）；アリール−低級ア
ルキル、例えばベンジル、（メチル、メトキシ、クロロ
）−置換ペンジル、又はピリジルメチル；低級アルカノ
イルオキシ−低級アルキル、例えばピバロイルオキシメ
チル；３−７タリジル又は（メチル、メトキシ、クロロ
）−置換３−フタリジル、（ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルコキシ）−置換低級アルコキシメ
チル、例えばβ−（ヒドロキシ、アセチルオキシ、メト
キシ）−エトキシメチル；非置換又は低級アルキル置換
ビシクロ（２，２，１）へプチルオキシカルデニルー低
級アルキル、好ましくはボルニルオキシカルボニルメチ
ル；又は１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低
級アルキル、例えば１−（メトキシ−、エトキシ−４し
くはプロポキシカルゲニルオキシ）−メチル、−エチル
もしくは一プロピル；前に定義したように保護されたモ
ノサッカリジル；又は前記定義したように保護されたポ
リヒドロキシアルキルである。
チル、ｎ−もしくはイソ−プロピル又はブチル；置換さ
れた低級アルキル、例えばω−アミノ−９ω−（Ｎ−メ
チルもしくはＮ、Ｎ−ジメチル）アミノ−１α−カルボ
キシ−もしくはα−エトキシ−カル？ニル−（エチル、
フロビル４ｂＬ、＜ハフーｙ−ル）；アリール−低級ア
ルキル、例えばベンジル、（メチル、メトキシ、クロロ
）−置換ペンジル、又はピリジルメチル；低級アルカノ
イルオキシ−低級アルキル、例えばピバロイルオキシメ
チル；３−７タリジル又は（メチル、メトキシ、クロロ
）−置換３−フタリジル、（ヒドロキシ、低級アルカノ
イルオキシ、低級アルコキシ）−置換低級アルコキシメ
チル、例えばβ−（ヒドロキシ、アセチルオキシ、メト
キシ）−エトキシメチル；非置換又は低級アルキル置換
ビシクロ（２，２，１）へプチルオキシカルデニルー低
級アルキル、好ましくはボルニルオキシカルボニルメチ
ル；又は１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低
級アルキル、例えば１−（メトキシ−、エトキシ−４し
くはプロポキシカルゲニルオキシ）−メチル、−エチル
もしくは一プロピル；前に定義したように保護されたモ
ノサッカリジル；又は前記定義したように保護されたポ
リヒドロキシアルキルである。
式（■）の化合物中の反応性エステル化ヒドロキシ基２
は強無機酸又は有機酸によりエステル化されたヒドロキ
シル基である。対応する２基は特にハロゲノ、例えば塩
素、臭素又は好ましくはヨウ素、さらにスルホニルオキ
シ基１例えば低級アルキル−又はアリールスルホニル基
、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−又バドルエン
−スルホニルオキシ基である。
は強無機酸又は有機酸によりエステル化されたヒドロキ
シル基である。対応する２基は特にハロゲノ、例えば塩
素、臭素又は好ましくはヨウ素、さらにスルホニルオキ
シ基１例えば低級アルキル−又はアリールスルホニル基
、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−又バドルエン
−スルホニルオキシ基である。
場合によっては塩の形であるカルブキシル基の、２が反
応性エステル化ヒドロキシ基である式（■）の化合物に
よるエステル化は、それ自体既知の方法によシ、例えば
有機塩基、例えば有機アミン、例えば第三アミン、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミン又はエチル−ジ−イソプロピルアミ
ン、Ｎ。
応性エステル化ヒドロキシ基である式（■）の化合物に
よるエステル化は、それ自体既知の方法によシ、例えば
有機塩基、例えば有機アミン、例えば第三アミン、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミン又はエチル−ジ−イソプロピルアミ
ン、Ｎ。
Ｎ−ノー低級アルキルアニリン、例えばＮ、Ｎ−ジーメ
チルアニリ／、環状第三アミン、例えばＮ−低級アルキ
ル化モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン、ピリジ
ン型塩基、例えばピリジン、無機塩基１例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸
水素塩、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの
水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、あるいは第四アンモ
ニウム塩基、例えばテトラアルキルアンモニウムヒドロ
キシド、炭酸又は炭酸水素塩（例えば、アルキルはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等である
）、あるいはオキシラン、例えば低級１．２−アルキレ
ンオキシラン、例えばエチレンオキシド又はプロピレン
オキシドの存在下で行われる。
チルアニリ／、環状第三アミン、例えばＮ−低級アルキ
ル化モルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン、ピリジ
ン型塩基、例えばピリジン、無機塩基１例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸
水素塩、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの
水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、あるいは第四アンモ
ニウム塩基、例えばテトラアルキルアンモニウムヒドロ
キシド、炭酸又は炭酸水素塩（例えば、アルキルはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等である
）、あるいはオキシラン、例えば低級１．２−アルキレ
ンオキシラン、例えばエチレンオキシド又はプロピレン
オキシドの存在下で行われる。
例えば式（ＩＩ）のジ−カルボン酸又はそのモノエステ
ルは好ましくは、まず前記の有機又は無機塩基のいずれ
かとの塩、特にナトリウム塩又はカリウム塩に転換し、
そして次に式（■）の化合物と反応せしめる。式（■）
の化合物は既知であるか、又は当業界においてよく知ら
れている方法により製造することができる。
ルは好ましくは、まず前記の有機又は無機塩基のいずれ
かとの塩、特にナトリウム塩又はカリウム塩に転換し、
そして次に式（■）の化合物と反応せしめる。式（■）
の化合物は既知であるか、又は当業界においてよく知ら
れている方法により製造することができる。
２が反応性エステル化ヒドロキシ基である式（■）の化
合物はその場で調製することができる。
合物はその場で調製することができる。
例えば、２が塩素でおる式（■）の化合物を溶剤、例え
ばアセトン又はアセトニトリル中でヨウ化ナトリウムに
よ多処理することによって２がヨウ素である式（■）の
化合物に転換することができ、又はヨウ化ナトリウムの
存在下で式（■）のクロロ化合物によりエステル化を行
うことができる。
ばアセトン又はアセトニトリル中でヨウ化ナトリウムに
よ多処理することによって２がヨウ素である式（■）の
化合物に転換することができ、又はヨウ化ナトリウムの
存在下で式（■）のクロロ化合物によりエステル化を行
うことができる。
この発明のカルボン酸のエステル化反応は、適当な不活
性溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチルホルムアミド、
ハロゲン化炭化水素１例えば塩化メチレン、四塩化炭素
又はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、エステ
ル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温にお
いて、又は必要であれば低下した又は上昇した温度にお
いて、有利には一１０℃〜＋４０℃において、そして／
又は不活性ｆス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行う。
性溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチルホルムアミド、
ハロゲン化炭化水素１例えば塩化メチレン、四塩化炭素
又はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、エステ
ル、例えば酢酸エチル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温にお
いて、又は必要であれば低下した又は上昇した温度にお
いて、有利には一１０℃〜＋４０℃において、そして／
又は不活性ｆス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行う。
２がヒドロキシである式（■）のアルコールによるカル
？ン酸のエステル化は、それ自体既知の方法で、好まし
くは、酸触媒１例えば硫酸又は三弗化珪素エーテル錯体
の存在下、上昇した温度、好ましくは約４０℃〜１００
℃の範囲において行われる。
？ン酸のエステル化は、それ自体既知の方法で、好まし
くは、酸触媒１例えば硫酸又は三弗化珪素エーテル錯体
の存在下、上昇した温度、好ましくは約４０℃〜１００
℃の範囲において行われる。
フェニル環を有するこの発明の化合物は、シクロヘキシ
ル環を有するこの発明の対応する化合物に転換すること
ができる。このような転換は例えば、触媒的水素化によ
り、触媒、例えばロジウム、ニッケル又は白金の存在下
で、極性媒体中で、当業界において良く知られておシ、
そして例において示す方法で行われる。
ル環を有するこの発明の対応する化合物に転換すること
ができる。このような転換は例えば、触媒的水素化によ
り、触媒、例えばロジウム、ニッケル又は白金の存在下
で、極性媒体中で、当業界において良く知られておシ、
そして例において示す方法で行われる。
式（１）〜（Ｖｌ）の前記の化合物の幾何異性体又は光
学異性体の混合物が得られる場合、これらを、それ自体
既知の方法により、例えば分別蒸留、結晶化及び／又は
クロマトグラフィーによシ単一の異性体に分離すること
ができる。ラセミ体生成物も同様に、例えばそのノアス
テレオマ−塩の分離により、例えば、塩基性化合物につ
いてはｄ−又Ｈｚ−１ｉ石酸、マンデル酸又はカンファ
ースルホン酸）塩の分別結晶化により、あるいは酸性化
合物についてはｄ−又はｔ−Ｃα−メチルペンシルアミ
ン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジ／、エ
アアトリン、デヒドロアビエチルアミン、プルシン又は
ストリキニン）塩の分別結晶化により光学対掌体に分割
することができる。有利には２つの対掌体の内情性が強
い方を単離する＠上記の諸反応は標準的方法に従って、
好ましくは反応体に対して不活性でありそしてそれらの
溶剤である稀釈剤、触媒、アルカリ性もしくは酸性縮合
剤又は前記の他の薬剤の存在下又は不存在下で、モして
／又は不活性雰囲気下で、低温、室温又は高温において
、好ましくは使用される溶剤の沸点近くにおいて、常圧
又は高圧において行われる。
学異性体の混合物が得られる場合、これらを、それ自体
既知の方法により、例えば分別蒸留、結晶化及び／又は
クロマトグラフィーによシ単一の異性体に分離すること
ができる。ラセミ体生成物も同様に、例えばそのノアス
テレオマ−塩の分離により、例えば、塩基性化合物につ
いてはｄ−又Ｈｚ−１ｉ石酸、マンデル酸又はカンファ
ースルホン酸）塩の分別結晶化により、あるいは酸性化
合物についてはｄ−又はｔ−Ｃα−メチルペンシルアミ
ン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジ／、エ
アアトリン、デヒドロアビエチルアミン、プルシン又は
ストリキニン）塩の分別結晶化により光学対掌体に分割
することができる。有利には２つの対掌体の内情性が強
い方を単離する＠上記の諸反応は標準的方法に従って、
好ましくは反応体に対して不活性でありそしてそれらの
溶剤である稀釈剤、触媒、アルカリ性もしくは酸性縮合
剤又は前記の他の薬剤の存在下又は不存在下で、モして
／又は不活性雰囲気下で、低温、室温又は高温において
、好ましくは使用される溶剤の沸点近くにおいて、常圧
又は高圧において行われる。
この発明はさらに、工程の任意の段階において得られる
中間体を出発材料として使用して残りの段階を行う変法
、工程を任意の段階で中断する変法、あるいは反応成分
を反応条件下で生成せしめるか、又は反応成分をその塩
の形又は光学的に純粋な対掌体の形で使用する変法を包
含する。主として、好ましいものとして前記した化合物
の生成を導く出発材料を前記の反応において使用すべき
である。例えば、式（ｆＶａ）の化合物又は対応するス
レ第２セミ体は対応するトランス−２，４−ジ置換グル
タル酸無水物に由来するものである。
中間体を出発材料として使用して残りの段階を行う変法
、工程を任意の段階で中断する変法、あるいは反応成分
を反応条件下で生成せしめるか、又は反応成分をその塩
の形又は光学的に純粋な対掌体の形で使用する変法を包
含する。主として、好ましいものとして前記した化合物
の生成を導く出発材料を前記の反応において使用すべき
である。例えば、式（ｆＶａ）の化合物又は対応するス
レ第２セミ体は対応するトランス−２，４−ジ置換グル
タル酸無水物に由来するものである。
この発明の医薬組成物は、痛み又は高血圧のごとき疾患
の治療のためにヒトを包含する哨乳動物に経腸的に、例
えば経口的又は直腸的、あるいは非経口的に投与するの
に適するものでアって、この発明の薬学的に活性な化合
物又はその医薬として許容される塩の有効量を単独で、
又は１又は複数の医薬として許容される担体と共に含ん
で成る。
の治療のためにヒトを包含する哨乳動物に経腸的に、例
えば経口的又は直腸的、あるいは非経口的に投与するの
に適するものでアって、この発明の薬学的に活性な化合
物又はその医薬として許容される塩の有効量を単独で、
又は１又は複数の医薬として許容される担体と共に含ん
で成る。
この発明の薬学的に活性な化合物は、その有効量を非経
口的又は経腸的適用のために好適な賦型剤又は担体と共
に含んでなる医薬組成物の製造のために有用でちる。活
性酸物を、ａ）稀釈剤、例えばラクトース、デキストロ
ース、シュークロース、マンニトール、ツルビトール、
セルロース及ヒ／又はグリシンｔｂ）滑剤、例えばシリ
カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウ
ム塩もしくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレング
リコール；錠剤のためにはさらに、Ｃ）結合剤、例えば
珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉糊、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
所望によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸
もしくはそのナトリウム塩、又は起泡剤；及び／又はｅ
）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料と共に含有する錠剤
及びゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は好ま
しくけ等張溶剤又は懸濁液であり、そして米菓は好まし
くは脂肪乳剤又は懸濁剤から調製される。この組成物は
無菌化され、そして／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤
、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／
又は緩衝剤を含有することができる。さらに、この組成
物は他の医薬として価値ある物質を含有することができ
る。これらの組成物は常用の混合、造粒又はコーティン
グ法に従って製造され、そして約０．１〜７５％、好ま
しくは約１〜５０ｑｂの活性成分を含有する。
口的又は経腸的適用のために好適な賦型剤又は担体と共
に含んでなる医薬組成物の製造のために有用でちる。活
性酸物を、ａ）稀釈剤、例えばラクトース、デキストロ
ース、シュークロース、マンニトール、ツルビトール、
セルロース及ヒ／又はグリシンｔｂ）滑剤、例えばシリ
カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウ
ム塩もしくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレング
リコール；錠剤のためにはさらに、Ｃ）結合剤、例えば
珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉糊、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；
所望によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸
もしくはそのナトリウム塩、又は起泡剤；及び／又はｅ
）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料と共に含有する錠剤
及びゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は好ま
しくけ等張溶剤又は懸濁液であり、そして米菓は好まし
くは脂肪乳剤又は懸濁剤から調製される。この組成物は
無菌化され、そして／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤
、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／
又は緩衝剤を含有することができる。さらに、この組成
物は他の医薬として価値ある物質を含有することができ
る。これらの組成物は常用の混合、造粒又はコーティン
グ法に従って製造され、そして約０．１〜７５％、好ま
しくは約１〜５０ｑｂの活性成分を含有する。
経皮的適用のために好適な製剤はこの発明の化合物の有
効量を担体と共に含有する。有利な担体には吸収性の医
薬として許容される溶剤を皮膚通過を助けるために含有
する。特徴的には、経皮装置は、裏地、化合物を吸収す
る容器、場合によってはキャリヤー、場合によっては長
時間にわたり調節された一定速度で化合物を皮膚に供給
するための速度調節バリヤー、及び装置を皮膚に固定す
るための手段を有する包帯の形態をとる。
効量を担体と共に含有する。有利な担体には吸収性の医
薬として許容される溶剤を皮膚通過を助けるために含有
する。特徴的には、経皮装置は、裏地、化合物を吸収す
る容器、場合によってはキャリヤー、場合によっては長
時間にわたり調節された一定速度で化合物を皮膚に供給
するための速度調節バリヤー、及び装置を皮膚に固定す
るための手段を有する包帯の形態をとる。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類への単位投与量は約５〜１０
０１１１９の活性成分である。活性化合物の投与量は温
血動物（＠乳類）の種、体重、齢、及び個体の状態、並
びに投与形態に依存する。
０１１１９の活性成分である。活性化合物の投与量は温
血動物（＠乳類）の種、体重、齢、及び個体の状態、並
びに投与形態に依存する。
次の例はこの発明を例示するものであって、それを限定
するものではない。温度は℃で示す。特にことわらない
限シ蒸発は減圧下で、好ましくは約２０〜１３０ｍパー
ルにおいて行う。施光度は特にことわらない限り室温に
て１チ濃度のメタノール中で行う。
するものではない。温度は℃で示す。特にことわらない
限シ蒸発は減圧下で、好ましくは約２０〜１３０ｍパー
ルにおいて行う。施光度は特にことわらない限り室温に
て１チ濃度のメタノール中で行う。
例えば２，４−ジ置換−４−カル？キシグチリル基（２
，４−ジ置換グルタリル基）又はその肪導体について用
いる場合、記号Ｒ０及びＳ４はラセミ形中の２個の不斉
中心の相対配置を示すために用いる。記号Ｒ及びＳはエ
ナンチオマー形における各不斉中心の絶対配置を示すた
めに用いる。
，４−ジ置換グルタリル基）又はその肪導体について用
いる場合、記号Ｒ０及びＳ４はラセミ形中の２個の不斉
中心の相対配置を示すために用いる。記号Ｒ及びＳはエ
ナンチオマー形における各不斉中心の絶対配置を示すた
めに用いる。
例１
１５ｒｎｌのピリジン及び１５ゴの塩化メチレン中１．
０ＩのＯ−ベンジル−（Ｌ）−七す／及び１．０１のト
ランス−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸無
水物の溶液を室温にて一夜攪拌する。
０ＩのＯ−ベンジル−（Ｌ）−七す／及び１．０１のト
ランス−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸無
水物の溶液を室温にて一夜攪拌する。
混合物を濃縮し、残渣をエーテル／酢酸エチル（１：１
）中に溶解し、そして溶液をＩＮ塩酸、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、そして固体を集めてＮ−（（Ｓ、８）−
２，４−ジベンジル−４−カルがキシブチリル〕−〇−
ベンジル−（Ｌ）−セリンを得る。融点１４９〜１５１
’Ｃ０〔α〕ｏ＝＋２５．２°。
）中に溶解し、そして溶液をＩＮ塩酸、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、そして固体を集めてＮ−（（Ｓ、８）−
２，４−ジベンジル−４−カルがキシブチリル〕−〇−
ベンジル−（Ｌ）−セリンを得る。融点１４９〜１５１
’Ｃ０〔α〕ｏ＝＋２５．２°。
出発物質は次のようにして製造する。
６．９１の２．４−ジベンジルグルタル酸（ＡｃｔａＣ
ｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、 １９５８ 、３１４ ）を５
０ｍＪの塩化アセチル中で３時間還流し、濃縮し、２５
ｍのトルエンで稀釈し、そして蒸発を行ってメソ（シス
）−及ヒラセミ（トランス）−２，４−ジベンジルグル
タル酸無水物を得る。残渣ｔ−８，５−のトルエン及び
１．５１１１１のトリエチルアミンに溶解し、そして固
体がすべて溶解するまで５０℃に加熱する。この溶液を
一夜放置する。固体を集めてトランス−２，４−ノペン
ジルグルタル酸無水物ヲ得る（融点１５３℃〜１５５℃
）。ジオキサン／′水（１：１）と共に一夜還流加熱す
ることによシ、＜ Ｒｍ 、 Ｒｍ ＞ −・ジベンジ
ルグルタル酸（融点１５０℃〜１５２℃）を得る。
ｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、 １９５８ 、３１４ ）を５
０ｍＪの塩化アセチル中で３時間還流し、濃縮し、２５
ｍのトルエンで稀釈し、そして蒸発を行ってメソ（シス
）−及ヒラセミ（トランス）−２，４−ジベンジルグル
タル酸無水物を得る。残渣ｔ−８，５−のトルエン及び
１．５１１１１のトリエチルアミンに溶解し、そして固
体がすべて溶解するまで５０℃に加熱する。この溶液を
一夜放置する。固体を集めてトランス−２，４−ノペン
ジルグルタル酸無水物ヲ得る（融点１５３℃〜１５５℃
）。ジオキサン／′水（１：１）と共に一夜還流加熱す
ることによシ、＜ Ｒｍ 、 Ｒｍ ＞ −・ジベンジ
ルグルタル酸（融点１５０℃〜１５２℃）を得る。
ラセミ体トランス−２，４−ジベンノルグルタル酸無水
物はまた、メン（シスンー及びラセミ（トランス）−２
，４−ジベンノルグルタル酸無水物の混合物から、トル
エンを用いる分別結晶化によｐ直接得ることもできる。
物はまた、メン（シスンー及びラセミ（トランス）−２
，４−ジベンノルグルタル酸無水物の混合物から、トル
エンを用いる分別結晶化によｐ直接得ることもできる。
次に、母液を濃縮し、そして放置する際に結晶化が起こ
る。シクロヘキサンと共に攪拌した後、固体を集めて（
シス）−メソ−２，４−ジベンジルグルタル酸無水物金
得る。融点５５℃〜５７℃。
る。シクロヘキサンと共に攪拌した後、固体を集めて（
シス）−メソ−２，４−ジベンジルグルタル酸無水物金
得る。融点５５℃〜５７℃。
同様にして、（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル
酸を塩化アセチル中で３時間還流し、そして混合物を濃
縮し、そしてトルエンから再結晶化することによシ、（
Ｓ、５）−２，４−ソベンノルグルタル酸無水物〔融点
１７２℃〜１７４℃；〔α）ｙ ”−１９−１’ （ｃ
＝１ 、ＣＨＣＡｓ中）〕を得る。
酸を塩化アセチル中で３時間還流し、そして混合物を濃
縮し、そしてトルエンから再結晶化することによシ、（
Ｓ、５）−２，４−ソベンノルグルタル酸無水物〔融点
１７２℃〜１７４℃；〔α）ｙ ”−１９−１’ （ｃ
＝１ 、ＣＨＣＡｓ中）〕を得る。
キラル（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸は次
のようにして製造する。
のようにして製造する。
２０罷ｌのイソプロ／七ノール中５．０ｇの＜ Ｒｍ
、 Ｒｍ ＞−２，４−ノベンジルグルタルｉＫ０．８
１＆のトリエチルアミンを加え、そしてこの混合物７２
０分間攪拌する。この混合物に２０ｍ１のインプロ・セ
ノール中０．９７．９のａ（＋）−α−メチルベンジル
アミンを加え、そしてこの溶液全−夜攪拌する。固体を
集め、そしてインプロパノールから再結晶化して（８，
８）−２，４−ジベンジルグルタル酸をｄ（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩として得る。
、 Ｒｍ ＞−２，４−ノベンジルグルタルｉＫ０．８
１＆のトリエチルアミンを加え、そしてこの混合物７２
０分間攪拌する。この混合物に２０ｍ１のインプロ・セ
ノール中０．９７．９のａ（＋）−α−メチルベンジル
アミンを加え、そしてこの溶液全−夜攪拌する。固体を
集め、そしてインプロパノールから再結晶化して（８，
８）−２，４−ジベンジルグルタル酸をｄ（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩として得る。
融点２０１℃〜２０３℃；〔α〕、＝−２０．４°（ｃ
＝１、メタノール中）。７０１ｎｌの水及び３０ｍ／の
エタノール中この塩の温溶液に１１１Ｌｔの濃塩酸を加
える。２４時間装、いた後固体を集め、水で洗浄し、そ
して乾燥して（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル
酸を得る。融点１５０℃〜１５２℃；〔α）、＝＋８．
’９°（ｃ＝２．０．メタノール中）。
＝１、メタノール中）。７０１ｎｌの水及び３０ｍ／の
エタノール中この塩の温溶液に１１１Ｌｔの濃塩酸を加
える。２４時間装、いた後固体を集め、水で洗浄し、そ
して乾燥して（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル
酸を得る。融点１５０℃〜１５２℃；〔α）、＝＋８．
’９°（ｃ＝２．０．メタノール中）。
以下余白
例２
前記の例により例示した方法に従って次の化合物を得る
。
。
ａ） Ｎ−（（Ｒ”、Ｒ”） −２、４−ジベンジル
−４−カルゲキシプテリル〕−グリシン。出発物質トし
てラセミ（トランス）−２，４−ジベンジルグルタル酸
を用いてジナトリウム塩として単離される。融点２６０
℃〜２６３℃。
−４−カルゲキシプテリル〕−グリシン。出発物質トし
てラセミ（トランス）−２，４−ジベンジルグルタル酸
を用いてジナトリウム塩として単離される。融点２６０
℃〜２６３℃。
ジナトリウム塩は、ジ酸をメタノール／水（２：１）中
に溶解し、２モル当量の１．ＯＮ水酸化ナトリウムを添
加し、溶液を蒸発乾燥し、残渣をエタノール中に懸濁し
、そして生ずる固体を高真空下約５０℃にて乾燥するご
とにより製造する。
に溶解し、２モル当量の１．ＯＮ水酸化ナトリウムを添
加し、溶液を蒸発乾燥し、残渣をエタノール中に懸濁し
、そして生ずる固体を高真空下約５０℃にて乾燥するご
とにより製造する。
ｂ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
ボキシブチリル：］−（Ｌ）−ロイシン。
ボキシブチリル：］−（Ｌ）−ロイシン。
融点１２９℃〜１３１℃。
・ ｃ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４
−カルぎキシブチリル：］−（Ｌ）−フェニルアラニン
。ジナトリウム塩として単離される。融点３００℃以上
；〔α］、＝＋２０．８°。
−カルぎキシブチリル：］−（Ｌ）−フェニルアラニン
。ジナトリウム塩として単離される。融点３００℃以上
；〔α］、＝＋２０．８°。
ｄ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
？キシブチリル）−（Ｌ）−チロシン。
？キシブチリル）−（Ｌ）−チロシン。
ジナトリウム塩として単離される。融点３００℃以上；
〔α）、＝４２４．９°。
〔α）、＝４２４．９°。
ｅ）Ｎ−Ｃ（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
？キシブチリル）−（Ｌ）−）リプトファン。ジナトリ
ウム塩として単離される。融点３００℃以上；〔α）、
＝＋１１．００゜ｔ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベ
ンジル−４＝カルボキシブチリル：］−（Ｌ）−ホモフ
ェニルアラニン。融点１６５℃〜１６７℃；〔α〕。
？キシブチリル）−（Ｌ）−）リプトファン。ジナトリ
ウム塩として単離される。融点３００℃以上；〔α）、
＝＋１１．００゜ｔ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベ
ンジル−４＝カルボキシブチリル：］−（Ｌ）−ホモフ
ェニルアラニン。融点１６５℃〜１６７℃；〔α〕。
＝＋１２．９°。
ｇ） Ｎ−［（ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４＝
カルゴキシブチリル〕−８−ベンジル−（Ｌ）−システ
イン。融点１３４℃〜１３６℃；〔α〕。
カルゴキシブチリル〕−８−ベンジル−（Ｌ）−システ
イン。融点１３４℃〜１３６℃；〔α〕。
＝＋５５．３°。
ｈ）Ｎ−（：（Ｓ、５）−２，４−ジベン・ゾル−４−
カルボキシブチリル］−８−（２−ピリジルメチル）−
（Ｌ）−システィ７゜融点７９℃〜８２℃。
カルボキシブチリル］−８−（２−ピリジルメチル）−
（Ｌ）−システィ７゜融点７９℃〜８２℃。
ｉ） Ｎ−［（Ｒ”、Ｓ”）−ジペンゾルー４−カル
？キシブチリル〕−８−ベンツルー（Ｌ）−システィン
。
？キシブチリル〕−８−ベンツルー（Ｌ）−システィン
。
例３
前記の例に例示した方法に従って次の化合物を製造する
。
。
ａ） Ｎ−［（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジー（フェネ
チル）−４−カルボキシブチリル〕−０−ベンジル−（
Ｌ）−化リン。
チル）−４−カルボキシブチリル〕−０−ベンジル−（
Ｌ）−化リン。
ｂ） Ｎ−（（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジー（フェネ
チル）−４−カルブキシブチリル）−８−（２−ピリジ
ルメチル）−（Ｌ）−システィン。
チル）−４−カルブキシブチリル）−８−（２−ピリジ
ルメチル）−（Ｌ）−システィン。
出発物質は次のようにして製造する。
５．０ｇの（Ｒ” 、Ｒ”） −２、４−ジー（フェネ
チル）−グルタル酸を５０ＷＬｌの塩化アセチル中で３
時間還流し、濃縮し、トルエンで稀釈し、そして蒸発を
行ってトランス−（Ｒ”、Ｒ“）−２，４−ジー（フェ
ネチル）−グルタル酸無水物を得る。
チル）−グルタル酸を５０ＷＬｌの塩化アセチル中で３
時間還流し、濃縮し、トルエンで稀釈し、そして蒸発を
行ってトランス−（Ｒ”、Ｒ“）−２，４−ジー（フェ
ネチル）−グルタル酸無水物を得る。
２．４−ノー（フェネチル）−グルタル酸の異性体混合
物はＡｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、１９５８．３
１４に記載されている一般的方法に従って製造する。
物はＡｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、１９５８．３
１４に記載されている一般的方法に従って製造する。
反応混合物をシクロヘキサンから再結晶化して（Ｒ”、
Ｓ”） −２、４−ジー（フェネチル）−グルタル酸を
得る。融点１２９℃〜１３２℃。母液を濃縮し、セして
残渣をシクロヘキサン／トルエン（゛３二２）から２回
再結晶化して（ビ、Ｒ”）−２゜４−ジー（フェネチル
）−グルタル酸を得る。融点９５℃〜１０５℃。
Ｓ”） −２、４−ジー（フェネチル）−グルタル酸を
得る。融点１２９℃〜１３２℃。母液を濃縮し、セして
残渣をシクロヘキサン／トルエン（゛３二２）から２回
再結晶化して（ビ、Ｒ”）−２゜４−ジー（フェネチル
）−グルタル酸を得る。融点９５℃〜１０５℃。
例４
１０ｍのエタノール及び１０ｄの水中０．５．９のＮ−
（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルざキシブ
チリル］−（Ｌ）−ロイシン及び０．５１の５％Ｒｈ／
Ｃの懸濁液を３気圧（５−Ｏｐｓｉ ）にて３６時間水
素化する。混合物をセライトで濾過し、そして濃縮する
。無色油状物をメタノール中１、ＯＮ水酸化ナトリウム
で処理し、そして濃縮してＮ−Ｃ（Ｓ、５）−２，４−
ジー（シクロヘキシルメチル）−４−カル？キシブチリ
ル］ −（Ｌ）−ロイシンを得る。
（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルざキシブ
チリル］−（Ｌ）−ロイシン及び０．５１の５％Ｒｈ／
Ｃの懸濁液を３気圧（５−Ｏｐｓｉ ）にて３６時間水
素化する。混合物をセライトで濾過し、そして濃縮する
。無色油状物をメタノール中１、ＯＮ水酸化ナトリウム
で処理し、そして濃縮してＮ−Ｃ（Ｓ、５）−２，４−
ジー（シクロヘキシルメチル）−４−カル？キシブチリ
ル］ −（Ｌ）−ロイシンを得る。
以下余白
例５
０℃の３０ｄの水中３．３１１の０−ベンジル−（Ｓ）
−化リン及び１．８１の炭酸ナトリウムの溶ｉ’ｔ、２
．２．９の４−エトキシカルボニル−（Ｓ。
−化リン及び１．８１の炭酸ナトリウムの溶ｉ’ｔ、２
．２．９の４−エトキシカルボニル−（Ｓ。
５）−２，４−ジベンジルブチリルクロリドに加え、そ
してこの混合物を室温にて４時間攪拌する。
してこの混合物を室温にて４時間攪拌する。
混合物をエーテルで抽出し、そして水相を２Ｎ塩酸で酸
性化する。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩溶液
で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして濃縮し
てＮ−〔４−エトキシカル−？ニルー（Ｓ、Ｓ）−ジベ
レジルブチリル〕−〇−ベンジル−（Ｌ）−化リンを得
る。
性化する。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩溶液
で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、そして濃縮し
てＮ−〔４−エトキシカル−？ニルー（Ｓ、Ｓ）−ジベ
レジルブチリル〕−〇−ベンジル−（Ｌ）−化リンを得
る。
出発物質は次のようにして製造する。
４、（ｌの（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸
無水物′ｌｉ：４０−のエタノール／トルエン（３：２
）中で一夜還流する。反応混合物を濃縮して４−エトキ
シカルボニル−（Ｓ、５）−２゜４−ジベンジル酪酸を
油状物として得る。塩化オキサリル（３，５ｄ）’ｉ、
１０プの塩化メチレン中４．５１の４−エトキシカルボ
ニル−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル酪酸の溶液に加
える。この混合物を室温にて一夜攪拌し、そして蒸発を
行って４−エトキシカルボニル−（Ｓ、５）−２，４−
ジベンジルブチリルクロリドを得、これをさらに精製す
ることなくそのまま使用する。
無水物′ｌｉ：４０−のエタノール／トルエン（３：２
）中で一夜還流する。反応混合物を濃縮して４−エトキ
シカルボニル−（Ｓ、５）−２゜４−ジベンジル酪酸を
油状物として得る。塩化オキサリル（３，５ｄ）’ｉ、
１０プの塩化メチレン中４．５１の４−エトキシカルボ
ニル−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル酪酸の溶液に加
える。この混合物を室温にて一夜攪拌し、そして蒸発を
行って４−エトキシカルボニル−（Ｓ、５）−２，４−
ジベンジルブチリルクロリドを得、これをさらに精製す
ることなくそのまま使用する。
例６゜
１０−の塩化メチレン中１．２Ｉの４−（ピバロイルオ
キシメトキシカル？ニル）−２，４−（Ｒ”。
キシメトキシカル？ニル）−２，４−（Ｒ”。
Ｒ４）−ジベンジルブチリルクロリドを、２０ｍ１（７
）塩化メチレン中０．６．９の（Ｌ）−ロイシンベンジ
ルエステル及び０．３１ｎｌのトリエチルアミンの溶液
に徐々に加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。
）塩化メチレン中０．６．９の（Ｌ）−ロイシンベンジ
ルエステル及び０．３１ｎｌのトリエチルアミンの溶液
に徐々に加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌する。
この溶液を２Ｎ塩酸で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして濃縮してＮ−（４−ヒノ々ロイルオキシメトキ
シカル？ニル−＜ Ｒｍ 、 Ｒｍ ＞−２，４−−／
ペンシルブチリル〕−り一ロイシンペンジルエステルヲ
得ル。
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして濃縮してＮ−（４−ヒノ々ロイルオキシメトキ
シカル？ニル−＜ Ｒｍ 、 Ｒｍ ＞−２，４−−／
ペンシルブチリル〕−り一ロイシンペンジルエステルヲ
得ル。
出発物質は次のようにして製造する。
１５ｍＪのトルエン中４．０ｇの２．４−トランス−ジ
ベンジルグルタル酸無水物及びＬ５ｍｌのベンジルアル
コールの混合物を８０℃にて１６時間攪拌して４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−（Ｒ”。
ベンジルグルタル酸無水物及びＬ５ｍｌのベンジルアル
コールの混合物を８０℃にて１６時間攪拌して４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−（Ｒ”。
Ｒ”）−２，４−ジベンジル酪酸を得る。
この酸（３，２Ｎ）を３．８ｒｎｌの２．ＩＮ水酸化カ
リウムによ多処理する。溶液を蒸発せしめる。１００罰
のトルエンを加え、そして混合物を蒸発せしめて４−（
ベンジルオキシカルボニル’） −（Ｒ”、Ｒ” ）−
２，４−ジベンジル酪酸ナトリウムを得る。
リウムによ多処理する。溶液を蒸発せしめる。１００罰
のトルエンを加え、そして混合物を蒸発せしめて４−（
ベンジルオキシカルボニル’） −（Ｒ”、Ｒ” ）−
２，４−ジベンジル酪酸ナトリウムを得る。
２５ｍ１のアセトン中１．１３ｇのピパリン酸クロロメ
チルに１．１１．９のヨウ化ナトリウムを加える。
チルに１．１１．９のヨウ化ナトリウムを加える。
反応混合物を室温にて３時間攪拌する。反応混合物を濾
過し、そしてＦ液を蒸発せしめる。２５７７ｕのジメチ
ルホルムアミド中の残渣に、２５ｍ１のジメチルホルム
アミド中３．３ｇの４−（ベンジルオキシカルボニル）
−（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジペンノル酪酸カリウムを
加える。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、そ
して次に蒸発せしめる。
過し、そしてＦ液を蒸発せしめる。２５７７ｕのジメチ
ルホルムアミド中の残渣に、２５ｍ１のジメチルホルム
アミド中３．３ｇの４−（ベンジルオキシカルボニル）
−（Ｒ”、Ｒ”）−２，４−ジペンノル酪酸カリウムを
加える。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、そ
して次に蒸発せしめる。
残渣を１５０ｍ１のエタノール中に溶解し、そして５０
ｍＡ！ずつの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、
及び５０罰ずつの飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
せしめることにょシ４−（ベンジルオキシカルボニル）
−２、４−（Ｒ”、Ｒ”）−ソペンノル酪酸ピパロイ
ルオキシメチルを得る。
ｍＡ！ずつの１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、
及び５０罰ずつの飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
せしめることにょシ４−（ベンジルオキシカルボニル）
−２、４−（Ｒ”、Ｒ”）−ソペンノル酪酸ピパロイ
ルオキシメチルを得る。
７５ＩＩＬｌのエタノール中２．５．９の４−（ベンジ
ルオキシカルボニル） −（Ｒ”、Ｒ”） −２、４−
ジペ”ンジル酪酸ピパロイルオキシメチルの溶液を、炭
素上５％パラジウム０．２．＠の存在下で上圧にて水素
化する。反応混合物を濾過し、そして蒸発せしめて４−
（ヒノ＋ロイルオキシメトキシカルボニル）−２、４
−（Ｒ”、Ｒ”）−ジベンジル酪酸を得る。
ルオキシカルボニル） −（Ｒ”、Ｒ”） −２、４−
ジペ”ンジル酪酸ピパロイルオキシメチルの溶液を、炭
素上５％パラジウム０．２．＠の存在下で上圧にて水素
化する。反応混合物を濾過し、そして蒸発せしめて４−
（ヒノ＋ロイルオキシメトキシカルボニル）−２、４
−（Ｒ”、Ｒ”）−ジベンジル酪酸を得る。
３Ｑｍｊの塩化メチレン中１．８ｇの上記酸に、室温に
て１．２ ｍｌの塩化オキサリルを加える。反応混合物
を室温にて２．３時間攪拌し、そして次に蒸発を行って
４−（ピパロイルオキシメトキシカルボニル） −２、
４−（Ｒ”、Ｒ”）−ソペンジルブチリルクロリドを得
る。
て１．２ ｍｌの塩化オキサリルを加える。反応混合物
を室温にて２．３時間攪拌し、そして次に蒸発を行って
４−（ピパロイルオキシメトキシカルボニル） −２、
４−（Ｒ”、Ｒ”）−ソペンジルブチリルクロリドを得
る。
例７゜
２０ｍ７のエタノール中０．８５．９ＯＮ−〔４−ピバ
ロイルオキシメトキシカルぎニル−（Ｒ＊、Ｒ″）−２
，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ロイシンベンジ
ルエステルを、炭素上５％ノ４５ジウム０、ＩＩの存在
下で常圧にて水素化する。反応混合物を濾過し、そして
蒸発せしめることによ＃）Ｎ−（４−ヒａ４０イルオキ
シメトキシカルボニル−（Ｒ”、 Ｒ”） −２、４−
ジベンジルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシンを得る。
ロイルオキシメトキシカルぎニル−（Ｒ＊、Ｒ″）−２
，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ロイシンベンジ
ルエステルを、炭素上５％ノ４５ジウム０、ＩＩの存在
下で常圧にて水素化する。反応混合物を濾過し、そして
蒸発せしめることによ＃）Ｎ−（４−ヒａ４０イルオキ
シメトキシカルボニル−（Ｒ”、 Ｒ”） −２、４−
ジベンジルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシンを得る。
例８゜
ａ）２０ｍ／の塩化メチレン中０．０１２モルの１．１
′−カルボニージイミダゾールの溶液に、０℃にて、２
０ｒｎｌの塩化メチレン中０．０１モルの（Ｓ、５）−
４−エトキシカルブニル−２，４−ジベンジル酪酸の溶
液を加える。１時間後、１０ｒＩＬｌ！のビリシン中０
．０１モルの（Ｓ）−ベンジルシスティンを１５分間に
わたって満願する。この反応混合物を室温にて一夜攪拌
する。反応混合物を蒸発乾燥する。残渣を７５Ｗｌｌの
塩化メチレンに溶解し、そして２５ｍ１ずつの２Ｎ塩酸
水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして蒸発を行い、エーテルから結晶化してＮ−〔４
−エトキシカル？ニル−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリルツー８−ベンジル−（Ｌ）−システィンを得
る。
′−カルボニージイミダゾールの溶液に、０℃にて、２
０ｒｎｌの塩化メチレン中０．０１モルの（Ｓ、５）−
４−エトキシカルブニル−２，４−ジベンジル酪酸の溶
液を加える。１時間後、１０ｒＩＬｌ！のビリシン中０
．０１モルの（Ｓ）−ベンジルシスティンを１５分間に
わたって満願する。この反応混合物を室温にて一夜攪拌
する。反応混合物を蒸発乾燥する。残渣を７５Ｗｌｌの
塩化メチレンに溶解し、そして２５ｍ１ずつの２Ｎ塩酸
水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして蒸発を行い、エーテルから結晶化してＮ−〔４
−エトキシカル？ニル−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリルツー８−ベンジル−（Ｌ）−システィンを得
る。
ｂ） 同ｉＫして、Ｎ−（４−エトキシヵルゲニルー
（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルブチリル〕−〇−ベン
ジル−（Ｌ）−七すンヲ得ル。
（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルブチリル〕−〇−ベン
ジル−（Ｌ）−七すンヲ得ル。
例９゜
ａ）１０ｍｊ？＋７）塩化）ＺｆＶ７中ｏ、５ＩＩｏ（
Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸無水物及び０
．８２１の０−ベンジル−（Ｌ）−セリン１．２：５，
６−ジー０−インプロビリデン−ｐ−グルコフラノース
−３−イルエステルの溶液を室温にて一夜Ｖｊｔ拝する
。この溶液をエーテルで稀釈し、ＩＮ塩酸及び水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、そして濃縮して
Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルボキ
シブチリルツー０−ベンジル−（Ｌ）−セリ／１．２：
５．６−ジー０−イソプロピリデンーＤ−グルコフラノ
ース−３−イルエステルを得る。融点５５℃〜５８℃；
〔α）、＝＋２．２°。
Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタル酸無水物及び０
．８２１の０−ベンジル−（Ｌ）−セリン１．２：５，
６−ジー０−インプロビリデン−ｐ−グルコフラノース
−３−イルエステルの溶液を室温にて一夜Ｖｊｔ拝する
。この溶液をエーテルで稀釈し、ＩＮ塩酸及び水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、そして濃縮して
Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カルボキ
シブチリルツー０−ベンジル−（Ｌ）−セリ／１．２：
５．６−ジー０−イソプロピリデンーＤ−グルコフラノ
ース−３−イルエステルを得る。融点５５℃〜５８℃；
〔α）、＝＋２．２°。
出発物質は次のようにして製造する。
２０ｍ１の塩化メチレン中１．１１！のＮ−カル？ベン
ゾキシー０−ベンジル−（Ｌ）−化リン、０，８８ｇの
ジアセトン−Ｄ−グルコース、０．７４１の１−（３−
ツメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド及び０．４１Ｎ（７）４−ツメチルアミ
ノピリジンの溶液を室温にて攪拌する。この混合物を濃
縮し、酢酸エチレを加え、そして得られた混合物をＩＮ
塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣
を、シリカ上で酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）に
より溶出することによりクロマトグラフ処理してＮ−カ
ル？ベンゾキシー０−ベンジル−（Ｌ）−セリン１，２
：５，６−ノー〇−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラ
ノース−３−イルエステルを得る。
ゾキシー０−ベンジル−（Ｌ）−化リン、０，８８ｇの
ジアセトン−Ｄ−グルコース、０．７４１の１−（３−
ツメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド及び０．４１Ｎ（７）４−ツメチルアミ
ノピリジンの溶液を室温にて攪拌する。この混合物を濃
縮し、酢酸エチレを加え、そして得られた混合物をＩＮ
塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣
を、シリカ上で酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）に
より溶出することによりクロマトグラフ処理してＮ−カ
ル？ベンゾキシー０−ベンジル−（Ｌ）−セリン１，２
：５，６−ノー〇−インプロピリデン−Ｄ−グルコフラ
ノース−３−イルエステルを得る。
上記エステルに、炭素上５チパラノクム及び１０ｄのエ
タノールを加える。この懸濁液を常圧にて１時間水素化
する。セライトによυ触媒を汚去する。戸液を濃縮して
０−ペンツルー（Ｌ）−化リン１．２：５．６−ジー０
−イングロピリデンーＤ−グルコ７ラノースー３−イル
エステルをｍる。
タノールを加える。この懸濁液を常圧にて１時間水素化
する。セライトによυ触媒を汚去する。戸液を濃縮して
０−ペンツルー（Ｌ）−化リン１．２：５．６−ジー０
−イングロピリデンーＤ−グルコ７ラノースー３−イル
エステルをｍる。
同様にして次の化合物を得る。
ｂ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
？キシブチリル）−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン１．
２：５．．６−ゾー０−インプロピリテンーＤ−グルコ
フラノース−３−イルエステル。融点６３℃〜６５℃；
〔α〕、＝−１０．６°。
？キシブチリル）−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン１．
２：５．．６−ゾー０−インプロピリテンーＤ−グルコ
フラノース−３−イルエステル。融点６３℃〜６５℃；
〔α〕、＝−１０．６°。
ｃ）セリンのカル？キシ基が次のようにエステル化され
ているＮ−〔（８，５）−２，４−ノペンジルー４−カ
ル？キシブチリル〕−〇−ベンジルー（Ｌ）−化リンの
モノエステルを得る。
ているＮ−〔（８，５）−２，４−ノペンジルー４−カ
ル？キシブチリル〕−〇−ベンジルー（Ｌ）−化リンの
モノエステルを得る。
１、 １，２：３，４−ジー０−インプロピリデンーＤ
−がラクトピラノース−６−イルエステル：２．２．３
−０−インプロピリデンーＤ−リ？ノー（１，４−ラク
トン）−５−イルエステル：３．２，３：５，６−ジー
０−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフラノース−１−
イルエステル：４．２．３−０−シクロヘキシリデン−
Ｄ−リゾノー（１，４−ラクトン）−５−イルエステル
；５．１−メチル−２，３−０−インプロピリデンーβ
−Ｄ −ＩＪ ？７ラノースー５−イルエステル；６．
４−ピリゾルメチルエステル； ７．２．３：４．６−ジーＯ−イソプロビリデンーＬ−
ソルボフラノース−１−イルエステル；及び、 ８、 Ｄ−リゾノー（１，４−ラクトン）−５−イル
エステル。
−がラクトピラノース−６−イルエステル：２．２．３
−０−インプロピリデンーＤ−リ？ノー（１，４−ラク
トン）−５−イルエステル：３．２，３：５，６−ジー
０−シクロヘキシリデン−Ｄ−マンノフラノース−１−
イルエステル：４．２．３−０−シクロヘキシリデン−
Ｄ−リゾノー（１，４−ラクトン）−５−イルエステル
；５．１−メチル−２，３−０−インプロピリデンーβ
−Ｄ −ＩＪ ？７ラノースー５−イルエステル；６．
４−ピリゾルメチルエステル； ７．２．３：４．６−ジーＯ−イソプロビリデンーＬ−
ソルボフラノース−１−イルエステル；及び、 ８、 Ｄ−リゾノー（１，４−ラクトン）−５−イル
エステル。
上記のエステルは、市販されているアルコール、文献中
で知られているアルコール、又は既知の方法により調製
されるアルコール、例えば２，３：５．６−ジー０−シ
クロヘキシリデン−α−Ｄ−マンノフラノース（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８５３（１９５９））：２，３
−０−インプロビリデンーＤ−リゾノー１，４−ラクト
ン（Ｃａｎ、 Ｊ。
で知られているアルコール、又は既知の方法により調製
されるアルコール、例えば２，３：５．６−ジー０−シ
クロヘキシリデン−α−Ｄ−マンノフラノース（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８５３（１９５９））：２，３
−０−インプロビリデンーＤ−リゾノー１，４−ラクト
ン（Ｃａｎ、 Ｊ。
Ｃｈｅｍ、１７２０（１９５８））：２，３：４．６−
ジー〇−インプロピリデン−α−Ｌ−ツルデフ１−メチ
ルー２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リゾ７ラノシ
ド；１，２：５，６−ジーｏ−インプロピリデン−Ｄ−
グルコフラノース：１．２：、３．４−ジー０−イソプ
ロピリデン−Ｄ−がラクトピラノースを用いて製造され
る。
ジー〇−インプロピリデン−α−Ｌ−ツルデフ１−メチ
ルー２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リゾ７ラノシ
ド；１，２：５，６−ジーｏ−インプロピリデン−Ｄ−
グルコフラノース：１．２：、３．４−ジー０−イソプ
ロピリデン−Ｄ−がラクトピラノースを用いて製造され
る。
例１０゜
０．５１１の（Ｌ）−ホモフェニルアラニン１．２：５
，６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グル：７７／Ｆ
／−ス−３−イルエステル、０．５１．９１７）４−（
（２、２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）−メトキシカルゲニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベ
ンジル酪酸の溶液に、０．２３＃の１−（３−ツメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルがシイミドヒドロク
ロリドを加える。この溶液を一夜攪拌する。この溶液を
酢酸エチルで゛稀釈し、ＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液、及び水にょシ逐次洗浄し、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、シ
リカグル上で酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）処理
してＮ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）−メトキシカルボニル］−（Ｓ、５
）−２，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ホモフェ
ニルアラニン１．２：５．６−ノー〇−イソプロピリデ
ンーＤ−グルコ７ラノースー３−イルエステルを得る。
，６−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−グル：７７／Ｆ
／−ス−３−イルエステル、０．５１．９１７）４−（
（２、２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）−メトキシカルゲニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベ
ンジル酪酸の溶液に、０．２３＃の１−（３−ツメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルがシイミドヒドロク
ロリドを加える。この溶液を一夜攪拌する。この溶液を
酢酸エチルで゛稀釈し、ＩＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和溶液、及び水にょシ逐次洗浄し、硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、シ
リカグル上で酢酸エチル／塩化メチレン（１：４）処理
してＮ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）−メトキシカルボニル］−（Ｓ、５
）−２，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ホモフェ
ニルアラニン１．２：５．６−ノー〇−イソプロピリデ
ンーＤ−グルコ７ラノースー３−イルエステルを得る。
融点４８℃〜５０℃。
出発物質は次のようにして製造する。
１ｃ）ａｔのトルエン中１．（ｌの（Ｓ、５）−２，４
−ジベンジルグルタル酸無水物及び０．５４．９の４−
ヒドロキシメチル−２，２−ツメチル−１，３−ジオキ
ソランの溶液を一夜還流する。この溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−
（：（２，２−ジメチル−１，３−ノオキンランー４−
イル）−メトキシカルボニル）−（Ｓ、５）−２，４−
ジペ／ジル酪酸を粘稠油状物として得る。
−ジベンジルグルタル酸無水物及び０．５４．９の４−
ヒドロキシメチル−２，２−ツメチル−１，３−ジオキ
ソランの溶液を一夜還流する。この溶液を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して４−
（：（２，２−ジメチル−１，３−ノオキンランー４−
イル）−メトキシカルボニル）−（Ｓ、５）−２，４−
ジペ／ジル酪酸を粘稠油状物として得る。
例１１゜
２５ｄのピリジン及び２５ゴの塩化メチレン中４．５ｙ
のＳ−ベンジル−（Ｌ）−システィンメチルエステル及
び２．８ｇの（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタン
酸無水物の溶液を室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮
し、残渣をエーテルに溶解し、そしてこの溶液をＩＮ塩
酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
クムで乾燥し、そして濃縮してＮ−（（Ｓ、５）−２，
４−ジベンゾルー４−カル？キシブチリル〕−８−ベン
ジル−（Ｌ）−システインメチルエステルヲ油秋物とし
て得る。
のＳ−ベンジル−（Ｌ）−システィンメチルエステル及
び２．８ｇの（Ｓ、５）−２，４−ジベンジルグルタン
酸無水物の溶液を室温にて一夜攪拌する。混合物を濃縮
し、残渣をエーテルに溶解し、そしてこの溶液をＩＮ塩
酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
クムで乾燥し、そして濃縮してＮ−（（Ｓ、５）−２，
４−ジベンゾルー４−カル？キシブチリル〕−８−ベン
ジル−（Ｌ）−システインメチルエステルヲ油秋物とし
て得る。
例１２゜
２５−の塩化メチレン中２．ＩＩのＮ−（（Ｓ、５）−
２，４−ジインジル−４−カルデキシブチリル〕−８−
ベンジル−（Ｌ）−シスディンメチルエステル、０．６
ＯＮの２−アミノピリジン及び１．２１１の１−（３−
ジメチルアミノゾロピル）−３−エチルカルゼジイミド
ヒドロクロリドの溶液を室温にて一夜攪拌する。混合物
を濃縮し、酢識エチルを加え、そして得られた混合物を
水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、シリカ
ゲル上酢酸エチル／塩化メチレン（１：９）により溶出
することによシクロマドグラフ処理してＮ−［：４−（
２−ピリジルアミノカルボニル）−（Ｓ。
２，４−ジインジル−４−カルデキシブチリル〕−８−
ベンジル−（Ｌ）−シスディンメチルエステル、０．６
ＯＮの２−アミノピリジン及び１．２１１の１−（３−
ジメチルアミノゾロピル）−３−エチルカルゼジイミド
ヒドロクロリドの溶液を室温にて一夜攪拌する。混合物
を濃縮し、酢識エチルを加え、そして得られた混合物を
水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を、シリカ
ゲル上酢酸エチル／塩化メチレン（１：９）により溶出
することによシクロマドグラフ処理してＮ−［：４−（
２−ピリジルアミノカルボニル）−（Ｓ。
５）−２，４−ゾペ／・ゾルブチリル）−Ｓ−ペンツル
ー（Ｌ）−システィンメチルエステルを油状物として得
る。
ー（Ｌ）−システィンメチルエステルを油状物として得
る。
例１３゜
２−のメタノール中０．３９ＯＮ−（４−（２−ピリジ
ルアミノカルブニル）−（Ｓ、５）−２゜４−ゾベンノ
ルプチリル〕−８−ペンツルー（Ｌニーシスティンメチ
ルエステル及び１ｄのＩＮ水酸化す） ＩＪウムの溶液
を室温にて一夜攪拌する。この溶液に１．１−のＩＮ塩
酸を加える。この溶液を濃縮し、水で稀釈し、固体を集
め、そして高真空下で乾燥してＮ−［：４−（２−ピリ
ゾルアミ７カルーぐニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジペ
ンノルグチリル〕−８−ベンジル−（Ｌ）−シスディン
を得る。融点７５℃〜８０℃；〔α〕、＝＋２２．９°
ｇ。
ルアミノカルブニル）−（Ｓ、５）−２゜４−ゾベンノ
ルプチリル〕−８−ペンツルー（Ｌニーシスティンメチ
ルエステル及び１ｄのＩＮ水酸化す） ＩＪウムの溶液
を室温にて一夜攪拌する。この溶液に１．１−のＩＮ塩
酸を加える。この溶液を濃縮し、水で稀釈し、固体を集
め、そして高真空下で乾燥してＮ−［：４−（２−ピリ
ゾルアミ７カルーぐニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジペ
ンノルグチリル〕−８−ベンジル−（Ｌ）−シスディン
を得る。融点７５℃〜８０℃；〔α〕、＝＋２２．９°
ｇ。
例１４゜
１−とＱ ＋ Ｊ鷹４−ル丁タノデロ２ル）−９−二チ
ル力ルデゾイミド／トリエチルアミンを用いて、４−Ｃ
１，２：３．４−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−がラ
クトピラノース−６−イルオキシカルがニル）−（Ｓ、
５）−２，４−ノペンジル酪ａをｏ−ベンジル−（Ｌ）
−セリンベンジルエステルと縮合せしめることにより、
Ｎ−（４−（１゜２：３．４−ジー０−インプロピリデ
ン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イルオキシカルざニ
ル）−（８，８）−２，４−ジベンジルブチリル〕−〇
−ベンジル−（Ｌ）−セリンベンジルエステルを得る。
ル力ルデゾイミド／トリエチルアミンを用いて、４−Ｃ
１，２：３．４−ジー０−インプロピリデン−Ｄ−がラ
クトピラノース−６−イルオキシカルがニル）−（Ｓ、
５）−２，４−ノペンジル酪ａをｏ−ベンジル−（Ｌ）
−セリンベンジルエステルと縮合せしめることにより、
Ｎ−（４−（１゜２：３．４−ジー０−インプロピリデ
ン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−イルオキシカルざニ
ル）−（８，８）−２，４−ジベンジルブチリル〕−〇
−ベンジル−（Ｌ）−セリンベンジルエステルを得る。
エタノール中室温での水素及び炭素上５チノぐラジウム
による処理が、Ｎ−（：４−（１，２：３．４−ジ−ロ
ーイソゾロビリデン−Ｄ−がラクトピラノース−６−イ
ルオキジカルボニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリル〕−〇−ベンジル−（Ｌ）−七リンをも、＋
らｆ。
による処理が、Ｎ−（：４−（１，２：３．４−ジ−ロ
ーイソゾロビリデン−Ｄ−がラクトピラノース−６−イ
ルオキジカルボニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリル〕−〇−ベンジル−（Ｌ）−七リンをも、＋
らｆ。
出発物質は次のようにして製造する。
１０−のトルエン中１９の（Ｓ、５）−２，４−ジベン
ジルグルタル酸無水物及び１．０６９の１゜２：３，４
−ジー０−イングロビリデンーＤ−ガラクトピラノース
の溶液を一夜遣流する。この溶液をトルエンで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮することにより、４−［１，２：３．４−ジーＯ−
イソプロビリｒンーＤ−がラクトピラノース−６−イル
オキジカルボニル］−（Ｓ、５）−２，４・−ジベンジ
ル酪酸を粘稠油状物として得る。
ジルグルタル酸無水物及び１．０６９の１゜２：３，４
−ジー０−イングロビリデンーＤ−ガラクトピラノース
の溶液を一夜遣流する。この溶液をトルエンで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮することにより、４−［１，２：３．４−ジーＯ−
イソプロビリｒンーＤ−がラクトピラノース−６−イル
オキジカルボニル］−（Ｓ、５）−２，４・−ジベンジ
ル酪酸を粘稠油状物として得る。
例１５゜
９１ｎｌの酢酸水溶液中３２０ダのＮ−［：（Ｓ、５）
−２，４−ジインノル−４−カルボキシブチリル〕−〇
−ベンジルー（Ｌ）−セリン１，２：５，６−ジー０−
インプロピリデンーＤ−グルコフラノース−３−イルエ
ステル（例９ａの化合物）の溶液を室温にて２４時間攪
拌する。この混゛合物を濃縮する。トルエンを添加そし
て溶液を濃縮することにより残留酢酸を除去する。Ｎ−
［（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル？キシブ
チリル］−〇−ベンジル−（Ｌ）−七リン１．２−０−
インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース−３−イルエ
ステルを得る。
−２，４−ジインノル−４−カルボキシブチリル〕−〇
−ベンジルー（Ｌ）−セリン１，２：５，６−ジー０−
インプロピリデンーＤ−グルコフラノース−３−イルエ
ステル（例９ａの化合物）の溶液を室温にて２４時間攪
拌する。この混゛合物を濃縮する。トルエンを添加そし
て溶液を濃縮することにより残留酢酸を除去する。Ｎ−
［（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル？キシブ
チリル］−〇−ベンジル−（Ｌ）−七リン１．２−０−
インプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース−３−イルエ
ステルを得る。
例１６゜
前の例に記載したのと同様な方法に従って次の化合物を
製造する。
製造する。
ａ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジー（ｐ−クロロベン
ジル）−４−カルゴキシブチリル〕−〇−ベンジル−（
Ｌ）−七リン； ｂ）Ｎ−〔（Ｓ、５）−２，４−ジー（ｐ−トリフルオ
ロベンジルメチル）−４−カルがキシブチＩＪ＃）−（
Ｌ）−ホモフェニルアラニン；ｃ）Ｎ−（（Ｓ、５）−
２，４−ノー（３−チェニルエチル）−４−カルｙｌｒ
７”チリルｍ１−（Ｌ）−ホモへエニルアラニン； ｄ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ノー（３−ピリジルメ
チル）−４−カルゴキシプチリル〕−〇−ベンジル−（
Ｌ）−七リン： ｅ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ノー（２−ナフチルエ
チル）−４−カルざキシブチリルツー８−ベンジル−（
Ｌ）−システィン； ｒ）Ｎ−［（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
？キシブチリル〕−グリシン（融点６１℃〜６３℃；〔
α）、 ＝＋ ２２．０°）；ｇ）Ｎ−（（Ｓ、５）−
２，４−′／ベンジルー４−カル？キシブチリル］−（
Ｌ）−アルギニン（融点１４０℃〜１４２℃；〔α］、
＝＋２５．２°）；ｈ） Ｎａ−（（Ｓ 、 Ｓ ）−
２、４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル）−Ｎ、
−力ル？ベンジルオキシ−（Ｌ）−リジン・ジナトリウ
ム塩（融点１６０℃〜１７０℃１分解；〔α〕。＝＋２
２．８’） ；ｉ） Ｎａ−［：（Ｓ、５）−２，４
−ジベンジル−４−カルボキシブチリルｍ１−（Ｌ）−
リジン（融点１１８℃〜１２８℃；〔α〕。＝＋３０．
６°；化合物（ｈ）を炭素上ノＪ？ラジウムの存在下で
氷菓によυ水素化することによりＭ造）。
ジル）−４−カルゴキシブチリル〕−〇−ベンジル−（
Ｌ）−七リン； ｂ）Ｎ−〔（Ｓ、５）−２，４−ジー（ｐ−トリフルオ
ロベンジルメチル）−４−カルがキシブチＩＪ＃）−（
Ｌ）−ホモフェニルアラニン；ｃ）Ｎ−（（Ｓ、５）−
２，４−ノー（３−チェニルエチル）−４−カルｙｌｒ
７”チリルｍ１−（Ｌ）−ホモへエニルアラニン； ｄ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ノー（３−ピリジルメ
チル）−４−カルゴキシプチリル〕−〇−ベンジル−（
Ｌ）−七リン： ｅ）Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ノー（２−ナフチルエ
チル）−４−カルざキシブチリルツー８−ベンジル−（
Ｌ）−システィン； ｒ）Ｎ−［（Ｓ、５）−２，４−ジベンジル−４−カル
？キシブチリル〕−グリシン（融点６１℃〜６３℃；〔
α）、 ＝＋ ２２．０°）；ｇ）Ｎ−（（Ｓ、５）−
２，４−′／ベンジルー４−カル？キシブチリル］−（
Ｌ）−アルギニン（融点１４０℃〜１４２℃；〔α］、
＝＋２５．２°）；ｈ） Ｎａ−（（Ｓ 、 Ｓ ）−
２、４−ジベンジル−４−カルボキシブチリル）−Ｎ、
−力ル？ベンジルオキシ−（Ｌ）−リジン・ジナトリウ
ム塩（融点１６０℃〜１７０℃１分解；〔α〕。＝＋２
２．８’） ；ｉ） Ｎａ−［：（Ｓ、５）−２，４
−ジベンジル−４−カルボキシブチリルｍ１−（Ｌ）−
リジン（融点１１８℃〜１２８℃；〔α〕。＝＋３０．
６°；化合物（ｈ）を炭素上ノＪ？ラジウムの存在下で
氷菓によυ水素化することによりＭ造）。
例１７゜
前の例に記載した方法に従って、さらに次の化合物を製
造する。
造する。
ａ）Ｎ−［：４−（アミノカルボニル）−（Ｓ、５）−
２，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ホモフェニル
アラニン（融点２１ｚ℃〜２１４℃；〔α）、＝＋１７
．４°）； ｂ）Ｎ−（４−（ｐ−クロロアニリノカル？ニル）−（
Ｓ、５）−２，４−ジベ／ジルブチリル〕−８−ベンジ
ル−（Ｌ）−システィン（融点＝１８５℃〜１８９℃；
（α）、＝＋１８．１°）；ａ）Ｎ−（４−（アニリノ
カルブニル＞ 、＜ ｓ 。
２，４−ジベンジルブチリル）−（Ｌ）−ホモフェニル
アラニン（融点２１ｚ℃〜２１４℃；〔α）、＝＋１７
．４°）； ｂ）Ｎ−（４−（ｐ−クロロアニリノカル？ニル）−（
Ｓ、５）−２，４−ジベ／ジルブチリル〕−８−ベンジ
ル−（Ｌ）−システィン（融点＝１８５℃〜１８９℃；
（α）、＝＋１８．１°）；ａ）Ｎ−（４−（アニリノ
カルブニル＞ 、＜ ｓ 。
５）−２，４−ジベンジルブチリル）−Ｓ−ベンジル−
（Ｌ）−テステイン（融点１０８℃〜１１０℃；〔α）
、＝＋９．２°）； ｄ）Ｎ−（４−（プチルアミノカルデニル）−（Ｓ、５
）−２，４−ジベンジルブチ１ノル〕−８−ベンジル−
（Ｌ）−システィン（ｍ点り８℃〜７２℃；〔α）、＝
−２５，３°）；ｅ）Ｎ−（４−（３−フェニルプロピ
ルアミノカル−ニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリルツー８−ペンツルー（Ｌ）−システィン（融
点１２０℃〜１２２℃）。
（Ｌ）−テステイン（融点１０８℃〜１１０℃；〔α）
、＝＋９．２°）； ｄ）Ｎ−（４−（プチルアミノカルデニル）−（Ｓ、５
）−２，４−ジベンジルブチ１ノル〕−８−ベンジル−
（Ｌ）−システィン（ｍ点り８℃〜７２℃；〔α）、＝
−２５，３°）；ｅ）Ｎ−（４−（３−フェニルプロピ
ルアミノカル−ニル）−（Ｓ、５）−２，４−ジベンジ
ルブチリルツー８−ペンツルー（Ｌ）−システィン（融
点１２０℃〜１２２℃）。
例１８゜
５ｒ！Ｌｌ当υ２５ダの活性成分を含有する注射剤を調
製する。
製する。
以下余白
配合
Ｎ−（（Ｓ、５）−２，４−ジペン ２５．
Ｏｇジル−４−カルボキンブチリルヨー ０−ベンジル−（Ｌ）−七リン 炭酸水素ナトリウム ５．５ｇグ
プロルパラゼン １．０９注
射用水 ５０００．０ゴとなる量
。
Ｏｇジル−４−カルボキンブチリルヨー ０−ベンジル−（Ｌ）−七リン 炭酸水素ナトリウム ５．５ｇグ
プロルパラゼン １．０９注
射用水 ５０００．０ゴとなる量
。
活性成分、炭酸水素ナトリウム及び防腐剤を３５００１
ｎｌの注射用水に溶解し、そして溶液を５０００ｄに稀
釈する。この溶液を無菌フィルターを通してｐ過し、そ
して無菌条件下で注射用バイアルに５ａずつ充填する。
ｎｌの注射用水に溶解し、そして溶液を５０００ｄに稀
釈する。この溶液を無菌フィルターを通してｐ過し、そ
して無菌条件下で注射用バイアルに５ａずつ充填する。
例１９゜
２０■の活性成分を含有するカプセル剤１０，０００個
を製造する。
を製造する。
配合
Ｎ−［（Ｓ、５）−２，４・−ジベンゾ ２
００．ＯＩｉミル−−カル？キシブチリル］−０−ペア
ツルー（Ｌ）−セリン１，２：５゜ ６−ジーＯ−インプロピリデンーＤ− グルコ７ラノースー３−イルエステル ラクトース １，７９０．
０１！ステアリン酸マグネシウム １０．
０１方法 粉末原料を０．６ｗｍ開口の篩に通す。次に、薬物を適
当なミキサーに入れて混合し、そしてラクトース及びス
・テアリン酸ｉグネシウムと均一に混合する。カプセル
充填機を用いてムコカプセルに２００ηずつ充填する。
００．ＯＩｉミル−−カル？キシブチリル］−０−ペア
ツルー（Ｌ）−セリン１，２：５゜ ６−ジーＯ−インプロピリデンーＤ− グルコ７ラノースー３−イルエステル ラクトース １，７９０．
０１！ステアリン酸マグネシウム １０．
０１方法 粉末原料を０．６ｗｍ開口の篩に通す。次に、薬物を適
当なミキサーに入れて混合し、そしてラクトース及びス
・テアリン酸ｉグネシウムと均一に混合する。カプセル
充填機を用いてムコカプセルに２００ηずつ充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ヒドロキシメチル
；シアノ；カルボキシ；エステル化カルボキシ、カルバ
モイル、及びＮ−置換カルバモイルから選択される機能
的に変形されたカルボキシ；５−テトラゾリル；あるい
は２−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル、又は低級アルキルにより置換されたこれらの各基
であり；Ｒ及びＲ＿０はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−低級アルキル
、又はアリール低級アルキルであり；Ａはメチレンであ
り；あるいはＡは置換されたメチレンであって、このメ
チレン基は低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低
級アルキルにより、アリール−低級アルキルチオ−低級
アルキルにより、アリールチオ−低級アルキルにより、
ヒドロキシ−低級アルキルにより、アシルオキシ−低級
アルキルにより、低級アルコキシ−低級アルキルにより
、アリール低級アルコキシ−低級アルキルにより、アリ
ールオキシ−低級アルキルにより、アミノ低級アルキル
により、アシルアミノ−低級アルキルにより、グアニジ
ノ−低級アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロ
アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル
−低級アルキルにより、アリールにより又はアリール低
級アルキルにより置換されている〕で表わされる化合物
；遊離カルボキシ基を有する前記化合物の医薬として許
容されるエステル又はアミド誘導体；又は塩形成基を有
する前記の化合物の医薬として許容される塩。 ２、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に、低級アル
キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−低級アル
キル、又はアリール−低級アルキルであり；Ａはメチレ
ンであるか；あるいはＡは置換されたメチレン（このメ
チレンは、低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アル
キル、ヒドロキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級
アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール−
低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アル
キルオキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アル
キル、アリールチオ−低級アルキル、アミノ−低級アル
キル、アシルアミノ−低級アルキル、グアニジノ−低級
アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−低級
アルキル、又はアリール−低級アルキルにより置換され
ている）である〕で表される化合物；これら化合物のモ
ノ−又はビス−カルボン酸誘導体〔この誘導体は、非置
換アミド又はモノ−もしくはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０
）−アルキルアミド；ｔｏｒｔ−低級アルキレン、オキ
シアルキレン又はアザアルキレンアミド（ここで、低級
アルキレン、オキシアルキレン又はアザアルキレン基は
アミド窒素と共に５−、６−もしくは７−員環を構成し
、又は前記低級アルキレン、オキシアルキレン又はアザ
アルキレンアミドは環上で低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル又は低級アルカノイルオキシ−低級アルキ
ルにより置換されている）；アリールアミド、アリール
−低級アルキルアミド；（アミノ又はアシルアミノ）−
低級アルキルアミド；（Ｃ＿１〜Ｃ＿２＿０）−アルキ
ルエステル；（アミノ、アシルアミノ、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ又は低級アルコキ
シカルボニル）−置換された低級アルキルエステル；ア
リール−低級アルキルエステル；低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキルエステル；３−フタリジル又は（低級
アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲン）−置換さ
れた３−フタリジルエステル；（ヒドロキシ、低級アル
カノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置換された低級
アルコキシメチルエステル；ビシルロアルキルオキシカ
ルボニル−低級アルキルエステル；ヒドロキシアミド；
低級アルキルスルホニルアミド；１−（低級−アルコキ
シカルボニルオキシ）−低級アルキルエステル；３−コ
レスタニル又は３−コレステニルエステル；モノサッカ
リジル又は保護されたモノサッカリジルエステル（これ
は、アルコール部分としてモノサッカライド又は保護さ
れたモノサッカライド、例えば直鎖の又は環状フラノー
スもしくはビラノース形の遊離のもしくは保護されたア
ルドペントースもしくはアルドヘキソース、又は遊離の
もしくは保護された５個もしくは６個の炭素原子のダリ
コン酸もしくはそのラクトンを含有するエステルである
）；ポリヒドロキシ−低級アルキル又は保護されたポリ
ヒドロキシ−低級アルキルエステル（これは、アルコー
ル部分としてポリヒドロキシ−低級アルカン又は保護さ
れたポリヒドロキシ−低級アルカン、例えば遊離の又は
保護されたグリセロース又はエリスリトールを含有する
エステルである）から選択される〕；あるいは塩形成基
を有するこれらの化合物の医薬として許容される塩であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ′１及びＲ′＿２はそれぞれ独立に、アリー
ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（ここで、アリール
基はフェニルであるか、又はハロゲンにより、低級アル
キルにより、ヒドロキシにより、低級アルコキシにより
、トリフルオロメチルにより又はシアノによりモノ−も
しくはジ−置換されたフェニルである）であり；Ａはメ
チレン〔低級アルキルにより；フェニル−低級アルキル
により；（ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチルもしくは低級アルコキシ）−モノ−もし
くはジ−置換されたフェニル−低級アルキルにより；低
級アルキルチオ−低級アルキルにより；ヒドロキシ低級
アルキルにより；低級アルコキシ−低級アルキルにより
；アミノ−低級アルキルにより；シアノアミノ−低級ア
ルキルにより；グアニジノ低級アルキルにより；アリー
ル低級アルキルチオ−低級アルキル又はアリール−低級
アルキルオキシ−低級アルキル（ここで、アリールはイ
ンドリル、ピリジル、フェニル、又はモノ−もしくはジ
−置換されたフェニルであって置換基はハロゲン、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル又はシアノである）により置換されている〕であ
り；基ＣＯＲ＿３及びＣＯＲ＿４はそれぞれ独立に、カ
ルボキシ、医薬として許容されるエステルの形でエステ
ル化されたカルボキシ、カルバモイル、又はＮ−置換カ
ルバモイルであり、ここでＲ＿３及びＲ＿４はそれぞれ
独立に、ヒドロキシ；低級アルコキシ；（アミノ、アシ
ルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ）−
低級アルコキシ；カルボキシ−低級アルコキシ；低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシ；アリール−低級
アルコキシ〔ここで、アリールはフェニル、ピリジル、
又は（ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシもしくは低
級アルコキシ）−モノ−もしくはジ−置換フェニル、又
はピリジルである〕；（ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ又は低級アルコキシ）−低級アルコキシ；（ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）
−低級アルコキシメトキシ；ビシクロ〔２，２，１〕−
ヘプチルオキシカルボニル−低級アルコキシ；コレスタ
ン−３−オキシ又はコレスト−５−エン−３−オキシ；
３−フタリドキシ、又は（低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはハロゲン）−置換３−フタリドキシ；モノサ
ッカリジルオキシ又は保護されたモノサッカリジルオキ
シ、例えばグルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ、マ
ンノシルオキシ、ソルボシルオキシ、アロシルオキシ、
リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボニルオキシ
、グルコニルオキシ、又は環状の、例えばピラノース、
フラノースもしくはラクトン形（ここで、ヒドロキシル
基は遊離しているか、又は１もしくはさらに多く低級ア
ルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形で、低級ア
ルキル又はベンジルエーテルの形で、又は２個の隣接ヒ
ドロキシ基が関与する場合には低級アルキリデン、ベン
ジリデン、又は５−もしくは６−員環アルキリデン誘導
体の形で保護されている）；ポリヒドロキシ−低級アル
コキシ又は保護されたポリヒドロキシ−低級アルコキシ
、例えばジヒドロキシプロピルオキシ又はトリヒドロキ
シブチルオキシ（ここで、ヒドロキシ基は遊離している
か、又は１もしくはさらに多く低級アルカノイルもしく
はベンゾイルエステルの形で、低級アルキルもしくはベ
ンジルエーテルの形で、又は２個の隣接するヒドロキシ
が関与する場合には低級アルキリデン、ベンジリデン又
は５−もしくは６−員シクロアルキリデン誘導体の形で
保護されている）；１−（低級アルコキシカルボニルオ
キシ）−低級アルコキシ；アミノ；モノ−又はジ−低級
−アルキルアミノ；モルホリノ；Ｎ−低級アルキルピペ
ラジノ；ピロリジノ；ピペリジノ；ペルヒドロアゼピノ
；（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキ
ルアミノ；ヒドロキシアミノ；又は低級アルキルスルホ
ニルアミノである）で表わされる特許請求の範囲第１項
に記載の化合物；又は塩形成基を有する該化合物の塩薬
として許容される塩。 ４、Ｒ′＿１及びＲ′＿２がそれぞれ独立にアリール−
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであって、アリールはフ
ェニル、又はモ−もしくはジ−置換されたフェニルであ
って置換基がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ又はトリフルオロメチルであり；Ａがメチ
レンであって、このメチレンは低級アルキルにより、フ
ェニル−低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低級
アルキルにより、低級アルキルオキシ−低級アルキルに
より、フェニル−（低級アルキルチオ−低級アルキル又
は低級アルキルオキシ−低級アルキル）により、ピリジ
ル−（低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級アルキ
ルオキシ−低級アルキル）により、又はアミノ−低級ア
ルキルにより、アシルアミノ−低級アルキルにより又は
グアニジノ−低級アルキルにより置換されており；Ｒ＿
３及びＲ＿４がそれぞれ独立に、ヒドロキシン；低級ア
ルコキシ；（アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミ
ノ）−低級アルコキシ；α−カルボキシ−低級アルコキ
シ；α−低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ；
アリールメトキシ〔ここで、アリールはフェニル、ピリ
ジル、又は（ハロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
コキシ）−モノ置環フェニルもしくはピリジルである〕
；（低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−メ
トキシ；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低
級アルコキシ）−エトキシメトキシ；ビシクロ〔２，２
，１〕ヘプチルオキシカルボニルメトキシ；１−（低級
アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコキシ；３−
フタリドキシ、又は（低級アルキル、低級アルコキシ、
又はハロゲン）−置換３−フタリドキシ；コレスタン−
３−オキシ又はコレスト−５−エン−３−オキシ；モノ
サッカリジルオキシ又は保護されたモノサッカリジルオ
キシ（これは、グルコシルオキシ、ガラクトシルオキシ
、マンノシルオキシ、ソルボシルオキシ、アロシルオキ
シ、リボシルオキシ、アラビノシルオキシ、リボニルオ
キシ、グルコニルオキシ、又はその環状ピラノース、フ
ラノースもしくはラクトン形から選択され、ここでヒド
ロキシ基は遊離しているか、又は１もしくはそれより多
く、低級アルカノイルもしくはベンゾイルエステルの形
で、低級アルキルもしくはベンジルエーテルの形で、又
は２個の隣接するヒドロキシ基が関与する場合には低級
アルキリデン、ベンジリデン又は５−もしくは６−員シ
クロアルキリデン誘導体の形で保護されている）；ポリ
ヒドロキシ−低級アルコキシ又は保護されたポリヒドロ
キシ−低級アルコキシ（これは、ジヒドロキシプロピル
オキシ又はトリヒドロキシブチルオキシから選択され、
ここでヒドロキシ基は遊離しているか、又は１もしくは
それより多く、低級アルカノイルもしくはベンゾイルエ
ステルの形で、低級アルキルもしくはベンジルエーテル
の形で、又は２個の隣接するヒドロキシ基が関与する場
合には低級アルキリデン、ベンジリデン又は５−もしく
は６−員シクロアルキリデン誘導体の形で保護されてい
る）；アミノ；モノ−又はジ−低級アルキルアミノ；モ
ルホリノ；Ｎ−メチルピペラジノ；ピペリジノ；ペルヒ
ドロアゼピノ；アミノ−低級アルキルアミノ；又は（ア
リール又はアリール−低級アルキル）−アミノ（ここで
、アリールはピリジル、フェニル、又は置換されたフェ
ニルであって置換基がアルキル、ハロゲンもしくはトリ
フルオロメチルである）；又は低級アルキルスルホニル
アミノである式（II）の特許請求の範囲第３項に記載の
化合物；あるいは塩基性又は酸性塩形成基を有する該化
合物の医薬として許容される塩。 ５、Ｒ＿３及びＲ＿４がそれぞれ独立にヒドロキシ、低
級アルコキシ、ピバロイルオキシメトキシ、ボルニルオ
キシカルボニルメトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメ
トキシ、α−カルボキシエトキシ、α−低級アルコキシ
カルボニルエトキシ、３−フタリドキシ、さらにモノサ
ッカリジルオキシ又は保護されたモノサッカリジルオキ
シ〔これらはグルコフラノシルオキシ、グルコピラノシ
ルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラノシル
オキシ、マンノフラノシルオキシ、リボフラノシルオキ
シ、ソルボフラノシルオキシ、アラビノフラノシルオキ
シ及びリボノ−（１，４−ラクトン）−イルオキシから
選択され；ここで、ヒドロキシ基は遊離しているか、又
はヒドロキシ基は低級アルカノイルエステルの形で、ベ
ンジルエーテルの形で、もしくはイソプロピリデン、ベ
ンジリデンもしくはシクロヘキシリデン誘導体の形で保
護されている〕、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノ、モルホリノ、又は低級アルキルスルホニル
アミノである式（III）で表わされる特許請求の範囲第
３項に記載の化合物、又は塩基性もしくは酸性塩形成基
を有する該化合物の医薬として許容される塩。 ６、基ＣＯＲ＿３及びＣＯＲ＿４がそれぞれ独立にカル
ボキシ又は医薬として許容されるエステルの形でエステ
ル化されたカルボキシであり、ここでＲ＿３及びＲ＿４
がそれぞれ独立にヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、ピリジルメトキシ、ピバロイルオキシメトキ
シ、３−フタリドキシ、モノサッカリジルオキシ又は保
護されたモノサッカリジルオキシである式（III）で表
わされる特許請求の範囲第３項〜第５項のいずれか１項
に記載の化合物。 ７、基Ｒ＿３及びＲ＿４の一方がヒドロキシであり、そ
してＲ＿３及びＲ＿４の他方が低級アルコキシ、ピバロ
イルオキシメトキシ、又は保護されたモノサッカリジル
オキシである式（III）で表わされる特許請求の範囲第
３項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ８、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ｍ及びｎはそれぞれ独立に１〜４の整数であり
；Ｒ′＿３及びＲ′＿４はヒドロキシであり；Ｒ＿５及
びＲ＿６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アルキル又はトリフルオロメチ
ルであり；Ｒ＿７は低級アルキル、アリール−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキ
ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
、グアニジノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキオチオ−Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル、又はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル〔ここで、
これらの定義アリールはフェニル、ピリジル、インドリ
ル、イミダゾリル、又はフェニル（低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルによりモノ−又はジ−置
換されている）を表わす〕で表わされる特許請求の範囲
第１項に記載の化合物；該化合物の医薬として許容され
るモノ−又はジ−エステル誘導体；あるいは遊離カルボ
キシル基又は塩基性塩形成基を有する該化合物の医薬と
して許容される塩。 ９、ｍ、ｎ、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７が前記の通りで
あり、そしてＲ′＿３及びＲ′＿４の一方又は両者が炭
素原子数１〜４個の低級アルコキシ、３−ピリジルメト
キシ、ベンジルオキシ、ピバロイルオキシメトキシ、３
−フタリドキシ、ボルニルオキシカルボニルメトキシ、
１−（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシ、又は保
護されたモノサッカリジルオキシ〔これは、グルコフラ
ノシルオキシ、グルコピラノシルオキシ、ガラクトピラ
ノシルオキシ、アロフラノシルオキシ、マンノフラノシ
ルオキシ、リボフラノシルオキシ、ソルボフラノシルオ
キシ、アラビノフラノシルオキシ及びリボノ−（１，４
−ラクトン）−イルオキシから選択され、ここでヒドロ
キシ基は低級アルカノイルエステルの形で、ベンジルエ
ーテルの形で、又はイソプロピリデン、ベンジリデンも
しくはシクロヘキシリデン誘導体の形で保護されている
〕であり、そしてＲ′＿３及びＲ′＿４の多くとも一方
がヒドロキシである式（IV）で表わされる特許請求の範
囲第８項に記載の化合物、又はその医薬として許容され
る塩。 １０、ｍ及びｎが整数１であり；Ｒ′＿３及びＲ′＿４
がそれぞれ独立にヒドロキシ、低級アルコキシ、ピバロ
イルオキシメトキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキ
シ、３−フタリドキシ、又は保護されたモノサッカリジ
ルオキシ〔これは、グルコフラノシルオキシ、グルコピ
ラノシルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラ
ノシルオキシ、マンノフラノシルオキシ、リボフラノシ
ルオキシ、ソルボフラノシルオキシ、アラビノフラノシ
ルオキシ及びリボノ−（１，４−ラクトン）−イルオキ
シから選択され、ここでヒドロキシ基は低級アルカノイ
ルエステルの形で、ベンジルエーテルの形で、又はイソ
プロピリデン、ベンジリデンもしくはシクロヘキシリデ
ン誘導体の形で保護されている〕であり；Ｒ＿５及びＲ
＿６が水素であり；そしてＲ＿７がフェニル−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ピ
リジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ピリジル−Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、
ピリジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル、アミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
、又はグアニジノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである式
（IV）で表わされる特許請求の範囲第８項に記載の化合
物、又は遊離カルボキシ基もしくは塩基性塩形成基を有
するその医薬として許容される塩。 １１、スレオラセミ体である特許請求の範囲第２項に記
載の化合物。 １２、次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） で表わされるエナンチオマー形の特許請求の範囲第２項
に記載の化合物。 １３、次の式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中、Ｒ′＿３、Ｒ′＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７
、ｍ、及びｎは前記の意味を有する） で表わされる特許請求の範囲第１０項に記載の化合物、
又は遊離カルボン酸もしくは塩基性塩形成基を有する該
化合物の医薬として許容される塩。 １４、Ｎ−〔（Ｓ，Ｓ）−２，４−ジベンジル−４−カ
ルボキシブチリル〕−Ｏ−ベンジル−（Ｌ）−セリン、
その医薬として許容されるエステル、又はその医薬とし
て許容される塩である特許請求の範囲第１０項に記載の
化合物。 １５、Ｎ−〔（Ｓ，Ｓ）−２，４−ジベンジル−４−カ
ルボキシブチリル〕−（Ｌ）−ホモフェニルアラニン、
その医薬として許容されるエステル、又はその医薬とし
て許容される塩である特許請求の範囲第１０項に記載の
化合物。 １６、Ｎ−〔（Ｓ，Ｓ）−２，４−ジベンジル−４−カ
ルボキシブチリル〕−Ｓ−ベンジル−（Ｌ）−システイ
ン、その医業として許容されるエステル、又はその医薬
として許容される塩である特許請求の範囲第１０項に記
載の化合物。 １７、Ｎ−〔（Ｓ，Ｓ）−２，４−ジベンジル−４−カ
ルボキシブチリル〕−Ｓ−（２−ピリジルメチル）−（
Ｌ）−システイン、その医薬として許容されるエステル
、又はその医薬として許容される塩である特許請求の範
囲第１０項に記載の化合物。 １８、Ｘ及びＹがそれぞれ独立にヒドロキミメチル；シ
アノ；カルボキシ；エステル化カルボキシ、カルバモイ
ル及びＮ−置換カルバモイルから選択された機能的に変
形されたカルボキシ；５−テトラゾリル；２−オキサゾ
リル、４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル、又は低級
アルキルにより置換されたこれらの基であり；Ｒ及びＲ
＿０がそれぞれ独立に低級アルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７
）−シクロアルキル低級アルキル、又はアリール低級ア
ルキルであり；Ａがメチレンであり；あるいはＡは、低
級アルキルにより、低級アルキルチオ−低級アルキルに
より、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキルによ
り、アリールチオ−低級アルキルにより、ヒドロキシ−
低級アルキルにより、アシルオキシ−低級アルキルによ
り、低級アルコキシ−低級アルキルにより、アリール−
低級アルキルオキシ−低級アルキルにより、アリールオ
キシ−低級アルキルにより、アミノ−低級アルキルによ
り、アシルアミノ−低級アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ
＿７）−シクロアルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−
シクロアルキル−低級アルキルにより、アリールにより
、又はアリール−低級アルキルにより置換されたメチレ
ンである式（ I ）で表わされる特許請求の範囲第１項
に記載の化合物、又は遊離カルボキシル基を有する該化
合物の医薬として許容されるエステルもしくはアミド誘
導体、又は塩形成基を有する該化合物の医薬として許容
される塩。 １９、ｍ及びｎがそれぞれ独立に１〜４の整数であり；
Ｒ′＿３及びＲ′＿４がヒドロキシであり；Ｒ＿５及び
Ｒ＿６がそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、又はトリフルオロメチ
ルであり；Ｒ＿７が低級アルキル、アリール−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）−シクロアルキ
ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、アミノ−もしくはヒド
ロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ア
リール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
４−アルキル、又はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、ここで、
これらの定義アリールはフェニル、ピリジル、インドリ
ル、イミダゾリル、又はフェニル（低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロゲン又はトリフルオロメチルによりモノ−又はジ−置
換されている）である式（IV）で表わされる特許請求の
範囲第１８項に記載の化合物、又はその医薬として許容
されるモノ−もしくはジ−エステル誘導体、又は遊離カ
ルボキシ基もしくは塩基性塩形成基を有する該化合物の
医薬として許容される塩。 ２０、ｍ及びｎが整数１であり；Ｒ′＿３及びＲ′＿４
がそれぞれ独立にヒドロキシ、低級アルコキシ、ピバロ
イルオキシメトキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルオキ
シ、３−フタリドキシ、又は保護されたモノサッカリジ
ルオキシ〔これは、グルコフラノシルオキシ、グルコピ
ラノシルオキシ、ガラクトピラノシルオキシ、アロフラ
ノシルオキシ、マンノフラノシルオキシ、リボフラノシ
ルオキシ、ソルボフラノシルオキシ、アラビノフラノシ
ルオキシ、及びリボノ−（１，４−ラクトン）−イルオ
キシから選択され、ここでヒドロキシ基は低級アルカノ
イルエステルの形で、ベンジルエーテルの形で、又はイ
ソプロピリデン、ベンジリデンもしくはシクロヘキシリ
デン誘導体の形で保護されている〕であり；Ｒ＿５及び
Ｒ＿６は水素であり；そしてＲ＿７はフェニル−Ｃ＿１
〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
キルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル−Ｃ＿
１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ル、ピリジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ピリジル−
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル、又はピリジル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルオキシ
−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである式（IV）で表わされ
る特許請求の範囲第１９項に記載の化合物、又は遊離カ
ルボン酸もしくは塩基性塩形成基を有する該化合物の医
薬として許容される塩。 ２１、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ヒドロキシメチル
、シアノ；カルボキシ；エステル化カルボキシ、カルバ
モイル、及びＮ−置換カルバモイルから選択される機能
的に変形されたカルボキシ；５−テトラゾリル；あるい
は２−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル、又は低級アルキルにより置換されたこれらの各基
であり；Ｒ及びＲ＿０はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−低級アルキル
、又はアリール低級アルキルであり；Ａはメチレンであ
り；あるいはＡは置換されたメチレンであって、このメ
チレン基は低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低
級アルキルにより、アリール−低級アルキルチオ−低級
アルキルにより、アリールチオ−低級アルキルにより、
ヒドロキシ−低級アルキルにより、アシルオキシ−低級
アルキルにより、低級アルコキシ−低級アルキルにより
、アリール低級アルコキシ−低級アルキルにより、アリ
ールオキシ−低級アルキルにより、アミノ低級アルキル
により、アシルアミノ−低級アルキルにより、グアニジ
ノ−低級アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロ
アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル
−低級アルキルにより、アリールにより又はアリール低
級アルキルにより置換されている〕で表わされる化合物
；遊離カルボキシ基を有する前記化合物の医薬として許
容されるエステル又はアミド誘導体；又は塩形成基を有
する前記の化合物の医薬として許容される塩を含んで成
る医薬。 ２２、動物体又は人体の予防的及び／又は治療的処置の
ための方法において使用するための特許請求の範囲第１
項に記載の式（ I ）の化合物、又はその医薬として許
容される塩。 ２３、抗−高血圧剤として使用するための特許請求の範
囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、又はその医薬と
して許容される塩。 ２４、利尿剤として使用するための特許請求の範囲第１
項に記載の式（ I ）の化合物、又はその医薬として許
容される塩。 ２５、抗−高血圧剤及び／又は利尿剤医薬の製剤のため
の特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、
又はその医薬として許容される塩。 ２６、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ヒドロキシメチル
、シアノ；カルボキシ；エステル化カルボキシ、カルバ
モイル、及びＮ−置換カルバモイルから選択される機能
的に変形されたカルボキシ；５−テトラゾリル；あるい
は２−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル、又は低級アルキルにより置換されたこれらの各基
であり；Ｒ及びＲ＿０はそれぞれ独立に、低級アルキル
、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−低級アルキル
、又はアリール低級アルキルであり；Ａはメチレンであ
り；あるいはＡは置換されたメチレンであって、このメ
チレン基は低級アルキルにより、低級アルキルチオ−低
級アルキルにより、アリール−低級アルキルチオ−低級
アルキルにより、アリールチオ−低級アルキルにより、
ヒドロキシ−低級アルキルにより、アシルオキシ−低級
アルキルにより、低級アルコキシ−低級アルキルにより
、アリール低級アルコキシ−低級アルキルにより−アリ
ールオキシ−低級アルキルにより、アミノ低級アルキル
により、アシルアミノ−低級アルキルにより、グアニジ
ノ−低級アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロ
アルキルにより、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル
−低級アルキルにより、アリールにより又はアリール低
級アルキルにより置換されている〕で表わされる化合物
；遊離カルボキシ基を有する前記化合物の医薬として許
容されるエステル又はアミド誘導体；又は塩形成基を有
する前記の化合物の医薬として許容される塩の製造方法
であって、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ａ及びＸは式（ I ）において定義した意味を
有する〕 で表わされる化合物を、所望により一時的に保護された
形態で、次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ、Ｒ＿０、及びＹは式（ I ）において定義
した意味を有する〕 で表わされる化合物又はその反応性官能誘導体（これら
は、所望により一時的に保護された形である）と縮合せ
しめ；そして、妨害反応性基を一時的に保護した場合に
はこれらの基を除去し；そして所望により、Ｘ及びＹが
カルボキシである得られた式（ I ）のジ−酸又はその
モノエステル誘導体を、次の式（VII）： Ｒ＿３−Ｚ（VII） 〔式中、Ｚはヒドロキシ又は反応性エステル化ヒドロキ
シ基であり、そしてＲ＿３は式（ I ）について定義し
たエステル基のいずれかである〕 で表わされるエステル化剤と縮合せしめ；そして所望に
より、得られたこの発明の化合物をこの発明の他の化合
物に転換し、そして／又は所望により、得られた遊離化
合物を塩に、又は得られた塩を遊離化合物又は他の塩に
転換し、そして／又は所望により、得られた異性体又は
ラセミ体の混合物を単独の異性体又はラセミ体に分離し
、そして／又は所望により、得られたラセミ体を光学対
掌体に分割することを含んで成る方法。
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