CN101939297B

CN101939297B - 苄基哌啶化合物

Info

Publication number: CN101939297B
Application number: CN2009801042418A
Authority: CN
Inventors: 丰田知宏; 吉永英史
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-02-05
Filing date: 2009-02-04
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2029-02-04
Also published as: TWI410420B; WO2009099087A1; US20120259122A1; US20130303786A1; MX2010008448A; KR20100119761A; AU2009211725A1; AU2009211725A2; TW200946516A; US8232405B2; JPWO2009099087A1; US8063223B2; US20110118312A1; CN101939297A; JP5416749B2; BRPI0907503A2; JP4878390B2; US8557998B2; JP2012067111A; EP2239254A4

Abstract

本发明公开了一种由式(1)表示的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其可用作药物例如抗抑郁药。(式(1)中，R¹表示氢原子或甲基；R²为键合位置相对于亚甲基为对位或间位的基团，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；n表示1～3的整数)。

Description

苄基哌啶化合物

技术领域

本发明涉及一类新的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，它可用作5-羟色胺再摄取抑制剂。更具体地说，本发明的苄基哌啶化合物是一类具有哌啶主骨架的化合物，该化合物在哌啶的4-位上具有一个特定的取代的苄基，进而，在哌啶的1-位上具有一个苯乙基(苯乙基)，该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合在一起。本发明的苄基哌啶化合物具有5-羟色胺再摄取抑制效果，因此，可用作例如，抗抑郁药。

背景技术

抑郁症是一种慢性疾病，影响所有年龄的人。目前使用的各种抗抑郁药中，最成功的一种是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下也简称为SSRI)。与多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制作用相比，SSRI类药物具有较高的5-羟色胺再摄取抑制作用。第一个作为SSRI投放市场的药物是齐美定。随后推出的或正在开发的其他SSRI的例子，包括氟西汀，氟伏沙明，西酞普兰，舍曲林和帕罗西汀。

虽然这种SSRI可以广泛用作抑郁症治疗药，但有人指出，它们仍然存在一些问题。其中典型的例子包括以下问题：即，在全部抑郁症患者中，约有1/3属于难治性抑郁症患者，对于这样的患者来说，即使SSRI也不能获得满意的治疗效果，并且需要3～8周那样长的时间才能起到充分的抗抑郁作用。因此，SSRI的抗抑郁作用起效缓慢，并且其副作用可能会立即发生。具体来说，SSRI存在具有易损期的问题，在易损期期里，患者只受到药物的副作用而未取得治疗效果。因此，甚至在此期间，主治医师往往承受着沉重的负担，也就是要说服病人不断服用相同的药物。此外，由于抗抑郁作用起效缓慢，在抑郁症的症状尚未得到充分改善之前，处于企图自杀危险的患者就会恢复他们的自发性。因此，例如，他们经常受到自杀的威胁或需要多次住院。因此，要求开发一种抗抑郁作用起效快的抗抑郁药。

SSRI的抗抑郁作用起效需要几个星期那么长的一段时间，其理由可能如下：

SSRI可以抑制5-羟色胺代谢回转的急性5-羟色胺再摄取。这种抑制作用发生在5-羟色胺能神经元的神经末梢，因此提高5-羟色胺介导的神经传导，从而产生抗抑郁作用。然而，这种抑制作用也发生在存在于脊核中的5-羟色胺能神经元的细胞体或树突中，并因此使得，在脊核中，5-羟色胺1A自身受体介导的5-羟色胺能神经元的自发放电抑制(负反馈反应)得以提高。结果，在给药SSRI之后的初始阶段，在5-羟色胺能神经元中的神经传递的增强总体上要比预期的少。另一方面，连续服用SSRI几个星期后，在脊核中的5-羟色胺能神经元的细胞体或树突上的5-羟色胺1A自主受体发生脱敏作用，从而消除了负反馈反应。结果，5-羟色胺能神经元活性的增强与5-羟色胺在神经末梢的摄取抑制发生协同作用，成功地增强了5-羟色胺的神经传递，导致足够的抗抑郁效应。

因此，减少使SSRI起效所需的时间或增强抗抑郁作用，可通过组合使用5-羟色胺1A受体拮抗剂来实现，所述拮抗剂遮断了5-羟色胺1A自主受体，从而消除了5-羟色胺的负反馈反应；或者可通过组合使用5-羟色胺1A受体激动剂来实现，所述激动剂可以积极地刺激5-羟色胺1A自主受体，从而减少了达到脱敏所需要的时间。实际上，据报道，合并使用SSRI和对5-羟色胺1A受体具有高亲和性的吲哚洛尔，可以加强抑郁症患者中的5-羟色胺再摄取抑制剂的效果，减少起效所需的时间(Arch，Gen.Psychiatry，(1994年)，51，248-251)。

当患者服用药物时，最好是药物的数量或类型都较少。因此，根据上述发现，可以认为，具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺1A受体具有亲和性的化合物，也许它本身就可用作一种新的抗抑郁药，而不需要与其他药物并用，这种新的抗抑郁药具有很强的抗抑郁作用，并可缩短起效期间。因此希望开发这种化合物作为药物。

此前报导的具有5-羟色胺再摄取抑制作用并对5-羟色胺1A受体具有亲和性的化合物，是在4位上具有取代的苄基和在1位上具有取代的苯乙基的苄基哌啶衍生物(参例如，专利文献1)。具体地说，该文献公开了一类含有由式(A)表示的环胺等作为活性成分的5-羟色胺再摄取抑制剂：

[式1]

其中，多个R⁰各自独立地表示氢原子、卤原子、烷基、取代的烷氧基等；R³表示氢原子等；n表示整数2等，m表示整数2等；R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子等；Z表示取代的芳基等。

该文献还公开了这些5-羟色胺再摄取抑制剂具有5-羟色胺1A拮抗活性。

另一方面，在多篇文献中报导了在哌啶的4-位上具有取代的苄基的化合物。其例子包括公开了用作脑血管疾病治疗药的环胺衍生物的文献(参见专利文献2)，以及公开了用作NMDA受体拮抗剂的4-取代哌啶的文献(参见专利文献3)。

此外，还有一些文献报导了在哌啶的1-位上具有取代的苯乙基的化合物。其中包括以一种具有带有环酮结构作为在苯乙基上的取代基的哌啶环的吲哚衍生物作为5-HT1A受体拮抗剂的报导(参见例如专利文献4)。这些吲哚衍生物具有的骨架结构不同于在哌啶的4-位上具有取代的苄基的苄基哌啶化合物。此外，关于这些吲哚衍生物还具有5-羟色胺再摄取抑制作用的事实尚未见报道。

这些专利文献中没有任何一篇具体地公开或启示一类在哌啶的4-位上具有取代的苄基并且在哌啶的1-位上具有苯乙基，而该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合的苄基哌啶化合物。

而且，已知许多抗抑郁药诸如三环抗抑郁药(TCA)和SSRI对酶CYP2D6具有很强的抑制作用，CYP2D6是人细胞色素P450的分子种类之一，它参与药物的代谢。另一方面，还已知许多用于精神病的治疗药可与TCA或SSRI联合用于治疗抑郁症或焦虑症症状，这些治疗药通过CYP2D6代谢。因此，在与这些药物联合使用时，基于这些药物之一对CYP2D6的抑制作用，抑制了其他药物的代谢。这样，随着后者药物在血液中的浓度增加，可能导致严重的副作用。因此，抗抑郁药对CYP2D6的抑制作用越弱，则其与那些可被CYP2D6代谢的联合使用的精神病治疗药之间的药物相互作用就越小。因此，这类抗抑郁药可期待用作安全性高的药物。所以人们也需要开发这种药物。

此外，由于遗传多态性，已知CYP2D6在个体间的酶活性变化很大。可被CYP2D6以高比率代谢的药物在不同的个体之间，体内药物浓度的差别较大。与强代谢者(EM)相比，上述药物在弱代谢者(PM)的血中浓度很可能有较大增高。而且，这类药物可能显示出其中抑制CYP2D6的药物或可被CYP2D6代谢的药物之间具有强烈的药物相互作用。因此，CYP2D6对药物代谢的贡献越低，则CYP2D6的遗传多态性对药物动力学的影响就越小。因此，可期待这类药物是高安全性的。所以人们也需要开发这类药物。

专利文献1：美国专利6787560号

专利文献2：WO88/02365

专利文献3：WO97/23216

专利文献4：WO2005/108389

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供一种同时对5-羟色胺1A受体具有亲合性的新的5-羟色胺再摄取抑制剂。期望这种5-羟色胺再摄取抑制剂可用作例如，抑郁症或焦虑症的治疗药。因此，本发明的目的在于提供一种治疗效果优良、安全性更高的药物。具体地说，本发明的目的在于提供这样一种药物，它能提高人5-羟色胺再摄取抑制活性，同时又对5-羟色胺1A受体具有亲合性，而且对作为人细胞色素P450的分子种类之一的CYP2D6的抑制作用弱，以及在人体内的药物代谢中，CYP2D6的贡献小。

解决课题的方法

本发明人等为了达成上述目的进行了深入的研究，结果发现，苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐在化学结构上的特征在于，具有二取代的苄基(该二取代的苄基在苯环部分的3-位上具有2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基)，并且在哌啶的1-位上具有苯乙基(该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合)。该苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐不仅具有强的人5-羟色胺再摄取抑制作用，以及对人5-HT1A受体的结合亲合性，而且对CYP2D6的抑制作用弱，以及在代谢中CYP2D6的贡献小。基于这些发现，完成了本发明。

本发明涉及一类由下述[1]～[8]表示的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，它可用作5-羟色胺再摄取抑制剂。具体地说，本发明涉及：

[1]式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式2]

式中，R¹表示氢原子或甲基；R²表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；且n表示1～3的整数；

[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示亚甲基，且n表示1或2的整数，或者，其中，X表示氧原子，且n表示2或3的整数；

[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹表示甲基；

[4]根据[1]～[3]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²表示键合在对位上的溴原子；

[5]根据[1]～[4]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示氧原子，且n表示整数2；

[6]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²表示键合在对位上的溴原子，X表示氧原子，且n表示整数2；

[7]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)表示的化合物选自下述化合物(01)～(15)：

(01)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮、

(02)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、

(03)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、

(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯(benzoxepin)-5(2H)-酮、

(05)6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、

(06)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮、

(07)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、

(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、

(09)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮、

(10)6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、

(11)6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、

(12)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮、

(13)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、

(14)6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮、以及

(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮；以及

[8]根据[1]～[7]任一项所述的化合物的药学上可接受的盐，其中，药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、或琥珀酸盐。

进而，本发明还涉及下述[9]～[12]表示的药物组合物或者治疗药或预防药。具体地，本发明涉及：

[9]药物组合物，含有[1]～[7]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；

[10]5-羟色胺再摄取抑制剂，含有[1]～[7]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；

[11]抗抑郁药或抗焦虑药，含有[1]～[7]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及

[12]抗抑郁药，含有[1]～[7]任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

另外，本发明涉及下述[13]表示的、[1]～[7]任一项所述的本发明的苄基哌啶化合物的中间体。具体地，本发明涉及：

[13]由式(11)表示的化合物：

[式3]

其中，R¹表示氢原子或甲基；R²表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子。

另外，本发明还涉及下述[14]表示的、[1]～[7]任一项所述的本发明的苄基哌啶化合物的中间体。具体地，本发明涉及：

[14]由式(12)表示的化合物：

[式4]

式中，X表示亚甲基或氧原子，n表示1～3的整数，且LG¹表示碘原子、溴原子、氯原子、或取代的磺酰氧基。

发明效果

本发明可提供一种苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其可用作可作为抑郁症等的治疗药使用的5-羟色胺再摄取抑制剂。具体地，本发明可提供一种苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有强的对人5-羟色胺再摄取的抑制活性和对人5-HT1A受体的结合亲合性，并具有弱的对CYP2D6的抑制作用，并且CYP2D6对药物的代谢所作的贡献很小。

附图说明

图1为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例27的 6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐的1型结晶的X射线粉末衍射图；

图2为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例28的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的A型结晶的X射线粉末衍射图；

图3为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例29的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的B型结晶的X射线粉末衍射图；

图4为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例30的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的C型结晶的X射线粉末衍射图；

图5为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例31的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A型结晶的X射线粉末衍射图；

图6为在试验例6的X射线粉末衍射分析中获得的实施例32的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A+型结晶的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下，更具体地说明本发明。

本发明的式(1)表示的苄基哌啶化合物的化学结构上的特征在于，该化合物具有二取代的苄基，该二取代的苄基在苯环部分的3-位上具有2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基；并且该化合物在哌啶的1-位上具有苯乙基，该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合。

本发明中，术语“取代的磺酰氧基”是指被烷基或任选被取代的苯基取代的磺酰氧基。本文中，作为烷基的例子，包括1～6个碳原子的直链或支链烷基，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和三氟甲基。作为任选被取代的苯基的取代基的例子，包括卤原子(本文中，卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子)、烷基(本文中，烷基是指1～6个碳原子的直链或支链烷基，其例子具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基)、三氟甲基、氰基、硝基、以及烷氧基(本文中，烷氧基是指1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，其例子具体地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基)。取代的磺酰氧基的优选的例子包括甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。取代的磺酰氧基的更优选的例子包括苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

式(1)中，R¹的优选的例子包括甲基。

式(1)中，R²表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地是键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子。例如，当R²表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、或键合在对位上的甲基时，该式(1)的化合物即为式(1-p)表示的化合物：

[式5]

其中，R¹、X和n的定义同上；R^2p表示氯原子、溴原子或甲基。

另一方面，当R²表示键合在间位上的氯原子或键合在间位上的溴原子时，式(1)表示的化合物为式(1-m)表示的化合物：

[式6]

其中，R¹、X和n的定义同上；R^2m表示氯原子或溴原子。

式(1)中，R²的优选的例子包括键合在对位上的溴原子。具体地，优选式(1-p-Br)表示的化合物：

[式7]

其中，R¹、X和n的定义同上。

当式(1)中的X表示亚甲基、n表示整数1时，该式(1)的化合物即为由式(1-C-1)表示的化合物：

[式8]

其中，R¹和R²的定义同上。

当式(1)中的X表示亚甲基、n表示整数2时，该式(1)的化合物即为由式(1-C-2)表示的化合物：

[式9]

其中，R¹和R²的定义同上。

当式(1)中的X表示亚甲基、n表示整数3时，该式(1)的化合物即为由式(1-C-3)表示的化合物：

[式10]

其中，R¹和R²的定义同上。

当式(1)中的X表示氧原子、n表示整数1时，该式(1)的化合物即为由式(1-O-1)表示的化合物：

[式11]

其中，R¹和R²的定义同上。

当式(1)中的X表示氧原子、n表示整数2时，该式(1)的化合物即为由式(1-O-2)表示的化合物：

[式12]

其中，R¹和R²的定义同上。

当式(1)中的X表示氧原子、n表示整数3时，该式(1)的化合物即为由式(1-O-3)表示的化合物：

[式13]

其中，R¹和R²的定义同上。

式(1)中，作为X和n的组合优选是X表示亚甲基，且n表示1或2的整数，或者是X表示氧原子，且n表示2或3的整数。具体地说，优选是式(1-C-1)、(1-C-2)、(1-O-2)或(1-O-3)表示的化合物。X和n的组合的更优选的例子包括X表示氧原子，且n表示整数2的组合。具体地，更优选是式(1-O-2)表示的化合物。

更具体地说，优选下述化合物(01)～(15)：

(04)7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮、

(15)7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮。

本发明的苄基哌啶化合物可由公知的化合物，按照下述制备方法1～5所示的方法、与下述制备方法类似的方法、或者通过将本领域技术人员公知的合成方法适宜组合来制备。在原料化合物(11)、(12)、(13)、(15)、(18)和(19)中，虽然有一些是新的化合物，但是均可以按照后述实施例所述的方法、与实施例所述方法类似的方法、或者通过将本领域技术人员公知的合成方法适宜组合来制备。

而且，本说明书中，为了简化描述，使用下述的缩写：

Boc：叔丁氧羰基，

Piv：叔丁基羰基，

Me：甲基，

Et：乙基，

Ph：苯基，

Bn：苄基，

Ms：甲磺酰基，

Bs：苯磺酰基，

Ts：对甲苯磺酰基，

p：对(例如，缩写“p-Br”是指键合在对位上的溴原子)，

m：间(例如，缩写“m-Br”是指键合在间位上的溴原子)，以及

DMSO：二甲亚砜

制备方法1：化合物(1)的制备方法

式(1)表示的化合物或其盐可采用例如下述方法来制备：

[式14]

其中，R¹、R²、X、n和LG¹的定义同上。

目标化合物(1)或其盐可通过使化合物(11)或其盐与化合物(12) 反应来获得。该反应可在适当的惰性溶剂中、在约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围内，如有必要在碱的存在下、并且如有必要在相转移催化剂的存在下进行10分钟～48小时。

碱的例子包括：有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钾。其优选的例子包括碳酸钾和磷酸氢二钾。

相转移催化剂的例子包括四丁基硫酸氢铵。

惰性溶剂的例子包括：卤代烃例如氯仿和二氯甲烷；芳烃例如苯和甲苯；醚溶剂例如乙醚，四氢呋喃(THF)，和1，4-二

烷；低级醇例如甲醇、乙醇、和2-丙醇；非质子极性溶剂例如乙腈、丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。溶剂的更优选的例子包括乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，以及它们的混合溶剂。

离去基团LG¹优选溴原子或取代的磺酰氧基，更优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

制备方法2：化合物(11)的制备方法

在制备方法1中用作原料的化合物(11)或其盐可参照文献例如美国专利US6787560，按照例如下述方法来制备：

[式15]

其中，R¹和R²的定义同上；PG¹表示氮原子的保护基；LG²表示离去基团，其中，氮原子的保护基PG¹的例子包括烷氧羰基例如叔丁氧羰基和9-芴基甲氧羰基，离去基团LG²的例子包括卤原子例如氯原子、溴原子和碘原子，取代的磺酰氧基例如对甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。化合物(13)可转变为膦酸酯(14a)或

盐(14b)。向膦酸酯(14a)的转变可通过使亚磷酸三乙酯在无溶剂的情况下或在惰性溶剂中，在冰冷的温度～所用溶剂或亚磷酸三乙酯的沸点之间的温度下反应1小时～3天来进行。另一方面，向盐(14b)的转变可通过使三苯膦在惰性溶剂中，在冰冷的温度～所用溶剂的沸点之间的温度下反应1小时～3天来进行。

该膦酸酯(14a)或

盐(14b)可通过在碱的存在下，在适当的惰性溶剂中，在约-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下，与酮(15)反应10分钟～48小时来使其转变成化合物(16)。

碱的例子包括：有机碱例如三乙胺和吡啶；无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；以及金属醇盐例如甲醇钠和叔丁醇钾。

惰性溶剂的例子包括：卤代烃例如氯仿和二氯甲烷；芳烃例如苯和甲苯；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇例如甲醇、乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。

化合物(16)可通过催化加氢来使其转变为化合物(17)。对其中R²表示键合在对位上的溴原子或键合在间位上的溴原子的化合物进行的加氢可通过使该化合物在0℃～50℃、在适当的惰性溶剂中、在常压或加压的氢气气氛中，在催化剂如铑催化剂(例如，铑炭)、铂催化剂(例如，铂炭和氧化铂)、钌催化剂(例如，钌炭)和氯化钯上反应来进行。适当的惰性溶剂包括：乙酸乙酯；芳烃例如苯和甲苯；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇例如甲醇、乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。催化剂的更优选的例子包括铑炭和铂炭。而且，在这种情况下，溶剂的更优选的例子包括乙酸乙酯。

化合物(17)可通过常规方式进行脱保护来获得目标化合物(11)。当保护基为叔丁氧羰基时，脱保护通过在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下，用无机酸(例如，盐酸或硫酸)或有机酸(例如，三氟乙酸)处理化合物(17)来进行。惰性溶剂的例子包括：卤代烃例如氯仿和二氯甲烷；芳烃例如苯和甲苯；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇例如甲醇、乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。当保护基为9-芴基甲氧羰基时，脱保护可在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下，用有机碱(例如，吡咯烷、哌啶、吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺)处理化合物(17)来进行。惰性溶剂的例子包括：卤代烃例如氯仿和二氯甲烷；芳烃例如苯和甲苯；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二

制备方法3：化合物(12)的制备方法

在制备方法1中用作原料的化合物(12)可通过例如下述方法来制备：

[式16]

其中X和n的定义同上；R³表示氢原子或烷基，其中，烷基的例子包括1～6个碳原子的直链或支链的烷基，具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基和己基。

化合物(18)可通过在适当的惰性溶剂(例如，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃(THF)和1，4-二

烷)中，在-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下与适当的还原剂(例如，氢化铝锂、硼氢化锂，硼氢化钠，或二硼烷)反应10分钟～48小时来获得化合物(19)。

可通过在适当的惰性溶剂中用氧化剂(例如，二氧化锰)氧化化合物(19)来获得化合物(20)。适当的惰性溶剂的例子包括：卤化溶剂例如氯仿和二氯甲烷；醚溶剂例如乙腈、乙醚、四氢呋喃、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。

可通过常规方式将化合物(20)的羟基转变为卤原子(例如，氯、溴或碘原子)或取代的磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)来获得化合物(12)。具体地，化合物(12)可通过使化合物(20)与例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱的存在下、在惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应10分钟～48小时来获得。适当的惰性溶剂的例子包括：卤化溶剂例如氯仿和二氯甲烷；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。适当的碱的例子包括：有机碱例如三乙胺和吡啶；无机碱例如碳酸钾和氢氧化钠。而且，其中LG¹为卤素(例如，氯或溴原子)的化合物(12)可通过使其中LG¹为取代的磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)的化合物(12)在惰性溶剂中，在-20℃～所用溶剂的沸点之间的温度下，与例如溴化锂反应10分钟～48小时来获得。适当的惰性溶剂的例子包括：卤化溶剂例如氯仿和二氯甲烷；醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜；以及它们的混合溶剂。此外，在另一种方法中，化合物(12)可通过例如使化合物(20)与四氯化碳或四溴化碳在三苯膦的存在下，在适当的惰性溶剂中反应来获得。

制备方法4：化合物(12)的制备方法

原料化合物(12)也可采用例如下述方法来制备：

[式17]

其中X、n和LG¹的定义同上。

可通过常规方式将化合物(19)的伯羟基转变为取代的磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)来获得化合物(21)。可采用常规方式将化合物(21)的羟基氧化，例如，在适当的惰性溶剂中，用二氧化锰或二甲亚砜(DMSO)氧化，来获得化合物(12)。

制备方法5：化合物(20)的制备方法

在制备方法3中的中间体化合物(20)，例如可采用下述方法来制备：

[式18]

其中R³、X和n的定义同上；PG²表示甲氧基、甲硫基等，或者两个PG²可一起形成环，表示环状缩醛基如1，3-二氧戊环基或1，3-二

烷基。

可采用常规方式将化合物(18)的酮转变为二烷基缩醛或二烷基硫缩醛来获得化合物(22)。可用适当的还原剂(例如，氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠或二硼烷)在适当的惰性溶剂中将化合物(22)还原来获得化合物(23)。可通过适当的方法将化合物(23)脱保护来获得化合物(20)。

化合物(18)可按照例如Journal of Medicinal Chemistry(1994)， 37(21)，3482.，Journal of Medicinal Chemistry(1979)，22(12)，1464.，法国专利FR 2672601，或JP-A-61-236774中所述的方法来合成。

除非另外说明，前述制备方法中使用的原料和试剂是可从市场购得的化合物或可从本领域已知的化合物采用本领域已知的方法来制备，另外，可通过将式(1)化合物中的官能团适当地转变来获得式(1)的其他化合物。官能团的转变可按照通常使用的一般方法来进行[参见例如，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，(1989)]。

在前述制备方法中，当位于反应点以外的任何官能团在所述反应条件下发生变化或者不利于实施所述方法时，可在反应之前用适当的保护基将该官能团保护起来，然后通过脱保护来获得目标化合物。作为保护基，例如可使用在T.W.Gr eene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons Inc.，(1981)等中所述的通常的保护基。具体地，作为保护基的例子，胺的保护基可包括：乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯甲酰基和苄基；羟基的保护基可包括：三烷基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基和苄基；酮的保护基可包括：二甲基缩醛、1，3-二

烷、1，3-二氧戊环、S，S′-二甲基二硫缩醛、1，3-二噻烷和肟。

保护基的引入和脱保护可按照合成有机化学中惯用的方法(参见例如，Protective Groups in Organic Synthesis)或与之等效的方法来进行。

前述制备方法中的中间体和目标化合物可采用合成有机化学中常用的纯化方法来分离和纯化，例如，中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种色谱技术。而且，中间体不经特别的纯化即可直接用于后续反应中。

本发明的式(1)表示的一些化合物可包括互变异构体。互变异构的例子包括由式(24)表示的事件：

[式19]

本发明包括所有可能的异构体，包括互变异构体，以及它们的混合物。

式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐是通常使用的无毒性的盐。其例子包括：酸加成盐如有机酸盐(例如，乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和甲苯磺酸盐)以及无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)；以及与氨基酸(例如，精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸)形成的盐；金属盐如碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)；铵盐；以及有机碱盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐。

为了获得由式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐，可以通过下述两种方法，即：当该化合物(1)是以药学上可接受的盐的形式获得时，只需将其直接纯化即可；当该化合物(1)是以游离形式获得时，可以将其溶解或混悬在适当的有机溶剂中并采用常规方法向该溶液或混悬液中加入酸或碱来使其形成盐。例如，可以将化合物(1)与药学上可接受的酸或碱在溶剂例如水、甲醇、乙醇或丙酮中混合以使其形成盐。

而且，式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐能够以与水的水合物或与各种溶剂例如乙醇的溶剂合物的形式存在。这些水合物和溶剂合物也包含在本发明中。

获得的式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐的结晶可包括结晶多晶型。这些结晶多晶型也包含在本发明中。

本发明的苄基哌啶化合物及其药学上可接受的盐具有人5-羟色胺再摄取抑制作用。因此，该化合物及其盐可用作由血清素神经系统介导的疾病的治疗药。由血清素神经系统介导的疾病的例子包括抑郁症和焦虑症。抑郁症按精神病分类属于情绪障碍。情绪障碍主要分类为抑郁性疾病和双相性精神障碍。作为一般的抑郁性疾病的例子，较具体地包括：(i)抑郁症，包括重度抑郁症、心境恶劣障碍和未具体分类的抑郁症；(ii)抑郁，以及(iii)季节性情感障碍。该化合物及其盐可用作这些疾病的治疗药或用作防止这些疾病复发的预防药。此外，该化合物及其盐还可用作(iv)属于双相性精神障碍的重度抑郁发作的治疗药或用作防止这些疾病复发的预防药。另一方面，焦虑(焦虑症)主要包括焦虑症和恐怖症。该化合物及其盐可用作焦虑(焦虑症)的治疗药或用作防止复发的预防药，焦虑(焦虑症)的例子包括(v)恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、和由一般身体疾病引发的焦虑症；(vi)包括物质诱发的焦虑症等的焦虑症；(vii)广场恐怖症，(viii)社交恐怖症，(ix)回避型人格障碍，以及(x)心身疾病。而且，该化合物及其盐也可用于由其他疾病(精神分裂症、痴呆，等等)引起的抑郁或焦虑症状。此外，该化合物及其盐也可用于治疗或预防下述疾病，诸如：记忆障碍包括痴呆、健忘、以及与老龄化相关的记忆障碍；进食障碍包括神经性厌食症和贪食症；肥胖症；睡眠障碍；精神分裂症；酗酒、吸烟成瘾、尼古丁依赖、以及药物(麻醉剂、兴奋剂、作用于精神的药物，等等)依赖；丛集性头痛；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默病；慢性发作性偏头痛；与血管疾病有关的头痛；帕金森病包括痴呆、抑郁、以及由帕金森病引起的焦虑、由安定药引起的帕金森病、以及迟发性运动障碍；内分泌异常例如高催乳素血症；血管痉挛(具体地如脑血管系统的血管痉挛)；高血压；运动性的胃肠道障碍和与分泌变化有关的胃肠道障碍；以及性功能障碍包括早泄。

本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐的剂量根据患者的年龄和状态的不同而不同。对于如抑郁和焦虑等疾病，化合物(1)在单次剂量为约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg或1000mg时有效。通常情况下，它的给药剂量，每人每天0.1mg/个体～约1,000mg/个体，优选1mg/个体～约100mg/个体。每天给药一次或分几次给药。例如，每次给药1个、2个或3个剂量。

本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐可以作为药物组合物的形式，通过口服给药或胃肠外给药(例如，静脉给药、皮下给药、肌内注射、脊柱内注射、局部给药、直肠给药、透皮给药、鼻腔给药或肺部给药)用于治疗。口服给药剂型的例子包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂。胃肠外给药剂型的例子包括如注射用水、注射用油、栓剂、鼻用剂以及透皮剂[洗剂、乳剂、膏剂、霜剂、凝冻剂(jellies)、凝胶剂(gels)以及皮肤贴剂(例如，胶带剂、透皮贴剂和糊剂)、外用粉剂等]。这些制剂可采用本领域公知的技术来制备，包含通常用于制剂领域的无毒和惰性的载体或赋形剂。

通常用于制剂领域且与式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐没有反应性的物质可用作药物载体。具体地，包含式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可含有例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂、助溶剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、助悬剂、分散剂、防沉淀剂、增粘剂、粘度调节剂、凝胶化剂、无痛剂、保存剂、增塑剂、透皮吸收促进剂、抗氧化剂、保湿剂、防腐剂以及香料等药物载体。可适当选择这些药物载体添加剂中的两种或多种使用。

药物载体添加剂的具体例子包括乳糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、环糊精、淀粉(马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉等)、部分预胶化淀粉、白糖、偏硅酸铝镁、合成硅酸铝、海藻酸钠、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、海藻酸、海藻酸钠、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、蜡、石蜡、滑石粉、西黄蓍胶、膨润土、硅酸铝镁、羧乙烯基聚合物、二氧化钛、脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、角鲨烷、硅油、植物油(芝麻油、橄榄油、大豆油、棉籽油、蓖麻油等等)、液体石蜡、软石蜡、白凡士林、黄凡士林、石蜡、羊毛脂、蜡(蜂蜡、巴西棕榈蜡、白蜂蜡等)、水、丙二醇、聚乙二醇、甘油、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、乙醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、苄醇、谷氨酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸酯、胆固醇酯、乙二醇单烷基酯、丙二醇单烷基酯、甘油单硬脂酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羧聚乙烯、糖精、草莓香精、薄荷香精、可可脂、聚异丁烯、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰单酸甘油酯、二甘醇、十二烷基吡咯烷酮、脲、月桂酸乙酯、氮酮、高岭土、皂粘土、氧化锌、琼脂糖、卡拉胶、阿拉伯胶、黄原胶、月桂酸钾、棕榈酸钾、肉豆蔻酸钾、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油(土耳其红油)、司盘(山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等)、吐温(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(即所谓的HCO)、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油基醚、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆(即所谓的普郎尼克)、卵磷脂(也包括从卵磷脂中分离出来的纯化的磷脂，例如磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸)、以及氢化的卵磷脂。

当本发明的苄基哌啶化合物及其药学上可接受的盐用于如上所述的医药用途时，通常制成给药制剂的形式，其含有该化合物或其盐与药物载体的混合物，并且这些制剂按照通常的方法来制备。例如，在药物组合物中可含有0.051～99重量％、优选0.05～80重量％、更优选0.1～70重量％、进一步优选0.1～50重量％的本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。这些制剂也可含有其他在治疗上有价值的成分。

为了增强其效果，可以将本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐与下述药物联合使用：例如抗抑郁药、抗焦虑药、精神分裂症治疗药、多巴胺受体激动剂、帕金森病治疗药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、偏头痛治疗药、肾上腺素β受体拮抗剂、痴呆治疗药、以及情绪障碍治疗药。另外，为了抑制其副作用，它可与下述药物联合使用：例如止吐药、睡眠诱导药物、以及抗惊厥药。本发明化合物和联合使用的药物的给药时间没有限制。可以根据给药对象来决定是同时给药还是按任意时间间隔来给药。另外，本发明的化合物和联合使用的药物可作为混合物给药。根据临床使用的剂量，可适当选择联合使用的药物的给药量。另外，本发明化合物和联合使用的药物之间的比例，可根据给药对象、给药途径、对象的疾病、症状、综合情况等来适当选择。例如，当给药对象是人时，相对于1重量份的本发明化合物，可使用联合使用的药物0.01～1000重量份。

在下文中，参照参考例、实施例和试验例，更具体地描述本发明。然而，本发明的技术范围并不限定于这些实施例。予以说明，在下述参考例和实施例中所示的化合物名称未必全部都符合IUPAC命名法。

使用质子核磁共振吸收谱(¹H-NMR谱)等来鉴定化合物。对于一些化合物，示出其¹H-NMR谱数据和熔点。另外，也采用液相色谱分析来确定纯度等。该分析使用柱子SUMIPAX ODS C-212(5μm，6mmφ×15cm)来实施，测定波长设定为220nm，流动相流速设定为1.0ml/min。所使用的流动相是0.05％三氟乙酸-乙腈(溶液A)和0.05％三氟乙酸-水(溶液B)的混合溶剂。条件1包括使溶液A的比例每1分钟增加0.625％，以便使得在测定开始时(0min)，溶液A和B(溶液A∶溶液B)的混合比例为25∶75，在测定开始40分钟后该混合比例为50∶50。条件2包括使溶液A和B的混合比例一直保持为40∶60。对于一些化合物，还示出检出化合物的保留时间以及溶液A和B的混合比例(条件1或2)。

参考例1

4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐，化合物(RE1)

按照下述制备方法1或2合成化合物：

制备方法1

[式20]

化合物(1-1-1)：1，3-二溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯

在室温下，将2-溴乙基甲基醚(31.2g，224mmol)加入到3，5-二溴苯酚(37.7g，150mmol)和碳酸钾(41.4g，300mmol)的二甲基甲酰胺(150mmol)溶液中，将反应混合物在80℃下搅拌9小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(300mL)、甲苯(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合溶液萃取。合并的有机层用水(50×2mL)和盐水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→15∶1)，获得作为褐色油状物的标题化合物(1-1-1)(44.3g，95％)。

化合物(1-1-2)：3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛

用25分钟将正丁基氯化镁(0.89M在四氢呋喃中的溶液，116mL，100mmol)滴加到正丁基锂(1.6M在正己烷中的溶液，126mL，198mmol)的甲苯(120mL)溶液中，同时采用冰浴冷却以将液温保持在3～5℃，将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。用1小时滴加化合物(1-1-1)(46.1g，149mmol)的甲苯(420mL)溶液，同时将液温保持在0～3℃，将反应混合物搅拌2小时。然后用40分钟在液温4～5℃下滴加N，N-二甲基甲酰胺(28.7mL，373mmol)，将反应混合物搅拌2小时。加入2N盐酸水溶液(300mL)，使混合物升温至室温并分离成水层和有机层。水层用甲苯(100mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→7∶1)，获得标题化合物(1-1-2)(28.8g，74％)。

化合物(1-1-3)：[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇

在室温下将硼氢化钠(4.22g，112mmol)逐份地加入到化合物(1-1-2)(28.9g，112mmol)的甲醇(112mL)溶液中，同时用水冷却，将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水(200mL)，将甲醇减压蒸馏除去，接着用乙酸乙酯(200mL+50mL)萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得作为浅黄色油状物的标题化合物(1-1-3)(28.7g，98％)。

化合物(1-1-4)：甲磺酸3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄酯

用50分钟将甲磺酰氯(16.0g，140mmol)的甲苯(15mL)溶液滴加到化合物(1-1-3)(24.3g，93.1mmol)、三甲胺盐酸盐(890mg，9.3mmol)和三乙胺(25.9mL，186mmol)的甲苯(186mL)溶液中，同时在盐-冰浴中将液温保持在10℃以下，将反应混合物在液温5℃以下搅拌1小时。在液温5℃以下加入2-二乙氨基乙胺(5.95g，51.2mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后将5％硫酸氢钾水溶液(250mL)和水(100mL)加入到反应溶液中，使混合物升温至室温并分离成水层和有机层。有机层用水洗涤，然后减压蒸馏除去甲苯，获得标题化合物(1-1-4)(33.1g)。

化合物(1-1-5)：1-溴-3-(溴甲基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯

在室温下将溴化锂一水合物(30.7g，293mmol)加入到化合物(1-1-4)(33.1g，相当于97.6mmol)的无水四氢呋喃(195mL)溶液中，将反应混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后加入甲苯(180mL)和水以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去甲苯，获得标题化合物(1-1-5)(29.3g，93％)。

化合物(1-1-6)：[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基](三苯基)溴化

将化合物(1-1-5)(31.8g，98mmol)和三苯膦(28.3g，108mmol)的甲苯(98mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物逐渐冷却至室温，过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用甲苯(40mL)洗涤，并减压干燥，获得标题化合物(1-1-6)(50.1g，87％)。

化合物(1-1-7)：4-{[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基(methylidene)}哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(1-1-6)(50.1g，85mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(17.4g，87mmol)和碳酸钾(23.6g，171mmol)的2-丙醇(250mL)混悬液在40℃下搅拌4小时，在50℃下搅拌2小时，在60℃下搅拌3.5小时，然后在80℃下加热回流7.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤除去盐。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→7∶1)，获得作为无色油状物的标题化合物(1-1-7)(34.6g，95％)。

化合物(1-1-8)：4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(1-1-7)(34.6g，81mmol)在室温下、在乙酸乙酯(80mL)中、用5％铑炭(9.74g)进行常压加氢反应26小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，获得标题化合物(1-1-8)(34.2g，98％)。

化合物(RE1)：

将10％盐酸-甲醇溶液(103mL)在室温下加入到化合物(1-1-8)(34.2g，80mmol)的甲醇(34mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1天。减压蒸馏除去溶剂。然后将乙醚加入到获得的浓缩残留物中，过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用乙醚洗涤，然后减压干燥，获得白色固体(27.5g)。向该白色固体中加入乙腈(132mL)，将混合物加热至50℃。确认其完全溶解后，将溶液逐渐冷却并在40℃下搅拌30分钟。然后用1小时将溶液冷却至0℃并在0℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀，然后用冷乙腈(20mL)洗涤，减压干燥，获得作为白色粉末的目标化合物(RE1)(22.6g，85％)。

保留时间(条件1)：15.56分钟

熔点：107-108℃

¹H-NMR(400MHz，d⁶-DMSO)δ：1.25-1.40(2H，m)，1.67(2H，类似于二重峰，J＝14Hz)，1.72-1.85(1H，m)，2.49(2H，d，J＝6.8Hz)，2.77(2H，dt，J＝2.4，12Hz)，3.20(2H，brd，J＝12.6Hz)，3.34(3H，s)，3.63(2H，类似于三重峰，J＝4.5Hz)，4.09(2H，类似于三重峰，J＝4.5Hz)，6.80(1H，t，J＝1.7Hz)，6.96-6.99(2H，m)。

制备方法2

[式21]

化合物(1-2-1)：(3-溴-5-甲氧基苄基)膦酸二乙酯

在80℃下将5，5-二甲基-1，3-二溴乙内酰脲(13.1g，46mmol)和偶氮二异丁腈(1.50g，9.1mmol)同时加入到采用文献(J.Med.Chem.2001，44，1866)的方法合成的1-溴-3-甲氧基-5-甲基苯(17.0g，91mmol)的一氯苯(500mL)溶液中，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温，然后倒入到10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)中，将混合物搅拌30分钟。使混合物分离成水层和有机层。将水层用甲苯(100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得1-溴-3-(溴甲基)-5-甲氧基苯。不经进一步纯化，将该化合物溶解于亚磷酸三乙酯(14.3mL，97mmol)和甲苯(50mL)中，将反应混合物加热回流7小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，获得标题化合物(1-2-1)(20.8g，64％)。

化合物(1-2-2)：4-(3-溴-5-甲氧基亚苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在50℃下，用15分钟将化合物(1-2-1)(19.0g，56mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液滴加到氢化钠(60％混悬液，2.71g，68mmol)的无水四氢呋喃(100mL)混悬液中。将反应混合物在50℃下搅拌25分钟。然后，在50℃下，用30分钟滴加1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(14.5g，73mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液，将反应混合物搅拌1小时。然后加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(5.00g，25mmol)和氢化钠(60％混悬液，1.00g，25mmol)，将反应混合物搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入水(100mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。然后将正己烷(10mL)和乙酸乙酯(10mL)加入到获得的浓缩残留物中，过滤收集获得的固体，用正己烷/乙酸乙酯(1∶1，5mL×3)洗涤，减压干燥，获得标题化合物(1-2-2)(11.3g，52％)。

化合物(1-2-3)：4-(3-溴-5-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(1-2-2)(19.0g，50mmol)在室温下、在乙酸乙酯(300mL)中、用5％铑炭(10.3g，10mol％)进行常压加氢反应1.5小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，获得标题化合物(1-2-3)(20.6g，定量)。

化合物(1-2-4)：4-(3-溴-5-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐

将10％盐酸-甲醇溶液(150mL)在室温下加入到化合物(1-2-3)(20.6g，50mmol)的甲醇(30mL)溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。然后将乙醚加入到获得的浓缩残留物中，过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用乙醚洗涤，然后减压干燥，获得标题化合物(1-2-4)(15.4g，97％)。

保留时间(条件1)：16.40分钟

化合物(1-2-5)：4-(3-溴-5-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(1-2-4)(15.0g，47mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液在冰浴中冷却，用30分钟滴加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(70mL，70mmol)。在冰冷却下将反应混合物搅拌2小时，再在冰冷却下滴加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(50mL，50mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后将液温保持在20℃以下，滴加甲醇(50mL)。减压蒸馏除去溶剂。加入2N氢氧化钠水溶液(200mL)和1，4-二

烷(400mL)以使获得的浓缩残留物溶解，在室温下，用30分钟滴加二碳酸二叔丁酯(10.3g，47mmol)的1，4-二

烷(50mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，减压蒸馏除去1，4-二

烷，将水(300mL)加入到浓缩的残留物中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得标题化合物(1-2-5)(15.8g，91％)。

化合物(1-1-8)：

将化合物(1-2-5)(15.8g，43mmol)、2-溴乙基甲基醚(6.0mL，64mmol)、碘化钾(7.09g，43mmol)和碳酸钾(11.8g，85mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液在60～70℃下搅拌8小时。进而加入2-溴乙基甲基醚(1.0mL，11mmol)，将反应混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后倒入水(500mL)中，接着用乙酸乙酯/甲苯(1∶1，200mL×3)萃取。有机层用水洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得标题化合物(1-1-8)(18.4g，定量)。

化合物(RE1)：

在室温下将10％盐酸-甲醇溶液(200mL)加入到化合物(1-1-8)(18.4g，43mmol)的甲醇(30mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去甲醇，将乙醚(100mL)加入到获得的浓缩残留物中，过滤收集生成的沉淀，用乙醚(50mL)洗涤，然后减压干燥，获得目标化合物(RE1)(14.7g，95％)。

参考例2

4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶，化合物(RE2)

[式22]

将化合物(1-1-8)(800mg，1.8mmo l)和氯化铜(I)(537mg，5.4mmol)的二甲基甲酰胺(5.4mL)溶液在150℃下搅拌6小时。冷却至室温后，过滤除去盐。减压蒸馏除去滤液中的溶剂。将2N氢氧化钠水溶液和氯仿加入到获得的浓缩残留物中，将过滤除去生成的沉淀。将滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(RE2)(520mg，定量)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.04-1.20(2H，m)，1.52-1.83(3H，m)，2.45(2H，bd，J＝6.8Hz)，2.47-2.61(2H，m)，3.04(2H，bd，J＝11.9Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，6.62(1H，bt，J＝1.8Hz)，6.72-6.78(2H，m)。

参考例3

4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐，化合物(RE3)

按照下述制备方法1、2或3合成化合物：

制备方法1

[式23]

化合物(3-1-1)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸

在氮气气氛中，在室温下将叔丁醇钾(24.29g，217mmol)加入到2-甲氧基乙醇(16.48g，217mmol)的无水N-甲基-2-吡咯烷酮(175mL)溶液中。目测确认其溶解后，逐份地加入4-溴-3-氟苯甲酸(19.00g，86.8mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，然后用40分钟滴加到浓盐酸(36％，25mL)和水(500mL)的溶液中，同时用水冷却。将混合物在液温20～25℃下搅拌1小时，然后过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用水(20mL×2)和乙腈(20mL×2)洗涤，减压干燥，获得白色固体(26.41g)。将该白色固体加入到乙腈(380mL)中，将混合物加热至回流温度附近。目测确认其溶解后，将溶液冷却至75℃附近，在该温度下结晶开始析出。然后将混合物搅拌1小时，同时将温度保持在65～70℃。然后用2.5小时再次将混合物冷却至30℃附近，然后搅拌1小时，同时采用水冷将液温保持在20℃。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用乙腈(20mL×2)洗涤，获得作为浅褐色针状结晶的标题化合物(3-1-1)(20.09g，85％)。

化合物(3-1-2)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇

在水冷下，将三氟化硼/乙醚络合物(35mL，285mmol)滴加到硼氢化钠(8.08g，213.5mmol)的无水四氢呋喃(100mL)混悬液中，将混合物在该温度下搅拌1小时。采用水冷将液温保持在25℃以下，用30分钟滴加化合物(3-1-1)(19.50g，71.2mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后采用冰冷将液温保持在20℃以下，用20分钟滴加水(200mL)。添加甲苯(200mL)以使混合物分离成水层和有机层。水层用甲苯(200mL)萃取。合并的有机层用3％碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，然后减压蒸馏除去甲苯。将甲苯(200mL)加入到浓缩的残留物中，然后减压蒸馏除去甲苯，获得标题化合物(3-1-2)(18.18g)。

化合物(3-1-3)：甲磺酸4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄酯

一边在盐-冰浴中将液温保持在5℃以下，一边用30分钟将甲磺酰氯(8.56g，74.7mmol)的甲苯(18mL)溶液滴加到化合物 (3-1-2)(18.00g，相当于71.17mmol)、三甲胺盐酸盐(467mg，7.12mmol)和三乙胺(19.8mL，142mmol)的甲苯(90mL)溶液中，在液温5℃以下将反应混合物搅拌2小时。将反应溶液倒入到5％硫酸氢钾水溶液(180mL)中，同时用冰浴冷却以将温度保持在10℃以下，将混合物搅拌30分钟。使混合物升温至室温并使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(90mL)萃取。合并的有机层用水(180mL)洗涤，并减压蒸馏除去甲苯，获得标题化合物(3-1-3)(22.43g)。

化合物(3-1-4)：1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯

将无水溴化锂(18.54g，214mmol)在室温下加入到化合物(3-1-3)(22.43g，相当于71.17mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，将反应混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(100mL)和甲苯(100mL)以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(100mL)萃取。合并的有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，并减压蒸馏除去甲苯，获得作为白色固体的标题化合物(3-1-4)(19.54g)。

或者，按照下述方法但不经过化合物(3-1-3)的中间步骤，也可直接由化合物(3-1-2)来合成本标题化合物(3-1-4)：

将化合物(3-1-2)(16.0g，61.3mmol)的甲苯(80g)和溴化氢水溶液(47％，53g)的混合溶液在液温65～70℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(16g)以使其分离成水层和有机层。有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(48g)和水(48g)洗涤。将有机层减压浓缩，获得标题化合物(3-1-4)(17.9g，90％)。

化合物(3-1-5)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基](三苯基)溴化

将三苯膦(18.67g，71.17mmol)加入到化合物(3-1-4)(19.54g，相当于71.17mmol)的甲苯(100mL)溶液中，将反应混合物加热回流3.5小时。将混合物冷却至室温，然后搅拌1小时，同时采用水冷将温度保持在20℃，然后过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用甲苯(40mL×3)洗涤，并减压干燥，获得标题化合物(3-1-5)(32.44g，78％)。

化合物(3-1-6)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(3-1-5)(32.00g，54.6mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11.42g，57.3mmol)和碳酸钾(11.30g，81.9mmol)的2-丙醇(160mL)溶液加热回流数小时。冷却至室温后，将盐过滤分离，将残留的盐用2-丙醇(30mL×2)洗涤。减压浓缩滤液，获得浓缩的残留物(41.08g)。向其中加入甲苯然后将其减压蒸馏除去(200mL×2)。然后将甲苯(96mL)加入到该浓缩的残留物中，用30分钟向其中滴加正己烷(290mL)，同时采用水冷将温度保持在20～25℃。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后在冰冷却下搅拌1小时，过滤分离生成的沉淀。将过滤器上的残留物用甲苯/正己烷(甲苯∶正己烷＝1∶3，20mL×2)洗涤。减压蒸馏除去滤液中的溶剂，获得作为浅黄色油状物的标题化合物(3-1-6)(27.93g)。

化合物(3-1-7)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在液温15～20℃下，在乙酸乙酯(232mL)中，用5％铑炭(5.80g)使化合物(3-1-6)(27.93g，相当于54.6mmol)进行常压加氢反应3小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。然后将乙酸乙酯减压蒸馏除去，获得作为白色固体的标题化合物(3-1-7)(25.73g)。

化合物(RE3)：

将化合物(3-1-7)(25.73g，相当于54.6mmol)的2-丙醇(115mL)溶液加热至液温55～60℃。用5分钟滴加浓盐酸(36％，23.2mL)，将反应混合物在液温55～60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将2-丙醇减压蒸馏除去，获得浓缩的残留物(42.91g)。加入水(115mL)和甲苯(115mL)以使该浓缩的残留物分离成水层和有机层。有机层用水(50mL)萃取。将合并的水层用氢氧化钠调节至约pH10，用甲苯(200+100+100mL)萃取。有机层用水(50mL)洗涤，减压蒸馏除去甲苯，获得浓缩的残留物(18.57g)。将该浓缩的残留物溶解于2-丙醇中。向该溶液中，在室温下加入浓盐酸(36％，5.58g，54.6mmol)，将 2-丙醇减压蒸馏除去。将2-丙醇(200mL×2)加入到该浓缩残留物中，然后将其减压蒸馏除去，获得作为白色粉末的浓缩残留物(18.61g)。向该浓缩残留物中加入2-丙醇(115mL)。在液温65～70℃附近时目测确认该溶液变得均匀后，使其缓慢冷却。在约60℃时确认结晶析出后，用20分钟在液温55～60℃下滴加正己烷(60mL)。将混悬液在液温55～60℃下搅拌1小时，然后再使其缓慢冷却至液温30℃以下。然后将混悬液搅拌1小时，同时采用水冷将液温保持在15～20℃，再进行冰冷并在液温5℃以下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用冷的正己烷(23mL)-2-丙醇(12mL)混合溶液洗涤，然后减压干燥，获得作为白色粉末的目标化合物(RE3)(17.30g)。

保留时间(条件1)：15.55分钟

熔点：171-172℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.47-1.94(5H，m)，2.55(2H，d，J＝5.5Hz)，2.79(2H，类似于三重峰，J＝12Hz)，3.47(2H，类似于二重峰，J＝13Hz)，3.51(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.15(2H，t，J＝4.8Hz)，6.62(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.68(1H，d，J＝1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，9.50(2H，brs)。

制备方法2

[式24]

化合物(3-2-1)：3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯

将3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(15.0g，76mmol)、2-溴乙基甲基醚(14.5g，99mmol)、碘化钾(12.6g，76mmol)和碳酸钾(21.4g，155mmol)的二甲基甲酰胺(250mL)溶液在60～70℃下搅拌3小时。进而加入2-溴乙基甲基醚(5.00g，36mmol)，将反应混合物在60～70℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入到水(600mL)中，接着用乙酸乙酯/甲苯(1∶1，500mL×2)萃取。有机层依次用5％碳酸钾水溶液和水洗涤，并减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(3-2-1)(20.2g，定量)。

化合物(3-2-2)：4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯

使化合物(3-2-1)(20.2g，76mmol)在室温下、在甲醇(200mL)中、用10％钯碳(8.06g，10mol％)进行常压加氢反应2小时。确认氢吸收终止后过滤除去催化剂。减压浓缩滤液，获得标题化合物(3-2-2)(16.7g，98％)。

化合物(3-2-3)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯

将化合物(3-2-2)(10.0g，44mmol)的48％氢溴酸水溶液(50mL)的溶液在冰浴中冷却。用30分钟滴加亚硝酸钠(3.07g，45mmol)的水(30mL)溶液，将反应混合物搅拌1小时。将溶液保持在5℃以下，用20分钟滴加到加热至60℃的溴化铜(I)(4.17g，29mmol)在48％氢溴酸水溶液(50mL)中的溶液中，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后倒入到水(400mL)中，接着用乙醚萃取。有机层依次用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得标题化合物(3-2-3)(9.77g，76％)。

化合物(3-2-4)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇

将化合物(3-2-3)(10.0g，35mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在回流下逐渐加热，同时滴加1.0M的硼烷/四氢呋喃络合物的四氢呋喃(140mL，140mmol)溶液。将反应混合物加热回流20小时。冷却至室温后，加入水，直到气体停止释放。将四氢呋喃减压蒸馏除去。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到浓缩的残留物中，接着用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得标题化合物(3-2-4)(9.13g，定量)。

化合物(3-1-4)：

在冰冷却下，在液温20℃以下将四溴化碳(15.5g，48mmol)加入到化合物(3-2-4)(9.00g，34.5mmol)和三苯膦(10.9g，41mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在冰冷却下将反应混合物搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(氯仿)，获得标题化合物(3-1-4)(9.88g，88％)。

化合物(3-1-5)：

将化合物(3-1-4)(9.85g，30mmol)和三苯膦(9.57g，36.5mmol)的甲苯(200mL)溶液加热回流16小时。将反应混合物逐渐冷却至室温，然后在冰浴中搅拌30分钟，然后过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用甲苯(10mL×2)洗涤，并减压干燥，获得标题化合物(3-1-5)(19.4g，定量)。

化合物(3-1-6)：

将化合物(3-1-5)(19.0g，32mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(7.10g，36mmol)和碳酸钾(6.71g，49mmol)的2-丙醇(200mL)混悬液加热回流11.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤除去盐。减压浓缩滤液。将正己烷/乙酸乙酯(4∶1，200mL)加入到获得的浓缩残留物中，将生成的氧化三苯膦过滤除去。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得标题化合物(3-1-6)(14.2g，定量)。

化合物(3-1-7)：

使化合物(3-1-6)(4.00g，9.4mmol)在室温下、在乙酸乙酯(100mL)中、用5％铑炭(1.91g，10mol％)进行常压加氢反应2.5小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得标题化合物(3-1-7)(3.88g，97％)。

化合物(RE3)：

将10％盐酸-甲醇溶液(20mL)在室温下加入到化合物(3-1-7)(3.88g，9.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂。加入少量2-丙醇使获得的浓缩残留物固化并用乙醚使其混悬化。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，获得目标化合物(RE3)(2.45g，74％)。

制备方法3

[式25]

化合物(3-3-1)：(4-溴-3-氟苄基)(三苯基)溴化

将4-溴-3-氟甲苯(25.0g，132mmol)、5，5-二甲基-1，3-二溴乙内酰脲(18.9g，66.1mmol)和偶氮二异丁腈(1.09g，6.64mmol)的氯苯(400mL)溶液在液温80～90℃下搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却。然后加入水(200mL)和硫代硫酸钠(33g，132mmol)，搅拌混合物。混合物分离成水层和有机层。有机层用水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至总体积达到约100mL。加入三苯膦(34.69g，132mmol)和氯苯(30mL)，将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温。然后，过滤收集沉淀，用甲苯洗涤，然后减压干燥，获得标题化合物(3-3-1)(47.0g)。

化合物(3-3-2)：4-[(4-溴-3-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(3-3-1)(15.0g，28.3mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(3.76g，18.9mmol)和碳酸钾(5.21g，37.7mmol)的2-丙醇(28mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去盐。然后将甲苯(300mL)加入到滤液中。有机层用水(100mL)和盐水(100mL) 洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将正己烷(107mL)加入到浓缩的残留物中，将混合物加热回流1小时。然后将混合物冷却至室温并搅拌1小时。然后将混合物在冰浴中冷却并搅拌1小时。将析出的氧化三苯膦过滤分离，用正己烷洗涤。然后，减压浓缩滤液，获得作为黄色固体的标题化合物(3-3-2)(8.08g)。

化合物(3-3-3)：4-(4-溴-3-氟苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使化合物(3-3-2)(8.08g)在乙酸乙酯(57mL)中、用5％铂炭(800mg)进行常压加氢反应数小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。浓缩滤液，获得作为浅黄色固体的标题化合物(3-3-3)(8.61g)。

化合物(3-1-7)：

将叔丁醇钾(4.23g，37.7mmol)在室温下加入到化合物(3-3-3)(8.61g，相当于18.9mmol)和2-甲氧基乙醇(2.98mL，37.7mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(38mL)溶液中，将反应混合物在液温90℃下搅拌2.5小时。然后加入叔丁醇钾(1.06g，9.43mmol)，将混合物在90℃下搅拌30分钟。进而加入叔丁醇钾(1.06g，9.43mmol)，将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物在冰浴中冷却，加入饱和的氯化铵水溶液(80mL)，接着用甲苯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用水(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将正己烷(162mL)加入到浓缩的残留物中，将混合物加热至60℃。确认其溶解后，将溶液逐渐冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。然后将混合物在冰浴中冷却，搅拌1小时。过滤收集析出物，用正己烷洗涤，然后减压干燥，获得作为浅褐色粉末的标题化合物(3-1-7)(6.34g)。

化合物(RE3)：

将10％盐酸-甲醇溶液(24mL)在室温下加入到化合物(3-1-7)(6.00g，14.0mmol)的甲醇(24mL)溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。向该浓缩的残留物中加入乙腈(6mL)，然后减压浓缩，将此操作重复4次。将乙腈(38mL)加入到浓缩的残留物中，将混合物在80℃的油浴中加热。确认固体物质溶解后，用1小时将溶液冷却至室温。将溶液在水浴中冷却，在20℃下搅拌1小时，然后在冰浴中搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀，用冷乙腈(30mL)洗涤，减压干燥，获得作为白色粉末的标题化合物(RE3)(4.56g，89％)。

参考例4

4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶，化合物(RE4)

按照下述制备方法合成化合物：

制备方法

[式26]

化合物(4-1)：4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯

将化合物(3-2-2)(5.20g，23mmol)的浓盐酸(36％，50mL)溶液在冰浴中冷却。用10分钟滴加亚硝酸钠(1.59g，23mmol)的水(20mL)溶液，将反应混合物搅拌20分钟。将该溶液保持在5℃以下，用10分钟将其滴加到加热至60℃的氯化铜(I)(1.51g，15mmol)的浓盐酸(36％，50mL)溶液中，将反应混合物在60℃下搅拌50分钟。将混合物冷却至室温，然后用水稀释，接着用乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)，获得作为白色固体的标题化合物(4-1)(4.43g，78％)。

化合物(4-2)：[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇

将1.0M的硼烷/四氢呋喃络合物在四氢呋喃(106mL，106mmol)中的溶液在室温下滴加到化合物(4-1)(4.33g，18mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，然后将反应混合物加热回流27.5小时。冷却至室温后，加入甲醇直到气体停止释放。减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，获得标题化合物(4-2)(3.62g，94％)。

化合物(4-3)：4-(溴甲基)-1-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯

将三苯膦(6.54g，25mmol)和四溴化碳(8.26g，25mmol)在室温下同时加入到化合物(4-2)(3.60g，16.6mmol)的乙醚(50mL)溶液中，将反应混合物搅拌16小时。过滤分离沉淀。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷→正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，获得作为无色油状物的标题化合物(4-3)(3.93g，85％)。

化合物(4-4)：[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基](三苯基)溴化

将化合物(4-3)(3.90g，14mmol)和三苯膦(4.41g，36.17mmol)的甲苯(100mL)溶液加热回流5小时。将反应混合物逐渐冷却至室温，然后在冰浴中搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀，用甲苯洗涤，减压干燥，获得作为白色粉末的标题化合物(4-4)(7.24g，95％)。

化合物(4-5)：4-{[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]亚甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(4-4)(7.24g，13mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.40g，12mmol)和碳酸钾(2.78g，20mmol)的2-丙醇(100mL)混悬液加热回流8小时。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后将析出物过滤除去。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1)，获得作为无色油状物的标题化合物(4-5)(4.52g，定量)。

化合物(4-6)：4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

使化合物(4-5)(4.52g，12mmol)在室温下、在乙酸乙酯(200mL)中、在5％铑炭(1.53g)上进行常压加氢反应1.5小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。然后将获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1)，获得标题化合物(4-6)(4.34g，96％)。

化合物(RE4)：

将化合物(4-6)(4.34g，11mmol)的1，4-二

烷(50mL)溶液加入到4N盐酸-1，4-二烷溶液(50mL)中，将反应混合物在室温下搅拌15.5小时。减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物的盐酸盐(3.24g，90％)。将其中的2g加入到2N氢氧化钠水溶液中，接着用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂，获得作为浅黄色油状物的目标化合物(RE4)(1.91g)。

保留时间(条件1)：13.71分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.03-1.26(2H，m)，1.48-1.69(3H，m)，2.48(2H，t，J＝5.2Hz)，2.54(2H，td，J＝12.5，2.6Hz)，3.06(2H，brd，J＝11.9Hz)，3.49(3H，s)，3.80(2H，t，J＝4.8Hz)，4.17(2H，t，J＝4.8Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.73(1H，d，J＝1.8Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)。

参考例5

(2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇，化合物(RE5)

[式27]

将化合物(RE3)(3.00g，8.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在盐-冰浴中冷却。用30分钟，在0℃下滴加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(7.8mL，7.8mmol)，将反应混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。加入甲醇(20mL)，然后减压蒸馏除去溶剂。将5％碳酸钾水溶液(50mL)加入到获得的浓缩残留物中，接着用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(RE5)(3.03g，定量)。

保留时间(条件1)：7.56分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(1H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.49(2H，d，J＝6.7Hz)，2.58(2H，dt，J＝2.4，12Hz)，3.11(2H，类似于二重峰，J＝12Hz)，3.98(2H，t，J＝4.6Hz)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.70(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)。

参考例6

4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶，化合物(RE6)

按照下述制备方法合成化合物：

制备方法

[式28]

化合物(6-1)：4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(3-1-7)(5.00g，11.7g)、甲基硼酸(978mg，16mmol)和四(三苯膦)钯(674mg，5mo l％)的1M碳酸钾水溶液(35mL)和1，4-二

烷(80mL)溶液加热回流4小时。冷却至室温后，将1，4-二

烷减压蒸馏除去。将水加入到获得的浓缩残留物中，接着用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。然后，浓缩的残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得标题化合物(6-1)(3.46g，82％)。

化合物(RE6)：

将10％盐酸-甲醇溶液(40mL)在室温下加入到化合物(6-1)(3.46g，9.5mmol)中，将反应混合物搅拌过夜。将甲醇减压蒸馏除去，接着将饱和碳酸氢钠水溶液加入到获得的浓缩残留物中，以进行盐析并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得目标化合物(RE6)(2.56g，定量)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.39-1.58(2H，m)，1.58-1.74(1H，m)，1.77(2H，类似于二重峰，J＝13.9Hz)，2.20(3H，s)，2.52(2H，d，J＝7.1Hz)，2.70(2H，类似于三重峰，J＝12.6Hz)，3.33(2H，类似于二重峰，J＝12.4Hz)，3.47(3H，s)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，4.10(2H，t，J＝4.8Hz)，6.59(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)。

参考例7

4-甲基苯磺酸(2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基酯，化合物(RE7)

按照下述制备方法1、2或3合成化合物：

制备方法1

[式29]

化合物(7-1-1)：[4-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酸甲酯

在室温下将碳酸钾(91.5g，662mmol)和3-溴-1-丙醇(35.3mL，391mmol)依次加入到4-羟基苯基乙酸甲酯(50.0g，301mmol)的乙腈(1000mL)和水(10mL)的溶液中，将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，过滤除去盐，过滤器上的残留物用乙腈(50mL×2)洗涤。减压浓缩滤液，加入甲苯(500mL)和水(250mL)以使获得的浓缩残留物分离成水层和有机层。水层用甲苯(125mL×2)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液(100mL)和1％硫酸氢钾水溶液(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得作为黄色油状物的标题化合物(7-1-1)(70.2g)。

化合物(7-1-2)：3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]丙酸

将0.25M磷酸二氢钾水溶液(400mL)、0.25M磷酸氢二钠水溶液(400mL)、80％亚氯酸钠(54.5g，482mmol)和5％次氯酸钠水溶液(6.52mL，4.82mmol)依次加入到2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)(4.71g，30.1mmol)的乙腈(160mL)溶液中。然后用约1小时滴加化合物(7-1-1)(56.2g，相当于241mmol)的乙腈(800mL)溶液，同时采用水冷将液温保持在20～25℃。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后用30分钟滴加20％亚硫酸氢钠水溶液(400mL)，同时采用冰浴将液温保持在15℃以下。使溶液逐渐升温至室温，将乙腈减压蒸馏除去。加入水(400mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用水(100mL×2)洗涤。将过滤器上的沉淀物溶解于乙酸乙酯(400mL)中，然后用盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(7-1-2)(47.87g)。

化合物(7-1-3)：[4-(3-氯-3-氧代丙氧基)苯基]乙酸甲酯

将亚硫酰氯(42.7mL，592mmol)在室温下加入到化合物(7-1-2)(47.0g，197mmol)的甲苯(470mL)溶液中，将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将甲苯蒸馏除去，获得作为浅黄色油状物的标题化合物(7-1-3)(56.52g)。

化合物(7-1-4)：(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯

用30分钟将化合物(7-1-3)(56.52g，相当于197mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液滴加到氯化铝(52.5g，394mmol)的二氯甲烷(330mL)溶液中，同时采用水冷将液温保持在20～25℃，将反应混合物在该温度下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，加入2N盐酸水溶液(470mL)，同时在冰浴中冷却以使液温保持在15℃以下。让混合物升温至室温，然后分离成水层和有机层。水层用氯仿(120mL)萃取。合并的有机层依次用水(240mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(240mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得作为褐色固体的标题化合物(7-1-4)(38.91g)。

化合物(7-1-5)：(4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯

将对甲苯磺酸一水合物(3.02g，15.9mmol)和原甲酸甲酯(210mL)加入到化合物(7-1-4)(35.0g，159mmol)的甲醇(105mL)溶液中，将反应混合物在室温下(15～20℃)搅拌20小时。用15分钟将反应溶液滴加到5％碳酸氢钠水溶液(175mL)中，同时采用冰冷将液温保持在15℃以下，加入甲苯(175mL)和水(88mL)以使混合物分离成水层和有机层。水层用甲苯(88mL)萃取。合并的有机层用水(44mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，获得作为黄色油状物的标题化合物(7-1-5)(46.49g)。

化合物(7-1-6)：6-(2-羟乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

用30分钟将化合物(7-1-5)(46.0g，相当于159mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液滴加到氢化铝锂(9.05g，239mmol)的四氢呋喃(600mL)混悬液中，同时采用水冷将液温保持在30℃以下，将反应混合物在该温度下搅拌1小时。向其中滴加四氢呋喃-水(1∶2，12mL)，同时采用冰冷将液温保持在15℃以下(在此期间不溶物析出，使搅拌困难)。然后，滴加3N盐酸水溶液(460mL)，同时将液温保持在15℃以下。将混合物直接在20～25℃下搅拌1.5小时，加入甲苯(460mL)以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(230mL)萃取。合并的有机层用3N盐酸水溶液(230mL×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得作为无色油状物的标题化合物(7-1-6)(30.0g)。

化合物(RE7)：

将三甲胺盐酸盐(497mg，5.20mmol)和三乙胺(14.4mL，104mmol)加入到化合物(7-1-6)(10.0g，相当于52mmol)的乙腈(150mL)溶液中。在冰浴中冷却至液温为15℃以下，逐份地加入对甲苯磺酰氯(11.9g，62.4mmol)，将反应混合物在液温5℃以下搅拌1.5小时。在液温 10℃以下加入5％碳酸氢钠水溶液(75mL)，使混合物升温至室温，然后加入甲苯(75mL)以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(75mL)萃取。合并的有机层用1％硫酸氢钾水溶液(38mL×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物(16.61g)。向其中加入甲苯(50mL)，将混合物在50℃下搅拌1.5小时，然后用30分钟冷却至室温(20～25℃)。借助水冷将混合物在液温20～25℃下搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀，再用甲苯(10mL×2)洗涤，减压干燥，获得作为浅黄色粉末的目标化合物(RE7)(10.65g)。

保留时间(条件2)：15.50分钟

熔点：121-122℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.44(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.18(2H，t，J＝6.9Hz)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)。

制备方法2

[式30]

化合物(7-2-1)：3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙-1-醇

将4-(2-甲氧基乙基)苯酚(1.00g，6.57mmol)、3-溴-1-丙醇(771μL，8.54mmol)、碳酸钾(2.00g，14.5mmol)和水(200μL)的乙腈(20mL)溶液加热回流3小时。冷却至室温后，将盐过滤分离。减压浓缩滤液。加入水(5mL)和甲苯(5mL)以使获得的浓缩残留物分离成水层和有机层。水层用甲苯(5mL×2)萃取。合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液(2mL)和1％硫酸氢钾(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(7-2-1)(1.56g)。

化合物(7-2-2)：3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]丙酸

按照与实施例(7-1-2)相同的方法，由化合物(7-2-1)(1.56g，相当于6.57mmol)获得作为白色粉末的标题化合物(7-2-2)(1.30g，88％)。

化合物(7-2-3)：6-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

将亚硫酰氯(1.25mL)在室温下加入到化合物(7-2-2)(1.30g，5.80mmol)的甲苯(13mL)溶液中，将反应混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，获得酰氯(1.46g)。用5分钟将其中的292mg(相当于1.16mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液在室温下滴加到氯化铝(309mg，2.32mmol)的二氯甲烷(2mL)混悬液中，同时进行水冷，将反应混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入到2N盐酸水溶液(3mL)和冰中，接着用甲苯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(7-2-3)(235mg)。

化合物(7-2-4)：2，2-二甲基丙酸2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基酯

将新戊酰氯(298μL，2.43mmol)在40℃下加入到化合物(7-2-3)(100mg，0.485mmol)、碘化钠(436mg，2.91mmol)和水(3μL)的乙腈(0.6mL)溶液中，将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，然后用甲苯稀释，加入水以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯萃取。合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得作为褐色油状物的标题化合物(7-2-4)(148mg)。

化合物(7-1-6)：

将化合物(7-2-4)(105mg，0.354mmol)的浓盐酸(36％，2mL)和甲醇(1mL)溶液在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中，接着用甲苯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物(7-1-6)(62mg)。

化合物(RE7)：

将对甲苯磺酰氯(81mg，0.43mmol)加入到化合物(7-1-6)(62mg，0.354mmol)、三甲胺盐酸盐(3.4mg，0.035mmol)和三乙胺(98μL)的二氯甲烷(1mL)溶液中，同时在冰浴中冷却，将反应混合物在该温度下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并使混合物升温至室温，接着用甲苯萃取。合并的有机层用1％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。然后将甲苯(1mL)加入到获得的浓缩残留物中，将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物逐渐冷却至室温，同时进行搅拌。然后将混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀，用甲苯洗涤，然后减压干燥，获得目标化合物(RE7)(35mg，29％)。

制备方法3

[式31]

化合物(7-3-1)：6-(溴甲基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

将6-甲基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(7.2g，44mmol)、5，5-二甲基-1，3-二溴乙内酰脲(7.7g，27mmol)和偶氮二异丁腈(1.5g，9mmol)的一氯苯(140mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将反应溶液倒入到冰水(100mL)中，使混合物升温至室温，然后使其分离成水层和有机层。水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(7.8g，73％)。

化合物(7-3-2)：(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙腈

将化合物(7-3-1)(500mg，2.1mmol)和氰化钾(135mg，2.1mmol)的1，4-二

烷(7.5mL)和水(2.5mL)混合溶液在50℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入盐水(30mL)，接着用甲苯(30mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(311mg，70％)。

化合物(7-1-4)：

将化合物(7-3-2)(276mg，1.5mmol)的浓硫酸(2mL)、乙酸(2mL)和水(2mL)的溶液在80℃下搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后用10％氢氧化钠水溶液调节至pH10～11，接着用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得化合物(7-3-3)(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸的粗产物。该粗产物不经进一步纯化就将其与浓硫酸(0.05mL)一起溶解于甲醇(5mL)中，将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温后，加入水(10mL)，然后将甲醇减压蒸馏除去。浓缩的残留物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(251mg，88％)。

化合物(7-3-4)：2，3-二氢螺[色烯-4，2′-[1，3]二氧戊环]-6-基乙酸甲酯

将化合物(7-1-4)(419mg，1.9mmol)、乙二醇(0.21mL，3.8mmol)、原甲酸甲酯(0.42mL，3.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(72mg，0.38mmol)的甲苯(8mL)溶液加热回流3小时。冷却至室温后，加入甲苯(10mL)，混合溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，获得标题化合物的粗产物(502mg)。

化合物(7-1-6)：

将化合物(7-3-4)(502mg)的四氢呋喃(3mL)溶液在0℃下滴加到氢化铝锂(72mg，1.9mmol)的四氢呋喃(5mL)混悬液中。使反应混合物逐渐升温至室温，同时将其搅拌1小时。加入乙醚(8mL)和水，将产生的沉淀物过滤分离。减压蒸馏除去滤液中的溶剂。将10％盐酸水溶液(8mL)和四氢呋喃(8mL)加入到获得的浓缩残留物中，将混合溶液在室温下搅拌30分钟。将四氢呋喃减压蒸馏除去，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，减压蒸馏后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷/乙酸乙酯)，获得标题化合物(254mg，69％)。

化合物(RE7)：

按照与参考例7的制备方法1相同的方法，由化合物(7-1-6)获得化合物(RE7)。

参考例8

4-甲基苯磺酸2-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基酯，化合物(RE8)

按照下述制备方法合成化合物：

制备方法

[式32]

化合物(8-1)：7-(2-羟乙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-醇

将按照文献(J.Med.Chem.1994，37(21)，3485)描述的方法合成的(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酸(50mg，0.25mmol)的无水四氢呋喃(1mL)溶液在加热回流条件下加入到氢化铝锂(33mg，0.86mmol)的无水四氢呋喃(2mL)混悬液中，将反应混合物加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却，加入水(32μL)。然后加入15％氢氧化钠水溶液(32μL)和水(96μL)，将溶液在该温度下搅拌30分钟，过滤除去生成的沉淀。浓缩滤液，获得标题化合物(8-1)(45mg，95％)。

化合物(8-2)：7-(2-羟乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

将化合物(8-1)(45mg，0.23mmol)和二氧化锰(20mg，2.3mmol)的二氯甲烷(2mL)混悬液在室温下搅拌5天。过滤除去二氧化锰。减压浓缩滤液。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得标题化合物(8-2)(28mg，63％)。

化合物(RE8)：

将化合物(8-2)(28mg，0.15mmol)、三乙胺(41μL，0.29mmol)和三乙胺盐酸盐(1.4mg，0.015mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在冰浴中冷却。加入对甲苯磺酰氯(42mg，0.22mmol)，将反应混合物在冰冷却下搅拌40分钟。加入水(20mL)，接着用氯仿(40mL×2)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)，获得目标化合物(RE8)(49mg，96％)。

保留时间(条件2)：22.59分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：7.74(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.32-7.26(m，3H，Ar)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，4.20(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.00-2.90(m，4H)，2.64(5，J＝6.5Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，CH 3)，2.18-2.08(m，2H)。

参考例9

4-甲基苯磺酸2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基酯，化合物(RE9)

[式33]

采用与参考例8相同的方法，使用按照文献(J.Med.Chem.1979，22(12)，1464)中描述的方法制备的(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基) 乙酸，制备标题化合物(RE9)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.69(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.44(s，1H，Ar)，7.41-7.38(m，2H，Ar)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，3.11(5，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，2.44(s，3H，CH3)。

参考例10

4-甲基苯磺酸2-(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-7-基)乙基酯，化合物(RE10)

[式34]

采用与参考例8相同的方法，使用按照专利文献(JP-A-61-236774)中描述的方法制备的(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-7-基)乙酸，制备标题化合物(RE10)。

保留时间(条件2)：19.93分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.16-2.25(2H，m)，2.44(3H，s)，2.81-2.99(4H，m)，4.13-4.27(4H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)。

参考例11

苯磺酸(2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基酯，化合物(RE11)

[式35]

采用与参考例7中的制备方法1相同的方法，使用化合物(7-1-6)和苯磺酰氯，获得标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.85(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.19(2H，t，J＝7.0Hz)，4.22(2H，t，J＝6.2)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)。

实施例1

(6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[式36]

将化合物(RE3)(99mg，0.30mmol)、化合物(RE9)(100mg，0.30mmol)和碳酸钾(0.39mmol)的乙腈(3mL)溶液在60℃下搅拌27小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。获得的浓缩残留物用制备型薄层硅胶色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得作为浅黄色油状物的标题化合物(137mg，93％)。

保留时间(条件1)：27.44分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.33(2H，m)，1.44-1.71(3H，m)，1.97(2H，bt，J＝9.9Hz)，2.49(2H，d，J＝6.8Hz)，2.58(2H，b t，J＝8.1Hz)，2.67-2.73(2H，m)，2.88(2H，bt，J＝8.0Hz)，2.99(2H，bd，J＝11.2Hz)，3.11(2H，t，J＝5.9Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝5.3，4.2Hz)，4.17(2H，dd，J＝5.3，4.2Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.37-7.47(3H，m)，7.58(1H，bs)。

实施例2

7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

[式37]

使用化合物(RE8)代替化合物(RE9)，按照与实施例1相同的方法合成标题化合物。

保留时间(条件1)：31.95分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26-1.37(2H，m)，1.46-1.54(1H，m)，1.64(2H，bd，J＝12.2Hz)，1.95(2H，dt，J＝16.2，5.8Hz)，2.09-2.15(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.1Hz)，2.55(2H，bt，J＝8.4Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，bt，J＝8.4Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，d，J＝12.2Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝5.5，4.3Hz)，4.17(2H，dd，J＝5.5，4.3Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.71(1H，d，J ＝2.0Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J ＝1.8Hz)。

实施例3

(6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

[式38]

将化合物(RE3)(52.0g，143mmol)加入到5％碳酸钾水溶液(350 mL)中，接着用甲苯(700mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(48.1g)。接着，将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(2.00g，6.1mmol)、化合物(RE7)(2.01g，5.8mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)的乙腈(20mL)溶液在70～80℃下搅拌7小时。冷却至室温后，加入水(100mL)，接着用氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。然后，获得的浓缩残留物用硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得标题化合物(3.07g，定量)。

保留时间(条件1)：29.11分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.39(2H，m)，1.40-1.73(3H，m)，1.93(2H，t，J＝10.6Hz)，2.40-2.61(2H，m)，2.48(2H，d，J＝7.2Hz)，2.66-2.87(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95(2H，d，J＝11.7Hz)，3.49(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.9Hz)，4.17(2H，t，J＝4.9Hz)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例4

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐

[式39]

将浓盐酸水溶液(36％，760μL，8.5mmol)在室温下加入到实施例3获得的化合物(3.07g，5.8mmol)的2-丙醇(20mL)溶液中，将溶液在室温下搅拌15.5小时。过滤收集沉淀，用2-丙醇(2mL×2)洗涤，减压干燥，获得作为白色粉末的标题化合物(2.26g，72％)。

熔点：156-157℃

实施例5

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐

[式40]

将实施例3中获得的化合物(1.00g，2.0mmol)和苯磺酸一水合物(316mg，2.0mmol)的2-丙醇(5mL)溶液加热至70℃。确认固体物质溶解后，用4小时一边冷却至室温，一边搅拌溶液。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用2-丙醇(1mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得标题化合物的粗产物(1.13g)。将其中的500mg加入到丙酮(10mL)和水(100μL)的混合溶液中，将混合物加热。确认其溶解后，将溶液逐渐冷却并在35～40℃下搅拌1小时。然后将溶液进一步冷却，并在20～25℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用丙酮(1mL)洗涤，获得标题化合物(323mg)。

熔点：143-144℃

采用与实施例1中相同的合成方法，制备在下述实施例6～20中示出的化合物。适当地使用选自参考例所示的化合物(RE1)～(RE10)所对应的化合物作为原料。

实施例6

7-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮

保留时间(条件1)：30.84分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.42(2H，m)，1.44-1.72(3H，m)，1.96(2H，bt，J＝11.0Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.49(2H，d， J＝7.0Hz)，2.55(2H，bdd，J＝9.9，5.7Hz)，2.79(2H，bdd，J＝9.9，5.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.99(2H，bd，J＝11.0Hz)，3.50(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝5.3，4.2Hz)，4.14-4.25(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1.0H，d，J＝2.5Hz)。

实施例7

6-(2-{4-[4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

保留时间(条件1)：27.43分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.37(2H，m)，1.43-1.56(1H，m)，1.60-1.78(2H，m)，1.94(2H，类似于三重峰，J＝12Hz)，2.49(2H，d，J＝7.2Hz)，2.50-2.55(2H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.96(2H，类似于二重峰，J＝11.5Hz)，3.49(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.18(2H，t，J＝4.8Hz)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.74(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例8

6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

保留时间(条件1)：25.84分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.60(3H，m)，1.66(2H，d，J＝13.0Hz)，1.95(2H，t，J＝11.7Hz)，2.21(3H，s)，2.49(2H，d，J＝7.0Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.69(2H，t，J＝5.9Hz)，2.86(2H，t，J＝8.6Hz)，2.96(2H，d，J＝11.4Hz)，3.10(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(3H，s)，3.78(2H，t，J＝4.6Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.62(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H， s)。

实施例9

7-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

保留时间(条件1)：30.36分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.30-1.80(5H，m)，1.99(2H，t，J＝11.9Hz)，2.12(2H，五重峰，J＝6.2Hz)，2.21(3H，s)，2.50(2H，d，J＝6.6Hz)，2.54-2.70(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，2.93(2H，t，J＝5.9Hz)，3.01(2H，d，J＝10.8Hz)，3.47(3H，s)，3.78(2H，t，J＝4.6Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.61(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.5，7.9Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)。

实施例10

6-(2-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

保留时间(条件1)：27.01分钟

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20-1.41(2H，m)，1.43-1.73(3H，m)，1.93(2H，类似于三重峰，J＝10.9Hz)，2.20(3H，s)，2.41-2.62(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.1Hz)，2.67-2.87(4H，m)，2.95(2H，d，J＝10.7Hz)，3.47(3H，s)，3.77(2H，t，J＝4.8Hz)，4.12(2H，t，J＝4.9Hz)，4.51(2H，t，J＝6.3Hz)，6.61(1H，s)，6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例11

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

保留时间(条件1)：17.50分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38-1.26(2H，m)，1.46-1.68(3H，m)，1.96(2H，bt，J＝11.1Hz)，2.50(2H，d，J＝7.1Hz)，2.57(2H， bt，J＝7.8Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.86(2H，bt，J＝7.8Hz)，2.98(2H，bd，J＝11.1Hz)，3.10(2H，bt，J＝5.9Hz)，3.99(2H，bt，J＝4.5Hz)，4.15(2H，bt，J＝4.5Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，6.71(1H，d，J＝1.7Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8H z)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.58(1H，bs)。

实施例12

7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

保留时间(条件1)：21.91分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.39(2H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.95(2H，bt，J＝12.2Hz)，2.09-2.15(2H，m)，2.50(2H，d，J＝7.1Hz)，2.51-2.59(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78-2.83(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，d，J＝12.2Hz)，3.99(2H，b t，J＝4.4Hz)，4.15(2H，t，J＝4.5Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)。

实施例13

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

保留时间(条件1)：18.91分钟

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.28-1.42(2H，m)，1.62-1.78(1H，m)，1.66(2H，bd，J＝12.7Hz)，2.00(2H，bt，J＝11.6Hz)，2.50(2H，d，J＝7.0Hz)，2.58(2H，dd，J＝11.0，7.7Hz)，2.76-2.81(4H，m)，3.01(2H，bd，J＝11.6Hz)，3.99(2H，bt，J＝4.5Hz)，4.15(2H，bd.J＝4.5Hz)，4.51(2H，t，J＝6.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70(1H， d，J＝2.4Hz)。

实施例14

7-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮

保留时间(条件1)：20.89分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.45(2H，m)，1.44-1.70(3H，m)，1.96(2H，bt，J＝11.2Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.50(2H，d，J＝6.6Hz)，2.54(2H，bdd，J＝9.9，6.1Hz)，2.78(2H，bdd，J＝9.9，6.1Hz)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，bd，J＝11.2Hz)，3.99(2H，bt，J＝4.4Hz)，4.15(2H，t，J＝4.4Hz)，4.21(2H，t，J＝6.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.71(1H，d，J＝2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例15

6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

保留时间(条件1)：27.89分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.42(2H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.97(2H，bt，J＝10.3Hz)，2.47(2H，d，J＝7.0Hz)，2.58(2H，bt，J＝7.8Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.87(2H，bt，J＝7.8Hz)，2.98(2H，bd，J＝10.3Hz)，3.11(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，6.66(1H，td，J＝1.9，0.3Hz)，6.89-6.92(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.58(1H，d，J＝1.6Hz)。

实施例16

7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢萘-1(2H)-酮

保留时间(条件1)：32.39分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.28-1.40(2H，m)，1.46-1.56(1H， m)，1.64(2H，bd，J＝12.6Hz)，1.98(2H，bt，J＝11.0Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.46(2H，d，J＝7.0Hz)，2.52-2.60(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，2.80-2.87(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.1Hz)，2.98(2H，d，J＝11.0Hz)，3.45(3H，s)，3.73(2H，t，J＝4.6Hz)，4.08(2H，t，J＝4.6Hz)，6.66(1H，bs)，6.88-6.92(2H，m)，7.17(1H，dt，J＝7.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.85(1H，d，J＝1.7Hz)。

实施例17

6-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

保留时间(条件1)：29.33分钟

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26-1.37(2H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.94(2H，bt，J＝11.5Hz)，2.46(2H，d，J＝7.1Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.73-2.81(4H，m)，2.96(2H，bd，J＝11.5Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6.3Hz)，6.62(1H，bt，J＝1.8Hz)，6.88-6.90(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.70(1H，d，J＝2.3Hz)。

实施例18

7-(2-{4-[3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5(2H)-酮

保留时间(条件1)：31.43分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.41(2H，m)，1.44-1.69(3H，m)，1.96(2H，bt，J＝11.6Hz)，2.15-2.24(2H，m)，2.46(2H，d，J＝7.0Hz)，2.54(2H，bdd，J＝9.9，6.4Hz)，2.79(2H，bdd，J＝9.9，6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.0H z)，2.97(2H，bd，J＝11.6Hz)，3.72-3.75(2H，m)，3.45(3H，s)，4.07-4.10(2H，m)，4.21(2H，t，J＝6.7Hz)，6.66(1H，t，J＝1.8Hz)，6.88-6.92(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例19

6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

保留时间(条件1)：26.77分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.39(2H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.65(2H，bd，J＝12.7Hz)，1.96(2H，bt，J＝11.1Hz)，2.47(2H，d，J＝7.1Hz)，2.55-2.59(2H，m)，2.68-2.71(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，2.98(2H，bd，J＝11.5Hz)，3.10(2H，t，J＝5.7Hz)，3.45(3H，s)，3.73-3.75(2H，m)，4.08-4.10(2H，m)，6.62(1H，bt，J＝1.8Hz)，6.73-6.77(2H，m)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.58(1H，bs)。

实施例20

6-(2-{4-[3-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

保留时间(条件1)：28.33分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.20-1.39(2H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.65(2H，bd，J＝13.4Hz)，1.96(2H，bt，J＝10.6Hz)，2.47(2H，d，J＝7.0Hz)，2.50-2.59(2H，m)，2.73-2.82(4H，m)，2.98(2H，bd，J＝11.6Hz)，3.45(3H，s)，3.72-3.76(2H，m)，4.07-4.10(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.62(1H，bt，J＝1.7Hz)，6.73-6.78(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例6～20的化合物的结构式示于下表1。

[表1]

实施例21

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮-富马酸盐

[式41]

将实施例3中获得的化合物(503mg，1.00mmol)和富马酸(58mg，0.50mmol)的乙醇(10mL)溶液减压浓缩，获得浓缩的残留物(557mg)。将其中的100mg加入到丙酮(3mL)中，将混合物在室温下搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀，减压干燥，获得标题化合物(42mg)。

熔点：149-150℃

实施例22

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐

[式42]

将浓盐酸水溶液(36％，860μL，10mmol)在室温下加入到实施例13所得化合物(3.96g，8.1mmol)在2-丙醇(40mL)和二氯甲烷(50mL)中的溶液中，减压浓缩除去溶剂。将2-丙醇(72mL)加入到获得的浓缩残留物(3.61g)中，将混合物加热回流2小时，用3小时一边冷却至20℃，一边搅拌。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用冷的2-丙醇(4mL×2)洗涤，获得白色固体(3.35g)。向该白色固体中加入2-丙醇(100mL)和浓盐酸水溶液(36％，500μL)，将混合物加热至回流温度。确认固体物质溶解后，将溶液冷却至60℃。确认沉淀析出后，将混合物在55～60℃下搅拌1小时。然后用2小时一边冷却至20℃，一边搅拌混合物，然后在20℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用2-丙醇(4mL×2)洗涤，获得作为白色粉末的标题化合物(3.10g，73％)。

熔点：177-178℃

实施例23

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮氢溴酸盐

[式43]

将48％氢溴酸水溶液(170μL，2.4mmol)在冰冷却下加入到实施例3所得化合物(1.00g，2.00mmol)在2-丙醇(10mL)中的溶液中，使溶液升温至室温并搅拌过夜。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用2-丙醇(1mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得标题化合物的粗结晶(797mg)。将该粗结晶(750mg)加入到2-丙醇(30mL)中，将混合物加热回流。确认固体物质溶解后，将溶液逐渐地冷却至室温，同时搅拌19小时。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用2-丙醇(1mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得作为白色结晶固体的标题化合物(613mg)。

熔点：148-150℃

实施例24

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮一丁二酸盐

[式44]

将实施例3中获得的化合物(218mg，0.43mmol)和琥珀酸(26mg，0.22mmo l)加入到乙醇(10mL)中。确认其溶解后，减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物(244mg)。将浓缩的残留物(105mg)在2-丁酮/正己烷(1∶1，1mL)中搅拌1小时。过滤收集生成的沉淀，在室温下减压干燥，获得作为白色粉末的标题化合物(36mg，62％)。

熔点：100-101℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.10-1.25(2H，m)，1.45-1.60(3H，m)， 1.94-2.07(2H，m)，2.39(4H，s)，2.47(2H，d，J＝6.6Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6.5Hz)，2.92-3.01(2H，m)，3.34(3H，s)，3.68(2H，t，J＝4.5Hz)，4.16(2H，t，J＝4.5Hz)，4.50(2H，t，J＝6.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，6.94(1H，d，J＝1.5Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例25

将化合物(RE3)(10.0g，27.4mmol)加入到氢氧化钾水溶液(由氢氧化钾[2.15g，32.9mmol]和水[50mL]制备)中，用甲苯(50mL×2)萃取。将全部有机层合并，减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物1。向该浓缩的残留物1中加入化合物(RE11)(9.57g，28.8mmol)、磷酸氢二钾(14.3g，82.3mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(3.0mL)和甲苯(100mL)，将混合物在110～120℃下搅拌6.5小时。冷却至40～50℃后，加入水(100mL)、四氢呋喃(50mL)和甲苯(50mL)。有机层用水(50mL)洗涤。减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物2，它不经进一步纯化而分批用于以下的反应。将1/5体积(相当于5.5mmol)的浓缩残留物2的丙酮(8mL)溶液在40～50℃下加入到苯磺酸铵(0.96g，5.48mmol)的丙酮(32mL)混悬液中。将混合物在50℃下搅拌1小时。确认固体物质完全溶解后，减压蒸馏除去溶剂。将丙酮(20mL)加入到浓缩的残留物中，将混合物加热至50℃以使其溶解。然后，在40℃下加入晶种(5.0mg)。将混合物在40℃下搅拌1小时，使其逐渐地冷却至室温。然后将混合物在冰浴中搅拌3小时，过滤收集沉淀，用冷的丙酮(4.0mL×2)洗涤，减压干燥，获得标题化合物(2.85g，79％)。

实施例26

将化合物(RE3)(30.0g，82.3mmol)、化合物(RE7)(29.9g，86.4mmol)和碳酸钾(34.11g，247mmol)的乙腈(236g)混悬液加热回流6.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入甲苯(519g)和水(600g)以使其分离成水层和有机层。有机层用水(300g)洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物(44.6g)。将丙酮(170g)加入到浓缩的残留物中，然后过滤混合物。将过滤器上的残留物用丙酮(40g)洗涤。向全部滤液中加入水(3g)，将混合物加热至40℃。加入苯磺酸一水合物(15.2g，96mmol)，然后加入晶种(0.15g)，将混合物在40℃下搅拌1小时。然后将混合物逐渐地冷却至2℃，同时进行搅拌。将混合物在液温2℃下搅拌1小时。然后，过滤收集沉淀，用冷的丙酮(47.5g×2)洗涤，在40℃下进行减压干燥，获得作为白色结晶固体的标题化合物(36.8g，68％)。

实施例27

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐的1型结晶

将化合物(RE3)(52.0g，143mmol)加入到5％碳酸钾水溶液(350mL)中，接着用甲苯(700mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，获得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(48.1g)。将该化合物与化合物(RE 7)(47.0g，143mmol)和碳酸钾(37.5g，271mmol)一起加入到乙腈(470mL)中，将反应混合物在液温55～60℃下搅拌25小时。将混合物冷却至室温，然后加入水(940mL)和甲苯(940mL)以使其分离成水层和有机层。水层用甲苯(470mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将2-丙醇(1.1L)加入到获得的浓缩残留物(76.6g)中。用5分钟，在15～20℃下滴加浓盐酸水溶液(36％，14mL，171mmol)，同时进行水冷并将溶液搅拌2小时，然后在15～20℃下搅拌22小时。然后将溶液在冰浴中冷却并搅拌4.5小时。过滤收集沉淀，然后用冷的2-丙醇(55mL×2)洗涤，减压干燥，获得浓缩的残留物(61.6g)。向该浓缩的残留物中加入2-丙醇(900mL)和36％浓盐酸水溶液(36％，9.0 mL)，将混合物加热。在60℃附近确认其完全溶解后，将溶液冷却至20℃，在15～20℃下搅拌14.5小时。然后将溶液在冰浴中冷却，搅拌5小时。过滤收集沉淀，然后用冷的2-丙醇(70mL×2)洗涤，减压干燥，获得作为无色结晶固体的标题化合物(51.1g，70％)。

熔点：157-159℃

元素分析

[表2]

元素	C	H	N	Cl	Br
						测定值(％)	57.72	6.07	2.72	6.46	14.71
理论值(％)	57.95	6.17	2.60	6.58	14.83

实施例28

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的A型结晶

将实施例3中获得的化合物(1.00g，2.00mmol)和苯磺酸(316mg，2.0mmol)的2-丙醇(5mL)溶液加热至70℃。确认固体物质溶解后，用4小时一边将溶液冷却至室温，一边搅拌。过滤收集生成的沉淀，将沉淀物用2-丙醇(1mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得浓缩的残留物(1.13g)。将其中的1.05g加入到2-丙醇(32mL)中，将混合溶液加热回流。确认固体物质溶解后，在冷却下搅拌溶液。在65℃下加入晶种(2mg)，将混合物在60～65℃下搅拌1小时。然后用2小时一边将混合物冷却至30℃，一边搅拌，再在水冷下(25℃)搅拌1小时。然后过滤收集沉淀，用2-丙醇(2mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得作为无色结晶固体的标题化合物(963mg)。

熔点：142-143℃

元素分析

[表3]

元素	C	H	N	S	Br
						测定值(％)	58.18	5.83	2.30	4.87	12.07
理论值(％)	58.18	5.80	2.12	4.85	12.10

[0589] 实施例29

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的B型结晶

将化合物(RE3)(2.00g，5.5mmol)加入到10％碳酸钾水溶液(20mL)中，接着用甲苯(20mL×2)萃取。将合并的有机层中的溶剂减压蒸馏除去，获得4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(1.95g)。接着，将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(1.95g，5.5mmol)、化合物(RE7)(1.80g，5.2mmol)和碳酸钾(1.44g，10mmol)的乙腈(10mL)溶液在55～60℃下搅拌19小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入水(30mL)，接着用甲苯(30mL×3)萃取。合并的有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂。将获得的浓缩残留物溶解于丙酮(40mL)中，加入苯磺酸一水合物(1.06g，6.0mmol)。确认固体物质溶解后，减压蒸馏除去溶剂。将丙酮(40mL)和水(0.4mL)加入到获得的浓缩残留物中，将混合物加热至40℃。加入晶种(5mg)，将混合物在35～40℃下搅拌1.5小时。然后用1小时将混合物冷却至20℃，然后在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用冷的丙酮(5mL×2)洗涤，然后在室温下减压干燥，获得作为无色结晶固体的标题化合物(2.45g，71％)。

熔点：143-144℃

元素分析

[表4]

元素	C	H	N	S	Br
						测定值(％)	58.09	5.80	2.25	4.85	12.10
理论值(％)	58.18	5.80	2.12	4.85	12.10

实施例30

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的C型结晶

将实施例3中获得的化合物(7.76g，15.5mmol)溶解于1％(v/v) 含水丙酮(100mL)中，将溶液加热至40～45℃。然后加入苯磺酸一水合物(2.93g，17mmol)，将混合物搅拌。确认固体物质溶解后，加入晶种(50mg)，将混合物在40～45℃下搅拌1小时。然后用3小时一边将混合物冷却至25℃，一边搅拌，然后在室温下搅拌17.5小时。然后用1小时将混合物冷却至5℃以下，并在该温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀，将过滤器上的残留物用冷的丙酮(10mL×2)洗涤，然后减压干燥，获得作为无色结晶固体的标题化合物(8.83g，88％)。

熔点：143-145℃(128℃时转变为A型)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.30-1.46(2H，m)，1.72-1.86(3H，m)，2.52(2H，d，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82-3.00(4H，m)，3.18-3.30(2H，m)，3.34(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.66-3.72(2H，m)，4.12-4.20(2H，m)，4.51(2H，t，J ＝6.5Hz)，6.72(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.34(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2Hz)，9.02(1H，brs)。

元素分析

[表5]

元素	C	H	N	S	Br
						测定值(％)	58.42	5.83	2.26	4.86	12.11
理论值(％)	58.18	5.80	2.12	4.85	12.10

实施例31

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A型结晶

将实施例3中获得的化合物(3.0g，6.0mmol)溶解于乙醇(75mL)中，加入富马酸(693mg，6.0mmol)的乙醇(25mL)溶液并进一步加入甲醇(100mL)。确认其溶解后，减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物。向该浓缩的残留物中加入丙酮(110mL)，将混合物在室温下搅拌 2.5小时。过滤收集生成的沉淀，减压干燥(40℃，1mmHg，18小时)，获得作为无色结晶固体的标题化合物(3.26g，88％)。

熔点：149-151℃

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.17-1.40(2H，m)，1.47-1.73(3.0H，m)，2.15-2.32(2H，m)，2.48(2H，d，J＝6.4Hz)，2.63-2.85(6H，m)，3.05-3.17(2H，m)，3.34(3H，s)，3.65-3.72(2H，m)，4.13-4.20(2H，m)，4.50(2H，t，J＝6.4Hz)，6.56(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，6.95(2H，d，J＝1.7Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例32

6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A+型结晶

将实施例31中获得的A型结晶(500mg)加入到1％含水丙酮(25mL)中，将混合物加热至65℃。确认其溶解后，将溶液逐渐地冷却至室温，同时将其搅拌17小时。过滤收集生成的沉淀，减压干燥(40℃，1mmHg，24小时)，获得作为无色结晶固体的标题化合物(403mg，80％)。

熔点：148-149℃

¹H-NMR：与实施例31中获得的数据相同.

实施例33

将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐(2.0g，5.48mmol)加入到氢氧化钾水溶液(由氢氧化钾[0.43g，6.58mmol]和水[10ml]制备)中，接着用甲苯(10ml×2)萃取。将全部有机层合并，减压蒸馏除去溶剂。将6-(2-对苯磺酰氧基乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(1.91g，5.76mmol)、磷酸氢二钾(2.87g，16.5mmol)、N-甲基-2- 哌啶酮(0.6ml)和甲苯(20ml)加入到浓缩的残留物中，将混合物在110～120℃下搅拌6小时。冷却至40～50℃后，加入水(20ml)、四氢呋喃(10ml)和甲苯(10ml)。有机层用水(10ml)洗涤。减压蒸馏除去溶剂，获得浓缩的残留物。将获得的浓缩残留物不经进一步纯化而直接溶解于丙酮(6.0ml)中，在50～60℃下滴加苯磺酸(0.93g，5.76mmol)的丙酮(4.0ml)溶液。将混合物在50～60℃下搅拌30分钟。然后，滴加乙酸正丁酯(20.0ml)，将混合物进一步搅拌1小时。冷却至室温后，滴加乙酸正丁酯(10ml)，将混合物在冰浴中搅拌3.5小时。过滤收集沉淀，用冷的丙酮(4.0ml×2)洗涤，减压干燥，获得标题化合物(3.21g，89％)。

实施例34

将0.5％含水丙酮(15.2mL)加入到6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐(1.0g，1.51mmol)中，在50℃或更高温度下将化合物溶解。将溶液冷却至40～50℃。加入晶种(实施例30中获得的C型结晶)(5mg)，将混合物在40～50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，在室温下搅拌1小时，然后加入正庚烷(8.8mL)。将混合物在冰浴中搅拌3小时。然后，过滤收集沉淀，用丙酮(2.5mL)洗涤，然后在50℃下减压干燥，获得作为C型结晶的标题化合物(0.92g，92％)。

试验例1

用于评价人5-羟色胺再摄取抑制作用的使用[ ³ H]西酞普兰结合的筛选试验

1-1所使用的细胞和膜制品的制备

实验中使用表达人5-羟色胺转运蛋白(h-SERT)的CHO细胞(h-SERT/CHO)。在5％CO₂培养箱中，在含有10％FCS、500μg/ml遗传霉素和100U/ml青霉素-100μg/ml链霉素(均由Sigma-Aldrich 公司制)的F12中培养细胞，使用SERT缓冲液(含有120mM NaCl和5mM KCl的50mM Tris-HCl(pH＝7.4))剥离/采集细胞。将得到的细胞用Teflon(注册商标)均化器均质化，然后离心分离(50,000xg，30min，4℃)。将沉淀的颗粒再混悬于适量的SERT缓冲液中，在使用前在-80℃下贮存。使用染色试剂浓缩剂(Bio-Rad Laboratories，Inc.制)定量测定膜制品(membrane preparation)中的蛋白质质量，使用牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Corp.制)作为标准品。

1-2受体结合实验

按照Owens等人的方法[Owens M.J.等，J.Pharm.Exp.Ther.，283，1305-1322(1997)]，测定[³H]西酞普兰结合。具体地说，将用SERT缓冲液稀释的50μl的[³H]西酞普兰(最终浓度：约2nM)、149μl的h-SERT/CHO膜制品(按蛋白质质量计，40μg/孔)、1μl将试验药溶解于二甲亚砜中而成的混合溶液，制成总量为200μl的溶液。将该溶液在室温下反应60分钟，然后使用涂覆有0.05％聚乙烯亚胺水溶液的玻璃纤维滤纸，迅速地进行低压抽滤。将玻璃纤维滤纸用250μlSERT缓冲液洗涤2次，然后转移至装有4ml ACS-II(Amersham Biosciences制)的玻璃小瓶中。使用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的放射活性。将在1μM氯米帕明存在下的[³H]西酞普兰的结合量用作[³H]西酞普兰非特异性结合量。

根据Hill解析法[见HillA.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]计算出IC₅₀值。按照下述公式计算出h-SERT结合抑制常数(Ki)：

h-SERT结合抑制常数(Ki)＝IC₅₀/(1+S/Kd)

其中，S表示添加的[³H]西酞普兰的浓度；Kd值表示[³H]西酞普兰的解离常数，其中所使用的Kd值是通过另外使用与上述相同的细胞膜进行的饱和结合实验计算出的值(2.16nM)。

h-SERT结合抑制常数Ki的值越小，意味着人5-羟色胺再摄取抑制作用越高。

试验例2

用于评价对人5-羟色胺1A受体的亲合性的[ ³ H]8-OH-DPAT结合试验

2-1所使用的细胞和膜制品的制备

实验中使用含有人5-羟色胺1A受体(h-5-HT_1A)的CHO细胞(h-5-HT_1A/CHO)。在5％CO₂培养箱中，在含有10％FCS、500μg/ml遗传霉素和100U/ml青霉素-100μg/ml链霉素(均由Sigma-Aldrich公司制)的F12中培养细胞。按照Yabuuchi等人的方法³⁾制备膜制品。具体地说，使用50mM Tris-HCl(pH＝7.4)剥离/采集细胞。将得到的细胞用Teflon(注册商标)均化器均质化，然后离心分离(48,000xg，20min，4℃)。将沉淀的颗粒再混悬于适量的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)中，在使用前在-80℃下贮存。使用染色试剂浓缩剂(Bio-Rad Laboratories，Inc.制)定量测定膜制品中的蛋白质质量。使用牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Corp.制)作为标准品。

2-2受体结合实验

按照Yabuuchi等人的方法[Yabuuchi K.等，Biogenic Amines，18，319-328(2004)]进行实验。将50μl的[³H]8-OH-DPAT(最终浓度：0.5nM)、1μl的试验药溶液和149μl的h-5-HT_1A/CHO膜制品(按蛋白质质量计，25μg/孔)加入到含有50mM Tris-HCl(pH＝7.4)和4mMCaCl₂的缓冲液溶液中，使反应溶液的总量为200μl，用于测定。将该反应溶液在室温下反应30分钟，然后使用玻璃纤维滤纸迅速地进行低压抽滤。将玻璃纤维滤纸用250μl的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)洗涤2次，然后加入到装有4ml ACS-II(Amersham Biosciences制)的计数小瓶中。使用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的受体结合放射活性。将在10μM8-OH-DPAT存在下的[³H]8-OH-DPAT结合量用作[³H]8-OH-DPAT非特异性结合量。

根据Hill解析法[见Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]计算出IC₅₀值。按照下述公式计算出h-5-HT_1A结合抑制常数(Ki)：

h-5-HT_1A结合抑制常数(Ki)＝IC₅₀/(1+S/Kd)

其中，S表示添加的[³H]8-OH-DPAT的浓度；Kd值表示[³H]8-OH-DPAT的解离常数，其中，所使用的Kd值是通过另外使用与上述相同的细胞膜实施的饱和结合实验计算出的值(1.28nM)。

h-5-HT_1A结合抑制常数Ki的值越小，意味着对人5-羟色胺1A受体的亲合性越高。

使用实施例中获得的本发明的苄基哌啶化合物进行试验例1和2的试验。结果示于表6。这些试验结果证明，本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐不仅同时具有人5-羟色胺再摄取抑制作用和对人5-HT1A受体的结合亲合性，而且具有很高的人5-羟色胺再摄取抑制作用。

[表6]

试验例3

CYP2D6抑制筛选试验

3-1材料

丁呋洛尔购自Sigma-Aldrich公司，人肝脏微粒体集合物(Pooled of Human Liver Microsomes)购自Xenotech，LLC.。

3-2-10.5M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)的制备

将0.5M磷酸二氢钾溶液150mL和0.5M磷酸氢二钾溶液700mL混合，调节至pH 7.4。

3-2-2165mM氯化镁溶液的制备

将氯化镁六水合物按3.35g(MgCl₂·6H₂O)/100mL的浓度溶解于蒸馏水中。

3-2-3人肝脏微粒体溶液的制备

将人肝脏微粒体集合物(20mg/ml)150μL、0.5M磷酸钾缓冲液12mL、165mM氯化镁溶液1.2mL和蒸馏水34.65mL混合。

3-2-413mM β-NADPH溶液的制备

将β-NADPH按11.75mg/mL的浓度溶解于蒸馏水中。

3-2-5底物溶液的制备

将丁呋洛尔按2.0mM的浓度溶解于DMSO中，然后用蒸馏水稀释200-倍。

3-3实验方法

1.将试验药的10mM DMSO溶液用DMSO分4级逐级稀释5倍，制成10、2、0.4和0.08mM的DMSO溶液。

2.将步骤1.的各试验药溶液和DMSO分别用人肝脏微粒体溶液稀释96倍，将各稀释液80μL分配到微量培养板上。

3.将10μL底物溶液和10μL β-NADPH溶液加入到步骤2的孔中，接着在37℃下培养10min。

4.加入300μL甲醇以使反应终止。

5.将反应混合物过滤，进行LC-MSMS分析。

3-4定量测定和计算

用LC-MSMS定量测定生成的1′-羟基丁呋洛尔的量，以该测定值作为各孔的CYP2D6的代谢活性值。通过与由DMSO作为试验药获得的活性进行比较，测定各样品的残留活性。根据试验药浓度和残留活性来测定CYP2D6抑制的IC₅₀值。IC₅₀值可通过连接两点之间的直线来算出，两点之间的距离就是残留活性50％。CYP2D6抑制的IC₅₀值越大，意味着CYP2D6抑制越弱。

试验例4

在人肝脏微粒体代谢中CYP2D6贡献率的筛选试验

将含有NADPH(最终浓度：3mM，Oriental Yeast Co.，Ltd.制)、1mg/mL人肝脏微粒体(XENOTECH，LLC制)和1μM试验物质的0.2mL的50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)在水浴中在37℃下加热以进行代谢反应。反应15分钟或30分钟之后，加入相当于反应溶液3倍体积的甲醇并搅拌混合物以使反应停止。将该反应溶液离心分离以使蛋白质沉淀。然后，收集上清液，将其用于LC-MS/MS分析。对结果的解析如下：

对试验物质进行了定量测定，将残留物质的量随时间的变化用对数图描绘。从斜率计算出代谢速率。

将通过向反应溶液中添加奎尼丁(最终浓度：4μM)获得的代谢速率相对于不添加而获得的代谢速率的比例用作CYP2D6以外的酶的贡献率，将从总贡献率中减去其他酶的贡献率而获得的贡献率用作CYP2D6贡献率。具体地，按照下述公式计算：

贡献率(％)＝{1-(代谢速率[添加有奎尼丁]/代谢速率[不添加奎尼丁])}×100

CYP2D6的贡献率的值越小，意味着CYP2D6的贡献越小。

使用各实施例中获得的本发明的苄基哌啶化合物进行试验例3和4的试验。结果示于表7。这些试验结果表明，本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐具有弱的CYP2D6抑制作用，而且CYP2D6对代谢的贡献小。

[表7]

*)表示由于对人微粒体代谢具有高的稳定性，在本试验中，CYP2D6的贡献率不能确定。

试验例5

使用[ ³ H]5-HT的5-羟色胺转运功能抑制试验

1-1所使用的细胞和细胞混悬液的制备

实验中使用表达人5-羟色胺转运蛋白(h-SERT)的CHO细胞(h-SERT/CHO)。在5％CO₂培养箱中，在含有10％FCS、500μg/ml遗传霉素和100U/ml青霉素-100μL/ml链霉素(均由Sigma-Aldrich公司制)的F12中培养细胞，在使用当日，用细胞解离缓冲液(不含酶，基于PBS，GIBCO制)进行剥离/采集。将采集的细胞混悬于在PBS中含有0.1mM CaCl₂和1mM MgCl₂的缓冲液(下文称为PBSCM)中，在使用之前贮存于冰中。

1-2[ ³ H]5-HT摄取试验

按照Roman等人的方法[Roman D.L.等，J.Pha rmacol.Exp.Ther.，308，679-687(2004)；和Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]，测定[³H]5-HT摄取量。具体地，将149μl细胞混悬液(10×10⁴个细胞/孔)和1μl将试验药溶解于二甲亚砜而成的溶液在37℃下预培养10分钟。然后加入50μl被PBSCM稀释的[³H]5-HT(最终浓度：约10nM)，制成总量为200μl的溶液。使该溶液在37℃下反应10分钟，然后，使用涂覆有0.3％聚乙烯亚胺水溶液的玻璃纤维滤纸迅速地进行低压抽滤。将玻璃纤维滤纸用250μl冰冷的盐水洗涤2次，然后转移至装有4ml ACS-II(Amersham Biosciences制)的玻璃小瓶中。使用液体闪烁计数器测定滤纸上残留的放射活性。将在13.3μM帕罗西汀存在下的[³H]5-HT摄取量用作[³H]5-HT非特异性摄取量。

根据Hill解析法[见Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]计算出IC₅₀值。按照下述公式计算出摄取抑制常数(Ki)：

摄取抑制常数(Ki)＝IC₅₀/(1+S/Km)

其中，S表示添加的[³H]5-HT的浓度；Km值表示[³H]5-HT的米氐常数，其中，所使用的Km值是通过另外使用与上述相同的细胞制品进行的饱和实验而计算出的值(441nM)。结果示于表8。

[表8]

表8的试验结果表明，本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐作用于5-羟色胺能神经元中的5-羟色胺转运体，并由此强烈地抑制5-羟色胺再摄取。

试验例6

X射线粉末衍射(XRPD)分析

所使用的X射线粉末衍射(XRPD)分析仪是Spectris Co.，Ltd制的X′Pert Pro。测定在下述条件下进行：包括衍射角(2θ)在4°～40°的范围内，Cu Kα1射线(波长：

)，X射线管电流40mA，电压45kV，步长0.01700°，测定时间101.41770秒/步。使用约5mg样品，在由单晶硅制成的无反射样品板上进行测定。

对实施例27～32中获得的各结晶进行本分析。获得的X射线粉末衍射图示于图1～6。通过测定基于衍射图的每个结晶的特征衍射峰，可确定它们的结晶形式。从衍射图确定的每个结晶的特征衍射峰将在后面描述。予以说明，衍射角2θ的峰角度具有一定程度的误差范围，这取决于测定仪器或测定条件等。具体地说，可接受的测定误差范围是±0.2，优选±0.1。另一方面，相对强度的值随样品制备方式、测定条件等而变化。

表9示出在实施例27的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐的1型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距(d-s pacing)及其相对强度。

[表9]

表9示出的峰中，该盐酸盐的1型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为4.3°、8.7°、10.8°、12.6°、13.0°、16.0°、17.1°、19.3°、19.7°和20.2°的峰。

表10示出在实施例28的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的A型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距及其相对强度。

[表10]

表10示出的峰中，该苯磺酸盐的A型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为8.7°、11.9°、13.0°、14.9°、15.3°、17.4°、17.7°、18.2°、19.3°和20.4°的峰。

表11示出在实施例29的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的B型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距及其相对强度。

[表11]

表11示出的峰中，该苯磺酸盐的B型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为8.9°、10.0°、12.0°、12.5°、14.0°、16.9°、17.0°、17.6°、 18.9°和20.6°的峰。

表12示出在实施例30的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐的C型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距及其相对强度。

[表12-1]

[表12-2]

表12示出的峰中，该苯磺酸盐的C型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为8.6°、9.9°、12.6°、13.0°、14.4°、14.6°、18.0°、18.4°、19.6°和19.8°的峰。

表13示出在实施例31的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距及其相对强度。

[表13]

表13示出的峰中，该富马酸盐的A型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为7.6°、10.0°、11.5°、11.8°、14.6°、15.3°、16.0°、17.4°、18.3°、19.6°、20.9°、22.0°和23.2°的峰。

表14示出在实施例32的6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮单富马酸盐的A+型结晶的X射线粉末衍射图中的峰角度、晶面间距及其相对强度。

[表14]

表14示出的峰中，该富马酸盐的A+型结晶的特征衍射峰包括衍射角2θ为7.4°、10.1°、11.1°、14.7°、16.0°、18.4°、19.8°、22.2°、23.4°、25.9°和26.7°的峰。

制备例1

片剂的制造

采用常规方法将6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5g)、乳糖(80g)、玉米淀粉(30g)、结晶纤维素(25g)、羟丙基纤维素(3g)、轻质硅酸酐(0.7g)和硬脂酸镁(1.3g)混合，制粒，压片1000片，每片145mg。

制备例2

散剂的制造

采用常规方法将6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮苯磺酸盐(10g)、乳糖(960g)、羟丙基纤维素(25g)和轻质硅酸酐(5g)混合，然后制成散剂。

产业实用性

本发明的式(1)表示的苄基哌啶化合物及其药学上可接受的盐在化学结构上的特征在于，该化合物具有二取代的苄基，该苄基在苯环部分的3-位上具有2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基，并且该化合物在哌啶的1-位上具有苯乙基，该苯乙基的苯环部分与含有桥氧基的饱和环稠合。本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐是一种新的5-羟色胺再摄取抑制剂，具有改善的人5-羟色胺再摄取抑制作用和对人5-羟色胺1A受体的亲合性，对于作为人细胞色素P450的分子种类之一的CYP2D6，具有弱的抑制作用，在人的药物代谢中，CYP2D6的贡献很小。因此，它可用作例如，对于例如抑郁症和焦虑(焦虑症)等疾病具有优良的治疗效果、安全性高的治疗或预防药。

Claims

1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，R¹表示氢原子或甲基；R²表示键合位置相对于键合在哌啶环上的亚甲基为对位或间位的基团，具体地，表示键合在对位上的氯原子、键合在对位上的溴原子、键合在对位上的甲基、键合在间位上的氯原子、或键合在间位上的溴原子；X表示亚甲基或氧原子；且n表示1～3的整数。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示亚甲基，n表示1或2的整数，或者，X表示氧原子，n表示2或3的整数。

3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹表示甲基。

4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²表示键合在对位上的溴原子。

5.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示氧原子，且n表示整数2。

6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹表示甲基，R²表示键合在对位上的溴原子，X表示氧原子，且n表示整数2。

7.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹表示氢原子，R²表示键合在对位上的溴原子，X表示氧原子，且n表示整数2。

8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)表示的化合物选自下述化合物(01)～(15)：

9.药物组合物，含有权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

10.5-羟色胺再摄取抑制剂，含有权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

11.抗抑郁或抗焦虑药，含有权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。