DE602004013314T2 - 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivate als serotonin-wiederaufnahme-hemmer - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind und als solche bei der Behandlung beispielsweise einer Depression und Angst wirksam sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Antidepressiva sind beispielsweise in US 4,198,417 und US 4,241,071 offenbart.
  • Selektive Seretonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (im Nachhinein als SSRI's bezeichnet) sind die erste Wahl an Therapeutika bei der Behandlung einer Depression, bestimmten Formen von Angst- und sozialen Phobien geworden, da sie wirksam sind, gut verträglich sind und im Vergleich zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva ein günstiges Sicherheitsprofil aufweisen.
  • Allerdings zeigen klinische Studien einer Depression, dass die Non-Response bezüglich SSRI's beträchtlich ist, bis zu 30%. Ein anderer, oft vernachlässigter Faktor bei der depressionshemmenden Behandlung ist die Willfährigkeit, die einen ziemlich tiefen Einfluss auf die Motivation des Patienten aufweist, um mit der Arzneimitteltherapie fortzufahren.
  • Zu allererst liegt eine Verzögerung bei dem therapeutischen Effekt von SSRI's vor. Manchmal verschlechtern sich sogar die Symptome während der ersten Wochen der Behandlung. Zweitens ist eine sexuelle Dysfunktion ein Nebeneffekt, der allen SSRI's zu eigen ist. Ohne diese Probleme anzusprechen, wird wahrscheinlich bei der Arzneimitteltherapie einer Depression und Angststörungen kein realer Fortschritt auftreten.
  • Der kombinierte Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und der Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung bei einer Depression ist in klinischen Studien von Verbindungen, wie Duloxetin (Wong, Duloxetin (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate Expert Opinion an Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691–1699) und Venlafaxin (Khan-A et al, Venlafaxin in depressed outpatients Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141–144) erforscht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die den kombinierten Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und der Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung für die Behandlung einer Affektstörung, wie einer Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung, posttraumatischer Stressstörung, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikattacken, spezifischen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    bereit, worin die gestrichelte Linie, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 wie unten definiert sind.
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der oben angegebenen für die Verwendung als ein Medikament bereit.
  • Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung gemäß der oben angegebenen oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner umfasst.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung gemäß der oben angegebenen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Affektstörungen, wie einer Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung, posttraumatischer Stressstörung, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie bereit.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren für die Behandlung von Affektstörungen, wie einer Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung, posttraumatischer Stressstörung, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie in einem lebenden tierischem Körper, einschließlich eines Menschen, bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der oben angegebenen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon umfasst.
  • Definition der Substituenten
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der Begriff C1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkenyl- oder eine C2-6-Alkinylgruppe.
  • Der Begriff C1-6-Alkyl bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen inbegriffen, einschließend, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • Gleichermaßen bezeichnet C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl solche Gruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Doppelbindung bzw. einer Dreifachbindung, einschließend, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Die Begriffe C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6 Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl und Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy bezeichnen solche Gruppen, bei denen das C1-6-Alk(en/in)yl wie oben angegeben ist. Halogen bedeutet Halogen. NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl bezeichnet die Gruppe
    Figure 00030001
  • Der Begriff C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit drei bis acht C-Atomen, einschließend, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.
  • Der Begriff C3-8-Cycloalkenyl bezeichnet einen monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit drei bis acht C-Atomen und einschließend eine Doppelbindung.
  • In dem Begriff C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl sind C3-8-Cycloalk(en)yl und C1-6-Alk(en/in)yl wie oben angegeben.
  • Der Begriff 3-7-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie N, O oder S enthält, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Ringsysteme, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, wobei alle davon ferner mit einer Gruppe, die aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist, substituiert sein können.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-Phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6-Tetrahydropyridinderivate, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind und als solche bei der Behandlung von beispielsweise einer Depression und Angst wirksam sind. Insbesondere die Piperidine sind gute Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel I
    Figure 00040001
    dargestellt ist, worin die gestrichelte Linie ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bezeichnet;
    R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy, oder aus NRxRyausgewählt sind, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, CC1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; oder
    R2 und R3 zusammen einen Heterozyklus bilden, der an dem Phenylring ankondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00050001
    und R1, R4, R5 wie oben definiert sind;
    R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder aus NRxRy ausgewählt sind, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRwC1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
    mit der Maßgabe, dass zumindest eines von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist;
    oder ein Salz davon.
  • In einer Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R1 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R1 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl, wie zum Beispiel Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind und Ry aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl enthält, gegebenenfalls mit einem oder mehreren substituiert, ausgewählt aus einem C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl, z. B. eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R1 aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl, NRxRy ausgewählt, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl; NRxRy ausgewählt sind, worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/yl)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl ausgewählt sind, gegebenenfalls mit einem oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl substituiert, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl.
  • Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R1 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R1 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine weitere Ausführungsform von R1 ist Halogen, wie Fluor oder Chlor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R2 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R2 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R2 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R2 ist C1-6-Alkoxy, wie Methoxy; eine andere Ausführungsform von R2 ist Halogen-C1-6-Alkyl, wie Trifluormethyl; eine andere Ausführungsform von R2 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine andere Ausführungsform von R2 ist Halogen, wie Chlor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R3 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R3 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner ohne Einschränkung die Erfindung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R3 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R3 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine weitere Ausführungsform von R3 ist C1-6-Alkoxy, wie Methoxy; eine weitere Ausführungsform von R3 ist Halogen, wie Chlor oder Fluor; eine andere Ausführungsform von R3 ist Halogen-C1-6-Alkyl, wie Trifluormethyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I bilden R2 und R3 zusammen einen Heterozyklus, ankondensiert an den Phenylring, ausgewählt aus
    Figure 00070001
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R4 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R4 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R4 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R4 ist C1-6-Alkoxy, wie Methoxy; eine andere Ausführungsform von R4 ist Halogen-C1-6-alkyl, wie Trifluormethyl; eine andere Ausführungsform von R4 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine andere Ausführungsform von R4 ist Halogen, wie Chlor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R5 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry bilden zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R5 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, und Ry aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren, ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl enthält, z. B. eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R5 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl ausgewählt; aus NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl ausgewählt sind; aus NRxRy, worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl ausgewählt sind, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R5 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R5 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine weitere Ausführungsform von R5 ist Halogen, wie Chlor oder Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R6 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R6 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R6 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R6 ist Halogen, wie Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R7 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R7 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R7 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R7 ist Halogen, wie Fluor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R8 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R8 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind und Ry aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl enthält, gegebenenfalls mit einem oder mehreren substituiert, ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl, z. B. eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R8 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl, NRxRy ausgewählt, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl, NRxRy ausgewählt sind, worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R8 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform von R8 ist Halogen, wie Fluor oder Brom; eine weitere Ausführungsform von R8 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine weitere Ausführungsform von R8 ist Halogen-C1-6-alkyl, wie CF3.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist R9 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R9 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R9 Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I bezeichnet die gestrichelte Linie ---- eine Einfachbindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I bezeichnet die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung.
  • Typischerweise weist die Verbindung der Formel I zumindest einen Substituenten in dem Phenylring/den Phenylringen auf, ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, der von Wasserstoff verschieden ist, wie 1,2,3 oder 4 Substitutenten in dem Phenylring/den Phenylringen, ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, welcher/welche von Wasserstoff verschieden ist/sind, und die restlichen Substituenten sind Wasserstoff. Somit ist in einer weiteren Ausführungsform ein Substituent, ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, der von Wasserstoff verschieden ist, in einem der beiden Phenylringe vorhanden, wie ein Substituent, ausgewählt aus R1-R5, oder der Substituent ist aus R6-R9 ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform sind 2 Substituenten, ausgewählt aus R1-R9, die von Wasserstoff verschieden sind, in einem der beiden Phenylringe vorhanden, wie ein Substituent, ausgewählt aus R1-R5 und der andere, ausgewählt aus R6-R9, oder beide Substituenten sind aus R1-R5 ausgewählt; in diesem Zusammenhang können R2 und R3 zusammengefasst werden, um den Heterozyklus, wie oben definiert, zu bilden. In einer weiteren Ausführungsform sind 3 Substituenten, die aus R1-R9 ausgewählt sind, die sich von Wasserstoff unterscheiden, in einem der beiden Phenylringe vorhanden, wie 2 Substituenten, ausgewählt aus R1-R5 und der letzte Substituent ausgewählt aus R6-R9. In jeder Ausführungsform sind die restlichen Substituenten, wie erwähnt, Wasserstoff. Um dies ferner ohne Einschränkung der Erfindung zu veranschaulichen, sind einige typische Ausführungsformen im Nachhinein angegeben.
  • Somit ist in einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ein Substituent vorhanden, der R2, wie oben definiert, ist, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist ein Substituent vorhanden, der R3 wie oben definiert, ist, mit der Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R8 sind, worin R3 und R8 wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R6 sind, worin R3 und R6 wie oben angegeben sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R7 sind, wobei R3 und R7 wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten, die vorhanden sind, R1 und R3, worin R1 und R3 wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten, die vorhanden sind, R2 und R3, worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff; in diesem Zusammenhang können R1 und R3 zusammengefasst werden, um den Heterozyklus, wie oben definiert, zu bilden. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I sind drei Sustituenten vorhanden, die R1, R3 und R8 sind, worin R1, R3 und R8 wie oben angegeben sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In jeder Ausführungsform sind die restlichen Substituenten, wie oben erwähnt, Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der Formel I ist die Verbindung ausgewählt aus
    4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenoxy)pheny]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]piperidin,
    4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]piperidin,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]piperidin,
    4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin,
    4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]piperidin,
    4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yloxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    oder
    ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Jede dieser Verbindungen wird als eine spezielle Ausführungsform betrachtet und kann Gegenstand einzelner Ansprüche sein.
  • Wie oben angegeben, weisen die meisten der getesteten Verbindungen den kombinierten Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und der Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung auf, allerdings zeigten ein paar Verbindungen, ausgewählt aus
    4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
    eine Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung, aber zeigten keine Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung in dem Test hierin.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch Salze der vorliegenden Verbindungen, typischerweise pharmazeutisch verträgliche Salze. Solche Salze schließen pharmazeutisch verträglich Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze aus anorganischen Säuren wie auch aus organischen Säuren ein.
  • Repräsentative Beispiele an geeigneten anorganischen Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Sulfamid-, Salpetersäuren und dergleichen ein. Repräsentative Beispiele an geeigneten organischen Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glykol-, Itacon-, Milch-, Methansulfon-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Oxal-, Pikrin-, Pyruvin-, Salicyl-, Succin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Tartar-, Ascorbin-, Pamoa-, Bismethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Glukon-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, EDTA-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäuren, Theophyllinessigsäuren, wie auch die 8-Halogentheophylline, beispielsweise 8-Bromtheophyllin und dergleichen ein.
  • Beispiele aus Metallsalzen schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein.
  • Beispiele aus Ammonium- und alkylierten Ammoniumsalzen schließen Ammonium-, Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxylethyl-, Diethyl-, n-Butyl-, Sec-butyl-, Tert-butyl-, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen ein.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in nicht-solvatisierten wie auch in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen als Äquivalent zu den nicht-solvatisierten Formen zum Zwecke dieser Erfindung betrachtet.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen, und es ist beabsichtigt, dass irgendwelche optischen Isomere (z. B. Enantionmere oder Diastereomere) als getrennte, reine oder teilweise gereinigte optische Isomere und irgendwelche Mischungen davon, einschließlich racemischer Mischungen innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden über bekannte Verfahren aufgelöst werden, beispielsweise durch Abtrennen der Diastereomerensalze davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Freisetzen der Racemate in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie auf einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihre optischen Antipoden, beispielsweise durch fraktionelle Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-, Mandelat- oder Camphersulfonat-)Salze aufgelöst werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Bildung von Diastereomerenderivaten aufgelöst werden.
  • Zusätzliche Verfahren für die Auflösung der optischen Isomere, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen solche ein, die durch J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert werden, ein.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optischen Ausgangsmaterialien oder durch stereoselektive Synthese hergestellt werden.
  • Darüber hinaus, wenn eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem in dem Molekül vorhanden ist, können geometrische Isomere gebildet werden. Es ist beabsichtigt, dass irgendwelche geometrischen Isomere als getrennte, reine oder teilweise gereinigte geometrische Isomere oder Mischungen davon innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind. Gleichermaßen können Moleküle mit einer Bindung mit eingeschränkter Rotation geometrische Isomere bilden. Von diesen ist auch beabsichtigt, dass sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Darüber hinaus können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, und es ist beabsichtigt, dass irgendwelche tautomeren Formen, die die Verbindungen zur Bildung in der Lage sind, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die Erfindung schließt auch aktive Metaboliten der vorliegenden Verbindungen ein.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und können dementsprechend für die Behandlung, einschließlich der Prävention von Affektstörungen, wie Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung und Panikstörung und obsessiv-kompulsiver Störung anwendbar sein.
  • Dementsprechend betrifft in einem weiteren Aspekt die Erfindung eine Verbindung der Formel I für die Verwendung als ein Medikament.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner umfasst. Die Zusammensetzung kann irgendeine der Ausführungsformen der Formel I, die oben beschrieben wurden, umfassen.
  • In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag vorhanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit oder Störung, worin ein Serotonin- Wiederaufnahmeinhibitor nützlich ist. Das Medikament kann irgendeine der Ausführungsformen der Formel I, die oben beschrieben wurden, umfassen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Affektstörungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Depression.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angststörungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer allgemeinen Angststörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer sozialen Angststörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer posttraumatischen Stressstörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer obsessiv-kompulsiven Störung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Panikstörung.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Panikattacken.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von spezifischen Phobien.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer sozialen Phobie.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Agoraphobie.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einem Verfahren für die Behandlung einer Krankheit oder Störung, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Affektstörung, wie Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung, posttraumatischer Stressstörung, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie in einem lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschens, besteht, verwendet werden.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend a) Entschützen oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung der Formel II
    Figure 00170001
    worin die gestrichelte Linie, R1-R9 wie zuvor beschrieben sind, und R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe ist; oder b) Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitig Entschützen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00170002
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom oder eine Carbamatgruppe R'OCO ist, worin R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe ist; oder c) Reduktion der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00180001
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Trägerstoffen verabreicht werden, entweder in Einzel- oder Mehrfachdosierungen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnern wie auch mit irgendwelchen anderen bekannten Zusatzstoffen und Trägerstoffen gemäß herkömmlicher Techniken formuliert werden, wie solche, die in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 offenbart sind.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die Verabreichung durch irgendeine geeignete Route spezifisch formuliert werden, wie die orale, rektale, nasale, pulmonare, topische (einschließlich der bukkalen und sublingualen), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale und paranterale (einschließlich der subkutanen, intramuskulären, intrathekalen, intravenösen und intradermalen) Route, wobei die orale Route bevorzugt ist. Es ist klar, dass die bevorzugte Route von dem allgemeinen Zustand und dem Alter des zu behandelnden Subjekts abhängig ist, von der Art des zu behandelnden Zustands und von dem aktiven Bestandteil, der gewählt wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung schließen Feststoffdosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen, Pastillen, Pulver und Körnchen ein. Wenn es geeignet ist, können sie mit Beschichtungen, wie enterischen Beschichtungen, hergestellt werden oder sie können derart formuliert werden, dass sie eine kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils, wie eine verzögerte oder verlängerte Freisetzung gemäß den Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, bereitstellen.
  • Flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung schließen sterile wässrige und nicht-wässrige injizierbare Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, wie auch sterile Pulver, die in steril injizierbare Lösungen oder Dispersionen vor der Verwendung wiederhergestellt werden, ein. Von den depotinjizierbaren Formulierungen ist es auch beabsichtigt, dass sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Andere geeignete Verabreichungsformen schließen Zäpfchen, Sprays, Salben, Cremes, Gele, Inhalierungsstoffe, Hautpflaster, Implantate usw. ein.
  • Eine typische orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und stärker bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosierungen, wie 1 bis 3 Dosierungen. Die exakte Dosierung wird von der Häufigkeit und Art der Verabreichung, dem Geschlecht, Alter, Gewicht und dem allgemeinen Zustand des zu behandelnden Subjekts abhängen, von der Art und Schwere des zu behandelten Zustands und irgendwelchen Begleiterkrankungen, die behandelt werden, und anderen Faktoren, die dem Fachmann klar sind.
  • Die Formulierungen können geeignet in einer Einheitsdosierungsform über Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, präsentiert werden. Eine typische Dosierungsform für die orale Verabreichung ein oder mehrere Male am Tag, wie 1 bis 3 mal pro Tag, kann von 0,01 bis etwa 1.000 mg enthalten, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 500 mg und stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg.
  • Für die parenteralen Routen, wie intravenöse, intrathekale, intramuskuläre und ähnliche Verabreichung liegen typische Dosierungen in der Größenordnung von etwa der Hälfte der Dosierung, die für die orale Verabreichung verwendet wird.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden im Allgemeinen als freie Substanz oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet. Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz einer Verbindung mit der Nützlichkeit einer freien Base. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine freie Base enthält, werden solche Salze auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension einer freien Base der Formel (I) mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt. Repräsentative Beispiele sind oben angegeben.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindungen der Formel (I) in steriler wässriger Lösung, wässrigem Proplyenglykol, wässrigem Vitamin E oder Sesam- oder Erdnussöl verwendet werden. Solche wässrigen Lösungen sollten geeignet abgepuffert sein, falls notwendig, und die flüssigen Verdünner sollten zunächst mit ausreichend Saline oder Glukose isotonisch eingestellt werden. Die wässrigen Lösungen sind für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung besonders geeignet. Die sterilen, wässrigen Medien, die verwendet werden, sind alle durch Standardtechniken, die dem Fachmann bekannt sind, leicht erhältlich.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte Feststoffverdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel ein. Beispiele von Feststoffträgern sind Laktose, Kaolin, Sucrose, Cyclodextrin, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazie, Magnesiumstearat, Sterinsäure und Niederalkylether aus Zellulose. Beispiele von flüssigen Trägern sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen und Wasser. Gleichermaßen können der Träger oder Verdünner irgendein verzögertes Freisetzungsmaterial, das im Stand der Technik bekannt ist, wie Glyzerylmonostearat oder Glyzeryldistearat, allein oder vermischt mit einem Wachs, einschließen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombination der neuen Verbindungen der Formel (I) und den pharmazeutisch verträglichen Trägern gebildet werden, werden anschließend leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, die für die offenbarten Routen der Verabreichung geeignet sind, verabreicht. Die Formulierungen können geeignet in einer Einheitsdosierungsform über Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, präsentiert werden.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten, präsentiert werden, wobei jede eine vorgegebene Menge des aktiven Bestandteils enthält und die einen geeigneten Trägerstoff enthalten. Darüber hinaus können oral erhältliche Formulierung in der Form eines Pulvers oder Granulats vorliegen, einer Lösung der Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion.
  • Wenn ein fester Träger für die orale Verabreichung verwendet wird, kann die Präparation eine Tablette, eingelegt in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform sein oder sie kann in Form einer Pastille oder Tablette vorliegen.
  • Die Menge des Feststoffträgers wird in einem breiten Bereich variieren, wird aber gewöhnlich von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen.
  • Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder steril injizierbaren Flüssigkeit, wie eine wässrige oder nicht-wässrige flüssige Suspension oder Lösung, vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt, oder wie in dem experimentellen Abschnitt von diesem Patent beschrieben: a) Entschützen oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung mit der Formel II
    Figure 00220001
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbanatgruppe ist, wie der Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis; b) Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitig Entschützen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00220002
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom oder eine Carbamatgruppe R'OCO ist, worin R' eine tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe, wie der Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis ist; c) Reduktion der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00230001
    worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind.
  • Das Entschützen gemäß Verfahren a) wurde durch Standardtechniken durchgeführt, was dem Fachmann bekannt ist, und detailliert in dem Textbuch Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016 beschrieben ist. Die Spaltung von einem Polymerträger, wie von dem Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis gemäß Verfahren a) kann gemäß literaturbekannten Verfahren (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677–8678 und Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915–2918) durchgeführt werden.
  • Ausgangsmaterialien der Formel II können hergestellt werden, indem die Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel III durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Chemiker als Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, z. B. durch die Verwendung von Triethylsilan in Trifluoressigsäure und Bortrifluoriddiethyletherat (siehe Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Bd. 7, Paquette, ed.; John Wiley & Sons, Chichester, 1995, 5122–5123). Ausgangsmaterialien der Formel II, die Piperidine sind, können durch Reduktion der Doppelbindung der entsprechenden Tetrahydropyridine durch Standardhydrierungsverfahren, wie beispielsweise die katalytische Hydrierung bei geringem Druck (< 3 atm) in einer Parr-Vorrichtung hergestellt werden.
  • Die Dehydratisierungsreaktion und das gegebenenfalls gleichzeitige Entschützen einer Verbindung der Formel III gemäß Verfahren b) wurde auf eine ähnliche Weise wie in Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989 beschrieben, durchgeführt.
  • Ausgangsmaterialien der Formel III wurden aus den entsprechend passend substituierten 1-Brom-2-phenoxybenzolen der Formel VI hergestellt (worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und G ein Brom- oder Iodatom ist), über Metallhalogenaustausch mit anschließender Addition eines geeigneten Elekrophils der Formel V (worin R' wie zuvor beschrieben ist) auf eine ähnliche Weise, wie in Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989, beschrieben.
  • Figure 00240001
  • Die passend substituierten 1-Brom-2-phenoxybenzole wurden durch Reaktion von passend substituierten Phenolen (Natriumsalz der Phenole wurden in situ durch Verwendung von Natriumhydrid hergestellt) mit passend substituierten 1-Brom-2-fluorbenzolen in Dimethylformamid (DMF) bei erhöhter Temperatur hergestellt. Die Diarylether können auch durch verschiedene Modifikationen von diesen Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. Schmittlinger et al J. Org. Chem. 1993, 58, 3229–3230; Beugelmans et al Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5649–5652; Sawyer et al J. Org. Chem. 1998, 63, 6338–6343), unter Ullmann-Bedingungen oder über Arylierung von Phenolen mit Arylboronsäuren (Evans et al Tetrahedron Lett 1998, 39, 2937–2940). Phenole und 1-Brom-2-fluorbenzole sind kommerziell erhältlich.
  • Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren c) wird im Allgemeinen durch katalytische Hydrierung bei geringem Druck (< 3 atm.) in einer Parr-Vorrichtung durchgeführt. Ausgangsmaterialien der Formel IV können von Verbindungen der Formel II durch Entschützen wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Beispiele
  • Analytische LC-MS-Daten wurden auf einem PE Sciex API 150EX-Instrument erhalten, ausgerüstet mit einer Ionensprayquelle und einem Shimadzu LC-SA/SLC-10A LC-System. Säule: 30 × 4,6 mm Wassersymmetrie C18-Säule mit einer Teilchengröße von 3,5 μm; Lösemittelsystem: A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: Lineare Gradientenelution mit 90% A zu 100% B in 4 Minuten und mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 mL/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-(254 nm) und ELSD-Spur bestimmt. Die Retentionszeiten (RT) sind in Minuten angegeben.
  • Es wurde eine präparative LC-MS-Reinigung auf dem gleichen Instrument durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm YMC ODS-A mit einer Teilchengröße von 5 um; Verfahren: Lineare Gradientenelution mit 80% A bis 100% B in 7 Minuten und mit einer Fließgeschwindigkeit von 22,7 mL/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
  • Reaktionen, die unter Mikrowellenbedingungen durchgeführt wurden, wurden in einem SmithSynthesizer von Personal Chemistry durchgeführt, der bei 2.450 MHz in Betrieb war.
  • Herstellung der Intermediate
  • Herstellung von substituierten 2-Brom-(substituierten Phenoxy)benzolen
  • 1-Brom-2-(2,4-dimethyl-phenoxy)-benzol
  • Eine Lösung 2,4-Dimethylphenol (2,4 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (10 mL) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Natriumhydrid (1,0 g, 60% in Mineralöl) und trockenem DMF (25 mL) zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei 100°C für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde ferner 1-Brom-2-fluorbenzol (3,5 g) in trockenem DMF (5 mL) zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei 150°C für 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde anschließend auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 2N Natriumhydroxid gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silikagel (Eluent:Heptan) gereinigt, um das Rohprodukt (1,2 g, 70% Reinheit) zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
    1-Brom-2-(4-chlorphenoxy)-benzol
    1-Brom-2-(4-fluor-2-methylphenoxy)-benzol
    1-Brom-2-(4-fluorphenoxy)-benzol
    1-Brom-2-(4-methylphenoxy)-benzol
    1-Brom-2-(4-methoxyphenoxy)-benzol
  • Herstellung von Alkyl-4-[2-(substituierten-phenoxy)-substituierten-phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carboxylaten
  • Tert-Butyl-4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
  • Eine Lösung aus 1-Brom-2-(2,4-dimethyl-phenoxy)-benzol (0,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (3 mL) wurde zu einer Lösung aus nBuLi (1,6 M in Hexan, 2 mL) in trockenem THF (15 mL) bei –78°C zugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei –78°C für 1 Stunde gerührt und anschließend wurde eine Lösung aus tert-Butyl-4-oxo-piperidin-1-carboxylat (1,0 g) in trockenem THF (3 mL) zugegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert und die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel (Eluent:Heptan/Ethylacetat 4:1) gereinigt, um das Rohprodukt (0,55 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
    Ethyl-4-[2-(2,4-dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    Ethyl-4-[2-(4-chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    tert-Butyl 4-[2-(4-fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    Ethyl-4-[2-(4-fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    Ethyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    tert-Butyl 4-[2-(4-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    Ethyl-4-[2-(4-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
    tert-Butyl 4-[2-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
  • Herstellung von Ethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat
  • Zu 26 mmol 4-(2-Methoxyphenyl)-piperidin (Maybridge) in 100 ml trockenem Dichlormethan wurden 28,6 mmol Triethylamin und 78 mmol Ethylchlorformiat bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zweimal mit 0,5 M HCl (125 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und verdampft. Das Produkt war ausreichend rein, um in den folgenden Stufen verwendet zu werden.
  • Herstellung von Ethyl-4-(2-hydroxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat
  • Zu 24 mmol Ethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat in 150 ml trockenem Dichlormethan wurden 48 mmol BBr3 bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zweimal mit 0,5 M HCl (125 mL) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und verdampft. Das Produkt war ausreichend rein, um in den folgenden Stufen verwendet zu werden.
  • Verbindungen der Erfindung:
  • Herstellung von 4-[2-(substituierten-Phenoxy)-substituierten-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinen
  • 1a, 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Eine Mischung aus tert-Butyl-4-[2-(2,4-dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat (0,5 g) und eine Mischung aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure (3:1) wurde unter Rückfluss für 16 Stunden gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, in Alkaliwasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie auf Silikagel (Eluent:Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8:2:1) gereinigt, um die Zielverbindung (11 mg, 3%) zu ergeben. LC/MS (m/z) 280 (MH+); RT = 2,16; Reinheit (UV, ELSD): 85%, 97%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
  • 1b, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)pheny]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 286 (MH+); RT = 2,10; Reinheit (UV, ELSD): 85%, 95%; Ausbeute: 33 mg (6%).
  • 1c, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Aus tert-Butyl-4-[2-(4-Fluor-2-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-Carboxylat. LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2,08; Reinheit (UV, ELSD): 97%, 99%; Ausbeute: 100 mg (21%).
  • 1d, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 270 (MH+); RT = 1,93; Reinheit (UV, ELSD): 87%, 97%; Ausbeute: 45 mg (11%).
  • 1e, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Aus tert-Butyl-4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 266 (MH+); RT = 2,04; Reinheit (UV, ELSD): 98%, 99%; Ausbeute: 250 mg (24%).
  • 1f, 4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Aus tert-Butyl-4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 282 (MH+); RT = 1,95; Reinheit (UV, ELSD): 79%, 99%; Ausbeute: 14,7 mg (19%).
  • Herstellung von 4-[2-(substituierten-phenoxy)-substituiertenphenyl]Piperidinen
  • Verfahren A
  • 2a, 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]piperidin
  • Eine Mischung aus Ethyl-4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat (0,6 g), Dichlormethan (25 mL), Triethylsilan (1 mL), Trifluoressigsäure (0,1 mL) und Bortrifluoriddiethyletherat (0,2 mL) wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die entstandene Mischung wurde in Alkaliwasser gegossen und nachfolgend mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert (0,4 g). Der Rückstand wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure (1:3)(25 mL) aufgelöst und unter Rückfluss für 16 Stunden gekocht. Die Mischung wurde auf Alkaliwasser gegossen und nachfolgend mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie auf Silicagel (Eluent:Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8:2:2) gereinigt, um die Zielverbindung (10,6 mg, 3%) zu ergeben. LC/MS (m/z) 282 (MH+); RT = 2,22; Reinheit (UV, ELSD): 67%, 83%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
  • 2b, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]piperidin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 288 (MH+); RT = 2,1; Reinheit (UV, ELSD): 96%, 97%; Ausbeute: 41 mg (7%).
  • 2c, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]piperidin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 286 (MH+); RT = 2,1; Reinheit (UV, ELSD): 89%, 99%; Ausbeute: 51 mg (8%).
  • 2d, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 272 (MH+); RT = 1,97; Reinheit (UV, ELSD): 91%, 99%; Ausbeute: 7 mg (5%).
  • 2e, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]piperidin
  • Aus Ethyl-4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS (m/z) 268 (MH+); RT = 2,12; Reinheit (UV, ELSD): 88%, 93%; Ausbeute: 8 mg (1%).
  • Verfahren B
  • Ethyl-4-(2-Hydroxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat (0,1 mmol) wurden in 0,5 mL 1-Methyl-pyrrolidin-2-on mit 0,12 mmol eines geeigneten Arylbromids oder -iodids kombiniert. CuI-Katalysator (0,037 mmol) wurde zugegeben und das Fläschen wurde verschlossen, bevor es für 1 Stunde in einem Mikrowellenofen bei 220°C erwärmt wurde. Das Lösemittel wurde von den Proben entfernt und eine Lösung aus KOH in Wasser (3,7 mmol), Dioxan und Ethanol (99,9%) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei 130°C für 1 Stunde im Mikrowellenofen erwärmt. Zu den Proben wurde dann Wasser und festes NaCl zugegeben und anschließend nachfolgend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde verdampft und das Rohprodukt wurde durch präparative LC-MS gereinigt. Die isolierten Produkte wurden SCX-Säulen unterzogen und die freien Amine wurden zu einem Test als DMSO-Lösungen vorgelegt. Die folgenden Verbindungen wurden über dieses Verfahren hergestellt und die gemessene Molekülmasse, gemessene HPLC-Retentionszeit (RT, min) und UV- und ELSD-Reinheiten (%) sind in Tabelle 1 beschrieben.
    • 3a, 4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3b, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3c, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3d, 4-[2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3e, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-piperidin
    • 3f, 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3g, 4-[2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3h, 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3i, 4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3j, 4-[2-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3k, 4-[2-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3l, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3m, 4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    • 3n, 4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
    Tabelle 1. Gemessene Molekülmasse, gemessene HPLC-Retentionszeit (RT, min) und UV- und ELSD-Reinheiten (%).
    Verbindung M+H+ RT min. UV-Reinheit (%) ELSD-Reinheit (%)
    3a 2,1 88,6% 99,1%
    3b 302,1 2,19 92,43 92,56
    3c 302,1 2,18 88,64 94,63
    3d 321,9 2,23 87,08 92,55
    3e 297,9 1,90 92,96 89,84
    3f 298,3 2,02 97,69 96,69
    3g 322,1 2,21 97,55 85,38
    3h 282,2 2,18 96,25 91,84
    3i 310,2 2,42 83,51 95,12
    3j 321,9 2,19 96,8 99,05
    3k 284,3 1,92 99,14 97,5
    3l 318,1 2,07 73,27 85,01
    3m 314,1 1,78 97,94 99,05
    3n 356,2 2,34 98,68 88,11
  • Messungen der [3H]-5-HAT-Aufnahme in Kortex-Synaptosome einer Ratte.
  • Ganze Gehirne von männlichen Wistar-Ratten (125–225 g), mit Ausnahme des Kleinhirns werden in 0,32 M Sucrose, vervollständigt mit 1 mM Nialamid mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wird bei 600 × g für 10 min bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird entsorgt und die überstehende Lösung wird bei 20,000 × g für 55 min zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in diesem Assaypuffer (0,5 mg Originalgewebe/Well) homogenisiert (20 s). Testverbindungen (oder Puffer) und 10 nM [3H]-5-HT werden zu 96 Wellplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung des Assay-Puffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgSO4, 12,66 mM Na2HPO4, 2,97 mM NaH2PO4, 0,162 mM EDTA, 10 mM Glukose und 1 mM Ascorbinsäure. Der Puffer wird mit 95% O2/5% CO2 für 10 min bei 37°C oxidiert und der pH-Wert wird auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe des Gewebes mit einem endgültigen Assayvolumen von 0,2 mL gestartet. Nach 15 min Inkubation mit einem Radioliganden bei 37°C werden die Proben direkt auf einen Unifilter GF/C-Glasfaserfilter (für 1 Stunde in 0,1% Polyethylenimin eingetaucht) unter Vakuum filtriert und sofort mit 3 × 0,2 ml Assaypuffer gewaschen. Die nicht-spezifische Aufnahme wird unter Verwendung von Citalopram (10 μM Endkonzentration) bestimmt. Citalopram ist als Referenz in allen Experimenten als Dosis-Antwortkurve eingeschlossen.
  • Messungen der [3H]-Noradrenalinaufnahme in Kortex-Synaptosome einer Ratte
  • Frischer Kortex aus männlichen Wistar-Ratten (125–225 g) wird in 0,4 M Sucrose mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert. Das Homogenat wird bei 600 × g für 10 min bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird entsorgt und die überstehende Lösung wird bei 20,000 × g für 55 min zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in diesem Assaypuffer (6 mg Originalgewebe/mL = 4 mg/Well) homogenisiert (20 s). Testverbindungen (oder Puffer) und 10 nM [3H]-Noradrenalin werden zu tiefen 96 Wellplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung des Assaypuffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgSO4, 12,66 mM Na2HPO4, 2,97 mM NaH2PO4, 0,162 mM EDTA, 10 mM Glukose und 1 mM Ascorbinsäure. Der Puffer wird mit 95% O2/5% CO2 für 10 min bei 37°C oxidiert und der pH-Wert wird auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation wird durch Zugabe des Gewebes mit einem endgültigen Assayvolumen von 1 ml gestartet. Nach 15 min Inkubation mit einem Radioliganden bei 37°C werden die Proben direkt auf Unifilter GF/C Glasfaserfilter (für 1 Stunde in 0,1% Polyethylenimin eingetaucht) unter Vakuum filtriert und sofort mit 3 × 1 mL Assaypuffer gewaschen. Die nichtspezifische Aufnahme wird unter Verwendung von Talsupram (10 μM Endkonzentration) bestimmt. Duloxetin ist als Referenz in allen Experimenten als Dosis-Antwortkurve eingeschlossen.
  • Die Ergebnisse der Experimente zeigten, dass die getesteten Verbindungen der Erfindung die Norepinephrine und Serotonin-Wiederaufnahme mit einem IC50 unter 200 nM inhibieren.

Claims (18)

  1. Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel I
    Figure 00320001
    worin die gestrichelte Linie ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bezeichnet; R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder aus NRxRy ausgewählt sind, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; oder R2 und R3 zusammen einen Heterozyklus bilden, der an den Phenylring ankondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00330001
    und R1, R4, R5 wie oben definiert sind; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander aus Wasserstof, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yloxy oder aus NRxRy ausgewählt sind, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; mit der Maßgabe, dass zumindest eines von R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist; oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6 Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt ist, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cykloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cyloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; wobei typischerweise R1 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–2, worin R2 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R2 aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy; Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist; R2 noch typischer aus Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin R3 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R3 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl C1-6-Alkoxy, Halogen oder Halogen-C1-6-alkyl ausgewählt ist; R3 noch typischer aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Halogen ausgewählt ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–2, worin R2 und R3 zusammen einen Heterozyklus bilden, der an den Phenylring ankondensiert ist, ausgewählt aus
    Figure 00340001
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R4 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R4 aus Wasserstoff, C1-6-Alkoxy; Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist; noch typischer R4 aus Wasserstoff oder C1-6-Alkoxy ausgewählt ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6, worin R5 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt ist, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; typischerweise R5 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7, worin R6 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R6 aus Wasserstoff oder Halogen ausgewählt ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–8, worin R7 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R7 aus Wasserstoff oder Halogen ausgewählt ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–9, worin R8 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt ist, worin Rx und Ry unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist; oder Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; typischerweise R8 aus Wasserstoff, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen ausgewählt ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–10, worin R9 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt ist; typischerweise R9 aus Wasserstoff ausgewählt ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11, worin die gestrichelte Linie ---- eine Einfachbindung bezeichnet.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11, worin die gestrichelte Linie ---- eine Doppelbindung bezeichnet.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13, worin die Verbindung der Formel I 1-4 Substituenten in dem Phenylring/den Phenylringen aufweist, ausgewählt aus einem von R1-R9, welche von Wasserstoff verschieden sind, und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]piperidin, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]piperidin, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]piperidin, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]piperidin, 4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2 (2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin, 4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin, und 4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Affektstörungen, wie Depression, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, sozialer Angststörung, posttraumatischer Stressstörung, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Panikattacken, spezifischer Phobien, sozialer Phobien und Agoraphobie.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Verwendung als ein Medikament.
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