ES2309514T3 - Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents
Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309514T3 ES2309514T3 ES04725291T ES04725291T ES2309514T3 ES 2309514 T3 ES2309514 T3 ES 2309514T3 ES 04725291 T ES04725291 T ES 04725291T ES 04725291 T ES04725291 T ES 04725291T ES 2309514 T3 ES2309514 T3 ES 2309514T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ilo
- alky
- hydrogen
- alkyl
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 30
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 title description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 143
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 143
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 93
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 4- [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -5-methyl-phenyl] -piperidine 4- [2- (4-Fluoro-2-methyl-phenylsulfanyl) -5-methyl-phenyl] -piperidine Chemical compound 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GPPVRPYPXSWQDB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1CCNCC1 GPPVRPYPXSWQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 4
- UZDAQFSRONMWEG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-5-fluorophenyl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 UZDAQFSRONMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- KHGKUMKIFUCNFY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-fluorophenyl]piperidine 4-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC(=C1)F)C1CCNCC1.CC1=C(C=CC(=C1)C)SC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CCNCC1 KHGKUMKIFUCNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWELJNLNEZLVCK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine 4-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=C(C=C1)C)C1CCNCC1.COC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC(=C1)F)C1CCNCC1 LWELJNLNEZLVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVMNGJMEDMJXHC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)C1CCNCC1.ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CCNCC1 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)C1CCNCC1.ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)C1CCNCC1 RVMNGJMEDMJXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- BYDWHSLCSYNLPK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound BrC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 BYDWHSLCSYNLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLAKKSAFIZVHJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C(Br)=C1 PLAKKSAFIZVHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHKHMYCPOXUGRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-fluorophenyl]piperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1SC1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 SHKHMYCPOXUGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYZTVSIUKZKKAC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C AYZTVSIUKZKKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPTUSQAGICUVIV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 YPTUSQAGICUVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZNGFBMEAFVVSN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1CCNCC1 MZNGFBMEAFVVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAHPYRLCHNNGBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1CCNCC1 DAHPYRLCHNNGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfanylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1(Br)CC=CC=C1 BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHCNUSQVBBVGTG-UHFFFAOYSA-N (1-iodocyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfanylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1(I)CC=CC=C1 AHCNUSQVBBVGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXNMMTLCIIJNAH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1Br UXNMMTLCIIJNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDCBSSUCEUMLGC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(I)=C1 QDCBSSUCEUMLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFHYCNXVEWPYAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(I)C(Br)=C1 LFHYCNXVEWPYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKGPZAZTXZCUMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C(Br)=C1 GKGPZAZTXZCUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OITWUTJGZGVOKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylsulfanylphenyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 OITWUTJGZGVOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWTHHOBLYPRZIR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1CCNCC1 GWTHHOBLYPRZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKJOTANGYXMWLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]piperidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1CCNCC1 NKJOTANGYXMWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAZOAXBKZWRBIF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 QAZOAXBKZWRBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFOPGZDUKLRWNL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 RFOPGZDUKLRWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FXKLOTZORLHFGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 FXKLOTZORLHFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTNXWBIHSHTNGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 ZTNXWBIHSHTNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- QGLHFSVVYPCUDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-methylphenyl)sulfanyl-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1Br QGLHFSVVYPCUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFGERMFYAQHBE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-methylphenyl)sulfanyl-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound BrC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C WFFGERMFYAQHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCMFCPHWDZHMR-UHFFFAOYSA-N 1-(4,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)-n,n-dimethylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)CS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 WYCMFCPHWDZHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXRHDNSNOOJMGE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyl-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Br MXRHDNSNOOJMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWZUAZGGSGXMT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(SC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCWZUAZGGSGXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVJYFDIAZOMESF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-chlorophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br QVJYFDIAZOMESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNCTRHSWPKQAV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Br HCNCTRHSWPKQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOONBFZCKZEELB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-fluorobenzene Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 LOONBFZCKZEELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDOZAOEOKIEGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1Br LMDOZAOEOKIEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRJIXSZTKOFTD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Br QKRJIXSZTKOFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Br YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEQYCDATZHYAV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-1-(4-methylphenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1Br BWEQYCDATZHYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCRYTAAUMTONR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(Br)=C1 MTCRYTAAUMTONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical class SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOCQWGVJOPBDK-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzenethiol Chemical class SC1=CC=CC=C1I QZOCQWGVJOPBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDOWOVTAVLYGF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 VUDOWOVTAVLYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZMKZFQIGQVGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)C1CCN(CC1)C(=O)O LAZMKZFQIGQVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHOUJXZXYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1C1CCNCC1 XAHOUJXZXYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VWBMDRDQJLUMMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1I VWBMDRDQJLUMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GVEBZDRVXVMSKI-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.N1=CC=CC=C1.C1=CCCC=CCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.N1=CC=CC=C1.C1=CCCC=CCC1 GVEBZDRVXVMSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEXWWSWCTDDLIC-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CNCCC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CNCCC1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 NEXWWSWCTDDLIC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 241001276587 Tonina Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N [Ir+] Chemical compound [Ir+] JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N glyceryl distearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- QXLNAYIFEMXTDZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4-[2-methyl-4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(N2CCN(C)CC2)C(OC)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C(=C1)C)=CC=C1C1=NN=C(C)O1 QXLNAYIFEMXTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XPTDYAQWRPQBFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2,4-dimethylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XPTDYAQWRPQBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSESDXOBOUGTJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-fluorophenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 SSESDXOBOUGTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEBIISDNLVJNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-5-fluorophenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 VTEBIISDNLVJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADWUUAPFMVXJFQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C ADWUUAPFMVXJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVELELIDCDLCQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC(F)=CC=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UVELELIDCDLCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZSLTVEQCBZSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-fluoro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VAZSLTVEQCBZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELMAIBJXNZSCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-5-methylphenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BELMAIBJXNZSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOJNTBURHGNDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YMOJNTBURHGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNBZLHTXSZMSW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WJNBZLHTXSZMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general I (Ver fórmula) En la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, alqu (en/in)iloxi-C1 - 6, alqu(en/in)ilo-C1 - 6sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-C1 - 6, halo-alqu(en/in)ilo-C1 - 6, halo-alqu (en/in)iloxi-C1 - 6 o NR x R y en la que R x y R y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, ciano- alqu(en/in)ilo-C1 - 6, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8-alqu(en/in)ilo-C1 - 6 o NR z R w -alqu(en/in)ilo-C1 - 6, en la que R z y R w se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8 o ci-cloalqu( en)ilo-C3 - 8-alqu(en/in)ilo-C1 - 6; o R x y R y junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; R 6 , R 7 , R 8 , R 9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, alqu(en/in)iloxi-C1 - 6, alqu(en/in)ilo-C1 - 6sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-C1 - 6, halo-alqu(en/in)ilo-C1 - 6, halo-alqu(en/in)iloxi-C1 - 6 o NR x R y en la que R x y R y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, ciano-alqu (en/in)ilo-C1 - 6, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8-alqu(en/in)ilo-C1 - 6 o NR z R w -alqu(en/in)ilo-C1 - 6, en la que R z y R w se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu(en/in)ilo-C1 - 6, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8, cicloalqu(en)ilo-C3 - 8-alqu(en/in)ilo-C1 - 6; o R x y R y junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo; con la condición de que al menos uno de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 y R 9 sea diferente de hidrógeno; también con la condición de que cuando R 3 sea metilo, al menos uno de R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 sea diferente de hidrógeno; o una sal del mismo.
Description
Derivados de
4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina
como inhibidores de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que son inhibidores de la recaptación de serotonina y
eficaces como tales en el tratamiento, por ejemplo, de la depresión
y la ansiedad.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (de aquí en adelante referidos como SSRI) se han
convertido en productos terapéuticos de primera elección en el
tratamiento de la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias
sociales, debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un
perfil de seguridad favorable comparados con los antidepresivos
tricíclicos clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la
depresión indican que la falta de respuesta a los SSRI es
sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no tenido en cuenta
en el tratamiento antidepresivo es la observancia del tratamiento,
que tiene un efecto bastante profundo en la motivación del paciente
para continuar la farmacoterapia.
En primer lugar, existe el retraso en el efecto
terapéutico de los SSRI. A veces los síntomas incluso empeoran
durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la
disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los SSRI.
Sin abordar estos problemas no es probable que se produzca un
progreso real en la farmacoterapia de los trastornos de la
depresión y la ansiedad.
Para hacer frente a la falta de respuesta, los
psiquiatras hacen uso a veces de estrategias de aumento. El aumento
de la terapia antidepresiva se puede conseguir mediante la
co-administración de estabilizantes del estado de
ánimo, tales como el carbonato de litio o la triyodotironina o
mediante el uso de electrochoque.
Se ha evaluado el efecto de la administración
combinada de un compuesto que inhibe la recaptación de serotonina y
un antagonista del receptor 5-HT_{1A} en varios
estudios (Innis et al. Eur. J. Pharmacol. 1987,
143, 1095-204 y Gartside Br. J.
Pharmacol. 1995, 115, 1064-1070, Blier
et al. Trends in Pharmacol. Science 1994, 15,
220). En estos estudios, se encontró que los antagonistas del
receptor 5-HT_{1A} abolirían el freno inicial
sobre la neurotransmisión 5-HT inducida por los
inhibidores de la recaptación de serotonina y producirían así un
estímulo inmediato de la transmisión 5-HT y un
comienzo rápido de la acción terapéutica.
Se han presentado varias solicitudes de patente,
las cuales abarcan el uso de una combinación de un antagonista de
5-HT_{1A} y un inhibidor de la recaptación de
serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse, por
ejemplo, EP-A2-687472 y
EP-A2-714663).
Otro método para incrementar el
5-HT terminal sería mediante el bloqueo del
autorreceptor 5-HT_{1B}. Experimentos de
microdiálisis en ratas han mostrado efectivamente que un incremento
de 5-HT hipocampal por citalopram es potenciado por
el GMC 2-29, un antagonista del receptor
5-HT_{1B} experimental.
También se han presentado varias solicitudes de
patente que abarcan la combinación de un SSRI y un antagonista o
agonista parcial de 5-HT_{1B} (WO 97/28141, WO
96/03400, EP-A-701819 y WO
99/13877).
Se ha encontrado previamente que la combinación
de un inhibidor de la recaptación de serotonina con un compuesto
que tiene efecto antagonístico o agonístico inverso de
5-HT_{2C} (compuestos que tienen una eficacia
negativa en el receptor 5-HT_{2C}) proporciona un
incremento considerable en el nivel de 5-HT en áreas
terminales, medido en experimentos de microdiálisis (WO 01/41701).
Esto implicaría un comienzo más rápido del efecto antidepresivo en
la clínica y un aumento o potenciación del efecto terapéutico del
inhibidor de la recaptación de serotonina
(SRI).
(SRI).
La presente invención proporciona compuestos que
son inhibidores de la recaptación de serotonina para el tratamiento
de trastornos afectivos tales como la depresión, trastornos de
ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno
de ansiedad social, trastorno por estrés postraumático, trastorno
obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias
específicas, fobia social y agorafobia. Algunos de los compuestos
también tienen un efecto combinado de inhibición de la recaptación
de serotonina y modulación del receptor 5-HT_{2C},
que según WO 01/41701 implicaría un comienzo más rápido de la
actividad antidepresiva.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son
como se definen a
continuación.
La invención proporciona un compuesto según lo
anterior para utilizarse como medicamento.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según lo anterior o una sal
de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de éste y al menos
un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona el uso de un compuesto
según lo anterior o de una sal de adición de ácido aceptable
farmacéuticamente de éste para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión,
trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés
postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico,
ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y
agorafobia.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
La expresión
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
significa un grupo
alquilo-C_{1-6},
alquenilo-C_{2-6} o
alquinilo-C_{2-6}.
El término alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de
uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye, pero no está
limitado a, metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo
C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},
respectivamente, designan los grupos que tienen de dos a seis
átomos de carbono, que incluyen un doble enlace y un triple enlace
respectivamente, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo,
propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Los términos
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
y
halo-alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}
designan dichos grupos en los que el
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
es como se ha definido anteriormente. Halo significa halógeno.
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
designa el grupo 100
El término cicloalquilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C, que incluye, pero
no está limitado a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.
El término cicloalquenilo
C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C y que incluye un
doble enlace.
En el término
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
y
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
son como se han definido anteriormente.
El término anillo de 3-7
miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo tal como N, O o
S, tal y como se utiliza en la presente memoria se refiere a
sistemas de anillo tales como 1-morfolinilo,
1-piperidinilo, 1-azepinilo,
1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo,
1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo,
1-azetidinilo, 1-pirrolilo o
pirazolilo, todos los cuales pueden estar sustituidos además con un
grupo seleccionado de un
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
La presente invención se refiere a derivados de
4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina
que son inhibidores de la recaptación de serotonina y como tales
eficaces en el tratamiento, por ejemplo, de la depresión y la
ansiedad.
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere a un compuesto representado por la fórmula general I
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo;
con la condición de que al menos uno de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} sea diferente de hidrógeno; también con la condición de que
cuando R^{3} sea metilo, al menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} sea diferente
de hidrógeno; o una sal del mismo.
En una realización del compuesto de fórmula I,
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo. En una realización adicional del
compuesto de fórmula I, R^{1} se selecciona de hidrógeno,
halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
tal como hidrógeno, cianometilo,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
y R^{y} se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{1} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente
otro heteroátomo, tal como 1-morfolinilo,
1-piperidinilo, 1-azepinilo,
1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo,
1-imidazolilo, 1-pirrolidinilo,
1-azetidinilo, 1-pirrolilo o
pirazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados de
un
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
por ejemplo, uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Típicamente, R^{1} se selecciona de hidrógeno; halógeno;
ciano; alquilo-C_{1-6};
alquiloxi-C_{1-6};
alquilo-C_{1-6}sulfanilo;
halo-alquilo-C_{1-6};
NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6}, cianometilo;
NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o
alquilo-C_{1-6} y R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno o alquilo-C_{1-6};
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, sustituido opcionalmente
con uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención una realización
de R^{1} es hidrógeno; otra realización de R^{1} es
alquilo-C_{1-6}, tal como metilo;
una realización adicional de R^{1} es halógeno, tal como flúor o
cloro.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{2} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{2} es hidrógeno; otra realización de R^{2} es
alcoxi-C_{1-6}, tal como metoxi;
una realización adicional de R^{2} es halógeno, tal como flúor o
cloro; una realización adicional de R^{2} es
alquilo-C_{1-6}, tal como
metilo.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención una realización de
R^{3} es hidrógeno; otra realización de R^{3} es
alquilo-C_{1-6}, tal como metilo;
una realización adicional de R^{3} es
alcoxi-C_{1-6}, tal como metoxi;
una realización adicional de R^{3} es halógeno, tal como bromo,
cloro o flúor; una realización adicional de R^{3} es
halo-alquilo-C_{1-6},
tal como CF_{3}; una realización adicional de R^{3} es
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
tal como hidroxi-metilo; una realización adicional
de R^{3} es NR^{x}R^{y} en la que R^{x} es hidrógeno y
R^{y} es alquilo-C_{1-6}, tal
como metilamino; una realización adicional de R^{3} es
alquenilo-C_{2-6}, tal como
etenilo.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{4} es hidrógeno; otra realización de R^{4} es
alcoxi-C_{1-6}, tal como metoxi;
una realización adicional de R^{4} es halógeno, tal como flúor o
cloro; una realización adicional de R^{4} es
alquilo-C_{1-6}, tal como
metilo.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo. En una realización adicional del
compuesto de fórmula I, R^{5} se selecciona de hidrógeno,
halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
tal como hidrógeno, cianometilo,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
y R^{y} se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{5} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo, tal como
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, sustituido opcionalmente
con uno o más seleccionados de un
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
por ejemplo, uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Típicamente, R^{5} se selecciona de hidrógeno; halógeno;
ciano; alquilo-C_{1-6};
alquiloxi-C_{1-6};
alquilo-C_{1-6}sulfanilo;
halo-alquilo-C_{1-6};
NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6}, cianometilo;
NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o
alquilo-C_{1-6} y R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno o alquilo-C_{1-6};
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, sustituido opcionalmente
con uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización
de R^{5} es hidrógeno; otra realización de R^{5} es
alquilo-C_{1-6}, tal como metilo;
una realización adicional de R^{5} es halógeno, tal como cloro o
flúor.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{6} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{6} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo-C_{1-6},
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{6} es hidrógeno; otra realización de R^{6} es halógeno, tal
como flúor.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo-C_{1-6},
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{7} es hidrógeno; otra realización de R^{7} es halógeno, tal
como flúor.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{8} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo. En una realización adicional del
compuesto de fórmula I, R^{8} se selecciona de hidrógeno,
halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
tal como hidrógeno, cianometilo,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
y R^{y} se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
En una realización adicional, R^{8} es NR^{x}R^{y} en la que
R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo, tal como
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, sustituido opcionalmente
con uno o más seleccionados de un
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
por ejemplo uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Típicamente, R^{8} se selecciona de hidrógeno; halógeno;
ciano; alquilo-C_{1-6};
alquiloxi-C_{1-6};
alquilo-C_{1-6}sulfanilo;
halo-alquilo-C_{1-6};
NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6}, cianometilo;
NR^{x}R^{y} en la que R^{y} se selecciona de hidrógeno o
alquilo-C_{1-6} y R^{x} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno o alquilo-C_{1-6};
1-morfolinilo, 1-piperidinilo,
1-azepinilo, 1-piperazinilo,
1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo,
1-pirrolidinilo, 1-azetidinilo,
1-pirrolilo o pirazolilo, sustituido opcionalmente
con uno o dos seleccionados de hidroxi,
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}-alquilo-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}, en particular
uno o dos seleccionados de hidroxi, metoxi-metilo,
metilo. Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización
de R^{8} es hidrógeno; otra realización de R^{8} es halógeno,
tal como flúor o bromo; una realización adicional de R^{8} es
alquilo-C_{1-6}, tal como metilo;
otra realización de R^{8} es
alquiloxi-C_{1-6}, tal como
metoxi; una realización adicional de R^{8} es
halo-alquilo-C_{1-6},
tal como CF_{3}.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
Típicamente, R^{9} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo-C_{1-6},
halo-alquilo-C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{9} es hidrógeno; otra realización de R^{9} es halógeno, tal
como flúor.
Típicamente, el compuesto de fórmula I tiene al
menos un sustituyente en el(los) anillo(s) de fenilo,
seleccionado de uno cualquiera de R^{1}-R^{9},
que sea diferente de hidrógeno, tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
en el(los) anillo(s) de fenilo, seleccionados de uno
cualquiera de R^{1}-R^{9}, que sea/sean
diferente(s) de hidrógeno y los sustituyentes restantes son
hidrógeno. Así, en una realización adicional 1 sustituyente
seleccionado de uno cualquiera de R^{1}-R^{9},
que es diferente de hidrógeno, está presente en cualquiera de los
dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de
R^{1}-R^{5} o el sustituyente se selecciona de
R^{6}-R^{9}. En una realización adicional 2
sustituyentes seleccionados de R^{1}-R^{9}, que
son diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los
dos anillos de fenilo, tal como 1 sustituyente seleccionado de
R^{1}-R^{5} y el otro seleccionado de
R^{6}-R^{9} o ambos sustituyentes se seleccionan
de R^{1}- R^{5}. En una realización adicional 3 sustituyentes
seleccionados de R^{1}-R^{9}, que son
diferentes de hidrógeno, están presentes en cualquiera de los dos
anillos de fenilo, tal como 2 sustituyentes seleccionados de
R^{1}-R^{5} y el último sustituyente se
selecciona de R^{6}-R^{9}. En cada realización,
como se ha mencionado, los sustituyentes restantes son hidrógeno.
Para ilustrar esto más sin limitar la invención, se explican en
líneas generales algunas realizaciones típicas más adelante.
Así, en una realización adicional del compuesto
de fórmula I, está presente un sustituyente que es R^{2} como se
ha definido anteriormente, excepto hidrógeno. En una realización
adicional del compuesto de fórmula I, está presente un sustituyente
que es R^{3} como se ha definido anteriormente, excepto hidrógeno.
En una realización adicional del compuesto de fórmula I, están
presentes dos sustituyentes, que son R^{3} y R^{8}, en la que
R^{3} y R^{8} son como se han definido anteriormente, excepto
hidrógeno. En una realización adicional del compuesto de fórmula I,
están presentes dos sustituyentes, que son R^{3} y R^{6}, en la
que R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente,
excepto hidrógeno. En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son R^{3} y
R^{7}, en la que R^{3} y R^{7} son como se han definido
anteriormente, excepto hidrógeno. En una realización adicional del
compuesto de fórmula I, están presentes dos sustituyentes, que son
R^{1} y R^{3}, en la que R^{1} y R^{3} son como se han
definido anteriormente, excepto hidrógeno. En una realización
adicional del compuesto de fórmula I, están presentes dos
sustituyentes, que son R^{2} y R^{3}, en la que R^{2} y
R^{3} son como se han definido anteriormente, excepto hidrógeno.
En una realización adicional del compuesto de fórmula I, están
presentes tres sustituyentes, que son R^{1}, R^{3} y R^{8}, en
la que R^{1}, R^{3} y R^{8} son como se han definido
anteriormente, excepto hidrógeno. En cada realización, como se ha
mencionado anteriormente los sustituyentes restantes son
hidrógeno.
En una realización adicional del compuesto de
fórmula I, dicho compuesto se selecciona de
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-fenil-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
o una sal aceptable farmacéuticamente de éstos.
Cada uno de estos compuestos se considera una realización
específica y pueden estar sometidos a reivindicaciones
individuales.
Como se ha mencionado anteriormente, los
presentes compuestos de fórmula I son inhibidores de la recaptación
de serotonina. Algunos de los compuestos ensayados también han
mostrado buena afinidad por el receptor 5HT_{2C}, típicamente Ki
< 75 nM como se ha medido en el ensayo descrito en la sección de
los ejemplos y dichos compuestos se consideran que son aspectos
adicionales de la invención. De acuerdo con esto, en un aspecto
adicional la presente invención se refiere a un compuesto de
fórmula I o una sal de éste, en la que R^{3} se selecciona de
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi),
halógeno (tal como Cl), o
halo-alquilo-C_{1-6}
(tal como CF_{3}) y R^{1}, R^{2} y
R^{4}-R^{9} son todos hidrógeno. En un aspecto
adicional más, la presente invención se refiere a un compuesto de
fórmula I o una sal de éste, en la que R^{1} se selecciona de
halógeno (tal como CI o F) y R^{3} se selecciona de halógeno (tal
como F) y R^{2} y R^{4}-R^{9} son todos
hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste, en la que
R^{1} se selecciona de halógeno (tal como CI) y R^{7} se
selecciona de halógeno (tal como F) y
R^{2}-R^{6} y R^{8}-R^{9}
son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste,
en la que R^{3} se selecciona de halógeno (tal como F) y R^{7}
se selecciona de halógeno (tal como F) y
R^{1}-R^{2}, R^{4}-R^{6} y
R^{8}-R^{9} son todos hidrógeno. En un aspecto
adicional más, la presente invención se refiere a un compuesto de
fórmula I o una sal de éste, en la que R^{1} se selecciona de
halógeno (tal como F) y R^{9} se selecciona de halógeno (tal como
F) y R^{2}-R^{8} son todos hidrógeno. En un
aspecto adicional más, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una sal de éste, en la que R^{2} se
selecciona de halógeno (tal como CI o F) y R^{9} se selecciona de
halógeno (tal como F) y R^{1} y R^{3}-R^{8}
son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste,
en la que R^{3} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo),
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi)
o halógeno (tal como CI o F) y R^{9} se selecciona de halógeno
(tal como F) y R^{1}, R^{2} y R^{4}-R^{8}
son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste,
en la que R^{3} se selecciona de
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi) y
R^{6} se selecciona de halógeno (tal como F) y R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{7}-R^{9} son todos
hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste, en la que
R^{3} se selecciona de
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi) o
halógeno (tal como CI) y R^{7} se selecciona de halógeno (tal
como F) y R^{1}, R^{2}, R^{4}-R^{6} y
R^{8}-R^{9} son todos hidrógeno. En un aspecto
adicional más, la presente invención se refiere a un compuesto de
fórmula I o una sal de éste, en la que R^{3} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo),
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi) o
halógeno (tal como F o CI) y R^{8} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo),
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi)
o halógeno (tal como F) y R^{1}, R^{2},
R^{4}-R^{7} y R^{9} son todos hidrógeno. En
un aspecto adicional más, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una sal de éste, en la que R^{1} se
selecciona de alquilo-C_{1-6} (tal
como metilo), R^{3} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo)
y R^{6} se selecciona de halógeno (tal como F) y R^{2},
R^{4}-R^{5} y R^{7}-R^{9}
son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste,
en la que R^{1} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo)
o halógeno (tal como F), R^{3} se selecciona de
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi) o
halógeno (tal como F, Br, o CI) y R^{8} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo)
o halógeno (tal como F) y R^{2}, R^{4}-R^{7} y
R^{9} son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal
de éste, en la que R^{1} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo)
o halógeno (tal como F o CI), R^{3} se selecciona de
alquilo-C_{1-6} (tal como metilo),
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi)
o halógeno (tal como F o CI) y R^{9} se selecciona de halógeno
(tal como F) y R^{2} y R^{4}-R^{8} son todos
hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste, en la que
R^{1} se selecciona de halógeno (tal como F), R^{2} se
selecciona de halógeno (tal como CI) y R^{9} se selecciona de
halógeno (tal como F) y R^{3} y R^{4}-R^{8}
son todos hidrógeno. En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal de éste,
en la que R^{2} se selecciona de
alcoxi-C_{1-6} (tal como metoxi) o
halógeno (tal como F), R^{3} se selecciona de halógeno (tal como
F) o alquilo-C_{1-6} (tal como
metilo) y R^{9} se selecciona de halógeno (tal como F) y R^{1}
y R^{4}-R^{8} son todos hidrógeno. Los
compuestos preferidos que son inhibidores de la recaptación de
serotonina y que han mostrado una buena afinidad para el receptor
5HT_{2C} se seleccionan de:
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-fenil-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
o una sal aceptable farmacéuticamente de
éstos.
La presente invención también comprende sales de
los presentes compuestos, típicamente, sales aceptables
farmacéuticamente. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido
aceptables farmacéuticamente, sales de metales aceptables
farmacéuticamente, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales
de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como
de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos
inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares.
Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen
los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético,
propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico,
itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico,
mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico,
metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico,
bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico,
aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ácidos teofilinacético, así como
las 8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromoteofilina y similares.
Los ejemplos de sales de metales incluyen sales
de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Los ejemplos de sales de amonio y amonio
alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-,
etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-,
terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, con
disolventes aceptables farmacéuticamente tales como agua, etanol y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros asimétricos y se pretende que cualquier
isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros), como
isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, y
cualquier mezcla de éstos, incluyendo mezclas racémicas, estén
incluidos dentro del alcance de la invención.
Las formas racémicas se pueden resolver en los
antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación
de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y
liberar el compuesto aminado ópticamente activo por tratamiento con
una base. Otro método para resolver racematos en los antípodas
ópticos se basa en la cromatografía en una matriz ópticamente
activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también
se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por
cristalización fraccionada de sales d- o l- (tartratos, mandelatos
o canforsulfonato). Los compuestos de la presente invención también
se pueden resolver por la formación de derivados
diastereoméricos.
Se pueden usar métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la
técnica. Dichos métodos incluyen los discutidos por Collet y Wilen
en el libro Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John
Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos
ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente
activos o por síntesis estereoselectiva.
Además, cuando está presente un doble enlace o
un sistema de anillos total o parcialmente saturado en la molécula,
se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera
isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros o
parcialmente purificados o mezclas de éstos, estén incluidos dentro
del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un
enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos.
También se pretende que éstos estén incluidos dentro del alcance de
la presente invención.
Además, algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se
pretende que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan
formar esté incluida dentro del alcance de la presente
invención.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I son inhibidores de la recaptación de
serotonina y de acuerdo con esto pueden ser aplicables para el
tratamiento, incluyendo la prevención, de trastornos afectivos
tales como depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de
ansiedad generalizada y trastorno de pánico y trastorno obsesivo
compulsivo.
De acuerdo con esto, en un aspecto adicional la
invención se refiere a un compuesto de fórmula I para utilizarse
como medicamento.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y
un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. La composición
puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I
descritas anteriormente.
En una realización de la composición
farmacéutica, el compuesto de fórmula I está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de
peso corporal al día.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es
beneficioso un inhibidor de la recaptación de sero-
tonina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
tonina. El medicamento puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I descritas anteriormente.
En particular, la presente invención también se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
depresión.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos de ansiedad.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastorno de ansiedad generalizada.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastorno de ansiedad social.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastorno por estrés postraumático.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastorno obsesivo compulsivo.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastorno de pánico.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ataques
de pánico.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobias
específicas.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fobia
social.
En una realización adicional, la presente
invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
agorafobia.
La presente invención describe un método para
preparar un compuesto de fórmula I, que comprende
a) Desprotección o escisión de un soporte
polimérico de un compuesto con fórmula II
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente
y R' es un carbamato (tal como metil-, etil-, terc-butil-,
alil- o bencil-carbamato) o un grupo protector
derivado de bencilo, en el que los grupos protectores pueden estar
unidos a un soporte sólido, por ejemplo, el conector de carbamato
basado en la resina de Wang;
o
b) Transformación química de un compuesto con
fórmula III en el correspondiente compuesto de diazonio y la
reacción posterior con un tiofenol de fórmula IV
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito
previamente;
o
c) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
con un tiofenol de fórmula IV en presencia de un catalizador de
paladio o cobre
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente
y G es un átomo de cloro, bromo o yodo o un éster sulfonilo, en el
que el éster sulfonilo se deriva del fenol correspondiente por
reacción con cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo, anhídrido
del ácido trifluoro-metanosulfónico, fluoruro de
1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butano-1-sulfonilo
o compuestos relacionados;
o
d) Hidrogenar el doble enlace en un compuesto de
fórmula VI
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
administrar solos o combinados con vehículos o excipientes
aceptables farmacéuticamente, bien en dosis únicas o múltiples. Las
composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular
con vehículos o diluyentes aceptables farmacéuticamente así como
cualquier otro adyuvante y excipiente conocido según técnicas
convencionales tales como las descritas en el libro Remington:The
Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed.,
Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
formular específicamente para su administración por cualquier vía
adecuada tal como por la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal,
intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica),
prefiriéndose la vía oral. Se apreciará que la vía preferida
dependerá del estado general y la edad del individuo que se vaya a
tratar, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar y el
ingrediente activo elegido. Las composiciones farmacéuticas para
administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales
como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y
gránulos. Cuando sea apropiado, se pueden preparar con
recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se pueden
formular de manera que proporcionen la liberación controlada del
ingrediente activo tal como la liberación continua o prolongada
según métodos muy conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen disoluciones, emulsiones, suspensiones,
jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen disoluciones, dispersiones,
suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas,
estériles, así como polvos estériles para reconstituir en
disoluciones o dispersiones inyectables, estériles, previamente a
su uso. También se considera que están dentro del alcance de la
presente invención las formulaciones inyectables de liberación
lenta.
Otras formas de administración adecuadas
incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles,
inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosis oral típica está en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal al día y más preferido de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado
en una o más dosis, tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá
de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el
peso y el estado general del individuo tratado, la naturaleza y la
gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante
que se vaya a tratar y otros factores evidentes para los expertos en
la técnica.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos
conocidos por los expertos en la técnica. Una forma de dosificación
unitaria típica para administración oral una o más veces al día,
tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,01 a
aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 500 mg y más preferido de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 200 mg.
Para vías parenterales tales como la
administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares,
típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de
la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención se utilizan
generalmente en forma de la sustancia libre o en forma de una sal
aceptable farmacéuticamente de la misma. Un ejemplo es una sal de
adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base
libre. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre,
dichas sales se preparan de una manera convencional por tratamiento
de una disolución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con
un equivalente químico de un ácido aceptable farmacéuticamente. Se
han mencionado ejemplos representativos anteriormente.
Para administración parenteral, se pueden
emplear disoluciones de los nuevos compuestos de fórmula (I) en
disolución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa
o aceite de sésamo o de cacahuete. Dichas disoluciones acuosas se
deben tamponar adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido
debe hacerse primero isotónico con suficiente disolución salina o
glucosa. Las disoluciones acuosas son particularmente adecuadas
para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. Todos los medios acuosos estériles empleados se
pueden obtener fácilmente por técnicas estándar conocidas por los
expertos en la técnica.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas sólidas, inertes, disolución acuosa estéril y
diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos
son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina,
agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico
y éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos
líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos,
polioxietileno y agua. De manera similar, el vehículo o diluyente
puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en
la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones
farmacéuticas formadas por combinación de los nuevos compuestos de
fórmula (I) y los vehículos farmacéuticos aceptables se administran
después fácilmente en una variedad de formas de dosificación para
las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria
por métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno
una cantidad predeterminada del ingrediente activo y puede incluir
un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para
vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una disolución
o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión
líquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un vehículo sólido para administración
oral, la preparación puede ser un comprimido, puesto en una cápsula
de gelatina dura en forma de polvo o de gránulos o puede estar en
forma de un comprimido medicinal o pastilla.
La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g.
Si se usa un vehículo líquido, la preparación
puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina
blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o
disolución líquida, acuosa o no acuosa.
Los compuestos de la invención se preparan por
los métodos generales siguientes:
a) Desprotección o escisión de un soporte
polimérico de un compuesto con fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente
y R' es un carbamato o un grupo protector derivado de bencilo.
Estos grupos protectores pueden estar unidos a un soporte sólido,
por ejemplo, el conector carbamato basado en la resina de
Wang.
b) Transformación química de un compuesto con
fórmula III en el correspondiente compuesto de diazonio y la
reacción posterior con un tiofenol de fórmula IV
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito
previamente.
c) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula V
con un tiofenol de fórmula IV en presencia de un catalizador de
paladio o cobre
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito previamente
y G es un átomo de cloro, bromo o yodo o un éster sulfonilo. El
éster sulfonilo se deriva del fenol correspondiente por reacción con
cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo,
anhídrido del ácido trifluoro-metanosulfónico,
fluoruro de
1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butano-1-sulfonilo
o compuestos relacionados;
o
d) Hidrogenar el doble enlace en un compuesto de
fórmula VI
en la que
R^{1}-R^{9} son como se han descrito
anteriormente.
La desprotección según el método a) se realizó
por técnicas estándar, conocidas por los expertos en la técnica y
detalladas en el libro Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN
0471623016. La escisión de un soporte polimérico, tal como del
conector de carbamato basado en resina de Wang, según el método a)
se realizó según procedimientos conocidos en la bibliografía
(Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36,
8677-8678 y Conti et al., Tetrahedron
Lett. 1997, 38, 2915-2918).
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
por deshidratación de un compuesto de fórmula VII en condiciones
que no den lugar a la escisión del enlace N-R'
seguida de hidrogenación del doble enlace. Alternativamente, los
compuestos de fórmula VII pueden deshidratarse con la escisión
posterior o concomitante del enlace N-R' para
proporcionar los compuestos de fórmula VI; la protección posterior
del grupo amino y la hidrogenación del doble enlace proporcionan
los compuestos de fórmula II. La reducción del doble enlace puede
realizarse utilizando procedimientos de hidrogenación heterogéneos
estándar o utilizando métodos de hidrogenación homogéneos tal como,
por ejemplo, catalizadores de Crabtree o Wilkinson (véase, por
ejemplo Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,
Paquette (Ed.), Wiley (1995), ISBN 0471936235, p. 1447 y p. 1253,
respectivamente) o viceversa. La reacción de deshidratación y la
desprotección opcional de un compuesto de fórmula VII para rendir
los compuestos II o VI se realizó de una manera similar a la
descrita en Palmer et al. J. Med. Chem. 1997,
40, 1982-1989.
El material de partida de fórmula VII en la que
R'=H se preparó a partir de un compuesto de fórmula VII en la que
R' es un carbamato o un grupo protector derivado de bencilo por
desprotección en condiciones estándar conocidas por los expertos en
la técnica y detalladas en el libro Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN
0471623016. Los compuestos de fórmula VII en la que R' =
terc-butil oxo carbonilo (BOC), pueden prepararse como se
describe en Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40,
1982-1989. Los compuestos VII se prepararon a
partir de los
1-bromo-fenilsulfanilbencenos ó
1-yodo-fenilsulfanilbencenos
correspondientes sustituidos apropiadamente de fórmula IX por
intercambio metal-halógeno seguido de la adición de
un electrófilo apropiado de la fórmula VIII de una manera similar a
la descrita en Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40,
1982-1989 o siguiendo los procedimientos de Kitagawa
et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39,
2481-2483 o de Boymond et al. Angew. Chem. Int.
Ed. 1998, 37, 1701-1703. Los compuestos
VII, VIII y IX tienen R^{1}-R^{9} y R' como se
han descrito previamente y G' es un átomo de bromo o yodo. Los
1-bromo-fenilsulfanilbencenos ó
1-yodo-fenilsulfanilbencenos
sustituidos apropiadamente se prepararon a partir de los tiofenoles
IV y arilyoduros o aril bromuros sustituidos apropiadamente según
los procedimientos generales por Schopfer y Schlapbach
Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073; Bates
et al Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 y
Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4,
581-584.
Los materiales de partida de fórmula VII también
pueden prepararse por acoplamiento catalizado por paladio o cobre
de un tiofenol de fórmula X con un compuesto de fórmula XI según
Schopfer y Schlapbach Tetrahedron 2001, 57,
3069-3073; Bates et al. Org. Lett. 2002,
4, 2803-2806, o Kwong et al. Org.
Lett. 2002, 4, 581-584. Los compuestos X
pueden prepararse por ortolitiación de compuestos IV, o por
intercambio metal-halógeno de derivados
2-bromo-tiofenol ó
2-yodo-tiofenol sustituidos
apropiadamente, seguido de la adición del electrófilo de fórmula
VIII, como se ejemplifica en la parte experimental. Los compuestos
de fórmula X y XI tienen R^{1}-R^{9}, R', y G
como se han descrito previamente. Los ésteres sulfonilo pueden
derivarse a partir del fenol correspondiente por reacción con
cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo,
anhídrido del ácido trifluoro-metanosulfónico,
fluoruro de
1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butano-1-sulfonilo
o compuestos relacionados, como describen por ejemplo, Cho et
al. J. Org. Chem., 2003, 68, 3017-3025,
Arnould et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
45-23-4524, y Anderson et al. J.
Org. Chem. 2003, 68, 9563-9573. El fenol
en cuestión puede prepararse a partir del anisol análogo o fenol
protegido adecuadamente por técnicas estándar, conocidas por los
expertos en la técnica y detalladas en el libro Protective Groups
in Organic Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience,
(1991), ISBN 0471623016.
Los materiales de partida de fórmula V y XI
pueden prepararse por diazotación de derivados de anilina
sustituidos apropiadamente seguido de la adición de bromuro de
cobre o yoduro de cobre como se describe en el libro Advanced
Organic Chemistry March, John Wiley & Sons (1992), ISBN
0471601802, por diazotación del derivado de anilina correspondiente
seguido de la adición de yoduro de potasio como describen Tunney y
Stille J. Org. Chem. 1987, 52,
748-753, o por diazotización en las condiciones
publicadas por Doyle et al. J. Org. Chem. 1977, 42,
2426-2431 y Doyle et al. J. Org. Chem. 1980,
45, 2570-2575. Alternativamente, el compuesto
V en el que G es un éster sulfonilo puede derivarse a partir del
fenol correspondiente como se ha descrito anteriormente para el
compuesto XI. El fenol en cuestión puede prepararse a partir del
anisol análogo o fenol protegido adecuadamente por técnicas
estándar, conocidas por los expertos en la técnica y detalladas en
el libro Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y
Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016.
Los compuestos II también pueden prepararse por
eliminación del grupo hidroxilo de los compuestos VII utilizando
procedimientos de desoxigenación estándar (por ejemplo, reducción de
tipo Barton). Un ejemplo de esto utiliza la activación con cloruro
de metil oxalilo seguido de reducción con hidruro de
tri-n-butilestaño y
2-[(ciano-dimetil-metil)-azo]-2-metil-propionitrilo
(AIBN) como describen Hansen et al. Synthesis 1999,
1925-1930. Alternativamente, se puede utilizar ácido
trifluoro-acético y trietil-silano
o utilizar borohidruro de sodio o reactivos reductores relacionados
como se describe en el libro Reductions in Organic
Chemistry, Hudlicky, ACS Monograph 188, The American Chemical
Society (1996), ISBN 0841233446.
Los compuestos II también pueden prepararse
haciendo reaccionar el compuesto XII con el tiofenol IV en presencia
de un catalizador de paladio o de cobre utilizando los métodos
descritos previamente para los compuestos X y XI. El compuesto XII
tiene R^{6}-R^{9}, R', y G como se han definido
previamente. El compuesto XII puede prepararse a partir del
compuesto III mediante los métodos de diazotización generales
mostrados para los compuestos V y IX anteriormente, o a partir del
compuesto XX como se discute más adelante.
Los compuestos II también pueden prepararse
haciendo reaccionar el compuesto XIII con una especie de alquil
metal seguido de reacción con el disulfuro XIV, por ejemplo mediante
el método publicado por Carreno et al. Tetrahedron, 1991,
47, 605-614. Alternativamente, las especies
metaladas derivadas a partir de los compuestos XIII pueden
inactivarse con compuestos de fórmula XV según el procedimiento de
Marchand et al. Tetrahedron 2000, 56,
7331-7338. Los compuestos XIV y XV están disponibles
comercialmente o pueden prepararse a partir de los tiofenoles IV,
por ejemplo mediante los métodos descritos en el libro Advanced
Organic Chemistry March, John Wiley & Sons (1992), ISBN
0471601802, o por los procedimientos publicados por Barnard J.
Chem. Soc. 1957, 4673-4675, Miller J. Chem.
Soc. 1925, 224-233, o Evans et al. J.
Org. Chem. 1990, 55, 2337-2344. Los
compuestos XIII pueden prepararse utilizando las mismas técnicas que
las discutidas para los compuestos XII. Para los compuestos XIII y
XIV, R^{1}-R^{9}, R', y G' son como se han
definido previamente.
La diazotación del compuesto III seguida de
reacción con un tiofenol IV para rendir el compuesto I puede
llevarse a cabo por adición de la sal de diazonio de la anilina
correspondiente a una disolución de sal de sodio de un tiofenol en
una suspensión acuosa de cobre en condiciones similares a las
descritas para el material de partida XI anterior. El material de
partida de fórmula III está disponible comercialmente o puede
prepararse por métodos análogos a los descritos en la bibliografía
(por ejemplo, Berridge, M. S. et al. J. Med. Chem. 1993,
36, 1284-1290). Los tiofenoles IV están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según los métodos
descritos en trabajos clásicos tales como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
(Methods of Organic Chemistry),
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, o a
partir de los compuestos XI utilizando los métodos de Arnould et
al. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
4523-4524 y Rane et al. Tetrahedron Lett.
1994, 35, 3225-3226 seguido de desprotección
en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica y
detalladas en el libro Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN
0471623016.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula V con
un tiofenol de fórmula IV según el método c) se llevó a cabo en
presencia de un catalizador de paladio o de cobre, por ejemplo,
utilizando el método descrito por Schopfer y Schlapbach
Tetrahedron 2001, 57, 3069-307, Bates
et al. Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806,
o Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4,
581-584.
Los compuestos V pueden prepararse a partir de
los compuestos XII por N-desprotección utilizando
técnicas estándar, conocidas por los expertos en la técnica y
detalladas en el libro Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN
0471623016. Los compuestos XVII pueden obtenerse a partir de los
compuestos XVI por reacción catalizada por paladio con éster
terc-butílico del ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
(o derivados del ácido borónico relacionados) utilizando el método
de Eastwood Tetrahedron Lett. 2000, 41,
3705-3708 o utilizando las condiciones para el
acoplamiento de Suzuki publicadas por Zhuravel y Nguyen
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7925-7928
como se ejemplifica en la parte experimental seguido de reducción
del doble enlace como se ha descrito previamente. Los compuestos de
fórmula XVI tienen R^{6}-R^{9}, y G' como se
han descrito anteriormente, mientras que Y es un átomo de cloro,
bromo o yodo o un grupo hidroxilo o un grupo metoxi o
un grupo hidroxilo protegido
alternativamente que puede desprotegerse en condiciones conocidas
por los expertos en la técnica y detalladas en el libro
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts, Wiley
Interscience, (1991), ISBN 0471623016, o un éster sulfonilo como se
ha descrito para los compuestos de fórmula
XI.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
además por acoplamiento de los compuestos de estructuras XVII
cuando R'' es un hidrógeno y el compuesto XI en presencia de un
catalizador de paladio o de cobre adecuado como describen Schopfer
y Schlapbach Tetrahedron 2001, 57,
3069-3073; Bates et al. Org. Lett. 2002,
4, 2803-2806 o Kwong et al. Org. Lett.
2002, 4, 581-584. El compuesto XVII tiene
R^{6}-R^{9}, y R' como se han definido
previamente y R'' es un hidrógeno o un grupo protector trialquilo,
dialquilarilo, alquildiaril sililo. Los compuestos de fórmula XVII
para los que R'' es un grupo sililo pueden prepararse a partir de
los compuestos de fórmula XII en las condiciones publicadas por
Arnould et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
45-23-4524 y Rane et al.
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3225-3226. El
acoplamiento de los compuestos XVII y XI cuando R'' es un grupo
sililo puede efectuarse mediante la utilización de un catalizador
de cobre o de paladio en presencia de una cantidad estequiométrica
de iones fluoruro, por ejemplo, en la forma de fluoruro de
tetra-n-butil amonio (TBAF) en condiciones muy relacionadas
con las publicadas por Arnould et al. Tetrahedron Lett.
1996, 37, 45-23-4524 y Rane
et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3225-3226
como se detalla en la parte experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse
por acoplamiento de los compuestos XVIII y XI en presencia de un
catalizador de cobre o de paladio adecuado como se detalla para el
acoplamiento análogo de los compuestos XVII y XI anterior, seguido
de reducción del doble enlace en las condiciones mostradas
anteriormente para el compuesto VI. Los compuestos XVIII tienen
R^{6}-R^{9}, R', y R'' como se han definido
previamente. Los compuestos de fórmula XVIII para los que R'' es un
grupo sililo pueden prepararse a partir de los compuestos de
fórmula XX en la que R^{6}-R^{9}, R', y G son
como se han definido anteriormente en las condiciones publicadas
por Arnould et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
4523-4524 y Rane et al. Tetrahedron Lett.
1994, 35, 3225-3226. El compuesto XX puede
derivarse a partir del compuesto XVI por reacción catalizada por
cobre o paladio con éster terc-butílico del ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
(o derivados del ácido borónico relacionados) como describe
Eastwood Tetrahedron Lett. 2000, 41,
3705-3708 o utilizando las condiciones para el
acoplamiento de Suzuki publicadas por Zhuravel y Nguyen
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7925-7928
como se ejemplifica en la parte experimental. Alternativamente, el
compuesto XX puede derivarse a partir del compuesto XXI por orto
litiación dirigida (L = hidrógeno) o intercambio
haluro-litio (L = yoduro o bromuro), bloqueo con el
electrófilo VIII como se ha descrito para el compuesto XXII
anterior, seguido de una secuencia
eliminación-protección como se ha descrito
previamente para los compuestos VII. Para los compuestos XXI
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}-R^{9} son como se han
definido anteriormente mientras que J es un grupo metoxi o un
derivado hidroxilo dirigido de manera similar y L es un átomo de
hidrógeno, bromuro o yoduro.
El compuesto X puede prepararse a partir de los
compuestos XXI por orto litiación dirigida o intercambio
haluro-metal según los métodos publicados por
Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40,
1982-1989, Kitagawa et al. Angew. Chem. Int.
Ed. 2000, 39, 2481-2483, o Boymond
et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37,
1701-1703, o según los procedimientos publicados en
el libro Organometallics in Synthesis. A Manual,
Schlosser (Ed), John Wiley & Sons, Ltd (2002), ISBN 0471984167
seguido de inactivación con los electrófilos de la fórmula VIII.
Después de la desoxigenación o eliminación-reducción
como se ha descrito anteriormente para el compuesto VII, los
compuestos XXI pueden transformarse en compuestos XXII para los que
R^{6}-R^{9} son como se han definido
anteriormente y Q es un éster sulfonilo como se ha descrito para los
compuestos XI. Por lo tanto, los compuestos XXII pueden
transformarse en compuestos XVII en las condiciones descritas para
los compuestos XVII. El producto de la reacción del compuesto
litiado XXI y el electrófilo VIII puede activarse como un éster
sulfonilo después de transformar J en un grupo hidroxilo por métodos
conocidos por los expertos en la técnica y detallados en el libro
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene y Wuts, Wiley
Interscience, (1991), ISBN 0471623016. Los ésteres sulfonilo
resultantes pueden transformarse en compuestos X en las condiciones
discutidas para los compuestos XVII seguido de escisión del grupo
protector sililo por métodos conocidos por los expertos en la
técnica y detallados en el libro Protective Groups in Organic
Synthesis, Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN
0471623016.
La reducción del doble enlace según el método
d), en general se lleva a cabo por hidrogenación catalítica a
presión baja (< 3 bares) en un aparato agitador Parr. El material
de partida de fórmula VI puede prepararse a partir de los
compuestos de fórmula VII.
Los datos de LC-TOF analítico se
obtuvieron en un instrumento Micromass LCT de 4 canales equipado con
una fuente de electropulverización MUX y un sistema Waters 1525 LC.
Los datos de LC-MS analítico se obtuvieron en un
instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente IonSpray y un
sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC.
Columna: columna 30 X 4,6 mm Waters Symmmetry C18 con un tamaño de
partícula de 3,5 \mum; Sistema de Disolvente: A = agua/TFA
(100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/TFA (5:95:0,03) (TFA = ácido
trifluoro-acético); Método: Elución en gradiente
lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min y con un caudal de 2
mL/min. La pureza se determinó por integración de la señal de UV
(254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (TR) se expresan en
minutos.
La purificación por LC-MS
preparativa se llevó a cabo en el mismo instrumento. Columna: 50 X
20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5
\mum; Método: Elución en gradiente lineal con 80% de A a 100% de B
en 7 min y con un caudal de 22,7 mL/min. La recogida de fracciones
se llevó a cabo por detección por MS con división de flujo.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron a
500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en
un instrumento Bruker AC 250. Como disolventes se utilizaron
cloroformo (99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,8%D). Como estándar de
referencia interno se utilizó tetrametilsilano (TMS). Los valores de
desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan las
siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de
RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, qui =
quintuplete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete,
dq = doble cuadruplete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y
b = singlete ancho.
Las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera
inerte y condiciones secas a no ser que se indique otra cosa. Las
reacciones llevadas a cabo en condiciones de microondas se
realizaron en un aparato SmithSynthesizer de Personal Chemistry que
funcionaba a 2.450 MHz.
A una disolución agitada de
tris(dibenciliden)dipaladio(0)
(Pd_{2}dba_{3}, 0,183 g, 0,2 mmoles) y
bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos,
0,215 g, 0,2 mmoles) en tolueno (80 mL) se añadió
3-bromo-4-yodobenzotrifluoruro
(7,02 g, 20 mmoles; preparado a partir de
2-bromo-4-trifluorometil-fenilamina
por diazotización según el procedimiento general por Tunney y
Stille J. Org. Chem. 1987, 52,
748-753), 4-clorotiofenol (2,89 g,
20 mmoles) y terc-butóxido de potasio (2,46 g, 22 mmoles) a
temperatura ambiente (rt). La mezcla de reacción se agitó durante
2,5 h a 100ºC y se enfrió hasta temperatura ambiente (rt) y se
filtró a través de celite. El disolvente se eliminó por evaporación
y el producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 2:8) para producir 4,53
g (81%) de
1-bromo-2-(4-cloro-fenilsulfanil)-5-(trifluorometil)-benceno
como un aceite.
Análogamente se prepararon los intermedios
siguientes para 1b-1i y 2a-2c:
1-Bromo-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-benceno
(intermedio para 1b). Preparado a partir de
4-metoxi-bencenotiol y
1-bromo-2-yodo-benceno.
1-Bromo-2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-5-(trifluorometil)-benceno
(intermedio para 1c). Preparado a partir de
2,4-dimetil-bencenotiol y
2-bromo-1-yodo-4-trifluorometil-benceno.
1-Bromo-2-(4-cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-benceno
(intermedio para 1d). Preparado a partir de
4-cloro-bencenotiol y
1-bromo-4-fluoro-2-yodo-benceno.
1-Bromo-4-fluoro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-benceno
(intermedio para 1e). Preparado a partir de
4-metoxi-bencenotiol y
1-bromo-4-fluoro-2-yodo-benceno.
1-Bromo-2-(4-metil-fenilsulfanil)-5-metil-benceno
(intermedio para 1f). Preparado a partir de
4-metil-bencenotiol y
2-bromo-1-yodo-4-metil-benceno.
1-Bromo-2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-benceno
(intermedio para 1g). Preparado a partir de
2,4-dimetil-bencenotiol y
2-bromo-1-yodo-4-metil-benceno.
1-Bromo-2-(4-fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-benceno
(intermedio para 1h). Preparado a partir de
4-fluoro-1-yodo-2-metil-benceno
y
2-bromo-4-metil-bencenotiol
(preparado a partir de
2-bromo-4-metil-fenilamina
por diazotización según el procedimiento publicado para la
conversión de 3-toluidina en
3-tiocresol por Tarbell y Fukushima J. Am. Chem.
Soc. 1946, 68, 1456-1460).
1-Bromo-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-benceno
(intermedio para 1i). Preparado a partir de
4-metoxi-bencenotiol y
2-bromo-1-yodo-4-metil-benceno.
1-Bromo-2-(4-cloro-fenilsulfanil)-benceno
(intermedio para 2a). Preparado a partir de
4-cloro-bencenotiol y
1-bromo-2-yodo-benceno.
2-Bromo-5-fluoro-1-(4-metoxi-fenilsulfanil)-benceno
(intermedio para 2b). Preparado a partir de
4-metoxi-bencenotiol y
2-bromo-4-fluoro-1-yodo-benceno
(preparado a partir de
2-bromo-4-fluoro-fenilamina
por diazotización según el procedimiento general por Tunney y
Stille J. Org. Chem. 1987, 52,
748-753)
1-Bromo-2-(4-cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-benceno
(intermedio para 2c). Preparado a partir de
4-cloro-bencenotiol y
2-bromo-4-fluoro-1-yodo-benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de n-butil litio (2,5 M en
hexano, 6,5 mL, 16,2 mmoles) se añadió lentamente a una disolución
agitada de
1-bromo-2-(4-clorofenilsulfanil)-5-(trifluorometil)benceno
(5,96 g, 16,2 mmoles) en THF seco (40 mL) bajo argón a -78ºC. La
disolución se agitó durante 10 min antes de añadir éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(3,23 g, 16,2 mmoles) en una porción. Se dejó que la disolución se
calentara hasta rt y se agitó toda la noche. Se añadió cloruro de
amonio acuoso saturado (80 mL) y la disolución se extrajo con
acetato de etilo (80 mL). La fase orgánica se lavó con cloruro de
sodio acuoso saturado (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y
el disolvente se eliminó por evaporación. El producto crudo se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/heptano 2:8) para producir el compuesto diana como
una espuma blanca, rendimiento: 4,53 g (57%).
Análogamente se prepararon los intermedios
siguientes para 1b-1i y 2a-2c a
partir de los intermedios correspondientes descritos
previamente:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster metílico del ácido
cloro-oxo-acético (1,37 g, 11,2
mmoles) a una disolución agitada de
1-terc-butoxicarbonil-4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina-4-ol
(0,98 g, 2,0 mmoles) y
dimetil-piridin-4-il-amina
(DMAP, 0,44 g, 3,6 mmoles) en acetonitrilo seco (6,4 mL) a 0ºC bajo
argón. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura
ambiente y se agitó toda la noche. Se añadió acetato de etilo (40
mL) y las sales precipitadas se eliminaron por filtración a través
de celite. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (40 mL), cloruro de sodio acuoso saturado (40 mL) y se
secó sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se eliminaron por
evaporación y el material crudo se secó en vacío. Este material se
disolvió en tolueno seco (13 mL) bajo argón. Se añadieron hidruro de
tri-n-butil estaño (0,81 g, 3,0 mmoles) y
2-[(ciano-dimetil-metil)-azo]-2-metil-propionitrilo
(AIBN, 82 mg, 0,5 mmoles). La disolución se agitó bajo argón a 90ºC
durante 3,5 h. El disolvente se evaporó y el material crudo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:9) para producir éster terc-butílico del
ácido
4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina-1-carboxílico
como un aceite claro (0,77 g, 82%). Este aceite se disolvió en
metanol (8 mL) y se añadió cloruro de hidrógeno en éter dietílico
(2M, 8 mL) a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara
hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El disolvente
se eliminó por evaporación y se añadió acetato de etilo (25 mL). La
fase orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso (2M, 8 mL) y
se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (10 mL), se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por evaporación. Este
material (588 mg) se disolvió en acetato de etilo (2,2 mL) y se
añadió ácido fumárico (183 mg, 1,58 mmoles) disuelto en etanol
caliente (96%, 4,4 mL). Se recogió el compuesto diana como un
sólido blanco. LC/MS (m/z) 372,1 (MH+); TR = 2,54; pureza (UV,
ELSD): 97%, 100%; rendimiento: 0,187 g (19%)
Análogamente se prepararon los compuestos
siguientes de la invención 1b-1i a partir de los
intermedios correspondientes descritos previamente:
1b,
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 299,9 (MH+); TR = 2,04; pureza (UV, ELSD): 95%, 97%;
rendimiento: 0,090 g (10%).
1c,
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 366,2 (MH+); TR = 2,45; pureza (UV, ELSD): 97%, 99%;
rendimiento: 0,61 g (45%).
1d,
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 322,1 (MH+); TR = 2,33; pureza (UV, ELSD): 83%, 97%;
rendimiento: 0,385 g (51%).
1e,
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
sal del ácido clorhídrico se recogió como un sólido blanco.
LC/MS (m/z) 318,1 (MH+); TR = 2,12; pureza (UV, ELSD): 96%, 99%;
rendimiento: 0,308 g (30%).
1f,
4-[2-(4-Metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 298,2 (MH+); TR = 2,29; pureza (UV, ELSD): 98%, 99%;
rendimiento: 0,233 g (33%).
1g,
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 312,0 (MH+); TR = 2,41; pureza (UV, ELSD): 98%, 100%;
rendimiento: 0,233 g (33%).
1h,
4-[2-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se aisló como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 316,0 (MH+); TR = 2,33; pureza (UV, ELSD): 96%, 100%;
rendimiento: 0,336 g (34%).
1i,
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 313,8 (MH+); TR = 2,16; pureza (UV, ELSD): 96%, 99%;
rendimiento: 0,375 g (34%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado
(150 mL) a una disolución agitada de
1-terc-butoxicarbonil-4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina-4-ol
(12,13 g, 28,9 mmoles) en ácido acético (450 mL). La disolución se
puso a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente
y se agitó en un baño de hielo. Se añadió lentamente una disolución
acuosa saturada de hidróxido de sodio (250 mL) y se extrajo la
disolución no clara con acetato de etilo (3 x 450 mL). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado
(450 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y los disolventes se
eliminaron por evaporación. El material crudo (8,02 g) se disolvió
en THF (195 mL) y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo
(Boc_{2}O, 6,96 g, 31,9 mmoles) y trietil amina (5 mL). La mezcla
se agitó toda la noche y se inactivó mediante la adición de cloruro
de amonio acuoso saturado (200 mL). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó por evaporación. El
material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: Una cantidad creciente de acetato de etilo
(0-20%) en heptano) para producir éster
terc-butílico del ácido
4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
como un sólido blanco (5,63 g). Este material se disolvió en
cloruro de metileno (130 mL). Se burbujeó hidrógeno gas (3 bares) a
través de la disolución utilizando un aparato agitador Parr y se
añadió
(1,5-ciclooctadieno)(piridina)(triciclohexilfosfina)
(hexafluorofosfina) iridio(I) (catalizador de Crabtree,
0,495 g, 1,40 mmoles) y se dejó continuar la hidrogenación toda la
noche. El catalizador se eliminó por filtración y el producto crudo
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: Una
cantidad creciente de acetato de etilo (0-20%) en
heptano) para producir éster terc-butílico del ácido
4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
(5,37 g). Este material se disolvió en metanol (70 mL) y se añadió
cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2M, 67 mL, 133 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó
por evaporación y se añadieron hidróxido de sodio acuoso (2M, 200
mL) y acetato de etilo (400 mL). Las fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mL). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado
(300 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó por evaporación. El resto se purificó por cromatografía en
gel de sílice (eluyente: Una cantidad creciente de etanol
(0-25%) en acetato de etilo que contiene 5% de
trietil-amina) para producir
4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
(1,63 g). Este material se disolvió en THF a 50ºC y se añadió
lentamente una disolución de ácido oxálico (0,48 g) en THF. Se
recogió como un sólido blanco la
4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico. LC/MS (m/z) 304,0 (MH+); TR = 2,29; pureza
(UV, ELSD): 96%, 96%; rendimiento: 1,86 g (15%).
Análogamente se prepararon los compuestos de la
invención siguientes 2b-2c a partir de los
intermedios correspondientes descritos previamente:
2b,
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 318,1 (MH+); TR = 2,16; pureza (UV, ELSD): 91%, 98%.
2c,
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
sal del ácido oxálico se recogió como un sólido blanco. LC/MS
(m/z) 321,9 (MH+); TR = 2,33; pureza (UV, ELSD): 94%, 96%;
rendimiento: 0,241 g.
Se homogeneizan cerebros completos de ratas
Wistar macho (125-225 g), excluyendo el cerebelo, en
sacarosa 0,32 M complementada con nialamid 1 mM con un
homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a
600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y el
sobrenadante se centrifuga a 20.000 x g durante 55 min. El
sedimento final se homogeneiza (20 s) en este tampón de ensayo (0,5
mg de tejido original/pocillo). Se añaden los compuestos de ensayo
(o tampón) y [^{3}H]-5-HT 10 nM a
placas de 96 pocillos y se agitan brevemente. Composición del
tampón de ensayo: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM,
MgSO_{4} 1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4}
2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. El
tampón se oxigena con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min
a 37ºC y el pH se ajusta a 7,4. La incubación se inicia por adición
de tejido a un volumen final de ensayo de 0,2 mL. Después de 15 min
de incubación con el radioligando a 37ºC, las muestras se filtran
directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C
(empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) en vacío y se
lavan inmediatamente con 3 x 0,2 mL de tampón de ensayo. La
captación no especifica se determina utilizando citalopram
(concentración final 10 \muM). Se incluye citalopram como
referencia en todos los experimentos como curva de
dosis-respuesta.
Los compuestos preferidos de la presente
invención presentan una inhibición de la recaptación de serotonina
por debajo de 200 nM (CI_{50}) en el ensayo anterior. Son más
preferidos los compuestos que presentan una inhibición por debajo
de 100 nM y lo más preferiblemente por debajo de 50 nM.
Se recogieron líneas celulares que expresan
10-20 pmoles/mg proteína de receptores
5-HT_{2C-VSV} humanos
(Euroscreen) en tampón Tris 50 mM pH 7,7 enfriado en hielo que
contiene NaCl 125 mM y se almacenaron a -80ºC. El día del
experimento se descongelaron rápidamente las células y se
homogeneizaron en Tris 50 mM pH 7,7 usando un
Ultra-Thurax. Se incubaron alicuotas que consisten
en 6-30 \mug proteína, [^{3}H]Mesulergina
(1 nM) y la sustancia de ensayo durante 30 min a 37ºC. Se determinó
la unión total utilizando el tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,7) y
se definió la unión no específica en presencia de
5-HT 100 \muM. Se separó la
[^{3}H]Mesulergina unida y libre por filtración en vacío
en filtros GF/B (empapados previamente en PEI al 0,1%, durante ½
hora) y se contó en un contador de centelleo.
Este ensayo se realizó como describen Porter
et al. British Journal of Pharmacology 1999,
128, 13 con las modificaciones descritas a continuación. 2
días antes del experimento se pusieron en placas células CHO que
expresaban 10-20 pmol/mg de proteína de receptores
5-HT_{2C-VSV} humanos (Euroscreen)
a una densidad suficiente para rendir una capa monoconfluente el
día del experimento. Las células se incubaron con el marcador (kit
Ca^{2+} de Molecular Devices y según sus instrucciones) a 37ºC en
un incubador con 5% CO_{2} a una humedad del 95%. Se fijó la
intensidad láser a un nivel adecuado para obtener valores basales de
aproximadamente 8.000 RFU. La variación en la fluorescencia basal
fue menor del 10%. Se evaluaron los valores CE_{50} usando
concentraciones crecientes del compuesto de ensayo cubriendo 3
órdenes de magnitud. Se evaluaron los valores CI_{50} ensayando
los cambios en la CE_{85} de 5-HT con
concentraciones que cubren 3 órdenes de magnitud de las sustancias
de ensayo. Se calcularon valores Ki usando la ecuación de
Cheng-Prusoff.
Claims (24)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general I
En la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
hidroxi,
hidroxi-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)iloxi-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo;
con la condición de que al menos uno de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} sea diferente de hidrógeno; también con la condición de que
cuando R^{3} sea metilo, al menos uno de R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} sea diferente
de hidrógeno; o una sal del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en/in)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en/in)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} se selecciona de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6} o halógeno.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} se
selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)iloC_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{2} se selecciona de hidrógeno o
alcoxi-C_{1-6}.
6. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} se
selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
típicamente, R^{3} se selecciona de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6}, halógeno,
halo-alquilo-C_{1-6},
hidroxi-alquilo-C_{1-6},
NR^{x}R^{y} en la que R^{x} es hidrógeno y R^{y} es
alquilo-C_{1-6} o
alquenilo-C_{2-6}.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3} se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
alquilo-C_{1-6}sulfanilo o
halo-alquilo-C_{1-6}.
8. El compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{3} se selecciona de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6} o halógeno.
9. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R^{4} se
selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
el que R^{4} se selecciona de hidrógeno o
alcoxi-C_{1-6}.
11. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que R^{5} se
selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
alqu(en/in)iloxi-C_{1-6},
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}sulfanilo,
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{5} se selecciona de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6} o halógeno.
13. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en el que R^{6} se
selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que R^{6} se selecciona de hidrógeno o halógeno.
15. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que R^{7} se
selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
16. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{7} se selecciona de hidrógeno o halógeno.
17. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en el que R^{8} se
selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o NR^{x}R^{y} en la que R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
en la que R^{z} y R^{w} se seleccionan independientemente de
hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
con la condición de que si uno de R^{x} y R^{y} es
NR^{z}R^{w}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
entonces el otro se selecciona de hidrógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
ciano-alqu(en/in)ilo-C_{1-6},
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}
o
cicloalqu(en)ilo-C_{3-8}-alqu(en/in)ilo-C_{1-6};
o R^{x} y R^{y} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3-7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{8} se selecciona de hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
halo-alquilo-C_{1-6}
o halógeno.
19. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que R^{9} se
selecciona de hidrógeno, halógeno,
alqu(en/in)ilo-C_{1-6}
o
halo-alqu(en/in)ilo-C_{1-6}.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en
el que R^{9} se selecciona de hidrógeno.
21. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, en el que el compuesto de
fórmula I tiene 1-4 sustituyentes en el(los)
anillo(s)de fenilo, seleccionados de uno cualquiera de
R^{1}-R^{9}, que son diferentes de hidrógeno y
los sustituyentes restantes son hidrógeno.
22. El compuesto según la reivindicación 1,
siendo dicho compuesto
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-piperidina
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-trifluorometil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-4-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Fluoro-2-metil-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-metil-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-fenil-piperidina
4-[2-(4-Metoxi-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
4-[2-(4-Cloro-fenilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-piperidina
o una sal aceptable farmacéuticamente de
éstos.
23 Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-22, o una sal de adición de ácido aceptable
farmacéuticamente de éste y al menos un vehículo o diluyente
aceptable farmacéuticamente.
24. La utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal de adición de
ácido aceptable farmacéuticamente de éste para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como
depresión, trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de ansiedad
generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por estrés
postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico,
ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y
agorafobia.
25. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-22 para utilizarse como un
medicamento.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46052803P | 2003-04-04 | 2003-04-04 | |
US460528P | 2003-04-04 | ||
DKPA200300520 | 2003-04-04 | ||
DK200300520 | 2003-04-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2309514T3 true ES2309514T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=33132909
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04725291T Expired - Lifetime ES2309514T3 (es) | 2003-04-04 | 2004-04-02 | Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7732463B2 (es) |
EP (1) | EP1626720B1 (es) |
JP (1) | JP4667366B2 (es) |
AT (1) | ATE406894T1 (es) |
AU (1) | AU2004226838B8 (es) |
CA (1) | CA2521258C (es) |
CO (1) | CO5700748A2 (es) |
CY (1) | CY1108464T1 (es) |
DE (1) | DE602004016316D1 (es) |
DK (1) | DK1626720T3 (es) |
ES (1) | ES2309514T3 (es) |
HR (1) | HRP20080478T3 (es) |
IL (1) | IL171087A (es) |
MX (1) | MXPA05009592A (es) |
NO (1) | NO20055208L (es) |
PL (1) | PL1626720T3 (es) |
PT (1) | PT1626720E (es) |
SI (1) | SI1626720T1 (es) |
WO (1) | WO2004087156A1 (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
WO2006022420A1 (ja) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
BR122020011920A2 (pt) * | 2006-06-16 | 2020-08-25 | Lundbeck & Co As H | composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, uso de um composto, e processos para a preparação de um composto, e para a fabricação de um composto |
TWI405588B (zh) * | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | 4-〔2-(4-甲苯基硫基)-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
TWI432194B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-04-01 | Lundbeck & Co As H | 4-〔2-(4-甲基苯硫基)苯基〕哌啶之新穎治療用途 |
TW200932233A (en) | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
TW200938194A (en) * | 2007-12-14 | 2009-09-16 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having affinity to the serotonin transporter, serotonin receptors and noradrenalin transporter |
TW200932225A (en) * | 2007-12-14 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | 4-[2,3-difluoro-6-(2-fluoro-4-methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperidine |
UA98698C2 (en) * | 2008-03-03 | 2012-06-11 | Х. Луннбек А/С | Phenylsulfanylphenyl-piperidines and process for the preparation thereof |
GEP20135938B (en) | 2009-04-24 | 2013-10-10 | H Lundbeck As | Liquid pharmaceutical formulations of 1-[2-(2,4-dimethylsulfanyl)phenyl]piperazine |
WO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
MA34261B1 (fr) * | 2010-04-30 | 2013-05-02 | Takeda Pharmaceutcal Company Ltd | Comprime a delitage intestinal |
KR20130060220A (ko) * | 2010-04-30 | 2013-06-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 장용성 정제 |
US20210052600A1 (en) | 2017-12-27 | 2021-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces |
AU2019232437A1 (en) | 2018-03-07 | 2020-10-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of ERK5 inhibitors |
WO2023218484A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pi Industries Ltd. | Bicyclic compounds and their use as pest control agents |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803143A (en) | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
US4018830A (en) | 1969-09-22 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | Phenylthioaralkylamines |
US4055665A (en) | 1974-11-25 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines |
US4066654A (en) | 1975-04-16 | 1978-01-03 | G. D. Searle & Co. | 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives |
US4056632A (en) | 1975-07-21 | 1977-11-01 | Burroughs Wellcome Co. | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use |
US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
DE2802306A1 (de) * | 1977-01-27 | 1978-08-10 | Hoechst Ag | Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate |
US4198419A (en) * | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenylthiophenylpiperidines |
US4198417A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
DE3640475A1 (de) | 1986-11-27 | 1988-06-09 | Hoechst Sa Lab | Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0396827A1 (en) | 1989-05-09 | 1990-11-14 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof |
GB8912971D0 (en) | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
GB9126311D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Wellcome Found | Substituted diphenylsulfides |
ATE294778T1 (de) | 1995-01-23 | 2005-05-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Verbesserung oder heilung von durch ischämischen krankheiten hervorgerufenen symtomen und dafür verwendbare phenylpiperidinverbingungen |
DE907654T1 (de) | 1995-11-06 | 1999-09-16 | Gist Brocades Bv | Verfahren zur de-esterifikation |
CZ293595A3 (cs) | 1995-11-09 | 1999-12-15 | Farmak A. S. | Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích |
US5912256A (en) | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
CA2264080A1 (en) | 1996-08-27 | 1998-03-05 | Richard Eric Mewshaw | 4-aminoethoxy indoles as dopamin d2 agonists and as 5ht1a ligands |
US6297239B1 (en) | 1997-10-08 | 2001-10-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
GB9725953D0 (en) | 1997-12-08 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
OA11918A (en) | 1999-02-23 | 2006-04-12 | Pfizer Prod Inc | Monoamine reuptake inhibitors for treatment of cnsdisorders. |
NZ515238A (en) | 1999-04-02 | 2005-02-25 | Icos Corp | Inhibitors of LFA-1 binding to ICAMs and uses thereof |
DE69930381T2 (de) | 1999-04-30 | 2006-12-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Spect abbildungsreagenzien für serotonintransporter |
MXPA02001160A (es) | 1999-08-04 | 2002-07-02 | Millennium Pharm Inc | Compuestos que se unen a los receptores para melanocortina-4, y metodo de uso de estos. |
NZ517696A (en) * | 1999-10-13 | 2004-12-24 | Pfizer Prod Inc | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
US6410736B1 (en) | 1999-11-29 | 2002-06-25 | Pfizer Inc. | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
AU2351701A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | H. Lundbeck A/S | A method for the preparation of substituted benzene derivatives |
EP1246816B1 (en) * | 1999-12-30 | 2004-03-17 | H. Lundbeck A/S | Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use |
US6436938B1 (en) | 2001-01-22 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression |
US20020107244A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-08 | Howard Harry R. | Combination treatment for depression |
WO2002062766A2 (en) | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
RU2294932C2 (ru) | 2001-06-07 | 2007-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6 |
UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
EP1458704A1 (en) | 2001-12-21 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
TW200505902A (en) | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
EP1635828B1 (en) | 2003-04-04 | 2008-04-23 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidine or -1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
UA81300C2 (en) | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
-
2004
- 2004-04-02 EP EP04725291A patent/EP1626720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 AU AU2004226838A patent/AU2004226838B8/en not_active Ceased
- 2004-04-02 WO PCT/DK2004/000244 patent/WO2004087156A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-02 US US10/551,883 patent/US7732463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 MX MXPA05009592A patent/MXPA05009592A/es active IP Right Grant
- 2004-04-02 AT AT04725291T patent/ATE406894T1/de active
- 2004-04-02 PL PL04725291T patent/PL1626720T3/pl unknown
- 2004-04-02 SI SI200430864T patent/SI1626720T1/sl unknown
- 2004-04-02 JP JP2006504349A patent/JP4667366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 PT PT04725291T patent/PT1626720E/pt unknown
- 2004-04-02 CA CA002521258A patent/CA2521258C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 DK DK04725291T patent/DK1626720T3/da active
- 2004-04-02 DE DE602004016316T patent/DE602004016316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-02 ES ES04725291T patent/ES2309514T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-25 IL IL171087A patent/IL171087A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-03 CO CO05112440A patent/CO5700748A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-04 NO NO20055208A patent/NO20055208L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-26 HR HR20080478T patent/HRP20080478T3/xx unknown
- 2008-10-30 CY CY20081101225T patent/CY1108464T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2004226838A1 (en) | 2004-10-14 |
CY1108464T1 (el) | 2014-04-09 |
ATE406894T1 (de) | 2008-09-15 |
CO5700748A2 (es) | 2006-11-30 |
MXPA05009592A (es) | 2005-10-18 |
EP1626720A1 (en) | 2006-02-22 |
WO2004087156A1 (en) | 2004-10-14 |
EP1626720B1 (en) | 2008-09-03 |
AU2004226838B8 (en) | 2009-06-11 |
PL1626720T3 (pl) | 2009-02-27 |
PT1626720E (pt) | 2008-11-10 |
IL171087A (en) | 2011-01-31 |
JP4667366B2 (ja) | 2011-04-13 |
DK1626720T3 (da) | 2008-12-01 |
DE602004016316D1 (de) | 2008-10-16 |
SI1626720T1 (sl) | 2008-12-31 |
JP2006522030A (ja) | 2006-09-28 |
US20060100242A1 (en) | 2006-05-11 |
AU2004226838B2 (en) | 2009-02-12 |
CA2521258C (en) | 2009-12-01 |
NO20055208L (no) | 2005-11-04 |
US7732463B2 (en) | 2010-06-08 |
CA2521258A1 (en) | 2004-10-14 |
HRP20080478T3 (en) | 2009-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2309514T3 (es) | Derivados de 4-(2-fenilsufanil-fenil)-piperidina como inhibidores de la recaptacion de serotonina. | |
ES2230846T3 (es) | 4-fenilpiperidinas para el tratamiento de la dermatosis de prurito. | |
ES2298425T3 (es) | Derivados de fenil-piperazina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
ES2212373T3 (es) | Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasa de matriz (mmp). | |
ES2282916T3 (es) | Derivados de n-(fenil(alquilpiperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
JP3356726B2 (ja) | 5HT1Aリガンドとしてのピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体 | |
JP4488891B2 (ja) | N−[フェニル(ピペリジン−2−イル)メチル]ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途 | |
KR20130065632A (ko) | [5,6]복소 고리 화합물 | |
WO2004031118A1 (ja) | Lpa受容体拮抗剤 | |
BRPI0615631A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso de uma composição farmacêutica | |
ES2301979T3 (es) | Derivados de 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la reabsorcion de serotonina. | |
ES2303062T3 (es) | Derivados de 4-(2-feniloxifenil)-piperidina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptura de serotonina. | |
KR20150135281A (ko) | 페닐 유도체 | |
AU2004209496A1 (en) | Carboxylic acid compounds | |
TW200418838A (en) | Compounds for the treatment of premature ejaculation | |
JP2002363163A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
KR101107536B1 (ko) | 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체 | |
AU660832B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives, their preparation and their application in therapy | |
EA009417B1 (ru) | Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина | |
TW200911782A (en) | Organic compounds | |
MXPA00011393A (es) | Nuevas 4-fenilpiperidinas para el tratamiento de dermatosis pruritica | |
JP2008506645A (ja) | 5−ht/na取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物 |