MXPA00011393A - Nuevas 4-fenilpiperidinas para el tratamiento de dermatosis pruritica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I):y sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables, en la que R1, R2, R3, W, Y1 Y2, X, n, e y son como se han definido antes y procedimientos para su preparación y compuestos intermedios preparados en los mismos;los nuevos compuestos sonútiles porque tienen utilidad en el tratamiento de dermatosis prurítica, incluyendo dermatitis alérgica y atópica en animales y seres humanos.

Description

NUEVAS 4-FENILPIPERIDINAS PARA EL TRATAMIENTO DE DERMATOSIS PRURITICA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevas 4-fenilpiperidinas que tienen utilidad en el tratamiento de dermatosis prurítica, incluyendo dermatitis alérgica y atópica en animales y seres humanos, y a procedimientos para preparar, y a intermedios usados en la preparación de, tales compuestos. El picor o prurito es un síntoma dermatológico corriente que puede dar lugar a un considerable malestar, tanto en seres humanos como en animales. El prurito con frecuencia viene asociado a enfermedad inflamatoria de la piel, la cual puede estar causada corrientemente por reacciones por hipersensibilidad, tales como reacciones a picaduras de insectos, por ejemplo, picaduras de pulgas, o a alérgenos ambientales como los ácaros domésticos o el polen; o por infecciones de la piel causadas por bacterias o por hongos o infecciones por ectoparásitos. Los tratamientos anteriores para el prurito ¡ncluyen el uso de corticosteroides y antihistamínicos, sin embargo, ambos tienen efectos indeseados. Otras terapias incluyen el uso de suplementos en la dieta con ácidos grasos esenciales que son lentos en su actuación y ofrecen solo una eficacia limitada frente a la dermatitis alérgica. También se emplean una serie de emolientes como parafina blanda, glicerina y lanolina, aunque con un éxito limitado, por lo existe la necesidad de una terapia eficaz.

En el documento GB-A1525584 se describen ciertos derivados de 4-aril-piperidina 1 ,3,4-trisustituida por ser potentes antagonistas narcóticos que también presentan propiedades analgésicas. Estos compuestos se reivindican también en el documento EP-B-0287339 como antagonistas de opioides que bloquean el efecto de los agonistas de los receptores mu y kappa y que tienen una posible utilidad en el tratamiento de una serie de trastornos asociados a estos receptores como trastornos de la alimentación, sobredosis de opiáceos, depresión, tabaquismo, alcoholismo, disfunción sexual, shock, apoplejía, lesión de la médula espinal y traumatismo craneal; también se ha sugerido su utilidad como supresores del apetito para pérdida de peso. Además, en los documentos EP-A-0506468 y EP-A-0506478 se describen otras 4-arll-piperidinas 1-N-sustituidas relacionadas. Su utilidad potencial se sugiere en la prevención de efectos ¡ndeseados de los opiáceos, inducidos periféricamente y en el alivio de los síntomas del estreñimiento idlopático y el síndrome del intestino irritable. Conforme a la presente invención, se proporcionan nuevas 4-fenilpiperldinas que son agentes antipolíticos potentes y eficaces. Así, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: y sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables, en la que: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10; pudiendo estar dicho grupo alquilo, alquenllo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6; (alcoxi Ci-Ce) carbonilo; alcanoílo C2-C6; alcanoiloxi C2-C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalcoxl Cj-Cß; cicloalcanoílo C4-C9; arilo; ariloxi; aril(alcoxi C1-C4); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR4R5, siendo Z un enlace directo, CO o S(o)p, siendo p = 0, 1 , 2 y siendo B = (CH2)m, variando m de 0 a 10 y seleccionándose R4 y R5 independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenil C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalqullo C3-C8, arilo o heteroarilo, o representado R4 y R5 grupos alquileno C2-C6 no ramificados que, cuando se toman junto con el N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones, que opcionalmente contiene O, S o N-R6, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C4, y siendo R6, H, alquilo C Cß, cicloalqullo C3-C8, -(alqulleno C-i-C6)(cicioalquilo Cß-Cs) o -(alquileno C-i-CßJaplo y, cuando Z es un enlace directo y m = 0, entonces R3 no es un alquenilo o alquinilo terminal; W es S02, C = O, P(Y1) = 0, o P(Y1) = S; X es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo(alquilo C1-C4) o halo(alcoxi Y1 es alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C1-C4, alcanoiloxi C?-Cß, CONH2, NH2 o arilo; NH2, mono- o di-(alquil C?-C4)amino, cicloalquilo C3-C8, arilo, ftalimidilo o heteroarilo; Y2 es H, alquilo C1-C4O alquenilo C3-C6, pudiendo estar dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por arilo, ariloxi o heteroarilo; n es O, 1 ó 2; e y es 0 ó 1. En las definiciones anteriores, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada y halógeno/halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos haloalqullo y haloalcoxi significan sustituidos por uno o más átomos de halógeno. Arilo y ariloxl significa un grupo fenilo, naftilo, fenoxi o naftlloxi, respectivamente, que puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalqullo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcanoílo C2-C5, halógeno, CN, CH2CN y CONH2. Heteroarilo significa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene como heteroátomo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno y que puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno y que puede estar opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo o de benceno condensado con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, OH, =0, halógeno, arilo, siendo arilo preferiblemente fenilo y CN. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo ¡ncluyen pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo y quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido antes. Grupos heterocíclicos saturados significa un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene como heteroátomos uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C4 y pudiendo ser el anillo opcionalmente benzocondensado. Ejemplos particulares incluyen tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, piperidinilo, N-metil-piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y 2,3-dihidro-1 -benzofuranilo. Las piperidinas de esta invención forman sales por adición de ácidos farmacéutica y veterinariamente aceptables con una amplia gama de ácidos inorgánicos y orgánicos. El ácido particular usado en la formación de la sal no es crítico; sin embargo, la sal formada correspondiente deberá ser sustancialmente no tóxica para los animales. Ácidos típicos usados generalmente incluyen los ácidos sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, acético, maleico, málico succínico, tartárico, cinámico, benzoico, ascórbico y ácidos relacionados. Las piperidinas forman además sales de amonio cuaternario, por ejemplo, con una serie de esteres orgánicos de los ácidos sulfúrico, halohídricos y aromáticos sulfónicos, como por ejemplo, ácido canfosulfónico. Los compuestos de la invención contienen uno o más centros asimétricos y así, éstos pueden existir como enantiómeros y diastereoisómeros. La invención incluye el uso de los isómeros individuales separados, así como de las mezclas de isómeros. En la presente, los compuestos preferidos son aquellos en los que N(Y2)(WY1) está en la posición mefa, y es cero, W = SO2, R1 y R2 son grupos alquilo C1-C4 con estereoquímica relativa trans, preferiblemente grupos metilo, como se detalla en la configuración relativa ¡lustrada por la fórmula general (la): (la) o compuestos en los que N(Y2)(WY1) está en la posición meta, W = SO2, R1 es propilo y R2 es hidrógeno; Y2 es hidrógeno y en los que: Y1 es alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C Cß, más preferiblemente alquilo C1-C4, lo más preferible, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo; imidazolilo o piridilo; mono- o di-(alquil CrC3)amino, más preferiblemente dimetilamino o monoisopropilamino; o alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C Cß, más preferiblemente alquilo C1-C2 sustituido por alcoxi C1-C2, o fenilo, y en los que, R3 se selecciona de: alquilo de cadena lineal o ramificada C4-C10, preferiblemente alquilo C5-C7, más preferiblemente hexilo, preferiblemente alquilo de cadena lineal; o alquilo C1-C10, preferiblemente alquilo C1-C4, más preferiblemente alquilo C2-C3 sustituido por: cicloalquilo Cs-Cß, preferiblemente ciciohexilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupo alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o dimetilo; alcoxi C3-C4, preferiblemente butoxi; cicloalquiloxi Cs-Ce, preferiblemente ciclohexiloxi; ariloxi, preferiblemente fenoxi, opcionalmente monosustituido en la posición orto por cloro, o en las posiciones orto o para por flúor, bromo, yodo o en la posición orto por alquilo C1-C2, preferiblemente metilo; aril(alcoxi C1-C2), preferiblemente benciloxi; cicloalcanoílo Cs-Cß, preferiblemente ciclohexanoílo; anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones saturado, en el que el(los) heteroátomos(s) está(n) en las posiciones 2 6 4, preferiblemente un 2-tetrahidropiranilo; o heteroarilo seleccionado de isoxazolilo o indolilo; o ,___«- _^*__. alquilo C1-C10 preferiblemente alquilo C1-C3 sustituido por: arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C4, preferiblemente orto o meta metió u orto o para etilo orto o para mono- o dihalógeno, preferiblemente cloro o fluoro, o CH2CN; ZNR4R5, siendo Z carbonilo o un enlace directo, R4 es hidrógeno y R5 es cicloalqullo C5-C6, preferiblemente, ciciohexilo; o alquilo C2-C10, preferiblemente alquilo C2-C3 sustituido por hidroxi y cicloalquilo C5-C6, preferiblemente 3-ciclohexil-3-hidroxipropilo; o alquenilo C3-C10, preferiblemente alquenilo C3-C6, más preferiblemente hex-5-enilo; o alquenilo C3-C4 sustituido por cicloalquilo C5-C6, preferiblemente ciciohexilo; arilo, preferiblemente fenilo; alquinilo C3-C10, preferiblemente alquinilo C3-C6, más preferiblemente hex-2-inilo. Grupos Y1 preferidos para usar en la presente ¡ncluyen: metano, etano, propano, 1-metiletano, butano, 3-piridina, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo, N-isopropilamino, 2-metoxietano, N,N-dimetilamino, benceno y a-tolueno. Grupos Y1 más preferidos para usar en la presente son: metano, etano, propano, 1-metiletano, butano, 3-piridina, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo, N-isopropilamino y 2-metoxietano. Grupo R3 preferidos para usar en la presente incluyen: N-(N-ciclohexilamino carbonilmetilo), N-(3-(4,4-dimetilciclohexil)propilo, N-(2-butoxietilo), N-(3-fenoxiprop?lo), N-(3-(4-flurofenoxi)propilo), N-(2-(2-clorofenoxi)etilo), N-(2-ciclohexiloxietilo), N-(2-(4-fluorofenoxí)etilo), N-(2-(2- clorofenil)etilo), N-(1-(4-cianometilfenil)metilo), N-(2-feniletilo), N-(2-(5-[2,3-dihidro-1-benzofuranil])etilo), N-(3-(2,6-dimetilfenoxi)propilo), N-(2-(3-indolil)etilo), N-(hex-5-enilo), N-(hex-2-inilo), N-(2-(2-metilfenoxi)etilo, N-(2-benciloxietilo), N-(2-ciclohexilidenetilo), N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-(3-ciciohexilpropilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(3-ciclohexil-3-oxopropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(1-(4-etilfenil)metilo, N-(2-(2-metilfenil)etilo), N-(3-(2-metilfenil)propilo), N-(3-(tetrah¡dropiran-2-il)propilo), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropilo), N-((E)-3-ciclohexilprop-2-enilo) y N-cinamilo. Grupos R3 más preferidos para usar en la presente son: N-(2-(2-metilfenoxi)et¡lo, N-(2-benciloxietilo), N-(2-ciclohexilídenetilo), N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-(3-ciclohexilpropilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(3-ciclohexil-3-oxopropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(1-(4-etilfenil)metilo, N-(2-(2-metilfenil)etilo), N-(3-(2-metilfenil)propilo), N-(3-(tetrahidropiran-2-il)propilo), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropilo), N-((E)-3-ciclohexilprop-2-enilo) y N-cinamilo. Muy preferidos en la presente son los compuestos en los que N(Y2)(WY1) está en la posición mefa, y es cero, n es cero, W = S02, R1 y R2 son grupos metilo con estereoquímica relativa trans; Y2 es hidrógeno y en los que Y1 es metano, etano, propano, 1-metiletano, butano, 3-piridina, 1-metil-1 H-imidazil-4-ilo o N-isopropilamino y en los que R3 se selecciona de: hexilo; metil-hexilo, preferiblemente 5-metilhexilo; o etilo o propilo sustituido por: ciciohexilo; ciclohexanoílo; 2-tetrahidropiranilo o metilo, etilo o propilo, sustituido por: fenilo, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; o 3-ciclohexil-3-hidroxipropilo; o prop-2-enilo sustituido por ciciohexilo o fenilo. Grupos Y1 especialmente preferidos para usar en la presente son: metano, etano, propano, 1-metiletano, butano, 3-piridina, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo y N-isopropilamino. Grupos R3 especialmente preferidos para usar en la presente son: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-(3-ciclohexilpropilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(3-ciclohexil-3-oxopropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(1-(4-etilfenil)metilo, N-(2-(2-metilfenil)etilo), N-(3-(2-metilfenil)propilo), N-(3-(tetrahidropiran-2-il)propilo), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropilo), N-((E)-3-ciclohexilprop-2-enilo) y N-cinamilo. Compuestos especialmente preferidos según la presente invención incluyen: (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-etanosulfon¡laminofenil)-frans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)piperidina, (±)-írans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)-4-(3-propano-sulfonilaminofenil)piper¡dina, (±)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonil-aminofenil)piperidina, (+)-N-(3-ciclohex¡lpropilo)-frans-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonilaminofenil)piperidina, (±)-N-bencil-íraps-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonilaminofenil)piperid¡na, (±)-frans-3,4-dimetil-N-(3-fenilpropil)-4-(3-propanosulfonilaminofenil)piperidina, (±)-N-hexil-f. ans-3,4-d¡met¡l-4-(3-(2-metiletano) sulfonilaminofenil)piperidina, (±)-4-(3-n-butanosulfonilaminofenil)-N-hexil-írans-3,4-dimetilpiperidina, (±)-N-hexil-frans-3,4-dimetil-4-(3-(3-pirid¡nasulfonilamino)fenil)piperidina, (±)-fraps-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)-4-(3-(1-metil-1H-¡midazol-4-sulfonilamino)fenil)piperidina, (±)-N-hexil-fra/?s-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)fenil)piperidina, (±)-N-(3-ciclohexilpropil)-fra/.s-3,4-dimetil-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)fen¡l)piperidina, (±)-fr a/.s-3,4-dimetil-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)fenil)-N-(3-fenilpropil)piperidina, (±)-N-hexil-frans-3,4-dimetil-4-(3-N-isopropilsulfamoilaminofenil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)piperidina, (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina, (±)-N-(3-ciclohexil-3-oxopropil)-4-(3-metanosulfonil-aminofenil)-írans-3,4-d¡metilpiperidina, (±)-N-(3-ciclohexilpropil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fra/.s-3,4-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-í/-ans-dimetil-N-(2-(3-metilfenil)etil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-íraps-3,4-dimetil-N-(3-fenilpropil)piperidina, (+)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frans-3,4-dimet¡l-N-(1-(4-etilfenil)metil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-íraps-3,4-dimetil-N-(2-(2-met¡lfenil)etil)piperid¡na, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metilfenil)propil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fraps-dimetil-N-(3-tetrahidropiran-2-il)propil)piperidina, (+)-N-((S)-3-c¡clohexil-3-hidroxipropil)-4-(3-metanosulfon¡laminofen¡l)-írans-3,4-d¡met¡lp¡peridina, (±)-N-((E)-3-ciclohexilprop-2-enil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilplperidina y (±)-N-c¡nam¡l-4-(3-metanosulfonilam¡nofenil)-/'ar)s-3,4-dimetilplperidina. Los compuestos especialmente preferidos en la presente son aquellos en los que N(Y2)(WY1) está en la posición meta, y es cero, n es cero, W = SO2, R1 y R2 son grupos metilo con estereoquímica relativa trans; Y2 es hidrógeno y en los que Y1 es metano, etano, propano, y en los que R3 se selecciona de: hexilo o 5-metilhexilo; o metilo o etilo sustituidos por fenilo, metilo o etilo sustituidos; o propilo sustituido por fenilo, opcionalmente sustituido por metilo. Grupos Y1 especialmente preferidos para usar en la presente son: metano, etano y propano. Grupos R3 especialmente preferidos para usar en la presente son: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(2-(2-metilfenil)etilo) y N-(3-(2-metilfenil)propilo). Los compuestos especialmente preferidos en la presente son: (±)-4-(3-etanosulfonilaminofen¡l)-N-hex¡l-_ra. ?s-3,4-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-f.aflS-3,4-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-írans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)piperidina, (±)-í aps-3,4-d¡metil-N-(5-metilhexil)-4-(3-ProPano-sulfonilaminofenil)piperidina, (±)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonilaminofenil)piperidina, (±)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonilaminofenil)piperidina, (±)-írans-3,4-dimetil-N-(3-fenilpropil)-4-(3-propano-sulfonilaminofenil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-írans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)piperidina, (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fra/?s-3,4-dimetilpiperidina, (+)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-_ra/.s-3,4-dimetil-N-(2-(3-metilfenil)etil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfon¡lam¡nofenil)-frans-3,4-dirnetil-N-(3-fenilpropil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-í/-aps-3,4-dimetil-N-(2-(2-metilfenil)etil)piperidina y (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-íraps-3,4-dimetil-N-(3-(2-metilfenil)propil)piper¡dina. Para cualquiera de los compuestos anteriores, en la presente se prefiere el uso de un único enantiómero. En general, se refiere el enantiómero (+)- Conforme a un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula: (Ib) y sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables, en los que: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C?-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10; pudiendo estar dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente de OH, CN, uno o más átomos de halógeno, amino, mono- o di(alquil C C6)-amino, alcoxi C-pCß, alcanoílo C2-C6, alcanoiloxi C?-Cß, cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, cicloalcanoílo C4-C9, arilo, ariloxi, aril(alcoxi C1-C4), heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado o adamantilo; W es S02, C=0, P(Y1) = O, o P(Y1) = S; X es H, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C C4 o halo(alquilo C1- C4); Y1 es alquilo C-i-Cß, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C1-C4, alcanoiloxi C2-C6, *-**->- ' CONH2, NH o arilo; NH , mono- o di-(alquil C?-C )amino, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo; Y2 es H, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C6, pudiendo estar dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por arilo o heteroarilo; y n es 0, 1 ó 2. Los compuestos de la invención se pueden preparar por una serie de procedimientos diferentes. En un procedimiento, los compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de una amina de fórmula II: (") en la que R1, R2, R3, X y Y2 y n son como se definen para la fórmula (I), mediante la reacción con un grupo de fórmula Q-W-Y1, siendo W e Y1 como se definen para la fórmula I y siendo Q un grupo saliente adecuado y que es preferiblemente un átomo de halógeno, por lo general cloro, o con un anhídrido de fórmula (Y1W)20. Así, para la preparación de las sulfonamidas de fórmula (I), en las que W es SO2, la reacción se lleva a cabo de forma típica usando cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente orgánico inerte a la reacción en presencia de una base y, por lo general, se completa en unas pocas h a temperatura ambiente. El producto se aisla y purifica por técnicas convencionales. De igual manera, para la preparación de las amidas de fórmula (I) en las que W es CO, la reacción se lleva a cabo, usando cloruro de acilo o anhídrido apropiado o, cuando Y1 es C(R7) (Rß)OH, seleccionándose R7 y Rß independientemente de H, alquilo C1-C4, mediante una transposición de un compuesto de fórmula general (VI) como se describe después; y donde W es P(Y1)=0 ó P(Y1)=S, el cloruro fosfínico o tiofosfínico apropiado, por ejemplo, cloruro de dimetilfosfina o cloruro de dimetiifosfinotio. Un procedimiento alternativo transcurre a través de la reacción de la piperidina N-no sustituida (lll): en la que R1, R2, Y1, Y2, W, X y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) anterior, mediante la reacción con un compuesto de fórmula R3-X, siendo X cloro, bromo, yodo o un grupo saliente como un ariisulfonato (por ejemplo, bromobencenosulfonato), y R3 es como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I). La ruta es particularmente útil cuando R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido. Así, por ejemplo, la reacción como un bromoaicano arilsustituido se consigue en un disolvente orgánico inerte en la reacción como N,N-dimetilformamida en presencia de un aceptor de ácidos como bicarbonato sódico, calentando a 80°C-120°C, preferiblemente a aproximadamente 100°C durante 3 ó 4 h. El producto se aisla y purifica por técnicas convencionales. La ruta también se puede adaptar usando un cloruro de ácido o usando un ácido de fórmula R9C?2H con un agente de copulación como diciciohexilcarbodiimida, proporcionando el compuesto correspondiente en el que N-sustituyente de la piperidina es COR9 (siendo R9 como se define para R3, aunque sin un grupo de unión CH2) y la posterior reducción produce el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los materiales de partida de fórmula (II) se preparan a partir de la 3-hidroxifenil piperidina correspondiente (IV) por procedimientos de síntesis convencionales. Así, por ejemplo, se puede usar el procedimiento mostrado en el esquema 1 para preparar los compuestos de fórmula II, siendo R1, R2, y R3 y (X)n como se han definido antes para la fórmula (I).

ESQUEMA 1 Así, por ejemplo, cuando (X)n es H y R1 y R2 son ambos metilo, con la configuración trans, el procedimiento parte de (±)-(3-h¡drox¡fenil)-íraps-3,4-dimetilpiperidina. La reacción con un compuesto de fórmula R3X, siendo X cloro, bromo, yodo o un grupo saliente como un grupo bromobencenosulfonato, por ejemplo, bromuro de hexilo, proporciona el compuesto correspondiente de fórmula (V). Este se hace reaccionar seguidamente con carbonato de cesio e hidruro sódico, seguido por 2-bromo-2-metilpropionamida, proporcionando el 3-(1-carbamoil-1-metiletoxi) producto (VI). La reacción de este producto con hidruro sódico en un disolvente orgánico inerte en la reacción como N-metilpirrolidina o N,N-dimetilformamida con calentamiento, proporciona el derivado 3-(2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)fenil (Via), que es propiamente un compuesto de la invención. La posterior hidrólisis, por ejemplo, calentando con ácido clorhídrico en dioxano, proporciona la amina intermediaria (II). Como un procedimiento alternativo, el derivado de 3-hidroxifenilo (V) se puede hacer reaccionar con N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) en diclorometano en presencia de trietilamina, proporcionando el derivado de 3-trifluorometanosulfoniloxi correspondiente. Este se hace reaccionar con benzofenona imina y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo en presencia de carbonato de cesio y acetato de paladio (II) calentado en tetrahidrofurano, proporcionando el derivado 3-difenilmetilidenamino que se trata posteriormente con ácido clorhídrico diluido en tetrahidrofurano, proporcionando el intermedio de 3-aminofenilo (II). Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles por procedimientos de la bibliografía o se preparan por procedimientos análogos a partir de materiales de partida disponibles. Tal como, por ejemplo, la preparación de fenoles sustituidos con 4-metilo o 4-n-propilo que tienen la fórmula general (IV) a partir de 1-bromo-3-(1-metiletox¡) benceno y N-etil-4-piperidona como se describe en las preparaciones 43, 44 y luego en las preparaciones 51 , 52 y el compuesto intermedio de la preparación 53, proporcionando el análogo de 4-metilo o, en las preparaciones 65 a 67 de la presente proporcionando el análogo de 4-n-propilo. Además, los compuestos de fórmula general (IV) en los que (X)n es hidrógeno y R1 y R3 son hidrógeno o _M_l_ií____É__ alquilo C1-C4 como metilo o propilo y R2 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de 1-bromo-3-(1-metiletoxi)benceno y N-etil-4-piperidona, como se describe en las preparaciones 43 a 47 de la presente. Los compuestos de fórmula general (V), en los que (X)n es hidrógeno se pueden convertir en compuestos de fórmula general (V) en los que (X)n es alquilo C1-C4, como metilo, por ejemplo, mediante el procedimiento representado en las preparaciones 71 a 73 en la presente. Mediante un procedimiento análogo al que se describe para la cloración directa de compuestos que tienen la fórmula general (I), los compuestos de fórmula general (IV), en la que (X)n es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula general (IV) en la que (X)n es halógeno, como cloruro, por el procedimiento representado en los ejemplos 155 a 157. Los compuestos de fórmula (lll) se preparan de forma típica a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R3 es bencilo. Este se retira por hidrogenación catalítica convencional proporcionando la piperidina N-no sustituida (lll). En algunos casos, es posible introducir otros sustituyentes en el compuesto de fórmula (I) directamente. Tales sustituyentes adicionales se pueden obtener por conversiones de los grupos (X)n, Y1, Y2, R1 o R2 como se describe más adelante. Así, por ejemplo, la cloración de un compuesto de fórmula (I) en la que (X)n es H se puede llevar a cabo mediante la reacción con una solución de cloruro en ácido acético proporcionando el compuesto correspondiente donde (X)„ es un sustituyente cloro. Este procedimiento genera los productos 4- y 6-sustituidos, así como los 4,6-disustituidos. La conversión adicional del resto terminal del grupo Y1 sobre los compuestos que tienen la fórmula general (I) en los que W es SO2 e Y1 es alquilo C1-C10, con preferencia un grupo alquilo C1-C3, sustituido por un grupo alcoxi C1-C4 como por ejemplo metoxi o, un grupo ftalimido, o un grupo alcanoiloxi C2-C6 como etoxicarbonilmetano en los compuestos alcohol, alquilamina o aminocarbonilo correspondientes se puede conseguir por los procedimientos representados en los ejemplos 20, 18 y 22, respectivamente. La conversión del grupo Y2 sobre los compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que Y2 es hidrógeno, en compuestos en los que Y2 es un grupo alquilo se puede conseguir mediante la alquilación directa como se ilustra en los ejemplos 69 y 78 en la presente. Como alternativa, los compuestos que tienen la fórmula general (I), en los que Y2 es un grupo alquilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de amina que tienen la fórmula general (II), en los que Y2 es hidrógeno, mediante alquilación directa de la amina, proporcionando una amina alquilada, seguido por la sulfonilación para proporcionar un compuesto de fórmula (I) como se ¡lustra en el ejemplo 167 en la presente. Igualmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en N-óxidos correspondientes mediante el tratamiento con un agente oxidante adecuado como solución acuosa de peróxido de hidrógeno, como se ilustra en los ejemplos 168 y 169 en la presente.

Como puede pensarse, ciertos grupos R3 que tienen la fórmula general ZBNR R5 se pueden convertir en grupos diferentes de fórmula general ZBNR4R5, como por ejemplo, la reducción de una amida de un grupo amida en un grupo amina, como se ilustra más adelante en el ejemplo 51. Los procedimientos anteriores se pueden adaptar según sea adecuado a los reactivos y grupos particulares implicados y serán evidentes otras variantes para los químicos expertos mediante referencia a libros de texto habituales y a los ejemplos proporcionados más adelante, permitiendo poder preparar todos los compuestos de fórmula (I). Como procedimiento alternativo, se puede usar el procedimiento mostrado en el esquema 2 para preparar los compuestos de fórmula (II): ESQUEMA 2 (Vil) (VIII) (XIV) (II) (I) siendo Y1, Y2, W, R1 y R2 como se han definido antes y siendo Ar un grupo fenilo sustituido por un grupo L adicional, siendo L un grupo bromo, yodo o -NO2 u -OR15, siendo R15 un grupo alquilo C1-C4 y estando Ar opcionalmente sustituido por uno o más grupos (X)n, como se han definido antes, a condición de que (X)n no es un grupo bromo o yodo; siendo R3 un grupo alquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada, preferiblemente un grupo alquilo C-pCß, o un grupo bencilo y pudiendo estar dicho grupo alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: arilo, preferiblemente fenilo; o un grupo cicloalquilo C3-C8, preferiblemente cicloalquilo C5-C6. En el esquema 2, se hace reaccionar la cetona de partida con un compuesto de fosfonato de fórmula general: (R10O)2P(O)CHR2R11, siendo R10 = alquilo C1-C4, preferiblemente metilo o etilo, R2 es como se ha definido antes en la presente y es preferiblemente un grupo metilo, R11 = CO2R12, siendo R12 un grupo alquilo C1-C4, preferiblemente etilo y una base de metal alcalino fuerte, como butil-litio, amida de sodio, hidruro sódico, alcóxido sódico y preferiblemente t-butóxido potásico y, un disolvente orgánico relativamente inerte como mezcla de tolueno/tetrahidrofurano (THF), éter o, preferiblemente, tolueno, proporcionando una mezcla de isómeros cis- y trans- del compuesto éster a,ß-insaturado de fórmula general (Vil). Los isómeros cis- y trans- de los compuestos que tienen la fórmula general (Vil) se pueden aislar, purificar y/o separar en esta etapa o, como se prefiere en la presente, aislarse sin purificación y reducirse con un agente reductor hidruro de metal adecuado, preferiblemente un agente reductor a base de hidruro de aluminio, y especialmente hidruro de diisobutilaluminio en presencia de un disolvente inerte adecuado como tolueno, THF, una mezcla de THF/heptano o preferiblemente una mezcla de THF/hexano a bajas temperaturas, en el intervalo de -78°C a +70°C, preferiblemente -78°C hasta +20°C, proporcionando una mezcla de isómeros cis- y trans- de alcoholes que tienen la fórmula general (VIII). Estos isómeros de los compuestos que tienen la fórmula general (VIII) se pueden separar y purificar en esta etapa. Sin embargo, se prefiere en la presente aislar la mezcla de isómeros y hacer reaccionar esta mezcla no purificada de alcoholes con un compuesto de fórmula: MeC(OR13)3, siendo R13 alquilo C-i- i o arilo y, siendo preferiblemente metilo, proporcionando un orto-éster intermedio de fórmula general (Villa): (Villa) que puede calentarse en ausencia de disolvente o, preferiblemente calentarse con un disolvente hidrocarburo de alto punto de ebullición adecuado, como xileno o, preferiblemente éter de petróleo (140-160) o nonano a elevadas temperaturas, preferiblemente 140°C a 160°C proporcionando un compuesto de éster que tiene la fórmula general (IX). La conversión de los compuestos éster que tienen la fórmula general (IX) en compuestos de fórmula general (X) se lleva a cabo por hidrólisis alcalina con una base adecuada como hidróxido de litio, hidróxido ______________MÉ_________I potásico o preferiblemente hidróxido sódico en un alcohol como disolvente alcohólico acuoso adecuado, como metanol o etanol acuoso, o preferiblemente alcohol isopropílico acuoso, seguido por un tratamiento ácido. La mezcla racémica de los enantiómeros (R)- y (S)- de los ácidos que tienen la fórmula general (X) se puede resolver en esta etapa, como se detalla más adelante, o hacerse reaccionar como mezcla racémica. La hidroboración del doble enlace y la reducción concomitante de dicho grupo ácido, seguida por el tratamiento oxidante de los compuestos que tienen la fórmula general (X) proporciona una mezcla de dioles que tienen la fórmula general (XI). Agentes de hidroboración y reducción adecuados incluyen borano/tetrahidropirano, borano/éter dietílico, borano/dioxano, borano/tolueno y preferiblemente un complejo diborano/tetrahidrofurano generado in situ a partir de borohidruro sódico y complejo de trifluoruro de boro/tetrahidrofurano. El tratamiento oxidante se puede llevar a cabo usando hidróxido sódico en presencia de peróxido de hidrógeno, perborato sódico o, preferiblemente, percarbonato sódico acuoso. La separación de la mezcla diastereoisomérica de dioles que tienen la fórmula general (XI) se puede llevar a cabo por técnicas de recristalización o cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con un disolvente adecuado, como acetato de etilo en tolueno. La relación de disolventes usada dependerá de la mezcla de dioles particular y del tipo de sílice y dicha determinación dentro de los medios habituales de los químicos expertos.

Los grupos hidroxilo en los compuestos que tienen la fórmula general (XI) se activan para proporcionar grupos salientes adecuados (L' y L"), proporcionando un compuesto que tiene la fórmula general (XII) mediante el tratamiento con un haluro o anhídrido de alquil o ariisulfonilo de fórmula R14S?2Hal, siendo R14 fenilo, 4-metilfenilo, alquilo C1-C4, preferiblemente etilo o metilo y siendo Hal cloro, yodo, flúor o bromo, preferiblemente cloro, en presencia de uno o más equivalentes de una base de amina como piridina, trimetilamina, tripropilamina o preferiblemente trietilamina y un disolvente adecuado como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo o preferiblemente tolueno, o seleccionándose cada uno de L' y L", independientemente, de un halógeno como cloro, bromo o yodo y formándose los derivados dihalogenados por la reacción con un agente halogenante adecuado como cloruro de tionilo. La ciclación del compuesto (XII) para formar un compuesto que tiene la fórmula general (XIII) se consigue mediante el tratamiento con una amida primaria de fórmula R3NH2, siendo R3 alquilo C1-C10, pudiendo estar dicho alquilo C1-C10 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: arilo, preferiblemente fenilo; cicloalquilo C3-C8, preferiblemente ciciohexilo; y siendo R3NH2 más preferiblemente n-hexilamina. La reacción se puede llevar a cabo como una reacción en una única fase con un exceso de R3NH2 en un disolvente inerte orgánico como tolueno o, con preferencia, en un sistema bifásico con una base, que es preferiblemente inorgánica y, opcionalmente acuosa, como carbonato sódico, y un disolvente orgánico inerte (distinto de R3NH2) como tolueno y estando la base presente preferiblemente en una relación molar equivalente de al menos 2:1 respecto al compuesto que tiene la fórmula general (XII). La conversión de los compuestos que tienen la fórmula general 5 (XIII), siendo L bromo o yodo en compuestos que tienen la fórmula general (II) se pueden conseguir mediante la reacción con benzofenona imina y una fuente adecuada de paladio como diacetato de paladlo y un ligando para el paladio, como (R)-(+)-2,2'-bis(difenil fosfino)-1 ,1'-binaftilo ((R)-(+)-BINAP)), o (S)-(-)-BINAP o una mezcla de (R)-(+)- y (S)-(-)-BINAP, en presencia de una base de fórmula MOR (siendo M un metal alcalino y R un alquilo terciario) como terc-butóxido sódico y un disolvente adecuado como THF o tolueno, o un carbonato de metal alcalino como carbonato de cesio en THF o dioxano como disolvente. Dicha reacción proporciona un compuesto intermedio de fórmula general (XIV) que se trata con ácido mineral, como ácido clorhídrico diluido y, opcionalmente calor, proporcionando una amina de fórmula general (II). La conversión de los compuestos que tienen la fórmula general (XIII), siendo L-NO2 en compuestos de fórmula general (II) se puede llevar a cabo mediante la hidrogenación con un catalizador adecuado como paladio al 10% sobre carbón vegetal o, usando hierro elemental o polvo de hierro y cloruro de calcio en etanol acuoso. La conversión de los compuestos que tienen la fórmula general (XIII), donde L es -OR15, siendo R15 un grupo alquilo C1-C4, preferiblemente isopropilo, en compuestos de fórmula general (II) se puede conseguir, en primer lugar, mediante la conversión en el alcohol por hidrólisis acida, seguida por la conversión en el trifluorometilsulfonato de fórmula general (XXV) como se ha definido aquí antes, y el posterior tratamiento con benzofenona imina, una fuente adecuada de paladio y un ligando, seguido por hidrólisis acida de imina de fórmula general (XIV) para obtener un compuesto de fórmula general (II) como se ha definido aquí antes. La conversión de los compuestos que tienen la fórmula general (II) en los compuestos deseados de fórmula general (I) se puede conseguir por cualquiera de los procedimientos detallados en la presente. En el esquema 3 se ilustra un procedimiento preferido, en el que R1, R2 y R13 son metilo, L es bromo o yodo, Y1 es metano, etano o propano y R3 se selecciona de: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(2-(2-metilfenil)etilo) o N-(3-(2-metilfenil)propilo) y R12 es etilo y (X)n es hidrógeno.

ESQUEMA 3 El procedimiento ilustrado en el esquema 3 parte de 3-bromoacetofenona, o 3-yodoacetofenona, y la reacción con (EtO)2P(0)CHMeC?2Et en presencia de terc-butóxido potásico proporciona el éster de fórmula (XV). Este se hace reaccionar entonces con hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL-H) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano/hexano a baja temperatura, proporcionando el alcohol de fórmula (XVI). La reacción de este producto con MeC (OMe)3 proporciona un producto intermedio (XVII), que por lo general no se aisla, y que seguidamente se transpone in situ mientras que se calienta a 140-160°C en un disolvente hidrocarburo de alto punto de ebullición, proporcionando el compuesto (XVIII). La hidrólisis alcalina de este material, seguida por el tratamiento ácido proporciona el compuesto ácido carboxílico (XIX). La reducción del grupo ácido en (XIX) con hidroboración concomitante del grupo alqueno, preferiblemente con borano en tetrahidrofurano y el posterior tratamiento oxidante, preferiblemente con precarbonato sódico proporciona el diol (XX). Los grupos hidroxilo del diol (XX) se activan para dar grupos salientes adecuados (U y L") como se ha descrito antes, proporcionando el compuesto disustituido (XXI). El producto deseado (XXI) se lleva entonces a reflujo con hexilamina, carbonato sódico acuoso y tolueno, proporcionando el compuesto de piperidina N-hexil-4-sustituida (XXII). Este material (XXII) se convierte seguidamente en una amina mediante, en primer lugar, tratamiento con benzofenona imina, terc-butóxido sódico, BINAP y diacetato de paladio, proporcionando la imina intermedia (XXI la) que se convierten a continuación in situ en la amina (XXIII) por hidrólisis acida con ácido clorhídrico acuoso. El material deseado (XXIV) se puede formar entonces bien como base libre, por tratamiento de la amina (XXIII) con cloruro de metanosulfonilo, trietilamina en tolueno, o una sal por tratamiento posterior con un ácido adecuado como ácido (+) o (-)-canfosulfónico. Esta conversión final se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante un período prolongado (hasta varios días) o en un corto intervalo a elevadas temperaturas. Como se ha detallado antes en la presente, los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros y diastereoisómeros. La separación de los isómeros individuales se las mezclas de isómeros pueden producirse al finalizar el procedimiento o en etapas representativas del proceso según sea lo deseado por el químico. Dicha separación puede efectuarse usando técnicas convencionales conocidas. Por ejemplo, en las secuencias de reacción ilustradas en los esquemas 1 , 2 y 3, no es necesaria la separación de la mezcla de isómeros geométricos cis y trans de los compuestos que tienen las fórmulas generales (Vil), (VIII), (XV) y (XVI) durante la síntesis. No obstante, dicha separación puede efectuarse usando técnicas convencionales de cromatografía. La mezcla de enantiómeros que tienen la fórmula general (X) o (XIX) se pueden resolver usando una amina quiral. Aminas quirales adecuadas incluyen: cinchonidina, cinchonina, (S)-(-)-( 1 -naftil )etil amina, (R)-(-)-(1-naftil)etil amina o preferiblemente (S)-(+)-ciclohexiletil amina. Los ________V_ _______?_? compuestos se pueden resolver por la formación de una mezcla dlastereoisomérica de sales de amina que se pueden separar por recristalización en un disolvente adecuado como butanona, isopropanol y, preferiblemente acetona. La sales de amina así separadas se pueden purificar posteriormente por recristalización y/o tratarse con ácido, como ácido clorhídrico, para obtener las formas (+) y (-) separadas de los ácidos que tienen las fórmulas generales (X) y (XIX), donde, en los compuestos que tienen la fórmula general (X), en los que R1 y R2 son grupos metilo y L es bromo y n cero, la resolución con (S)-(+)-ciclohexiletll amina proporciona los compuestos (+) en una relación 95:5. El uso de (R)-(-)-ciclohexiletil amina proporciona los compuestos (-) en una relación 95:5. En las secuencias de reacción ilustradas en los esquemas 1 , 2 y 3, la separación de la mezcla de los diastereoisómeros cis- y trans- de los compuestos que tienen las fórmulas generales (I), (II), (XI), (XII), (XIII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV), en los que la mezcla enantiomérica se ha separado anteriormente como se ha detallado, se puede conseguir por técnicas cromatográficas o de recristalización convencionales en un disolvente adecuado, proporcionando los compuestos cis o trans requeridos con una pureza díastereomérica mayor que 50:50, preferiblemente 70:30 y más preferiblemente 80:20 y, lo más preferido, 95:5. Por ejemplo, se separó una mezcla diastereoisomérica de los compuestos de fórmula general (XXXI), preparada a partir del enantiómero (+) del compuesto que tiene la fórmula general (XI), en el que R1 y R2 son grupos metilo y L es bromo y n es cero, por cromatografía sobre sílice, proporcionando el isómero frans-dimetilo como un único enantiómero (+) con una pureza diastereoisomérica mayor que 95%. No obstante, si no se lleva a cabo la separación durante el procedimiento (como se describe en los esquemas 1 a 3, entonces se puede usar HPLC en fase quiral para aislar los diversos compuestos finales, es decir, los compuestos que tienen las fórmulas generales (I) o (XXIV). Los isómeros preferidos para usar en la presente son los trans-dimetilo. En un procedimiento alternativo adicional, basado en el procedimiento mostrado en el esquema 2, el grupo arilo de partida puede tener la fórmula general (XXV): (XXV) en la que R15=alquilo C1-C4, y (X)n es como se ha descrito antes en la presente. Este material se puede convertir en el éster correspondiente de fórmula general (Vil) y luego en una piperidina de fórmula general (XIII), en la que L es -OR15, como se detalla en los esquemas 2 y 3. La conversión en el alcohol por hidrólisis acida seguida por la conversión en el trifluorometilsulfonato (trifiato) de fórmula general (XXVI) es como se ha detallado antes.

R2 y R3 como se han definido para los compuestos de fórmula general (I). Los compuestos que tienen la fórmula general (XXVI) se pueden convertir en aminas que tienen la fórmula (II) por reacción con una fuente de paladio como se ha descrito antes para los compuestos que tienen la fórmula general (XIII). Los procedimientos ilustrados aquí conforme a la presente invención para la preparación de los compuestos que tienen la fórmula general (I), donde el grupo N(Y1) (WY2) está en la posición meta se pueden aplicar por analogía para preparar los compuestos que tienen la fórmula general (I), donde el grupo N(Y1) (WY2) está en las posiciones orto o para. Se apreciará que cuando los procedimientos según la presente invención para la preparación de los compuestos que tienen las fórmulas generales (I) y (XXIV) como aquí se definen dan lugar a compuestos intermedios, estos compuestos intermedios proporcionan modalidades adicionales de la invención. Así, según un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos intermedios que tienen las fórmulas generales (II), (lia), (lll), (Illa), (VI), (Via), (Vil), (VIII), (Villa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIa) y (XXIII), como se ilustra en los esquemas 1 , 2 y 3 y se describe y define anteriormente. Se apreciará por los expertos en la técnica que puede ser necesario proteger y desproteger grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede llevar a cabo por técnicas convencionales, por ejemplo, como las descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc. 1991. Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse antes de la etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, aunque pueden, en ciertos casos, administrarse por vía oral o parenteral y metabolizarse seguidamente en el cuerpo formando compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden definirse por tanto como "profármacos": Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). Se apreciará además por los expertos en la técnica que ciertos restos, conocidos por los expertos como "pro-restos", por ejemplos descritos en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, pueden colocarse sobre grupos funcionales adecuados cuando tales grupos funcionales estén presentes en los compuestos de fórmula (I). Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de fórmulas (I), (II), (XXIII) y (XXIV) se incluyen dentro del alcance de la invención. Aunque es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica o veterinaria que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable y un compuesto de la invención. Tales composiciones contendrán de 0.1 por ciento en peso a 90.0 por ciento en peso del ingrediente activo. Los procedimientos mediante los cuales se pueden administrar los compuestos para uso veterinario incluyen la administración oral por cápsulas, en forma de bolo o pócimas, la administración tópica en forma de pomada, en forma de formulación en gotas, para verter o para bañar, pulverizador, espuma, champú, collar o en polvo o, como alternativa, estos se pueden administrar por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa) o como un implante. Tales formulaciones se preparan de forma convencional conforme a la práctica veterinaria habitual. Así, las cápsulas, bolos o comprimidos se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un diluyente o vehículo finamente dividido que además contiene un agente disgregante y/o ligante como almidón, lactosa, talco o estearato de magnesio, o similares. Las pócimas orales se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado. Las formulaciones para verter o en gotas se puede preparar disolviendo el ingrediente activo en un vehículo líquido aceptable como butil digol, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil como propan-2-ol. Como alternativa, las formulaciones para verter, en gotas o en pulverizador se pueden preparar por encapsulación, para que quede un resto del agente activo sobre la superficie del animal. Las formulaciones inyectables se pueden preparar en forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales como aceite de sésamo, glicéridos como triacetina, esteres como benzoato de bencilo, miristato de ¡sopropilo, y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes orgánicos como pirrolidin-2-ona y glicerol formal. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido, tal que la formulación final contiene de 0.1 a 10% en peso del ingrediente activo. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en las mismas, dependiendo de la especie de animal que se trate, la intensidad y el tipo de infección y el peso corporal del animal. Para administración parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos del ingrediente activo varían de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Con preferencia, el intervalo varía de 0.1 a 10 mg por kg. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg de ingrediente activo. La expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéuticamente adecuado. Para uso veterinario, los compuestos de la invención tienen un valor particular para tratar prurito en animales domésticos como gatos y perros y en caballos. Así, la invención también proporciona una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I), como se definió antes, junto con un vehículo o diluyente veterinariamente aceptable. Tales formulaciones incluyen en particular comprimidos (incluyendo los comprimidos con un buen sabor), pomadas, formulaciones para verter, formulaciones en gotas, formulaciones para bañar, pulverizaciones, formulaciones en espuma, champú, en collar y en polvo. Formas de dosis aceptables adicionales incluyen, por ejemplo, cápsulas, bolos o pócimas. Como alternativa para el tratamiento de animales, los compuestos se pueden administrar con el pienso del animal y, a estos efectos, se puede preparar un aditivo alimentario concentrado o suplemento para mezclar con el alimento normal del animal. Para uso humano, los compuestos se administran como una formulación farmacéutica que contiene el ingrediente activo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones incluyen las preparaciones en comprimidos, cápsulas y pomadas convencionales, que se formulan conforme a la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con uno o más agentes usados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, o en la reducción o supresión de los síntomas. Ejemplos de tales agentes (que se proporcionan de modo ilustrativo y no se considerarán limitantes) ¡ncluyen antiparasltarios, como por ejemplo fipronil, lufenuron, ¡midacloprid, avermectinas (por ejemplo abamectina, ¡vermectina, doramectina), milbemicinas, organofosfatos, piretroides; antihistamínicos, por ejemplo, clorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina; antifúngicos, por ejemplo, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, griseofulvina anfotericina B; antibacterianos, por ejemplo, enrofloxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina; antiinflamatorios, por ejemplo, prednisolona, betametasona, dexametasona, carprofeno, ketoprofeno; suplementos alimentarios, por ejemplo, ácido gamma-linoleico; y emolientes. La invención también proporciona un procedimiento para tratar el prurito, en un ser humano o animal, que comprende administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , como la definida antes, o una de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables. Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de compuestos típicos de la invención. Los puntos de fusión se determinaron usado un aparato de puntos de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Los datos del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando un espectrómetro Varian Unity 300 ó 400, o Bruker AC300 o AM300, siendo coherentes los desplazamientos químicos d observados con las estructuras propuestas. Los datos del espectro de masas (EM) se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat. TSQ 7000, Finnigan Navigator, Fisons Instruments Trio 1000 o Micromass Platform LC. Los Iones calculados y observados indicados se refieren a la composición isotópica de masa menor. HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución.

Temperatura ambiente significa 20 a 25°C. Los compuestos preparados como se detalla en los ejemplos y preparaciones se han nombrado como derivados de 4-fenilpiperidina. Para describir sus sustituyentes se ha usado la nomenclatura y las reglas IUPAC.

Actividad biológica Los compuestos de la invención se evalúan para determinar su actividad como agentes antiprurito midiendo su capacidad para inhibir el comportamiento de rascado en la pata trasera inducido en ratas por la administración de un agente pruritógeno conocido. Estos estudios se basan en el procedimiento descrito por Berendsen and Broekkamp en European Journal of Pharmacology, 1991 , 194, 201. El ensayo transcurre como sigue: Se administra una dosis conocida (provocación) de pruritógeno a ratas Wistar macho (aproximadamente 150 g de peso) mediante inyección subcutánea de clorhidrato de 5-metoxitriptamina (4 mg/3 ml/kg) disuelto en solución salina fisiológica en la nuca. A esta dosis, se obtiene una respuesta de rascado en la pata posterior cuantificable y constante que se prolonga durante 90 minutos. El compuesto de ensayo se administra a los animales del ensayo por inyección subcutánea en una formulación micelar acuosa. El compuesto de ensayo se prepara de la siguiente forma. Se disuelve el compuesto en un vehículo (composición (% en v/v):glicerol formal, 24; Tween 80, 17; alcohol bencílico, 1.5 y agua purificada, c.s.p. 100) luego se añaden siete partes de agua purificada a tres partes del vehículo anterior para producir la formulación micelar acuosa. Los compuestos se pueden administrar antes o después de la provocación o se pueden administrar al mismo tiempo que la provocación pruritógena. Después de que la provocación pruritógena se haya administrado, el rascado para cada animal en la pata posterior se puntúa registrando la presencia o ausencia de rascado durante cada intervalo de 30 segundos como 1 ó 0, respectivamente. La puntuación para cada animal se totaliza después de 25 minutos (siendo la máxima puntuación 50). La eficacia de los compuestos se valora por su capacidad para reducir de forma significativa la puntuación en los grupos tratados, comparados con el grupo testigo. Se concentró que los compuestos según la presente Invención, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 101 , presentaban una actividad antiprurito cuando se ensayaban conforme al procedimiento anterior. La actividad antiprurito se demostró también en perros que padecían prurito inducido por pulgas. La administración por inyección subcutánea o sonda esofágica en niveles de dosis de 1 a 10 mg/kg condujo a una reducción rápida y sostenida en el comportamiento prurítico como el rascado, frotamiento o lamido.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 (±)-N-hexil-4-(3-(2-hidrox¡-2-metilpropanoilamino)fenil)-fra-is-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-(1-carbamoil-1-metiletox¡)fenil)-N-hexil-frans-3,4-d¡metilpiperidina (preparación 2, 13.13 g, 35 mmoles) en N-metilpirrolidinona (175 ml) en atmósfera de nitrógeno hidruro sódico (dispersión 60% en aceite mineral, 4 g, 100 mmoles) en cuatro partes durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se calentó a 170°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió cuidadosamente en agua (200 ml) y se extrajo con éster dietílico (3 x .150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite naranja (12.9 g, 98%), el cual se utilizó sin purificación posterior. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 7.05-7.55 (m, 4H), 8.75 (sa, 1H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 375.4; C23H38N2O2 + H requiere 375.3.

EJEMPLO 2 (±)-4-(3-(Acet¡laminofenil)-N-hexil-trans-3.4-dimetilpiper¡dina A una disolución de (+)-4-(3-aminofen¡l)-N-hexil-fra/?s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5.57 g, 0.2 mmoles) en diclorometano (1.6 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (0.4 ml) seguido de cloruro de acetilo (16 ml, 0.22 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturada (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite marrón pálido (60 mg, 92%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH+] 331.6; C21H34N2O + H requiere 331.3.

EJEMPLO 3 (+)-N ?exH- -.3-metaocarbamoilam¡nofenil)-<rans-3.4-dimetilpiper¡dina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-fraA.s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 70 mg, 0.243 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (0.5 ml) seguido de cloroformiato de metilo (21 ml, 0.267 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidrógeno carbonado sódico acuoso saturada (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S?4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40: 60: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (35 mg, 42%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.3 (s, H), 1.95 (m, 1 H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 347.1 ; C2?H34N20 + H requiere 347.3.

EJEMPLO 4 (±.-N-hexil-4-.3-metanosulfonilaminofenil)-fraps-3,4-dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 7.5 g, 26 mmoles) en piridina (75 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (2.7 ml, 35 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (100 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (150 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (45: 60: 1) dando el compuesto del título como un aceite dorado (7.81 g, 82%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 367.3; C20H34N2OS + H requiere 367.2.

EJEMPLO 5 Resolución de los enantiómeros de la (±)-N-hexil-4-(3- metanosulfonilam¡nofenil)-fraps-3.4-dimetilpiperidina Los enantiómeros de la (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-íraps-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 4) se separaron por HPLC preparativa en una columna Chiralpak™ AD, 25 cm x 2.0 cm; flujo 9.0 ml min"1; empleando detección U a 220 nm; eluyente hexano:propan-2-ol (95:5) + dietilamina 0.5% v/v. La pureza enantiomérica se determinó utilizando una columna Chiralpak ™ AD, 25 cm x 4.6 mm; flujo 1.0 ml min"1; empleando detección UV a 254 y 220 nm; eluyente hexano:propan-2-ol (95:5) + 0.5% v/v de dietilamina.

La fracción 1 dio el enantiómero (+) [ajo + 49.01 (c 1.00 en MeOH). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 9H), 2.0 (m, 1 H), 2.4 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH+] 367.3; C20H34N2O2S + H requiere 367.2. La fracción 2 dio el enantiómero (-) [ajo -43.88 (c 1.29 en MeOH).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 9H), 2.0 (m, 1 H), 2.4 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización). M/Z [MH*] 367.3; C20H34N2O2S + H requiere 367.2.

EJEMPLO 6 (+)-N-hexil-_rans-3,4-dimetil-4-(3-d¡metilfosfinoilarninofenil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 100 g, 0.26 mmoles) y trietilamina (2.6 ml) en diclorometano seco (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de cloruro de dimetilfosfínico (234 mg, 0.154 mmoles) gota a gota en diclorometano seco (2 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (3 g) eluyendo con éter dietílico:hexano:amoníaco 0.880 (80: 20: 1 ) y a continuación con un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.880 (100: 0: 1 hasta 99: 1 : 1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (38 g, 40%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 2.0 (s, 1 H), 2.1-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 6.8-7.2 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH+] 365.0; C21H37H2OP + H requiere 365.3.

EJEMPLO 7 (±)-N-hexil-rrans-3,4-dimetil-4-.3-dimetiltio-fosfinoilaminofenil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-íraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 100 mg, 0.26 mmoles) en piridina seca (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota cloruro de dimetilfosfintioico (51 mg, 0.4 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éster dietílico (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4) y se concentraron a vacío a 60°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con éter d?etílico:hexano:amoníaco 0.880 (75: 25: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (38 mg, 40%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.7 (m, 1 H), 1.95 (m, 6H), 2.85 (m, 1 H), 4.7 (sa, 1 H), 6.8-7.25 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.2; C21H37N2PS + H requiere 381.2.

EJEMPLO 8 .+)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-.rans-3.4-dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 30 g, 0.1 mmoles) en piridina (0.6 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de etanosulfoniio (14 ml, 0.15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (1 ml) y después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (N2SO4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaoo 0.880 (40: 60: 1) dando el compuesto del título como un aceite marrón claro (23 mg, 58%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 5.2-5.8 (sa, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebullzación): M/Z [MH*] 381.3; C21H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 9 Resolución de los enantiómeros de la (±)-4-(3-etanosulfon¡laminofenil)-N- hexil-_. aps-3.4-dimetilpiperidina Los enantiómeros de la (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-íraps-3,4-d¡metilperidina (ejemplo 8) se separaron por HPLC preparativa en una columna Chiralpak™ AS, 25 cm x 2.0 cm; flujo 10.0 ml min"1; empleando detección UV a 220 nm; eluyente hexano:propan-2-ol:dletilamina (95: 5: 0.5). La pureza enantiomérica se determinó utilizando una columna Chiralpak™ AS, 25 cm x 0.46 mm; flujo 1.0 ml min"1; empleando detección UV a 220 nm; eluyente hexano: propan-2-ol:dietilamina (95: 5: 0.5). La fracción 1 dio el enantiómero (-) [a]D -51.48 (c 5.39 en MeOH). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.3 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.0; C21H36N2O2S + H requiere 381.3. La fracción 2 dio el enantiómero (+) [a]o + 53.25 (c 5.39 en MeOH): RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.3 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 4H).

EM (APCI): M/Z [MH*] 381.1 ; C21H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 10 (±)-N-hexa¡l-frans-3.4-dime_l-4-(3-n-propapo-sulfon¡l- aminofenil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hex?l-íraps-3,4-dimetilpeperidina (preparación 5, 36.9 mg, 0.13 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de n-propanosulfonilo (22 ml, 0.19 mmoles) gota a agota y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizar con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (39 g, 73%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.0 (t, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 395.2; C22H38N2O2S + H requiere 395.3.

EJEMPLO 11 (±)-4-(3-N-Butanosul_on¡laminofepil)-N-hexil-<rans-3.4-dimetil-piperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans-3-,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 37.8 mg, 0.13 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de n-butanosulfonilo (26 ml, 0.20 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizar con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (60: 40: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (51 mg, 95%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 8H), 2.8 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización); M/Z [MH*] 409.2; C23H4.N2O2S + H requiere 409.3 EJEMPLO 12 (±)-4-(3-n-heptanosulfonilam¡nofenil)-N-hexil-_ra/7S-3.4-dimetílpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans-3,4-dimetilpiperidlna (preparación 5, 50 mg, 0.175 mmoles) en piridina (1 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de n-heptanosulfonilo (preparación 6, 60 mg, 0.35 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (1 g) y después de 30 minutos, se añadieron 3 ml de una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo diclorometano. El residuo se disolvió en hexano, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico y el precipitado se filtró y se lavó con éter. El sólido se disolvió en diclorometano y se añadió un exceso de amoníaco 0.880 y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en hexano, se filtró y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite (20 mg, 25%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H).

EJEMPLO 13 (±)-N-hexil-<rans-3.4-dimetil-4-(3-(2-metiletano)- sulfonilaminofenil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-amlnofenil)-N-hexil-fra/7S-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5.30 g, 0.1 mmoles) en plridina (0.6 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (17 ml, 0.15 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (1 ml) y después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y dlclorometano (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron ( a2S?4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (40: 60: 1) dando el compuesto del título como un aceite marrón pálido (25 mg, 61%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.5 ( , 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 395.3; C22H38N2O2S + H requiere 395.3.

EJEMPLO 14 (±)-4-(3-Ciclohexanosulfonilaminofenil)-N-hexil-trans-3.4-dimet¡l- piperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-fraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 30 mg, 0.10 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de clclohexanosulfonilo (M.S. Kharasch and A.T. Read, J. Am. Chem. Soc, 1939, 61 3089), (30 mg, 0.16 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h antes de hldrolizar con hielo (5 g). La mezcla de reacción se concentró a vacío a 80°C y el residuo se recogió en diclorometano (20 ml), se lavó con una solución de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturada (10 ml), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: amoníaco 0.880 (99.8 : 0.2) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (13 mg, 29%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 3H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 435.3; C25H42N2O2S + H requiere 435.3.

EJEMPLO 15 (±)-N-hexil-fra/.s-3.4-dimetil-4-(3- trifluorometanosulfonilaminofenil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-amlnofenil)-N-hexil-fra/.s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 40.4 mg, 0.14 mmoles) en piridina (0.6 ml), en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de trifluorometanosulfonilo (23 ml, 0.21 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. Se añadió hielo (5 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 ml), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con metano: diclorometano: amoníaco 0.880 (5: 95: 1) dando el compuesto del título como un sólido color crema (5 mg, 8%). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 421.0; C2.H3iF3N202S + H requiere 421.2.

EJEMPLO 16 (±)-N-hexil-.rans-3.4-dimetil-4-(3-(2,2,2- trifluoroetanosulfonilamino.fenil)piperidina A una disolución de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frar?s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 37.4 mg, 0.13 mmoles) en piridina (0.6 ml) en _ É___M__i_ atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (15 ml, 0.20 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizar con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (80: 20: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (15 mg, 27%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 8H), 2.8 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 435.4; C21H33F3N2O2S + H requiere 435.2.

EJEMPL0 17 (±)-N-hex¡l-frans-3.4-d¡metil-4-(3-(2-ftalamido-1- etanosulfonilamino)fenil)piperid¡na A una disolución agitada de cloruro de 2-ftalimidoetanosulfonilo (R. Winterbottom et al. J. Am. Chem. Soc, 1947, g§, 1393), (200 mg, 0.73 mmoles) en piridina (1 ml) a temperatura ambiente se añadió rápidamente (±)- 4-(3-aminofen¡l)-N-hexil-írans-3,4-dimetilp¡peridina (preparación 5, 150 mg, 0.52 mmoles), en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: amoníaco 0.880 (100 : 1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (230 mg, 84%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.77 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.22-1.64 (m, 12H), 1.98 (m, 1 H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.80 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.85 (m, 2H). EM (termonebulización): M Z [MH*] 526.6; C29H39N3O4S + H requiere 526.3.

EJEMPLO 18 (+)-4-(3-(2-amino-1-etanosulfonilamino)fenil-N-hexil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-N-hexil-fra/.s-3,4-dimetil-4-(3-(2-ftalam¡do-1-etano)-sulfonilaminofenil)-piperidina (ejemplo 17, 200 mg, 0.38 mmoles) en etanol absoluto (3 ml) se añadió monohidrato de hidrazina (19 mg, 0.38 mmoles) en etanol absoluto (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h 30 min. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado se eliminó por filtración y se lavó intensamente con etanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco 0.880 (80: 20: 1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 53%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.78 (d, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.22-1.64 (m, 12H), 2.00 (m, 1 H), 2.20-2.62 (m, 6H), 2.82 (m, 1 H), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.50 (s, ancho, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.26 (t, 1H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 396.5; C21H37N3O2S + H requiere 396.3.

EJEMPL0 19 (±)-N-hexil-4-(3-(2-metoxi-1-etanosulfonilamino)fenil)-trans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-fraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 151 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (83 mg, 1.05 mmoles) en diclorometano (1 ml) y cloruro de 2-metoxietanosulfonilo (J.F. King, J.Y.L. Lam and S. Skonieczny, J. Am. Chem. Soc, 1992, V\4, 1743) (116 mg, 0.74 mmoles) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexano (1 : 1) y a continuación con acetato de etilo: hexano: hidróxido amónico (90: 10: 1) dando el compuesto del título como un aceite claro (180 mg, 84%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.79 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (d, 1 H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 411.4; C22H38N2O3S + H requiere 411.3.

EJEMPLO 20 (+)-N-hex¡l-4-(3-(2-hidroxi-1-etanosulfonilamino)fenil)-trans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-N-hexil-4-(3-(2-metoxi-1-etano)sulfonilam¡nofenil)-írans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 19, 50 mg, 0.12 mmoles) se añadió ácido bromhídrico acuoso 48% (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó cuidadosamente hasta 13 usando hidróxido sólido. La disolución acuosa básica se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron ( gS?4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: hidróxido amónico (100: 1) dando el compuesto del título como un aceite claro (12 mg, 25%).

RMN (CDCi3, datos seleccionados para la base libre): 0.78 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.26-1.37 (m, 9H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.60 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.81 (m, 1 H), 3.27 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 7.06 (d, 1 H), 7.17 (d, 1H), 7.19 (s, 1 H), 7.28 (t, 1H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 397.4; C21H36N2O3S + H requiere 397.3.

EJEMPLO 21 (±)-4-(Etoxicarbon¡lmetilsulfonilaminofen¡l)-N-hex¡l-fraps-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de 2-(clorosulfonii)acetato de etilo (J.E. Oliver and A.B. DeMilo, Synthesis, 1975. 321-322), (36 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (26 mg, 0.26 mmoles) y a continuación (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetllpiperidlna (preparación 5, 50 mg, 0.175 mmoles) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexano (1 : 2) dando el compuesto del título como un aceite claro (41 mg, 54%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.76 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.20-1.39 (m, 12H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.61 (m, 1 H), 2.00 (m, 1H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.82 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 439.4; C23H38 2O4S + H requiere 439.3.

EJEMPLO 22 (±)-4-(3-am¡nocarbon¡lmetanosulfonilamino)fenil)-N-hexil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de amoníaco en metanol (2.5 ml, 2.0 M) se añadió (+)-4-(etoxicarbonilmetilsulfonilaminofenil)-N-hexil-íraps-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 21 , 66 mg, 0.15 mmoles) en metanol (1 ml) y el vaso se selló y se calentó a 50°C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: metanol: amoníaco 0.880 (94: 6: 1 ) dando el compuesto del título como un sólido vitreo (42 mg, 68%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.77 (d, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.22-1.65 (m, 12H), 1.98 (m, 1 H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.81 (m, 1 H), 3.85 (s, 2H), 6.01 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (m, 2H). EM (APCI): M/Z [MH*] 410.4; C21H35N3O3S + H requiere 410.2. ___^_., .._.., EJEMPLO 23 (±)-N-hexil-frans-3.4-dimetil-4-(3-a-tolueno-sulfonilaminofenil)-p¡peridina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-fra?7s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 34.6 mg, 0.12 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de a-toluenosulfonilo (34 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (2 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con dlclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (40: 60: 1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (52 mg, 98%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.1-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 4.35 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 443.2; C26H3BN2O2S + H requiere 443.3.

EJEMPLO 24 (±)-4-(3-bencenosulfonilam¡nofenil)-N-hexil-frans-3.4-dimet¡lpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans-3,4-dimetilpiperidlna (preparación 5, 35.6 mg, 0.124 mmoles) en pirldma (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de bencenosulfonilo (24 ml, 0.186 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (2 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (40: 60: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (50 mg, 95%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.15-2.55 (m, 6H), 2.75 (m, 1 H), 6.85-7.75 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 429.3; C25H36 2O2S + H requiere 429.3.

EJEMPLO 25 (+)-N-hexil-trans-3.4-dimet¡l-4-(3-(2- metilbencenosulfonilamino.fenil)piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans- 3,4-dimetilpiperid?na (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y piridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 2-metilbencenosulfonilo (58 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano: acetato de etilo: amoníaco 0.880 (50: 50: 1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (49 mg, 60%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (m, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.5 (s a, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 443.4; C26H38N2O2S + H requiere 443.3. ?aa— ¿*~ EJEMPLO 26 (±)-N-hex¡l-frans-3.4-dimetil-4-(3-(3- met¡lbencenosulfonilamino)fenil)p¡per¡dina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y piridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 3-metilbencenosulfonilo (58 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano: acetato de etilo: amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (70 mg, 85%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.64 (d, 3H), 0.88 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.50 (m, 3H), 1.90 (m, 1 H), 2.12-2.40 (m, 7H), 2.40-2.56 (m, 2H), 2.74 (m, 1 H), 6.86 (d, 1H), 6.96 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 2H). EM (APCI): M/Z [MH*] 443.4; C26H38N2O2S + H requiere 443.3.

EJEMPLO 27 (±)-N-hexil-tra/7S-3.4-dimet¡U-(3-(4- metilbencenosulfonilamino)fenil)piperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-am¡nofenil)-N-hex¡l-frans- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y piridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (58 ml, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano: acetato de etilo: amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (70 mg, 84%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.62 (d, 3H), 0.90 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (m, 6H), 1.48 (m, 3H), 1.88 (m, 1 H), 2.12-2.55 (m, 9H), 2.75 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.17 (m, 3H), 7.64 (d, 2H).

EJEMPLO 28 (+)-N-hexil-4-(3-(4-metoxibencenosulfonil)fen¡l)-fra/7s-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y plridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (62 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano: acetato de etilo: amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (35 mg, 41%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.64 (d, 3H), 0.88 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.30 ( , 6H), 1.50 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.14-2.57 (m, 6H), 2.78 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 6.80-7.18 (m, 6H), 7.66 (d, 2H).

EJEMPLO 29 (±)-4-(3-(2-clorobencenosulfonilamino)fenil)-N-hex¡l-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-am¡nofenil)-N-hexil-fra/.s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y piridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (59 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano: acetato de etilo: amoníaco 0.880 (50: 50: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (71 mg, 82%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.5 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 2.1-2.55 (m. 6H), 2.75 (m, 1H), 6.9-7.45 (m, 7H), 7.95 (d, 1 H). EM (APCI): M/Z [MH*] 463.0; C25H35CIN2O2S + H requiere 463.2.

EJEMPLO 30 (+)-4-(3-(3-Clorobencenosulfonilamino)fenil)-N-hexil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0.19 mmoles) y piridina (29 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 ml) a 0°C se añadió cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (59 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano, a continuación con hexano :acetato de etilo:amoníaco 0.880 (50:50:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (37 mg, 43%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.65 (d, 3H), 0.90 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.50 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.12-2.60 (m, 6H), 2.76 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.99 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.20 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.48 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H).

EJEMPLO 31 (±)-4-(3-(4-Clorobencenosulfon¡lamino)fenil)-N-hexil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 38.4 mg, 0.133 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (42 mg, 0.2 mmoles) y la mezcia resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (2 g) y después de 1 h la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purifico por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (57 g, 92%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.9 (m, 1 H), 2.15-2.55 (m, 6H), 2.75 (m, 1 H), 6.85-7.7 (m, 8H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 463.2; C25H35CIN2OS requiere 463.2.

EJEMPLO 32 (±)-N-hexil-trans-3.4-dimetil-4-(3-(3-piridin-sulfonilamino)-fenihpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-íraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0.174 mmoles) en piridina (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 3-piridinsulfonilo (G. Machek, Monatsh. Chem., 1939, 12, 7), (62 mg, 0.348 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h antes de hidrolizar con hielo (1 g). La mezcla de reacción se concentró a vacío a 80°C y el residuo se recogió en diclorometano (20 ml), se lavó con una solución de carbonato hidrógeno sódico acuoso saturada (10 ml), se secó (Na2S? ), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano y a continuación con diclorometano:metanol:amoníaco 0.880 (90:10:1 ). El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo y a continuación con acetato de etilo:amoníaco 2N en metanol (90:10) dando un sólido amarillo. Este se disolvió en diclorometano, se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se filtró dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (28 mg, 38%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 6.9-7.4 (m, 4H), 8.1 (m, 1 H), 8.3 (M, 1 H), 8.9 (m, 1 H), 9.1 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 430.6; C24H35N3O2S+H requiere 430.3.

EJEMPLO 33 (±)-N-hexil-trans-3.4-d¡metil-4-(3-(ß-auinolin-sulfonilamino)fenil)p¡peridina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0.125 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.2 ml, solución 1.0 M en diclorometano) y cloruro de 8-quinolinsulfonilo (47 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:hidróxido amónico (90:10:1) y a continuación con acetato de etilo:metanol:hídróxido amónico (96:4:1) dando el compuesto del título como un aceite claro (36 g, 60%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.4 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 6.8-7.05 (m, 4H), 7.5-7.65 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H), 8.2-8.3 (m, 2H), 9.2 (d, 1 H). EM (electronebulización): M/Z [MH*] 480.3; C28H37N3S02+H requiere 480.3.

EJEMPLO 34 (±)-N-hexil-4-(3-(5-¡soauinolinsulfonilamino)-fenil)-trans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0.125 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.2 ml), solución 1.0 M en diclorometano y cloruro de 5-isoquinolinsulfonilo (47 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (0.5 ml). La mezcia de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:hidróx¡do amónico (95:5:1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (21 mg, 35%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.5 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.1 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1 H), 6.7-7.1 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.3 (d, 1 H).

EM (electronebulización): M/Z [MH*] 480.2; C28H37N3SO2+H requiere 480.3.

EJEMPLO 35 (±--N-hexil-trans-3.4-dimetil-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-4- sulfonilamino)fenil)piperidina A una disolución de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-íraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 34 mg, 0.12 mmoles) en piridina (0.5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (32 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidróxido sódico acuoso 0.5 N (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco 0.880 (10:90:1) dando el compuesto del título como un aceite sólido color crema (38 mg, 74%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.9 ( , 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 3.6 (s, 3H), 7.0-7.45 (m, 6H).

EJEMPLO 36 (±)-N-hexil-frans-3.4-d¡metil-4-(3-(3.5-dimetil-4-isoxazol-sulfon¡lamino)- fenil. piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-amínofenil)-N-hexil-frans- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0.125 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.2 ml, solución 1.0 M en diclorometano) y cloruro de 3,5-dlmetil-4-isoxazolsulfonilo (41 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:2) y a continuación con acetato de hexilo:hexano (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (42 mg, 75%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1 H), 6.9-7.3 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 448.3; C24H37N3SO3+H requiere 448.3.

EJEMPLO 37 (±)-4-(3-(5-Cloro-1 ,3-d¡metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)fenil)-N-hexil- frans-3.4-dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-írans- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0.125 mmoles) en diclorometano (1.0 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.2 ml, solución 1.0 M en diclorometano) y cloruro de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1W-pirazol-4-sulfonilo (48 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :2) y a continuación con acetato de etilo:hexano (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (32 mg, 53%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.65 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.8 (m, 1 H), 3.7 (s, 3H), 6.85-7.2 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 481.2; C24H37N4SO2CI+H requiere 481.2.

EJEMPLO 38 (±)-4-(3-(2.1.3-Benzoxadiazosulfonilamino)fenil)-N-hexil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-íraps- 3,4-dimetilplperidina (preparación 5, 36 mg, 0.125 mmoles) en diclorometano (1.0 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.2 ml, solución 1.0 M en diclorometano) y cloruro de 2,1 ,3-benzoxadlazol-4-sulfonilo (45 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (0.5 ml). La reacción se agitó en nitrógeno durante 10 16 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo de preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :2) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (29 mg, 49%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.45 (d, 15 3H), 0.9 (t, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 6.85-7.1 (m, 4H), 7.4 (m, 1 H), 7.9-8.05 (m, 2H). EM (APCI): M/Z [MH*] 471.3; C25H34N4O3S requiere 471.2.

EJEMPLO 39 (+)-N-hexil-ttaps-3.4-dimetil-4-(3-sulfamoil-aminofenil)piridina A una disolución de clorosulfonamida (R. Graf, Chem. Ver., 1959, 92, 509), (precaución: sensible al aire, 20 mg, 0.174 mmoles) en tolueno anhidro (0.5 ml) en nitrógeno se añadió una disolución de (+)-4-(3-aminofenil)- N-hexil-/raps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0.173 mmoles) en tolueno (0.5 ml) gota a gota durante 0.5 minutos. Después de 30 minutos, se añadió otra alícuota de clorosulfonamida (20 mg, ?.174 mmoles) en tolueno (0.5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante otros 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó hasta 14 utilizando una solución de hidróxido sódico acuoso 2N y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (5 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50:50:1 hasta 90:10:1) dando el compuesto del título como un aceite (9 mg, 15%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.5 (s a, 1 H), 1.6 (m, 1 H), 2.0 (m, 1H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 368.4; C19H33N3O2S+H requiere 368.2.

EJEMPLO 40 (±)-N-hexil-_rans-3.4-dimetil-4-(3-N-isopropil-sulfamo¡lamino- fenil)piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-aminofeníl)-N-hexil-íraps- 3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 150 mg, 0.52 mmoles) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (82 mg, 1.04 mmoles) y cloruro de isopropilsulfamoílo (J.A. Kloek y K.L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028), (115 mg, 0.73 mmoles) en dlclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 3 h, a continuación se concentró a vacío. El residuo se preabsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 47%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2-1.6 (m, 12H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 7.0-7.25 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 410.5; C22H39N3SO2+H requiere 410.3.

EJEMPLO 41 (±)-N-hexil-frans-3.4-dimetil-4-(3-(N.N-d¡metilsulfamoil- amino)_enil)piperidina A una disolución de (+)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 38.1 mg, 0.132 mmoles) en piridina (0.6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de N,N-dimet¡lsulfamoílo (22 ml, 0.2 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (2 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na2S?4) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (40 mg, 77%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.75 (sa, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.75 (m, 2H), 7.05-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 396.3; C21H37N3O2S+H requiere 396.3.

EJEMPLO 42 (+)-N-benc¡l-4-(3-(2-hidroxi-2-met¡lpropanoil-amino)fen¡l)-<rans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-N-bencil-4-(3-(1-carbamoil-1-metiletoxi)fen¡l)-frans-3,4-d¡metilpiperidina (preparación 8, 12.77 g, 33.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (330 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro sódico sólido (1.65 g, 69 mmoles) en cuatro partes durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 h y a continuación se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se trató cuidadosamente con agua (200 ml) y se agitó 1 h. Esta se diluyó a continuación adicionalmente con agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (Na2S?4) y se concentraron a vacío dando una espuma amarilla (14.25 g), la cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (500 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (25:75:1 hasta 30:70:1 hasta 40:60:1) dando el compuesto del título como un sólido color crema (10.16 g, 80%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.55 (m, 6H), 2.0 (m, 1H), 2.1-2.9 (m, 6H), 3.4-3.65 (m, 2H), 7.0-7.55 (m, 9H), 8.65 (s a, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.2; C24H32N2O2+H requiere 381.3.

EJEMPLO 43 (±)-N-bencil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-_rans-3.4-dimetilpiper¡dina A una disolución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-bencil-f. ans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 9, 6.1 g, 20.7 mmoles) en piridina (50 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (2.4 ml, 31.0 mmoles) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió hielo (200 g) y después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ ) y se concentraron a vacío a 80°C dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (200 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 ) dando el compuesto del título como un aceite marrón pálido (6.63 mg, 87%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 373.5; C21H28 2O2S+H requiere 373.2.

EJEMPLO 44 (+)-4-(3-Metanosulfonilam¡nofen¡l)-frans-3,4-dimet¡l-N-(5- metilhexil. piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-d¡metilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 1-bromo-5-metilhexano (20 mg, 0.11 mmoles). La reacción se calentó hasta 90°C durante 24 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (4:1 ) dando el compuesto del título como una goma marrón clara (11 mg, 32%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.8 (m, 6H), 1.2 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.3; C21H36N2O2S+H requiere 381.3.

EJEMPLO 45 (±)-N-(3-hidroxipropil)-4-(3-metanosulfonilam¡nofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilamlnofenil)-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 500 mg, 1.77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (165 mg, 1.96 mmoles) y 3-bromo-1 -propanol (175 ml, 1.94 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 45 minutos y a continuación se concentró a vacío dando el producto bruto como un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (46 g) eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.880 (150:8:1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (450 mg, 75%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.5-2.75 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.0 (m, 1 H), 3.8 (t, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M Z [MH*] 341.2; C H?ß ?OsS+H requiere 341.2.

EJEMPLO 46 (±)-N-{(S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)- _. aps-3.4-dimetilpiperídina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frar>s-3,4-dimetilpiper¡d¡na (preparación 10, 100 mg, 0.354 mmoles) en dimetoxietano (30 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (45 mg, 0.53 mmoles) y (S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropil-4-bromobencenosulfonato (J.A. Werner et al. Org. Chem., 1996, 61, 587), (147 mg, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 8 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con metanol: diclorometano: trietilamina (5: 95: 0.2) dando el compuesto del título como un aceite amarillo como una mezcla de diastereoisómeros (143 mg, 95%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 7.0-7.8 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 423.1 ; C23H38N2?3S + H requiere 423.3.

EJEMPLO 47 (±) -N- (4-cianobutil)-4-(3-metanosulfonilamino-fenil)-fr-ans-3.4- dimetilpiperidina A una solución agitada de (±) -4-(3-metanosulfonil-aminofenil)-í. ar)s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 100 mg, 0.35 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (33 mg, 0.39 mmoles)y 5-bromovaleronitrilo (45 ml, 0.39 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó hasta reflujo durante 45 h y a continuación se concentró a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol: amoníaco 0.880 (300: 8: 1 hasta 200: 8: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite belge (101 mg, 79%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.7 (m, 5H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 8H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 364.2; C19H29N3?2S + H requiere 364.2.

EJEMPLO 48 (±) -N- (5-cianopentil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±) -4-(3-metanosulfonil-aminofenil)-fra/7s-3,4-dimet¡lpiperidina (preparación 10, 44 mg, 0.354 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (26 mg, 0.314 mmoles) y 6-bromocapronitrilo (23 ml, 0.172 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó hasta reflujo durante 3 h y a continuación se extinguió con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2S? ), se filtraron y se concentraron a vacío dando ei producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano: metanol: amoníaco 0.880 (98: 2: 1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (22 mg, 37%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.4 (m, 6H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 378.3; C20H31N3O2S + H requiere 378.2.

EJEMPLO 49 (±.-N-.3.3.4.4.5.5.6.6.6-nonafluorohexil)-4-(3-metanosulfonilaminofeni0- fraps-3.4-dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±) -4-(3-metanosulfonil-aminofenil)-frans-3,4-d¡metilp¡peridina (preparación 10, 25 mg, 0.008 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y yoduro de 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexilo (34.5 ml, 0.092 mmoles). La reacción se calentó a continuación hasta 90°C durante 5 h y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgS?4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano (4: 1) dando el compuesto del título como un aceite claro (5 mg, 16%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 6.25 (s a, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 529.4; C20H25F9N2O2S + H requiere 529.2.

EJEMPLO 50 (±)-N-(N-ciclohexilaminocarbonilmetil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)- trans-3.4-dimetilpipei .dina A una disolución de (+) -4-(3-metanosulfonilaminofenil)-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.177 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (25 mg, 0.3 mmoles) y 2-cloro-N-ciclohexilacetamida (31 mg, 0.18 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto se secó (MgS04), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano (3:1 ) dando el compuesto del título. RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 422.5; C22H35N2O3S + H requiere 422.2.

EJEMPLO 51 (±)-N-(2-(N-ciclohexilamino)etil)-4-(3-metanosulfon¡laminofenil)-tra/7s-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-N-(N-ciclohexilaminocarbonilmetil)-4-(3-metanolsulfon¡lam?nofenil)-fraps-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 50, 16 mg, 0.04 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió hidruro de litio aluminio (solución 1.0 M en éter dietílico, 0.1 ml, 0.1 mmoles) y la mezcla se dejó reposar durante la noche. La reacción se extinguió con una sal de Rochelle acuosa y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol (100: 0 hasta 0: 100) dando el compuesto del título como una goma (6 mg, 39%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.55-1.8 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 408.3; C22H37N3O2S + H requiere 408.3.

EJEMPLO 52 (±)-N-(3-ciclohexil-3-oxopropil.-4-f3-metanosulfonilaminofenil)-fra--S-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofeníl)-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 30 mg, 0.11 mmoles) en dimetoxietano (5 ml) se añadió hidrógeno carbonado sódico (17 mg, 0.15 mmoles) y 3-ciclohexil-3-oxopropil 4-bromobencenosulfonato (preparación 31 , 40 mg, 0.11 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto se secó (MgS?4), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano (2: 1) dando el compuesto dei título. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 421.6; C23H36 2O3S + H requiere 421.3.

EJEMPLO 53 (±)-N-(3-(etox¡carbonil)-3-ciclohexilpropil)-4-(3-metanosulfon¡lam¡nofenil)- _ra/.s-3.4-dimetilpiperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-_ _?ps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.09 mmoles) en N,N- dimetilformamida se añadió hidrógeno carbonato sódico (17 mg, 0.2 mmoles) y (±) 4-cloro-2-ciclohexilbutanoato de etilo (preparado de acuerdo con el método descrito en el documento EP 506478-A1 , 23 mg, 0.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS? ), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexano (1 :1 ) dando una mezcla de diastereómeros del compuesto del título como una goma marrón claro (7 mg, 16%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 479.2; C26H42N2O4S + H requiere 479.3.

EJEMPLO 54 (±)-N-(3-ciclopentilpropil)-4-(3-metanosulfon¡lamínofenil) -frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonllaminofenil-fra/7S-3,4-dimetilpiperidlna (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 3-ciclopentil-1-yodopropano (preparación 12, 21 mg 0.088 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). El extracto se secó (MgS?4), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano (4:1 ) dando el compuesto del título como una espuma blanca (8 mg, 23%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.5 (dd, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M Z [MH*] 393.2; C22H36N2O2S + H requiere 393.3.

EJEMPLO 55 (±)-N-(3-ciclohexHpropil)-4-(3-metanosulfonilarninofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilamlnofenil-írans-3,4-dimetilpiper¡dina (preparación 10, 100 mg, 0.354 mmoles) en N,N-dimetilformamlda (3 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (37 mg, 0.44 mmoles), yoduro sódico (3 mg, 0.02 mmoles) y 1-cloro-3-clclohexllpropano (63 ml, 0.39 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con metanol: diclorometano: trietilamina (5: 95: 0.2) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (57 mg, 40%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 3H), 1.05-1.35 (m, 11 H), 1.45 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 407.6; C23H38N2O2S + H requiere 407.3.

EJEMPLO 56 (±)-N-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-dimet¡l-.3-(4.4- dimetilciclohexil)propil. piperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-£rans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (23 mg, 0.27 mmoles) y 1-yodo-2-(4,4-dimetilciclohexil)etano (preparación 17, 53 mg, 0.19 mmoles) respectivamente. La mezcla de reacción agitada se calentó a 80°C durante 24 h, a continuación se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10.5 ml). Los extractos combinados se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Megellan™ 15 cm x 2.1 cm; flujo 10.0 ml min"1; empleando detección UV a 230 nm; gradiente de eluyente de acetonitrilo: solución de acetato amónico acuoso 0.1 M (50: 50 hasta 95: 5) dando el compuesto del título como su sal acetato.

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal acetato): 0.8-0.9 (m, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.0 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 1 H), 7.05-7.3 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 421.1 ; C24H4.N2O2S + H requiere 421.3.

EJEMPLO 57 (±)-N-(2-ciclohexiloxietil)-4-(3-metanosulfon¡laminofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-d¡metilplperid¡na (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 2-clclohexiloxl-1-yodoetano (preparación 19, 20 mg, 0.11 mmoles).

La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: (4: 1) dando el compuesto del título como una aceite amarillo (6 mg, 16%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 409.3; C22H36N2O3S + H requiere 409.3.

EJEMPLO 58 (±)-4-(3-metanosulfon¡laminofen¡l)-_rans-3.4-d¡met¡l-N-(2- feniletil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-írar7S-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.135 mmoles) y 1-(2-bromoetil)benceno (14.7 mg, 0.08 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: (1 :1) dando el compuesto del título. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 7.0-7.35 (m, 9H). EM (APCI): M/Z [MH*] 387.5; C22H30N2O2S + H requiere 387.2.

EJEMPLO 59 (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fraf7s-3.4-dimetil-N-(3- fenilpropil)piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonllaminofenil)-íra )s-3,4-dimetilpiperid¡na (preparación 10, 26 mg, 0.092 mmoles) en N,N-dimetilformamlda (2 ml) se añadió hidrógeno de carbonato sódico (12 mg, 0.15 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (19 mg, 0.1 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 4 h, a continuación se extinguió con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgS?4), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: (4:1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (8 mg, 22%). RMN (CDC , datos seleccionado para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.8 ( , 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 401.4; C23H32N2O2S + H requiere 401.2.

EJEMPLO 60 (±)-N-(2-c¡clohexilidenetil)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frans-3.4- dimetilpipßridina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-_rans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 350 mg, 1.24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (156 mg, 1.86 mmoles) y bromuro de 2-ciclohexilidenetilo (M. Ohki ef al. Agr. Biol. Chem., 1972, 36, 979) (235 mg, 1.24 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 60°C durante la noche, a continuación se concentró a vacío. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: hexano: (0: 100 hasta 100: 0) dando el compuesto del título como un aceite claro (55 mg, 11%). El aceite se disolvió en éter dietílico seco (10 ml) y se añadieron 1.1 equivalentes moles de una solución de cloruro de hidrógeno etérea 1 N dando un precipitado, el cual se recogió por filtración y se secó en una estufa a vacío dando el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (32 mg). RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhidrato): 0.8 (s a, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.55-1.75 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 5.6 (s a, 1H), 7.05-7.4 (m, 4H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 391.4; C22H34N2O2S + H requiere 391.2.

EJEMPLO 61 (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-dimetil-N-(3.3- difenilpropil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-fra/7s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 350 mg, 1.24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (156 mg, 1.86 mmoles) y bromuro de 3,3-difenilpropilo (341 mg, 1.24 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 60°C durante la noche, a continuación se concentró a vacío. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos combinados se sacaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (15 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo, hexano: (0: 100 hasta 100: 0) dando el compuesto del título como un aceite claro (300 mg, 51%). El aceite se disolvió en éter dietílico seco (25 ml) y se añadieron 1,1 equivalentes moles de una solución de cloruro de hidrógeno etérea 1 N dando un precipitado, el cual se recogió por filtración y se secó en una estufa a vacío dando el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (257 mg).

RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhidrato) 0.9 (d, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.9 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.05-7.4 (m, 14H). EM (termonebulización). M/Z [MH*] 477.3; C29H36N2O2S + H requiere 477.2.

EJEMPLO 62 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-dimetil-N-(3-(2- metilfeníl)propil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.177 mmoles) en N,N-dlmetilformamida (5 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (25 mg, 0.3 mmoles) y 1-(3-yodopropil)-2-metilbenceno (preparado de acuerdo con el método descrito en el documento EP 279681 A2) (46 mg, 0.177 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g), eluyendo con acetato de etilo: hexano (2:1 ) dando el compuesto del título como la base libre. El aceite se disolvió en éter dietílico seco (2 m) y se añadieron 1.1 equivalentes moles de una solución de cloruro de hidrógeno etérea 1N. La suspensión se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (14 mg, 19%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 7.05-7.4 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 415.1 ; C24H34N2O2S + H requiere 415.2.

EJEMPLO 63 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofen¡l-tra/7S-3.4-dimetil-N-(1-(4- etilfenil)metil)piperid¡na A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frar)s-3,4-dimetilpipepdina (preparación 10, 50 mg, 0.177 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (25 mg, 0.3 mmoles) y 1 -(clorometil) -4-etilbenceno (28 mg, 0.18 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se secó (MgS04), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (34 mg, 45%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 7.05-7.4 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 401.1 ; C23H32N2O2S + H requiere 401.2.

EJEMPLO 64 (±)-N-(2-(3-(Etilfenil)etil)-4-(3-metanosulfonilaminofenih-trans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-íraA7s-3,4-dimetiipiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.177 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (30 mg, 0.354 mmoles) y 1-(2-bromoetil)-3-etilbenceno (preparación 21 , 40 mg, 0.186 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se filtró y se concentró a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etllo:hexano (2:98 hasta 100:0) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (19 mg, 25%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.2-1.3 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 3H), 3.0 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 415.2; C24H34N2O2S + H requiere 415.2.

EJEMPLO 65 (±)-4-(3-Metanosulfomlaminofenil-N-(2-(3-metox¡fen¡l)etil)-trai7S-3.4- dimetilpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-f. aps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (23 mg, 0.27 mmoles) y 3-metoxifeniletil 4-bromobencenosulfonato (preparación 22, 59 mg, 0.16 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (7 mg, 10%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.05-7.35 (m, 5H). EM (APCI): M/Z [MH*] 417.3; C23H32N2O3S + H requiere 417.2.

EJEMPLO 66 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofeni!)-.ra/-S-3.4-dimetil-N-(2-(3- trifluorometilfenil)etil)piperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dlmetilpiperidina (preparación 10, 80 mg, 0.28 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (35 mg, 0.42 mmoles) y 3-trifluo-rometil) fenetil 4-bromobencenosulfonato (preparación 23, 80 mg, 0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (17 mg, 14%). RMN (CDCI , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 7.05-7.5 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 445.3; C23H3.F3N2O2S + H requiere 455.2.

EJEMPLO 67 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofen¡l)-_ra/7s-3.4-dimet¡l-N-(1- naftiletiDpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 30 mg, 0.11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (14 mg, 0.17 mmoles) y 1-naftil-etil 4-bromobencenosulfonato (preparación 24, 41 mg, 0.11 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 18 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etllo:hexano (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (5 mg, 11%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 7.05-7.6 (m, 8H), 7.7-8.1 (m, 3H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 437.3; C26H32N2O2S + H requiere 437.2.

EJEMPLO 68 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofenil)-tra-is-3.4-dimetil-N-(2- fenoxietiPpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-f. ans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 100 mg, 0.354 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (60 mg, 0.71 mmoles) y bromuro de 2-fenoxietilo (75 mg, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y a continuación se concentró a vacío. El resultado se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con metanol:diclorometano:trietilamina (5:95:0.2) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (118 mg, 83%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.0 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 6.8-7.4 (m, 9H). EM (APCI): M/Z [MH*] 403.1 ; C22H3.N2O3S + H requiere 403.2.

EJEMPLO 69 (±)-N-(2-(2.6-Diclorofenoxi)et¡l)-4-{3-(N-(2-(2.6-d¡clorofenox¡)etil)- metanosulfonilamino)fenil-frans-3.4-dimetilpiperidina A una disolución de (+)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (30 mg, 0.357 ___«___________ mmoles) y 1-bromo-etil-2,6-diclorobenceno (preparado mediante el método descrito en el documento en el documento E.U.A. 3474134) (77 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS? ), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano:metanol (30:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (8 mg, 10%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.05 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 4H), 6.95 (m, 1 H), 7.2-7.24 (m, 5H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 659.2; C30H34CI4N2O4S + H requiere 659.1.

EJEMPLO 70 (±)-N-(2-(2.6-Diclorofenoxi)etil)-4-(3-metano-sulfonilamino)fenil-frafts-3.4- dimetilpiperidina Una elución adicional como se describe en el ejemplo 69 dio el compuesto del título como un aceite incoloro (10 mg, 12%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 3H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 471.0; C22H29CI2N2O3S + H requiere 471.1.

EJEMPLO 71 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofen¡l.-f. ans-3,4-dimetil-N-(3-.1- tetrazolil)propil. piperidina Una mezcla agitada de (±)-N-(3-hidroxipropil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fra-)s-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 45, 393 mg, 1.15 mmoles) y 1 H-tetrazol (81 mg, 1.16 mmoles) en diclorometano seco (4 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con trifenilfosfina (304 mg, 1.16 mmoles) seguido de azodicarboxilato de dietilo (0.18 ml, 1.16 mmoles) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante el fin de semana. El disolvente se eliminó a vacío dando una espuma, la cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco 0.880 (300:8:1) dando el compuesto del título como un aceite opaco (160 mg, 35%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.6 (m, 1 H), 2.0 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 4.75 (t, 2H), 6.45 (sa, 1H), 7.0-7.35 (m, 4H), 8.5 (s, 1 H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 393.5; C?8H28N6?2S + H requiere 393.2.

EJEMPLO 72 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofenil)-fra-is-3.4-dimet¡l-N-(3-(tetrahidropiran- 2-¡l)propil)piper¡d¡na Una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-fraps-3,4-d¡metil-N-(3-tetrahidropiran-2-il)propanoil)p?peridina (preparación 27, 156 mg, 0.37 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (solución 1.0 M en éter dietílico, 0.74 ml, 0.74 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche, se diluyó con una solución de cloruro amónico (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron a vacío dando un aceite claro, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (7 g) eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco 0.880 (200:8:1 ) dando el compuesto del título como una mezcla diastereoisomérica (96 mg, 63%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.3 (s, 3H), 1.35-1.9 (m, 9H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.9 (m, 7H), 3.0 (s, 3H), 3.2-4.0 (m, 3H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 409.0; C22H36N2O3S + H requiere 409.3.

EJEMPLO 73 (±)-N-(2-(1.3-Dioxan-2-il)etil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil-frans-3.4- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frans-3,4-dimetilpiper¡dina (preparación 10, 53 mg, 0.187 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (32 mg, 0.374 mmoles) y 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxano (27 ml, 0.196 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo durante 1 h 30 min, a continuación se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron (NaS?4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0.880 (95:5:1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro (59 mg, 79%). El aceite se disolvió en éter seco (2 ml) y se añadieron 1.1 equivalentes moles de una solución de cloruro de hidrógeno etérea 1 N dando un precipitado que se recogió por filtración y se secó en una estufa a vacío dando el compuesto del título como un sólido higroscópico. RMN (CDC , datos seleccionados para la sal clorhidrato): 0.95 (d, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 10.8 y 11.9 (2 x sa, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 397.3; C20H32N2O4S + H requiere 397.2.

EJEMPLO 74 (±)-N-(2-(1-Adamantil)etil)-4-(3-metanosulfonilam¡nofenil)-trans-3.4- dimetil-piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilamlnofenil)-íra/7s-3,4-dimetilpiper¡dina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 1-adamantano-2-yodoetano (preparación 29, 36 mg, 0.09 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (4:1) dando el compuesto del título como una goma marrón clara (6 mg, 15%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.4 (4H, m). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 445.3; C26H40N2O2S + H requiere 445.3.

EJEMPLO 75 (±)-4-(3-Metanosulfon¡lam¡nofenil)-fra/7S-3.4-dimetil-N-[(E)-6.6-dimetil-2- hepten-4-inillpiperidina A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-f. aps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (30 mg, 0.357 mmoles) y una mezcla 3:1 de los isómeros E :Z 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepten-4-ino (A. Stütz and G. Petranyi, J. Med. Chem., 1984, 27, 1539) (63 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Magellan™ 15 cm x 2.1 cm; flujo 10.0 ml min" ; empleando detección UV a 230 nm; gradiente de eluyente de acetonitrilo: solución de acetato amónico acuoso 0.1 M (50:50 hasta 95:5). Las fracciones se analizaron por LCMS, se combinaron y se evaporaron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el compuesto del título como su sal acetato como un sólido amarillo pálido (7 mg, 10%).

"— —*-*-- RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal acetato): 0.8 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.4 (d, 2H), 5.65 (m, 1 H), 5.95 (m, 1H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (electronebulización): M/Z [MH*] 403.2; C23H34N2O2S + H requiere 403.2.

EJEMPLO 76 (+)-4-(3-Metanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-d¡metil-N-[(Z)-6.6-d¡metil-2- hepten-4-inil]piperidina La elución adicional y concentración de las fracciones apropiadas como se describe en el ejemplo 75 dio el compuesto del título como su sal acetato como un sólido amarillo pálido (2 mg, 3%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal acetato): 0.8 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 5.65 (m, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (electronebulización): M/Z [MH*] 403.2; C23H34N2O2S + H requiere 403.2.

EJEMPLO 77 (±)-N-((E)3-Ciclohexilprop-2-enil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans- 3.4-dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fra/?s-3,4-dimet¡lpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y (E)-1-bromo-3-ciclohexilprop-2-eno (preparación 30, 20 mg, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (4:1 ) dando el compuesto del título como una goma marrón clara (7 mg, 20%). RMN (CDCI3, datos para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.7-2.95 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 5.35-5.6 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 405.4; C23H36N2O2S + H requiere 405.3.

EJEMPLO 78 (±)-N-Cinamil-4-(3-(N-c¡namil-metanosulfonílaminofenil)-frans-3.4-dimetil- piperidina A una disolución agitada de (+)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)- fraí.s-3,4-dimet¡lpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N- dimetilformamida (1 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (17 mg, 0.20 mmoles) y bromuro de cinamilo (20 mg, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos y a continuación se diluyó con una solución saturada de cloruro amónico acuoso (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) utilizando un gradiente de elución de metanoLdiclorometano (2:98 hasta 6:94) dando el compuesto del título como una goma marrón (13 mg, 37%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.55-2.7 ( , 2H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.2 (dd, 1H), 6.3 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H). 20 EM (APCI): M/Z [MH*] 399.4; C23H3.N2O2S + H requiere 399.2.

EJEMPLO 79 (±)-N-Cinamil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3.4-dimetilpiperid¡na Una elución adicional como se describe en el ejemplo 78 dio el compuesto del título como una goma marrón claro (14 mg, 19%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.0-3.3 (m, 2H), 4.4 (d, 2H), 6.2 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.5 (d, 1 H), 7.0-7.4 (m, 14H). EM (APCI): M/Z [MH*] 516.6; C32H38N2O2S + H requiere 515.3.

EJEMPLO 80 (+)-N-(2-Hexinil)-4-(3-metanosulfonilaminofenil.-3,4-fraps- dimetilpiperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 1-bromo-2-hexino (16 mg, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano: (4:1 ) dando el compuesto del título como una goma marrón clara (5 mg, 16%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 363.3; C20H3.N2O2S + H requiere 363.2.

EJEMPLO 81 .±--4-(3-Metanosulfonilaminofen¡l-frans-3.4-d¡metil-N-(3-fenilprop-2- inil)piperidina A una disolución agitada de (±)-4-(3-metanosulfonil-aminofenil)-£rans-3,4-dimetilpiper¡dina (preparación 10, 25 mg, 0.088 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (11 mg, 0.13 mmoles) y 1-bromo-3-fenil-2-propino (P. Place, C. Verniére and J. Goré, Tetrahedron, 1981 , 37, 1359) (19 mg, 0.10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). El extracto se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: (4:1) dando el compuesto del título como una goma incolora (9 mg, 26%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 6.6 (s a, 1 H), 7.0-7.5 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 397.0; C23H28N2O2S + H requiere 397.2.

EJEMPLOS 82-141 (Véase el cuadro) Se prepararon las siguientes N-alquil (±)-4-(3-metanosulfon¡lam¡nofen¡l)-f. ar)s-3,4-d¡metil piperidinas utilizando cada uno de los siguientes métodos para la síntesis y purificación. En cada caso, el bromuro de alquilo empleado estaba disponible comercialmente o se pudo preparar mediante la preparación específica de la literatura referenciada al final del cuadro a menos que se Indique otra cosa.

Método sintético A A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfon¡laminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidlna (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (30 mg, 0.357 mmoles) y el bromuro de alquilo apropiado (0.2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto.

Método sintético B A una solución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-f/-aps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (23 mg, 0.27 mmoles) y el bromuro de alquilo apropiado (0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto.

Método sintético C A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-írans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamlda (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (23 mg, 0.27 mmoles) y el bromuro de alquilo apropiado (0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto.

Método sintético D A una disolución de (+)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0.176 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (23 mg, 0.27 mmoles) y el bromuro de alquilo apropiado (0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 10, 1 x 5 ml). Los extractos se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto.

Método sintético E A una disolución de (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-/ra )S-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 40 mg, 0.141 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (30 mg, 0.357 mmoles) y el bromuro de alquilo apropiado (0.18 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml, 1 x 5 ml). Los extractos se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron mediante una corriente continua de gas nitrógeno sobre una placa caliente a 50°C dando el producto bruto. i^^^ Método de purificación A La autopurficación se realizó por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Magellan™ 15 cm X 2.1 cm; flujo 10.0 ml min"1; empleando detección UV a 230 nm; gradiente de eluyente de acetonitrilo: solución de acetato amónico acuoso 0.1 M (50:50 hasta 95:5).

Método de purificación B: El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (100:2:1 ) dando el producto deseado como la base libre.

Método de purificación C: El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano:metanol: (30:1) dando el producto deseado como la base libre.

Método de purificación D: El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1) dando el producto deseado como la base libre.

Método de purificación E: El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:1 ) dando el producto deseado como la base libre Método de purificación F: El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco (100:0:1 hasta 50:50:1) dando el producto deseado como la base libre.

Como se ha indicado en la tabla anterior, se usaron varias preparaciones bibliográficas para preparar los bromuros de alquilo de partida de los ejemplos 89, 90, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100, 101 , 102, 104, 105, 107, 108, 112, 113, 114, 117, 118, 120, 121 , 122, 124, 129 y 132. El bromuro de alquilo del ejemplo 89 se preparó mediante la preparación descrita en D.C. Taylor et al, Bioorg. Chem., 1987, 15, 335. El bromuro de alquilo del ejemplo 90 se preparó mediante la preparación descrita en E. Laurent, B. Marquet y R. Tardível, Tetrahedron, 1991 , 47, 3969. El bromuro de alquilo del ejemplo 93 se preparó mediante la preparación descrita en C. M. Suter y A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc, 1941 , 63, 602. El bromuro de alquilo del ejemplo 94, se preparó mediante la preparación descrita en G. Wagner y H. Vieweg, Pharmazie, 1982, 37, 13. Los bromuros de alquilo del ejemplo 95 y 97 se prepararon mediante la preparación descrita en J. H. Speer y A. J. Hill, J. Org. Chem., 1937, 2, 139. El bromuro de alquilo del ejemplo 96 se preparó mediante la preparación descrita en M. Dukat ef al, J. Med. Chem., 1996, 39, 4017. El bromuro de alquilo del ejemplo 97 se preparó mediante la preparación descrita en B. Elpern, L. N. Gardner y L. Grumbach, J. Am. Chem. Soc, 1957, 79, 1951. El bromuro de alquilo del ejemplo 100 se preparó mediante la preparación descrita en R. G. Jones er al, J. Am Chem. Soc, 1948, 70, 2843. El bromuro de alquilo del ejemplo 101 se preparó mediante la preparación descrita en A. Mitra y S. Ghoshe, Ind. J. Chem., Sect. B, 1996, 35B, 785. El bromuro de alquilo del ejemplo 102 se preparó mediante la preparación descrita en R. A. Glennon et al, J. Med. Chem., 1981 , 24, 678. El bromuro de alquilo del ejemplo 104 se preparó mediante la preparación descrita en T. H. Fisher, S. M. Dershem y M. L. Prewitt, J. Org. Chem., 1990, 55, 1040. El bromuro de alquilo del ejemplo 105 se preparó mediante la preparación descrita en J. Augstein ef al, J. Med. Chem., 1967, 10, 391. El bromuro de alquilo del ejemplo 107 se preparó mediante la preparación descrita en J. D. Genzer, C. P. Huttrer y G. C. van Wessem, J. Am. Chem. Soc, 1951 , 73, 3159. El bromuro de alquilo del ejemplo 108 se preparó mediante la preparación descrita en C. J. Paterson-Jones, A. le Roux y T. A. Modro, S. Afr. J. Chem., 1984, 37, 161. El bromuro de alquilo del ejemplo 112 -__*«_ _.-_.. - se preparó mediante la preparación descrita en A. J. Blake ef al, J. Chem. Soc, Dalton Trans., 1996, 23, 4379. El bromuro de alquilo del ejemplo 113 se preparó mediante la preparación descrita en J. Augstein et al, J. Med. Chem., 1965, 8, 356. Los bromuros de alquilo de los ejemplos 114, 117 y 118 se 5 prepararon mediante la preparación descrita en E. Reinholz et al, Synthesis, 1990, 1069. Los bromuros de alquilo de los ejemplos 120 y 121 se prepararon mediante la preparación descrita en P. É. Cross et al, J. Med. C/)e/t..,1986, 29, 1643. El bromuro de alquilo del ejemplo 122 se preparó mediante la preparación descrita en P.T. Sullivan y S. J. Norton, J. Med. Chem., 1971 , 14, 557. El bromuro de alquilo del ejemplo 124 se preparó mediante la preparación descrita en CAR. Baxter y H. C. Richards, J. Med. Chem., 1971 , 14, 1033. El bromuro de alquilo del ejemplo 129 se preparó mediante la preparación descrita en F.C. Nelson y G. A. Schiehser en la patente de E.U.A. 5,385,908. El bromuro de alquilo del ejemplo 132 se preparó mediante la preparación descrita en D. Alker et al, en el documento EP-A-365093.

EJEMPLO 142 (±)-N-bencil-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-frans-3.4-dimetilpiperidina A una solución de (±)-4-(3-aminofen¡l)-N-benc¡l-frans-3,4- dimetilpiperidina (preparación 9, 516 mg, 1.75 mmoles) en piridina (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió gota a gota cloruro de etanosulfonilo (338 mg, 2.63 mmoles) y después la mezcla se agitó durante 64 h a temperatura ambiente.

Se añadió agua enfriada en hielo (50 ml) y después la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml) se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite rojo que se usó sin purificación adicional (558 mg, 86%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.6 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25-2.55 (m, 4H), 2.85 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 3.45 (d, 1 H), 3.6 (d, 1H), 6.25 (s, 1 H), 7.05-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 386.9; C22H30N2O2S + H requiere 381.7.

EJEMPLO 143 (±)-N-Bencil-frans-3.4-dimetil-4-(3-n-propanosulfonilaminofenil)piperidina A una solución de (±)-4-(3-aminofen¡l)-N -bencil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 9, 300 mg, 1.02 mmoles) en piridina (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió gota a gota cloruro de n-propanosulfonilo (218 mg, 1.53 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 2 d a temperatura ambiente antes de realizar la hidrólisis con hielo (30 g). La mezcla de reacción después se diluyó adicionalmente con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2S? ), se filtraron y se concentraron al vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo, para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo claro (410 mg, 99%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (d, 1H), 1.85 (q, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H). EM (APCI): M/Z [MH*] 401.2; C23H32N2O2S + H requiere 401.2.

EJEMPL0 144 (±)-N-Bencil-frans-3.4-dimetil-4-(3-(1 -metil-1 H-imidazol-4- sulfonilamino)fenil)piperidina A una solución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-bencil-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 9, 500 mg, 1.706 mmoles) en piridina (7 ml) bajo nitrógeno, se añadió cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (462 mg, 2.56 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 52 h antes de realizar la hidrólisis con hielo (10 g). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 80°C y el residuo se recogió en diclorometano (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (70 ml), se secó (Na2S04>, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo:trietilamina (99:1) para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (640 mg, 86%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.5 (d, 3H), 1.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 6.8-7.4 (m, 11 H). EM (termonebulización): M Z [MH*] 439.1 ; C24H30N4O2S + H requiere 439.2.

EJEMPLO 145 (±)-4-(3-Etanosulfon¡lam¡nofenil)-fra/7S-3.4-dimetil-N-(5- metilhexil)piperidina A una solución agitada de (±)-4-(3-etanosulfonllaminofenil)-fraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 120 mg, 0.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (68 mg, 0.8 mmoles) y 1-bromo-5-metilhexano (80 mg, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 16 h y después se dejó enfriar. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano y después con hexano:acetato de etilo:amoníaco 0.880 (50:50:1) para dar un aceite amarillo (15 mg). El residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan™, de 15 cm x 2.1 cm; caudal 10.0 ml min"1; empleando detección U.V. a 235 nm; eluyente acetonitrilo:solución acuosa de acetato amónico 0.1 M:metanol (25:35:40), produciendo el compuesto del título como su sal acetato en forma de un aceite amarillo (10 mg, 6%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal acetato): 0.8 (d, 3H), 1.8 (m, 1 H), 2.4 (m, 1H), 2.85 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.05-7.3 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 395.2; C22H38N2O2S + H requiere 395.3.

EJEMPLO 146 f±)-4-(3-Etanosulfonilam¡nofenil)-frans-3.4-d¡metil-N-(3- fenilpropil)piperidina A una solución de (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-fraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 120 mg, 0.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (68 mg, 0.81 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (68 ml, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 16 h y después se dejó enfriar. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano y después con hexano:acetato de etilo:amoníaco 0.880 (50:50:1) para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan™, de 15 cm x 2.1 cm; caudal 10.0 ml min"1; empleando detección U.V. a 235 nm; eluyente acetonitrilo:solución acuosa de acetato amónico 0.05 M:metanol (25:35:40). El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (14 mg, 8%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal acetato): 0.85 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 9H). EM (APCI): M/Z [MH*] 415.0; C24H34N2OS + H requiere 415.2.

EJEMPLO 147 (±)-4-(3-Etanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-N-(2-(3- metilfenil)etihdimetilpiperidina A una solución de (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-fra/.s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 197 mg, 0.67 mmoles) y 1-(bromoetil)-3-metilbenceno (159 mg, 0.8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (88 mg, 1.0 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 d. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en sílice (60 g) usando un sistema de gradiente de disolvente y eluyendo con hexano :acetato de etilo (2:1 ) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (95 mg, 34%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.9 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.3 (m, 8H). EM (APCI): M/Z [MH*] 415.2; C24H34N2O2S + H requiere 415.2.

EJEMPLO 148 .±)-f. ans-3.4-Dimetil-N-l5-metilhexil)-4-(3-n- propanosulfonilaminofeniPpiperidina A una solución de (±)-frans-3,4-dimetil-4-(3-n-propanosulfonilaminofenil)piperidina (preparación 40, 220 mg, 0.71 mmoles) y 1-bromo-5-metilhexano (140 mg, 0.78 mmoles) en N,N-d¡met¡lformamida (7 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (120 mg, 1.42 mmoles) y la mezcla resultante se calentó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en sílice (5 g) usando un sistema gradiente de disolvente eluyendo ¡nicialmente con hexano:amoníaco 0.880 (100:1 ) y después con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50:50:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (77 mg, 27%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (d, 6H), 1.0 (t, 3H), 1.2 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.3 (s, 3H), 1.4-1.65 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 2.5 (q, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 409.3; C23H40N2O2S + H requiere 409.3.

EJEMPL0 149 (±)-N-(3-Ciclohexilpropil)-frans-3,4-dimet¡l-4-(3-n- propanosulfonilaminofenil)piperidina A una solución de (±)-frans-3,4-dimet¡l-4-(3-n-propanosulfonilaminofenil)piperidina (preparación 40, 220 mg, 0.71 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (7 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (66 mg, 0.78 mmoles) y 1-cloro-3-ciclohexilpropano (126 ml, 0.78 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 12 h y después se concentró el vacío para dar un residuo no volátil. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano y después con d¡ciorometano:metanol (9:1). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano:isopropanol (19:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (10 mg, 3%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.75 (m, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.0 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 7.0-7.35 (m, 4H).

EJEMPLO 150 (±)-frans-3.4-D¡metil-N-(3-fenilprop¡l)-4-(3- propanosulfonilaminofenil)piperidina A una solución de (±)-frans-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfon¡laminofenil)piperidina (preparación 40, 220 mg, 0.71 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (120 mg, 1.4 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (0.12 ml, 156 mg, 0.78 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h y después se dejó enfriar. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo inicialmente con hexano y después con hexano:acetato de etilo:amoníaco 0.880 (50:50:1) para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan™, de 15 cm x 2.1 cm; caudal 10.0 ml min"1; empleando detección U.V. a 235 nm; eluyente acetonitrilo:solución acuosa de acetato amónico 0.05 M:metanol (25:35:40). El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de su sal acetato como un aceite amarillo (9 mg, 3%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal de acetato): 0.8 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.05 (t, 2H), 7.0-7.35 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 429.1 ; C25H36N2O2S + H requiere 429.2.

EJEMPLO 151 (±Hrans-3.4-Dimetil-N-(5-metílhexil)-4-(3-(1-metil-1_ .-¡midazol-4- sulfonilamino)fenil.piperidina A una solución de (±)-frans-3,4-dimetil-4-(3-(1 -metil-1 /-/-imidazol- 4-sulfonilamino)fenil)piperid¡na (preparación 41 , 80 mg, 0.23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (21 mg, 0.25 mmoles) y 1-bromo-5-metilhexano (43 mg, 0.24 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 5 h y después se concentró al vacío a 80°C. El residuo se recogió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo:isopropanol (95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 33%).

RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 0.85 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.0-7.25 (s, 5H), 7.45 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 447.3; C24H38N4O2S + H requiere 447.3.

EJEMPLO 152 (±)-N-(3-Ciclohexilpropil)-fra??s-3.4-dimetil-4-(3-(1-met¡l-1- --imidazol-4- sulfonilamino.fenil)piperidina A una solución de (±)-frans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol- 4-sulfonilamino)fenil)piperidina (preparación 41 , 190 mg, 0.55 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (50 mg, 0.60 mmoles) y 1-cloro-3-ciclohexilpropano (97 ml, 0.60 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 12 h y después se concentró al vacío para dar un residuo no volátil. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano y después con d¡clorometano:metanol (9:1 ). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo:isopropanol (19:1 ). El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano:isopropanol:trietilamina (19:1 :0.1 ) para dar el compuesto del título (43 mg, 17%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 0.95 (m, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.0-7.25 (m, 5H), 7.5 (s, 1 H). EM (APCI): M/Z [MH*] 473.5; C26H40N4O2S + H requiere 473.3.

EJEMPL0 153 (±)-tra??s-3.4-Dimetil-4-(3-(1 -metil-1 fí-imidazol-4-sulfonilam¡no)fenil)-N-(3- fenilpropi piperidina A una solución de (±)-fra_s-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)fenil)piperidina (preparación 41 , 80 mg, 0.23 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (21 mg, 0.25 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (37 ml, 0.24 mmoles). La mezcla de reacción agitada se calentó a 100°C durante 5 h y después se concentró al vacío para dar un residuo no volátil. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano y después con diclorometano:metanol (9:1 ). El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con diclorometano:isopropanol (19:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (29 mg, 27%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (d, 3H), 1.25 (m, 3H), 2.65 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 10H), 7.45 (s, 1H). EM (APCI): M/Z [MH*] 467.5; C26H34N4O2S + H requiere 467.2.

EJEMPLO 154 (±)-N-Hexil-trans-3.4-Dimetil-4-(3-(N-metil- metanosulfonilamino)fenil)piperidina A una solución de (+)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-N-metilaminofenil)piperidina (preparación 42, 70 mg, 0.23 mmoles) en piridina (2 ml) a 0°C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante siete días. La mezcla se repartió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (40 mg, 43%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.25 (m, 8H), 1.4-1.65 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.2-2.55 (m, 7H), 2.8 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.1-7.4 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.2; C2?H3ßN2?2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 155 (±)-4-(4-Cloro-3-(metanosulfon¡lamino)fenil)-N-hex¡l-fra/ts-3.4- dimetilpiperidina A una solución agitada de (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilam¡nofenil)-frans-3,4-dimetilp¡peridina (ejemplo 4, 71 mg, 0.176 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0°C, se añadió una solución 0.38 M de cloro en ácido acético (0.67 ml, 0.25 mmoles) gota a gota durante 4 h. El análisis de HPLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y después se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos reunidos se sacaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice (5 g) eluyendo con etanol:diclorometano:amoníaco 0.880 (4:100:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (31 mg, 44%). RMN (CDCI , datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.55 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 7.0-7.6 (m, 3H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 401.3; C20H33N2O2S + H requiere 401.2.

EJEMPLO 156 (±)-4-(6-Cloro-3-(metanosulfonilamino)fenil)-N-hexil-fra/7S-3.4- dimetilpiperidina La elución adicional como se ha descrito en el ejemplo 155 proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (29 mg, 41%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 5H), 2.6 (d, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.35 (m, 3H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 401.3; C20H33N2O2S + H requiere 401.2.

EJEMPLO 157 (±)-4-.4.6-Dicloro-3-.metanosulfonilamino)feni0-N-hexil-_raps-3,4- dimetilpiperidina A una solución agitada de (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfon¡laminofen¡l)-írans-3,4-d¡metilp¡per¡dina (ejemplo 4, 70 mg, 0.2 mmoles) en diclorometano (5 ml) a 0°C, se añadió gota a gota una solución 1.8 M de cloro en ácido acético (0.48 ml, 0.52 mmoles) y la solución se agitó a 0°C durante 2 h. Se realizó otra adición de una solución 1.08 M de cloro en ácido acético (0.48 ml, 0.52 mmoles) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico y después se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 5 el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con etanol:diclorometano:amoníaco 0.880 (5:94:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (26 mg, 30%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 2.2-2.55 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.15 10 (s, 1H), 7.80 (s, 1 H). EM (APCI): M/Z [MZ*] 435.1 ; C20H33CI2N2O2S + H requiere 435.2.

EJEMPLO 158 15 N-Hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-rnetilpropano¡lam¡no)fenil)-piperidina A una solución de 4-(3-(1-carbamoil-1-metiletoxi)-fenil)-N- hexilpiperidina (preparación 49, 390 mg, 1.13 mmoles) en N-metilpirrolidinona (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro sódico (dispersión al 20 60% en aceite mineral, 93 mg, 2.32 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió cuidadosamente en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4) y se concentraron al vació para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja que no se purificó adicionalmente. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 7.0-7.5 (m, 4H), 8.65 (s a, 1 H).

EJEMPLO 159 N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil.-pipsridina A una solución de 4-(3-am¡nofenil)-N-hexilpiperidina (preparación 50, 178 mg, 0.68 mmoles) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de metanosulfonilo (79 ml, 1.03 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante una noche, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml).

Los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4) y se concentraron al vacío a 80°C para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (90:9:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido (150 mg, 65%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m 3H), 1.3 (m, 6H), 1.6 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 339.5; C18H30N2O2S + H requiere 339.2.

EJEMPLO 160 N-Hex¡l-4-(3-metanosulfonilaminofenil)4-metil-piperid¡na A 4-(3-aminofenil)-N-hexil-4-met¡lpiperidina (preparación 56, 70.0 mg, 0.27 mmoles) en diclorometano (3 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (61 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (0.5 ml) y piridina (42 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (0.5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.88 (90:10:1 a 98:2:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (65 mg, 72%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.6-2.95 (m, 6H), 3.0 (s, 3H), 7.1-7.4 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 353.3; C19H32N2?2S + H requiere 353.2.

EJEMPLO 161 4-(3-Etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-4-met¡lpiperid¡na A 4-(3-aminofen¡l)-N-hexil-4-metilpiperidina (preparación 56, 50.0 mg, 0.18 mmoles) en diclorometano (1 ml), se añadió cloruro de etanosulfonllo (47 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (1 ml) y piridina (30 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró al vacío dando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (98:2:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (55 mg, 82%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 6H), 1.4 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 3.1 (q, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 366.9; C20H34N2O2S + H requiere 367.2.

EJEMPLO 162 N-Hexil-4-met¡l-4-(3-n-propanosulfonilamino-fenil)piper¡dina A 4-(3-am¡nofen¡l)-N-hex¡l-4-metilpiperidina (preparación 56, 72.0 mg, 0.26 mmoles) en diclorometano (1 ml), se añadió cloruro de n-propanosulfonilo (75 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (1 ml) y piridina (42 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:amoníaco 0.880 (100:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (80 mg, 80%). -— — --"-1'- RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 3.05 (q, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H), 7.30 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.5; C2H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 163 4-Etil-N-hexil-4(3-metanosulfonilamino-fenil)piperidina A 4-(3-aminofenil)-4-etil-N-hex¡lpiperidina (preparación 64, 50.0 mg, 0.174 mmoles) en piridina anhidra (4 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.2 ml, 1.18 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió hielo (5 g) y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml). El extracto orgánico se secó (Na S?4), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 ), después con acetato de etilo:amoníaoo 0.880 (100:1) y después con metano acetato de etilo:amoníaco 0.880 (10:89:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (20 mg, 29%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.55 (t, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.05-7.35 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 367.4; C20H34N2O2S + H requiere 367.2.

EJEMPLO 164 4-(3-Etanosulfonilaminofenil)-4-etil-N-hexipiperidina A 4-(3-aminofenil)-4-etil-N-hexilpiperidina (preparación 64, 50.0 mg, 0.174 mmoles) en piridina anhidra (4 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió cloruro de etanosulfonilo (0.2 ml, 1.15 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. se añadió hielo (5 g) y después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml). El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50:50:1) y después con metanol :acetato de et¡lo:amoníaco 0.880 (10:89:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (22 mg, 30%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.6 (t, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 4H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.2; C21H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 165 N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil.-4-n-propilpiperidina A una solución de 4-(3-aminofenil)-N-hexil-4-n-propilpiperidina (preparación 70, 25 mg, 0.08 mmoles) en piridina (0.5 ml) bajo nitrógeno, se añadió cloruro de metanosulfonilo (10 ml, 0.124 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 15 minutos, se añadió diclorometano (3 ml) y la mezcla bifásica se dejó en agitación durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (60:40:1 a 80:20:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (28 mg, 92%). La base libre se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se añadieron 1.1 equivalentes moles de solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1 ' N para proporcionar un precipitado. El disolvente se decantó y el sólido se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la sal clorhidrato): 3.0 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 6.8-7.4 (m, 4H), 12.05 (m a, 1H).

EM (termonebulización): M/Z [M*] 381.4; C21H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 166 4-(3-Etanosulfonilaminofenil)-N-hexil-4-n-propilpiperidina A una solución de 4-(3-aminofenil)-N-hexil-4-n-propilpiperid¡na (preparación 70, 34 mg, 0.11 mmoles) en piridina (0.5 ml) bajo nitrógeno, se añadió cloruro de etanosulfonilo (16 ml, 0.17 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 15 minutos, se añadió diclorometano (3 ml) y la mezcla bifásica se dejó en agitación durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4) y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 a 75:25:1) parar dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (26 mg, 60%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (q, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [M*] 395.5; C22H38N2O2S + H requiere 395.3.

EJEMPLO 167 (+)-N-Hexil-4-(3-metanosulfonilamino-4-metilfenil)-fra/7S-3.4- dimetilpiperidina A una solución (±)-4-(3-amino-4-metilfenil)-N-hexil-fraps-3,4-dimetilpiperidina (preparación 75, 30.0 mg, 0.10 mmoles) en diclorometano (1.0 ml), se añadió a una solución de piridina (16 mg, 0.20 mmoles) en diclorometano (0.4 ml) y una solución de cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0.20 mmoles) en diclorometano (0.4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo:amoníaco (50:50:1 ). La purificación adicional se realizó mediante HPLC preparativa sobe una columna Phenomenex Magellan ™, 15 cm x 2.1 cm; caudal 1.0 ml min"1; empleando detección UV a 230 nm; eluyente gradiente de acetonitrilo:solución acuosa 0.1 M de acetato amónico (40:60 a 95:5), para producir el compuesto del título en forma de su sal acetato. Este se disolvió en solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 1 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.0 mg, 8%). RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre: 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.0 (s, 3H), 7.05-7.4 (m, 4H).

EM (APCI): M/Z [MH*] 38f*2; C21H36N2O2S + H requiere 381.3.

EJEMPLO 168 (R)-N-óxido de (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilam¡nofeil)-frans-(3R.4R)- dimetilpiperidina A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fraps-3.4-d¡metil-piperidina (ejemplo 5, 230 mg, 0.625 mmoles) en acetona (10 ml), se añadió una solución acuosa al 30% p:p de peróxido de hidrógeno (2 ml) usando una pipeta de vidrio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Usando una corriente de nitrógeno, la mezcla se concentró hasta aproximadamente 3 ml en volumen y la solución más concentrada se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Usando una corriente de nitrógeno, se eliminó la acetona restante y la mezcla acuosa se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (5 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir un aceite que no se purificó adicionalmente (225 mg, rendimiento bruto del 94%). Una muestra (50 mg) de los N-óxidos diastereoméricos se separó por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan™, 15 cm x 2.1 cm; caudal 10.0 ml min"1; empleando detección UV a 230 nm; gradiente de elución de acetonitrilo: solución acuosa de acetato amónico 0.1 M (50:50 a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5.5 mg). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.85-0.95 (m, 6H), 3.0 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 3H), 3.8 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.3-7.45 (m, 3H). EM (electronebulización): M/Z [MH*] 383.1 ; C20H34N2O3S + H requiere 383.2.

EJEMPLO 169 (S)-N-óxido de (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-trans-(3R. 4R)- dimetilpiperidina La elución adicional como se ha descrito en el ejemplo 168 proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9.5 mg). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.85 (m, 3H), 1.1 (d, 1 H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 1 H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.0-3.3 ( , 2H), 3.4-3.55 (m, 3H), 3.7 (m, 1 H), 7.05-7.2 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H). EM (electronebulización): M/Z [MH*] 383.1 ; C20H34N2O3S + H requiere 383.2.

EJEMPLO 170 (+)-N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-trans-3,4-dimetilp¡per¡d¡na A una solución de (+)-4-(3-aminofenll)-N-hexil-fra/?s-3,4-dimetilpiperidina bruta (preparación 84, 4.3 g, 14.9 mmoles) en tolueno (30 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (4.6 ml, 32.8 mmoles), seguido por la adición de cloruro de metanosulfonilo (2.54 ml, 32.8 mmoles) durante un período de 15 minutos a tal velocidad que la temperatura interna no se elevara por encima de 10°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de lo cual se añadió agua (40 ml). La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró al vacío para dar una goma naranja que se disolvió en tolueno (30 ml). Se añadieron agua (10 ml) y solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (15 ml, 30 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 8 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (30 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título bruto (4.69 g). En la presente ruta sintética, el producto bruto así formado se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación, por ejemplo, mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de éter dietílico:hexano:dietilamina (20:80:1 a 100:0:1 ) produce el compuesto del título analíticamente puro. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.1-1.7 ( , 13H), 1.9-2.05 (m, 1 H), 22-2.45 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 7.0 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H).

EJEMPLO 171 Sal (1R)-(-)-10-canfosulfonato de (+)-N-hexil-4-(3- metanosulfonilaminofenil.-_-a/-S-3.4-dimetilpiperidina A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina bruta (ejemplo 170, 4.69 g, 12.8 mmoles) en Alcoholes Metilados Industriales (60 ml) se añadió ácido (1 R)-(-)-10-canfosulfónico (3.21 g, 12.8 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 50°C hasta que se formó una solución transparente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recristalizó en butanona (55 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y el sólido se recogió por filtración, se lavó con butanona (10 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.83 g 61%). p.f. 180°C. Encontrado: C, 58.99; H 8.25; N, 4.50. C30H50N2O6S2 • 0.5 H 0 requiere C, 59.26; H, 8.45; N, 4.63%.

EJEMPLO 172 Sal (1SH+)-10-canfosulfonato de (+)-N-hexil-4-(3- metanosulfonilaminofenil)-frans-3.4-dimetilpiperidina A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenll)-fra/7s-3,4-dimetilpiperidina bruta (ejemplo 170, 12.65 g, 34.5 mmoles) en Alcoholes Metilados Industriales (150 ml), se añadió ácido (1S)-(+)-10-canfosulfónico (8.81 g, 35.2 mmoles) y la mezcia resultante se calentó a 50°C hasta que se formó una solución transparente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recristalizó en butanona (110 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0°C y el sólido se recogió por filtración, se lavó con butanona (15 ml) y se secó al vacío dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13.9 g, 65%). p.f 175°C. Encontrado: C, 59.15; H, 8.41 ; N, 4.71. C30H50N2O6S2 O.5 H20 requiere C, 59.26; H, 8.45; , 4.63%.

EJEMPLO 173 Formulación de (+)-N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina Una composición adecuada para la administración por sonda esofágica es la siguiente:- Sal clorhidrato de (+)-N-h.exil-4-(3- 220 mg metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4- dimetilpiperidina (ejemplo 5a) Propilenglicol 200 ml EJEMPL0 174 Formulación de (+)-N-Hexíl-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-traps-3.4- dimetilpiperidina Una composición adecuada para la administración por sonda esofágica es la siguiente:- Sal clorhidrato de (+)-N-hexil-4-(3- 440 mg metanosulfon¡laminofen¡l)-fra/7S- 3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 5a) Aceite de sésamo 400 ml EJEMPL0 175 Formulación de (±)-N-Hexil-4-(3-metanosulfonilam¡nofenil.-tra/7s-3.4- dimetilpiperidina Una composición adecuada para la administración por cápsulas orales es la siguiente:- Sal clorhidrato de (±J-N-hexil^S- 0.0966 g metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4- dimetilpiperidina (Ejemplo 4) Glicerol 1.9030 g Una suspensión de sal clorhidrato de (±)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-fraps-3,4-dimetilpiperid¡na (ejemplo 4) en glicerol se sónico durante aproximadamente 40 min. A 35°C hasta que se obtuvo una solución amarilla transparente. La solución se puso en una cápsula de gelatina dura, de tamaño 2, se colocó la tapa de la cápsula sobre el cuerpo de la cápsula y se sellaron ambas partes herméticamente.

EJEMPLO 176 Formulación de (+)-N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3.4- dimetilpiperidina Una composición adecuada para la administración parenteral es la siguiente: Sal clorhidrato de (±)-N-hexil-4-(3- 132 mg metanosulfonilaminofenil)-fraps-3,4- dimetilpiperidina (Ejemplo 4) Dimetilsulfóxido 5.4 ml Agua 114.6 ml EJEMPLO 177 Formulación de (± -N-Hexil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-<rans-3.4- dimetilpiperidina Una composición adecuada para la administración parenteral es la siguiente: Sal clorhidrato de (±)-N-hexil-4-(3- 4.93 mg metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4- dimetilpiperidina (Ejemplo 4) Solución acuosa al 0.9% p:v de 4.49 ml cloruro sódico PREPARACIONES PREPARACIÓN 1 (+)-N-Hexil-4-(3-hidroxifenil)-fra-)s-3.4-dimetilpiperidina A una solución agitada de (+)-4-(3-hidroxifenil)-frans-3,4-dimetil-piperidina (J. A Werner ef al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (2.0 g, 9.8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (1.76 g, 20.95 mmoles) y bromohexano (1.64 g, 9.9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (50 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (30:70:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (2.68 g, 91%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.15-1.25 (m, 6H), 1.3 (s, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.35 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 6.55-7.2 ( , 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 290.2; C19H3?NO + H requiere 290.2.

PREPARACIÓN 2 (±)-4-(3-(1-Carbamoil-1-metiletoxi)fen¡l)-N-hexil-fra/7s-3.4-dimetilpiperidina A una solución de (±)-N-hexil-4-(3-hidroxifenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 1 , 20 g, 69.2 mmoles) en 1 ,4-dioxano (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente carbonato de cesio (32.5 g, 100 mmoles) seguido por hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 4 g, 100 mmoles) en cuatro porciones durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, después se añadió 2-bromo-2-metil-propionamida (I.G.C. Coutts y M.R. Southcott, J. Chem. Soc, Perkin I, 1990. 767-771 ), (16.6 g, 100 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice (600 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (30:70:1 a 50:50:1 ) para dar el fenol de partida recuperado (5.9 g, 30%) seguido por el compuesto del título en forma de un sólido blanco 5 (14.3 g, 55%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.85 (m, 3H), 2.0 ( , 1 H), 2.3 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 5.45 (s a, 1 H), 6.65 (s a, 1H), 6.75-7.2 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 375.4; C23H38N2O2 + H 10 requiere 375,3.

PREPARACIÓN 3 (±)-N-Hexil-fra/?s-3.4-dimetil-4-(3- trifluorometanosulfoniloxifenil)piperidina 15 A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-hidroxifenil)-fraps-3,4- dimetilpiperidina (preparación 1 , 3.5 g, 12 mmoles) en diclorometano (15 ml) bajo nitrógeno, se añadió trietilamina (3 ml) y ?/-fenil- b¡s(trifluorometanosulfonimida) (6.1 g, 18 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y después se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (60 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto.

Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (150 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.88 (33:66:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (4.22 g, 83%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4-1.7 ( , 3H). 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.45 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 2H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 422.3; C20H30F3NO3S + H requiere 422.2.

PREPARACIÓN 4 (±)-N-.HTX¡l-rra_s-3,4-dimetil-4-.3-N-difen¡lmetilidenoaminofenil)piperidina A una solución de (±)-N-Hexil-frans-3,4-dimet¡l-4-(3-tr¡fiuorometanosulfoniloxifen¡l)piperidina (preparación 3, 4.5 g, 10.66 mmoles) en tetrahidrofurano desoxigenado (150 ml) a temperatura ambiente, se añadió carbonato de cesio (5.0 g, 15.4 mmoles), acetato de paladio (II) (74 mg, 0.33 mmoles), 2,2-bis(difenilfosflno)-1 ,1-binaftilo (311 mg, 0.5 mmoles) y benzofenona imina (2.4 g, 2.22 ml, 13.25 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 80 h, se enfrió y el sólido se retiró por filtración lavándolo con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto. El residuo se recogió en diclorometano (150 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100, 50 ml). La capa orgánica se agitó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico durante 15 min y después las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo intenso (5.0 g) que se usó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.55 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 6.55-6.65 (m, 2H), 6.8 (m, 1 H), 7.1-7.8 ( , 11 H).

PREPARACIÓN 5 (±)-4-(3-Aminofenil)-N-hexil-fra-is-3.4-dimetilpiperidina Procedimiento A: Una solución de (±)-N-hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropanoilam¡no)-fenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 1 , 12.9 g, 34.3 mmoles) en 1 ,4-dioxano:ácido clorhídrico acuoso 5 N (1 :1 , 150 ml), se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 usando solución acuosa 5 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (5 x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice (200 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1 ), para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (8.8 g, 89%).

Procedimiento B: A una solución de (±)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil- 4-(3-N-difenilmet¡lidenoaminofenil)piperidina bruta (preparación 4, 5.0 g) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (40 ml), se añadió hexano (50 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se basificó a pH 9 con solución acuosa 10 N hidróxido sódico. La capa acuosa básica se extrajo con diclorometano (100, 50 ml) y los extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (3.3 g, rendimiento bruto del 90% en dos etapas). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.35 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.6 (s, 2H), 6.5-7.1 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 289.5; C19H32N2 + H requiere 289.3.

PREPARACIÓN 6 Cloruro de n-heptanosulfonilo A pentacloruro de fósforo (3.3 g, 16 mmoles) se añadió ácido heptanosulfónico, sal sódica monohidratada (1.75 g, 8 mmoles) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche bajo nitrógeno. El oxicloruro de fósforo se retiró por destilación a 150°C durante 3 h. El residuo se destiló bajo presión reducida (aproximadamente. 5 mm de Hg) a 135°C para dar aproximadamente 1 g de material que se dejó enfriar a temperatura ambiente. El ácido libre precipitado se retiró por filtración para producir el compuesto del título en forma de un aceite (500 mg, 31 %) que se usó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.90 (t, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.65 (t, 2H).

PREPARACIÓN 7 (±)-N-Benc¡l-4-(3-h¡droxifenil)-frans-3.4-dimetilpiperidina A una solución agitada de (±)-4-(3-hidroxifenil)-frans-dimetilpiperidina (J. A. Wemer et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (2.08 g, 10.15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se añadió hidrógeno carbonato sódico (1.70 g, 20.3 mmoles) y bromuro de bencilo (1.35 ml, 11.2 mmoles): La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 hora y 30 min. La mezcla de reacción después se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con diclorometano (100, 50, 25 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (70 g) eluyendo con acetato de etilo: hexano: amoníaco 0.880 (30:70:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite rosa pálido (2.66 g, 89%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.2 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.6 (d, 1 H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.1-7.4 (m, 6H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 296.4; C20H25NO + H requiere 296.2.

PREPARACIÓN 8 (±)-N-Bencil-4-(3-?1-carbamoil-1-metiletox0fenil) -trans-3.4- dimetilpiperidina A una solución de (±)-N-bencil-4-(3-hidroxifenil)-fra ?s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 7, 12.57 g, 42.6 mmoles) en 1 ,4-dioxano (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente carbonato de cesio (49.5 g, 152 mmoles) seguido por hidruro sódico anhidro (4 g, 168 mmoles) en cuatro porciones durante 30 min. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se añadió 2-bromo-2-metilpropionamida (I.G.C. Coutts y M.R. Southcott, J. Chem. Soc, Perkin I, 1990. 767-771 ), (20.5 g, 124 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó, mediante cromatografía en columna de sílice (600 g), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (25:75:1 a 100:0:1) para dar el fenol de partida recuperado (1.44 g, 11 %) seguido por el compuesto del título en forma de un aceite transparente (12.8 g, 79%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.35 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 5.4 (s a, 1H), 6.65 (s a, 1H), 6.75-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 381.2; C24H32N2O2 + H requiere 381.3.

PREPARACIÓN 9 (+.-4-(3-AminofeniO-N-bencil-frans-3.4-dimetilpiperidina Una solución de (±)-N-bencil-4-(3-(2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)fenil)-fra/.s-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 42, 10.1 g, 26.5 mmoles) en 1 ,4-dioxano: ácido clorhídrico acuoso 5 N (1 :1 , 200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se basificó a pH 13 con solución acuosa 10 N de hidróxido sódico. Después se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (Na2SÜ ) y se concentraron al vacío para dar un aceite pardo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (400 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (25:75:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (7.6 g, 96%).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para dar la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.55 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.25-2.6 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 3.4-3.7 (m, 2H), 6.45-7.4 (m, 9H). EM (termonebulización) M/Z [MH*] 295.3; C20H26N2 + H requiere 295.2.

PREPARACIÓN 10 (±)-4-(3-Metanosulfonilam¡nofen¡l)-fra/7s-3.4-d¡metilp¡peridina A una solución de (±)-N-bencil-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 43, 6.63 g, 17.8 mmoles) en metanol (150 ml), se añadió catalizador de desbencilación al 10% (tipo Degussa E101 , 1.0 g). La mezcla de reacción se puso bajo una atmósfera de hidrógeno y se dejó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite ™ y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina (5.05 g, 100%). RMN (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 1.55 (m, 1 H), 2.7 (d, 1 H), 2.95 (m, 5H), 3.2 (d, 1 H), 7.0-7.3 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 283.2; C?4H22N202S + H requiere 283.1.

PREPARACIÓN 11 4-Bromobencenosulfonato de 3-ciclopentilpropilo A una solución de 3-ciclopentil-1 -propanol (2.0 g, 15.6 mmoles) en trietilamina (3.25 ml, 23.4 mmoles) y diclorometano (50 ml), se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (4.4 g, 17.6 mmoles). La solución se agitó durante 16 h, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgS?4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (4.50 g, 80%). RMN (CDCI3): 1.0-1.8 (m, 13H), 4.05 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).

PREPARACIÓN 12 3-Ciclopentil-1 -vodopropano A una solución de 4-bromobencenosulfonato de 3-ciclopentilpropilo (preparación 12, 1.0 g, 2.85 mmoles) en acetona (30 ml), se añadió yoduro sódico (1.0 g, 6.67 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgS?4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite rosa claro (0.60 g, 90%). RMN (CDCI3): 1.0-1.8 (m, 11 H), 1.8 (t, 2H), 3.1 (t, 2H).

PREPARACIÓN 13 2-(4.4-Dimetil-2-cliclohexen-1-ilideno)acetato de etilo A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 2.2 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C, se añadió 2-(dietoxifosforil) acetato de etilo (11.2 g, 50 mmoles) durante 30 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se añadió 4,4-dimet¡l-2-c¡clohexeno-1-ona durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9.7 g, 100%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 1.0 (s, 6H), 1.1 (t, 3H), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.35 (t, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 4.1 (q, 2H), 5.4 (s, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 14 2-(4.4-Dimetilciclohexi!.acetato de etilo Una solución de 2-(4,4-dimetil-2-ciclohexano-1-ilídeno) acetato de etilo (preparación 13, 4.0 g, 21 mmoles) en metanol (40 ml) se trató con paladio al 5% sobre carbono y la suspensión se puso bajo una atmósfera de hidrógeno (60 p.s.i.) (413, 685 kPa) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se filtró a través de una capa corta de sílice (40 g) y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.7 g, 91%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.1-1.55 (m, 11 H), 1.65 (m, 1 H), 2.1 (d, 2H), 4.1 (q, 2H).

PREPARACIÓN 15 2-(4.4-Dimetilciclohexil)-1 -etanol A una solución de 2-(4,4-dimetiiciclohexil)acetato de etilo (preparación 14, 2.0 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 11 ml, 11 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en hielo (300 g), se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (200 ml). El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (1.45 g, 93%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.0-1.65 (m, 11 H), 3.75 (m, 3H).

PREPARACIÓN 16 4-Bromobencenosulfonato de 2-(4.4-dimetilciclohexil)etilo A una solución de 2-(4,4-dimetilciclohexil)-1-etanol (preparación 15, 1.45 g, 9 mmoles) y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.53 g, 10 mmoles) en diclorometano (30 ml), se añadió trietilamina (1.9 ml, 13.5 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de otra adición de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.53 g, 10 mmoles) y trietilamina (1.9 ml, 13.5 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y concentró al vacío para producir el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (80 g) eluyendo con éter dietílico:hexano (1 :20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (450 mg, 13%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.85 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.0-1.6 (m, 11 H), 4.05 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).

PREPARACIÓN 17 4-(2-Yodoetil)-1.1-dimetilciclohexano A una solución de 4-bromobencenosulfonato de 2-(4,4-dimetilciclohexil)etil (preparación 16, 410 mg, 1 mmoles) en acetona (100 ml), se añadió yoduro sódico (370 mg, 2.5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (500 ml). El extracto orgánico se secó (MgS?4), se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg, 83%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 0.9 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.0-1.6 (m, 9H), 1.75 (m, 2H), 3.2 (m, 2H).

PREPARACIÓN 18 4-Bromobencenosulfonato de 2-ciclohexiloxietilo A una solución de 2-ciclohexiloxi-1 -propanol (4.0 g, 28 mmoles) en trietilamina (5.8 ml) y diclorometano (250 ml) se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (7.87 g, 31 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico, agua y salmuera (100 ml de cada uno ), se secó (MgS04) y se concentró al vacío para dar el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (200 g) usando una elución en gradiente de hexano:acetato de etilo (6:1 a 1 :1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (8.0 g, rendimiento del 80%). RMN (CDCI3): 1.1-1.8 (m, 14H), 3.2 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H). EM (termonebulización). M/Z [MH*] 362.9; C14H?9Br04S + H requiere 363.0.

PREPARACIÓN 19 2-Ciclohexiloxi-1-yodoetano A una solución de 4-bromobencenosulfonato de 2-ciclohexiloxietilo (preparación 18, 120 mg, 0.3 mmoles) en acetona (5 ml), se añadió yoduro sódico (90 mg, 0.6 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió un equivalente más de yoduro sódico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h más, después de lo cual la reacción se calentó a 80°C durante 5 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSÜ4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (50 mg, 60%). RMN (CDCI3): 1.1-1.9 (m, 11H), 3.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H).

PREPARACIÓN 20 3-Etil-1-vinilbenceno A una solución de 1-bromo-3-etilbenceno (2.0 g, 10.8 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida desoxigenada (50 ml) bajo nitrógeno, se añadió tributilestaño (5.0 g, 16.2 mmoles) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (500 mg, 4% en moles) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 7 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (400 ml) y se extrajo éter dietílico (5 x 200 ml). Los extractos reunidos se sacaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto bruto. Este se destiló bajo presión reducida para producir un residuo que se repartió entre agua y hexano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexano. Los extractos reunidos se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.4 g, 98%). RMN (CDCI3): 1.25 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 5.2 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 7.1-7.3 (m, 4) PREPARACIÓN 21 20 1-(2-Bromoetil)-3-et¡lbenceno A una solución de 3-etil-1-vinilbenceno (preparación 20, 1.45 g, 10.9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió gota a gota durante 30 minutos diborano (solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 4 ml, 4 mmoles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió metanol (0.1 ml) para destruir el exceso de diborato. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron por medio de jeringas separadas bromo (0.59 ml, 11 mmoles) y una solución de metóxido sódico en metanol (12.1 ml), a tal velocidad que siempre se mantuvo una coloración amarilla pálida. Las mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de carbonato potásico y hexano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano para producir el compuesto del título (640 mg, 28%). RMN (CDCI3): 1.25 (m, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 4H).

PREPARACIÓN 22 4-Bromobencenosulfonato de 3-metoxifenetilo A una solución de 3-metoxifeniletanol (1.6 g, 10.5 mmoles) y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.81 g, 11 mmoles) en diclorometano (20 ml), se añadió trietilamina (2.0 ml, 15 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgS?4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2.8 g de producto bruto. Una parte del residuo (200 mg) se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano:hexano (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg, 33% basado en el material considerado). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 2.95 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.6 (m, 4H).

PREPARACIÓN 23 4-Bromobencenosulfonato de 3-(trif!uorometil) fenetilo A una solución de 3-trifluorometilfeniletanol (2.0 g, 10.5 mmoles) y cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.81 g, 11 mmoles) en diclorometano (20 ml), se añadió trietilamina (2.0 ml, 15 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para producir 3.6 g de producto bruto. Una parte del residuo (200 mg) se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano:hexano (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (130 mg, 54% basado en el material considerado). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 3.05 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.5 (d, 1 H), 7.6 (m, 4H).

PREPARACIÓN 24 4-Bromobencenosulfonato de 1-naftiletilo A una solución de 1-naftiletanol (2.0 g, 12 mmoles y cloruro de 4-bromobecenosulfonilo (4.45 g, 17 mmoles) en diclorometano (50 ml), se añadió trietilamina (2.43 ml, 17 mmoles) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 ml) y las fases se separaron. El extracto acuoso orgánico se secó (MgS?4), se filtró y se concentró al vacío para producir 6.62 g de producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (400 g) eluyendo con diclorometano:hexano (2:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.1 g, 69%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 3.45 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 7.7-7.9 (m, 3H).

PREPARACIÓN 25 3-(Tetrahidropiran-2-il)propanoato de metilo Una mezcla de (E)- y (Z)-3-(tetrahidropiran-2-il)-2-propenoato de metilo (H. Priepke y R Brückner, Chem. Ber., 1990, 123, 153), (537 mg, 3.15 mmoles) se disolvió en metanol (10 ml) que contenía paladio al 10% sobre carbón vegetal (50 mg) y se puso bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi) (344,737 kPa) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite ™, el residuo se lavó con metanol y los flitrados reunidos se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (30 g) eluyendo con éter dietílico:hexano (1 :4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (470 mg, 87%). RMN (CDCI3): 12 (q, 1 H), 1.5-1.6 (m, 4H), 1.7-1.8 ( , 3H), 2.4 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.35 (t, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.9 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 26 Acido 3-(tetrahidropirán-2-¡l)-propanoico Se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de litio (4 ml) a una solución de 3-(tetrahidropirán-2-il)propanoato de metilo (preparación 25, 460 mg, 2.67 mmoles) en tetrahidrofurano (16 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite incoloro (460 mg, 67%). RMN (CDCI3): 1.15 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.95 (d, 1H). EM (termonebulización): M Z [MH*] 159.2; C8H14?3 + requiere 159.1.

PREPARACIÓN 27 (±)-4-(3-Metanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-dimetil-N-(3-(tetrahidropirán- 2-il)propanoil)piper¡dina Se disolvió una mezcla de ácido 3-(tetrahidrofuran-2-il)propanoico (preparación 26, 79 mg, 0.5 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0.53 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (136 mg, 0.71 mmoles), en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió a ésta, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)- f. ans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 150 mg, 0.53 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esta se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (Na2SÜ4) y concentraron a vacío dando un aceite claro que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (9 g) eluyendo con diclorometano:etanol:amoníaco 0.880 (300:8:1 ) dando el compuesto del título como un aceite claro viscoso (157 mg, 74%). RMN (CDCI3): 0.6 (m, 3H), 1.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.05-3.7 (m, 4H), 7.0-7.35 (m, 4H). EM (APCI): M/Z [MH*] 423.4; C22H34N2O4S + H requiere 423.2.

PREPARACIÓN 28 4-Bromobencenosulfonato de 2-adamantiletilo A una solución de 1-adamantiletanol (5.8 g, 32 mmoles en trietilamina (6.7 ml) y diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (8.9 g, 35 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 h, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con una solución de hidrógeno carbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgS04) y se concentró a vacío, dando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (11.2 g, 88%). RMN (CDCl3): 1.4-1.6 (m, 11 H), 1.65 (d, 3H), 2.0 (2, 3H), 4.1 (t, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 416.3; C?8H23Br03S + NH4 requiere 416.1.

PREPARACIÓN 29 1 -Adamantil-2-vodoetano A una solución de 4-bromobencenosulfonato de 2-adamantiletilo (preparación 28, 1.0 g, 2.5 mmoles) en acetona (25 ml) se añadió yoduro sódico (0.75 g, 5 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgS?4) y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0.54 g, 75%). RMN (CDCI3): 1.4-1.8 (m, 15H), 1.95 (t, 2H), 3.1 (t, 2H).

PREPARACIÓN 30 (E)-1-Bromo-3-ciclohexilprop-2-eno A una solución agitada de (E)-3-ciclohexil-2-propen-1-ol (A. G. M.

Barret y col., Tetrahedron, 1996, 52, 15325), (1.47 g, 10.5 mmoles) en éter dietílico (20 ml) y piridina (1 ml) se añadió tribromuro de fósforo (1.40 ml, 15 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua helada (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (100 ml). El extracto se lavó con una solución de hidrógeno carbonato sódico saturado (100 ml), se secó (MgS?4) y se concentró a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (20 g) eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (1.3 g, 61 %). RMN (CDCI3): 0.8-1.4 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 1 H), 3.95 (d, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 203.3; C H?6Br + H requiere 203.0.

PREPARACIÓN 31 4-Bromobencenosulfopato de 3-ciclohexil-3-oxopropilo A una solución de 4-bromobencenosulfonato de (S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropilo (J. A. Werner y col., Org. Chem., 1996, 61, 587), (40 mg, 0.106 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió sílice (50 mg) y clorocromato de piridinio (20 mg, 0.09 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía en columna de sílice directa (5 g) eluyendo con diclorometano:hexano (4: 1) proporcionado el compuesto del titulo como un sólido amarillo (38 mg, 96%). RMN (CDCI3): 1.1-1.9 (m, 10H), 2.3 (m, 1 H), 2.85 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.7-7.85 (m, 4H).

PREPARACIÓN 32 4-?Bromometil) benzamida Se calentó a 100°C durante 1 h, una solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (500 mg, 2.55 mmoles) en ácido sulfúrico al 90% (8 ml). La solución se vertió cuidadosamente en agua helada (50 ml) y se formó un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a vacío produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (353 mg, 65%). RMN (CDCI3): 4.55 (s, 2H), 5.6-6.2 (sa, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

PREPARACIÓN 33 1-(2-Bromoetoxi)-2.3-diclorobenceno A una mezcla de 2,3-diclorofenol (20 g, 0.123 moles) y 1 ,2-dibromoetano (30.5 g, 0.162 moles) se añadió una solución de hidróxido sódico (5 g, 0.125 moles en 125 ml de agua), y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla se dejó enfriar y se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N (100 ml), se secó, filtró y concentró a vacío. El residuo se destiló a 106°C/0.3 mm de mercurio proporcionado, enfriando a temperatura ambiente, el compuesto del título como un sólido amarillo (20 g, 60%). p.f. 51-56°C.

PREPARACIÓN 34 2-(3-Bromopropoxi)-1.3-diclorobenceno Se calentó a 100°C una mezcla de 2,6-diclorofenol (163 g, 1 mol) y 1 ,3-dibromopropano (262 g, 1.3 moles), y se añadió gota a gota durante 75 minutos una solución de hidróxido sódico (40 g) en agua (1000 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a continuación a temperatura ambiente hasta que se desarrolló una solución bifásica. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 250 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxído sódico 2N (4 x 250 ml) y agua (250 ml), se secó (MgS?4), se filtró y concentró a vacío proporcionando el producto en bruto. El residuo se destiló a 100-120°C/0.3 mm de mercurio proporcionando el compuesto del título como un aceite (202.5 g, 71 %).

PREPARACIÓN 35 2-(Bromomet¡l)piridina Se calentó a 150°C durante 4 h una mezcla de 2-(h¡droximetil)piridina (5.0 g, 46 mmoles) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml). La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió a -18°C durante 48 h. El precipitado se filtró proporcionando cristales blancos que se disolvieron en ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió a -18°C durante 48 h. El precipitado se filtró proporcionando el compuesto del título como la sal bromhidrato (7.7 g, 66%). p.f. 150-153°C PREPARACIÓN 36 4-Bromo-N-metil-3-oxo-N-fenilbutanamida A una solución de N-metil-3-oxo-N-fenilbutanamida (26.0 g, 0.136 moles) en tetracloruro de carbono (200 ml) se añadió bromo gota a gota (24.05 g, 0.15 moles) durante 30 minutos, y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se trituró con éter dietílico y se filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (10.3 g, 28%).

PREPARACIÓN 37 4-(Bromometil)-1 -meti!-2(1 H) quinolina Se agitó a temperatura ambiente durante 24 h una solución de 4-bromo-N-metil-3-oxo-N-fenilbutanamida (preparación 36, 3.0 g, 11.2 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y el precipitado resultante se filtró, se trató con agua (100 ml) formando una suspensión, se neutralizó a pH 7 con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgS04), se filtró y concentró a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (610 mg, 22%). RMN (CDCI3): 7.85 (1 H, d), 7.60 (1 H, t), 7.4 (1 H, d), 7.35 (1 H, t), 6.80 (1 H, s), 4.60 (2H, s), 3.70 (3H, s).

PREPARACIÓN 38 1 -(2-Bromoetil)-2.5-dimet¡!-1 H-pirrol A una solución de bromhidrato de 2-bromoetilamina (20.5 g, 0.1 moles) y acetonilacetona (12.45 ml, 0.1 moles) en ácido acético (10 ml), se añadió acetato potásico (10 g, 0:1 moles), y la mezcla se agitó durante 1 h a 20°C y durante 2 h a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml). El extracto se lavó con salmuera y se concentró a vacío proporcionando un residuo aceitoso. El residuo se destiló a 60-64°C/0.5 mm de mercurio proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (9.45 g, 47%).

PREPARACIÓN 39 (+) 4-(3-Etanosulfonilaminofenil)-trans-3.4-dimetilpiperidina A una solución de (±)-N-bencil-4-(3-etansulfonilaminofenil)-fra?.s-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 142, 340 mg, 0.9 mmoles) en metanol (15 ml) se 1 añadió catalizador de desbencilación al 10% (200 mg) (Degussa tipo E101 ). La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (40 p.s.i. a temperatura ambiente) durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™, se añadió catalizador de desbencilación al 10% adicional (200 mg) (Degussa tipo E101) y la mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (40 p.s.l. a temperatura ambiente) durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™, y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional (263 mg, 98%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.95 (q, 2H), 6.9-7.25 (m, 4H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 297,5; C15H24N2O2S + H requiere 297.2.

PREPARACIÓN 40 (±)-fraps-3.4-dimetil-4-(3-n-propanosulfonilaminofenil)piperidina A una solución de (±)-N-bencil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-n-propanosulfonilaminofenil)piperidina (ejemplo 143, 500 mg, 1.25 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió catalizador de desbenciiación al 10% (200 mg) (Degussa tipo E101 ). La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (60 psi a 60°C) y se dejó durante la noche. Se añadió más catalizador de desbencilación al 10% (200 mg) (Degussa tipo E101 ) a la mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno y se dejó durante la noche. Se añadió más catalizador de desbencilación al 10% (200 mg) (Degussa tipo E101 ) a la mezcla de reacción que se colocó bajo atmósfera de hidrógeno y se dejó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Arbocel™ y se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo (390 mg, 100% de rendimiento en bruto). EM (APCI): M/Z [MH*] 311.4; C16H26N2O2S + H requiere 311.2.

PREPARACIÓN 41 (±)-.rans-3.4-dimetil-4-(3-(1-metilimidazol-4-il- sulfonilamino)fenil)piperidina A una solución de (±)-N-bencil-frans-3,4-d¡met¡l-4-(3-(1-metilimidazol-4-il-sulfon¡lamino)fen¡l)piperidina (ejemplo 144, 440 mg, 1 mmoles), en metanoLdiclorometano (5:3, 80 ml), se añadió catalizador de desbencilación al 10% (200 mg) (Degussa tipo E101 ). La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (60 psi) a temperatura ambiente y se dejó 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Cellte™ y se concentró a vacío dando el compuesto del título como una espuma blancuzca (348 mg, 100%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 4H), 7.35 (s, 1 H), 7.6 (s, 1H).

EM (termonebulización): M/Z [MH*] 349.4; C17H24N4O2S + H requiere 349.2.

PREPARACIÓN 42 5 (+)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-N-metanoaminofenil. -piperidina A una solución de (±)-4-(3-aminofenil)-N-hexil-frar.s-3,4- dimetilpiperidina (preparación 5, 100 mg, 0.35 mmoles) en trietilortoformiato (1 ml) a 0°C se añadió ácido trifluoroacético (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a continuación se concentró a vacío. El aceite residual se disolvió en acetato de etilo (1 ml), se enfrió a 0°C y se añadió borohldruro sódico (80 mg, 2.16 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo:amoníaco 0.880 (99:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (70 mg, 66%). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 303.4; C20H34N2 + H requiere 303.3.

PREPARACIÓN 43 N-etil-4-hidroxi-4-(3-(1-met¡letoxi)-fenil)piperidina A una solución agitada de 1-bromo-3-(1-metiletoxi)benceno (5.0 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota n-butil-litio (1.6 M, en hexano, 13.7 ml, 22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C, antes se añadió gota a gota a -78°C durante 15 minutos, N-etil-4-piperidona (2.95 ml, 22 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C durante 30 minutos. La solución se vertió en ácido clorhídrico 2 N (35 ml) y se acidificó ésta adicionalmente hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se añadió hexano (50 ml) y se separaron dos fases. La capa orgánica se descartó y se ajustó el pH de la capa acuosa a 14 utilizando lentejas de hidróxido sódico. La capa acuosa básica se extrajo con hexano:éter dietílico (1 :1 , 5 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron (MgS?4) y concentraron dando el compuesto del título como un aceite en bruto (4.2 g, 73% de rendimiento en bruto) que se utilizó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.1 (t, 3H), 1.3 (d, 6H), 1.6 (s, 1H), 1.75 (d, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.8-7.2 (m, 4H).

PREPARACIÓN 44 N-etil-1.2.3.6-tetrahldro-4-(3-(1-metiletox¡)fenil)piridina Se añadió ácido p-toluensulfónico (6.1 g, 31.9 mmoles) a una solución de N-etil-4-hidroxi-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (preparación 43, 4.2 g, 16.0 mmoles) en tolueno (50 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y el sistema bifásico resultante se agitó vigorosamente durante varios minutos. La capa acuosa se alcalinizó con una solución de hidróxido sódico acuoso 2 N (10 ml) y se separaron las dos fases. La capa acuosa se extrajo además a continuación con éter (3 x 10 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) se filtraron y concentraron dando un aceite en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.880 (96:3:1 ) dando el compuesto del título como un aceite (2.1 g, 54%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.15 (t, 3H), 1.3 (d, 6H), 2.45-2.7 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 6.75-7.1 (m, 4H).

PREPARACIÓN 45 N-etil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina Se disolvió en etanol (20 ml), N-etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-met¡letoxi)fenil)pir¡dina (preparación 44, 2.0 g, 8.16 mmoles) y se añadió paladio sobre carbón al 5% (0.2 g). La suspensión se calentó a 60°C bajo hidrógeno (20 psi) durante 5 h. La mezcla se enfrió y el sólido se eliminó mediante filtración a través de Arbocel™, lavando la torta resultante con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite (2.0 g, 99%) que se utilizó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.1 (t, 3H), 1.3 (d, 6H), 1.65 (s, 1 H), 1.7-2.1 (m, 6H), 2.45 ( , 3H), 3.1 (m, 2H), 4.5 (m, 1 H), 9.7-7.2 (m, 4H).

PREPARACIÓN 46 Ester-fenílico del ácido 4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)-1-piperidincarboxílico A N-e_l-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)p¡per¡dina (preparación 45, 2.0 g, 8.10 mmoles) en tolueno (20 ml) a 85°C se añadió cloroformiato de fenilo (1.0 ml, 9.70 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a 45°C y se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso (1 ml de solución de hidróxido sódico acuoso al 50% en 8 ml de agua). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó y se lavó con metano ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 :1 ,2 x 20 ml), metanol: solución de hidróxido sódico acuoso 1 N (1 :1 ,25 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico se secó (MgSÜ4), se filtró y concentró a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :5) dando el compuesto del título como un aceite (1.7 g, 62%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 1.3 (d, 6H), 1.65-2.0 (m, 4H), 2.65-3.2 (m, 3H), 4.5 (m, 3H), 6.75-7.45 (m, 9H).

PREPARACIÓN 47 3-(4-Piperidinil) fenol Se calentó a reflujo en ácido bromhídrico acuoso al: ácido acético glacial (1 :1 , 20 ml) durante 16 h, éster fenílico del ácido 4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-1-piperidín-carboxílico (preparación 46, 1.7 g, 5.01 mmoles). La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). La solución se extrajo con metil ferc-butil éter (3 x 10 ml) eliminando fenol como un subproducto. El pH se ajustó a 10.3-10.5 con una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% p:v y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 h precipitando el producto. Después de enfriar a 0°C el precipitado se filtró y se lavó con agua fría (5 ml) dando el compuesto del título como un sólido (380 mg, 43%).

PREPARACIÓN 48 N-hexil-4-(3-hidrox¡fenil)piperid¡na A una solución agitada de 3-(4-piperidin¡l)fenol (preparación 47, 376 mg, 2.12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (267 mg, 3.18 mmoles) y 1-bromohexano (0.36 ml, 2.55 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite que no se purificó adicionalmente (500 mg, 89%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.25 ( , 6H), 2.0 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 3.1 (m, 2H), 6.6-7.1 (m, 4H).

PREPARACIÓN 49 4-.3-(1-carbamoil-1-metiletoxi)feni!--N-hexiliperidina A una solución de N-hex¡l-4-(3-h¡droxifenil)piper¡dina (preparación 48, 490 mg, 1.90 mmoles) en 1 ,4-dioxano (12 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió cuidadosamente carbonato de cesio (1.24 g, 3.81 mmoles) seguido de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 152 mg, 3.81 mmoles) en cuatro porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió 2-bromo-2- metil-propionamida (I. G. C. Coutts y M. R. Southcott, J. Chem. Soc, Perkin I, 1990. 767-771), (1.63, 3.81 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y concentró a vacío dando el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (90:9:1 a 99:0:1 ) dando el fenol de partida recuperado (100 mg, 21 %) seguido de compuesto del título como un aceite claro (390 mg, 60%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.3 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 5.4 (sa, 1H), 6.6 (sa, 1H), 6.7-7.2 (m, 4H).

PREPARACIÓN 50 4-(3-Aminofepi!)-N-hexilp¡peridina Se calentó a reflujo durante la noche una solución de N-hexil-4- (3-(2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)fenil)-piperid¡na (ejemplo 158) en 1 ,4-dioxano:solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N (1 :1 , 10 ml). La mezcla de reacción en enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 utilizando una solución de hidróxido acuoso 5 N, y se extrajo con diclorometano (5 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (NaS0 ) y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite que no se purificó adicionalmente (178 mg, 61% sobre dos pasos).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.3 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 6.5-7.1 (m, 4H).

PREPARACIÓN 51 N-etil-4-metil-4-.3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (i) A N-etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (preparación 44, 4.2 g, 15.97 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a -10°C se añadió n-butil-litio (1.6 M en hexano, 15.0 mi, 24.0 mmoles) durante 20 minutos mediante una jeringa tras lo cual persistió un color rojo. Después de 15 minutos la mezcla de reacción se enfrió a -50°C y se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (1.59 ml, 16.8 mmoles) durante 20 minutos. La solución amarillo/marrón pálida resultante se agitó durante otros 20 minutos a -50°C, a continuación se vertió en una solución acuosa helada de amoníaco (60 ml) con agitación rápida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S?4) y se concentraron a vacío dando un aceite naranja que se utilizó sin purificación adicional. (ii) El aceite naranja en bruto se disolvió en MeOH (20 ml) y la solución se enfrió a -5°C. Se añadió borohidruro sódico (724 mg, 19.2 mmoles) en porciones durante 20 minutos y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 3 h. A ésta se añadió acetona:solución de hidrógeno carbonato sódico saturado 1 :1 , (10 ml), y después de 5 minutos se concentró la mezcla a vacío. Se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite en bruto (3.96 g) que utilizó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.1 (t, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.35 (d, 6H), 2.35-2.6 (m, 6H), 4.6 (m, 1 H), 6.7-7.2 (m, 4H).

PREPARACIÓN 52 Ester fenílico del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)feníl)-1- piperidincarboxílico A N-etil-4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (preparación 51 , 3.98 g, 15.23 mmoles) en tolueno (30 ml) a 85°C se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (2.1 ml, 16.75 mmoles) y la mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 16 horas. La solución se enfrió a 45°C y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 50% p/v (2 ml). Una vez enfriada la solución a temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y se lavó con metanol:ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 :1 , 3 x 10 ml), metanol :solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (1 :1 , 12 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (MgS?4), se filtró y concentró a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando acetato de etilo: hexano (20: 80) dando el compuesto del título como un aceite (2.5 g, 45% sobre tres pasos).

RMN (CDCI3, datos seleccionados): 1.3 (s, 3H), 1.4 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 6.7-7.2 (m, 9H).

PREPARACIÓN 53 N-hexil-4-(3-hidroxifenil-4-metilpiperidina (i) Se calentó a reflujo durante 16 h una solución del éster fenílico del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletox¡)fenil)-1-piperidlncarboxílico (preparación 52 2.4 g, 6.80 mmoles) en ácido bromhídrico acuoso al 47%: ácido acético glacial 1 :1 (8 ml). La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (3 x 10 ml) eliminando fenol como subproducto. El pH se ajustó a 10.3-10.5 con una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% p:v y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 h permitiendo precipitar el producto. Después de enfriar a 0°C el precipitado se filtró y se lavó con agua fría (5 ml) dando 4-(3-hidrox¡fenil)-4-metilpiperidina como un sólido (776 mg, 60%). (¡i) A 4-(3-hidroxifenil)-4-etilpiperidina (776 mg, 4.06 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (5 ml) se añadió hidrógeno carbonato sódico (341 mg, 4.06 mmoles) y 1 -bromohexano (0.57 ml, 4.06 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 h y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se vertió sobre agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron (MgSÜ4) y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite claro (1.0 g, 90%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.25 (m, 6H), 6.4 (sa, 1 H), 6.6-7.15 (m, 4). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 276.3; C18H29NO + H requiere 276.2.

PREPARACIÓN 54 N-hex¡l-4-metil-4-(3-trifluoro-metanosulfoniloxifenil)piperidina A N-hexil-4-(3-hidroxifenil)-4-metilpiperid¡na (preparación 53, 252 mg, 0.87 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (0.25 ml, 1.83 mmoles) y a continuación ?/-fenilbis(trifluoro-metanosulfonimida) (491 mg, 1.37 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (5 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.88 (50:50:1 a 100:0:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (167 mg, 45%). EM (APCI): M/Z [MH*] 407.9; C19H28NO3S + H requiere 408.2.

PREPARACIÓN 55 N-hexil-4-metil-4-(3N-difenilmetiliden-aminofenil)piperidina A una solución de N-hexil-4-metil-4-(3-trifiuorometanosulfon¡loxifenil)piperidina (preparación 54, 133 mg, 0.33 mmoles) en tetahidrofurano desoxigenado (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (149 mg, 0.46 mmoles), acetato de paladio 3% moles (2.2 mg, 9.8 mmoles), 2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,1-binaftilo 4.5% moles (9,2 mg, 14.7 mmoles) y benzofenona imina (71 mg, 039 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió y el sólido se eliminó mediante filtración lavando con éter dietílico. El filtrado se concentró a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50:50:1 a 98:2:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (112 mg, 78%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.0 (s, 3H), 6.6-7.8 (m, 14H).

PREPARACIÓN 56 4-3(Aminofenil)-N-hexil-4-metilpiperidina A una solución de N-hexil-4-metíl-4-(3-difenilmetilidenaminofenil)piperidina (preparación 55, 112 mg, 0.26 mmoles) en tetahidrofurano (4 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a vacio, se añadió clorhídrico acuoso 2 N (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con hexano :acetato de etilo (2:1 , 5 ml). La capa acuosa se alcalinizó a continuación con una solución de hidróxido sódico acuoso 2N y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados de la capa acuosa básica se secaron (MgSÜ4), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional (70 mg, 99% de rendimiento bruto). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 6H), 1.09 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.6 (sa, 2H), 6.5-7.1 (m, 4H).

PREPARACIÓN 57 3-(3-N¡trofenil)-2-pentenoato de etilo A una solución de hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 40 g, 1.0 moles) en tetrahidrofurano (2 I) agitada a -10°C bajo nitrógeno, se añadió trietilfosfonoacetato (224 g, 1.0 moles) gota a gota durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 3-nitropropiofenona (180 g, 1 mol) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió agua (1.5 I), y se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 x 1 I). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 I), se secaron (MgS?4), se filtraron y concentraron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (4 x 2 kg) eluyendo con hexano:éter dietílico (12:1). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como aceite amarillo muy pálido (105 g, 42%). RMN (CDCI3): 1.1 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 4.2 (q, 2H), 6.05 (s, 1 H), 7.55 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 250.0; C13H15N04 + H requiere 250.1.

PREPARACIÓN 58 (E/Z)-3-(3-Nitrofenil)-2-pentén-1-ol A una solución de 3-(3-nitrofenil)-2-pentenoato de etilo (preparación 57.2 g, 8.03 mmoles) en tolueno anhidro (144 ml) a -10°C se añadió gota a gota hidruro de diisobutil aluminio (solución en tolueno 1.0 M, 18 ml, 18 mmoles) a una velocidad tal que la temperatura no alcanzó más de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrío de nuevo a -10°C y se añadió con cuidado agua (2 mi), seguido de acetato de etilo (40 ml) y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato sódico sólido hasta que los residuos de aluminio formaron un precipitado fino y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre diclorometano (75 ml) y agua (75 ml). Las fases se separaron y el extracto se secó (MgS?4), se filtró y concentró a vacío dando una relación de 2:1 de isómeros geométricos del compuesto del título como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional (1.5 g, 90%). RMN (CDC , datos seleccionados para el isómero mayoritario): 1.0 (t, 3H), 2.40 (dd, 2H), 4.0 (t, 2H), 5.80 (t, 1H), 7.2-8.3 (m, 4H). RMN (CDCI3, datos seleccionado para el isómero minoritario): 2.60 (dd, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.90 (t, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MNa*] 230.2; CnH?3N03+Na requiere 230.1 PREPARACIÓN 59 3-Etil-3-.3-nitrofenil)-4-pentenoato de metilo Se calentó una solución de (E/Z)-3-(3-nitrofenil)-2-pentén-1-ol (preparación 58, 1.5 g, 7.25 mmoles) en ortoacetato de trimetilo (10 ml) a reflujo durante 5 h y a continuación se concentró ia mezcla de reacción a vacío. El residuo se disolvió en destilado ligero de petróleo 140-160°C (20 ml) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno empleando un aparato Dean-Stark durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite, que se utilizó sin purificación adicional.

EM (termonebulización): M/Z [MNH4* 281.2; C14H17NO4+NH4 requiere 281.2.

PREPARACIÓN 60 Acido 3-etil-3-(3-nitrofenil)-4-pentenóico Se calentó a reflujo durante 11 h una solución de 3-etil-3-(3-nitrofenil)-4-pentenoato de metilo (preparación 59, supuestos 7.25 mmoles) en alcohol isopropílico (9 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (4.4 ml, 8.75 mmoles), a continuación la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgS04), se filtró y concentró a vacío dando el compuesto del título como un aceite que se utilizó sin purificación adicional.

RMN (CDCI3, datos seleccionados); 0.80 (t, 3H), 2.80 (dd, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.10 (d, 1 H), 5.30 (d, 1H), 6.0 (dd, 1 H), 7.4-7.7 (m, 2H), 8.0-8.2 (m, 2H). EM (termonebulización): M/Z [MNH4+] 267.0; C13H15N04+NH4 requiere 267.3.

PREPARACIÓN 61 3-Etil-3-(3-nitrofenil)-1.5-pentanod¡ol A una solución de ácido 3-etil-3-(3-nitrofenil)-4-pentenoico (preparación 60, supuestos 7.25 mmoles) en tetrahidropirano (43 ml) a 0°C se añadió borohidruro sódico (0.55 g, 14.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió complejo de borotrifluoruro de boro-tetrahidrofurano (2.72 g, 19.4 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió etanol (10 ml) con cuidado, seguido secuencialmente de agua (10 ml), solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (1.8 ml), agua (10 ml) y finalmente solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (1.8 ml). Se añadió seguidamente carbonato de sodio sólido (1.8 g) seguido de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (60 ml) al 30% p:p y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se repartió entre salmuera (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (150 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:tolueno:amoníaco 0.880 (49:50:1 a 66:33:1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (661 mg, 34% durante 3 pasos). __»!_ ___- RMN (CDCI3 datos seleccionados) 0.7 (t, 3H), 3.5-3.7 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4-7.8 (m, 2H), 8.0-8.3 (m, 2H). EM (termonebulización): M/Z [MNH4*] 271.2; C13H18N?4+NH4 requiere 2712.

PREPARACIÓN 62 Metanosulfonato de 3-etil-5((metilsulfonil)oxi)-3-(3-n¡trofen¡l)pentilo A una solución de 3-etil-3-(3-nitrofenil)-1 ,5-pentanodiol (preparación 61, 661 mg, 2.27 mmoles) en tolueno (24 ml) se añadió trietilamina (0.76 ml, 5.43 mmoles) seguido de cloruro de metasulfonilo (0.42 ml, 5.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (10 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite que se utilizó sin purificación adicional (850 mg, 81 % rendimiento bruto). EM (termonebulización): M Z [MNH4*] 427.2; C15H23N08S2+NH4 requiere 427.1.

PREPARACIÓN 63 4-Etil-N-hexil-4-(3-nitrofenil)piperid¡na A una solución de metanosulfonato de 3-etil-5-((metilsulfonil)oxi)-3-(3-nitrofenil)pentilo (preparación 62, 850 mg, 2.1 mmoles) en tolueno (6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió hexilamina (1.66 ml, 12.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, a continuación se concentró a vacío dando el producto bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (25 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (49:50:1) dando el compuesto del título como un aceite claro (335 mg, 50%). RMN (CDC datos seleccionados para la base libre) 0.5 (t, 3H), 1.4-2.3 (m, 14H), 3.1-3.6 (m, 7H), 7.3-8.2 (m, 4H). EM (termonebullzación): M/Z [MH*] 319.2; C19H30N2O2+H necesita 319.2.

PREPARACIÓN 64 4-(3-Aminofenil)-4-etil-N-hexilpiperidina A una solución de 4-etil-N-hexil-4-(3-nitro-fenil)piperidina (preparación 63, 335 mg, 1.05 mmoles) en 9:1 etanol: agua (41 ml) se añadió hierro en polvo (530 mg, 9.45 mmoles) seguido de cloruro calcico (58 mg, 0.53 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, a continuación la mezcla se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10 g) eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco 0.880 (10:89:1) dando el compuesto del título como un aceite marrón (103 mg, 34%). RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre) 0.5 (t, 3H), 0.90 (m, 3H), 1.20-2.40 (m, 12H), 2.60 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 289.2; C19H32N2+H necesita 289.2.

PREPARACIÓN 65 N-etil-4-(3-(1-met¡letoxi)fenil)-4-n-propilpiperidina (i) A N-etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piridina (preparación 44, 10 g, 40.8 mmoles) en tetrahidrofurano (75 ml) a -10°C se añadió n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 22.9 ml, 57.25 mmoles) durante 20 minutos mediante una jeringa tras lo cual persistió un color rojo. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se añadió gota a gota durante 20 minutos bromuro de n-propilo (3.89 ml, 42.9 mmoles). La solución resultante amarilla/marrón pálida se agitó durante 50 minutos más a -20°C, a continuación se añadió hidrógeno carbonato sódico saturado acuoso (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con hexano (3 x 100 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgS0 ) y concentraron a vacío dando un aceite naranja obscuro (10.8 g) que se utilizó sin purificación adicional. (ii) El aceite naranja en bruto (10.8 g) se disolvió en MeOH (50 ml) y la solución se enfrió a 0°C. se añadió borohidruro sódico sólido (1.89 g, 49.0 mmoles) durante 20 minutos y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. A esto se añadió acetona:hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado 1 :1 (10 ml), y después de 10 minutos la mezcla se concentró a vacío. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (100, 2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera (25 ml de cada una), se secaron (NA2SO4), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite en bruto marrón (11.1 g) que se utilizó sin purificación adicional. RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre): 0.75 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.35 2.6 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.65-6.85 (m, 3H), 7.2 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 290.3; C19H31NO+H necesita 290.2.

PREPARACIÓN 66 Ester fenílico del ácido 4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-4-n-propil-1- piperidinocarboxílico Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (5.63 ml, 44.88 mmoles) durante 20 minutos a N-etil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-4-n-propilpiperidina (preparación 65, 10.9 g) en tolueno (80 ml) bajo nitrógeno a 85°C. La mezcla a continuación se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a 50°C y se añadió hidróxido sódico 5 M (10 ml). Una vez que la solución se enfrió a temperatura ambiente, las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con metanol:ácido clorhídrico acuoso 1 N (1 :1.2 x 10 ml), metanoksoluclón acuosa de hidróxido sódico 1 N (1 :1 , 20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2S?4), se filtró y concentró a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice usando acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (15:85:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (6.9 g, 42% sobre 3 pasos). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (m, 3H), 1.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.05-7.4 (m, 6H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 399.5; C24H31NO3+H requiere 399.2.

PREPARACIÓN 67 4-(3-Hidroxifenih-4-n-propilpiperidina Se calentó una solución del éster fenílico del ácido 4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-4-n-propil-1-piperidino-carboxílico (preparación 66, 6.7 g, 17.6 mmoles) en ácido bromhídrico acuoso al 47%: ácido acético glacial 1 :1 (20 ml) a reflujo durante la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con éter metil terc-butílico (3 x 20 ml) para eliminar el fenol como subproducto. La capa acuosa se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido sódico 10 M. A aproximadamente pH 4, se formó una solución bifásica según se ¡ba separando más éter metil terc-butílico de la solución. Las capas se separaron, y la capa acuosa se diluyó adicionalmente con agua (10 ml) para solubiliza un depósito oleaginoso rojo. El pH se ajustó a 10.3-10.5 con hldróxido sódico acuoso 10 M y el precipitado se filtró y se secó a vacío a 50°C dando el compuesto del título como un sólido marrón pálido (1.87 g, 48%). RMN (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.0 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.15 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 220.3; C14H21NO+H requiere 220.2.

PREPARACIÓN 68 N-Hexil-4-(3-hidroxifenil)-4-n-prop¡lp¡per¡dina Se añadió hidrógeno carbonato sódico (462 mg, 5.5 mmoles) y 1 -bromohexano (0.77 ml, 5.5 mmoles) a 4-(3-hidroxifenil)-4-n-propilpiperidina (preparación 67, 1.10 g, 5.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml), se secaron (MgS04) y concentraron a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (50 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (40:60:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.17 g, 77%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.25 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 6.4-6.65 (m, 3H), 7.15 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 304.4; C20H32NO+H requiere 304.3.

PREPARACIÓN 69 N-Hexil-4-n-propil-4-(3-trifluoro-metanosulfoniloxifenil)piperidina A N-hex¡l-4-(3-hidroxifenil)-4-n-propilp¡ridina (preparación 68, 1.0 g, 3.3 mmoles) en diclorometano (20 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trietilamina (5 ml) y luego N-fen¡lbis(trifluorometanosulfo-nimida) (1.53 g, 4.29 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y a continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (5 ml). Después de 1 h, se añadió agua (5 ml), las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron (Na S04), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional (1.34 g, 94% rendimiento bruto). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (m, 3H), 1.25 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 7.05-7.45 (m, 4H). EM (termonebuiización): M/Z [MH*] 436.4; C21H33F3NO3S+H requiere 436.2.

PREPARACIÓN 70 4-(3-AminofeniO-N-hexil-4-n-propilpipßridina (I) A una solución de N-hexil-4-n-propil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifenil)piperid¡na (preparación 69, 1.33 g, 0.35 mmoles) en tetrahidrofurano desoxigenado (50 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (1.43 g, 4.41 mmoles), 3% moles acetato de paladio (21 mg, 0.1 mmoles), 4.5% moles 2,2-bis(difen¡lfosfino)-1 ,1-binaftilo (89 mg, 1.5 mmoles) y benzofenona imina (0.69 g, 0.64 ml, XX mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días, momento en el que la RMN de una alícuota que se tomó y se sometió a un procesamiento estándar indicó aproximadamente un 75% de conversión. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido se eliminó por filtración lavándolo con éter dietílico. El filtrado se concentró a vacío dando un residuo que se repartió entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (40 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con una gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (50:50:1 a 98:2:1) dando 4-metil-4-(3-d¡fenilmetilideneaminofenil)-4-n-propilpiperidina que se utilizó sin purificación adicional. (ii) A una solución de 4-metil-4-(3-difen¡lmetilidenam¡nofenil)-4-n-propilpiperidina (1.42 g, 3.05 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió acetato de etilo:hexano (1 :1 , 20 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos. Las cepas se separaron y la capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 2 N (10 ml). El pH de los extractos combinados acuosos se ajustó a 8 usando solución acuosa de hidróxido sódico 10 N, y esto se extrajo con acetato de etilo (50, 25ml). Los extractos combinados de la capa acuosa básica se lavaron con agua (20 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (50 g) eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoníaco 0.880 (33:66:1 a 50:50:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (500 mg, 54% sobre dos pasos). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (m, 3H), 1.25 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (s a, 2H), 6.5-6.7 ( , 3H), 7.1 (m, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [M*] 303.6; C22H34N2+H requiere 303.3.

PREPARACIÓN 71 (+)-4-(3-N.N-Dimetilaminocarboniloxifenil)-N-hexil-fra-is-3.4- dimetilpiperidina A una solución de (±)-N-hexil-4-(3-hidrofenil)-fra/?s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 1 , 2.0 g, 6.92 mmoles) en acetona (15 ml) se añadió carbonato potásico (2.72 g, 25.7 mmoles) y cloruro de N,N-dietilcarbamoílo (3.26 ml, 25.7 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío dando el producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo (5:1 a 2:1 ) produciendo el compuesto del título como un aceite incoloro (1.76 g, 66%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 15H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H). * EM (APCI): M/Z [MH*] 389.0; C24H40N2?2+H requiere 389.3.

PREARACION 72 (+)-4-((3-N.N-Dietilaminocarbon¡lox¡)-4-metilfenil)-N-hexil-fra-is-3.4- dimetilpiperidina A una solución de (±)-4-(3-N,N-dietilaminocarboniloxifenil)-N-hexil-f/"3ns-3,4-dimet¡lp¡peridina (preparación 71 , 0.38 g, 0.98 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 ml) bajo nitrógeno a -78°C, se añadió N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (0.29 ml, 1.95 mmoles) y sec-butil-litio (solución 1.3 M en ciciohexano, 1.50 ml, 1.95 mmoles). La solución se agitó durante 45 minutos a -78°C, y a continuación se añadió gota a gota yoduro de metilo (0.28 g, 1.95 mmoles). La mezcla se dejó calentar a -20°C durante 1 h, y se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (5.0 ml).

La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y los extractos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano; acetato de etilo (3:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.29 g, 74%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.18-1.38 (m, 15H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20-2.60 (m, 6H), 2.80 (m, 1H), 3.32-3.58 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 7.02 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 403.0; C25H42N2O2+H requiere 403.3.

PREPARACIÓN 73 (±)-N-Hex¡l-4-(3-h¡droxi-4-metilfenil)-frans-3.4-dimetilpiper¡dina A una solución de (±)-4-((3-N,N-dietil-aminocarbonilox¡)-4-metilfenil)-N-hexil-frar)s-3,4-d¡metilpiperidina (preparación 72, 290 mg, 0.72 mmoles) en tetrahidrofuran (5 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1.0 M en éter dietílico 1.44 ml, 1.44 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h a continuación se añadió agua a 0°C (1 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (2.0 ml) y finalmente agua (5 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano (15 ml). El filtrado se concentró a vacío, se colocó en diclorometano (20 ml) y se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (15 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgS?4), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto. Este se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1 :1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (170 mg, 77%).

RMN (CDCI3), datos seleccionados para la base libre): 0.79 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.22-1.38 (m, 9H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.22-2.61 (m, 6H), 2.80 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.02 (d, 1H).

PREPARACIÓN 74 (+)-N-Hexil-fraps-3.4-dimetil-4-(4-metii-3- (trifluorometanosulfoniloxifenil)fenil)piperidina A una solución de (±)-N-hexil-4-(3-hidroxi-4-metilfenil)-frar7s-3,4-dimetilpiperidina (preparación 73, 167 mg, 0.55 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0.13 ml, 0.94 mmoles) y N-fenilb?s(tr¡fluorometanosulfonim¡da) (295 mg, 0.83 mmoles).

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentró a vacío dando el producto en bruto Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1 ) dando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.17 g, 71 %). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.90 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.95 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 436.3; C21H32F3NO3S+H requiere 436.2.

PREPARACIÓN 75 (+)-4-(3-Amino-4-met¡lfenil)-N-hexil-frans-3.4-dimetilpiperidina (i) A una solución de (±)-N-Hexil-fra/?s-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-(trifluorometano-sulfoniloxifenil)fenil)piperidina (preparación 74, 196 mg, 0.45 mmoles) en tetrahidrofurán desoxigenado (4.5 ml) bajo nitrógeno se añadió carbonato de cesio (206 mg, 0.63 mmoles), acetato de paladio (3.0 mg, 0.01 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (12.6 mg, 0.02 mmoles) y una solución de benzofenona imina (91 µl, 0.54 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró a vacío dando un residuo bruto Se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo (5:1 a 3:1) para producir (±)-N-hexil-frans-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-difenilmetilidenamina)fenil)piperidina como un aceite incoloro (86 mg). (ii) A una solución de (±)-N-hexil-frans-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-(difenilmetilidenamino)fen¡l)piperidina (86 mg, 0.19 mmoles) en tetrahidrofurano: ácido clorhídrico acuoso 2 N (4:1 , 30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h El disolvente se concentró a vacío y se añadió al residuo ácido clorhídrico acuoso 2 N (2.0 ml). La capa acuosa se extrajo primero con hexano:acetato de etilo (2:1 , 3 ml) y a continuación se alcalinizó con solución acuosa de hidróxido sódico 2 N a pH 12. La capa acuosa básica se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando el producto en bruto como un aceite incoloro (30 mg, 22%) que se utilizó sin purificación adicional. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8-0.9 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 1 H), 3.60 (s a, 2H), 6.6-.65 (m, 2H), 6.95 (d, 1H). EM (termonebulización): M/Z [MH*] 303.6; C2oH3 N2+H requiere 303.3.

PREPARACIÓN 76 3-(3-Bromofenil)-2-metil-2-butenoato de etilo A una suspensión de terc-butóxido de potasio (183.1 g, 1.63 moles) en tolueno (1400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente 2-fosfonopropionato de trietiio (361.1 g, 1.52 moles) enfriándolo en hielo de modo que la temperatura interna se mantuviera a aproximadamente 20°C. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h después de las cuales se enfrió en un baño de hielo. A esta solución helada se añadió una solución de 3-bromoacetofenona (274.2 g, 1.38 moles) en tolueno (400 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna no superó los 20°C. La solución roja-marrón resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, se añadió más terc-butóxido de potasio (38.7 g, 0.34 moles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h adicionales. La reacción se inactivo mediante la adición cuidadosa de agua (2000 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (4 x 2000 ml), y a continuación se concentró a vacío dando el producto en bruto como un aceite marrón (344 g) que se destiló a presión reducida dando el compuesto del título impuro (mezcla 2:3 de isómeros geométricos) como un líquido incoloro (212 g) que estaba contaminado con pequeñas cantidades de 2-fosfonopropionato de trietilo y 3-bromoacetofenona. En la presente ruta sintética el compuesto del título impuro se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, la purificación, por ejemplo usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexano, proporciona el compuesto del título analíticamente puro como un aceite incoloro transparente. RMN (CDCI3): 0.9 (t, 1 H, isómero minoritario), 1.35 (t, 2H, isómero minoritario), 1.75 (s, 2H, isómero mayoritario), 2.0 (s, 1 H, isómero minoritario), 2.05 (s, 1H, isómero minoritario), 22 (s, 2H, isómero mayoritario), 3.9 (q, 067H, isómero minoritario), 425 (q, 133H, isómero mayoritario), 7.0-7.45 (m, 4H). p.e. 115-119°C a 0.4 mmHg.

PREPARACIÓN 77 3-(3-Bromofenil)-2-metil-2-butanol A una solución de 2-metil-3-(3-nitrofenil)-2-butenoato de etilo (preparación 76, 100 g, 353 mmoles) en tetrahidrofurano seco (800 ml) a -12°C (temperatura interna) bajo un a atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente hidruro de diisobutiloaluminio (solución 1.0 M en heptano, 800 ml, 0.8 moles) a una velocidad tal que la temperatura interna no sobrepasó los 5°C. La mezcla resultante se agitó enfriando durante 1 h 30 minutos adicionales y se canuló en una solución de ácido cítrico (300 g) en agua (1 I) a 0°C a una velocidad tal que ia temperatura no sobrepasó los 20°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos después de lo cual las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua (1 I), solución acuosa de bicarbonato sódico saturada (1 I) y en salmuera saturada (1 I), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío dando el compuesto del título en bruto (mezcla 2:3 de isómeros geométricos) como un aceite claro (89.1 g) que contenía aproximadamente el 5% en peso de acetato de etilo. En la presente ruta sintética la mezcla en bruto se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, la purificación por ejemplo utilizando destilación a presión reducida proporciona el compuesto del título analíticamente puro.

RMN (CDCI3): 1.65 (s, 2H, isómero mayoritario), 1.9 (s, 1 H, isómero minoritario), 2.0 (s, 1 H, isómero minoritario), 2.05 (s, 2H, isómero mayoritario), 3.95 (s, 0.67H, isómero minoritario), 4.3 (s, 1.33H, isómero mayoritario), 7.0-74 (m, 4H). p.e. 123-128°C a 0.4 mmHg.

PREPARACIÓN 78 (±) 3-(3-Bromofenil)-3.4-dimetil-4-pentenoato de metilo Se calentó una solución de 2-metil-3-(3-nitrofenil)-2-butenol en bruto (preparación 77, 59.3 g, 246 mmoles) en ortoacetato de trimetilo (300 ml) a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se concentró a vacío dando un aceite (83.3 g) que se disolvió en nonano (500 ml). La solución resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno disponiendo una trampa Dean-Stark durante 24 h vaciando la trama Dean-Stark periódicamente. Después de este período, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a vacío dando el compuesto bruto del título como un líquido ligeramente amarillo fluido (108 g) que todavía contenía cantidades apreciables de nonano. En la presente ruta sintética la mezcla en bruto se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación adicional Sin embargo, la purificación, por ejemplo utilizando cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano (5:95 a 20:80) proporciona el compuesto del título analíticamente puro. RMN (CDCI3): 1.55 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 5.0 (s a, 2H), 7.1-7.45 (m, 4H).

PREPARACIÓN 79 Acido (±)-3-(3-bromofen¡l)-3,4-dimetil-4-pentenoico A una solución de (±)-3-(3-bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenoato de metilo en bruto (preparación 78, 108 g, supuestos 0.25 moles) en ¡sopropanol (350 ml) se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (175 ml, 035 moles), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y a continuación se concentró a vacío dando un aceite amarillo que se cristalizó mediante la adición de tolueno (200 ml). La suspensión se concentró a vacío, el residuo sólido se suspendió en tolueno (250 ml) El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con tolueno (2 x 100 ml), y se dejó secar a temperatura ambiente dando un sólido blanco (96 g). Este material se añadió a agua (500 ml), el pH se ajustó a 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml) Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (200 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a vacío dando un aceite viscoso que cristalizó dejándolo en reposo dando el compuesto del título como un sólido blanco (522 g, 75%). RMN (CDCI3): 1.55 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 3.55 (s, 3H), 5.0 (sa, 2H), 7.1-7.45 (m, 4H).

PREPARACIÓN 80 Acido (+)-3-(3-bromofenil)-3.4-dimetil-4-pentenoico Se calentó una solución de ácido (±)-3-(bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenoico (preparación 79, 634.3 g, 2.24 moles) en acetona (9.2 I) a 52°C, y se añadió gota a gota (S)-(+)-ciclohex¡letilamina (285 g, 2.24 moles) durante minutos. La solución resultante clara se colocó en un baño de hielo, y se dejó enfriar a 42°C, momento en el que se forman los núcleos de cristalización. La suspensión resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetona (500 ml) y se secó a vacío dando un sólido blanco (395.3 g 43%). Se calentó una suspensión de este sólido (395.3 g) en acetona (4 I) a reflujo hasta que la disolución fue casi completa, y la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y a continuación se enfrió a 5°C. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetona (500 ml) y se secó a vacío dando un sólido blanco (334 g). A una suspensión de este sólido (334 g) en diclorometano (1 I) se añadió agua (2 I) y la mezcla resultante bifásica se enfrió a 0°C. El pH se ajustó a 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, y las fases se epararon. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), y los extractos combinados se concentraron a vacío dando un aceite viscoso. Este material se redisolvió en tolueno (1 I) y luego se concentró a vacío dando un aceite viscoso que cristalizó dejando reposar proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (239.3 g, 37.5% global, 75% del teórico). Análisis HPLC (columna Chiralpak AS eluyendo con 99:1 :0.1 hexano:etanol:ácido trifluoroacético, velocidad de flujo 1 ml/min, detección a 220 nm) mostró que el producto era predominantemente el enantiómero-(+) ((+):(-)96:4). RMN (CDCI3): 1.55 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.8 (d, 1 H), 2.9 (s, 1 H), 5.0 (s a, 2H), 7.1-7.45 (m, 4H).

PREPARACIÓN 81 (+)-3-(3-Bromofenil)-frans-2.3-dimetil-1.5-pentanodiol A una solución de ácido (+)-3-(3-bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenoico (preparación 80, 122.3 g, 0.432 moles) en tetrahidrofurano seco (2 I) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (24.51 g, 0.648 moles) en porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió con cuidado etanol (100 ml). Se añadió agua (1.8 I) seguida de percarbonato potásico (203.4 g, 1.3 moles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y 30 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (1 I). El filtrado diluido se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 I), y los extractos combinados se lavaron con agua (1 I) y salmuera (1 I). La fase orgánica se concentró a vacío dando un aceite húmedo que se disolvió en tolueno (1 I) y se concentró a vacío dando un aceite viscoso (126 g), que comprende el compuesto del título y un diastereoisómero. Este material se purificó mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:tolueno (50:50 a 70:30) proporcionando el compuestos del título como un aceite viscoso (90 g, 72%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 1.05 (d, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.85-2.1 (m, 3H), 3.1-3.55 (m, 4H), 7.1-7.45 (m, 4H).

PREPARACIÓN 82 Metanosulfonato de (+)-3-(3-bromofenil)-_rans-2.3-dimetil-5- ((metilsulfon¡l)oxi)pent¡lo A una solución de (+)-3-(3-bromofenil)-fraps-2,3-dimetil-1 ,5-pentanodiol (preparación 81 , 467 g, 1.63 moles) en tolueno (2.3 I) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (362 g, 3.58 moles). La solución resultante clara se enfrió a 0°C y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (410 g, 3.58 moles) durante 1 h 30 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna no excedió los 20°C. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (1.8 I) a la solución agitada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno (700 ml), y 1os extractos se combinaron dando una solución en tolueno del compuesto del título. En la presente ruta sintética la solución en bruto así formada se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. Sin embargo, la purificación por ejemplo mediante concentración de esta solución y posterior cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano (10:90 a 50:50) proporciona el compuesto del título analíticamente puro. RMN (CDCI3): 1.15 (d, 3H), 1.2 (s, 3H). 2.1-2.3 (m, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). 3.7-3.8 (m, 3H), 3.8-4.05 (m, 1 H), 7.2-7.5 (m, 4H).

PREPARACIÓN 83 .+)-4-(3-Bromofeni0-N-hexil-frans-3,4-dimetilpiridina A la solución en bruto en tolueno de metanosulfonato de (+)-3-(3-bromofenil)-frans-2,3-dimetil-5-((metilsulfonil)oxipentilo (preparación 82, supuesto 1.6 moles en aproximadamente 3 I) se añadió una solución de carbonato sódico (547 g, 4.1 moles) en agua (1.4 I) seguido por n-hexilamina (345 g, 3.42 moles). La mezcla bifásica resultante se calentó en un baño de vapor con agitación durante 24 h. Se añadió más n-hexilamina (83.2 g, 0.81 moles), y la reacción se calentó durante 20 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar, y se añadió agua (1 I). La mezcla resultante se calentó a 40°C y se añadió anhídrido succínico (277 g, 2.76 moles) en partes durante 15 minutos. Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno (1 I) y los extractos combinados se lavaron con agua (4 I) y salmuera saturada (4 I), y a continuación se concentró a vació dando el compuesto del título en bruto como un aceite marrón (aproximadamente 600 g), En la presente ruta sintética el producto bruto así formado se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación, por ejemplo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco 0.880 (3:97:0.5) proporciona el compuesto del título analíticamente puro. RMN (CDCI3), datos seleccionados para la base libre): 0.9 (d, 3H), 0.95 (m, 3H), 1.2-1.65 (m, 13H), 1.9-2.05 (m, 1 H), 2.15-2.2 (m, 3H), 2.45 (dd, 1 H), 2.55 (dd a, 1 H), 2.75-2.9 (m, 1 H), 7.1-7.4 (m, 4H).

PREPARACIÓN 84 (+)-4-(3-aminofenil)-N-hex¡l-frans-3.4-dimet¡lpiperidina A una solución de (+)-4-(3-bromofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimetilperidina en bruto (preparación 83, 12.56 g, 35.6 mmoles) en tolueno desoxigenado (75 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió benzofenona ¡mina (7.75 g, 42.8 mmoles), (R)-2,2'-bis(difen¡lfosfino)-1 ,1'-binaftilo (33 mg, 0.054 mmoles), terc-butóxido sódico (4.80 g, 49.9 mmoles) y acetato de paladio (8 mg, 0.036 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido clorhídrico concentrado (26 ml) en agua (120 ml). La mezcla bifásica resultante se calentó a reflujo durante 4 h antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 72 ml). La fase acuosa se enfrió a 0°C, se añadió diclorometano (75 ml) y el pH de la mezcla resultante se ajustó a 12 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico al 40% p:v. Las capas se separaron, y la capa se extrajo con diclorometano (75 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (75 ml), se secaron (MgS?4), se filtraron y concentraron a vacío dando el compuesto del título en bruto. En la presente ruta sintética el producto en bruto así formado se llevó al siguiente paso sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación, por ejemplo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de éter dietílico: hexano:dietilamina (25:75:1 a 100:0:1 ) proporciona el compuesto del título analíticamente puro. RMN (CDC , datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.1-1.7 (m, 13H), 1.95 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.7-2.85 (m, 1 H), 3.6 (s a, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (s a, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H).

Claims (49)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula general: y sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables, en la que: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo CrC4; R3 es alquilo C C?o; alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10; pudiendo estar dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi Ci-Cß; (alcoxi Ci-Cß) carbonilo; alcanoílo C2-C6; alcanoiloxi C2-C6; cicloalquilo Cß-Cß; cicloalcoxi C3-C8; cicloalcanoílo C4-Cg; arilo; ariioxi; aril (alcoxi C?-C ); heteroarilo; un grupo heterocíciico saturado; adamantilo o ZBNR4R5, siendo Z un enlace directo, CO o S(0)p, siendo p = 0, 1 , 2 y siendo B = (CH2)m, variando m de 0 a 10 y seleccionándose R4 y R5 independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, _______________• cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo, o representando R4 y R5 grupos alquileno C2-C6 no ramificados que, cuando se toman juntos con el N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones, que opcionaimente contiene O, S o N-R6, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido por uno o más grupos alquilo d-C4, y siendo R6, H, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-Cß, -(alquileno Ci-Cß) (cicloalquilo C3-C8) o -(alquileno Ci-Cß) arilo y, cuando Z es un enlace directo y m = 0, entonces R3 no es un alquenilo o alquilo terminal; W es S02, C=0, P(Y1) = O, o P(Y1) = S; X es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo Cr C4, alcoxi C?-C4, halo (alquilo C1-C4) o halo (alcoxi C1-C4); Y1 es alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C1-C4, alcanoiloxi C?-Cß, CONH2, NH2 o arilo; NH2, mono- o di (alquil C1-C4) amino, cicloalquilo C3-C8, arilo, ftalimidilo o heteroarilo; Y2 es H, alquilo CrC4 o alquenilo C3-C6, pudiendo estar dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por arilo, ariloxi, o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; e y es 0 ó 1.

2.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , en los que N(Y2) (WY1) está en la posición mefa, y es cero, W = S02, R1 y R2 son grupos alquilo CrC con estereoquímica relativa trans, o R1 es un grupo alquilo C1-C4 y R2 es hidrógeno; Y2 es hidrógeno y en los que: Y1 es alquilo C1-C10; imidazolilo o piridilo; mono- o dialquilo C1-C3; fenilo; o alquilo C1-C10 sustituido por alcoxi C1-C2, o fenilo y en los que, R3 se selecciona de: alquilo de cadena lineal o ramificada C4-C10; o alquilo C1-C10 sustituido por: cicloalquilo Cs-Cß, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo d-C4; alcoxi C3-C4; cicloalquiloxi Cs-Cß; ariloxi, opcionalmente monosustituido en la posición orto por cloro, en las posiciones orto o para por fluoro, bromo, yodo o en la posición orto por alquilo C1-C2; aril(alcox¡ C1-C2); cicloalcanol Cs-Cß; anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones saturado, en el que el (los) heteroátomo(s) está(n) en las posiciones 2 ó 4; o heteroarilo seleccionado de isoxazolilo o indolilo; o alquilo C1-C10 sustituido por: arilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C4 o halógeno o CH2CN; ZNR4R5, siendo Z carbonilo o un enlace directo, R4 es hidrógeno y R5 es cicloalquilo Cs-Ce; o alquilo C2-C10 sustituido por hidroxi y cicloalquiio Cs-Cß; o alquenilo C3-C10; o alquenilo C3-C4 sustituido por: cicloalquilo Cs-Cß; arilo; o alquinilo C3-C10.

3.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, en los que R1 y R2 son grupos metilo con estereoquímica relativa trans.

4.- Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, en los que R1 es propilo y R2 es hidrógeno.

5.- Compuestos de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que N(Y2) (WY1) está en la posición mefa, y es cero, n es cero, W = SO2, R1 y R2 son grupos metilo con estereoquímica relativa frans; Y2 es hidrógeno y en los que Y1 es metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo o butilo; imidazolilo o piridinilo o N-isopropilamino y en los que R3 se selecciona de: hexilo; metil-hexilo; o etilo o propilo sustituido por: ciciohexilo; ciclohexanoílo; 2-tetrahidropiranilo o metilo, etilo o propilo, sustituidos por: __a»_... ._,_- fenilo; o 3-ciclohexil-3-hidroxipropilo; o prop-2-enilo sustituido por ciciohexilo o fenilo.

6.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, en los que Y1 se selecciona de: metilo, etilo propilo, 1-metiletilo, butilo, 3-piridinilo, 1-metil-1 H-imidazol-4-ilo y N-isopropilamino.

7.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 5 en los que R3 se selecciona de: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-(3-ciclohexilpropllo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(3-ciclohexil-3-oxopropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(1-(4-etilfenil)metilo, N-(2-(2-metilfenil)etilo), N-(3-(2-metilfenil)propilo), N-(3-(tetrahidropiran-2-il)propilo), N-((S)-3-ciclohexll-3-hidroxipropilo), N-((E)-3-ciclohexilprop-2-enilo) y N-cinamilo.

8.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en los que Y1 se selecciona de metilo, etilo, propilo y en los que R3 es: hexilo o 5-metilhexilo; o metilo o etilo sustituidos por fenilo, metilo o etilo sustituidos; o propilo sustituido por fenilo.

9.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que Y1 se selecciona de metilo, etilo o propilo.

10.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones, en los que R3 se selecciona de: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(2-(2-metilfenil)etilo) y N-(3-(2-metilfenil)propilo).

11.- Compuestos de informidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, ¡¡F seleccionados de: (±)-4-(3-etanosulfonilam¡nofenil)-N-hexil-frans-3,4-dimet¡lpiperidina, (+)-4-(3-etanosulfonilaminofeni -N-hexil-fraps-S^-dimetilpiperidina, (±)-4-(3-etanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimet¡l-N-(5-metilhexil)piperidina, (±)-trans-3,4-d¡metil-N-(5-met¡hexil)-4-(3-propano-sulfonilaminofenil)piperidina, (+)-N-hexil-fraps-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonllam¡nofen¡l)piperidina, (±)-N-bencil-f/-ans-3,4-dimetil-4-(3-propanosulfonil-aminofenil)piperidina, (±)-trans-3,4-d¡metil-N-(3-fenilpropil)-4-(3-propano-sulfonilaminofen¡l)p¡peridina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetil-N-(5-metilhexil)piperidina, (+)-N-hexil-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-frar7s-3,4-dimetilpiperidina, (+)-4-(3-metanosulfonilaminofen¡l)-fraí.s-3,4-d¡met¡l-N-(2-(3-metilfenil)etil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frar)s-3,4-d¡metil-N-(3-fenilpropil)piperidina, (±)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetil-N-(2-(2-metilfenil)etil)p¡peridina y (+)-4-(3-metanosulfonilaminofenil)-frans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metilfenil)propil)piper¡dina y sus sales farmacéuticas. 12.- Un procedimiento para la preparación de los compuestos y sales que tiene la fórmula general (I) en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo CrC4; R3 es alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10; pudiendo estar dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente de: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6; (alcoxi Ci-Cß) carbonilo; alcanoílo C2-C6; alcanoiloxi C?-Cß; cicloalquilo C3-C8; cicloalcoxi C3-C8; cicloalcanoílo C4-C9; arilo; ariloxi; aril(alcoxi C1-C4); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR4R5, siendo Z un enlace directo, CO o S(0)p, siendo p = 0, 1 , 2 y siendo B = (CH2)m, variando m de 0 a 10 y seleccionándose R4 y R5 independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo, o representado R4 y R5 grupos alqulleno C2-C6 no ramificados que, cuando se toman junto con el N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones, que opcionalmente contiene O, S o N-R6, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C4, y siendo R6, H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C?-C6) (cicloalquilo C3-C8) o -(alquileno Ci-Cß) arilo y, cuando Z es un enlace directo y m = 0 entonces R3 no es un alquenilo o alquilo terminal; W es S02, C=0, P(Y1) = O, o P(Y1) = S; X es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo d-C4, alcoxi C?-C4, halo (alquilo C1-C4) o halo (alcoxi C1-C4); Y1 es alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi CrC4, alcanoiloxi C2-C6, CONH2, NH2 o arilo; NH2, mono- o di-(alquil CpC ) amino, cicloalquilo C3-C8, arilo, ftalimidilo o heteroarilo; Y2 es

H, alquilo d-C o alquenilo C3-C6, pudiendo estar dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por arilo, ariloxi o heteroaplo; n es 0, 1 ó 2; e y es 0 ó 1 , comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (Ha): (lia) en la que R1, R2, R3, X, Y2 y n son como se ha definido antes, por reacción con un grupo de fórmula Q-W-Y1, en presencia de una base, siendo W e Y1 como se han definido antes siendo Q un grupo saliente; o con un anhídrido de fórmula (Y1W)2Ü en presencia de una base.

13.- Un procedimiento para preparar los compuestos y sales que tienen la fórmula general (I): en la que: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10; pudiendo estar dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independiente de: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi Ci-Cß; (alcoxi C-i-Cß) carbonilo; alcanoílo C2-C6; alcanoiloxi C?-Cß; cicloalquilo C3-C8; cicloalcoxi C3-C8; cicloalcanoílo C1-C9; arilo; ariloxi; aril (alcoxi CrC ); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR4R5, siendo Z un enlace directo, CO o S(0)p, siendo p = 0, 1 , 2 y siendo B = (CH2)m, variando m de 0 a 10 y seleccionándose R4 y R5 independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo, o representando R4 y R5 grupos alquileno C2-C6 no ramificados que, cuando se toman junto con el N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 eslabones, que opcionalmente contiene O, S o N-R6, pudiendo estar dicho anillo heterocíclíco sustituido por uno o más grupos alquilo C?-C4, y siendo R6, H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno Ci-Cß) (cicloalquilo C3-C8) o -(alquileno Ci-Cß) arilo y, cuando Z es un enlace directo y m = 0, entonces R3 no es un alquenilo o alquinilo terminal; W es SO2, C=0, P(Y1) = O, o P(Y1) = S; X es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo C-i-C4; alcoxi C1-C4, halo(alquilo C1-C4) o halo (alcoxi CrC4); Y1 es alquilo C1-C10, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi d-C4, alcanoiloxi C2-C6, CONH2, NH2 o arilo; NH2, mono- o di-(alquil C?-C4) amino, cicloalquilo C3-C8, arilo, ftalimidilo o heteroarilo; Y2 es H, alquilo d-C4 o alquenilo C3-C6, pudiendo estar dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por arilo, ariloxi o heteroarilo; n es 0, 1 ó 2; e y es 0 ó 1 , comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (Illa): (Illa) en la que R1, R2, Y1, Y2, W, X y n son como se han definido antes, como un compuesto de fórmula R3-X, siendo R3 como se ha definido antes y siendo X cloro, bromo, yodo o un grupo saliente adecuado.

14.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 12 ó 13 para la preparación del compuesto de fórmula general (Ib): (Ib) en la que N(Y2)(WY1) está en la posición mefa e y es cero.

15.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (I) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXIV): (XXIV) en la que Y1 es metilo, etilo o propilo y R3 se selecciona de: N-hexilo, N-(5-metilhexilo), N-bencilo, N-(3-fenilpropilo), N-(2-(3-metilfenil)etilo), N-(2-(2-metilfenil)etilo) o N-(3-(2-metilfenil)propilo) y en el que el compuesto que tiene la fórmula general (II) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXIII): (XXXIII) siendo los reactivos (Y1S02)20 u Y1S02CI. —— *• - "*

16.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en el que la relación molar de (Y1S02)2? o Y1S02CI al compuesto (XXIII) es al menos 2:1 y en el que la reacción del compuesto (XXIII) con (Y1SÜ2)2? o Y1S?2CI va seguida por hidrólisis alcalina.

17.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que los compuestos que tienen la fórmula general (I) se convierten posteriormente en una sal y se recristalizan.

18.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (I) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXIV) como se define en la reivindicación 15, y en el que la sal formada es la sal del ácido (+)- o (-)-canfosulfónico.

19.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (II), que comprende hidrolizar los compuestos que tienen la fórmula general (XIV): (XW) en la que R1, R2, R3, X y n son como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R3 no está sustituido por CN o (alcoxi Ci-Cßjcarbonilo y siendo N(Y2) (WY1) e y como se definen en la reivindicación 14.

20.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (XIV) como se define en la reivindicación 19, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general (XIII): (XIII) en la que L es un grupo bromo, yodo u OSO2F3 y en la que R1, R2, R3, X y n son como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R3 no está sustituido por 15 CN o (alcoxi Ci-Cßjcarbonilo y, siendo y cero, con la condición de que (X)p no es un grupo bromo o yodo; comprendido dicha reacción hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XIII) con benzofenona ¡mina en presencia de un catalizador de paladio y una base.

21.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 20 19 y 20, en el que los compuestos que tienen la fórmula general (II) se forman a partir de compuestos que tienen la fórmula general (XIII) por: a) reacción con benzofenona imina en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base para formar un compuesto de fórmula general (XIV); seguido por b) hidrólisis acida; y en el compuesto intermedio que tiene la fórmula general (XIV) no se aisla.

22.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , en el que la base es terc-butóxido sódico o carbonato de cesio.

23.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (XIII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXII): (XXII) en la que L es un grupo bromo o yodo y R3 es como se define en la reivindicación 12 y llevándose a cabo la reacción con diacetato de paladio, (RH+)-2?2'-b¡s(d¡fenilfosfino)-1 ,1'-b¡naf_lo, benzofenona imina y terc-butóxido sódico en tolueno, seguido por hidrólisis acida para formar un compuesto que tiene la fórmula general (XXIII) como se define en la reivindicación 15.

24.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 19 para la preparación de compuestos que tienen la fórmula general (II) como se define en la reivindicación 12, en el que y es cero y en el que el grupo NYH2 está en posición meta, a partir de compuestos que tienen la fórmula general (XXV) a través de compuestos que tienen la fórmula general (XIV) como se define en la reivindicación 19: (XXV) en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R3 no está sustituido por CN o (alcoxi C Cß) carbonilo, el cual se prepara a su vez a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula general (V): (V) en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 12.

25.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (II) como se define en la reivindicación 12, en la que y es cero, mediante la reducción de compuestos que tienen la fórmula general (XIII) en la que L es -N02.

26.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (XIII), como se define en la reivindicación 15, a partir de compuestos que tienen la fórmula general (XII): en la que L es un grupo bromo, yodo, -NO2 u -OR16, y en la que R1, R2, R3, X, y n son como se definen para un compuesto de fórmula general (I) en la reivindicación 12, con la condición de que: el grupo R3 no está sustituido por (alcoxi C?-Ce)carbonilo, alcanoílo C2-C6 o alcanoiloxi C?-Ce, o por ZBNR4R5, siendo Z CO; cuando L es bromo o yodo, (X)n no es bromo o yodo; cuando L es -OR15, (X)n no es un grupo bromo, yodo o alcoxi, y en la que L' y L" son grupos salientes derivados de alcohol que puede desplazarse por una amina seleccionados de alquil- o aril-sulfonato o halógeno y en la que R15 es un grupo alquilo C C4; comprendiendo dicha reacción hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XII) con una amina de fórmula NH R3 o NH3, siendo R3 como se define en la reivindicación 12.

27.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, en el que L' y L" se seleccionan cada uno, independientemente, de alquil-sulfoniloxi, aril-sulfoniloxi o halógeno.

28.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 26 y 27, en el que el compuesto que tiene la fórmula (XII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXI):

(XXI) en la que, L es un grupo bromo o yodo y en la que L' y L" son como se definen en la reivindicación 26, y llevándose la reacción a cabo con n-hexilamina, carbonato sódico acuoso y tolueno, proporcionando los compuestos que tienen la fórmula general (XXII) como se define en la reivindicación 23. 29.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la fórmula general (XII) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XI): en la que R , R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26; con a) un haluro o anhídrido de alquil- o aril-sulfonilo en presencia de una base en un disolvente inerte; y, opcionalmente, b) convertir el diol (XI) en su derivado dihalogenado correspondiente.

30.- Un procedimiento para preparar un diol que tiene la fórmula general (XI) como se define en la reivindicación 29, a partir de un ácido ?, d-insaturado que tiene la fórmula general (X): en la que R1, R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26; comprendiendo dicho procedimiento, la reducción del grupo ácido y la hidroboración del grupo alqueno simultáneas, seguido por una etapa oxidante posterior que proporciona el diol (XI).

31.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, en el que el ácido que tiene la fórmula general (X) es un compuesto que tiene la fórmula general (XIX): en la que L es un grupo bromo o yodo y en el que la hidroboración de (XIX) con diborano en tetrahidrofurano, seguida por tratamiento con percarbonato sódico acuoso proporciona compuestos que tienen la fórmula general (XX): (XX) en la que L es como se ha definido antes.

32.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (X), como se define en las reivindicaciones 30 y 31 , por hidrólisis alcalina de compuestos que tienen la fórmula general (IX): (IX) en la que L es un grupo bromo o yodo y en la que R1, R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26, y>«*»4a que R 3 es un grupo alquilo C1-C4.

33.- Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula general (IX) como se define en la reivindicación 32, a partir de un compuesto que tiene la fórmula general (VIII): en la que R1, R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar (VIH) con un compuesto de fórmula MeC(OR13)3, siendo R13 alquilo C1-C4 o arilo, con una posterior transposición térmica para obtener los compuestos que tienen la fórmula general (IX). 34.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (VIII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XVI):

(XVI) en la que L es un grupo bromo o yodo y haciéndose reaccionar dicho compuesto (XVI) con CH3C(OCH3)3, proporcionando un compuesto intermedio que tiene la fórmula general (XVII):

(XVII) en la que L es un grupo bromo o yodo y transponiéndose el compuesto (XVII) tras el tratamiento térmico, proporcionando un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII).

(XVIII) 35.- Un procedimiento para preparar compuestos que tienen la fórmula general (VIII), como se define en las reivindicaciones 33 y 34, a partir de compuestos que tienen la fórmula general (Vil):

(Vil) en la que R1, R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26, y en la que R12 es un grupo alquilo C1-C4; que comprende reducir un grupo éster a, ß-insaturado mediante reacción con hidruro metálico en un disolvente orgánico. 36.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (Vil) es un compuesto que tiene la fórmula general (XV):

(XV) en la que L es un grupo bromo o yodo. 37.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 36, en el que se lleva a cabo una separación opcional de los isómeros geométricos cis- y trans- de los compuestos que tienen fórmulas generales (Vil), (VIH), (XV) o (XVI) usando técnicas cromatográficas y en el que se lleva a cabo una resolución óptica opcional de los isómeros (R) y (S)-que tienen fórmulas generales (X) o (XIX) mediante tratamiento con una amina quiral, seguido por recristalización; y en el que se lleva a cabo una separación opcional de los diastereoisómeros cis y trans de los dioles que tienen las fórmulas generales (XI) o (XX) mediante recristalización o técnicas cromatográficas; y en el que se lleva a cabo una resolución opcional de la mezcla recémica de los compuestos que tienen las fórmulas generales (I), con la condición de que y es cero, o (XXIV), mediante recristalización o técnicas cromatográficas. 38.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 12, 14 y 15, en el que los compuestos de fórmulas generales (I) o (XXIV) se tratan con ácido (+)- o (-)-canfosulfónico (CSA), seguido por la resolución de las sales diastereoisoméricas de (+)- y (-)- CSA resultantes.

39.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 36, en el que no se realiza la resolución y en el que la separación de los diastereoisómeros enantiómeros de fórmula (I) se lleva a cabo por HPLC en fase quiral.

40.- Un compuesto que tiene la fórmula general (Ha): (lia) en la que R1, R2, R3, X, Y2 y n son como se definen en la reivindicación 12 y en la que y es cero.

41.- Un compuesto que tiene la fórmula general (Illa): (Illa) en la que R1, R2, Y1, Y2, W, X y n son como se definen en la reivindicación 13.

42.- Un compuesto que tiene la fórmula general (VI): en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 12.

43.- Un compuesto que tiene la fórmula general (XIV): (XIV) en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 19.

44.- Un compuesto que tiene la fórmula general (XIII): (XIII) en la que L es un grupo bromo, yodo u OSO2CF3, y en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R3 no está sustituido por CN o (alcoxi C Ce) carbonilo y en la que y es cero, con la condición de que (X)n no es un grupo bromo o yodo.

45.- Un compuesto que tiene la fórmula general (XXII): en la que L es un grupo bromo, yodo, -NO2 u -OR15, y en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen para un compuesto de fórmula general (I) en la reivindicación 12, con la condición de que: el grupo R3 no está sustituido por (alcoxi Ci-Cß) carbonilo, alcanoílo C?-Cß o alcanoiloxi C2-C6, o por ZBNR R5, siendo Z CO; cuando L es bromo o yodo, (X)n no es bromo o yodo; cuando L es -OR15, (X)n no es un grupo bromo, yodo o alcoxi, y en la que L' y L" son grupos salientes derivados de alcohol que pueden desplazarse por una amina seleccionados de alquil- o aril-sulfonato o halógeno y en la que R15 es un grupo alquilo C?-C4.

46.- Un compuesto que tiene la fórmula general (X): en la que R1, R2, L, X y n son como se definen en la reivindicación 45.

47.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

48.- Una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales veterinariamente aceptables, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.

49.- Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables, para usar en seres humanos o animales como medicamento. 50- Uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de prurito en un ser humano o animal.