ES2303062T3 - Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptura de serotonina. - Google Patents

Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptura de serotonina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general I (Ver fórmula) en la que la línea de trazos ---- indica un enlace sencillo o un doble enlace; R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en la que Rz y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6; o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; o R2 y R3 forman juntos un anillo heterocíclico condensado al anillo de fenilo, seleccionado de y R1, R4, R5 son como se han definido anteriormente; R6, R7, R8, R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, alqu(en/in)iloxi C1-6, [alqu(en/in)il C1-6]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-alqu(en/in)ilo C1-6, halógeno-alqu(en/in)iloxi C1-6 o NRxRy en la que Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, ciano-alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8, [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6 o NRzRw-alqu(en/in)ilo C1-6, en la que Rz y Rw se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C1-6, cicloalqu(en)ilo C3-8 o [cicloalqu(en)il C3-8]-alqu(en/in)ilo C1-6; o Rx y Ry junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 sea diferente de hidrógeno; o una sal de los mismos.

Description

Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptura de serotonina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y eficaces como tales en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la ansiedad.
Antecedentes de la invención
Se describen antidepresivos, por ejemplo, en los documentos US 4198417 y US 4241071.
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (de aquí en adelante denominados ISRS) se han convertido en productos terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la no respuesta a los ISRS es sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la observancia del tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente para continuar la farmacoterapia.
En primer lugar, existe el retraso en el efecto terapéutico de los ISRS. A veces los síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los ISRS. Sin abordar estos problemas, no es probable que se produzca un progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la depresión y la ansiedad.
Se analiza el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de la serotonina y la inhibición de la absorción de la norepinefrina en la depresión, en estudios clínicos de compuestos tales como Duloxetina (Wong, Duloxetina (LY-248686): un inhibidor de la reabsorción de serotonina y noradrenalina y un fármaco candidato antidepresivo Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1.691-1.699) y Venlafaxina (Khan-A et al., Venlafaxina en pacientes externos deprimidos Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144).
La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de serotonina y la inhibición de la reabsorción de norepinefrina, para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como la depresión, trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general I
1
en la que la línea de trazos, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definen a continuación.
La invención proporciona un compuesto acorde con los anteriores para el uso como medicamento.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto acorde con los anteriores o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto acorde con los anteriores o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
La invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad, incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en un animal vivo, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto acorde con los anteriores o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Definición de los sustituyentes
El término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)ilo C_{1-6} significa un grupo: alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}.
El término alquilo C_{1-6} se refiere a_{ }un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, respectivamente, designan los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un triple enlace respectivamente, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Las expresiones alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/
in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y halógeno-alqu(en/in)iloxi C_{1-6} designan dichos grupos en los que el alqu(en/in)ilo C_{1-6} es como se ha definido anteriormente. Halógeno- significa halógeno. NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} designa el grupo:
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2 
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El término cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término cicloalquenilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono y que incluye un doble enlace.
En la expresión [cicloalqu(en)il C_{3-8}]alqu(en/in)ilo-C_{1-6}, el cicloalqu(en)ilo C_{3-8} y alqu(en/in)ilo C_{1-6} son como se han definido anteriormente.
La expresión anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo tal como N, O o S, como se usa en la presente memoria se refiere a sistemas anulares tales como: 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, todos los cuales pueden estar sustituidos además con un grupo seleccionado de un alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a derivados de 4-(2-feniloxifenil-fenil)-piperidina o -1,2,3,6-tetrahidropiridina que son inhibidores de la reabsorción de serotonina y como tales eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión y la ansiedad. En particular las piperidinas también son buenos inhibidores de la reabsorción de norepinefrina.
De acuerdo con esto la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
la línea de trazos - - - - indica un enlace sencillo o un doble enlace;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)iloxi C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciclo-
alqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; o
R^{2} y R^{3} forman juntos un anillo heterocíclico condensado al anillo de fenilo, seleccionado de
4; y R^{1}, R^{4}, R^{5} son como se definió anteriormente;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-
alqu(en/in)iloxi C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [ciclo-
alqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo;
con la condición de que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea diferente de hidrógeno;
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización del compuesto de fórmula I, R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [ciclo-
alqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/
in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} tal como hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y R^{y} se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, p. ej. uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi- alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Normalmente, R^{1} se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; [alquil C_{1-6}]sulfanilo; halógeno-alquilo C_{1-6}; NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cianometilo; NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención una realización de R^{1} es hidrógeno; otra realización de R^{1} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{1} es halógeno, tal como flúor o cloro.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{2} es hidrógeno; otra realización de R^{2} es alcoxi C_{1-6}, tal como metoxi; otra realización de R^{2} es halógeno-alquilo C_{1-6}, tal como trifluorometilo; otra realización de R^{2} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{2} es halógeno, tal como cloro.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi, [alquil C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la invención una realización de R^{3} es hidrógeno; otra realización de R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{3} es alcoxi C_{1-6}, tal como metoxi; otra realización de R^{3} es halógeno, tal como cloro o flúor; otra realización de R^{3} es halógeno-alquilo C_{1-6}, tal como trifluorometilo.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{2} y R^{3} forman juntos un anillo heterocíclico condensado al anillo de fenilo seleccionado de
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En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar además sin limitar la invención, una realización de R^{4} es hidrógeno; otra realización de R^{4} es alcoxi C_{1-6}, tal como metoxi; otra realización de R^{4} es halógeno-alquilo C_{1-6}, tal como trifluorometilo; otra realización de R^{4} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{4} es halógeno, tal como cloro.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [ciclo-
alqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/
in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, tal como hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, y R^{y} se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, p.ej. uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquiloxi- C_{1-6}]alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Normalmente, R^{5} se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; [alquil C_{1-6}]sulfanilo; halógeno-alquilo C_{1-6}; NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cianometilo; NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{5} es hidrógeno; otra realización de R^{5} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{5} es halógeno, tal como cloro o flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{6} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{6} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{6} es hidrógeno; otra realización de R^{6} es halógeno, tal como flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{7} es hidrógeno; otra realización de R^{7} es halógeno, tal como flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo. En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciclo-
alqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, tal como hidrógeno, cianometilo, alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} y R^{y} se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. En otra realización, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo, tal como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados de un alqu(en/in)ilo C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, p. ej. uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi- alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Normalmente, R^{8} se selecciona de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}; [alquil C_{1-6}]sulfanilo; halógeno-alquilo C_{1-6}; NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cianometilo; NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{x} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo o pirazolilo, opcionalmente sustituido con uno o dos seleccionados de hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, [alquil C_{1-6}]oxi-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, en particular uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo, metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{8} es hidrógeno; otra realización de R^{8} es halógeno, tal como flúor o bromo; otra realización de R^{8} es alquilo C_{1-6}, tal como metilo; otra realización de R^{8} es halógeno-alquilo C_{1-6}, tal como CF_{3}.
En otra realización del compuesto de fórmula I, R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}. Normalmente, R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{9} es hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I, la línea de trazos - - - - indica un enlace sencillo.
En otra realización del compuesto de fórmula I, la línea de trazos - - - - indica un doble enlace.
Normalmente, el compuesto de fórmula I presenta al menos un sustituyente en el (los) anillo(s) de fenilo, seleccionado de uno cualquiera de R^{1}-R^{9}, que sea diferente de hidrógeno, tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes en el (los) anillo(s)
de fenilo, seleccionados de uno cualquiera de R^{1}-R^{9}, que sea/sean diferente(s) de hidrógeno y los sustituyentes restantes son hidrógeno. Así, en otra realización 1 sustituyente seleccionado de uno cualquiera de R^{1}-R^{9}, que es diferente de hidrógeno, está presente en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de R^{1}-R^{5} o el sustituyente se selecciona de R^{6}-R^{9}. En otra realización 2 sustituyentes seleccionados de R^{1}-R^{9}, que son diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de R^{1}-R^{5} y el otro seleccionado de R^{6}-R^{9} o ambos sustituyentes se seleccionan de R^{1}- R^{5}; por lo que se refiere a esto, R^{2} y R^{3} se pueden considerar juntos para formar el heterociclo como se ha definido anteriormente. En otra realización 3 sustituyentes seleccionados de R^{1}-R^{9}, que son diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los dos anillos de fenilo, tal como 2 sustituyentes seleccionados de R^{1}-R^{5} y el último sustituyente se selecciona de R^{6}-R^{9}. En cada realización, como se ha mencionado, los sustituyentes restantes son hidrógeno. Para ilustrar esto más sin limitar la invención, se explican en líneas generales algunas realizaciones típicas en lo sucesivo.
Así, en otra realización del compuesto de fórmula I, está presente un sustituyente que es R^{2} como se ha definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, está presente un sustituyente que es R^{3} como se ha definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes que son R^{3} y R^{8}, en la que R^{3} y R^{8} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son R^{3} y R^{6}, en la que R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son R^{3} y R^{7}, en la que R^{3} y R^{7} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son R^{1} y R^{3}, en la que R^{1} y R^{3} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son R^{2} y R^{3}, en la que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno, por lo que se refiere a esto R^{2} y R^{3} se pueden considerar juntos para formar el heterociclo como se ha definido anteriormente. En otra realización del compuesto de fórmula I, están presentes tres sustituyentes, que son R^{1}, R^{3} y R^{8}, en la que R^{1}, R^{3} y R^{8} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno. En cada realización, como se ha mencionado anteriormente los sustituyentes restantes son hidrógeno.
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En otra realización del compuesto de fórmula I, dicho compuesto se selecciona de:
4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]piperidina, 4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]piperidina, 4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]piperidina, 4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]piperidina, 4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]piperidina, 4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(2,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(Benzo[b]tiofen-5-iloxi)fenil]-piperidina, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenoxi)-fenil]piperidina, 4-[-2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(3,4-Dimetil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(2,3,4,5-Tetrametil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cada uno de estos compuestos se considera una realización específica y pueden estar sometidos a reivindicaciones individuales.
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Como se ha mencionado anteriormente, la mayoría de los compuestos ensayados poseen el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de serotonina y la inhibición de la absorción de norepinefrina, sin embargo, algunos compuestos seleccionados de:
4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]-1, 2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 
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4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-[2-(3,4-Dimetil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(2,3,4,5-Tetrametil-fenoxi)-fenil]-piperidina, 4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina,
presentaron inhibición de la reabsorción de serotonina, pero no presentaron inhibición de la absorción de norepinefrina en el ensayo en la presente memoria.
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La presente invención también comprende sales de los presentes compuestos, normalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metal farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, AEDT, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilinacético, así como las 8-halógeno-teofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares.
Los ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametil-amonio y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar uno o más centros asimétricos y se desea que cualquier isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros), como isómeros ópticos separados puros o parcialmente purificados, y cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas estén incluidos dentro del alcance de la invención.
Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoisómeras con un ácido ópticamente activo, y liberar el compuesto aminado ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticos, p.ej., por cristalización fraccionada de sales d- ó l- (tartratos, mandelatos o canforsulfonato). Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver por la formación de derivados diastereoisómeros.
Se pueden usar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis estereoselectiva.
Además, cuando está presente un doble enlace o sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se pretende que éstos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se pretende que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan formar estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La invención también abarca metabolitos activos de los presentes compuestos.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I son inhibidores de la reabsorción de serotonina y de acuerdo con esto pueden ser aplicables al tratamiento, incluyendo la prevención, de trastornos afectivos tales como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
De acuerdo con esto, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para usar como medicamento.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
En una realización de la composición farmacéutica, el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor de la reabsorción de la serotonina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
En particular, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de ansiedad social.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno por estrés postraumático.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno obsesivo-compulsivo.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de pánico.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ataques de pánico.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobias específicas.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobia social.
En otra realización, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de agorafobia.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado con el grupo que consiste en un trastorno afectivo, tal como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en un animal vivo, incluyendo un ser humano.
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En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende:
a) Desprotección o escisión desde un soporte polimérico de un compuesto con la fórmula II
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en la que la línea de trazos, R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente y R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre sólido; o
b) Deshidratación y opcionalmente desprotección simultáneamente de un compuesto de fórmula III
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en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente y R'' es bien un átomo de hidrógeno o un grupo carbamato R'OCO en el que R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido; o
c) Reducción del doble enlace en un compuesto de fórmula IV
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en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, bien en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1.995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para su administración por cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la ruta oral. Se apreciará que la ruta preferida dependerá del estado general y la edad del individuo que se vaya a tratar, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar y el principio activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. En el caso de que sea apropiado, se pueden preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden formular de manera que proporcionen la liberación controlada del principio activo tal como la liberación continua o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones dispersiones, suspensiones o emulsiones, inyectables acuosas y no acuosas, estériles, así como polvos estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones inyectables, estériles, previamente a su uso. También se considera que las formulaciones inyectables de medicamento de liberación lenta están dentro del alcance de la presente invención.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y más preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado en una o más dosis, tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del individuo tratado, la naturaleza y la importancia de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante que se vaya a tratar y otros factores evidentes para el experto en la materia.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos por los expertos en la materia. Una forma farmacéutica unitaria típica para administración oral una o más veces al día, tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,01 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg y más preferido de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Para rutas parenterales tales como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente en forma de la sustancia libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento de una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Se han mencionado ejemplos representativos anteriormente.
Para administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de los nuevos compuestos de fórmula (I) en disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuete. Dichas disoluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas clásicas conocidas por los expertos en la materia.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas, inertes, disolución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación continua conocido en la materia, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de los nuevos compuestos de fórmula (I) y los vehículos farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo y que puede incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede ser un comprimido, puesto en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o puede estar en forma de un comprimido medicinal o pastilla.
La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o disolución líquida, acuosa o no acuosa.
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Los compuestos de la invención se preparan por los siguientes métodos generales o como se describe en la sección experimental de esta patente:
a) Desprotección o escisión desde un soporte polimérico de un compuesto con la fórmula II
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en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente y R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido, tal como el conector de carbamato basado en resina de Wang.
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b) Deshidratación y opcionalmente desprotección simultáneamente de un compuesto de fórmula III
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en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente y R'' es bien un átomo de hidrógeno o un grupo carbamato R'OCO en el que R' es un grupo terc-butilo, metilo, etilo, alilo o bencilo o R'OCO es un grupo carbamato soportado sobre un sólido, tal como el conector de carbamato basado en la resina de Wang;
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c) Reducción del doble enlace en un compuesto de fórmula IV
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en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente.
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La desprotección de acuerdo con el método a) se llevó a cabo por técnicas clásicas, que conocen las personas expertas en la materia y detalladas en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1.991) ISBN 0471623016. La escisión de un soporte polimérico, tal como del conector de carbamato basado en la resina de Wang, de acuerdo con el método a) se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1.995, 36, 8.677-8.678 y Conti et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915-2918).
Los materiales de partida de fórmula II, se pueden preparar por eliminación del grupo hidroxi de los compuestos de fórmula III por una serie de métodos conocidos por el químico experto en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de trietilsilano en ácido trifluoroacético y eterato dietílico de trifluoruro de boro (véase, Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, vol 7, Paquette, ed.; John Wiley & Sons, Chichester, 1995, 5122-5123). Los materiales de partida de fórmula II, que son piperidinas, se pueden preparar por reducción del doble enlace de las correspondientes tetrahidropiridinas por procedimientos de hidrogenación estándar, tales como por ejemplo, hidrogenación catalítica a presión baja (< 3 atm) en un aparato de Parr.
La reacción de deshidratación y la desprotección simultánea opcional de un compuesto de fórmula III de acuerdo con el el método b) se llevó a cabo de una manera similar a la descrita por Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
Los materiales de parida de fórmula III se prepararon de acuerdo con los correspondientes 1-bromo-2-fenoxibencenos adecuadamente sustituidos de fórmula VI (en la que R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente, y G es un átomo de bromo o yodo) por intercambio metal-halógeno seguido de la adición de un electrófilo adecuado de fórmula V (en la que R' es como se ha descrito previamente) de una forma similar a la descrita por Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
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Los 1-bromo-2-fenoxibencenos adecuadamente sustituidos se prepararon por reacción de fenoles adecuadamente sustituidos (la sal de sodio de los fenoles se preparó in situ usando hidruro sódico) con 1-bromo-2-fluorobencenos adecuadamente sustituidos en dimetilformamida (DMF) a temperatura elevada. Los éteres de diarilo también se pueden preparar mediante diferentes modificaciones de este método (véase, p. ej. Schmittlinger et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 3229-3230; Beugelmans et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5649-5652; Sawyer et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6338-6343), en condiciones de Ullmann o por arilación de fenoles con ácidos arilborónicos (Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937-2940). Los fenoles y los 1-bromo-2-fluorobencenos están disponibles en el comercio.
La reducción del doble enlace de acuerdo con el método c), en general se lleva a cabo por hidrogenación catalítica a presión baja (< 3 atm) en un aparato Parr. Los materiales de partida de fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II por desprotección, como se ha descrito antes.
Ejemplos
Los datos analíticos de CL-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: columna Waters Symmmetry C18 de 30 X 4,6 mm, con un tamaño de partículas de 3,5 \mum; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: Elución en gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min y con un caudal de 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de la señal de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en minutos.
La purificación por CL preparativa-EM se llevó a cabo en el mismo instrumento. Columna: YMC ODS-A de 50 X 20 mm, con un tamaño de partículas de 5 \mum; Método: Elución en gradiente lineal con 80% de A a 100% de B en 7 min y con un caudal de 22,7 ml/min. La recogida de fracciones se llevó a cabo por detección por EM con división de flujo.
Las reacciones llevadas a cabo en condiciones de microondas se realizaron en un aparato SmithSynthesizer de Personal Chemistry que funcionaba a 2450 MHz.
Preparación de los productos intermedios Preparación de 2-bromo-(fenoxi sustituido)bencenos sustituidos 1-Bromo-2-(2,4-dimetil-fenoxi)-benceno
Se añadió gota a gota una solución de 2,4-dimetilfenol (2,4 g) en dimetilformamida seca (DMF) (10 ml) a una mezcla de hidruro sódico (1,0 g, al 60% en aceite mineral) y DMF seca (25 ml), y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 30 min. A esta mezcla después se añadió 1-bromo-2-fluorobenceno (3,5 g) en DMF seca (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a 150ºC durante 6 horas. La mezcla posteriormente se vertió en una mezcla de hielo/agua, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 2 N, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: heptano) para dar el producto bruto (1,2 g, 70% puro). El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
1-Bromo-2-(4-clorofenoxi)-benceno 1-Bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-benceno 1-Bromo-2-(4-fluorofenoxi)-benceno 1-Bromo-2-(4-metilfenoxi)-benceno 1-Bromo-2-(4-metoxifenoxi)-benceno 
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Preparación de 4-[2-(fenoxi sustituido)-fenil sustituido]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilatos de alquilo 4-[2-(2, 4-Dimetilfenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió una solución de 1-bromo-2-(2,4-dimetil-fenoxi)-benceno (0,7 g) en tetrahidrofurano seco (THF) (3 ml) a una solución de nBuLi (1,6 M en hexano, 2 ml) en THF seco (15 ml) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hora y posteriormente se añadió una solución de 4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) en THF seco (3 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, y después se vertió en una solución saturada de cloruro amónico. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y posteriormente se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 4:1) para dar el producto bruto (0,55 g). El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo
4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato terc-butilo
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo
4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo
4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo
4-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 
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Preparación de 4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato de etilo
A 26 mmol de 4-(2-metoxifenil)-piperidina (Maybridge) en 100 ml de diclorometano seco se añadieron 28,6 mmol de trietilamina y 78 mmol de cloroformiato de etilo a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se lavó dos veces con HCl 0,5 M (125 ml), después se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto estaba suficientemente puro para usar en las siguientes etapas.
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Preparación de 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato de etilo
A 24 mmol de 4-(2-metoxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato de etilo en 150 ml de diclorometano seco se añadieron 48 mmol de BBr_{3} a 0ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se lavó dos veces con HCl 0,5 M (125 ml), después se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto estaba suficientemente puro para usar en las siguientes etapas.
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Compuestos de la invención Preparación de 4-[2-(fenoxi sustituido)-fenil sustituido]-1,2,3,6-tetrahidropiridinas 1a, 4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Una mezcla de 4-[2-(2,4-dimetilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g) y una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico concentrado (3:1) se calentaron a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua alcalina y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/trietilamina 8:2:1) para dar el compuesto objetivo (11 mg, 3%). CL/EM (m/z) 280 (MH+); TR = 2,16; pureza (UV, ELSD): 85%, 97%.
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Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
1b, 4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
A partir de 4-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 286 (MH+); TR = 2,10; pureza (UV, ELSD): 85%, 95%; rendimiento: 33 mg (6%).
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1c, 4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
A partir de 4-[2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CL/EM (m/z) 284 (MH+); TR = 2,08; pureza (UV, ELSD): 97%, 99%; rendimiento: 100 mg (21%).
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1d, 4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
A partir de 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 270 (MH+); TR = 1,93; pureza (UV, ELSD): 87%, 97%; rendimiento: 45 mg (11%).
1e, 4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
A partir de 4-[2-(4-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CL/EM (m/z) 266 (MH+); TR = 2,04; pureza (UV, ELSD): 98%, 99%; rendimiento: 250 mg (24%).
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1f, 4-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina
A partir de 4-[2-(4-metoxifenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. CL/EM (m/z) 282
(MH+); TR = 1,95; pureza (UV, ELSD): 79%, 99%; rendimiento: 14,7 mg (19%).
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Preparación de 4-[2-(fenoxi sustituido)-fenil sustituido]piperidinas
Método A
2a, 4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]piperidina
Una mezcla de 4-[2-(2,4-dimetilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo (0,6 g), diclorometano (25 ml), trietilsilano (1 ml), ácido trifluoroacético (0,1 ml) y eterato dietílico del trifluoruro de boro (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se vertió en agua alcalina y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío (0,4 g). El residuo se disolvió en una mezcla de ácido clorhídrico conc. y ácido acético (1:3) (25 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua alcalina y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/metanol/trietilamina 8:2:2) para dar el compuesto objetivo (10,6 mg, 3%). CL/EM (m/z) 282 (MH+); TR = 2,22; pureza (UV, ELSD): 67%, 83%.
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Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar:
2b, 4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]piperidina
A partir de 4-[2-(4-clorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 288 (MH+); TR = 2,1; pureza (UV, ELSD): 96%, 97%; rendimiento: 41 mg (7%).
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2c, 4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]piperidina
A partir de 4-[2-(4-fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 286
(MH+); TR = 2,1; pureza (UV, ELSD): 89%, 99%; rendimiento: 51 mg (8%).
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2d, 4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]piperidina
A partir de 4-[2-(4-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 272 (MH+); TR = 1,97; pureza (UV, ELSD): 91%, 99%; rendimiento: 7 mg (5%).
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2e, 4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]piperidina
A partir de 4-[2-(4-metilfenoxi)fenil]-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de etilo. CL/EM (m/z) 268 (MH+); TR = 2,12; pureza (UV, ELSD): 88%, 93%; rendimiento: 8 mg (1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Método B
El 4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato de etilo (0,1 mmol) se combinó en 0,5 ml de 1-metil-pirrolidin-2-ona con 0,12 mmol de un bromuro o yoduro de arilo adecuado. Se añadió catalizador de CuI (0,037 mmol) y el vial se cerró antes de calentarlo durante 1 hora en un horno de microondas a 220ºC. Se separó el disolvente de las muestras y se añadieron una solución de KOH en agua (3,7 mmol), dioxano y etanol (99,9%) y la mezcla se calentó a 130ºC durante 1 hora en un horno de microondas. Después, se añadió a las muestras agua y NaCl sólido y posteriormente se extrajeron con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó y el producto bruto se purificó por CL preparativa-EM. Los productos aislados se sometieron a columnas de SCX y las aminas libres se enviaron para su ensayo en forma de soluciones en DMSO. Los siguientes compuestos se prepararon por este método y la masa molecular medida, tiempo de retención en HPLC medido (TR, min) y pureza por UV- y ELSD (%), se describen en la Tabla 1.
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3a, 4-[2-(4-Cloro-2- metil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3b, 4-[2-(3-Cloro-2- metil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3c, 4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3d, 4-[2-(2,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina
3e, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-fenil]-piperidina
3f, 4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3g, 4-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina
3h, 4-[2-(3,4-Dimetil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3i, 4-[2-(2,3,4,5-Tetrametil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3j, 4-[2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina
3k, 4-[2-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina
3l, 4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina
3m, 4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina
3n, 4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Masa molecular medida, tiempo de retención en HPLC medido (TR, min) y pureza por UV- y ELSD (%)
13
Mediciones de reabsorción [^{3}H]-5-HT en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneizan cerebros completos de ratas Wistar macho (125-225 g), excluyendo el cerebelo, en sacarosa 0,32 M complementada con nialamid 1 mM con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a 600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y se centrifuga el líquido sobrenadante a 20.000 x g durante 55 min. El sedimento final se homogeneiza (20 s) es este tampón de prueba (0,5 mg de tejido original/pocillo). Se añadieron los compuestos de ensayo (o tampón) y [^{3}H]-5-HT 10 nM a placas de 96 pocillos y se agitaron un poco. Composición del tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4} 1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. Se oxigena el tampón con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia añadiendo tejido a un volumen de prueba final de 0,2 ml. Después de 15 min de incubación con radioligando a 37ºC, las muestras se filtran directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavan inmediatamente con 3 x 0,2 ml de tampón de prueba. La absorción no especifica se determina usando citalopram (concentración final 10 \muM). Se incluye citalopram como referencia en todos los experimentos como curva dosis-respuesta.
Mediciones de reabsorción de [^{3}H]noradrenalina en sinaptosomas corticales de rata
Se homogeneiza corteza cerebral recién obtenida de ratas Wistar macho (125-225 g) en sacarosa 0,4 M con un homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a 600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y el líquido sobrenadante se centrifuga a 20.000 x g, durante 55 min. El sedimento final se homogeneiza (20 s) en este tampón de prueba (6 mg de tejido original/ml = 4 mg/pocillo). Se añaden los compuestos de ensayo (o tampón) y [^{3}H]-noradrenalina 10 nM a placas de 96 pocillos profundas y se agitan un poco. Composición del tampón de prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4} 1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El tampón se oxigena con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia añadiendo tejido a un volumen de prueba final de 1 ml. Después de 15 min de incubación con radioligando a 37ºC, las muestras se filtran directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavan inmediatamente con 3 x 1 ml de tampón de prueba. La absorción no especifica se determina usando talsupram (concentración final 10 \muM). Se incluye duloxetina como referencia en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.
Los resultados de los experimentos mostraron que los compuestos ensayados de la invención inhiben la reabsorción de norepinefrina y serotonina con CI_{50} inferior a 200 nM.

Claims (18)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
14
en la que
la línea de trazos - - - - indica un enlace sencillo o un doble enlace;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/
in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)iloxi C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; o
R^{2} y R^{3} forman juntos un anillo heterocíclico condensado al anillo de fenilo, seleccionado de
15; y R^{1}, R^{4}, R^{5} son como se han definido anteriormente;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-
alqu(en/in)iloxi C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo;
con la condición de que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} sea diferente de hidrógeno;
o una sal de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; normalmente, R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{2} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halógeno; más normalmente, R^{2} se selecciona de hidrógeno o alcoxi C_{1-6}.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno o halógeno-alquilo C_{1-6}; más normalmente, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halógeno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo heterocíclico condensado al anillo de fenilo, seleccionado de
16
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]oxi, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6,} alquilo C_{1-6} o halógeno; más normalmente, R^{4} se selecciona de hidrógeno o alcoxi C_{1-6}.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 , en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, alqu(en/in)iloxi C_{1-6}, [alqu(en/in)il C_{1-6}]sulfanilo, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/
in)ilo C_{1-6}, con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; normalmente, R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o halógeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R^{6} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{6} se selecciona de hidrógeno o halógeno.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{7} se selecciona de hidrógeno o halógeno.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8}, [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6} o NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo C_{1-6} entonces el otro se selecciona de hidrógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, ciano-alqu(en/in)ilo C_{1-6}, cicloalqu(en)ilo C_{3-8} o [cicloalqu(en)il C_{3-8}]-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo; normalmente, R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halógeno.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo C_{1-6}, halógeno-alqu(en/in)ilo C_{1-6}; normalmente, R^{9} se selecciona de hidrógeno.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la línea de trazos - - - - indica un enlace sencillo.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la línea de trazos - - - - indica un doble enlace.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el compuesto de fórmula I tiene 1-4 sustituyentes en el (los) anillo(s)de fenilo, seleccionados de uno cualquiera de R^{1}-R^{9}, que son diferentes de hidrógeno y los sustituyentes restantes son hidrógeno.
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15. El compuesto de la reivindicación 1, siendo dicho compuesto
4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(4-Metoxifenoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-[2-(2,4-Dimetilfenoxi)fenil]piperidina,
4-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]piperidina,
4-[2-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)fenil]piperidina,
4-[2-(4-Fluorofenoxi)fenil]piperidina,
4-[2-(4-Metilfenoxi)fenil]piperidina,
4-[2-(4-Cloro-2-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(3-Cloro-2-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(2-Cloro-4-metil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(2,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(4-Metoxi-2-metil-fenoxi)-fenil]piperidina,
4-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(3,4-Dimetil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(2,3,4,5-Tetrametil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(4-Trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(2-Cloro-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina,
4-[2-(3,4-Dimetoxi-fenoxi)-fenil]-piperidina, y
4-[2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenoxi)-fenil]-piperidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para usar como un medicamento.
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