JPH09151175A - 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤 - Google Patents

置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤

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JPH09151175A
JPH09151175A JP7341746A JP34174695A JPH09151175A JP H09151175 A JPH09151175 A JP H09151175A JP 7341746 A JP7341746 A JP 7341746A JP 34174695 A JP34174695 A JP 34174695A JP H09151175 A JPH09151175 A JP H09151175A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 式（５３）の化合物によって代表される
化合物群、および当該化合物群から選ばれた化合物を有
効成分とする医薬製剤。 【効果】 上記の化合物は、フィブリノーゲン受容体に
拮抗して高い血小板凝集阻害活性を有し、かつ生体内で
の蛋白質分解酵素に対する安定性、ならびに経口吸収性
に優れたいる。従って当該製剤は、血栓崩壊治療中及び
治療後の、ならびに冠動脈や他の動脈の血管形成術後及
び冠動脈バイパス処理後の血小板血栓症、血栓塞栓症及
び再閉塞の予防、不安定狭心症の予防、心筋梗塞の予
防、末梢循環血流の改善、または体外循環時の血液凝固
の抑制に非常に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板凝集阻害作
用を有する新規化合物、および、該化合物を有効成分と
する血小板凝集阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤および
冠状動脈再閉塞阻害剤などの医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中において、血小板は、損傷した血
管の表面に相互に吸着して、出血を防止するという大切
な役割を担っている。しかしながら、病的な環境下にお
いては、血小板の凝集は血栓が形成される主要な原因と
なり、この血栓が原因で血管が閉塞することが知られて
いる。そしてこの閉塞は、組織や臓器への酸素や栄養分
の十分な供給を妨げ、これが心筋梗塞や脳卒中に代表さ
れる循環器の虚血性疾患の重大な原因となっている。そ
して、今日においてかかる虚血性疾患は高い死亡率を示
し、大きな社会問題になっている。
【０００３】また、外科手術時における人工心肺の使用
や腎不全患者の腎透析のように、体外への血液循環を伴
う医学的処置を行う場合、血液が体外に循環する際にも
血小板の活性化と血小板凝集に起因する血液凝固が起こ
ることがあり、当該医学的処置を実施する上で大きな障
害となっている。更に、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に
対する経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉
塞にも血小板凝集の関与が示唆されている。
【０００４】従って、血小板凝集を抑制することによっ
て、血栓や血液凝固や冠動脈の術後再閉塞を防止するこ
とは、虚血性疾患の発生の防止、治療若しくは体外循環
的処置の安全な実施のために非常に重要である。また、
最近では動脈硬化症の進行においても血小板凝集が重要
な役割を担っていることが知られている。血小板の凝集
は、血小板自身の活性化とそれに引き続いて起こる血漿
中の架橋蛋白質「フィブリノーゲン」を介した凝集の二
つの過程に分けられるが、従来用いられている血小板凝
集阻害剤は前半の活性化過程を標的としたものがほとん
どである。これらの薬剤にはシクロオキシゲネース阻害
剤であるアスピリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤で
あるチクロピジン、またはフォスフォジエステラーゼ阻
害剤であるジピリダモール等が挙げられるが、作用の特
異性および凝集阻害活性が高いとは言えず、より特異的
で強い作用を有する薬剤の開発が求められている。
【０００５】一方、フィブリノーゲンを介した凝集の過
程を考察すると、血小板へのフィブリノーゲンの結合
は、血小板膜表面に存在するフィブリノーゲン受容体で
ある糖蛋白質「gpIIbIIIa 」への非常に特異性の高い結
合に依っていることが知られている。このような血小板
特異的な結合を阻害することは、特異性の高い薬剤の開
発を望むことができ、さらに活性化された血小板でもこ
の過程を阻害されれば凝集できないことから、フィブリ
ノーゲンの血小板への結合を阻害することは、特異性が
高く、効果の強い血小板凝集阻害剤を作り出せると考え
られる。
【０００６】また、より分子的考察によれば、アンドリ
ューらはフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲン
の結合は、フィブリノーゲンの分子中のアミノ酸配列、
アルギニン−グリシン−アスパラギン酸ーフェニルアラ
ニン（ＲＧＤＦ）に主に依存していることを見いだして
いる。〔アンドリュー(Andrieux)ら、ジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー (J.Biol.Chem.), 264巻, 92
58- 9265頁 ,1989年発行〕。
【０００７】そこでこの部分のペプチドおよびその類似
体を合成し、フィブリノーゲンの受容体アンタゴニスト
として利用しようとする試みがなされ、ＲＧＤペプチド
を有するテトラペプチド誘導体に関しては、特開平１−
１９０６９９号公報、特開平２−６２８９２号公報、Ｅ
ＰＯ４２２９３７ ＡＩ号、及び米国特許４９５２５６
２号に記載されている。ペプチドからなる誘導体に関し
てはさらに、特開昭６３−２１５６９６号公報に記載さ
れている。また、ＲＧＤペプチドの環状構造の誘導体に
ついては、特開平３−１１８３３１号公報、及び特開平
２−６２８９２号公報あるいはＷ０９１／０１３３１号
公報に記載されている。
【０００８】本発明者らも、ＲＧＤペプチドは生体内で
蛋白分解酵素によって生体にとって安全で有効なアミノ
酸に速やかに分解される特徴があるので、体外循環や手
術時などの薬剤の持続作用を必要としない用途には、こ
の特徴を大いに利用し、天然のペプチドに可能な限り近
い構造を有し、かつ高活性なペプチド性化合物の創製
が、副作用の少ない血小板凝集阻害薬の開発に重要であ
ると考え、鋭意検討の結果、特開平４−２３８６４号公
報、特開平５−２０３９６２号公報、特開平６−１３９
１０７号公報、特開平６−２３５７４５公報などに示す
新規ペプチドの発明を行なってきた。
【０００９】また、比較的天然のアミノ酸を含んだペプ
チド構造から更に構造の誘導・改変を進めた、いわゆる
ペプチドミメティックスの報告もあり、それらは特開平
３−２４８８０８号公報、ＷＯ９３／１６６９７号公
報、ＥＰ０５０３５４８号公報、ＥＰ０５０２５３６号
公報、ＷＯ９３／０８１８１号公報、ＷＯ９３／０８１
７４号公報、ＷＯ９３／０７８６７号公報、ＷＯ９４／
０８５７７号公報、ＥＰ０４４５７９６公報およびＥＰ
０５０５８６８公報に記載されている。
【００１０】一般に持続作用が必要な薬剤では、生体内
で安定な化学構造を有する化合物が求められる。また、
経口投与型薬剤では、消化管内での化合物の安定性およ
び吸収性をも考慮されなくてはならない。一般的にペプ
チドは、このような持続作用型薬剤にはその安定性の低
さ故に適していない。また、血小板血栓の形成を妨げる
作用のある、β−アラニン残基を含む酢酸誘導体がＥＰ
４４５７９６号公報に記載されている。本発明者らは、
該公報と独立に、β−アラニン残基及びそのモノ置換体
を含む酢酸誘導体を開発していたが、これらの化合物
は、実用化に十分な程高い生理活性を有しておらず、よ
り高い生理活性を有する化合物の開発が必要であった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、フ
ィブリノーゲン受容体に拮抗し、高い血小板凝集阻害活
性と生体内安定性を有する新規化合物および該化合物を
有効成分とする新規血小板凝集阻害剤の提供を課題とす
る。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を受けて鋭意検討した結果、α位に２個の低級アルキ
ル基を有するβアミノ酸誘導体が高い血小板凝集阻害活
性および血液凝固阻害活性を有し、さらに、この誘導体
のβ位を修飾することにより、上記の生理活性がより向
上することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】すなわち、本発明は、下記の一般式 [Ｉ]
で表される化合物および製薬上許容し得るその塩を提供
する。
【００１４】
【化２】
【００１５】｛式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立
に、水素原子、低級アルキル、または、生体において分
解可能なアミノ基の保護基を表し；Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル
（低級）アルキル、または、アリールを表し；Ｒ4 は、
水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）ア
ルキル、複素環置換低級アルキル；アリール部分が低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護さ
れたヒドロキシを有してもよい、アル（低級）アルキ
ル、アル（低級）アルケニルもしくはアル（低級）アル
キニル；低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若
しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アリール
もしくはヘテロサイクル；環部分が低級アルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低
級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキ
シを有してもよい、３〜８員環からなるシクロアルキル
もしくはそのシクロアルキルで置換された、低級アルキ
ル、低級アルキニルもしくは低級アルケニル；または、
低級アルキルオキシを表し；ＰおよびＱは、それぞれ独
立に、低級アルキルを表わすか、または、ＰとＱが一緒
になって、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキル
を形成し；Ｒ5 は、水素原子、または、生体において分
解可能なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘは窒素原子
または炭素原子を表し；Ｙ1 およびＹ2 は、それぞれ独
立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カルボキシ
ル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロ
メチルを表し；ｍは０から２の整数を表す｝。
【００１６】また、本発明は、前記化合物またはその製
薬上許容し得る塩を有効成分として含有する血小板凝集
阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤、および冠状動脈再閉
塞阻害剤などの医薬製剤をも提供する。以下本発明につ
いて詳細に説明する。本発明の化合物において、α位お
よびβ位はそれぞれ、β−アラニン残基、即ち３−アミ
ノプロピオン酸残基の２位および３位を指す。
【００１７】まず、この発明の範囲内に含まれる種々の
定義の適当な例と説明を以下に述べる。“低級”という
用語は特に指示がなければ炭素原子１〜１０、有利には
炭素原子１〜６、より有利には炭素原子１〜３を有する
基を意味する。一般式［I]において、Ｒ1 およびＲ2 の
適当な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tertーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘ
プチル、５−メチルヘキシル、シクロヘプチル、オクチ
ル、６−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチ
ル、デシル、８−メチルノニルなどのような炭素原子１
〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環
状アルキルを含んでいてもよく、立体障害性を考慮すれ
ば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ま
た、分枝や環状に比べ直鎖型のものがよい。
【００１８】Ｒ1 およびＲ2 の適当な“生体において分
解可能なアミノ基の保護基”は、生体において分解可能
であることが知られているあらゆるアミノ基の保護基が
含まれるが、具体的には、「医薬品の開発」第１３巻、
「薬物送達法」（瀬崎仁編集、広川書店、平成元年７月
発行）１１６頁の表２．２９に記載されているような結
合様式による保護基であればよく、アセチル基などの脂
肪酸残基、遊離のカルボン酸を有するアミノ酸およびそ
の保護アミノ酸、もしくはベンジルオキシカルボニル、
エトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどのカルバ
メート、１−アシロキシアルキルオキシカルボニルなど
を挙げることができる。特に、エトキシカルボニル基、
アセトキシメチルオキシカルボニル基、１−アセトキシ
エチルオキシカルボニル基などが好ましい。
【００１９】Ｒ3 の適当な“低級アルキル”は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、
シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニ
ル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルな
どのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分
枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、
立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ
６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直鎖型のも
のがよい。
【００２０】Ｒ3 の適当な“低級アルケニル”は、ビニ
ル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有す
る直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んで
いてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障
害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルケニルである。Ｒ3 の
適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、
ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖
状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいても
よく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を
考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００２１】Ｒ3 の適当な“アル（低級）アルキル”は
ベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを
含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール
部分が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒ
ドロキシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保
護されたヒドロキシも含むものである。アル（低級）ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）ア
ルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良
い。上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基に
は、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネ
チル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルな
ど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テト
ラヒドロピラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。
アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニル、
ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシメ
チルベンジルなどが挙げられる。これは以下においても
共通である。
【００２２】Ｒ3 の適当な“アリール”とはフェニルま
たは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラ
ニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基と
して、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル
またはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有し
てもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障
害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効である
が、好ましくは、フェニル基である。また、芳香環上の
置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低
級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さな
Ｃ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００２３】一般式［I]において、Ｒ4 、ＰおよびＱに
より表される置換基は、分子の安定性および疎水性等の
向上のために、合計の炭素数が２〜２０になるとよい。
Ｒ4 、ＰおよびＱの適当な“低級アルキル”は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、
シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニ
ル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルな
どのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分
枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、
立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ
６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直鎖型のも
のがよい。特に、ＰおよびＱは、ともに、メチルである
ことが好ましい。
【００２４】また、ＰとＱが一緒になって、隣接する炭
素原子とともに、シクロアルキルを形成してもよく、そ
のようなシクロアルキルの例としては、３〜８員環のシ
クロアルキルを挙げることができるが、立体障害を考慮
すれば、３〜６員環のシクロアルキルが好ましい。Ｒ4
の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルな
どのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニ
ル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これ
らのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すれば
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００２５】Ｒ4 の適当な“低級アルキニル”は、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２
〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキ
ニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキ
ニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルで
ある。Ｒ4 の適当な“ヒドロキシ（低級）アルキル”の
適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低
級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なヒドロキシ（低級）
アルキルとしては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ルなどが挙げられる。
【００２６】Ｒ4 の適当な“アミノ（低級）アルキル”
の適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する
低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキル
はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なアミノ（低級）ア
ルキルとしては、アミノメチル、１−アミノエチル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、ピペリジンなど
が挙げられる。また、アミノ（低級）アルキルのアミノ
基は、アルキル基で修飾されていてもよく、好ましい例
としては、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピル、１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノプロピルが挙げられる。
【００２７】Ｒ4 の適当な“複素環置換低級アルキル”
は窒素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ含む５〜６
員環の複素環置換低級アルキルであってもよく、その好
ましい例としてはピペリジン（低級）アルキル（例えば
ピペリジンメチル、ピペリジンエチルなど）、ピペラジ
ン（低級）アルキル（例えばピペラジンメチル、ピペラ
ジンエチルなど）が挙げられ、また窒素のようなヘテロ
原子を少なくとも一つ含む不飽和縮合複素環低級アルキ
ルであってもよく、その好ましい例としてはピリジン
（低級）アルキル（例えばピリジンメチル、ピリジンエ
チルなど）、インドール（低級）アルキル（例えばイン
ドールメチル、インドールエチルなど）が挙げられる。
【００２８】Ｒ4 の適当な“アル（低級）アルキル”は
ベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを
含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール
部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若し
くは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級
アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アル
キルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメ
チル、エチル、プロピルが良い。具体的には、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、および、ｏ，ｐ，
ｍ位の各々の置換基として独立に、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、クロロ、フルオロ、メ
トキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ア
ミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有す
るベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等を挙げる
ことができ、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、４−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４
−クロロベンジル、４−ヒドロキシフェネチル、３−ヒ
ドロキシフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−フ
ルオロフェネチル、４−クロロフェネチルが好ましい。
【００２９】Ｒ4 の適当な“アル（低級）アルケニル”
はシンナミル、スチリルなどのフェニルアルケニルを含
んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部
分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しく
は保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキ
ルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチ
ル、エチル、プロピルが良い。具体的には、シンナミ
ル、スチリル、および、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基と
して独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、
ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、カルボキシ
ル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有するシンナミル、ス
チリル等を挙げることができ、シンナミル、スチリル、
４−ヒドロキシシンナミル、３−ヒドロキシシンナミ
ル、４−メトキシシンナミル、４−フルオロシンナミ
ル、４−クロロシンナミル、４−ヒドロキシスチリル、
３−ヒドロキシスチリル、４−メトキシスチリル、４−
フルオロスチリル、４−クロロスチリルが好ましい。
【００３０】Ｒ4 の適当な“アル（低級）アルキニル”
は、フェニルエチニル、フェニルプロピニルのようなフ
ェニルアルキニルを含んでいてもよく、この場合フェニ
ルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有して
もよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）
アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１
〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具
体的には、フェニルエチニル、フェニルプロピニル、お
よび、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基として独立に、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロ
ロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチ
ルアミノ基を有するフェニルエチニル、フェニルプロピ
ニル等を挙げることができ、フェニルエチニル、フェニ
ルプロピニル、４−ヒドロキシエチニル、３−ヒドロキ
シエチニル、４−メトキシエチニル、４−フルオロエチ
ニル、４−クロロエチニル、４−ヒドロキシプロピニ
ル、３−ヒドロキシプロピニル、４−メトキシプロピニ
ル、４−フルオロプロピニル、４−クロロプロピニルが
好ましい。
【００３１】Ｒ4 の適当な“アリール”とはフェニルま
たは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラ
ニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基と
して、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若し
くは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香
環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が
大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニ
ル基が良い、また、芳香環上の置換基としての本低級ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキ
ルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチ
ル、エチル、プロピルが良い。
【００３２】Ｒ4 の適当な“ヘテロサイクル”とは、複
素環式官能基であれば何でもよいが、具体的には、ピリ
ジル、フリル、ピロリル、チオフェン、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テオラゾリ
ル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、クマリル、カ
ルバゾリル、ピラニル、ピロニル、キノリル、イソキノ
リル、ピリミジル、ピラジリル、ピペリジル、ピペラジ
ル、テトラハイドロフリルを含んでいてもよく、この場
合芳香環上の置換基として、低級アルキル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アル
キル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有し
てもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低
級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さ
なＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良
い。好ましい“ヘテロサイクル”としては、ピリジル、
ピペリジル、フリルを挙げることができる。
【００３３】Ｒ4 の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルキル”の適当な“低級ア
ルキル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキル
を含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ３
アルキルであり、適当なシクロアルキルで置換された低
級アルキルとしては、シクロヘキシルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチル
エチル、シクロヘキシルプロピル、シクロペンチルプロ
ピルなどが挙げられる。上記の３〜８員環からなるシク
ロアルキルで置換された低級アルキルは、環部分が低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護さ
れたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルお
よびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとして
は、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エ
チル、プロピルが良い。具体的には、４−ヒドロキシヘ
キシルメチル、３−ヒドロキシシクロヘキシルメチル、
４−メトキシシクロヘキシルメチル、４−フルオロシク
ロヘキシルメチル、４−クロロシクロヘキシルメチル、
３−ヒドロキシシクロペンチルメチル、３−メトキシシ
クロペンチルメチル、３−フルオロシクロペンチルメチ
ル、３−クロロシクロペンチルメチル、４−ヒドロキシ
シクロヘキシルエチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル
エチル、４−メトキシシクロヘキシルエチル、４−フル
オロシクロヘキシルエチル、４−クロロシクロヘキシル
エチル、３−ヒドロキシシクロペンチルエチル、３−メ
トキシシクロペンチルエチル、３−フルオロシクロペン
チルエチル、３−クロロシクロペンチルエチル、４−ヒ
ドロキシシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシク
ロヘキシルプロピル、４−メトキシシクロヘキシルプロ
ピル、４−フルオロシクロヘキシルプロピル、４−クロ
ロシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシクロペン
チルプロピル、３−メトキシシクロペンチルプロピル、
３−フルオロシクロペンチルプロピル、３−クロロシク
ロペンチルプロピルが好ましい。
【００３４】Ｒ4 の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルキニル”の適当な“低級
アルキニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アル
キニルを含んでもよいが、好ましい低級アルキニルはＣ
２〜Ｃ３アルキニルであり、適当なシクロアルキル（低
級）アルキニルとしてはシクロヘキシルエチニル、シク
ロヘキシルプロピニルなどが挙げられる。上記の３〜８
員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキニ
ルは、環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロ
キシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、こ
こで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの
低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で
表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的に
は、４−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル、３−ヒド
ロキシシクロヘキシルエチニル、４−メトキシシクロヘ
キシルエチニル、４−フルオロシクロヘキシルエチニ
ル、４−クロロシクロヘキシルエチニル、３−ヒドロキ
シシクロペンチルエチニル、３−メトキシシクロペンチ
ルエチニル、３−フルオロシクロペンチルエチニル、３
−クロロシクロペンチルエチニル、４−ヒドロキシシク
ロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロヘキシル
プロピニル、４−メトキシシクロヘキシルプロピニル、
４−フルオロシクロヘキシルプロピニル、４−クロロシ
クロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロペンチ
ルプロピニル、３−メトキシシクロペンチルプロピニ
ル、３−フルオロシクロペンチルプロピニル、３−クロ
ロシクロペンチルプロピニルが好ましい。
【００３５】Ｒ4 の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルケニル”の適当な“低級
アルケニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アル
ケニルを含んでもよいが、好ましい低級アルケニルはＣ
２〜Ｃ３アルケニルであり、適当なシクロアルキル（低
級）アルケニルとしては、２−シクロヘキシルビニル、
２−シクロペンチルビニル、３−シクロヘキシル−２−
プロペニル、３−シクロペンチル−２−プロペニルなど
が挙げられる。上記の３〜８員環からなるシクロアルキ
ルで置換された低級アルケニルは、環部分が低級アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒ
ドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒ
ドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立
体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、
プロピルが良い。具体的には、２−（４−ヒドロキシ）
−シクロヘキシルビニル、２−（３−ヒドロキシ）−シ
クロヘキシルビニル、２−（４−メトキシ）−シクロヘ
キシルビニル、２−（４−フルオロ）−シクロヘキシル
ビニル、２−（４−クロロ）−シクロヘキシルビニル、
２−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチルビニル、２−
（３−メトキシ）−シクロペンチルビニル、２−（３−
フルオロ）−シクロペンチルビニル、２−（３−クロ
ロ）−シクロペンチルビニル、３−（４−ヒドロキシ）
−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（３−ヒドロ
キシ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（４−
メトキシ）−シクロヘキシル−２−プロぺニル、３−
（４−フルオロ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、
３−（４−クロロ）−シクロヘキシル−２−プロペニ
ル、３−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチル−２−プ
ロペニル、３−（３−メトキシ）−シクロペンチル−２
−プロペニル、３−（３−フルオロ）−シクロペンチル
−２−プロペニル、３−（３−クロロ）−シクロペンチ
ル−２−プロペニルが好ましい。
【００３６】Ｒ4 の適当な“低級アルキルオキシ”の適
当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低級
アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ
１〜Ｃ６アルキルであり、適当な低級アルキルオキシと
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシなどが挙げられる。Ｒ5
の“生体において分解可能なカルボキシル基の保護基”
には、生体において分解可能であることが知られている
あらゆるカルボキシル基の保護基が含まれるが、具体的
には、前述の「医薬品の開発」第１３巻、「薬物送達
法」（瀬崎仁編集、広川書店、平成元年７月発行）１１
６頁の表２．２９に記載されているような結合様式によ
る保護基であればよく、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、または
ブチルエステルなどのエステルを形成するアルコキシ
基、遊離のアミノ基を有するアミノ酸およびその保護ア
ミノ酸、もしくは１−アシロキシアルコキシなどを挙げ
ることができる。特に、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、アシロキシメトキシ基などが好ま
しい。
【００３７】Ｘは、窒素原子または炭素原子を表すが、
炭素原子がより好ましい。Ｙ1 およびＹ2 は前記の原子
または基を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましい。そし
て、Ｙ1 およびＹ2 が低級アルキルの場合、この低級ア
ルキルは、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチ
ル、エチル、プロピルが良い。Ｙ1 およびＹ2 のハロゲ
ンは、フッ素または塩素が良い。Ｙ1 およびＹ2 の低級
アルコキシとしては、メトキシ、エトキシなどが挙げら
れるが、立体障害の小さいメトキシが好ましい。Ｙ1 お
よびＹ2 の低級アシロキシとしては、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられる
が、立体障害の小さいアセトキシが好ましい。Ｙ1 およ
びＹ2 のアシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ベンゾイルなどが挙げられるが、アセチル基が
好ましい。Ｙ1 およびＹ2 の低級アルコキシカルボニル
としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げ
られるが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが
好ましい。具体的には、２ーメチル、３ーメチル、２ー
クロロ、２、６ージクロロ、２ーフルオロ、２、６ージ
フルオロ、２ーヒドロキシ、２ーメトキシ、２ーアセト
キシ、２ーアセチル、２ーベンゾイル、２ーカルボキ
シ、２ーメトキシカルボニル、２ーニトロ、３ーニト
ロ、２ートリフルオロメチルが好ましい。ｍは０から２
の整数を示すが、最も好ましくは１である。一般式 [I]
によって表される化合物の中でも、ＰおよびＱがともに
メチルで、ｍが１で、Ｘが炭素原子である以下の一般式
[II]で表される化合物が好ましい。
【００３８】
【化３】
【００３９】｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
先に定義したとおりである。｝ 好適な化合物の例は、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジ
ン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フェ
ニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−エ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｎ
−プロピル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
β−イソプロピル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−ｎ−ブチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベ
ンゾイル−β−ｎ−ペンチル−α、α−ジメチル−β−
アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミ
ジノベンゾイル−β−ｐ−メトキシフェニル−α、α−
ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−
（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｍ−クロロフェニ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジ
ン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｐ−
フルオロフェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−フェネチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベ
ンゾイル−β−シクロヘキシルメチル−α、α−ジメチ
ル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−
４−アミジノベンゾイル−β−（３−フリル）−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ
−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−スチリル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、
Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−（４−ピペリ
ジル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−
（２−ナフチル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−シクロプロピル−α、α−ジメチル−β−ア
ラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−ｎ−ブ
チル−アミジノベンゾイル）−β−ｍ−クロロフェニル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フェニ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジ
ン酢酸エチルエステル、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−
（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−Ｎ−メチル−β−フェ
ニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−メ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フ
ェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
ラジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβー
イソブチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルー
βーｐ−クロロフェニルーα、αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノ
ベンゾイルーβーｏーメトキシフェニルーα、αージメ
チルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎ
ー４ーアミジノベンゾイルーβーｐ−ヒドロキシフェニ
ルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジ
ン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβーｍ−
ヒドロキシフェニルーα、αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベ
ンゾイルーβー１ープロペニルーα、αージメチルーβ
ーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーア
ミジノベンゾイルーβー３、３、３ートリフルオロプロ
ピルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリ
ジン酢酸、Ｎー（（（Ｎー４ーアミジノベンゾイル）ー
１ーアミノ）ー１ーペンチルー１ーシクロヘキサンカル
ボニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジ
ノベンゾイルーβーｐ−Ｎ，Ｎージメチルアミノフェニ
ルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジ
ン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβーｍ−
トリフルオロメチルフェニルーα、αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミ
ジノベンゾイルーβーｐ−ｎ−ブチルフェニルーα、α
ージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎ
ー（Ｎー４ーアミジノー２ーフルオロベンゾイルーβー
ｎ−ブチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸、Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ークロロ
ベンゾイルーβーフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニル）ー４ーピペリジン酢酸、Ｎー（（Ｎー４ー（Ｎ
−１ーアセトキシエチルオキシカルボニル）アミジノベ
ンゾイル）ーβーｎーブチルーα、αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸、およびＮ−（（Ｎ−
４−（Ｎ−１ーアセトキシエチルオキシカルボニル）ア
ミジノベンゾイル）ーβーｎーブチルーα、αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸エチルエステ
ル、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｍ−ヒド
ロキシフェニルエチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベ
ンゾイル−β−エチニル−α、α−ジメチル−β−アラ
ニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノ
−２−フルオロベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニル）−4−ピペリジン酢酸及びＮ−
（Ｎ−４−アミジノ−２−フルオロベンゾイル−β−メ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸である。
【００４０】本記載の目的化合物の製薬上許容し得る適
当な塩類は、通常の無毒性塩類であり、無機塩基との
塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）；アンモニウム塩；有機塩基
との塩、例えば有機アミン（例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸
付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例
えばギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸、酒石酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩な
ど）；塩基性または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などのよう
な塩基との塩または酸付加塩を含んでもよい。
【００４１】本発明の化合物は合成によって製造するこ
とができる。以下本発明の化合物の製造法を詳細に説明
する。本発明の化合物はその構造を３つの部分に分けて
合成し、それぞれのユニットを結合することで製造する
ことができる。３つの部分とは一般式〔Ｉ〕の左側に位
置するアミジノベンゾイック部分（ａ）、中央部に位置
する置換β−アミノ酸残基部分（ｂ）、および右側に位
置するカルボン酸若しくはカルボキシアルキルを４位に
有するピペリジンもしくはピペラジン部分（ｃ）であ
る。これらのユニットが市販の場合はそのまま、あるい
は反応に関与しない官能基を保護することで、またそう
でない場合は、各ユニットを適当な方法で合成した後
で、以下に述べるペプチド化学における一般的な手法に
よって製造できる（下式）。
【００４２】
【化４】
【００４３】さらに、各ユニットの合成前駆体を縮合後
に、必要な官能基への誘導を行って目的の化合物を得る
こともできる。本発明の化合物は、分子内に２つのペプ
チド結合を有することから、各アミノ酸様ユニットをペ
プチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ
ペプチド(The Peptides)」第１巻〔Schroder and Luhk
e著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966年)〕、
「ペプチド合成の基礎と実験」〔泉屋信夫ら著丸善
（株）(1985年)〕等に記載されている方法によって製造
することが可能であり、液相法及び固相法のいずれによ
っても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいず
れの方法も用いることができる。
【００４４】ペプチド結合を形成するための縮合方法と
して、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジ
イミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エス
テル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素
法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を
用いる方法等を例示することができる。なお、固相法で
の縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボ
ジイミド法、及び活性エステル法が主な方法として挙げ
られる。
【００４５】さらに、固相法でペプチド鎖を延長すると
きは、Ｃ末端アミノ酸を用いる有機溶媒に対して不溶な
樹脂等の支持体に結合する。ここでは、アミノ酸を樹脂
に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官
能基の間にスペーサーを挿入したもの、更に条件によっ
て種々の箇所で切断できるハンドル（handle）と称する
鎖を導入した樹脂を目的に応じて用いることもできる。
このような樹脂としては、例えば、クロロメチル樹脂な
どのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−(オキシ
メチル)−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−(オキ
シメチル)−フェノキシメチル樹脂、Ｃ末アミド化用樹
脂などを挙げることができる。なお、これらの縮合反応
を行なう前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に
関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジ
ノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮
合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性
化することもできる。
【００４６】各ユニットの縮合反応に関与しない官能基
の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通
常用いられている保護基、例えば、「プロテクティブ
グループス イン オーガニック シンセシス(Protect
ive Groups in Organic Synthesis)〔Greene著、John W
iley & Sons, Inc.(1981年）〕等に記載されている保護
基によって保護することが可能である。
【００４７】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、各種のメチルエステル、エチルエステル、ベンジル
エステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、シクロヘキシルエステル等の通常公知の保護基
を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、例
えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカル
ボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、9-フルオ
レニルメトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００４８】水酸基を含む置換β−アミノ酸残基中の水
酸基の保護基としては、例えばｔ−ブチル基、ベンジル
基、トリメチルシリル基、テトラハイドロピラニル基等
を挙げることができる。アミジノ基の保護基としては、
例えばベンジルオキシカルボニル基等を挙げることがで
きる。
【００４９】カルボキシル基の活性化されたものとして
は、例えば、当該カルボキシル基に対応する酸無水物；
アジド；ペンタフルオロフェノール、２，４−ジニトロ
フェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェ
ノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等との活性エステル等を挙げられる。
【００５０】アミノ基の活性化されたものとしては、当
該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができ
る。ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行な
われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタ
ノール等、または、これらの混合物を挙げることができ
る。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同
様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行なうことができる。
【００５１】さらに、本発明のペプチドの製造工程にお
ける保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を
与えずに保護基を離脱させることができる限りにおい
て、用いる保護基の種類に応じて選択することができ
る。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエ
チルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理；、液体
アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素
による還元；及び、トリメチルシリルトリフラート、ト
リメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げら
れる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保
護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾ
ール、チオアニソール、エタンジチオールの如きカチオ
ン補足剤を添加するのが脱保護基反応が効率的に実行さ
れるという点において好ましい。
【００５２】なお、固相法で合成した本発明ペプチドの
固相からの切断方法も通常公知の方法に従う。例えば、
上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法
として挙げることができる。このようにして製造された
本発明ペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後
に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。
例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等によって、より純粋なかたちで本発明ペプ
チドを収得することができる。
【００５３】次に各ユニットの合成法に関して記す。ユ
ニットａは、アミジノベンゾイックアシッドのままで
も、ユニットの縮合に供与できるが、４−シアノ安息香
酸として縮合を行い、後に、シアノ基をアミジノ基に変
換することもできる（下式）。
【００５４】
【化５】
【００５５】また、ユニットｂは置換β−アミノ酸の一
般的な合成法にしたがって得ることができる。例えば、
「Enantioselective Synthesis of β−Amino acids」
Eusebio Juaristiら, アルドリチミカ(Aldrichimica)
アクタ(Acta), 第27巻(No.1), 3-11ページ、1994
年発行およびその中で引用されている文献等に記載され
ている方法などによって製造することができる。また、
β−ラクタムの誘導体は、そのラクタム環の加水分解に
よる開環によって、置換β−アミノ酸を与えることか
ら、「合成化学的見知から見た最近のβ−ｌａｃｔａｍ
環形成反応の進歩 II 」仲井功一、有機合成化学 第５
０巻、第２号、１１２〜１３０頁、１９９２年発行、
「The Ester Enolate-Imine Condensation Route to be
ta-Lactams」David J. Hart とDeok-Chan Ha、ケミカル
レビューズ(Chemical Reviews)、第89巻(No.7)、1447〜
1465頁、1989年発行およびそれらの中で引用されている
文献等に記載されている方法などによってβ−ラクタム
を製造後、加水分解によってユニットｂを容易にまた安
価に得ることができる。さらに、ユニットｃは相当する
4−カルボキシアルキルピリジンの還元によって、ある
いは、カルボン酸の炭素を含めた同数の側鎖炭素数を有
する４−ヒドロキシアルキルピリジンの水酸基の酸化、
およびピリジン環の還元などによって容易に得ることが
できる。
【００５６】本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤とし
て、血小板凝集に起因する、若しくはそれを一因とする
種々の疾患の治療若しくは予防に効果的である。特に心
筋梗塞や、脳梗塞などの、血栓形成による血管の閉塞を
阻害若しくは予防する薬剤として有効である。また、心
筋梗塞時の冠状動脈内血栓に対する経皮的冠状動脈形成
術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉塞阻害剤、ウロキナーゼ等
の血栓溶解剤による、梗塞巣への血栓溶解療法時の放出
血小板による再閉塞阻害剤として、さらに、体外への血
液循環を伴う医学的処置時の、血液凝固阻害剤として有
効である。
【００５７】また本発明の化合物は、細胞接着阻害剤、
抗炎症剤、抗リューマチ剤、骨そしょう症治療薬または
癌転移抑制剤等への応用も可能である。上記のようにし
て得られる本発明の化合物を例えば上記の血液凝固阻害
剤として用いる場合には、その有効成分として、本発明
の化合物またはその製薬上許容し得る塩を固体若しくは
液体の医薬用担体または希釈剤と共に、すなわち賦形剤
や安定剤等と共に含む製剤とするのが好ましい。当該製
剤において、前記有効成分の担体成分に対する割合は、
１〜９０重量％の間で変動させることができる。当該製
剤の剤形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にし
て用いることができる。またさらに、原末のまま経口投
与することも可能であり、さらに、注射剤として、静脈
内投与、筋肉内投与、または皮下投与することもでき
る。なお、注射剤として用いる場合には、本発明の化合
物を注射用の粉末として、用時調製することもできる。
【００５８】経口、経腸若しくは非経口投与に適した有
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明血小板凝集阻害剤を調製
するために用いることができる。水、ゼラチン、乳糖、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動植物
油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリ
コール、石油樹脂、やし油、ラノリンその他医薬に用い
られる他の担体は全て、本発明の血小板凝集阻害剤の担
体若しくは希釈剤として用いることができる。また、安
定剤や湿潤剤や乳化剤を加えたり、浸透圧調整剤または
ｐＨ調整剤として塩を補助薬として、適宜用いることが
できる。
【００５９】さらに、本発明の血液凝固阻害剤は、種々
の疾患の治療において、前記有効成分の他に、必要に応
じて他の医薬として有効な成分、例えば他の種類の血小
板凝集阻害成分を含有させることもできる。顆粒剤、細
粒剤、散剤、錠剤、またはカプセル剤の形態をとる場合
には、前記有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好
ましい。液剤の場合には、前記有効成分を１〜３０重量
％の割合で含有させるのが好ましい。さらに、非経口投
与剤のうち、注射剤として用いる場合には、前記有効成
分を１〜１０重量％の割合で含有させるのが好ましい。
【００６０】臨床投与量は、経口投与の場合、成人に対
し上記有効成分として、１日当たり１００〜１０００ｍ
ｇを内服するのが好ましい。しかしながら、患者の年
令、症状等によって適宜投与量を増減させることもでき
る。前記の本発明の血小板凝集阻害剤は、１日１回投与
も可能であるが、適当な間隔を２〜３回に分けて投与す
ることもできる。さらに、注射剤として用いる場合に
は、上記有効成分として、成人に対し１回当たり量１〜
数１００ｍｇ投与するのが好ましい。また、その投与は
注射による段階投与、あるいは、点滴等による持続投与
で行うことが可能である。なお、体外循環用に本発明の
化合物を用いる場合には、上記の注射剤の形態で用いる
ことができる。投与量も上記の注射剤の投与量に準ず
る。
【００６１】
【発明の実施の形態】比較例に示されるように、一般
に、α位が１置換されたβアミノ酸誘導体の生理活性は
高くなく、さらに、この誘導体のβ位に置換基を導入す
ると、生理活性は大きく低下する。一方、α位が２個の
低級アルキルで置換された本発明のβアミノ酸誘導体
は、一般に、未置換のβアミノ酸誘導体と比較して、１
０倍程生理活性が高く、さらに、β位に置換基を導入す
ると、生理活性が大きく上昇する。これは、本発明のβ
アミノ酸誘導体においては、β位の置換基を２個のα位
の置換基とアミド基で挟むことによって、受容体と相互
作用できる位置にβ位の置換基の空間的位置が固定され
るためと考えられる。
【００６２】本発明の化合物のβ−アミノ酸残基は、ペ
プチド結合を形成するアミノ酸残基の部分を、一般に生
体において蛋白質を構成するα型アミノ酸残基から、非
天然に近いβ型アミノ酸残基に変換したものである。こ
れにより生体内で蛋白質分解酵素に対するペプチド結合
の安定性を非常に強化することができ、本発明の化合物
の体内での分解を抑制し、薬剤としての作用時間を延長
できる。また、β−アミノ酸残基への置換基の導入は、
蛋白分解酵素に対する安定性をさらに強化すると共に、
分子の疎水性を高めることができ、一般に本発明の化合
物のようなペプチド結合を有する化合物が持つ、ペプチ
ド結合の親水性に起因する経口吸収性の悪さを改善し、
経口投与等での吸収能を高めることができる。
【００６３】ところで、フィブリノーゲン受容体に拮抗
する化合物は、一定の空間的な距離を隔てて分子内に塩
基性部位と酸性部位を有し、これらが受容体に結合する
ことが必要である。本発明の化合物では、塩基性部位に
はアミジノ基、酸性部位にはピペリジンの４位に結合し
た脂肪酸が相当する。β−アミノ酸残基の置換基として
は、置換基自体の有する立体的なかさ高さによって、こ
れら２つの受容体認識部位の受容体への結合を阻害する
ことなく、さらに、生体内安定性および疎水性の上昇に
よる経口吸収性を向上するものならば基本的にはよいわ
けであるが、血小板凝集抑制能力を高く保つためには、
以下の理由で本記載の置換基が好ましい。即ち、本記載
の置換基はそれ自身の持つ疎水的な性質によって、受容
体との新たな相互作用部位を提供することができ、本発
明の化合物の受容体との結合力をさらに高めることがで
きる。また、本記載の置換基の導入は、自由度の大きい
直鎖状構造を有する化合物の運動性を規制し、その立体
的な分子構造を固定することで、高活性発現に必要な立
体的構造を安定に保持することを可能とし、受容体との
結合能を高めている。従って、本記載の置換基の導入は
化合物の有用性を高めるために極めて重要である。
【００６４】一方、製造に関して、本発明の化合物のβ
−アミノ酸残基の合成は、抗生物質として使われるβ−
ラクタム類の合成法をそのまま利用することができる。
β−ラクタム類については既に幅広い合成法が開発され
ていることから、本発明の化合物は容易に、また安価に
合成することができる。以上の観点から置換β−アミノ
酸残基を有する新規な本発明の化合物はフィブリノーゲ
ン受容体拮抗剤として明らかに有意なものである。
【００６５】以下に実施例により本発明について具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施に限定されるもの
ではない。
【００６６】
【実施例】
＜化合物の合成＞ 〔実施例１〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸（下式）の合成
【００６７】
【化６】
【００６８】（１）２，２−ジメチル−シアノ酢酸メチ
ル シアノ酢酸メチル(15ml)、ヨウ化メチル(200g)を炭酸カ
リウム存在下アセトン中４日間攪拌・還流した後、炭酸
カリウムを濾過により除去した。瀘液よりアセトンを留
去後、減圧蒸留（16mmHg, 76℃）し、２，２−ジメチル
−シアノ酢酸メチル（19.5ｇ、73％）を得た。 ＮＭＲ：１Ｈ （２７０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）
１．６２， ｓ， ６Ｈ： ３．８３， ｓ， ３Ｈ
： １３Ｃ （６７．５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ２
４．６， ３８．４， １２１．０， １７０．０ （２）Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α，α−ジ
メチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジル
エステル ２，２−ジメチル−シアノ酢酸メチル（２．０ｇ）を水
素雰囲気中、１規定アンモニア含有メタノール／エタノ
ール（１：１）の混合溶液中、ロジウム−アルミナ触媒
存在下、室温で６時間攪拌した。反応液より触媒を濾去
し、溶媒を留去した後、４規定苛性ソーダ水溶液（3m
l)、ジオキサン（3ml)を加えて室温下６時間攪拌した。
反応液に２規定炭酸ソーダ水溶液（25ml) 、ジオキサン
（20ml) に溶解したジ-ｔ−ブチルカーボネート（2.9
ｇ）を加えた後、１２時間攪拌した。反応液より溶媒を
留去後、残渣を水に溶解しエーテルで洗浄し、氷冷下ク
エン酸によりpH を３とし、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸ソ
ーダで乾燥し、溶媒を留去することにより、Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−α，α−ジメチル−β−アラニン
（2.5ｇ）を得た。このＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
α，α−ジメチル−β−アラニン（1.1ｇ）および４−
ピペリジン酢酸ベンジルエステルトシル酸塩（1.52
ｇ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスフォニウム−ヘ
キサフルオロフォスフェート（PyBrop、2.20ｇ）、トリ
エチルアミン（1.7ml）を塩化メチレン（15ml) に溶解
し、室温下１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ2.5×40cm、S
i-60、溶出溶媒：３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
することにより、Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸ベンジルエステル（1.55ｇ、96.0％）を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz, CDCl3) 1.08-1.28, m, 1H: 1.2
5, s, 6H: 1.42, s, 9H:1.77, br-d, J=11Hz, 2H: 1.92
-2.10, m, 1H: 2.31, d, J=7.3Hz, 2H: 2.77, t,J=13H
z, 2H: 3.21, d, J=6.8Hz, 2H: 4.35, d, J=12Hz, 2H:
5.45, t, J=6.4Hz, 1H: 7.33-7.40, m, 5H : 13C (67.5
MHz, CDCl3) 14.2, 22.2, 27.5, 32.1, 33.3, 40.9, 4
3.5, 45.0, 51.5, 66.3, 77.3, 78.7, 128.3, 128.4, 1
35.9, 156.7, 172.0, 175.2 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値433.568、実測値 433.3 ［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値455.550、実測値 455.3 （３）Ｎ−（Ｎ−４−シアノベンゾイル−α，α−ジメ
チル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジルエ
ステル Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α，α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル（1.6ｇ）をトリフルオロ酢酸（15ml）に溶解した
後、室温下２時間攪拌した。反応溶液よりトリフルオロ
酢酸を留去後、残渣をヘキサンで３回洗浄、減圧下トル
エン共沸により揮発成分を除去した。この残渣および４
−シアノ安息香酸（0.83ｇ）、WSDC（2.16ｇ）、HOBT
（0.76ｇ）、トリエチルアミン（3.2ml ）を塩化メチレ
ン(50ml)に溶解し室温下６時間攪拌した。溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ
2.5 ×40cm、Si-60、溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製することにより、Ｎ−（Ｎ−４−シアノ
ベンゾイル−α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸ベンジルエステルを得た（1.26g、76.0
%）。 ＮＭＲ：1H (270 MHz, CDCl3) 1.15-1.41, m, 2H: 1.3
6, mp, 6H: 1.81, d, J=12Hz, 2H: 1.91-2.18, m, 1H:
2.37, d, J=6.8Hz, 2H: 2.82-3.01, m, 2H: 3.62,s, 2
H: 4.34-4.46, m, 2H: 4.83, s, 2H: 7.33-7.40, m, 5
H: 7.85, d, J=8.8Hz, 2H: 7.96, d, J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値462.239、実測値 462.3 ［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値484.221、実測値 484.2 （４）Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−α，α−ジ
メチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジル
エステル Ｎ−（Ｎ−４−シアノベンゾイル−α，α−ジメチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル
（0.6ｇ）をピリジン（15ml）に溶解後、硫化水素ガス
を１時間導入した。反応容器を密閉し、室温下１２時間
攪拌した後、溶媒を留去し、ヨウ化メチル（2ｇ）を加
え、アセトン中３時間還流した。反応液より溶媒と過剰
ヨウ化メチルを留去した後、酢酸アンモニウム（0.2
ｇ）を加え、メタノール中６時間還流した。溶媒を留去
後、残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ヘキサンより
再沈殿を行ない、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸ベンジルエステル（0.25ｇ、40.0％）を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値479.599、実測値 479.3 [M+Ｎａ］+ 計算値501.581、実測値 501.3 （５）表題の化合物の合成 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−α，α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル（0.10ｇ）を水素雰囲気中、５０％水／メタノール混
合溶液中、水酸化パラジウム触媒存在下、室温で６時間
攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去後、１規定酢酸水
溶液に溶解し、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)
[カラム：ODS 5C18(μbondasphere, φ19×150 mm)、移
動相：(A)0.1%TFA, (B)100%CH3CN/0.1%TFA、グラジエン
トは(A):(B)=80:20から(A):(B)=70:30、 20分間、流速17
ml/min]にて精製し、目的の画分を集め、これを凍結乾
燥することにより、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル
−α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
酢酸（15mg）を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz, CDCl3) 0.62-0.92, m, 8H: 1.32
-1.74, m, 4H: 1.68, d,J=6.8, 1H: 2.4, br-tt, J=2.
8, 12Hz, 1H: 2.65, m, 1H: 2.91-3.10, m, 2H:3.74, b
r-d, J=13Hz, 1H: 4.17, br-d, J=13Hz, 1H: 7.50-7.7
0, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値389.468、実測値 389.2 〔実施例２〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−フェニル−α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸（下式）の合成
【００６９】
【化７】
【００７０】（１）Ｎ−エフモック−４−ピペリジン酢
酸[Fmoc(N-9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-4-piperidine
acetic acid)] ４−ピリジン酢酸塩酸塩(10g)を６規定塩酸(300ml)に溶
解後、酸化白金(1g)を添加し、水素気流下に室温で３日
間撹拌した。塩酸を留去し、高真空ポンプを用いて完全
乾燥し、白色結晶(9.5g)を得た。これを１０％炭酸ナト
リウム水溶液(187ml)に溶解後、氷冷下にエフモックク
ロライド(Fmoc-Cl、13.6g)のジオキサン溶液(100ml)を
滴下し、室温で一晩撹拌後、溶媒を留去した。残渣を水
に溶解し、エーテルで洗浄した後、氷冷下に水層を濃塩
酸でｐＨ３とし、これを、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後に、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。酢酸エチルを留去して、ヘキサンより結晶(1
4.5g、 79.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 45℃) 1.02-1.28, m, 2H:
1.73, d, 2H (J=12.7Hz): 1.86-2.03, m, 1H: 2.28,
d, 2H (J=7.3Hz): 2.79, t, 2H (J=11.7Hz): 4.10, m,
2H : 4.23, t, 1H (J=6.8Hz): 4.45, d, 2H (J=6.8Hz):
7.30, t, 2H (J=7.3Hz): 7.38, t, 2H (J=7.3Hz): 7.5
6, d, 2H (J=7.3Hz): 7.75, d, 2H (J=7.3Hz) :13C (6
7.5MHz : CDCl3 ) 31.7, 32.9, 40.7, 44.1, 47.7, 67.
3, 120.1, 125.1, 127.1, 127.8, 141.6, 144.3, 155.
4, 177.2 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値388.16、実測値388.2 （２）４ーフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジ
ノン ジイソプロピルアミン（3.4ml）のテトラヒドロフラン
（15ml）溶液に-78℃で、ｎ-ブチルリチウムの n-ヘキ
サン溶液（14.4ml, 24mmol）を滴下し-78℃で20分間反
応し、イソ酪酸エチル（2.68ml, 20mmol）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を滴下して-78℃で1時間反応した
後、N-（トリメチルシリル）ベンズアルドイミン［1,1,
1,3,3,3,-ヘキサメチルジシラザン（4.8ml）のテトラヒ
ドロフラン（10ml）溶液とｎ-ブチルリチウムのｎ-ヘキ
サン溶液（13.2ml, 22mmol）を0℃で20分間反応し減圧
下において溶媒留去後、０℃でベンズアルデヒド（2.25
ml,20mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を滴下
し、30分間反応して調製した。］を滴下して1時間反応
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応
を停止した後、ジエチルエーテルで3回抽出した。集め
た有機層を飽和食塩水で3回洗浄後、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたオイル
状物をシリカゲルカラム（2.5×40cm）に添加し、ヘキ
サン：酢酸エチル=4：1の溶液で溶出した。相当する画
分を集め、溶媒を留去し、４ーフェニルー３、３ージメ
チルー２ーアゼチジノン(2.18g, 62.2%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.78, S, 3H: 1.
47, S, 3H: 4.51, S, 1H: 6.27, br-s, 1H: 7.24-7.40,
m, 5H MS:[M+Ｈ］+ 計算値176.108、実測値176.0 （３）Ｎ−エフモックーβ−フェニルーα、αージメチ
ルーβーアラニン ４ーフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン
(2.18g, 12.4mmol)に６規定塩酸(100ml)を加え、室温で
24時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで洗浄後、溶
媒を留去し、βーフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニン塩酸塩の粉末(2.81g, quant.)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.06, s, 3H: 1.20,
s, 3H: 4.41, s, 1H: 7.24-7.29, m, 2H: 7.32-7.36,
m, 3H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値194.118、実測値194.0 次に、このβ−フェニル−α，α−ジメチル−β−アラ
ニン塩酸塩(2.0g, 10.8mmol)を１０％炭酸ナトリウム水
溶液(46ml)に溶解後、氷冷下でエフモッククロライド(F
mocーCl, 3.35g, 12.96mmol)のジオキサン溶液(20ml)を
滴下し、室温で一晩攪拌後、溶媒を留去した。残渣を水
に溶解し、エーテルで洗浄した後、氷冷下で水層を濃塩
酸でｐＨ３とし、これより、酢酸エチルで抽出した。集
めた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたオイル状物
を、シリカゲルカラム(2.5x40cm)に添加し、クロロホル
ム：メタノール=50：1の溶液で溶出した。相当する画分
を集め、溶媒を留去し、Ｎ−エフモック−β−フェニル
−α，α−ジメチル−β−アラニン(1.21g, 26.6%)の結
晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 1.03-1.42, m, 6
H: 4.02-4.24, m, 1H: 4.24-4.48, m, 2H: 4.52-4.86,
m, 1H: 7.12-7.78, m, 13H ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値438.186、実測値438.2 （４）４−アミジノ安息香酸塩酸塩 ４−アミジノベンズアミド塩酸塩(10g)を６規定塩酸(30
0ml)と酢酸(50ml)の混液に溶解後、110 ℃にて６時間還
流した。反応液を氷冷後に、生じた沈殿を濾過して結晶
(10.4g)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: DMSO: 27℃) 7.95, d, 2H (J=7.8
Hz): 8.10, d, 2H (J=7.8Hz): 9.45, s, 2H: 9.62, s,
2H: 13C (67.5MHz: DMSO) 128.6, 129.5, 131.9,135.2,
165.3, 166.3 MS:[M+Ｈ］+ 計算値165.07、実測値165.0
【００７１】（５）固相法による表題の化合物の合成 パラアルコキシベンジルアルコール樹脂(p-alkoxybenzy
l alcohol resin)[水酸基含量0.92meq/g]；（HOCH2-Ph
(1,4)-OCH2-Ph(1,4)-Polymer) 0.272g(0.25mmol) を反
応容器に入れ、ジメチルホルムアミド(DMF)に懸濁し、
これにＮ−エフモック−４−ピペリジン酢酸(366mg、1mm
ol)およびジイソプロピルカルボジイミド(0.167ml、1mmo
l)を加え、４−ジメチルアミノピリジン(DMAP、31mg、0.2
5mmol)の存在下、室温で４時間撹拌した。樹脂をジメチ
ルホルムアミドで洗浄し、Ｎ−エフモック−４−ピペリ
ジン酢酸-樹脂を得た。これを表１に示す振盪、ろ過ス
テップを繰り返すことにより、Ｎ−エフモック−β−フ
ェニル−α，α−ジメチル−β−アラニン、次いで４−
アミジノ安息香酸塩酸塩を逐次導入して、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−フェニル−α，α−ジメチ
ル−β−アラニル）−ピペリジンアセチル樹脂を得た。
この樹脂をｍ−クレゾール(1ml)、チオアニソール(1m
l)、エタンジチオール(0.2ml)を含むトリフルオロ酢酸(2
0ml)中に懸濁し、室温で４時間撹拌した。樹脂をグラス
フィルターで瀘去し、瀘液を室温で濃縮後に、ジエチル
エーテルを氷冷下において加え、樹脂から切断された目
的の化合物の粗精製粉末を得た。当該粉末をジエチルエ
ーテルで更に洗浄後に、１規定酢酸水溶液に溶解し、高
速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)[カラム：ODS 5C
18(μbondasphere, φ19×150 mm)、移動相：(A)0.1%TF
A, (B)100%CH3CN/0.1%TFA、グラジエントは(A):(B)=80:
20から(A):(B)=70:30、 20分間、流速17ml/min]にて精製
し、目的の画分を集め、これを凍結乾燥することにより
Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フェニル−
α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸（8.0mg）の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz, DMSO-d6, 30 ℃) 0.78-1.27, m,
10H: 1.56-1.78, m, 1H: 2.03-2.16, m, 2H: 2.56-2.9
4, m, 2H: 3.36-3.52, m, 1H: 3.72-4.01, p, 1H: 4.4
2, br-d, J=12Hz, 1H: 5.71, br-d, J=9.6Hz, 1H: 7.12
-7.37, m, 4H: 7.46, d, J=9.6Hz, 2H: 7.91, d, J=9.6
Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値465.250、実測値４６５．１ ＨＰＬＣ分析 ＣｒｅｓｔＰａｋ Ｃ１８Ｔ−５（φ4.6×250mm)カ
ラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中
アセトニトリル10〜40%(60分)のグラジエント溶出での
分析ＨＰＬＣで、保持時間38.04分の単一ピークを示し
た。
【００７２】Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラム
を用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセ
トニトリル10〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析
ＨＰＬＣで、保持時間42.17分の単一ピークを示した。
【００７３】
【表１】 （６）液相法による表題の化合物の合成 （６−１）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニルー
α，α−ジメチル−β−アラニン β−フェニル−α，α−ジメチル−β−アラニン塩酸塩
(1.88g, 8.19 mmol)をＤＭＦ(100ml)に溶解し、氷冷下
でトリエチルアミン（Et3N）(3.5ml, 25.11mmol)および
４ーシアノベンゾイルーＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル（４ーシアノベンゾイルーOSu）(2.2g, 9.01mm
ol)を添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒の留去後、残
渣を５％アンモニア水に溶解し、エーテルで洗浄した
後、この水層を氷冷下でクエン酸でｐＨ３とし、酢酸エ
チルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の留去後、エ
ーテルーヘキサンの混液から、Ｎ−４−シアノベンゾイ
ル−β−フェニル−α，α−ジメチルーβーアラニンの
結晶(2.54g, 96.2%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃)1.14, s, 3H: 1.4
4, s, 3H: 5.04, d, J=9.3Hz,1H: 7.15-7.40, m, 5H:
7.71, d, J=8.8Hz, 2H: 7.93, d, J=8.8Hz, 2H: 8.65,
d, J=9.3Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値345.129、実測値345.4 （６−２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル−
α，α−ジメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
ベンジルエステル Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル−α，α−ジ
メチル−β−アラニン(0.5g, 1.55mmol)を塩化メチレン
(30ml)に溶解し、これに氷冷下でＢＯＰ試薬(0.89g, 4.
03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン（DIEA）
（1.67ml,9.3mmol）を添加し、３０分間攪拌後、４ーピ
ペリジン酢酸ベンジルエステル(1.08g, 4.65mmol)を加
え、一晩攪拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに
溶解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シ
リカゲルカラム(2.2x20cm)に添加し、ヘキサン：酢酸エ
チル=3：1の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶
媒を留去し、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル
−α，α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢
酸ベンジルエステル(0.58g, 69.6%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.91-1.12, m 2H:
1.23, s, 3H: 1.41, s,3H: 1.66, br-t, J=13.2Hz, 2
H: 1.91-2.02, m, 1H: 2.19, d, J=6.8Hz, 2H: 2.61, b
r-t, J=12.4Hz, 1H: 2.69, br-t, J=18.8Hz, 1H: 3.69,
s, 2H: 4.08-4.32, br, 2H: 4.92, d, J=8.8Hz, 1H:
6.74, dt, J=8.4Hz, 3.2Hz, 2H: 7.22-7.30, m, 8H: 7.
62, d, J=8.0Hz, 2H: 7.83, d, J=8.0Hz, 2H 13C (1
00MHz: CDCl3: 25℃) 25.23, 26.43, 31.74, 32.09, 3
2.96, 40.59, 45.36, 46.86, 55.15,56.30, 63.12, 66.
25, 113.50, 127.69, 128.17, 128.28, 130.07, 131.5
9, 132.29, 135.74, 138.54, 158.89, 164.22, 171.84,
175.76 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値560.252、実測値560.2 （６−３）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フェニル
−α，α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢
酸ベンジルエステル Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル−α，α−ジ
メチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジルエ
ステル(150mg, 0.279mmol)をピリジン(10ml)に溶解し、
トリエチルアミン(1ml)を添加後に、硫化水素を飽和さ
せ、密栓後室温で一晩攪拌した。ピリジンを留去後、残
渣をトルエンで２回共沸留去した後、アセトン(15ml)に
溶解し、ヨウ化メチル(1ml)を添加し、３０分間還流し
た。反応液の留去後、残渣をメタノール(10ml)に溶解
し、酢酸アンモニウム(100mg)を添加し、２時間還流し
た。溶媒の留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒の留去後、残渣をシリカゲルカラム(1.5x14cm)に添
加し、クロロホルム：メタノール=5：1の溶液で溶出し
た。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−４−アミ
ジノベンゾイル−β−フェニル−α，α−ジメチル−β
−アラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(72m
g, 46.5%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.00, dd, J=12.4H
z, 11.0Hz, 1H: 1.10, dd, J=11.2Hz, 11.0Hz, 1H: 1.2
6, s, 3H: 1.31, s, 3H: 1.67, d, J=10.8Hz, 2H: 1.9
7, br-s, 1H: 2.22, d, J=6.8Hz, 2H: 2.6, br-s, 1H:
2.78, br-s, 1H: 4.17-4.33, 2H: 5.07, s, 2H: 5.23,
d, J=7.1Hz, 1H: 7.15-7.43, m, 10H: 7.65, d, J=8.0H
z, 2H: 7.79, d, J=8.0Hz, 2H: 8.98-9.11, m, 3H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値555.297、実測値555.4 （６−４）表題の化合物の合成 Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フェニル−α，α−
ジメチル−β−アラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジル
エステル(63mg, 0.114mmol)を２％酢酸含有８０％メタ
ノール水(10ml)に溶解し、水酸化パラジウム(50mg)を添
加後、水素雰囲気下１５分間攪拌した。溶媒を留去し、
１規定酢酸水溶液に溶解後、上記３）と同様の条件でＨ
ＰＬＣで精製し、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイル−
β−フェニル−α，α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジン酢酸(47.5mg, 89.9%)の粉末を得た。本品
はＮＭＲ，ＭＳおよびＨＰＬＣ分析により、固相法によ
り合成したものと同一であることを確認した。 〔実施例３〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイル−β−
エチル−α，α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸の合成
【００７４】
【化８】
【００７５】（１）４ーエチルー３、３ージメチルー２
ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびプロピオンアルデヒド(4.0 m
l, 55mmol)から、４ーエチルー３、３ージメチルー２ー
アゼチジノン(3.33g, 52.5%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.95, t, J=8.0
Hz, 3H: 1.18, s, 3H:1.32, s, 3H: 1.56, m, 2H:
3.22, dd, J=6.0Hz, 9.0Hz, 1H: 6.01, br-s,1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値128.108、実測値128.1 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−エチル−α，α
−ジメチル−β−アラニン 実施例２ー（３）と同様の方法によって、４ーエチルー
３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.0 g,15.7 mmo
l) から、β−エチル−α，α−ジメチル−β−アラニ
ン塩酸塩の粉末(2.31g, 81.3％)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.84, t, J=7.0H
z, 3H: 1.06, s, 3H: 1.10, s, 3H: 1.38, m, 1H: 1.6
3, m, 1H: 3.16, dd, J=3.0Hz, 10.0Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値146.118、実測値146.0 このβ−エチル−α，α−ジメチル−β−アラニン塩酸
塩(1.0g, 5.5mmol)から、実施例２ー（６ー１）と同様
の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−エチ
ル−α，α−ジメチル−β−アラニンの結晶(1.32g, 8
7.4%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.3H
z, 3H: 1.27, s, 3H: 1.29, s, 3H: 1.14, ddq, J=10.7
Hz,14.0Hz, 7.3Hz, 1H: 1.83, ddq, J=2.0Hz, 14.0Hz,
7.3Hz, 1H: 4.06, dt, J=2.0Hz, 10.7Hz, 1H: 7.44, d,
J=10.7Hz, 1H: 7.75, d, J=8.8Hz, 2H: 7.94, d, J=8.
8Hz, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃ )10.8, 23.0,
23.6, 24.1, 45.3, 57.7, 114.3, 117.8, 127.4, 132.
0, 138.5,165.2, 178.9 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値297.129、実測値297.0 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−エチル−α，α
−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジ
ルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−エチル−α，α−ジメチル−β
−アラニン(0.5g,1.82mmol)から、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−エチル−α，α−ジメチル−β−アラニル
−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(0.6g, 67.2%)
の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.8
Hz, 3H: 1.07-1.30,m, 2H: 1.33, s, 3H: 1.41, s, 3H:
1.63-1.86, m, 4H: 1.98-2.17, m, 1H: 2.31, d, J=6.
8Hz, 2H: 2.69-2.92, m, 2H: 3.95, dt, J=3.9Hz, 9.8H
z,1H: 4.36,br-d, J=12.7, 2H: 5.12, s, 2H: 7.35, m,
5H: 7.67-7.76, m, 1H: 7.72, d, J=8.3Hz, 2H: 7.90,
d, J=8.3Hz, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃ )
11.7,23.9, 24.5, 24.6, 31.9, 32.2, 33.1, 40.7, 46.
2, 62.1, 66.3, 114.7, 118.1, 127.6, 128.2, 128.3,
128.6, 132.3, 135.8, 138.8, 165.5, 171.9, 175.4 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値512.271、実測値512.3 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−エチル−α，
α−ジメチル−β−アラニルー４ーピペリジン酢酸ベン
ジルエステル 実施例２ー（６ー３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−エチル−α，α−ジメチル−β
−アラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(245
mg, 0.5 mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−エチル−α，α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペ
リジン酢酸ベンジルエステル(81mg, 31.9%)の油状物を
得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.84, t, J=7.0Hz,
3H: 1.07-1.22, m, 2H:1.28, s, 3H: 1.24, s, 3H: 1.
53-2.07, m, 5H: 2.28, d, J=7.2Hz, 2H: 2.58-2.96,
m, 2H: 4.09, t, J=6.8Hz, 1H: 4.34, d, J=12.0Hz, 2
H: 5.10, s, 2H: 7.28-7.37, m, 5H: 7.83, d, J=8.4H
z, 2H: 7.92, d, J=8.4Hz, 2H: 8.18, br-s,3H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値507.297、実測値507.3 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−４−
アミジノベンゾイル−β−エチルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(4
0mg, 0.096 mmol)から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾ
イルーβ−エチルーα，αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸(21mg, 63.9%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.89-0.99, m, 3H:
1.12-1.26, m, 2H: 1.27, s, 3H: 1.30, s, 3H: 1.53-
1.70, m, 2H: 1.84, br-t, J=14.8Hz, 2H: 2.00-2.14,
m, 1H: 2.21-2.30, m, 2H: 2.75-3.10, br, 2H: 4.47,
m, 1H: 4.55, br-d, J=13.6Hz, 2H: 7.89, d, J=8.4Hz,
2H: 7.99, d, J=8.4Hz, 2H 13C (100MHz: CD3OD: 25
℃) 12.71, 27.09, 24.58, 25.02, 34.00, 34.14, 35.1
3, 42.32,47-49, 130.07, 133.08, 144.90, 168.78, 17
0.51, 176.79, 177.10 ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値 417.266、実測値417.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間26.73分の単一ピークを示した。 〔実施例４〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
ｎ−プロピルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【００７６】
【化９】
【００７７】（１）４ーｎ−プロピルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびｎ−ブチルアルデヒド( 4.51
ml, 50 mmol)から、４ーｎ−プロピルー３、３ージメ
チルー２ーアゼチジノン(2.95g, 41.8%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.0H
z, 3H: 1.17, s, 3H: 1.31, s, 3H: 1.25-1.64, m, 4H:
3.27, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz, 1H: 5.92, br-s, 1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値142.123、実測値142.1 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−プロピルー
α，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｎ−プロ
ピルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.95g, 2
0.9 mmol)から、β−ｎ−プロピルーα，αージメチル
ーβーアラニン塩酸塩の粉末(3.33g, quant.)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃ ) 0.74, t, J=7.0Hz,
3H: 1.07, s, 3H: 1.10, s, 3H: 1.04-1.57, m, 4H:
3.23, dd, J=2.0Hz, 10.0Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値160.114、実測値160.1 このβ−ｎ−プロピルーα，αージメチルーβーアラニ
ン塩酸塩(1.0g, 5.11mmol)から、実施例２ー（６ー１）
と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β
−ｎ−プロピルーα，αージメチルーβーアラニン(0.9
9g, 67.2%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.91, t, J=7.3H
z, 3H: 1.28, s, 3H: 1.29, s, 3H: 1.26-1.46, m, 3H:
1.69, m,1H: 4.12, m, 1H: 7.41, d, J=9.8Hz,1H: 7.7
4, d, J=8.8Hz, 2H: 7.93, d, J=8.8Hz, 2H 13C
(67.5MHz: CDCl 3: 25 ℃ )13.6, 19.5, 23.1, 24.2,
32.9, 45.4, 55.9, 114.3, 117.8, 127.4, 132.0, 13
8.5, 165.0, 179.0 ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値289.155、実測値289.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−プロピルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
ベンジルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｎ−プロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニン(400mg, 1.39mmol)から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−ｎ−プロピルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル
(175mg, 25.1%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.19, t, J=7.3H
z, 3H: 1.08-1.46, m, 4H: 1.33, s, 3H: 1.41, s,3H:
1.55-1.85, m, 4H:1.98-2.16, m, 1H: 2.31, d,J=7.3H
z, 2H: 2.68-2.89, m, 2H: 4.03, dt, J=3.0Hz,10.3Hz,
1H: 4.36, br-d,J=13.2Hz, 2H: 5.12, s, 2H: 7.35, m,
5H: 7.67-7.76, m, 1H(NH): 7.72, d, J=8.3Hz, 2H:
7.89, d, J=8.3Hz, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃)
14.0, 20.4, 24.5, 24.7, 31.9, 32.2, 33.1, 33.3, 4
0.7, 46.2, 60.3, 66.3, 114.7, 118.1, 127.6, 128.2,
128.3, 128.6, 132.3, 135.8, 138.8, 165.3, 171.9,
175.5 ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値526.280 、実測値526.3 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｎ−プロピル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル 実施例２ー（６ー３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｎ−プロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル(175mg, 0.35 mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−ｎ−プロピルーα，αージメチルーβーアラ
ニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(69.1mg, 3
8.2%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.84, t, J=6.8H
z, 3H: 0.99-1.49, m, 5H: 1.22, s, 3H: 1.27, s, 3H:
1.59-1.82, m, 3H: 2.03, m, 1H: 2.28, d, J=5.9Hz,
2H: 2.60-2.87, m, 2H: 4.12-4.45, m, 3H: 5.10, s, 2
H: 7.33, m, 5H: 7.77-7.98, m, 1H: 7.82, br-d, J=7.
3Hz, 2H: 7.94, br-d, J=7.3Hz, 2H: 9.01,br-s, 1.5H:
9.31, br-s,1.5H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値521.313、実測値521.4 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−４−
アミジノベンゾイル−β−ｎ−プロピルーα，αージメ
チルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエス
テル(35mg, 0.067mmol)から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノ
ベンゾイルーβ−ｎ−プロピルーα，αージメチルーβ
ーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(24.3g, 84.0%)を得
た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.90-0.97,m, 3H:
1.15-1.36, m, 3H: 1.27, s,3H: 1.31, m, 3H: 1.36-
1.47, m 2H: 1.58-1.71, m, 1H: 1.76-1.89, m, 2H: 1.
97-2.13, m, 1H: 2.19-2.08, m, 2H: 4.48-4.63, m, 3
H: 7.83-7.92, m, 2H: 7.94-8.02, m, 2H 13C (100MH
z: CD3OD: 25℃) 15.00, 22.01, 24.13, 24.58, 24.09,
35.15, 42.35, 56.82, 130.81, 133.07, 141.89, 168.
70, 170.24, 176.80, 177.12 ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値431.266、実測値431.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間32.51分の単一ピークを示した 〔実施例５〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
イソプロピルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【００７８】
【化１０】
【００７９】（１）４ーイソプロピルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル（ ６．６８ｍｌ， ５０ ｍｍｏｌ）およびイソブ
チルアルデヒド（４．９３ ｍｌ， ５０ｍｍｏｌ）か
ら、４ーイソプロピルー３、３ージメチルー２ーアゼチ
ジノン(3.87g, 54.9%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.89, d, J=6.0H
z, 3H: 0.93, d, J=6.0Hz, 3H: 1.23, s, 3H: 1.31, s,
3H: 1.75, m,1H: 2.90, d, J=10.0Hz,1H: 5.85, br-
s,1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値142.123、実測値142.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−イソプロピルー
α，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーイソプロ
ピルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン( 2.0g, 1
4.2 mmol)から、β−イソプロピルーα，αージメチル
ーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.68g, 97.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.75, d, J=7.0H
z, 3H: 0.86, d, J=7.0Hz,3H: 1.09, s, 3H: 1.14, s,
3H: 2.02, m, 1H: 3.12, d, J=3.0Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値160.134、実測値160.4 このβ−イソプロピルーα，αージメチルーβーアラニ
ン塩酸塩(1.0g, 5.11mmol)から、実施例２ー（６ー１）
と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β
−イソプロピルーα，αージメチルーβーアラニン(1.2
6g, 85.3%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.86, d, J=6.8H
z, 3H: 1.00, d, J=6.8Hz, 3H: 1.33, s, 3H: 1.36, s,
3H: 2.21, d-sep, J=3.4Hz, 6.8Hz, 1H: 4.19,dd, J=
3.4Hz, 10.3Hz, 1H: 7.57, d, J=10.3Hz, 1H: 7.77,
d, J=8.8Hz, 2H:7.95, d, J=8.8Hz, 2H 13C (67.5
MHz: CDCl3: 25℃) 16.6, 22.0, 23.0, 26.0, 29.2, 4
4.6, 60.8, 115.1, 117.9, 127.6, 132.5, 138.4, 166.
1, 182.8 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値311.145、実測値311.0 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−イソプロピルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
ベンジルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−イソプロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニン(0.4g, 1.34 mmol)から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−イソプロピルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル
(105mg, 15.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.93, d, J=6.4H
z, 3H: 1.02, d, J=6.4Hz, 3H: 1.08-1.27, m, 2H: 1.
30, s, 3H: 1.40, s, 3H: 1.75-1.88, m, 2H: 1.97-2.1
8, m, 2H: 2.33, d, J=6.8Hz, 2H: 2.69-2.95, m, 2H:
4.11, dd, J=5.4Hz, 9.8Hz, 1H: 4.45, br-d, J=13.2H
z, 2H: 5.12, s, 2H: 7.35, m, 5H: 7.75,d, J=8.3Hz,
2H: 7.84-7.93, m, 1H: 7.92, d, J=8.3Hz, 2H 13C
(67.5MHz:CDCl3: 25℃) 19.3, 22.7, 24.3, 24.6, 29.
9, 31.7, 32.0, 33.0, 40.6, 46.6, 62.5, 66.3, 114.
6, 118.0, 127.6, 128.1, 128.2, 128.4, 132.3, 135.
6, 138.6, 166.1, 172.1, 175.9 ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値504.286、実測値504.1 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−イソプロピル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル 実施例２ー（６ー３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−イソプロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル(160mg, 0.318 mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−イソプロピルーα，αージメチルーβーアラ
ニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(99mg, 60.
0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, dd, J=5.6H
z, 12.4Hz, 3H: 1.00, d,J=6.4Hz, 3H: 1.19, br-t, J=
12.4Hz, 1H: 1.13-1.43, m, 2H: 1.32, s, 3H: 1.39,
s, 3H: 1.54, t, J=3.4Hz, 1H: 1.79, d, J=11.2Hz, 2
H: 2.03-2.18, m, 2H: 2.31, d, J=7.2Hz, 2H: 4.07,
dd, J=5.2Hz, 9.6Hz, 1H: 4.36, br-s, 2H:5.12, s, 2
H: 7.31-7.38, m, 5H: 7.86, d, J=8.4Hz, 2H: 7.94,
d, J=8.4Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値521.329、
実測値521.3 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−４−
アミジノベンゾイル−β−イソプロピルーα，αージメ
チルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエス
テル(45mg, 0.086 mmol)から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノ
ベンゾイルーβ−イソプロピルーα，αージメチルーβ
ーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(23.8mg, 64.0%)を
得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, d, J=5.6H
z, 6H: 1.17-1.32, m, 6H: 1.28, m, 6H: 1.83-1.92,
m, 2H: 1.96-2.13, m, 2H: 2.27, d, J=6.8Hz, 2H: 2.7
3-3.09, br-s, 2H: 4.45, J=8.8Hz, 1H: 4.48-4.73, m,
2H: 7.90, d, J=7.2Hz, 2H: 8.01, d, J=7.2Hz, 2H. ＭＳ： [Ｍ＋Ｈ]+ 計算値431.282、実測値431.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間29.80分の単一ピークを示した。 〔実施例６〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
ノルマルブチルーα，αージメチルーβーアラニル）ー
４ーピペリジン酢酸の合成
【００８０】
【化１１】
【００８１】（１）４ーｎ−ブチルー３、３ージメチル
ー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50 mmol)およびｎ−バレルアルデヒド( 5.1
3 ml, 50mmol)から、４ーｎ−ブチルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチジノン(4.07g,52.4%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.93, t, J=6.0
Hz, 3H: 1.17, s, 3H: 1.31, s,3H: 1.21-1.64, m, 6H:
3.28, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz, 1H: 5.87, br-s,1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値156.139、実測値156.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−ブチルー
α，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｎ−ブチ
ルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.0g, 12.89
mmol) から、β−ｎ−ブチルーα，αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩の粉末(2.65g, 98.8%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.69, t, J=7.0Hz,
3H: 1.07, s, 3H: 1.10, s, 3H: 1.12-1.32, m, 4H:
1.37, m, 1H: 1.55, m, 1H: 3.22, dd, J=10.0Hz, 2.0
Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値174.149、実測値174.4 このβ−ｎ−ブチルーα，αージメチルーβーアラニン
塩酸塩(1.0 g, 4.8 mmol )から、実施例２−（６−１）
と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β
−ｎ−ブチルーα，αージメチルーβーアラニン(0.61
g, 41.4% )の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.88, t, J=6.8H
z, 3H: 1.14-1.48, m, 4H: 1.19, s, 3H: 1.22, s, 3H:
1.48-1.65, m 2H: 4.40, m, 1H: 7.83, d, J=10.0Hz,
2H: 7.96, d, J=10.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値303.171、実測値303.0 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−ブチルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
ベンジルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｎ−ブチルーα，αージメチル
ーβーアラニン(200mg, 0.66 mmol )から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−ｎ−ブチルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(2
07 mg, 58.0% )の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.86, t, J=6.0H
z, 3H: 1.15-1.45, m, 6H: 1.33, s, 3H: 1.41, s, 3H:
1.70, br-s, 2H: 1.79, d, J=12.8Hz: 2.04-2.13, m,
1H: 2.31, d, J=7.6Hz, 2H: 2.80, br-s, 2H: 4.04, d
t, J=2.8Hz, 6.8Hz,1H: 4.38, br-d, J=11.6Hz, 2H: 5.
12, s, 2H: 7.30-7.38, m, 5H: 7.71, d, J=8.0Hz, 2H:
7.90, d, J=8.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値540.284、実測値 540.4 （４）表題の化合物の合成 Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−ブチルーα，αー
ジメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジル
エステル(106 mg, 0.20 mmol )をピリジン(10ml)に溶解
し、トリエチルアミン(1ml)を添加後に、硫化水素を飽
和させ、密栓後室温で一晩攪拌した。ピリジンを留去
後、残渣をトルエンで２回共沸留去した後、アセトン(1
5ml)に溶解し、ヨウ化メチル(1ml)を添加し、３０分間
還流した。反応液の留去後、残渣をメタノール(10ml)に
溶解し、酢酸アンモニウム(100mg)を添加し、２時間還
流した。溶媒の留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒の留去後、得られた粗Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−ｎ−ブチルーα，αージメチルーβーアラニ
ルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(32 mg, 0.06
mmol)を、5％酢酸含有50％メタノール水(10ml)に溶解
し、水酸化パラジウム(50mg)を添加後、水素雰囲気下１
５分間攪拌した。溶媒を留去し、１規定酢酸水溶液に溶
解後、ＨＰＬＣで精製し、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベン
ゾイルーβ−ｎ−ブチルーα，αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸(6.5 mg, 24.3% )を得
た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.89, t, J=6.8H
z, 3H: 1.13-1.43. m, 6H: 1.27, s, 3H: 1.30, s, 3H:
1.49, br-dd, J=6.9Hz,13.8Hz: 1H: 1.64, br-dd, J=1
1.1Hz, 22.0Hz, 1H: 1.86, br-t, J=12.8Hz, 2H: 2.01-
2.12, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.77-3.08, br,
2H: 4.52-4.61, m, 3H: 7.89, d, J=8.0Hz,2H: 7.99,
d, J=8.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 445.281、実測値 445.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間39.77分の単一ピークを示した。 〔実施例７〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
ノルマルペンチルーα，αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００８２】
【化１２】
【００８３】（１）４ーｎ−ペンチルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50 mmo)および１ーヘキサナール( 5.27m
l, 50 mmol)から、４ーｎ−ペンチルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチジノン(4.41g,52.1%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.90, m, 3H: 1.
17, s, 3H: 1.31, s, 3H: 1.22-1.40, m, 6H: 1.43-1.6
2, m, 2H: 3.29, dd, J=5.8Hz, 3.0Hz, 1H: 5.96, br-
s, 1H: ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値170.154、実測値170.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−ペンチルー
α，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｎ−ペン
チルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン( 2.0g,11.
8 mmol)から、β−ｎ−ペンチルーα，αージメチルー
βーアラニン塩酸塩の粉末(2.37g, 90.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.70-0.76, m, 3
H: 1.12, s, 3H:1.14, s,3H: 1.08-1.29, m, 5H: 1.33-
1.49, m, 2H: 1.52-1.66, m, 1H: 3.26, dd, J=3.8Hz,1
4.0Hz,1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値188.165、実測値188.0 このβ−ｎ−ペンチルーα，αージメチルーβーアラニ
ン塩酸塩(2.37g, 12.7mmol)から、実施例２−（６−
１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル
−β−ｎ−ペンチルーα，αージメチルーβーアラニン
(820mg, 20.4%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.87, t, J=6.35H
z, 3H: 1.15-1.38, m, 6H: 1.18, s, 3H: 1.22, s, 3H:
1.47-1.60, m 2H: 4.39, dd, J=4.3Hz, 9.18Hz,1H: 7.
84, d, J=8.4Hz, 2H: 7.93, d, J=8.4Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値339.169 、実測値339.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｎ−ペンチルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｎ−ペンチルーα，αージメチ
ルーβーアラニン(360mg, 1.14 mmol)から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−ｎ−ペンチルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル
(461mg, 76.4%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.75, t, J=7.0H
z, 3H: 1.03-1.35, m, 8H: 1.24, s, 3H: 1.32, s, 3H:
1.52-1.66, m, 2H: 1.70, br-d, J=13.2Hz, 2H:1.94-
2.03, m, 1H: 2.22, d, J=8.4Hz, 2H: 2.71, br-s, 2H:
3.96, dt, J=2.8Hz, 10.4Hz, 1H: 4.29, d, J=12.4Hz,
2H: 5.03, s, 2H: 7.21-7.29, m, 5H: 7.62, d, J=8.4
Hz, 2H: 7.81, J=8.4Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値532.317、実測値532.4 （４）表題の化合物の合成 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｎ−ペンチルーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル(231mg, 0.434 mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−ｎ−ペンチルーα，αージメチルーβーアラ
ニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(102mg, 4
2.8%)の油状物を得た。ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値549.3
44、実測値549.5 次いで、本品(52mg, 0.095mmol)から、実施例２ー（６
ー４）と同様の方法によって、Ｎー（Ｎー４ーアミジノ
ベンゾイルーβ−ｎ−ペンチルーα，αージメチルーβ
ーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(40mg, 92.0%)を得
た。 ＮＭＲ：1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.88, t, J=7.0Hz,
3H: 1.15-1.52, m, 9H:1.26, s, 3H: 1.30, s, 3H: 1.
57-1.69, m, 1H: 1.85, br-t, J=12.4Hz, 2H: 2.02-2.1
3, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.70-3.09, br-m, 2
H: 4.52-4.61, m, 3H: 7.89, dt, J=6.8Hz, 2.0Hz, 2H:
7.99, dt, J=6.8Hz, 2.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値459.297、実測値459.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間45.94分の単一ピークを示した。 〔実施例８〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
ｐーメトキシフェニルーα，αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００８４】
【化１３】
【００８５】（１）４ーｐーメトキシフェニルー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68 ml, 50 mmol)およびｐーメトキシベンズアルデ
ヒド( 6.08ml, 50mmol)から、４ーｐーメトキシフェニ
ルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(3.39g, 33.0
%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.77, s, 3H: 1.4
9, s, 3H: 3.81, s, 3H:4.45, s, 1H: 6.10, br-s, 1H:
6.90, d, J=8.5 Hz, 2H: 7.17, d, J=8.5 Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値206.118、実測値206.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーメトキシフ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｐーメト
キシフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン
(1.54g , 7.5 mmol)から、β−ｐーメトキシフェニル
ーα，αージメチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.01
g, 77.3％)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.10, s, 3H: 1.2
3, s, 3H: 3.75, s, 3H:4.42, s, 1H: 6.95, d, J= 8.7
Hz, 2H: 7.25, d, J=8.7 Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ-H2O］+ 計算値228.100、実測値227.
9 このβ−ｐーメトキシフェニルーα，αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩(1.0g, 3.86 mmol)から、実施例２−
（６−１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−ｐーメトキシフェニルーα，αージメチル
ーβーアラニン(860 mg, 63.0%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 1.17, s, 3H: 1.
27, s. 3H: 3.77, s, 3H: 5.28, s, 1H: 6.86, d, J=8.
4Hz, 2H: 7.30, d, J=8.4Hz, 2H: 7.83, d, J=8.0Hz, 2
H: 7.90, d, J=8.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値375.132、実測値375.0 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーメトキシフ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリ
ジン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｐーメトキシフェニルーα，α
ージメチルーβーアラニン(200 mg, 0.57 mmol)から、
Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーメトキシフェニル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル(230 mg, 72.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.87-0.97, m, 1
H: 0.97-1.03, m, 1H: 1.25, s, 3H: 1.42, s, 3H: 1.6
5, br-t: J=14.0Hz, 2H: 1.94, m, 1H: 2.18, d,J=7.2H
z, 2H: 2.58, br-t, J=12.0Hz, 1H: 2.69, br-t, J=11.
0Hz, 1H: 4.11-4.37, m, 2H: 4.98, d, J=8.8Hz,1H: 5.
04, m, 2H: 7.15-7.38, m, 10H: 7.62, d, J=8.4Hz, 2
H: 7.84, d, J=8.4Hz, 2H 13C (100MHz: CDCl3: 25
℃) 25.23, 26.58, 31.72, 32.05, 40.57, 45.36, 46.8
1, 63.47, 66.25, 114.78, 118.11, 127.60, 127.71, 1
27.95, 128.17, 128.28, 128.54, 128.92, 132.30, 13
5.74, 138.45, 139.36, 164.31, 171.84, 175.63 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値 590.263、実測値 590.4 （４）表題の化合物の合成 実施例６ー（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−ｐーメトキシフェニルーα，αージ
メチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエ
ステル (100 mg, 0.18 mmol )から、Ｎー（Ｎ−４ーア
ミジノベンゾイルーβ−ｐーメトキシフェニルーα，α
ージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸 (1
6.1mg, 18.1%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.03-1.14, m, 2
H: 1.14-1.37, m, 2H: 1.29, s, 3H: 1.33, s, 3H: 1.7
8, m, 2H: 1.97-2.03, m, 1H: 2.19, dd, J=2.4Hz, 6.8
Hz, 2H: 2.79-3.97, br-s, 2H: 3.77, s, 3H: 4.44-4.5
3, m, 2H: 5.53, m, 1H: 6.88, d, J=8.8Hz, 2H: 7.35,
d, J=8.8Hz, 2H: 7.88, d, J=8.4Hz, 2H:7.95, d, J=
8.4Hz, 2H 13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃) 25.28, 25.9
2, 33.93, 33.96, 35.06, 42.28, 47.66, 56.51, 61.4
3, 115.31, 125.11, 130.10, 130.14,130.18, 130.19,
130.23, 131.66, 131.71, 132.59, 133.14, 141.90, 1
46.93,161.49, 168.78, 168.93, 176.79, 177.01 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値495.216、実測値 495.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間42.64分の単一ピークを示した。 〔実施例９〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−
ｍークロロフェニルーα，αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００８６】
【化１４】
【００８７】（１）４ーｍークロロフェニルー３、３ー
ジメチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびｍークロロベンズアルデヒド
(6.80ml, 60mmol)から、４ーｍークロロフェニルー３、
３ージメチルー２ーアゼチジノン(9.1g, 86.9%)の結晶
を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.80, s, 3H: 1.4
7, s, 3H: 4.48, s,1H:6.41, br-s,1H: 7.14, dt, J=7.
0Hz, 2.0Hz, 1H: 7.30, s,1H: 7.22-7.35, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値210.069、実測値209.9 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｍークロロフェ
ニルーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｍークロ
ロフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.0
g, 9.55mmol)から、β−ｍークロロフェニルーα，αー
ジメチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.47g, 98.4%)を
得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.12, s,3H: 1.31,
s, 3H: 4.50, s,1H: 7.33, dt, J=7.0Hz, 2.0Hz, 1H:
7.41-7.52, m,3H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値228.079、実測値227.8 このβ−ｍークロロフェニルーα，αージメチルーβー
アラニン塩酸塩(1.3 g, 4.9 mmol )から、実施例２−
（６−１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−ｍークロロフェニルーα，αージメチルー
βーアラニン(1.6 g, 92.0%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.19, s, 3H: 1.2
8, s, 3H: 5.34, s, 1H:7.27-7.34, m, 3H: 7.44, s, 1
H: 7.83, d, J=8.4Hz, 2H: 7.90, dt, J=8.4Hz,1.6Hz,
2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値379.083、実測値378.9 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｍークロロフェ
ニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジ
ン酢酸メチルエステル Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｍークロロフェニルー
α，αージメチルーβーアラニン(300 mg, 0.84 mmol )
を塩化メチレン(30ml)に溶解し、これに氷冷下でＢＯＰ
試薬(409 mg, 0.92 mmol )およびトリエチルアミン（1
ml）を添加し、３０分間攪拌後、４ーピペリジン酢酸メ
チルエステル(572 mg, 3.36 mmol)を加え、一晩攪拌し
た。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.2x20cm)に添加
し、ヘキサン：酢酸エチル=3：1の溶液で溶出した。相
当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−ｍークロロフェニルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(270
mg, 65.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.01, br-dd, J=1
1.1Hz, 25.2Hz, 1H: 1.16, ddd, J=4.0Hz, 12.4Hz, 25.
2Hz, 1H: 1.33, s, 3H: 1.51, s, 3H: 1.70, br-d, J=1
6.0Hz, 1H: 1.79, br-d, J=16.4Hz, 1H: 1.96-2.10, m,
1H: 2.23, d, J=6.8Hz, 2H: 2.71, dd, J=10.8Hz, 1.2
Hz: 1H: 2.67-2.86, m, 1H: 3.67, s, 3H:4.33, br-s,
2H: 4.99, d, J=9.2Hz, 1H: 7.23-7.25, m, 2H: 7.30-
7.36, m, 1H: 7.46, s, 1H: 7.72, d, J=8.4Hz, 2H: 7.
92, d, J=8.4Hz, 2H 13C (100MHz: CDCl3: 25℃) 2
5.30, 26.54, 31.81, 32.12, 32.89, 40.35, 45.44, 4
6.73, 51.54, 63.50, 114.93, 118.09, 127.59, 127.7
5, 127.82, 128.98, 129.40, 132.36, 134.11, 138.17,
141.58, 164.36, 172.48, 175.35 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値 518.182、実測値 518.2 （４）表題の化合物の合成 Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｍークロロフェニルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
メチルエステル(80 mg, 0.16 mmol )をピリジン(10ml)
に溶解し、トリエチルアミン(1ml)を添加後に、硫化水
素を飽和させ、密栓後室温で一晩攪拌した。ピリジンを
留去後、残渣をトルエンで２回共沸留去した後、アセト
ン(15ml)に溶解し、ヨウ化メチル(1ml)を添加し、３０
分間還流した。反応液の留去後、残渣をメタノール(10m
l)に溶解し、酢酸アンモニウム(100mg)を添加し、２時
間還流した。溶媒の留去後、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒の留去後、得られた粗Ｎ−４−アミジノベ
ンゾイル−β−ｍークロロフェニルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(1
8 mg )を、50％メタノール水(10ml)に溶解し、室温で２
規定の水酸化リチウム水溶液(3ml) 加え、１５分間攪拌
した。３規定の塩酸で反応液を中和し、pH=7とした後、
溶媒を留去し、１規定酢酸水溶液に溶解後、ＨＰＬＣで
精製し、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ−ｍー
クロロフェニルーα，αージメチルーβーアラニル）ー
４ーピペリジン酢酸(3.5mg, 20.0 % )を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.08, br-dd, J=2
2.0Hz, 8.0Hz, 1H: 1.22,ddd. J=2.8Hz, 12.4Hz, 24.4H
z, 1H: 1.30, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.81, br-s,2H: 1.
97-2.10, m, 1H: 2.14-2.25, m, 2H: 2.80-3.03, br-m,
2H: 4.51, br-d, J=13.2Hz, 2H: 5.56, s, 1H: 7.29-
7.34, m, 2H: 7.39, dt, J=6.8Hz, 1.6Hz,1H: 7.52, s,
1H: 7.89, dt, J=8.4Hz, 2.0Hz, 2H: 7.96, dt, J=8.4
Hz, 2.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 499.211、実測値 499.1 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間50.10分の単一ピークを示した。 〔実施例１０〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−ｐーフルオロフェニルーα，αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００８８】
【化１５】
【００８９】（１）４ーｐーフルオロフェニルー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル( 6.68 ml, 50 mmol)およびｐーフルオロベンズアル
デヒド( 5.30ml, 50mmol)から、４ーｐーフルオロフェ
ニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.64g, 2
7.3%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 0.77, s, 3H:
1.46, s, 3H: 4.49, s,1H: 6.34, br-s,1H: 7.04-7.11,
m, 2H: 7.19-7.25, m, 2H MS: [Ｍ+Ｈ]+ 計算値194.098、実測値194.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーフルオロフ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーｐーフル
オロフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン
(0.97g, 5.0 mmol)から、β−ｐーフルオロフェニルー
α，αージメチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(1.13g,
91.3%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.07, s, 3H: 1.2
1, s, 3H: 4.44, s, 1H: 7.06-7.12, m, 2H: 7.27-7.3
2, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値212.108、実測値212.0 このβ−ｐーフルオロフェニルーα，αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩(0.50g, 2.02mmol)から、実施例２−
（６−１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−ｐーフルオロフェニルーα，αージメチル
ーβーアラニン(0.64g, 93.8%) の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 1.12, s, 3H: 1.
44, s, 3H: 5.01, d, J=8.8Hz,1H: 6.93-7.02, m, 2
H: 7.30-7.39, m, 2H: 7.74, d, J=8.8Hz, 2H: 7.94,
d, J=8.8Hz, 2H: 8.75, d, J=8.8Hz, 1H 13C (67.5MH
z: CDCl3: 25℃)22.9, 25.8, 45.3, 60.3, 114.6, 11
4.7, 115.0, 117.8, 127.5, 129.3, 129.4, 132.1, 13
5.0, 135.1, 138.0, 164.1, 179.1 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値341.138、実測値341.2 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーフルオロフ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリ
ジン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｐーフルオロフェニルーα，α
ージメチルーβーアラニン(200mg, 0.59 mmol)から、
Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ｐーフルオロフェニル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル(169mg, 51.8%) の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 0.98-1.22, m,
2H: 1.30, s, 3H: 1.50,s, 3H: 1.69-1.83, m 2H: 1.95
-2.14, m, 1H: 2.28, d, J=7.3Hz, 2H: 2.65-2.85, m 2
H: 4.22-4.42, m, 2H: 5.02, d, J=8.8Hz, 1H: 5.11,
s, 2H: 6.93-7.03, m, 2H: 7.31-7.37, m, 5H: 7.39-7.
48, m, 2H: 7.71, d, J=8.8Hz, 2H: 7.91, d, J=8.8H
z, 2H: 9.04, d, J=9.3Hz, 1H 13C (67.5MHz: CDCl
3: 25℃)25.2, 26.3, 31.8, 32.2, 33.0, 40.6, 46.7,
63.4, 66.3, 114.9, 115.2, 118.1, 127.7, 128.2, 12
8.3, 128.6, 130.7, 130.9, 132.3, 135.37, 135.42, 1
35.7, 138.3, 164.3, 171.8, 175.6 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値556.273、実測値556.3 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−ｐーフルオロ
フェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペ
リジン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−ｐーフルオロフェニルーα，α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジ
ルエステル(142g, 0.256 mmol)から、Ｎ−４−アミジノ
ベンゾイル−β−ｐーフルオロフェニルーα，αージメ
チルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエス
テル(66.2mg, 45.2%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.90-1.10, m, 2H:
1.12,s, 3H: 1.24, s,3H: 1.62, br-d, J=10.8Hz, 2H:
1.85-1.98, br-s, 1H: 2.16, d, J=6.8Hz, 2H:2.51-2.
64, br-s, 1H: 2.64-2.80, br-s, 1H: 4.14-4.30, br-
m, 2H: 5.01, s,2H: 5.10, d, J=8.8Hz, 1H: 6.87, t,
J=8.0Hz, 2H: 7.19-7.29, m, 5H: 7.35, t, J=6.6Hz,
2H: 7.61, d, J=8.8Hz, 2H: 7.74, d, J=8.8Hz, 2H 13
C (100MHz: CDCl3: 25 ℃) 24.53, 25.43, 31.74, 31.9
9, 32.91, 40.59, 46.97, 61.51, 66.25, 114.87, 115.
09, 128.19, 128.26, 128.43, 128.50, 128.55, 129.9
2,130.73, 130.80, 134.85, 135.80, 138.98, 160.81,
165.57, 171.97, 174.86 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値573.303、実測値573.4 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−４−
アミジノベンゾイル−β−ｐーフルオロフェニルーα，
αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベン
ジルエステル(30mg, 0.0524mmol)から、Ｎー（Ｎー４ー
アミジノベンゾイルーβ−ｐーフルオロフェニルーα，
αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(2
3mg, 91.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.08-1.38, m, 2H:
1.29, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.80, br-d, J=13.2Hz,
2H: 2.02, m, 1H: 2.19, m, 2H: 2.91, br, 2H:4.50,
m, 2H: 5.59, s, 1H:7.06, m, 2H: 7.48, m, 2H: 7.8
8, m, 2H: 7.97, m, 2H 13C (100MHz: CD3OD: 25℃) 2
5.15, 25.73, 33.91, 33.96, 35.02, 42.25, 47.68, 6
1.40, 116.46, 116.68, 130.12, 132.44, 132.52, 133.
23, 136.46,141.66, 163.24, 165.67, 168.75, 169.00,
176.76 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値483.257、実測値483.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間42.77分の単一ピークを示した。 〔実施例１１〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−フェネチルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【００９０】
【化１６】
【００９１】（１）４ーフェネチルー３、３ージメチル
ー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68 ml, 50 mmol)および３ーフェニルプロピオンア
ルデヒド( 6.57ml, 50 mmol)から、４ーフェネチルー
３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(3.50g, 34.5%)の
油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 1.17, s, 3H: 1.3
0, s, 3H: 1.71-1.98, m, 2H: 2.53-2.75, m, 2H: 3.2
9, dd, J=4.0Hz, 8.0Hz,1H: 5.52, br-s,1H: 7.09-7.3
1, m, 5H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値204.139、実測値203.9 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェネチルー
α，αージメチルーβーアラニル−４−ピペリジン酢酸
ベンジルエステル 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーフェネチ
ルー３，３ージメチルー２ーアゼチジノン(3.50 g, 17.
2 mmol)から、βーフェネチルーα，αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩の粉末(4.42g, quant.)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.02, s, 3H: 1.0
6, s, 3H: 1.69, m,1H:1.82, m,1H: 2.47, m,1H: 2.68,
m, 1H: 3.22, br-d, J=9.0Hz,1H: 7.02-7.23,m, 5H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値222.149、実測値221.9 β−フェネチルーα，αージメチルーβーアラニン塩酸
塩(600 mg, 2.33 mmol)をＤＭＦ(100ml)に溶解し、氷冷
下でトリエチルアミン（Et3N）(0.98ml, 6.99mmol)およ
び４ーシアノベンゾイルーOSu (630 mg, 2.56 mmol)を
添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒の留去後、残渣を２
規定の炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ヘキサンで洗浄
した後、この水層を氷冷下でクエン酸でｐＨ３とし、酢
酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去
後、得られた粗Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェネ
チルーα，αージメチルーβーアラニン (200 mg, 0.57
mmol)を実施例２−（６−２）と同様の方法によって、
Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェネチルーα，αー
ジメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジル
エステル (212 mg,65.8 % )へと誘導した。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.76-0.89, m, 1H:
1.05, br-dd, J=12.0Hz, 11.0Hz, 2H: 1.24, s, 3H:
1.27, s, 3H: 1.64-1.72, m, 2H: 1.83-2.11, m,3H: 2.
21, d, J=6.8Hz, 1H: 2.47-2.57, m, 1H: 2.57-2.69,
m, 2H: 4.03, dt,J=9.6Hz, 0.3Hz: 4.18-4.29, m, 2H:
5.04, s, 2H: 7.05-7.12, m 3H: 7.15-7.19, m, 2H: 7.
25-7.29, m, 5H: 7.64, d, J=8.0Hz, 2H: 7.80, d, J=
8.0 Hz, 2H13C (100MHz: CDCl3: 25℃) 24.33, 24.51,
24.57, 31.79, 32.16, 33.04, 33.20, 33.48, 40.64,
44.85, 46.29, 60.03, 65.24, 66.34, 125.81, 126.96,
127.66, 128.21, 128.32, 128.48, 128.55, 132.34, 1
35.76, 138.61, 141.83 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値 588.284、実測値 588.4 （３）表題の化合物の合成 実施例６−（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−βーフェネチルーα，αージメチルーβ
ーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステル(100
mg, 0.17 mmol )から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾ
イルーβーフェネチルーα，αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸(14.1mg,16.8%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.77-0.97, br-s,
1H: 0.97-1.13, m, 1H:1.13-1.28, m, 6H: 1.62-1.78,
m, 2H: 1.83-1.96, m, 1H: 1.96-2.11, m, 1H:2.18,
d, J=6.8Hz, 2H: 2.41-2.57, m, 2H: 2.68-2.87, m, 2
H: 4.38, br-t, J=14.4Hz, 2H: 4.58, br-t, J=11.2Hz,
1H: 7.15-7.21, m, 3H: 7.27, t, J=7.2Hz, 2H: 7.92,
d, J=7.2Hz, 2H: 8.04, d, J=7.2Hz, 2H 13C (100MH
z: CD3OD: 25℃) 23.85, 24.36, 33.74, 33.89, 34.27,
34.58, 35.02, 42.17, 54.98, 128.06, 130.14, 130.3
6, 130.87, 133.14, 141.86, 143.55, 168.80, 170.48,
176.79 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 493.281、実測値 493.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間43.67分の単一ピークを示した。 〔実施例１２〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーシクロヘキシルメチルーフェニルーα，αージメチル
ーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００９２】
【化１７】
【００９３】（１）４ーシクロヘキシルメチルー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン 二塩化オキザリル(3.6ml, 46.8 mmol)の塩化メチレン溶
液に、-78℃で、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(3.3m
l, 58.5mmol)を滴下し、15分攪拌した後、２ーシクロヘ
キシルエタノール(5.5ml, 39.0mmol)の塩化メチレン溶
液を滴下した。-78℃で１時間攪拌後に、トリエチルア
ミン(20 ml)および水(100 ml)を加え反応を停止し、ジ
エチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水および飽和食塩水で３回洗浄後に、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシ
リカゲルカラム（2.5x40cm）に添加し、クロロホルム：
メタノール=10：1の溶液で溶出した。相当する画分を集
め溶媒を留去し、シクロヘキシルアセトアルデヒド(2.8
8g, 58.4%)の油状物を得た。実施例２−（２）と同様の
方法によって、イソ酪酸エチル( 2.14ml, 17.8 mmol)お
よび上記アルデヒド(2.25g, 17.8 mmol)から、４ーシク
ロヘキシルメチルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノ
ン(0.46g, 13.3%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.87-1.08, m, 2
H: 1.15, s, 3H: 1.30,s, 3H: 1.13-1.55, m, 5H: 1.67
-1.77, m, 4H: 3.41, dd, J=4.0Hz, 9.0Hz,1H:5.81, br
-s,1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値196.170、実測値196.2 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−βーシクロヘキシル
メチルーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーシクロヘ
キシルメチルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(
0.46g, 2.36 mmol)から、βーシクロヘキシルメチルー
α，αージメチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(0.51g,
87.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.87, m,1H: 1.0
6, m,1H: 1.267, s,3H: 1.274, s, 3H: 1.18-1.50, m,
6H: 1.63-1.82, m, 4H: 1.90, br-d, J=12.0Hz,1H: 3.
43, dd, J=4.0Hz, 9.0Hz, 1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値214.181、実測値214.1 このβーシクロヘキシルメチルーα，αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩(0.4g, 1.60mmol)から、実施例２−
（６−１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−βーシクロヘキシルメチルーα，αージメチル
ーβーアラニン(244mg、44.7%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 0.74-1.43, m, 7
H: 1.32, br-s, 6H: 1.45-1.76, m, 5H: 1.99, br-d, J
=12.7Hz,1H: 4.32, dt, J=2.4Hz, 10.4Hz, 1H: 6.80,
d, J=9.8Hz,1H: 7.76, d, J=8.3Hz, 2H: 7.89, d, J=
8.3Hz, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 23.1, 24.
1, 26.0, 26.3, 26.4, 32.1, 34.4, 34.7, 39.0, 46.4,
53.8, 115.1, 117.9, 127.6, 132.5, 138.5, 165.6, 1
82.2ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値343.202、実測値343.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−βーシクロヘキシル
メチルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリ
ジン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−βーシクロヘキシルメチルーα，α
ージメチルーβーアラニン(100mg, 0.292 mmol)から、
Ｎ−４−シアノベンゾイル−βーシクロヘキシルメチル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル(122mg, 74.9%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.72-1.01, m, 2H:
1.06-1.50, m, 7H: 1.32, s, 3H: 1.38, s, 3H: 1.55-
1.85, m, 7H: 1.92-2.15, m, 2H: 2.31, d, J=6.8Hz, 2
H: 2.69-2.89, m, 2H: 4.13, br-t, J=9.8Hz, 1H: 4.3
6, br-d, J=13.2Hz, 2H: 5.12, s, 2H: 7.35, m, 5H:
7.61,d, J=9.8Hz, 1H: 7.72, d, J=8.3Hz, 2H: 7.89,
d, J=8.3Hz, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 2
4.4, 24.7, 26.1, 26.3, 26.5, 31.8, 32.2, 32.5, 33.
1, 34.4, 35.2, 39.3, 40.7, 46.5, 57.7, 66.3, 114.
7, 118.2, 127.6, 128.2, 128.3, 128.6, 132.3, 135.
8, 138.9,165.1, 171.9, 175.4 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値558.333、実測値558.5 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−βーシクロヘキシ
ルメチルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペ
リジン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−βーシクロヘキシルメチルーα，α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジ
ルエステル(122mg, 0.219mmol)から、Ｎ−４−アミジノ
ベンゾイル−βーシクロヘキシルメチルーα，αージメ
チルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエス
テル(52mg, 41.4%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.67-1.36, m, 9H:
1.23, s, 3H: 1.27, s,3H: 1.48-1.93, m, 8H: 2.03,
m,1H: 2.29, d, J=6.4Hz, 2H: 2.78, m, 2H: 4.26-4.4
5, m, 3H: 5.11, s, 2H: 7.34, m, 5H: 7.78, d, J=8.6
Hz,1H: 7.85, d,J=7.8Hz, 2H: 7.97, d, J=7.8Hz, 2H:
9.14, br-s,1.5H: 9.28, br-s,1.5HＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+
計算値575.375、実測値575.5 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−４−
アミジノベンゾイル−βーシクロヘキシルメチルーα，
αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベン
ジルエステル(28mg, 0.049 mmol)から、Ｎー（Ｎー４ー
アミジノベンゾイルーβーシクロヘキシルメチルーα，
αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(2
0.2mg, 85.6%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.81-0.93, m, 0.
6H: 0.93-1.08, m, 0.6H: 1.10-1.37, m, 9.4H: 1.55-
1.77, m, 4.4H: 1.85, br-d, J=13.2Hz, 1.3H: 1.93, b
r-d, J=12.8Hz, 0.7H: 2.05, m, 1H:, 2.25, m, 2H: 2.
93, br-s, 2H: 4.56, m, 2H: 4.73, br-t, J=10.0Hz:
4.89, d, J=4.8Hz, 2H: 7.99, d, J=8.4HzＭＳ： [Ｍ+
Ｈ]+ 計算値485.313、実測値485.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間51.49分の単一ピークを示した。 〔実施例１３〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−（３ーフリル）ーα，αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００９４】
【化１８】
【００９５】（１）４ー（３ーフリル）ー３、３ージメ
チルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル( 6.68 ml, 50 mmol)および３ーフルアルデヒド( 4.
32ml, 50 mmol)から、４ー（３ーフリル）ー３、３ージ
メチルー２ーアゼチジノン(4.83g, 58.5 %)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.96, s, 3H: 1.4
1, s, 3H: 4.37, s, 1H:6.17, br-s, 1H: 6.33, d, J=
1.0Hz, 1H: 7.39, s, 1H: 7.43, t, J=1.7Hz,1HＭＳ：
[Ｍ+Ｈ]+ 計算値166.087、実測値165.9 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（３ーフリル）
ーα，αージメチルーβーアラニン ４ー（３ーフリル）ー３、３ージメチルー２ーアゼチジ
ノン( 1.2g, 7.21 mmol )と水酸化ナトリウム (378 mg,
9.45 mmol ) にテトラヒドロフラン (10 ml)を加え、
８時間還流した。溶媒を留去した後、得られた残渣を酢
酸エチルで洗浄することにより、β−（３ーフリル）ー
α，αージメチルーβーアラニンナトリウム塩の粉末
(1.4g, quant )を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.85, s, 3H: 0.9
7, s, 3H: 3.96, s, 1H:6.33, s, 1H: 7.29, s, 1H: 7.
33, s, 1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値206.079、実測値206.0 このβ−（３ーフリル）ーα，αージメチルーβーアラ
ニンナトリウム塩(1.4g, 7.21 mmol)から、実施例２ー
（６ー１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−（３ーフリル）ーα，αージメチルーβー
アラニン(0.98g, 44.0% )の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.29, s, 3H: 1.3
2, s, 3H: 5.49, s, 1H:7.48, t, J=1.7Hz, 1H: 7.55,
s, 1H: 7.88, d, J=8.4Hz, 2H: 7.95, d, J=8.4Hz, 2H
13C (100MHz: CDCl3: 25℃) 23.96, 24.01, 48.73, 5
4.35, 111.93, 116.89, 119.81, 125.15, 130.09, 134.
25, 134.35, 140.91, 142.92, 145.01, 168.97, 180.85 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値313.119、実測値 313.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（３ーフリル）
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸メチルエステル 実施例９ー（３）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−（３ーフリル）ーα，αージメチル
ーβーアラニン(400 mg, 1.28 mmol )から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−（３ーフリル）ーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル
(367 mg, 64.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.02-1.16, m, 2
H:,1.74, br-t, J=12.8Hz, 2H: 1.93-2.06, m, 1H: 2.1
9, d, J=7.6Hz, 2H: 2.67-2.82, br-s, 2H: 4.27-4.37,
br, 2H: 4.94, d, J=9.6Hz, 1H: 7.23, t, J=1.6Hz, 1
H: 7.392, s, 1H:7.63, d, J=8.8Hz, 2H: 7.82, d, J=
8.8Hz, 2H 13C (100MHz: CDCl3: 25℃) 24.68, 24.92,
31.76, 32.21, 32.94, 40.37, 45.07, 46.29, 51.49,
56.59, 111.29, 114.71, 118.06, 123.80, 127.68, 12
7.68, 132.21, 138.48, 141.48, 142.29 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値 474.200、実測値 474.2 （４）表題の化合物の合成 実施例９ー（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−（３ーフリル）ーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(2
10 mg, 0.46 mmol )から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベン
ゾイルーβ−（３ーフリル）ーα，αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸(24 mg, 10.9% )を得
た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.10-1.29, m, 2H:
1.34, s, 3H: 1.37, s,3H: 1.83, br-d, J=12.4Hz, 2
H: 1.96-2.10, m, 1H: 2.23, d, J=7.2Hz, 2H: 2.77-3.
04, br-m, 2H: 4.50, br-d, J=13.2Hz, 2H: 5.52, s, 1
H: 6.50, s, 1H:7.43, t, J=1.8Hz, 7.53, s, 1H: 7.8
9, dt, J=8.8Hz, 1.6Hz, 2H: 7.96, dt, J=8.8Hz, 2.0H
z, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 455.229、実測値 455.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間35.23分の単一ピークを示した。 〔実施例１４〕 Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルー
β−スチリルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【００９６】
【化１９】
【００９７】（１）４ースチリルー３、３ージメチルー
２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびシンナムアルデヒド(6.3ml,
50 mmol)から、４ースチリルー３、３ージメチルー２ー
アゼチジノン(6.94g, 69.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 1.32, s, 3H: 1.
57, s, 3H: 4.19, dd, J=7.0Hz, 1.0Hz,1H: 6.09, br-
s,1H: 6.60, bd, J=16.0Hz,1H: 7.24-7.42, m, 5H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値220.134、実測値220.1 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−スチリルーα，
αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ースチリル
ー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.5g,12.0mmo
l)から、β−スチリルーα，αージメチルーβーアラニ
ン塩酸塩の粉末(0.78g,30.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.98, s, 3H: 1.0
4, s, 3H: 3.71, d, J=8.8Hz,1H: 6.06, dd, J=9.0Hz,
16.0Hz,1H: 6.61, d, J=16.0Hz,1H: 7.15-7.26,m, 3H:
7.32-7.35, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値220.134、実測値220.1 このβ−スチリルーα，αージメチルーβーアラニン塩
酸塩(0.4g, 1.56mmol)から、実施例２−（６−１）と同
様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−ス
チリルーα，αージメチルーβーアラニン(615mg, 60.2
%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 1.37, s, 3H: 1.4
2, s, 3H: 4.85, t, J=8.8Hz,1H: 6.20, dd, J=8.3Hz,
15.6Hz, 1H: 6.70, d, J=15.6Hz, 1H: 7.22-7.38, m,
5H: 7.51, d, J=9.3Hz, 1H: 7.72, d, J=8.3Hz, 2H: 7.
90, d, J=8.3Hz,2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 23.
0, 24.5, 45.9, 58.8, 115.2, 117.9, 124.8, 126.5, 1
27.7, 128.2, 128.6, 132.5, 134.6, 136.0, 138.1, 16
5.0, 181.6 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値349.155、実測値349.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−スチリルーα，
αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸−ｔ
−ブチルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、４ーピペ
リジン酢酸−ｔ−ブチルエステル(203mg, 0.86mmol)を
用い、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−スチリルーα，
αージメチルーβーアラニン(100mg, 0.287 mmol)か
ら、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−スチリルーα，α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸−ｔ−
ブチルエステル(46mg, 30.3%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 1.09-1.35, m, 2
H: 1.41, s, 3H: 1.45, br-s,12H: 1.81, br-d, J=12.7
Hz, 2H: 1.95-2.11, m, 1H: 2.16, d, J=7.3Hz, 2H: 2.
72-2.93, m, 2H: 4.40, br-d, J=12.2Hz, 2H: 4.63, t,
J=8.8Hz, 1H: 6.49, dd, J=8.8Hz,16.1Hz, 1H: 6.66,
d, J=16.1Hz, 1H: 7.17-7.33, m, 3H: 7.39, d, J=8.8
Hz, 2H: 7.72, d, J=8.8Hz, 2H: 7.91, d, J=8.8Hz, 2
H: 8.24, d,J=9.8Hz, 1H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25
℃) 24.1, 24.6, 28.1, 31.9, 32.1,33.2, 41.9, 46.
0, 63.6, 80.5, 114.8, 118.1, 126.5, 127.5, 127.65,
127.73, 128.4, 132.3, 134.0, 136.7, 138.7, 164.5,
171.5, 175.0 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値552.284、実測値552.4 （４）Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−スチリルー
α，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸
−ｔ−ブチルエステル 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−スチリルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸−ｔ−ブチルエステ
ル(118mg, 0.223mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾ
イル−β−スチリルーα，αージメチルーβーアラニル
ー４ーピペリジン酢酸−ｔ−ブチルエステル(53.2mg, 4
3.7%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 1.06-1.20, br-m,
2H: 1.31, s, 3H: 1.34,s, 3H: 1.43, s, 9H: 1.67-1.7
8, br-m, 2H: 1.92-2.05, m, 1H: 2.11, d, J=8.8Hz,,
2H: 2.25-2.60, br-s, 2H: 4.27-4.38, br-s, 2H: 4.6
7, t, J=8.8Hz, 1H: 6.44, dd, J=16Hz, 8.4Hz, 1H: 6.
59, d, J=16.0, 1H: 7.16, t, J=7.4Hz, 1H: 7.24, t,
J=7.6Hz, 2H: 7.35, d, J=7.6Hz, 2H: 7.77, d, J=8.4H
z, 2H: 7.89, d, J=8.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値547.328、実測値547.3 （５）表題の化合物の合成 Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−スチリルーα，αー
ジメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸−ｔ−ブ
チルエステル(30mg, 0.055mmol)をＴＦＡ(10ml)および
水(0.5ml)の混液に溶解し、室温で３時間攪拌した。Ｔ
ＦＡを室温で留去後に、実施例２−（６−４）と同様の
方法によって精製し、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイ
ルーβ−スチリルーα，αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸(7.2mg, 26.7%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.06-1.20, br-m,
2H: 1.31, s, 3H: 1.34,s, 3H: 1.67-1.78, br-m, 2H:
1.92-2.05, m, 1H: 2.11, d, J=8.8Hz, 2H: 2.25-2.60,
br-s, 2H: 4.27-4.38, br-s, 2H: 4.67, t, J=8.8Hz,
1H: 6.44, dd, J=16Hz, 8.4Hz, 1H: 6.59, d, J=16 Hz,
1H: 7.16, t, J=7.4Hz, 1H: 7.24, t, J=7.6Hz, 2H:
7.35, d, J=7.6Hz, 2H: 7.77, d, J=8.4Hz, 2H: 7.89,
d, J=8.0Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値491.266、実測値491.1 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間45.68分の単一ピークを示した。 〔実施例１５〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−（４ーピペリジル）ーα，αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【００９８】
【化２０】
【００９９】（１）４ー（４ーピリジル）ー３、３ージ
メチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびピリジンー４ーアルデヒド(
4.77ml, 50mmol)から、４ー（４ーピリジル）ー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン(4.05g, 46.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 0.80, s, 3H: 1.5
1, s, 3H: 4.50, s, 1H:6.73, br-s,1H: 7.18-7.28, m,
2H: 8.61-8.63, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値177.103、実測値176.9 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（４ーピリジ
ル）ーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ー（４ーピ
リジル）ー３、３−ジメチルー２ーアゼチジノン(1.76
g,10 mmol)から、β−（４ーピリジル）ーα，αージメ
チルーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.51g,93.9%)を得
た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.13, s, 3H: 1.28,
s, 3H: 4.84, s, 1H: 8.04, d, J=6.4Hz, 2H: 8.80,
d, J=6.4Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値195.113、実測値195.2 このβ−（４ーピリジル）ーα，αージメチルーβーア
ラニン塩酸塩(0.4g, 1.50mmol)から、実施例２−（６−
１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル
−β−（４ーピリジル）ーα，αージメチルーβーアラ
ニン(0.70g, quant.)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 1.15, s, 3H: 1.
39, s, 3H: 5.08, d, J=8.8Hz, 1H: 7.38, d, J=4.1Hz,
2H: 7.77, d, J=8.8Hz, 2H: 7.98, d, J=8.8Hz, 2H:
8.50, d, J=4.1Hz, 2H: 9.18, d, J=7.8Hz, 1H13 C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 22.2, 24.6, 44.5, 59.
2, 113.9, 117.2, 122.7, 127.2, 131.4, 137.4, 148.
0, 148.4, 164.0, 178.3 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値324.135、実測値324.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（４ーピリジ
ル）ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジ
ン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−（４ーピリジル）ーα，αージ
メチルーβーアラニン(0.32g,1.0mmol)から、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−（４ーピリジル）ーα，αージ
メチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエ
ステル(251mg, 46.6%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 1.01-1.24, m, 2
H: 1.32, s, 3H: 1.52,s, 3H: 1.70-1.88, m, 2H: 1.9
7-2.16, m, 1H: 2.29, d, J=6.8Hz, 2H: 2.68-2.90,
m, 2H: 4.25-4.43, m, 2H: 5.01, d, J=9.3Hz, 1H: 5.1
1, s, 2H: 7.35,m, 5H: 7.41, d, J=6.3Hz, 2H: 7.73,
d, J=8.3Hz, 2H: 7.91, d, J=8.3Hz, 2H: 8.53, d, J=
6.3Hz, 2H: 9.06, d, J=9.3Hz, 1H 13C (67.5MHz:
CDCl3: 25℃) 25.1, 25.9, 31.8, 32.2, 32.9, 40.5, 4
6.3, 63.6, 66.3, 115.1, 118.0,124.4, 127.7, 128.2,
128.3, 128.6, 132.4, 135.7, 138.0, 148.2, 149.8,
164.6, 171.8, 175.2 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値539.266、実測値539.3 （４）表題の化合物の合成 実施例６−（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−（４ーピリジル）ーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル(250mg, 0.464 mmol )から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノ
ベンゾイルーβ−（４ーピペリジル）ーα，αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(23.0mg, 10.
5%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.19-1.39, m, 2H:
1.41-1.62, m, 2H: 1.32, s, 3H: 1.33, s, 3H: 1.80-
1.93, br-m, 2H: 1.97-2.14, m, 4H: 2.27, d, J=6.8H
z, 2H: 2.80-3.15, br-m, 2H: 2.89-2.98, m, 2H: 2.3
7, br-t, J=12.0Hz,2H: 4.48, d, J=7.6Hz, 1H: 4.56-
4.65, br-m, 2H: 7.91, d, J=8.4Hz, 2H: 8.02, d, J=
8.4Hz, 2H MS: [Ｍ+Ｈ]+ 計算値472.292、実測値472.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間15.74 分の単一ピークを示した。 〔実施例１６〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−（２ーナフチル）ーα，αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【０１００】
【化２１】
【０１０１】（１）４ー（２ーナフチル）ー３、３ージ
メチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68 ml, 50 mmol)および２ーナフトアルデヒド(7.
81ml, 50 mmol)から、４ー（２ーナフチル）ー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン(9.85g, 87.4%)の結晶を
得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.79, s, 3H: 1.5
3, s, 3H: 4.66, s, 1H:6.36, br-s, 1H: 7.31-7.34,
m, 1H: 7.47-7.53, m, 2H: 7.72,s, 1H: 7.82-7.86, m,
3H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値226.123、実測値225.9 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（２ーナフチ
ル）ーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ー（２ーナ
フチル）ー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン( 2.25
g , 10 mmol)から、β−（２ーナフチル）ーα，αージ
メチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.81g, quant.)を
得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃ ) 1.09, s, 3H: 1.2
2, s, 3H: 4.59, s, 1H:7.33-7.37, m, 1H: 7.46-7.51,
m, 2H: 7.79-7.87, m, 4H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値244.133、実測値243.9 このβ−（２ーナフチル）ーα，αージメチルーβーア
ラニン塩酸塩(1.5g, 5.37 mmol )から、実施例２−（６
−１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイ
ル−β−（２ーナフチル）ーα，αージメチルーβーア
ラニン(1.65 g,82.5 % )の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.23, s, 3H: 1.3
3, s, 3H: 5.53, s, 1H:7.41-7.43, m, 7.52, dd, J=8.
4Hz, 1.6Hz, 1H: 7.74, 1H, t, J=1.8Hz, 1H: 7.74-7.8
0, m, 4H: 7.86-7.89, m, 3H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 373.155、実測値 373.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−（２ーナフチ
ル）ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジ
ン酢酸ベンジルエステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−（２ーナフチル）ーα，αージ
メチルーβーアラニン(600 mg, 1.61 mmol )から、Ｎ−
４−シアノベンゾイル−β−（２ーナフチル）ーα，α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジ
ルエステル(425 mg, 45.0% )の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H(400MHz: CDCl3: 25℃) 0.67-0.72, m, 0.5
H: 0.72-1.35, m, 3.5H:1.35-1.50, m, 3H: 1.50-1.76,
m, 1H: 1.83-1.92, m, 1H: 2.02-2.09, m, 1.4H: 2.14
-2.24, m, 0.6H: 2.48-2.93, m, 2H: 2.57-2.63, m, 2
H: 4.10-4.35, br-s, 2H: 4.97-5.06, m, 1H: 5.06-5.2
0, m, 2H: 7.15-7.89, m, 16H 13C (100MHz: CDCl3:
25 ℃) 22.97, 24.84, 25.38, 25.54, 25.92, 26.67, 2
7.09, 31.66, 31.98, 32.83, 33.16, 33.85, 36.20, 3
6.25, 38.83, 40.24, 41.01, 45.36,45.50, 46.28, 46.
87, 46.96, 51.74, 61.33, 63.71, 65.97, 66.16, 67.1
2, 114.74, 118.08, 125.13, 125.98, 126.07, 126.20,
126.71, 127.13, 127.41, 127.55, 127.60, 127.69, 1
27.76, 127.95, 128.05, 128.11, 128.22, 128.38, 12
8.48, 128.64, 132.21, 132.26, 132.71, 132.81, 132.
95, 134.98, 135.71, 135.95, 136.13, 136.84, 136.8
9, 138.39, 164.22, 164.32, 171.76, 172.45, 175.61,
176.96 MS: [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 588.286、実測値 588.3 （４）表題の化合物の合成 実施例６ー（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−（２ーナフチル）ーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ベンジルエステ
ル (180 mg, 0.31 mmol )から、Ｎー（Ｎー４ーアミジ
ノベンゾイルーβ−（２ーナフチル）ーα，αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(5.3mg, 3.2%
)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.95-1.08, m, 1
H: 1.16-1.29, m, 1H: 1.36, s, 3H: 1.41, m, 3H: 1.7
9, br-t, J=12.8Hz, 2H: 1.92-2.07, m, 1H: 2.07-2.1
7, m, 2H: 2.53-3.07, br, 1H: 2.99, br-t, J=13.2Hz,
1H: 4.55, br-d,J=13.6Hz, 2H: 5.76, s, 1H: 7.42-7.
53, m, 2H: 7.59, d, J=8.4Hz, 7.81-7.87, m, 3H: 7.8
7-7.91, m, 3H: 7.99, d, J=6.8Hz, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 515.266、実測値 515.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間54.39 分の単一ピークを示した。 〔実施例１７〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−シクロプロピルーα，αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸の合成
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】（１）４ーシクロプロピルー３、３ージメ
チルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、イソ酪酸エチ
ル(6.68ml, 50mmol)およびシクロプロパンカルボキシア
ルデヒド(3.74ml, 50mmol)から、４ーシクロプロピルー
３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(7.02g, quant.)
を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃ ) 0.13-0.30, m,
2H: 0.56-0.65, m, 2H:0.83-0.95, m, 1H: 1.29, s, 6
H: 2.66, d, J=8.8Hz, 1H: 5.87, br-s, 1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値140.108、実測値140.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−シクロプロピル
ーα，αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４ーシクロプ
ロピルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン(2.0g, 1
4.38 mmol)から、β−シクロプロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニン塩酸塩の粉末(2.16g, 78.3 %)を得
た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: D2O: 25℃) 0.39-0.58, m, 2
H: 0.63-0.73, m, 1H: 0.77-0.86, m, 1H: 0.97-1.12,
m, 1H: 1.35, s, 3H: 1.37, s, 3H: 2.64, d, J=10.7H
z, 1H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値158.118、実測値158.2 このβ−シクロプロピルーα，αージメチルーβーアラ
ニン塩酸塩(2.1g, 10.9 mmol )から、実施例２−（６−
１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル
−β−シクロプロピルーα，αージメチルーβーアラニ
ン(2.2 g, 70.5%)の結晶を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.23-0.29, m, 1
H: 0.39-0.49, m, 2H: 0.61-0.67, m, 1H: 1.28, s, 3
H: 1.30, s, 3H: 3.72, d, J=9.6Hz, 1H: 7.83, dt, J=
8.0Hz, 1.6Hz, 2H: 7.92, dt, J=8.0Hz, 1.6Hz: 2H 13
C (100MHz: CD3OD:25℃) 3.35, 7.79, 14.38, 23.41, 2
4.62, 62.33, 116.79, 119.84, 130.03, 134.33, 141.0
8, 169.17, 180.98 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 287.140、実測値 287.1 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−シクロプロピル
ーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢
酸メチルエステル 実施例９−（３）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−シクロプロピルーα，αージメチル
ーβーアラニン(420 mg, 1.47 mmol)から、Ｎ−４−シ
アノベンゾイル−β−シクロプロピルーα，αージメチ
ルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル
(590 mg, 95.0% )の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.19-0.42, m, 3
H: 0.55-0.62, m, 1H: 1.04-1.26, m, 3H: 1.28, s, 3
H: 1.45, s, 3H: 1.69-1.77, m, 2H: 1.86-2.03, m, 1
H: 2.12-2.24, m, 2H: 2.68-2.71, br-s, 2H: 3.28, t,
J=9.8Hz, 1H: 3.60,m, 3H: 4.29-4.40, br-m, 2H: 7.6
1-7.68, m, 2H: 7.78-7.87, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値448.221、実測値 448.1 （４）表題の化合物の合成 実施例９ー（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−シクロプロピルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(3
40 mg, 0.80 mmol )から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベン
ゾイルーβ−シクロプロピルーα，αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸(77.3mg, 22.0% )を得
た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.22-0.27, m, 1H:
0.36-0.48, m, 2H: 0.61-0.67, m, 1H: 1.15-1.26, m,
3H: 1.39, s, 6H: 1.77-1.86, m, 2H: 1.97-2.10, m,
1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.75-3.05, br-s, 2H: 3.8
1, d, J=9.2Hz, 1H: 4.50, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.90,
d, J=8.4Hz, 2H: 7.98, d, J=8.4Hz, 2H13C (100MHz:
CD3OD: 25℃) 3.66, 7.70, 14.38, 24.89, 33.85, 35.
07, 42.30, 129.99, 130.09, 133.08, 141.75, 168.75,
169.33, 176.81, 177.03 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値429.250、実測値429.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間29.85分の単一ピークを示した。 〔実施例１８〕Ｎー（Ｎー４−ｎ−ブチルーアミジノベ
ンゾイル）ーβ−ｍ−クロロフェニルーα，αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】（１）表題の化合物の合成 実施例９ー（３）と同様にして得られた、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−β−ｍークロロフェニルーα，αージメ
チルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステ
ル( 70 mg, 0.141 mmol )をピリジン(10ml)に溶解し、
トリエチルアミン(1ml)を添加後に、硫化水素を飽和さ
せ、密栓後室温で一晩攪拌した。ピリジンを留去後、残
渣をトルエンで２回共沸留去した後、アセトン(15ml)に
溶解し、ヨウ化メチル(1ml)を添加し、３０分間還流し
た。反応液の留去後、残渣をメタノール(10ml)に溶解
し、n-ブチルアミン(1ml)を添加し、２時間還流した。
溶媒の留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
の留去後、得られた粗Ｎ−４−ｎーブチルーアミジノベ
ンゾイル−β−ｍークロロフェニルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル
を、50％メタノール水(10ml)に溶解し、室温で２規定の
水酸化リチウム水溶液(3ml) 加え、１５分間攪拌した。
３規定の塩酸で反応液を中和し、 pH=7 とした後、溶媒
を留去し、１規定酢酸水溶液に溶解後、ＨＰＬＣで精製
し、Ｎー（Ｎー４ーｎーブチルーアミジノベンゾイルー
β−ｍークロロフェニルーα，αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸(3.5mg, 6.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.98-1.30, m, 2
H: 1.02, t, J=7.4Hz, 3H: 1.30, s, 3H: 1.37, s, 3H:
1.46-1.54, m, 2H: 1.71-1.87, m, 4H: 1.96-2.07, m,
1H: 2.18-2.20, m, 2H: 2.82-3.03, br-s, 2H: 3.45,
t, J=7.2Hz, 2H: 4.51, br-d, J=13.6Hz, 2H: 5.54, s.
1H: 7.29-7.40, m, 3H: 7.81, d, J=8.4Hz, 2H: 7.95-
7.98, m, 2H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値 555.274、実測値555.4 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル20
〜50%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間39.11 分の単一ピークを示した。 〔実施例１９〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−フェニルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸エチルエステルの合成
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】（１）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリ
ジン酢酸エチルエステル ４ーピペリジン酢酸エチルエステル(1.59g、9.31mmol)を
用いて、実施例２−（６−２）と同様の方法によって、
Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニルーα，αージ
メチルーβーアラニン(1.0g, 3.10mmol)から、Ｎ−４
−シアノベンゾイル−β−フェニルーα，αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸エチルエステル
(0.96g, 65.1%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.96-1.28, m, 2
H: 1.25, t, J=7.3Hz, 3H: 1.34, s, 3H: 1.51, s, 3H:
1.64-1.81, m, 2H: 1.87-2.10, m, 1H: 2.20, d, J=7.
3Hz, 2H: 2.60-2.88, m, 2H: 4.12, q, J=7.3Hz, 2H:
4.19-4.42, m,2H: 5.06, d, J=8.8Hz, 1H: 7.21-7.34,
m, 3H: 7.39-7.46, m, 2H: 7.71, d,J=8.8Hz, 2H: 7.9
2, d, J=8.8Hz, 2H: 8.99, d, J=8.8Hz, 1H 13C
(67.5MHz: CDCl3: 25℃ ) 14.2, 25.3, 26.6, 31.8,
32.1, 32.9, 40.7, 46.8, 60.4,63.6, 114.8, 118.1, 1
27.6, 127.7, 128.2, 129.0, 132.3, 138.5, 139.4, 16
4.3, 172.1, 175.7 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値476.255、実測値476.3 （２）表題の化合物の合成 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸エチルエステル(360
mg, 0.76mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−フェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピ
ペリジン酢酸エチルエステルの油状物を得、これをエー
テルにて結晶化させた(193mg, 51.8%)。 ＮＭＲ：1H (400 MHz: CDCl3: 25℃) 0.97-1.24, m, 2
H: 1.22, t, J=7.2Hz, 3H: 1.27, s, 3H: 1.41, s, 3H:
1.73, br-d, J=13.2Hz, 2H: 1.93-2.06, m, 1H:2.10-
2.22, m, 2H: 2.62-2.75, br-m, 1H: 2.77-2.93, br-s,
1H: 4.10, dd, J=7.6Hz, 14.8Hz, 2H: 4.21-4.45, br-
m, 2H: 5.20, d, J=8.8Hz, 7.21-7.34, m,3H: 7.45, d,
J=8.0Hz, 2H: 7.614-7.696, m, 4H ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値493.281、実測値493.3 〔実施例２０〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−フェニルーα，αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸ーｔ−ブチルエステルの合成
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】（１）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フ
ェニルーα，αージメチルーβーアラニルー４ーピペリ
ジン酢酸ーｔ−ブチルエステル ４ーピペリジン酢酸ーｔ−ブチルエステル(0.93g, 4.66
mmol)を用いて、実施例２−（６−２）と同様の方法に
よって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニルー
α，αージメチルーβーアラニン(0.5g, 1.55mmol)か
ら、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニルーα，α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸ーｔ−
ブチルエステル(470mg, 60.2%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.91-1.24, m, 2
H: 1.34, s, 3H: 1.44, s, 9H: 1.51, s, 3H: 1.73, m,
2H: 1.85-2.06, m, 1H: 2.11, d, J=7.3Hz, 2H:2.59-
2.88, m, 2H: 4.15-4.44, m, 2H: 5.05, d, J=8.8Hz, 1
H: 7.21-7.34, m,3H: 7.39-7.48, m, 2H: 7.72, d, J=
8.3Hz, 2H: 7.92, d, J=8.3Hz, 2H: 9.01,d, J=8.8Hz,
1H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃ ) 25.3, 26.6,
28.1, 31.7, 32.1, 33.1, 41.9, 46.8, 63.6, 80.5, 11
4.8, 118.2, 127.6, 127.7, 128.2,129.0, 132.3, 138.
5, 139.4, 164.3, 171.5, 175.0 ＭＳ： [Ｍ+Ｎａ]+ 計算値504.286、実測値504.4 （２）表題の化合物の合成 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニルーα，αージメチルー
βーアラニルー４ーピペリジン酢酸ーｔ−ブチルエステ
ル(450mg, 0.89mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾイ
ル−β−フェニルーα，αージメチルーβーアラニルー
４ーピペリジン酢酸ーｔ−ブチルエステル(200mg, 43.0
%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.97-1.19, m, 2H:
1.30, s, 3H: 1.40, s,3H: 1.43, s, 9H: 1.66-1.75,
br-m, 2H: 1.88-2.01, m, 1H: 2.10, d, J=7.2Hz, 2H:
2.66, br-t, J=12.0Hz, 1H: 2.74-2.90, br-s, 1H: 4.1
9-4.36, br-m, 2H: 5.13, d, J=8.8Hz, 1H: 7.24, t, J
=7.6Hz, 1H: 7.31, t, J=7.4Hz, 2H: 7.45, d, J=7.2H
z, 2H: 7.67, d, J=8.8Hz, 2H: 7.71, d, J=8.8Hz, 2H
13C (100MHz: CDCl3: 25℃) 22.81, 24.88, 26.12,
28.12, 31.74, 32.03, 33.09, 41.98, 46.94, 62.66,
80.58, 127.77, 127.88, 128.12, 128.30, 129.01, 13
0.55,139.05, 165.35, 165.95, 171.64, 175.28 ＭＳ： [Ｍ+Ｈ]+ 計算値521.313、実測値521.3 〔実施例２１〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイル ー
Ｎーメチルーβーフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】（１）Ｎ−メチルー４ーフェニルー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノン 実施例２−（２）に示す４ーフェニルー３、３ージメチ
ルー２ーアゼチノン(1.75g, 10mmol)のテトラヒドロフ
ラン(40ml)溶液に０℃下水素化ナトリウム（６０％油状
物）(0.48g, 12mmol)を加え、同温度で１５分反応させ
た後、ヨウ化メチル(0.74ml, 12mol)を滴下して室温に
もどし２時間反応した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて反応を停止し、酢酸エチルで２回抽出して飽和食
塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムに添加し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の溶液で溶
出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−メチ
ルー４ーフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノ
ン(1.89g, quant.)を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.76, s, 3H:
1.43, s, 3H: 2.86, s,3H: 4.31, s, 1H: 7.14-7.2
3, m,2H: 7.28-7.50, m, 3H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値212.105、実測値221.8 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−Ｎ−メチル−βーフ
ェニルーα、αージメチルーβーアラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、Ｎ−メチルー
４ーフェニルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン
(2.43g,12.8mmol)から、Ｎ−メチル−βーフェニルー
α、αージメチルーβーアラニン塩酸塩の粉末(3.00g,
96.2％)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270 MHz: D2O: 25℃) 1.10, s, 3H: 1.2
5, s, 3H: 2.47, s, 3H:4.31, s, 1H: 7,30-7.38, m, 2
H:7.40-7.48, m, 3H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値208,134、 実測値208.0 このＮ−メチル−βーフェニルーα、αージメチルーβ
ーアラニン塩酸塩(1.13g, 5mmol)から、実施例２ー（６
ー１）と同様の方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイ
ル−Ｎ−メチル−βーフェニルーα、αージメチルーβ
ーアラニン(1.02g, 60.6%)の結晶を得た。 ＮＭＲ： 1H (270 MHz: CD3OD: 25℃) 1.43, s, 3H:
1.48, s, 3H: 2.76, s, 3H: 5.27, s, 1H: 7.15-7.55,
m, 5H: 7.60, d, J=7.8Hz, 2H: 8.31, d, J=7.8Hz,
2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値359.137、実測値358.9 (3)Nー（Ｎ−４−シアノベンゾイル−Nーメチルーβー
フェニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピ
ペリジン酢酸ベンジルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−Ｎ−メチル−βーフェニルーα、α
ージメチルーβーアラニン(0.67g,2.0mmol)から、Nー
（Ｎ−４−シアノベンゾイル−Nーメチルーβーフェニ
ルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジ
ン酢酸ベンジルエステル(1.13g, quant.)の結晶を得
た。 ＮＭＲ： 1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 1.53, s, 3H:
1.57, s, 3H: 1.53-1.82, m, 4 H: 1.94, br-s, 1H:
2.13, d, J=6.8Hz, 2H: 2.53-2.90, m, 2H: 2.67, s,
3H: 4.48, br-t, J=13.6Hz, 2H: 5.08, s, 2H: 5.06-
5.20, m, 1H:7.24-7.50, m, 10H: 7.53, d, J=7.8Hz, 2
H: 7.74, d, J=7.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値574.268、実測値574.2 （４）Nー（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−Nーメチルー
βーフェニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸ベンジルエステル 実施例２ー（６ー３）と同様の方法によって、Nー（Ｎ
−４−シアノベンゾイル−Nーメチルーβーフェニルー
α、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル(417mg, 0.75 mmol)から、Nー（Ｎ
−４−アミジノベンゾイル−Nーメチルーβーフェニル
ーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン
酢酸ベンジルエステル(158mg, 37.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 1.35-1.78, m, 4H:
1.46, s, 3H: 1.51, s,3H: 1.80-2.05, br-m, 1H: 2.1
1, d, J=6.4Hz, 2H: 2.48-2.95, m, 2H: 2.58,s, 3H:
4.41,br- t, J=13.5Hz, 2H: 5.06, s, 2H: 5.08, s, 1
H: 7.12-7.45, m,10H: 7.43, d, J=8.3Hz, 2H: 7.98,
d, J=8.3Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値569.313、実測値569.2 （５）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Nー（Ｎ
−４−アミジノベンゾイル−Nーメチルーβーフェニル
ーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン
酢酸ベンジルエステル(105mg, 0.185 mmol)から、Ｎー
（Ｎー４ーアミジノベンゾイル ーＮーメチルーβーフ
ェニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペ
リジン酢酸(39.6mg, 44.7%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃)1.28-1.60, m, 2
H: 1.55, s, 3H: 1.57, s, 3H: 1.64-1.75, m, 2H:1.85
-2.00, m, 1H: 2.06, m, 2H: 2.71, s, 3H: 2.60-3.05,
m, 2H: 4.49,br- t, J=13.5Hz, 2H: 5.06, m, 1H: 7.
28-7.50, m, 5H: 7.67, d, J=7.6Hz, 2H: 7.90, d, J=
7.6Hz, 2H: 13C (100MHz: CD3OD: 25℃) 26.75, 27.3
2, 33.69, 34.89, 38.00, 42.28, 47.46, 48.08, 62.7
7, 129.20, 129.99, 130.44, 130.53,131.34,131.67, 1
38.85, 144.05, 162.98, 168.82, 174.89, 176.70 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 479.266、実測値479.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間38.94分の単一ピークを示した。 〔実施例２２〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイル ー
βーメチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸の合成
【０１１２】
【化２７】
【０１１３】（１）４ーメチルー３、３ージメチルー２
ーアゼチジノン 耐圧容器中-78℃にて、２ーメチル２ーブテン（ 20ml,
188mmol）に対して、クロロスルホニルイソシアナート
（以後ＣＳＩ）（ 7ml, 71mmol）を滴下し密閉下、室温
にて６時間反応させた。得られた反応溶液を氷冷下、２
規定のチオ硫酸ソーダの水溶液に加える。激しく攪拌し
ながら、水槽のpHを９〜１０位に保つように４規定水酸
化ナトリウム水溶液を滴下する。分液した後、水層から
ジエチルエーテルで２回抽出を行った。集めた有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて反応溶
液を乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過した後、減圧下
溶媒を除去することにより、目的とする４ーメチルー
３、３ージメチルー２ーアゼチジノン （ 7.8g, 68mmo
l, 96%) を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 1.07, d, J=7.4H
z, 3H: 1.20, s, 3H: 1.32, s, 3H: 2.77, q, J=7.4Hz,
1H: 13C (67.5 MHz: CDCl3: 25℃)9.26, 22.35,27.9
1, 53.51, 54.59, 171.58 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値114.084、実測値114.1 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−βーメチルーα、α
ージメチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチル
エステル ４ーメチルー３、３ージメチルー２ーアゼチジノン (1.
7 g, 10mmol ) に６規定塩酸 ( 100ml ) を加え、室温
で24時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムにて洗浄
後、減圧下溶媒を留去し、βーメチルーα、αージメチ
ルーβーアラニン塩酸塩を得た。得られたアミノ酸 を
ＤＭＦ(100ml)に溶解し、氷冷下にトリエチルアミン
（Ｅｔ３Ｎ）(15ml)および４ーシアノベンゾイルーＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル（４ーシアノベンゾ
イルーＯＳｕ）(2.5 g, 10.1mmol)を添加し、室温にて
一晩攪拌した。溶媒の留去後、残渣を１規定炭酸ソーダ
水溶液に溶解し、エーテルで洗浄した後、水層を氷冷下
クエン酸でｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた粗Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−βーメチルーα、αージメチルーβーアラニン
は精製することなく次の反応に使用した。
【０１１４】粗Ｎ−４−シアノベンゾイル−βーメチル
ーα、αージメチルーβーアラニン(2.6g,10mmol)を塩
化メチレン(30ml)に溶解し、これに氷冷下にＢＯＰ試薬
(4.5g, 10 mmol)およびトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）
(6.5ml, 50 mmol)を添加し、３０分攪拌後に、４ーピペ
リジン酢酸メチルエステル (3.2 g, 20 mmol)を加え、
一晩攪拌した。溶媒を留去後に、残渣を酢酸エチルに溶
解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム
水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後
に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１１５】溶媒を留去後にシリカゲルカラムに添加
し、ヘキサン：酢酸エチル=3：1の溶液で溶出した。相
当する画分を集め、溶媒を留去し、目的とするＮ−４−
シアノベンゾイル−βーメチルーα、αージメチルーβ
ーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(2.1
g, 5.2 mmol, アミノ酸から52% )の油状物を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値400.215、実測値400.4 ＮＭＲ：1H (400 MHz: CD3OD: 25℃) 0.65-0.95, m, 2
H: 0.81-0.85, m, 3H: 1.06-1.10, m, 3H: 1.23-1.26,
m, 3H: 1.30-1.52, m, 2H: 1.63-1.74, br-s, 1H:1.87-
1.95, m, 2H: 2.27-2.36, m, 1H: 2.76-2.85, m, 1H:
3.17-3.20, m, 1H:3.29-3.30, m, 3H: 3.81-3.94, m,
0.8H: 4.20-4.28, m, 1.2H: 7.47-7.58, m,4H （３）表題の化合物の合成 実施例９ー（４）と同様の方法によって、Ｎ−４−シア
ノベンゾイル−βーメチルーα、αージメチルーβーア
ラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(165 mg,
0.41mmol)から、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルー
βーメチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸( 68mg, 0.16 mmol, 40%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400 MHz: CD3OD: 25℃) 1.00-1.25, m, 2
H: 1.18-1.22, m, 3H: 1.41-1.46, m, 3H: 1.60-1.63,
m, 3H: 1.68-1.95, m, 2H: 2.00-2.14, m, 1H: 2.19-2.
29, m, 2H: 2.64-2.70, m, 1H: 3.09-3.20, m, 1H: 3.2
9-3.31, m, 3H: 3.46-3.52, m 1H: 4.23-4.30, m, 1H:
4.55-4.65, m, 1H: 7.81-7.99, m, 4H : 13C (100 MHz:
CD3OD: 25 ℃) 14.50, 14.73, 15.14, 25.69, 25.79,
2565.39,26.78, 33.56, 33.73, 34.37, 34.86, 34.99,
35.12, 42.17, 42.24, 43.29, 43.39, 43.96, 44.09, 5
8.09, 58.31, 129.53, 129.66, 129.71, 130.17, 132.9
6,134.54, 142.81, 168.62, 168.70, 168.84, 176.75,
176.9 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値403.227、実測値403.1 〔実施例２３〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
−フェニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペラジン酢酸の合成
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】（１）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フ
ェニルーα、αージメチルーβーアラニルー４ーピペラ
ジン酢酸ベンジルエステル 実施例２ー（６ー２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニルーα、αージメチルー
βーアラニン(0.4g,1.24mmol)とピペラジン酢酸ベンジ
ルエステル(0.87g,3.72mmol)から、Ｎ−４−シアノベン
ゾイル−β−フェニルーα、αージメチルーβーアラニ
ルー４ーピペラジン酢酸ベンジルエステル(0.48g, 70.0
%)の油状物を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値561.266、実測値561.3 （２）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニルーα、αージメチルー
βーアラニルー４ーピペラジン酢酸ベンジルエステル(2
00mg, 0.4 mmol)から、Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
β−フェニルーα、αージメチルーβーアラニルー４ー
ピペラジン酢酸ベンジルエステル(80mg,36.0%)の油状物
を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値556.292、実測値556.3 このものの70mg(0.13mmol)から、実施例２ー（６ー４）
と同様の方法によって、Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾ
イルーβ−フェニルーα、αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペラジン酢酸(32mg, 53.2.%) を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.32, s, 3H: 1.
33, s, 3H: 3.24-3.37,m, 2H: 3.35-3.48, m, 2H: 3.97
-4.07, m, 4H: 5.66, s, 1H: 7.28-7.38, m, 3H: 7.49-
7.50, m, 2H: 7.88-7.90, m, 2H: 7.93-7.96, m, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 466.245、実測値４６６．
３ ＨＰＬＣ分析 Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ（ φ4.6×250m
m)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TF
A中アセトニトリル10〜40%(60分)のグラジエント溶出で
の分析ＨＰＬＣで、保持時間30.5分の単一ピークを示し
た。 〔実施例２４〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーイソブチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【化２９】 実施例３と同様の方法によって、イソバレルアルデヒド
から、表題の化合物を(34.2mg) を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.92, d, J=7.2H
z, 3H: 0.94, d, J=6.0Hz, 3H: 1.11-1.35, m, 3H: 1.5
2-1.63, m, 1H: 1.69, ddd, J=3.2Hz, 11.2Hz,14.4Hz,
1H: 1.84, br-d, J=12.8Hz, 2H: 1.97-2.11, m, 1H: 2.
25, d, J=7.2Hz, 2H: 2.80-3.05, br-s, 2H: 4.48-4.6
1, m, 2H: 4.70, br-t, J=8.8Hz, 1H: 7.88, dt, J=8.8
Hz, 2.0Hz, 2H: 7.98, dt, J=8.8Hz, 2.0Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値444.274、実測値445.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間 33.22分の単一ピークを示した。 〔実施例２５〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｐ−クロロフェニルーα、αージメチルーβーアラニ
ル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３０】 実施例３と同様の方法によって、ｐ−クロロベンズアル
デヒドから、表題の化合物を(6.4mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.09, q, J=12.4H
z, 1H: 1.22, q, J=12.4Hz, 1H: 1.29, s, 3H: 1.35,
s, 3H: 1.81, br-d, J=12.0Hz, 2H: 1.94-2.07, m,1H:
2.14-2.25, m, 2H: 2.75-3.00, m, 2H: 4.51, br-d, J=
12.0Hz, 2H: 5.56, s, 1H: 7.33, d, J=8.4Hz, 2H: 7.
44, d, J=8.4Hz, 2H: 7.89, d, J=8.8Hz, 2H: 7.96, d,
J=8.8Hz, 2H13C (100MHz: CD3OD: 25℃) 25.17, 25.7
3, 33.92, 33.98, 35.02, 42.25, 47.71, 61.58, 130.
0, 130.2, 132.3, 133.2, 135.4, 139.6, 141.7, 169.
0, 176.6, 176.8 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値499.211、実測値499.4 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間36.96分の単一ピークを示した。 〔実施例２６〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｏーメトキシフェニルーα、αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３１】 実施例３と同様の方法によって、ｏーメトキシベンズア
ルデヒドから、表題の化合物を(19.3mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.04-1.17, m, 1
H: 1.23, s, 3H: 1.30, s, 3H: 1.27-1.46, m, 1H: 1.8
1, br-d, d=12.8Hz, 2H: 1.98-2.06, m, 1H:2.15-2.26,
m, 2H: 2.55-3.15, m, 2H: 3.92, s, 3H: 4.62, br-t,
J=12.0Hz, 2H: 6.28-6.30, m, 1H: 6.95, dt, J=0.8H
z, 7.2Hz, 1H: 7.04, d, J=7.04Hz, 1H: 7.29, ddd, J=
1.2Hz, 7.28Hz, 7.28Hz, 1H: 7.42, dd, J=1.6Hz, 8.0H
z, 1H:7.85-7.92, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 495.261、実測値495.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間38.27分の単一ピークを示した。 〔実施例２７〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｐ−ヒドロキシフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３２】 実施例３と同様の方法によって、ｐ−ベンジルオキシベ
ンズアルデヒドから、表題の化合物(25.0mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.08, dq, J=1.6
Hz, 10.4Hz, 1H: 1.22, dq, J=1.4Hz, 10.4Hz, 1H: 1.2
9, s, 3H: 1.33, s, 3H: 1.79, br-d, J=13.2Hz, 2H:
1.94-2.07, m, 1H: 2.13-2.24, m, 2H: 2.55-3.00, m,
2H: 4.44-4.53, m, 2H: 5.48, s, 1H: 6.74, d, J=6.8H
z, 2H: 7.25, d, J=8.8Hz, 2H: 7.87,d, J=8.8Hz, 2H:
7.95, d, J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 481.245、実測値481.1 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間26.27分の単一ピークを示した。 〔実施例２８〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｍ−ヒドロキシフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３３】 実施例３と同様の方法によって、ｍ−ベンジルオキシベ
ンズアルデヒドから、表題の化合物(17.7mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.05, dq, J=1.6
Hz, 8.8Hz, 1H: 1.23, dq, J=1.6Hz, 12.4Hz, 1H: 1.3
2, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.79, br-t, J=11.0Hz, 2H:
1.92-2.07, m, 1H: 2.13-2.24, m, 2H: 2.77-2.98, m,
2H: 4.48, br-d,J=13.2Hz, 2H: 5.46, s, 1H: 6.71, d
d, J=1.2Hz, 9.6Hz, 1H: 6.85, t, J=1.2Hz, 1H: 6.89,
br-d, J=7.6Hz, 1H: 7.14, t, J=7.6Hz, 1H: 7.88, d,
J=8.8Hz,2H: 7.96, d, J=8.8Hz, 2H13C (100MHz: CD3O
D: 25℃) 25.55, 26.34, 33.91, 35.06, 42.27, 47.7
2, 62.11, 116.41, 117.48, 121.7, 130.1, 130.9, 13
3.2, 141.8, 142.2, 159.2, 168.9, 176.8, 177.1 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 481.245、実測値481.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間28.35分の単一ピークを示した。 〔実施例２９〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ー１ープロペニルーα、αージメチルーβーアラニル）
ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３４】 実施例９と同様の方法によって、クロトンアルデヒドか
ら、表題の化合物(22.3mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.13-1.27, m, 2H:
1.32, s, 6H: 1.70,d, J=5.2Hz, 3H: 1.82, br-d, J=1
2.4Hz, 2H: 1.96-2.09, m, 1H: 2.24, d, J=6.8Hz, 2H:
2.60-3.04, m, 2H: 4.47, br-d, J=13.2Hz, 2H: 4.87,
br-d, J=7.2Hz, 1H: 5.64, ddd, J=1.6Hz, 7.2Hz, 15.
2Hz, 1H: 5.73, dq, J=5.2Hz, 15.2Hz, 1H: 7.87, d, J
=8.8Hz, 2H: 7.97, d, J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 429.250、実測値429.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間30.28分の単一ピークを示した。 〔実施例３０〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ー３、３、３ートリフルオロプロピルーα、αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３５】 実施例９と同様の方法によって、４、４、４ートリフル
オロブチルアルデヒドから、表題の化合物を(25.2mg)を
得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.13-1.25, m, 2
H: 1.33, s, 3H: 1.35, m, 3H: 1.73-1.94, m, 4H: 1.9
8-2.21, m, 1H: 2.12-2.24, m, 2H: 2.24, d,J=6.8Hz,
2H: 2.75-3.10, m, 2H: 4.49, br-d, J=13.6Hz, 2H: 4.
55, dd, J=2.4Hz, 10.8Hz, 1H: 7.89, dt, J=8.4Hz, 2.
0Hz, 2H: 7.99, dt, J=8.4Hz, 2.0Hz,2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 485.238、実測値485.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間33.82分の単一ピークを示した。 〔実施例３１〕Ｎー（（（Ｎー４ーアミジノベンゾイ
ル）ー１ーアミノ）ー１ーペンチルー１ーシクロヘキサ
ンカルボニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３６】 実施例３と同様の方法によって、ヘキサヒドロ安息香酸
エチルおよびｎ−ブチルアルデヒドから、表題の化合物
を(11.0mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.88, t, J=6.8H
z, 3H: 1.13-1.51, m, 11H: 1.57-1.71, m, 5H: 1.85,
br-t, J=14.8Hz, 2H: 2.02-2.33, m, 1H: 2.20-2.26,
m, 3H: 2.34, br-d, J=12.0Hz, 1H: 2.75-3.15, m, 2H:
4.56-4.74, m, 3H: 7.89, d, J=8.8Hz, 2H: 8.01, d,
J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 485.313、実測値485.1 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間40.80分の単一ピークを示した。 〔実施例３２〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｐ−Ｎ，Ｎージメチルアミノフェニルーα、αージメ
チルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３７】 実施例３と同様の方法によって、ｐ−Ｎ，Ｎージメチル
アミノベンズアルデヒドから、表題の化合物(107.0mg)
を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.07, dq, J=1.6
Hz, 8.8Hz, 1H: 1.23, dq, J=1.6Hz, 12.4Hz, 1H: 1.3
0, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.76-1.84, m, 2H: 1.97-2.0
7, m, 1H: 2.18-2.21, m, 2H: 2.82-2.96, m, 2H: 3.1
0, s, 6H: 4.50, br-d, J=12.8Hz, 2H: 5.53, s, 1H:
7.17, d, J=8.8Hz, 2H: 7.49, d, J=8.8Hz, 2H: 7.89,
d, J=8.8Hz, 2H: 7.96, d, J=8.8Hz, 2H13C (100MHz: C
D3OD: 25℃) 25.28, 25.84, 33.90, 33.91, 35.02, 42.
27, 44.64, 47.68, 61.76, 118.0, 130.1, 132.0, 141.
7, 148.6, 169.0, 176.7, 189.2 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 508.292、実測値508.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間19.28分の単一ピークを示した。 〔実施例３３〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｍ−トリフルオロメチルフェニルーα、αージメチル
ーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３８】 実施例３と同様の方法によって、ｍ−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドから、表題の化合物を(119.3mg)を
得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.11, q, J=11.6
Hz, 1H: 1.21, q, J=12.8Hz, 1H: 1.30, s, 3H: 1.37,
s, 3H: 1.82, br-d, J=12.8Hz, 2H: 1.97-2.07,m, 1H:
2.15-2.26, m, 2H: 2.83-2.98, m, 2H: 4.47-4.56, m,
2H: 5.66, s, 1H: 7.54, t, J=7.6Hz, 1H: 7.60, d, J=
7.6Hz, 1H: 7.74, d, J=8.8Hz, 1H: 7.81, br-s, 1H:
7.89, d, J=8.8Hz, 2H: 7.97, d, J=7.97Hz, 2H13C (10
0MHz: CD3OD: 25℃) 25.18, 25.63, 33.94, 35.02, 42.
25, 47.72, 61.93, 126.3, 127.2,130.2, 130.7, 132.
5, 133.3, 134.6, 141.5, 142.3, 162.8, 163.1, 168.
8, 169.1, 176.6, 176.7 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 533.237、実測値533.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間45.09分の単一ピークを示した。 〔実施例３４〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｐ−ｎ−ブチルフェニルーα、αージメチルーβーア
ラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化３９】 実施例３と同様の方法によって、ｐ−ｎ−ブチルベンズ
アルデヒドから、表題の化合物(138.2mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.92, t, J=7.2H
z, 3H: 1.07, q, J=11.6Hz, 1H: 1.23, q, J=12.0Hz, 1
H: 1.30, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.28-1.40, m, 2H: 1.5
4-1.63, m, 2H: 1.75-1.81, m, 2H: 1.94-2.08, m, 1H:
2.14-2.25, m, 2H: 2.60, t, J=7.6Hz, 2H: 2.74-2.9
7, m, 2H: 4.50, br-d, J=6.5Hz, 2H: 5.54, s, 1H: 7.
15, d, J=8.4Hz, 2H: 7.33, d, J=8.4Hz, 2H: 7.88, d,
J=8.8Hz, 2H: 7.96, d, J=8.8Hz, 2H 13C (100MHz: C
D3OD: 25℃) 15.02, 24.12, 25.50, 26.06, 33.91, 3
5.02, 35.65, 36.98, 42.27, 47.70, 61.76, 130.0, 13
0.1,130.4, 133.1, 137.9, 141.9, 144.4, 168.8, 168.
9, 176.7, 177.0 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 521.313、実測値521.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間54.72分の単一ピークを示した。 〔実施例３５〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ーフルオロ
ベンゾイルーβーｎ−ブチルーα、αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化４０】 （１）Ｎーボックーβーｎ−ブチルーα、αージメチル
ーβーアラニン βーｎ−ブチルーα、αージメチルーβーアラニン塩酸
塩(3.65g, 17.40mmol)を１０％炭酸ナトリウム水溶液(1
8.4ml)に溶解後、氷冷下でジーｔーブチルジカーボネー
ト(4.6g, 20.87mmol)のジオキサン溶液(50ml)を加え、
室温で一晩攪拌後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解
し、エーテルで洗浄した後、氷冷下で水層をクエン酸で
ｐＨ３とし、これより、酢酸エチルで抽出した。集めた
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。エーテルーヘキサンの混
液から、Ｎーボックーβーｎ−ブチルーα、αージメチ
ルーβーアラニン(3.16g, 66.4%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 0.84-0.93, m, 3
H: 1.06, s, 3H: 1.14, s, 3H: 1.22-1.46, m, 6H: 1.4
4, s, 9H: 3.71-3.82, m, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値296.184 、実測値296.2 （２）Ｎーボックーβーｎ−ブチルーα、αージメチル
ーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル Ｎーボックーβーｎ−ブチルーα、αージメチルーβー
アラニン(1.68g, 6.13mmol)を塩化メチレン(30ml)に溶
解し、これに氷冷下でＨＡＴＵ試薬(2.8g, 7.37mmol)お
よびジイソプロピルエチルアミン(6.58ml, 36.87mmol)
を添加し、３０分間攪拌後、４ーピペリジン酢酸メチル
エステル(1.45g, 9.19mmol)を加え、一晩攪拌した。溶
媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸
水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和
食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.2x20c
m)に添加し、ヘキサン：酢酸エチル=2：1の溶液で溶出
した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎーボック
ーβーｎ−ブチルーα、αージメチルーβーアラニルー
４ーピペリジン酢酸メチルエステル(1.70g, 67.2%)の粉
末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 0.84-0.93, m, 3H:
1.10, s, 3H: 1.21, s,3H: 1.06-1.42, m, 8H: 1.44,
s, 9H: 1.73-1.86, m, 2H: 1.95-2.12, m, 1H:2.28, d,
J=6.8Hz, 2H: 2.74-3.02, m, 2H: 3.65, s, 3H: 3.88-
4.01, m, 1H: 4.42-4.57, m. 2H: 6.55, d, J=9.8Hz, 1
H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値435.284、実測値435.1 （３）Ｎ−（Ｎー２ーフルオロー４ーシアノベンゾイル
ーβーｎ−ブチルーα、αージメチルーβーアラニルー
４ーピペリジン酢酸メチルエステル Ｎーボックーβーｎ−ブチルーα、αージメチルーβー
アラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエステル(0.77g,
1.86mmol)にアニソール(0.7ml)およびＴＦＡ(20ml)を加
え、氷冷下で１時間攪拌した。ＴＦＡを室温にて留去
後、残渣をヘキサンで３回洗浄し、氷冷下にＤＭＦ(20m
l)に溶解した。この溶液をトリエチルアミンで中和後
に、２ーフルオロー４ーシアノ安息香酸(0.40g, 2.42mm
ol)、ＨＯＢＴ(0.33g, 2.42mmol)、およびＷＳＤＣ(0.5
6g, 2.91mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒の留去後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％
重炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水にて、
それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒の留去後、シリカゲルカラム(1.8x20cm)に添加し、
ヘキサン：酢酸エチル=3：1の溶液で溶出した。相当す
る画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−（Ｎー２ーフルオロ
ー４ーシアノベンゾイルーβーｎ−ブチルーα、αージ
メチルーβーアラニルー４ーピペリジン酢酸メチルエス
テル(366mg, 42.8%)の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.87, m, 3H: 1.0
8-1.42, m, 6H: 1.34, s, 3H: 1.40, s, 3H: 1.59-1.7
5, m, 2H: 1.73-1.86, m, 2H: 1.96-2.15, m, 1H:2.27,
d, J=6.8Hz, 2H: 2.81, m, 2H: 3.68, s, 3H: 4.12,
m, 1H: 4.40, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.44, dd, J=1.5H
z, 10.7Hz, 1H: 7.55, dd, J=1.5Hz, 8.3Hz,1H: 7.81,
br-t, J=9.3Hz, 1H: 8.12, t, J=7.8Hz, 1H 13C (67.
5MHz: CDCl3: 25℃ ) 14.0, 22.5, 24.2, 24.4, 29.4,
30.8, 32.0, 32.2, 33.1, 40.6, 46.4, 51.5, 59.9, 11
5.8, 115.9, 116.8, 116.9, 119.8, 120.3, 126.6, 12
6.8, 128.3, 128.4, 132.89, 132.94, 157.8, 161.5, 1
61.7, 161.8, 172.6, 174.9ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算
値 482.243、実測値482.1 （４）表題の化合物の合成 Ｎ−（Ｎー２ーフルオロー４ーシアノベンゾイルーβー
ｎ−ブチルーα、αージメチルーβーアラニルー４ーピ
ペリジン酢酸メチルエステル(0.20g, 0.44mmol)から実
施例９ー（４）と同様の方法によって、Ｎー（Ｎー４ー
アミジノー２ーフルオロベンゾイルーβーｎ−ブチルー
α、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢
酸(20.1mg, 9.9%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.91, br-t, J=
6.4Hz, 3H: 1.15-1.65, m, 8H: 1.25, s, 3H: 1.34, s,
3H: 1.80-1.88, m, 2H: 2.00-2.13, m, 1H: 2.25, d,
J=7.2Hz, 2H: 2.75-3.14, m, 2H: 4.47-4.58, m, 3H:
7.70, d, J=7.2Hz,2H: 7.81, t, J=7.2Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値463.272、実測値463.6 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間35.10分の単一ピークを示した。 〔実施例３６〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ークロロベ
ンゾイルーβーフェニルーα、αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化４１】 実施例３５ー（１、２、３）と同様の方法によって、β
ーフェニルーα、αージメチルーβーアラニン塩酸塩か
らＮ−（Ｎ−２ークロロー４ーシアノベンゾイルーβー
フェニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピ
ペリジン酢酸ベンジルエステルを合成した後、実施例３
と同様の方法によって、Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ー
クロロベンゾイルーβーフェニルーα、αージメチルー
βーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(5.1mg)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 1.18-1.41, m, 4
H: 1.27, s, 3H: 1.30, s, 3H: 1.86, br-d, J=11.2Hz,
2H: 1.99-2.14, m, 1H: 2.25, d, J=7.2Hz, 2H:2.87-
3.14, m, 2H: 4.57, br-d, J=12.4Hz, 2H: 5.78, s, 1
H: 7.28-7.37, m, 3H: 7.39-7.45, m, 2H: 7.58, d, J=
8.0Hz, 1H: 7.78, dd, J=1.2Hz, 7.78Hz, 1H: 7.93, d,
J=2.0Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値499.211、実測値499.4 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間36.92分の単一ピークを示した。 〔実施例３７〕Ｎー（（Ｎ−４ー（ Ｎ−１ーアセトキ
シエチルオキシカルボニル）アミジノベンゾイル）ーβ
ーｎーブチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸の合成
【化４２】 （１）αーアセトキシエチルーｐーニトロフェニルカル
ボネート J. Alexander らの文献( J. Med. Chem., 31, 318-322
(1988))と同様の方法によって、ｐ−ニトロフェノール
とαークロロエチルクロロフォルメートを原料に用い
て、２工程でαーアセトキシエチルーｐーニトロフェニ
ルカルボネート(51.0%)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 1.62, d, J=5.8
Hz, 3H: 2.13, s, 3H: 6.84, q, J= 5.8Hz, 1H: 7.41,
d, J=9.27 Hz, 2H: 8.28, d, J=9.27Hz, 2H （２）Ｎ
−（（Ｎ−４−（Ｎ− １ーアセトキシエチルオキシカ
ルボニル）アミジノベンゾイル）ーβーｎーブチルー
α、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル 実施例６ー（３）にて得られたＮ
−（Ｎ−４−アミジノベンゾイルーβーｎーブチルー
α、αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢
酸ベンジルエステル(150mg, 0.28 mmol)を無水テトラヒ
ドロフラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(2ml)を
添加した。これにαーアセトキシエチルーｐーニトロフ
ェニルカルボネート(82.9mg, 0.31 mmol)の無水テトラ
ヒドロフラン(5ml)溶液を加え、一晩攪拌した。溶媒の
留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶
液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水
にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.2x20cm)に添
加し、クロロホルム：メタノール=50：1の溶液で溶出し
た。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−（（Ｎ−
４−（Ｎ−１ーアセトキシエチルオキシカルボニル）ア
ミジノベンゾイル）ーβーｎーブチルーα、αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸ベンジルエス
テル(92.8mg, 52.8 %)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.86, br-t, J=
6.4Hz, 3H: 1.16-1.43, m, 6H: 1.32, s, 3H: 1.40, s,
3H: 1.55, d, J=5.4Hz, 3H: 1.70, br-s, 2H: 1.79, b
r-d, J=12.2Hz, 2H: 2.04-2.10, m, 1H: 2.08, s, 3H:
2.31, d, J=7.3Hz,2H: 2.80, br-s, 2H: 4.03, m, 1H:
4.37, br-d, J=12.2Hz, 2H: 5.12, s, 2H:6.97, q, J=
5.4Hz, 1H: 7.32-7.39, m, 5H: 7.65, br-d, J=9.8Hz,
1H: 7.82,d, J=8.8Hz, 2H: 7.93, d, J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Na］+ 計算値687.336、実測値687.3 （３）表題の化合物の合成 実施例２ー（６ー４）と同様の方法によって、Ｎ−
（（Ｎ−４−（Ｎ− １ーアセトキシエチルオキシカル
ボニル）アミジノベンゾイル）ーβーｎーブチルーα、
αージメチルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸ベ
ンジルエステル(78mg, 0.12mmol )からＮー（（Ｎ−４
ー（ Ｎ−１ーアセトキシエチルオキシカルボニル）ア
ミジノベンゾイル）ーβーｎーブチルーα、αージメチ
ルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸(27mg, 39.5%
)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 0.87, t, J=6.8H
z, 3H: 1.10-1.45, m, 6H: 1.24, s, 3H: 1.29, s, 3H:
1.45-1.71, br, 2H:1.53, d, J=5.4Hz, 3H: 1.75-1.9
1, br, 2H: 1.99-2.09, br, 1H: 2.06, s, 3H: 2.24,
d, J=6.8Hz, 2H: 2.80-3.05, br, 2H: 4.50-4.62, m, 3
H: 6.88, q, J=5.4Hz, 1H: 7.88, d, 8.3Hz,2H: 7.95,
d, 8.3Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+H］+ 計算値 575.308、実測値 575.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル25〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間22.83分の単一ピークを示した。 〔実施例３８〕Ｎ−（（Ｎ−４−（ Ｎ−１ーアセトキ
シエチルオキシカルボニル）アミジノベンゾイル）ーβ
ーｎーブチルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４
ーピペリジン酢酸エチルエステルの合成
【化４３】 実施例３７ー（２）と同様の方法によってＮ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイルーβーｎーブチルーα、αージメ
チルーβーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸エチルエス
テル(200mg, 0.42 mmol) から、Ｎ−（（Ｎ−４−（ Ｎ
−１ーアセトキシエチルオキシカルボニル）アミジノベ
ンゾイル）ーβーｎーブチルーα、αージメチルーβー
アラニル）ー４ーピペリジン酢酸エチルエステル(243m
g)の油状物を得た。これをエーテル、ヘキサンにて処理
し結晶化(163mg, 63.9%)させた。 ＮＭＲ：1H (270 MHz: CDCl3: 25℃) 0.85, br-t, J=
6.0Hz, 3H: 1.16-1.41, m, 6H: 1.25, t, J=6.8, 3H:
1.33, s, 3H: 1.41, s, 3H: 1.57, d, J=5.4Hz, 3H: 1.
68, br-s, 2H: 1.79, br-d, J=12.2Hz, 2H: 2.04-2.10,
m, 1H: 2.08, s, 3H: 2.25, d, J=7.3Hz, 2H: 2.80, b
r-s, 2H: 4.05-4.15, m, 1H: 4.13, q, J=6.8Hz, 2H:
4.37, br-d, J=12.2Hz, 6.98, q, J=5.4Hz, 1H: 7.54,
br-d, J=9.8Hz, 1H: 7.83, d, J=8.3Hz, 2H: 7.95, d,
J=8.3Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Na］+ 計算値 625.322、実測値 625.2 〔実施例３９〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーｍ−ヒドロキシフェニルエチルーα、αージメチルー
βーアラニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化４４】 実施例３と同様の方法によって、ｍ−ベンジルオキシシ
ンナムアルデヒドから、表題の化合物を(94.3mg) を得
た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 0.77-0.98, br, 1
H: 0.98-1,17, m, 1H: 1.20, s, 3H: 1.24, s, 3H: 1.5
7-1.75, m, 3H: 1.81-2.08, m, 2H: 2.20, d, J=6.8Hz,
2H: 2.33-2.58, m, 2H: 2.62-2.94, m, 2H: 4.38, br-
t, J=12.2Hz, 2H:4,59, br-t, J=9.3Hz,1H: 6.57-6.68,
m, 3H: 7.08, t, J=6.8Hz, 1H: 7.92, d, J=8.8Hz, 2
H: 8.05, d, J=8.8Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値509.276、実測値509.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間 29.06分の単一ピークを示した。 〔実施例４０〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノベンゾイルーβ
ーエチニルーα、αージメチルーβーアラニル）ー４ー
ピペリジン酢酸の合成
【化４５】 実施例３と同様の方法によって、４ーエチニルー３、３
ージメチルー２ーアゼチジノンから、表題の化合物を(1
2.0mg) を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 1.22, br-q, J=1
4.7Hz, 2H: 1.43, s, 3H:1.46, s, 3H: 1.78-1.90, m,
2H: 1.92-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=7.3Hz, 2H:2.77,
d, J=2.4Hz, 1H: 2.85, br-t, J=12.2Hz, 1H: 2.99, br
-t, J=11.0Hz, 1H: 4.43, d, J=13.2Hz, 2H: 5.34, d,
J=2.4Hz, 1H: 7.88, d, J=8.3Hz, 2H: 7.98, d, J=8.3H
z, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値413.219、実測値413.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間 24.16分の単一ピークを示した。 〔実施例４１〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ーフルオロ
ベンゾイルーβーエチルーα、αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化４６】 実施例３５と同様の方法によって、βーエチルーα、α
ージメチルーβーアラニン塩酸塩から、表題の化合物を
(6.7mg) を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.3H
z, 3H: 1.10-1.28, m, 2H: 1.25, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.56, m, 2H: 1.84, br-t, J=8.9Hz, 2H: 1.95-2.15,
m, 1H: 2.26, d, J=7.3Hz, 2H: 2.75-3.08, m, 2H: 4.4
4, m, 1H: 4.53,br-d, J=13.7Hz, 2H: 7.68, s, 1H:
7.70, d, J=7.3Hz, 1H: 7.82, t, J=7.3Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値435.241、実測値435.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間 26.01分の単一ピークを示した。 〔実施例４２〕Ｎー（Ｎー４ーアミジノー２ーフルオロ
ベンゾイルーβーメチルーα、αージメチルーβーアラ
ニル）ー４ーピペリジン酢酸の合成
【化４７】 実施例３５と同様の方法によって、βーメチルーα、α
ージメチルーβーアラニン塩酸塩から、表題の化合物を
(25.0mg) を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 25℃) 1.05, d, J=7.5H
z, 3H: 1.05-1.28, m, 2H: 1.27, s, 3H: 1.30, s, 3H:
1.81, m, 2H: 1.91-2.07, m, 1H: 2.26, d, J=7.4Hz,
2H: 2.81-3.12, m, 2H: 4.41, m, 1H: 4.57, br-d, J=1
3.3Hz, 2H: 7.62,s, 1H: 7.69, d, J=7.2Hz, 1H: 7.79,
t, J=7.3Hz, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値421.225、実測値421.3 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間 21.77分の単一ピークを示した。 〔比較例１〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（下式）の合成
【０１１８】
【化４８】
【０１１９】（１）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｆｍｏｃ−β
−アラニンより、Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（56.0mg）の粉末
を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25 ℃) 1.12，dq, J=4.4
Hz, 12.8 Hz, 1H: 1.20,dq, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 1H:
1.80, br-t, J=16.0Hz, 2H: 1.94-2.05, m, 1H:2.21,
d, J=6.8Hz, 2H: 2.65, dt, J=2.4Hz, 12.4Hz, 1H: 2.6
8-2.80, m, 2H: 3.10, dt, J=2.8 Hz, 13.2 Hz, 1H: 3.
66, t, J=14.0 Hz, 2H: 3.97, br-d, J=13.6 Hz, 1H:
4.51, br-d, J=13.6 Hz, 1H: 7.88, dt, J=2.0 Hz, 8.4
Hz, 2H: 8.00, dt, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H 13C (100
MHz: CD3OD: 25 ℃) 33.45, 34.20,34.33, 35.01, 38.4
4, 42.47, 43.80, 47.73, 129.92, 130.07, 133.16, 14
1.39, 168.80, 169.15, 172.29, 177.01 MS:[M+Ｎａ］+ 計算値361.19、実測値361.6 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル 0〜40%(40分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間19.6
0分の単一ピークを示した。 〔比較例２〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−メチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（下
式）の合成
【０１２０】
【化４９】
【０１２１】（１）Ｎ−エフモック−ＤＬ−２−アミノ
−ｎ−ブチリックアシッド[Fmoc-DL-2-amino-n-butyric
acid ) ２−アミノ−ｎ−ブチリックアシッド(5g)を実施例２−
（３）と同様の方法によって、エフモック化し、Ｎ−エ
フモック−ＤＬ−２−アミノ−ｎ−ブチリックアシッド
の結晶(12.1g、 76.7%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 45℃) 1.24, m, 3H: 2.5
3, br-s, 2H: 4.11, m, 1H: 4.20, t, 1H (J= 6.8Hz):
4.41, d, 2H (J=6.8Hz): 7.29, t, 2H (J=7.3Hz):7.36,
t, 2H (J=7.3Hz): 7.57, d, 2H (J=7.3Hz): 7.73, d,
2H (J=7.3 Hz) :13C (67.5MHz: CDCl3) 20.4, 40.3, 4
4.0, 47.4, 66.9, 120.0, 125.0, 127.1, 127.8, 141.
4, 144.0 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値348.13、実測値348.2 （２）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−メチル−β−アラニル）−
４−ピペリジン酢酸（38.0mg）の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 27 ℃) 1.03-1.28, m, 2
H: 1.32, m, 3H: 1.72-1.89, m, 2H: 1.98, br-s, 1H:
2.23, br-s, 2H: 2.62, br-s, 2H: 2.78, br-s,1H: 3.1
4, br-s, 1H: 4.03-4.08, m, 1H: 4.49, br-s, 2H: 7.8
8, 8.00, br-s×2, 2H×2 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値375.203、実測値375 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(30分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間12.0
7分の単一ピークを示した。 〔比較例３〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−フェニル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（下
式）の合成
【０１２２】
【化５０】
【０１２３】（１）Ｎ−エフモック−ＤＬ−β−フェニ
ル−β−アラニン ＤＬ−３−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸(2g)を
実施例２−（３）と同様の方法によって、エフモック化
し、Ｎ−エフモック−ＤＬ−β−フェニル−β−アラニ
ンの結晶(3.2 g、68.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 45℃) 2.81, m, 2H: 4.1
9, t, 1H(J=7.3Hz): 4.34, d, 2H(J=7.3Hz): 5.13, dd,
1H (J=6.8, 14.7Hz): 7.14-7.56, m, 9H: 7.56, br-s,
2H: 7.74, d, 2H (J=7.3Hz) ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値 410.147、実測値410.1 （２）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−
４−アミジノベンゾイル−β−フェニル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸（19.1mg）の粉末を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CD3OD: 27 ℃) 0.81-1.08, m, 2
H: 1.70, br-d, J=12, 2H: 1.85-2.05, m, 1H: 2.12-2.
17, m, 2H: 2.57, br-t, J=12Hz, 1H: 2.91-3.18, m, 3
H: 3.91, br-d, J=13Hz, 1H: 4.46, br-d, J=13Hz, 1H:
5.54-5.59, m, 1H: 7.24-7.43, m, 5H: 7.86-7.90, m,
2H: 8.00-8.05, m, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値437.219、実測値437 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(30分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間22.4
7分の単一ピークを示した。 〔比較例４〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−α
−エチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（下
式）の合成
【０１２４】
【化５１】
【０１２５】（１）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル(B
oc)−α−エチル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−アラニン−ｔ−ブチ
ルエステル(2.26g) を−78℃で、リチウムジイソプロピ
ルアミド(LDA:6.9ml, 13.8mmol) のテトラヒドロフラン
(10ml)溶液に滴下し、さらにヘキサメチルホスホロアミ
ド(HMPA:2ml)を加えた。１時間かけて-20 ℃まで徐々に
温度を上昇させた後、再び-78 ℃まで冷却し、エチルブ
ロマイド(0.76ml)を滴下した。２時間かけて0 ℃まで温
度を上昇させた後、飽和塩化アンモニウムを加え反応を
停止させ、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶か
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶
液、飽和食塩水にて、順次それぞれ３回づつ洗浄した。
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後に、溶媒を
留去し、得られたオイル状物を、シリカゲルカラム(2.5
×40cm) に添加し、ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１の
溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エチル−β−ア
ラニン−ｔ−ブチルエステル(0.98g、38.9%)の油状物を
得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 27℃) 0.94, t, 3H (J=7.
4Hz): 1.44, br-s, 9H:1.46, s, 9H: 1.46-1.67, m, 2
H: 2.37-2.47, m, 1H, 3.16-3.36, m, 2H: 4.84, br-s,
1H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値296.194、実測値296.1 （２）Ｎ−エフモック−α−エチル−β−アラニン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エチル−β−ア
ラニン−ｔ−ブチルエステル(0.98g) にアニソール(0.5
ml) とトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温で１２時間
撹拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、水(5ml)に溶解
させ、１０％炭酸ナトリウム水で中和後に、実施例２−
（３）と同様の方法によって、エフモック化し、ヘキサ
ンよりＮ−エフモック−α−エチル−β−アラニンの結
晶(437mg、 36%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 45℃) 0.98, t, 3H (J=7.
3Hz): 1.44-1.81, m, 2H: 2.32-2.58, m, 1H: 3.19-3.5
0, m, 2H: 4.21, t, 1H (J=6.8Hz): 4.36, d,2H(J=6.8H
z): 5.53, br-s, 1H: 7.31, t, 2H(J=7.3Hz): 7.38, t,
2H (J=7.3Hz): 7.59, d, 2H (J=7.3Hz): 7.75, d, 2H
(J=7.3Hz) :13C (67.5MHz : CDCl3)11.3, 22.5, 41.5,
46.6, 47.1, 66.4, 119.6, 124.9, 126.8, 127.4, 14
1.0,143.8, 156.2, 176.4 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値362.145、実測値362.1 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−
４−アミジノベンゾイル−α−エチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸（33.2mg）の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 27℃) 0.92, m, 4H: 1.1
3, m, 1H: 1.57-1.81, m, 5H: 1.97, s, 2H: 2.24, br-
s, 1H: 3.09, m, 1H: 3.23, m, 1H: 3.50, m, 2H: 4.1
2, br-s, 1H: 4.56, br-s, 1H: 7.88-8.02, m, 4H MS:[M+Ｈ］+ 計算値389.219、実測値389.3 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(30分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間15.7
5分の単一ピークを示した。 〔比較例５〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−フェニル−α−エチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸（下式）の合成
【０１２６】
【化５２】
【０１２７】（１）４−フェニル−３−エチル−２−ア
ゼチジノン ｎ−酪酸エチル(6.6 ml, 50 mmol) とベンズアルデヒド
(5.0 ml, 50 mmol) より、実施例２−（２）と同様の方
法によって４−フェニル−３−エチル−２−アゼチジノ
ン(1.56 g, 18.9%) を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:27℃) 0.77, dd, 3H(J=6.
9, 6.9Hz): 1.13, ddq, 1H (J=6.3, 6.3, 13.0Hz): 1.4
1, ddq, 1H(6.3, 6.3, 13.0Hz): 3.32-3.43, m,1H: 4.
88, d, 1H (J=5.5Hz): 6.28,br-s, 1H: 7.25-7.43, m,
5H （２）Ｎ−エフモック−β−フェニル−α−エチル-β-
アラニン ４−フェニル−３−エチル−２−アゼチジノン(1.56g,
9.45mmol)に６規定塩酸(100ml)を加え、室温で24時間撹
拌した。反応溶液をクロロホルムにて洗浄後、溶媒を留
去、乾燥し、実施例２−（３）と同様の方法によって、
エフモック化し、得られたオイル状物を、シリカゲルカ
ラム(φ2.5 ×40cm) に添加し、クロロホルム：メタノ
ール=50：1の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶
媒を留去し、Ｎ−エフモック−β−フェニル−α−エチ
ル-β-アラニン（１．６９ｇ，４４．２％）を得た。 ＮＭＲ：１Ｈ （２７０ＭＨｚ： ＣＤＣｌ３：２７
℃) 0.82-1.01, m, 3H: 1.57-1.82, m, 2H: 4.13-4.22,
m, 1H: 4.26-4.47, m, 2H: 4.75-4.92, m, 2H: 7.01-
7.44, m, 9H: 7.45-7.67, m, 2H: 7.73-7.84, m, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値438.186、実測値438.2 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−フェニル−α−エチル−β
−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（25.8mg）の粉末を
得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) -0.02, br-ddd, J=
3.4Hz, 15Hz, 22Hz, 0.8H: 0.45, br-ddd, J=3.4Hz, 15
Hz, 23Hz, 0.8H: 0.84-0.93, m, 4H: 1.07, m, 0.4H:
1.41-1.98, m, 6H: 2.17-2.50, m, 2.2H: 2.94, br-t,
J=12Hz, 0.8H: 3.34-3.43, m, 1H: 3.92, br-d, J=12H
z, 1H: 4.33, br-d, J=15Hz, 0.3H: 4.44, br-d, J=14H
z, 0.7H: 5.27, d, J=11Hz, 0.3H: 5.32, d, J=11Hz,
0.7H: 7.24-7.42, m, 5H: 7.89, d, J=8.6Hz, 2H: 8.0
2, dd, J=1.5Hz, 8.0Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値465.250、実測値465.3 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(60分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間29.1
2分の単一ピークを示した。 〔比較例６〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−トランス−スチリル−α−エチル−β−アラニル）−
４−ピペリジン酢酸（下式）の合成
【０１２８】
【化５３】
【０１２９】（１）４−トランス−スチリル−３−エチ
ル−２−アゼチジノン ｎ−酪酸エチル(6.6ml,50mmol)とシンナムアルデヒド
(6.6 ml, 50 mmol) より、比較例５−（１）と同様の方
法によって４−フェニル−３−エチル−２−アゼチジノ
ン(1.74g,17.3%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 1.01, dd, J=8.3H
z, 8.3Hz, 3H: 1.52-1.72, m, 1H: 1.79, dqq, J=17Hz,
8.3Hz, 8.3Hz, 1H: 3.26-3.39, m, 1H: 4.39, dd, J=
6.4Hz, 6.4Hz, 1H: 5.95, br-s, 1H: 6.23, dd, J=6.4H
z, 16Hz, 1H: 6.64,d, J=16Hz, 1H: 7.25-7.45, m, 5H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値202.123、実測値202.0 （２）Ｎ−エフモック−β−トランス−スチリル−α−
エチル-β-アラニン ４−トランス−スチリル−３−エチル−２−アゼチジノ
ン（1.74g,9.66mmol)を実施例２−（３）と同様の方法
によってエフモック化し、Ｎ−エフモック−β−フェニ
ル−α−エチル-β-アラニン(0.79g, 21.9%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 0.85-1.05, m, 3H:
1.44-1.83, m, 2H: 2.46-2.61, m, 1H: 4.25, br-t, J
=6.5Hz, 1H: 4.36-4.58, m, 3H: 6.18, dd, J=7.5Hz, 1
6Hz, 1H: 6.57, d, J=16Hz, 1H: 7.16-7.45, m, 9H: 7.
62, d, J=6.5Hz,2H: 7.77, d, J=6.5Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値464.194、実測値464.2 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−トランス−スチリル−α−
エチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸(7.6mg )
の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 0.65-1.22, m, 5H:
1.55-1.98, m, 6.5H: 2.23, d, J=6.7Hz, 0.5H: 2.53-
2.62, m, 2H: 3.04-3.16, m, 2H: 4.21, br-d, J=14Hz,
1H: 4.56, br-t, J=13Hz, 1H: 6.28, dd, J=16Hz, 8.4
Hz, 1H: 6.54, d,J=16Hz, 1H: 7.22-7.42, m, 5H: 7.88
-8.08, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値491.266、実測値491.6 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(60分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間40.6
5分の単一ピークを示した。 〔比較例７〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−α
−イソプロピル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
（下式）の合成
【０１３０】
【化５４】
【０１３１】（１）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
α−イソプロピル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル 比較例４−（１）と同様の方法によって、Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステ
ル(2.0g)をイソプロピルヨージド(1.8ml)でイソプロピ
ル化し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−イソプ
ロピル−β−アラニン−ｔ−ブチルエステル(990 mg、 4
2 %)の油状物を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3) 0.91, d, J =6.21 Hz, 6H
: 1.42, m, 18H : 1.91, dt, J =6.83Hz, 6.84 Hz, 1H
: 2.28, m, 1H : 3.12-3.35, m, 2H : 4.83, m,1H :
13C (67.5MHz : CDCl3) 19.97, 20.32, 28.12, 28.40,
28.75, 40.01, 52.90, 79.09, 80.69, 155.85, 175.05 （２）Ｎ−エフモック−α−イソプロピル−β−アラニ
ン Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−α−イソプロピル−
β−アラニン−ｔ−ブチルエステル(0.93 g)に４規定塩
酸含有ジオキサン(15 ml)を加え、室温で１２時間撹拌
した。溶媒を留去後、水(25 ml)に溶解させ、１０％炭
酸ナトリウム水で中和後に、実施例２−（３）と同様の
方法によって、エフモック化し、ヘキサンよりＮ−エフ
モック−α−イソプロピル−β−アラニンの結晶(790 m
g、 65 %)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 60℃) 0.94, br-s, 6H :
1.85-2.24, m, 3H : 3.31, br-s, 2H : 4.15, m, 1H :
4.46, m, 1H : 5.8-6.4, br-s, 1H : 7.24-7.40,m, 4H
: 7.53, m, 2H : 7.72, m, 2H : 13C (67.5MHz : CDCl
3) 14.10, 19.82,20.03, 20.47, 20.95, 28.77, 40.52,
47.43, 52.13, 61.07, 67.58, 120.13,124.93, 127.2
5, 127.92, 141.57, 143.77 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値376.163、実測値376.2 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−α−イソプロピル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸（18.0mg）の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 0.76-1.19, m, 2H:
0.92, d, J=6.4Hz, 2H:0.97, d, J=7.6Hz, 1.2H: d,
1.06, J=6.8Hz, 2.8H: 1.54-1.98, m, 5H: 2.60,dt, J=
13Hz, 2.8Hz, 1H: 2.89-2.23, m, 2H: 3.41-3.51, m, 1
H: 3.67-3.76, m, 1H: 4.09, br-d, J=14Hz, 1H: 4.50-
4.65, m, 1H: 7.86-8.04, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値403.234、実測値403.3 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(30分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間15.6
8分の単一ピークを示した。 〔比較例８〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−フェニル−α−イソプロピル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸（下式）の合成
【０１３２】
【化５５】
【０１３３】（１）４−フェニル−３−イソプロピル−
２−アゼチジノン イソ吉草酸エチル（7.5ml, 50mmol ）とベンズアルデヒ
ド(5.0 ml, 50 mmol)より、比較例５−（１）と同様の
方法によって４−フェニル−３−イソプロピル−２−ア
ゼチジノン(2.13g、22.5%)の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:27℃) 1.45, d, J=6.4Hz,
3H: 1.07, d, J=6.4Hz,3H: 1.63-1.79, m, 1H: 3.15, d
dd, J=5.0, 11.2, 1.6Hz, 1H: 4.84, d, J=5.0Hz, 1H:
6.1, br-s, 1H: 7.29-7.42, m, 5H （２）Ｎ−エフモック−β−フェニル−α−イソプロピ
ル−β−アラニン ４−フェニル−３−イソプロピル−２−アゼチジノン
(2.13g, 11.25mmol) を実施例２−（３）と同様の方法
によってエフモック化し、Ｎ−エフモック−β−フェニ
ル−α−イソプロピル−β−アラニン(1.48g、32.0%)の
結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:27℃) 0.76-1.09, m, 6H:
2.03-2.25, m, 1H: 2.55-2.85, m, 1H: 0.73, t, J=4.9
Hz, 1H: 4.27-4.51, m, 2H: 5.07, m, 1H: 7.19-7.33,
m, 9H: 7.38, t, J=5.3Hz, 1H: 7.52, d, J=2.4Hz, 1H:
7.75, d, J=7.3Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値452.202、実測値452.3 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−フェニル−α−イソプロピ
ル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸（10mg）の粉
末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 0.08, br-t, J=9.6
Hz, 1H: 0.39, br-t, J=12.7Hz, 1H: 0.96-1.13, m, 6
H: 1.47, br-t, J=12Hz, 1H: 1.55-1.95, m, 3H:2.18-
2.60, m, 3H: 2.89-2.98, m, 1H: 3.54, br-dt, J=11,
4.3Hz, 1H: 3.94,br-d, J=16Hz, 0.9H: 4.19, br-d, J=
15Hz, 0.4H: 4.40, br-d, J=13Hz, 0.7H:5.45-5.56, m,
1H: 7.26-7.44, m, 5H: 7.86-8.02, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値479.266、実測値479.4 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(60分)
のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間31.4
1分の単一ピークを示した。 〔比較例９〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β
−トランス−スチリル−α−イソプロピル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸（下式）の合成
【０１３４】
【化５６】
【０１３５】（１）4-トランス−スチリル-3-イソプロ
ピル−２−アゼチジノン イソ吉草酸エチル(7.5ml,50mmol)とシンナムアルデヒド
(6.6 ml, 50 mmol) より、比較例５−（１）と同様の方
法によって４−トランス−スチリル−３−イソプロピル
−２−アゼチジノン(8.7g, 83.1%) を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:27℃) 0.91, d, 3H(J=7.4H
z): 1.18, d, 3H(J=6.4Hz): 1.95-2.14, m, 1H: 3.06,
dd, 1H (J=5.6, 13.0Hz): 4.37, dd, 1H (J=6.0,8.4H
z): 5.89, br-s, 1H: 6.28, dd, 1H (J=7.7, 14.0Hz):
6.67, d, 1H (J=15.0Hz): 7.23-7.45, m, 5H MS:[M+Ｈ］+ 計算値216.139、実測値216.1 （２）Ｎ−エフモック−β−トランス−スチリル−α−
イソプロピル-β-アラニン ４−トランス−スチリル−３−イソプロピル−２−アゼ
チジノン(6.28g,30mmol)を実施例２−（３）と同様の方
法によってエフモック化し、Ｎ−エフモック−β−トラ
ンス−スチリル−α−イソプロピル−β−アラニン(1.5
1g, 21.5%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:27℃) 0.95-1.25, m, 6H:
1.90-2.85, m, 2H: 4.10-5.10, m, 2H:6.13-6.60, m, 4
H: 7.22-7.39, m, 9H : 7.59, d, J=6.8Hz, 2H: 7.76,
d, J=7.3Hz, 2H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値478.200、実測値478.2 （３）固相法による表題の化合物の合成 実施例２−（５）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−４
−アミジノベンゾイル−β−トランス−スチリル−α−
イソプロピル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
(9.0mg )の粉末を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD: 27℃) 0.65-1.10, m, 7.5
H: 1.58-2.13, m, 7H: 2.21-2.24, m, 0.5H: 2.51-2.6
0, m, 1H: 2.94-3.13, m, 0.5H: 3.40, dd, J=6.5Hz,
9.7Hz, 0.5H: 4.11-4.20, m, 1H: 4.59, br-d, J=13Hz,
1H: 5.06, dd, J=8.4Hz, 16Hz, 1H:6.35-6.65, m, 2H:
7.21-7.45, m, 5H: 7.87-8.09, m, 4H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値505.281、実測値505.3 ＨＰＬＣ分析 CrestPak C18T-5(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、0.1%TFA中アセトニトリル10〜40%(30分)
のグラジエント溶出、その後アセトニトリル40％にて10
分間容出での分析ＨＰＬＣで、保持時間31.37分の単一
ピークを示した。 〔比較例１０〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノベンゾイル−
β−フェニル−α−メチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸（下式）の合成
【０１３６】
【化５７】
【０１３７】（１）4-フェニル-3-メチル−２−アゼチ
ジノン 実施例２−（２）と同様の方法によって、プロピオン酸
エチル(5.73 ml, 50 mmol)およびベンズアルデヒド(8.0
ml, 50 mmol) から、４−フェニル−３−メチル−２−
アゼチジノン(1.19g, 15.0%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:25℃) 0.82, d, J=7.32Hz,
3H: 3.52-3.64, m, 1H:4.88, d, J=5.86Hz, 1H: 6.27,
br-s, 1H(NH): 7.26-7.44, m, 5H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値162.092、実測値162.0 （２）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル−α−
メチル−β−アラニン 実施例２−（３）と同様の方法によって、４−フェニル
−３−メチル−２−アゼチジノン(1.19g, 7.37mmol) か
ら、β−フェニル−α−メチル−β−アラニン塩酸塩の
粉末(1.32g, 83.2%)を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD:25℃) 1.26, d, J=7.32Hz,
3H: 3.06-3.18, m, 1H:4.49, d, J=7.81Hz, 1H: 7.43,
s, 5H ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値180.102、実測値179.9 このβ−フェニル−α−メチル−β−アラニン塩酸塩
(1.0g, 4.63mmol)から、実施例２−（６−１）と同様の
方法によって、Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニ
ル−α−メチル−β−アラニンの結晶(1.43g, quant.)
の結晶を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD:25℃) 1.30, d, J=6.8Hz,
3H: 3.10-3.19, dq, J=7.8Hz, 6.8Hz, 1H: 5.37, d, J=
7.8Hz, 1H: 7.16-7.48, m, 5H: 7.81, d, J=8.3Hz, 2H:
7.91, d, J=8.3Hz, 2H 13C (67.5MHz:CD3OD:25℃) 1
3.83, 44.13, 55.73, 114.39, 117.69, 126.95, 127.3
8, 127.70, 128.13, 132.01, 134.04, 138.20, 139.24,
165.58, 176.11 MS:[M+Ｎａ］+ 計算値331.106、実測値330.9 （３）Ｎ−４−シアノベンゾイル−β−フェニル−α−
メチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジルエ
ステル 実施例２−（６−２）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニル−α−メチル−β−ア
ラニン(0.5g, 1.62mmol)から、Ｎ−４−シアノベンゾイ
ル−β−フェニル−α−メチル−β−アラニル−４−ピ
ペリジン酢酸ベンジルエステル(0.75g, 88.4%)の油状物
を得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3:25℃) 0.27-0.51, m, 0.5
H: 0.51-0.74, m, 0.5H:0.99-1.35, m, 1H: 1.22, d, J
=6.5Hz, 3H: 1.41-1.78, m, 2H: 1.78-2.00, m,1H: 2.0
0-2.18, m, 1.3H: 2.18-2.50, m, 1.7H: 2.68, br-t, J
=12.1Hz, 0.5H:2.93, br-t, J=11.9Hz, 0.5H: 3.40-3.5
1, m, 1H:3.82, br-d, J=10.26Hz, 1H:4.31-4.51, m, 1
H: 5.09, s, 2H: 5.34, br-t, J=8.37Hz, 1H: 7.17-7.4
5, m, 10H: 7.70,d, J=8.1Hz, 2H: 7.98, d, J=8.1Hz,
2H: 8.14-8.29, m, 1H ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値546.237、実測値546.2 （４）表題の化合物の合成 実施例２−（６−３）と同様の方法によって、Ｎ−４−
シアノベンゾイル−β−フェニル−α−メチル−β−ア
ラニル−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(500mg,
0.95mmol) から、Ｎ−４−アミジノベンゾイル−β−フ
ェニル−α−メチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢
酸ベンジルエステル(185mg, 35.8%)の油状物を得た。実
施例２−（６−４）と同様の方法によって、Ｎ−（Ｎ−
４−アミジノベンゾイル−β−フェニル−α−メチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸(111mg, 95.1%)を
得た。 ＮＭＲ：1H (270MHz: CD3OD:25℃) -0.03-0.06, m, 0.5
H: 0.40-0.59, m, 0.5H:0.96-1.22, m, 1H: 1.25-1.29,
m, 3H: 1.39-1.87, m, 3H: 1.87-2.01, m, 1.5H: 2.18
-2.21, m, 0.5H: 2.22-2.62, m, 1.5H: 2.94, br-t, J=
11.1Hz, 0.5H: 3.46-3.65, m, 1H: 3.86, br-d, J=13.8
Hz, 1H:4.26, br-d, J=13.2Hz, 0.3H: 4.37, br-d, J=1
3.2Hz, 0.7H: 5.34, d, J=10.8Hz, 1H: 7.23-7.43, m,
5H: 7.84-7.91, m, 2H: 7.96-8.05, m, 2H 13C (67.5M
Hz: CD3OD: 25℃) 16.92, 16.98,33.18, 33.28, 33.71,
34.28, 34.69, 41.92, 42.34, 42.91, 43.64, 44.19,
47.57, 47.97, 59.35, 59.55, 129.16, 129.55, 130.0
7, 130.11, 130.23, 130.51, 133.15, 141.63, 143.15,
143.76, 168.75, 169.04, 174.91, 175.05, 176.65, 1
76.78 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値451.234 、実測値451.2 ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II 5C18HG( φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10
〜40%(60分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、
保持時間26.83分の単一ピークを示した。 〔試験例１〕 本発明の化合物の血小板凝集阻害能 （PRPを用いたin-vitroヒト血小板凝集）少なくとも２
週間以上いかなる薬も服用していない健康な男性を被験
者とした。採血は、１９号の注射針と1/10容量の3.8%ク
エン酸ナトリウム溶液を予め入れておいたプラスチック
シリンジを用い、空腹時に下はく部の静脈から採血を行
った。採血後速やかに、シリンジを軽く攪拌して両液を
混合した。この血液を室温で１５分間遠心分離し(1100r
pm, 250g)、ブレーキをかけずに回転を止めた後、上清を
駒込ピペットで取り、多血小板血漿(ＰＲＰ)とし室温で
保存した。遠心後の残りの血液をさらに室温で１５分間
遠心分離し(3500rpm, 1500g)、ブレーキをかけずに停止
させた後の上清を取り、寡血小板血漿(ＰＰＰ)とした。
ＰＲＰ調製後血小板数を計測し、血小板数が２×１０8
／ｍｌ以上のものについてのみ以下に述べる実験を行っ
た。
【０１３８】血小板の凝集は、８チャンネルの血小板凝
集測定機(Hematracer, Nikoh Bioscience, Tokyo, Japa
n)を用いてＰＲＰの光の透過度の変化から測定した。ま
ず、200μlのＰＰＰ，ＰＲＰをガラスキュベットにい
れ、３７℃でインキュベート後、透過度を測定しＰＰＰ
の透過度を１００％、ＰＲＰの透過度を０％とした。次
に、生理食塩水またはサンプルを含む生理食塩水をＰＲ
Ｐに10μl 加え３７℃で１分間インキュベートした後、
さらに 100μg/mlのコラーゲン溶液を10μl 加え（終濃
度 5μg/ml）凝集を誘発し、以後７分間透過度を測定し
た。実験は、最初にコラーゲンとＡＤＰを用いて凝集が
起こることを確認し、コラーゲンの最大凝集率が７０％
以上のものについてのみ、実験に用いた。
【０１３９】サンプルは2.2 ×10-2M になるように生
理食塩水に溶解し、これを基に２倍の希釈系列を調製し
実験に用いた。生理食塩水に不溶のサンプルについては
１０％のＤＭＳＯ(Dimethyl sulfoxide)を含む生理食塩
水に溶解した。結果は下式に従って計算する。
【０１４０】
【数１】 サンプルの濃度に対し凝集抑制率をプロットした図を作
図し、この図から凝集を５０％抑制する濃度（IC50）を
計算した。表２に各サンプルのIC50を示す。
【０１４１】
【表２】
【０１４２】２位ジメチル体である実施例１の化合物お
よびさらにβ位が置換されたα位ジアルキル体である実
施例２〜１８および２１〜３６の化合物は、α位および
β位の未置換体、β位モノアルキル体やα位モノアルキ
ル体であるような比較例の化合物と比較して、高い血小
板凝集抑制活性を有することがわかる。また、そのβ位
が置換されたα位モノアルキル体である比較例５−６お
よび８−１０の化合物の血小板凝集抑制活性はさらに大
きく低下していることがわかる。
【０１４３】また、実施例１９、２０、３７および３８
の化合物は、プロドラッグとして製造されたものであ
る。 〔試験例２〕 肝臓ホモジェネート中での安定性 本発明の化合物の、マウス肝臓ホモジェネート中での安
定性について、以下の方法で検討した。実験には、ICR
系雄性マウス（体重約３０グラム）を用いた。マウスを
脱血後、肝臓を単離し、リン酸緩衝生理食塩水中で氷冷
下、５分間ホモジェナイズした。さらに氷冷下で５分間
超音波破砕を行い、この溶液を肝臓ホモジェネート分画
とした。被験物質は、濃度が 5 mM になるようにリン酸
緩衝生理食塩水に溶解し、原液とした。上記肝臓ホモジ
ェネート 2.7 ml に対し被験物質原液を氷冷下に 0.3 m
l 加え、37℃で一定時間インキュベートした。一定時間
後に一部をサンプリングし、サンプル溶液 400μl に対
しアセトニトリル 100μl を添加し、よく攪拌後遠心分
離（12000rpm, １０分間）を施し沈殿物を除去した。遠
心後の上清中の各物質の濃度を逆相の HPLC （C18 カラ
ム、アセトニトリル勾配）を用い定量した。図１に本実
験例の結果を示す。横軸はインキュベーション時間、縦
軸は各インキュベーション時間での化合物の濃度を、イ
ンキュベーション時間０分の濃度を１００％とした時の
相対濃度で示す。この図から明らかなように、比較対象
物質であるＲＧＤＳペプチド（アルギニンーグリシンー
アスパラギン酸ーセリン）は、３０分後にはほぼ完全に
分解されたが、本発明の化合物である実施例２の化合物
及び実施例３の化合物は、１２０分間インキュベートし
ても一切分解は受けなかった。この結果は、本発明の化
合物は、分子内に２カ所のペプチド結合を有するにも関
わらず非常に安定であり分解を受けにくいことを示して
いる。これは本発明の化合物の構造上の特徴に由来する
と考えられる。すなわち本発明の化合物は分子中央部に
非天然置換βアラニン構造を有し、本非天然置換βアラ
ニンの側鎖がペプチド結合のまわりの立体障害性を高め
ているため、タンパク分解酵素やペプチダーゼの作用を
受けにくいと考えられる。本結果は、本発明の化合物が
体内で安定であること示唆するものであり、本発明の化
合物が体内で一定時間効力を発揮する可能性を示してい
る。 〔試験例３〕 急性毒性試験 本発明の化合物の急性毒性試験に関しては、マウスに対
して、１００ｍｇ／ｋｇの静脈投与では、何等毒性は観
察されなかった。 〔製剤例１〕実施例１〜４２で得られた本発明の化合物
の各々１００ｍｇを生理的食塩水１００ｍｌに溶解し、
得られた溶液を無菌的に２．５ｍｌ容のアンプルに充
填、封入し、注射液製剤とした。 〔製剤例２〕実施例１〜４２で得られた本発明の化合物
の各々５００ｍｇ、結晶セルロース５０ｍｇ、乳糖４５
０ｍｇからなる混合物に、エタノールと水の混液１ｍｌ
を加え練合した。この練合物を常法に従って造粒して、
顆粒剤とした。
【０１４４】
【発明の効果】本発明によれば、フィブリノーゲン受容
体に拮抗して高い血小板凝集阻害活性を有し、かつ生体
内での蛋白質分解酵素に対する安定性、ならびに経口吸
収性に優れた血小板凝集阻害剤が提供される。該製剤
は、血栓崩壊治療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞
栓症及び再閉塞の予防及び冠動脈や他の動脈の血管形成
術後及び冠動脈バイパス処理後の血小板血栓症、血栓塞
栓症及び再閉塞の予防、不安定狭心症の予防、心筋梗塞
の予防、末梢循環血流の改善、または体外循環時の血液
凝固の抑制に非常に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、肝臓ホモジェネート中での化合物の安
定性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ (72)発明者 原田 武雄 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 片田 淳 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 立木 光 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 岡崎 健男 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 佐藤 吉美 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 宮崎 浩 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内 (72)発明者 浅利 徹 神奈川県川崎市中原区井田1618 新日本製 鐵株式会社先端技術研究所ライフサイエン ス研究センター内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式 [Ｉ] で表される化合物お
    よび製薬上許容し得るその塩。 【化１】 ｛式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立に、水素原
    子、低級アルキル、または、生体において分解可能なア
    ミノ基の保護基を表し；Ｒ3 は、水素原子、低級アルキ
    ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）ア
    ルキル、または、アリールを表し；Ｒ4 は、水素原子、
    低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒド
    ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、複
    素環置換低級アルキル：アリール部分が低級アルキル、
    ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ
    （低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒド
    ロキシを有してもよい、アル（低級）アルキル、アル
    （低級）アルケニルもしくはアル（低級）アルキニル；
    低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキ
    シ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは
    保護されたヒドロキシを有してもよい、アリールもしく
    はヘテロサイクル；環部分が低級アルキル、ハロゲン、
    ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アル
    キル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有し
    てもよい、３〜８員環からなるシクロアルキルもしくは
    そのシクロアルキルで置換された、低級アルキル、低級
    アルキニルもしくは低級アルケニル；または、低級アル
    キルオキシを表し；ＰおよびＱは、それぞれ独立に、低
    級アルキルを表わすか、または、ＰとＱが一緒になっ
    て、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキルを形成
    し；Ｒ5 は、水素原子、または、生体において分解可能
    なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘは窒素原子または
    炭素原子を表し；Ｙ1 およびＹ2 は、それぞれ独立に水
    素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カルボキシル、低
    級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル
    を表し；ｍは０から２の整数を表す｝。
  2. 【請求項２】 ＰおよびＱがともにメチルを表す請求項
    １記載の化合物および製薬上許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】 ＰおよびＱがともにメチルを表し、ｍが
    １であり、Ｘが炭素原子を表す請求項１記載の化合物お
    よび製薬上許容し得るその塩。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有す
    る医薬製剤。
  5. 【請求項５】 医薬製剤が血小板凝集阻害剤である請求
    項４記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 医薬製剤が体循環用血液凝固阻害剤であ
    る請求項４記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 医薬製剤が冠状動脈再閉塞阻害剤である
    請求項４記載の医薬製剤。
JP34174695A 1994-12-28 1995-12-27 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤 Expired - Fee Related JP3874438B2 (ja)

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