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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren
sind und als solche bei der Behandlung beispielsweise einer Depression
und Angst wirksam sind.
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Hintergrund der Erfindung
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Selektive
Seretonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (im Nachhinein als SSRI's bezeichnet) sind
die erste Wahl an Therapeutika bei der Behandlung einer Depression,
bestimmten Formen von Angst- und sozialen Phobien geworden, da sie
wirksam sind, gut verträglich
sind und im Vergleich zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva
ein günstiges
Sicherheitsprofil aufweisen.
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Allerdings
zeigen klinische Studien einer Depression, dass die Non-Response
bezüglich
SSRI's beträchtlich
ist, bis zu 30%. Ein anderer, oft vernachlässigter Faktor bei der depressionshemmenden
Behandlung ist die Willfährigkeit,
die einen ziemlich tiefen Einfluss auf die Motivation des Patienten
aufweist, um mit der Arzneimitteltherapie fortzufahren.
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Zu
allererst liegt eine Verzögerung
bei dem therapeutischen Effekt von SSRI's vor. Manchmal verschlechtern sich
sogar die Symptome während
der ersten Wochen der Behandlung. Zweitens ist eine sexuelle Dysfunktion
ein Nebeneffekt, der allen SSRI's
zu eigen ist. Ohne diese Probleme anzusprechen, wird wahrscheinlich
bei der Arzneimitteltherapie einer Depression und Angststörungen kein
realer Fortschritt auftreten.
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Der
kombinierte Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und der
Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung bei einer Depression ist
in klinischen Studien von Verbindungen, wie Duloxetin (Wong, Duloxetin
(LY-248686): an
inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant
drug candidate Expert Opinion an Investigational Drugs, 1998, 7,
10, 1691–1699)
und Venlafaxin (Khan-A et al, Venlafaxin in depressed outpatients
Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141–144) erforscht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die den kombinierten
Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und der Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung
für die
Behandlung einer Affektstörung,
wie einer Depression, Angststörungen,
einschließlich
allgemeiner Angststörung,
sozialer Angststörung,
posttraumatischer Stressstörung,
obsessiv-kompulsiver Störung,
Panikstörung,
Panikattacken, spezifischen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie
aufweisen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel
I
bereit, worin die gestrichelte
Linie, R
1, R
2, R
3, R
4, R
5,
R
6, R
7, R
8 und R
9 wie unten
definiert sind.
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Die
Erfindung stellt eine Verbindung gemäß der oben angegebenen für die Verwendung
als ein Medikament bereit.
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Die
Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die
eine Verbindung gemäß der oben
angegebenen oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und
zumindest einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünner umfasst.
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Die
Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung gemäß der oben
angegebenen oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung
eines Medikaments für
die Behandlung von Affektstörungen,
wie einer Depression, Angststörungen,
einschließlich
allgemeiner Angststörung,
sozialer Angststörung,
posttraumatischer Stressstörung,
obsessiv-kompulsiver Störung,
Panikstörung,
Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie
bereit.
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Die
Erfindung stellt ein Verfahren für
die Behandlung von Affektstörungen,
wie einer Depression, Angststörungen,
einschließlich
allgemeiner Angststörung,
sozialer Angststörung,
posttraumatischer Stressstörung,
obsessiv-kompulsiver Störung,
Panikstörung,
Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie
in einem lebenden tierischem Körper,
einschließlich
eines Menschen, bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der oben angegebenen oder
eines pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzes
davon umfasst.
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Definition der Substituenten
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Halogen
bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
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Der
Begriff C1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine
C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkenyl-
oder eine C2-6-Alkinylgruppe.
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Der
Begriff C1-6-Alkyl bezieht sich auf eine
verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen
inbegriffen, einschließend,
aber nicht beschränkt
auf Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl
und 2-Methyl-1-propyl.
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Gleichermaßen bezeichnet
C2-6-Alkenyl bzw. C2-6-Alkinyl
solche Gruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich einer
Doppelbindung bzw. einer Dreifachbindung, einschließend, aber
nicht beschränkt
auf Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
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Die
Begriffe C
1-6-Alk(en/in)yloxy, C
1-6 Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy-C
1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C
1-6-alk(en/in)yl,
Cyano-C
1-6-alk(en/in)yl, NR
zR
w-C
1-6-alk(en/in)yl,
C
1-6-Alk(en/in)yloxy-C
1-6-alk(en/in)yl
und Halogen-C
1-6-alk(en/in)yloxy bezeichnen
solche Gruppen, bei denen das C
1-6-Alk(en/in)yl
wie oben angegeben ist. Halogen bedeutet Halogen. NR
zR
w-C
1-6-Alk(en/in)yl
bezeichnet die Gruppe
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Der
Begriff C3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen
monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit drei bis acht C-Atomen,
einschließend,
aber nicht beschränkt
auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw.
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Der
Begriff C3-8-Cycloalkenyl bezeichnet einen
monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit drei bis acht C-Atomen
und einschließend
eine Doppelbindung.
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In
dem Begriff C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl sind C3-8-Cycloalk(en)yl
und C1-6-Alk(en/in)yl wie oben angegeben.
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Der
Begriff 3-7-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom,
wie N, O oder S enthält, wie
er hier verwendet wird, bezieht sich auf Ringsysteme, wie 1-Morpholinyl,
1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl,
1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, wobei alle
davon ferner mit einer Gruppe, die aus C1-6-Alk(en/in)yl,
Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
ist, substituiert sein können.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft 4-(2-Phenyloxyphenyl)-piperidin-
oder -1,2,3,6-Tetrahydropyridinderivate, die Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren
sind und als solche bei der Behandlung von beispielsweise einer
Depression und Angst wirksam sind. Insbesondere die Piperidine sind
gute Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibitoren.
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Dementsprechend
betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die durch die
allgemeine Formel I
dargestellt ist, worin die
gestrichelte Linie ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung
bezeichnet;
R
1, R
2,
R
3, R
4, R
5 unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C
1-6-Alk(en/in)yl, C
1-6-Alk(en/in)yloxy, C
1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Hydroxy, Hydroxy-C
1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C
1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C
1-6-alk(en/in)yloxy,
oder aus NR
xR
yausgewählt sind,
worin R
x und R
y unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, CC
1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C
1-6-alk(en/in)yl, C
3-8-Cycloalk(en)yl,
C
3-8-Cycloalk(en)yl-C
1-6-alk(en/in)yl oder
aus NR
zR
w-C
1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin R
z und
R
w unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C
1-6-Alk(en/in)yl,
C
3-8-Cycloalk(en)yl oder C
3-8-Cycloalk(en)yl-C
1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder R
x und
R
y zusammen mit dem Stickstoff, mit dem
sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthält;
oder
R
2 und R
3 zusammen
einen Heterozyklus bilden, der an dem Phenylring ankondensiert ist,
ausgewählt
aus
und R
1,
R
4, R
5 wie oben
definiert sind;
R
6, R
7,
R
8, R
9 unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alk(en/in)yl,
C
1-6-Alk(en/in)yloxy, C
1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Hydroxy, Hydroxy-C
1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C
1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C
1-6-alk(en/in)yloxy
oder aus NR
xR
y ausgewählt sind,
worin R
x und R
y unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C
1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C
1-6-alk(en/in)yl, C
3-8-Cycloalk(en)yl,
C
3-8-Cycloalk(en)yl-C
1-6-alk(en/in)yl
oder aus NR
zR
wC
1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin R
z und
R
w unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C
1-6-Alk(en/in)yl,
C
3-8-Cycloalk(en)yl oder C
3-8-Cycloalk(en)yl-C
1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind; oder R
x und
R
y zusammen mit dem Stickstoff, mit dem
sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthält;
mit
der Maßgabe,
dass zumindest eines von R
1, R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6, R
7,
R
8 und R
9 von Wasserstoff
verschieden ist;
oder ein Salz davon.
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In
einer Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R1 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy,
C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt,
worin Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
oder aus NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und
Rw unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn
eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist,
das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl
oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
ist; oder Rx und Ry zusammen
mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen
Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R1 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt. In
einer weiteren Ausführungsform
ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl,
wie zum Beispiel Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl
ausgewählt
sind. In einer weiteren Ausführungsform
ist R1 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl
ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind und Ry aus
Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl
oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
ist. In einer weiteren Ausführungsform
ist R1 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie
verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl,
1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl,
1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl enthält, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren substituiert, ausgewählt aus einem C1-6-Alk(en/in)yl,
Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl,
z. B. eines oder zwei, ausgewählt
aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl,
C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei,
ausgewählt
aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R1 aus Wasserstoff; Halogen; Cyano; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy;
C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl,
NRxRy ausgewählt, worin
Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl;
NRxRy ausgewählt sind,
worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
ausgewählt
ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/yl)yl
ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander
aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl,
1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl,
1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl ausgewählt sind,
gegebenenfalls mit einem oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl
substituiert, insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus
Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl.
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Um
ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen,
ist eine Ausführungsform
von R1 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R1 ist C1-6-Alkyl,
wie Methyl; eine weitere Ausführungsform
von R1 ist Halogen, wie Fluor oder Chlor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R2 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise
ist R2 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano,
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl
ausgewählt.
Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen,
ist eine Ausführungsform von
R2 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R2 ist C1-6-Alkoxy,
wie Methoxy; eine andere Ausführungsform
von R2 ist Halogen-C1-6-Alkyl,
wie Trifluormethyl; eine andere Ausführungsform von R2 ist
C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine andere Ausführungsform
von R2 ist Halogen, wie Chlor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R3 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise
ist R3 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano,
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl
ausgewählt.
Um ferner ohne Einschränkung
die Erfindung zu veranschaulichen, ist eine Ausführungsform von R3 Wasserstoff;
eine andere Ausführungsform
von R3 ist C1-6-Alkyl,
wie Methyl; eine weitere Ausführungsform
von R3 ist C1-6-Alkoxy,
wie Methoxy; eine weitere Ausführungsform
von R3 ist Halogen, wie Chlor oder Fluor;
eine andere Ausführungsform
von R3 ist Halogen-C1-6-Alkyl,
wie Trifluormethyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I bilden R
2 und
R
3 zusammen einen Heterozyklus, ankondensiert
an den Phenylring, ausgewählt
aus
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R4 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise
ist R4 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano,
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl
ausgewählt.
Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen,
ist eine Ausführungsform
von R4 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R4 ist C1-6-Alkoxy,
wie Methoxy; eine andere Ausführungsform
von R4 ist Halogen-C1-6-alkyl,
wie Trifluormethyl; eine andere Ausführungsform von R4 ist C1-6-Alkyl, wie Methyl; eine andere Ausführungsform
von R4 ist Halogen, wie Chlor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R5 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt, worin
Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und
Rw unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, wenn
eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-alk(en/in)yl
ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl
oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
ist; oder Rx und Ry bilden
zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen
Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer
weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R5 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy, C1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl,
Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. In
einer weiteren Ausführungsform
ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
sind, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl.
In einer weiteren Ausführungsform
ist R5 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl
ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, und Ry aus Wasserstoff,
C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt ist. In einer weiteren
Ausführungsform
ist R5 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie
verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein
weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl,
1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl,
1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert
mit einem oder mehreren, ausgewählt
aus C1-6-Alk(en/in)yl, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl enthält, z. B. eines oder zwei,
ausgewählt
aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl,
C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei,
ausgewählt aus
Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R5 aus Wasserstoff,
Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
C1-6 Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-alkyl
ausgewählt;
aus NRxRy, worin
Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl
ausgewählt
sind; aus NRxRy,
worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
ausgewählt
ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ist, worin Rz und
Rw unabhängig
voneinander aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl,
1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl
ausgewählt
sind, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei, ausgewählt aus
Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl,
insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl.
Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen,
ist eine Ausführungsform
von R5 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R5 ist C1-6-Alkyl,
wie Methyl; eine weitere Ausführungsform
von R5 ist Halogen, wie Chlor oder Fluor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R6 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R6 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl,
Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um
ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist
eine Ausführungsform
von R6 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R6 ist Halogen, wie Fluor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R7 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R7 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl,
Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um
ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist
eine Ausführungsform
von R7 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R7 ist Halogen, wie Fluor.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R8 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl oder aus NRxRy ausgewählt,
worin Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
oder aus NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt sind, worin Rz und
Rw unabhängig
voneinander aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass
wenn eines von Rx und Ry NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl
ist, dann das andere aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl,
Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl
oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-Alk(en/in)yl
ausgewählt
ist; oder Rx und Ry zusammen
mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden,
der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält. In einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R8 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-Alk(en/in)yl ausgewählt. In einer weiteren Ausführungsform
ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl,
C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
sind, wie Wasserstoff, Cyanomethyl, C1-6-Alk(en/in)yl.
In einer weiteren Ausführungsform
ist R8 NRxRy, worin Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl
ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander aus
Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt sind und Ry aus
Wasserstoff, C1-6-Alk(en/in)yl, Cyano-C1-6-alk(en/in)yl, C3-8-Cycloalk(en)yl
oder C3-8-Cycloalk(en)yl-C1-6-alk(en/in)yl
ausgewählt
ist. In einer weiteren Ausführungsform
ist R8 NRxRy, worin Rx und Ry zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie
verbunden sind, einen 3-7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein
weiteres Heteroatom, wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl,
1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolidinyl,
1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl enthält, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren substituiert, ausgewählt aus C1-6-Alk(en/in)yl,
Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alk(en/in)yl, C1-6-Alk(en/in)yloxy-C1-6-alk(en/in)yl,
z. B. eines oder zwei, ausgewählt
aus Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl, insbesondere eines oder zwei,
ausgewählt
aus Hydroxy, Methoxy-methyl, Methyl. Typischerweise ist R8 aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy,
C1-6-Alkylsulfanyl, Halogen-C1-6-Alkyl,
NRxRy ausgewählt, worin
Rx und Ry unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Cyanomethyl,
NRxRy ausgewählt sind,
worin Ry aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl
ausgewählt
ist, und Rx NRzRw-C1-6-Alk(en/in)yl
ist, worin Rz und Rw unabhängig voneinander
aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; 1-Morpholinyl,
1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl,
1-Pyrrolidinyl, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolyl oder Pyrazolyl ausgewählt ist,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei, ausgewählt aus
Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl,
insbesondere eines oder zwei, ausgewählt aus Hydroxy, Methoxy-methyl,
Methyl. Um ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen,
ist eine Ausführungsform
von R8 Wasserstoff; eine andere Ausführungsform
von R8 ist Halogen, wie Fluor oder Brom;
eine weitere Ausführungsform von
R8 ist C1-6-Alkyl,
wie Methyl; eine weitere Ausführungsform
von R8 ist Halogen-C1-6-alkyl,
wie CF3.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist R9 aus Wasserstoff,
Halogen, C1-6-Alk(en/in)yl, Halogen-C1-6-alk(en/in)yl ausgewählt. Typischerweise ist R9 aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl,
Halogen-C1-6-Alkyl ausgewählt. Um
ferner die Erfindung ohne Einschränkung zu veranschaulichen, ist
eine Ausführungsform
von R9 Wasserstoff.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I bezeichnet die gestrichelte Linie ---- eine
Einfachbindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I bezeichnet die gestrichelte Linie ---- eine
Doppelbindung.
-
Typischerweise
weist die Verbindung der Formel I zumindest einen Substituenten
in dem Phenylring/den Phenylringen auf, ausgewählt aus irgendeinem von R1-R9, der von Wasserstoff
verschieden ist, wie 1,2,3 oder 4 Substitutenten in dem Phenylring/den
Phenylringen, ausgewählt
aus irgendeinem von R1-R9,
welcher/welche von Wasserstoff verschieden ist/sind, und die restlichen
Substituenten sind Wasserstoff. Somit ist in einer weiteren Ausführungsform
ein Substituent, ausgewählt
aus irgendeinem von R1-R9,
der von Wasserstoff verschieden ist, in einem der beiden Phenylringe
vorhanden, wie ein Substituent, ausgewählt aus R1-R5, oder der Substituent ist aus R6-R9 ausgewählt. In
einer weiteren Ausführungsform
sind 2 Substituenten, ausgewählt
aus R1-R9, die von
Wasserstoff verschieden sind, in einem der beiden Phenylringe vorhanden,
wie ein Substituent, ausgewählt
aus R1-R5 und der
andere, ausgewählt
aus R6-R9, oder
beide Substituenten sind aus R1-R5 ausgewählt;
in diesem Zusammenhang können
R2 und R3 zusammengefasst
werden, um den Heterozyklus, wie oben definiert, zu bilden. In einer
weiteren Ausführungsform
sind 3 Substituenten, die aus R1-R9 ausgewählt
sind, die sich von Wasserstoff unterscheiden, in einem der beiden
Phenylringe vorhanden, wie 2 Substituenten, ausgewählt aus
R1-R5 und der letzte
Substituent ausgewählt
aus R6-R9. In jeder
Ausführungsform
sind die restlichen Substituenten, wie erwähnt, Wasserstoff. Um dies ferner
ohne Einschränkung
der Erfindung zu veranschaulichen, sind einige typische Ausführungsformen
im Nachhinein angegeben.
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Somit
ist in einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ein Substituent vorhanden, der R2, wie oben definiert, ist, mit Ausnahme
von Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindung der
Formel I ist ein Substituent vorhanden, der R3 wie
oben definiert, ist, mit der Ausnahme von Wasserstoff. In einer
weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die R3 und R8 sind, worin
R3 und R8 wie oben
definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die
R3 und R6 sind,
worin R3 und R6 wie
oben angegeben sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten vorhanden, die
R3 und R7 sind,
wobei R3 und R7 wie
oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten, die vorhanden
sind, R1 und R3,
worin R1 und R3 wie
oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In einer weiteren
Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind zwei Substituenten, die vorhanden
sind, R2 und R3,
worin R2 und R3 wie
oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff; in diesem Zusammenhang
können
R1 und R3 zusammengefasst
werden, um den Heterozyklus, wie oben definiert, zu bilden. In einer
weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I sind drei Sustituenten vorhanden, die
R1, R3 und R8 sind, worin R1,
R3 und R8 wie oben
angegeben sind, mit Ausnahme von Wasserstoff. In jeder Ausführungsform
sind die restlichen Substituenten, wie oben erwähnt, Wasserstoff.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Verbindung der Formel I ist die Verbindung ausgewählt aus
4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Chlorphenoxy)pheny]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]piperidin,
4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]piperidin,
4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]piperidin,
4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin,
4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]piperidin,
4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(Benzo[b]thiophen-5-yloxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
oder
ein
pharmazeutisch verträgliches
Salz davon. Jede dieser Verbindungen wird als eine spezielle Ausführungsform
betrachtet und kann Gegenstand einzelner Ansprüche sein.
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Wie
oben angegeben, weisen die meisten der getesteten Verbindungen den
kombinierten Effekt der Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung und
der Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung auf, allerdings zeigten
ein paar Verbindungen, ausgewählt
aus
4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin,
eine
Serotonin-Wiederaufnahmeinhibierung, aber zeigten keine Norepinephrin-Wiederaufnahmeinhibierung
in dem Test hierin.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch Salze der vorliegenden Verbindungen,
typischerweise pharmazeutisch verträgliche Salze. Solche Salze
schließen
pharmazeutisch verträglich
Säureadditionssalze,
pharmazeutisch verträgliche
Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze
aus anorganischen Säuren
wie auch aus organischen Säuren
ein.
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Repräsentative
Beispiele an geeigneten anorganischen Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-,
Phosphor-, Schwefel-, Sulfamid-, Salpetersäuren und dergleichen ein. Repräsentative
Beispiele an geeigneten organischen Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-,
Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glykol-,
Itacon-, Milch-, Methansulfon-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Oxal-, Pikrin-,
Pyruvin-, Salicyl-, Succin-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Tartar-,
Ascorbin-, Pamoa-, Bismethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Glukon-,
Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, EDTA-, Glykol-, p-Aminobenzoe-,
Glutamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäuren, Theophyllinessigsäuren, wie
auch die 8-Halogentheophylline, beispielsweise 8-Bromtheophyllin
und dergleichen ein.
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Beispiele
aus Metallsalzen schließen
Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein.
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Beispiele
aus Ammonium- und alkylierten Ammoniumsalzen schließen Ammonium-,
Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxylethyl-, Diethyl-,
n-Butyl-, Sec-butyl-, Tert-butyl-, Tetramethylammoniumsalze und
dergleichen ein.
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Ferner
können
die Verbindungen dieser Erfindung in nicht-solvatisierten wie auch in solvatisierten
Formen mit pharmazeutisch verträglichen
Lösemitteln,
wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im Allgemeinen werden
die solvatisierten Formen als Äquivalent
zu den nicht-solvatisierten Formen zum Zwecke dieser Erfindung betrachtet.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine oder mehrere asymmetrische
Zentren aufweisen, und es ist beabsichtigt, dass irgendwelche optischen
Isomere (z. B. Enantionmere oder Diastereomere) als getrennte, reine
oder teilweise gereinigte optische Isomere und irgendwelche Mischungen
davon, einschließlich
racemischer Mischungen innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen
sind.
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Racemische
Formen können
in die optischen Antipoden über
bekannte Verfahren aufgelöst
werden, beispielsweise durch Abtrennen der Diastereomerensalze davon
mit einer optisch aktiven Säure
und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung
mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Freisetzen der Racemate
in die optischen Antipoden basiert auf Chromatographie auf einer
optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
auch in ihre optischen Antipoden, beispielsweise durch fraktionelle
Kristallisation von d- oder l-(Tartrat-,
Mandelat- oder Camphersulfonat-)Salze aufgelöst werden. Die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
auch durch Bildung von Diastereomerenderivaten aufgelöst werden.
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Zusätzliche
Verfahren für
die Auflösung
der optischen Isomere, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet
werden. Solche Verfahren schließen
solche ein, die durch J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates,
and Resolutions",
John Wiley and Sons, New York (1981) diskutiert werden, ein.
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Optisch
aktive Verbindungen können
auch aus optischen Ausgangsmaterialien oder durch stereoselektive
Synthese hergestellt werden.
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Darüber hinaus,
wenn eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes
Ringsystem in dem Molekül
vorhanden ist, können
geometrische Isomere gebildet werden. Es ist beabsichtigt, dass
irgendwelche geometrischen Isomere als getrennte, reine oder teilweise
gereinigte geometrische Isomere oder Mischungen davon innerhalb
des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind. Gleichermaßen können Moleküle mit einer
Bindung mit eingeschränkter
Rotation geometrische Isomere bilden. Von diesen ist auch beabsichtigt, dass
sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
sind.
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Darüber hinaus
können
einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen
tautomeren Formen vorliegen, und es ist beabsichtigt, dass irgendwelche
tautomeren Formen, die die Verbindungen zur Bildung in der Lage
sind, innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
sind.
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Die
Erfindung schließt
auch aktive Metaboliten der vorliegenden Verbindungen ein.
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Wie
oben erwähnt,
sind die Verbindungen der Formel I Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und können dementsprechend
für die
Behandlung, einschließlich
der Prävention
von Affektstörungen,
wie Depression, Angststörungen,
einschließlich
allgemeiner Angststörung
und Panikstörung
und obsessiv-kompulsiver Störung
anwendbar sein.
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Dementsprechend
betrifft in einem weiteren Aspekt die Erfindung eine Verbindung
der Formel I für
die Verwendung als ein Medikament.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
oder Verdünner
umfasst. Die Zusammensetzung kann irgendeine der Ausführungsformen
der Formel I, die oben beschrieben wurden, umfassen.
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In
einer Ausführungsform
der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Verbindung der Formel
I in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag vorhanden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit
oder Störung,
worin ein Serotonin- Wiederaufnahmeinhibitor
nützlich
ist. Das Medikament kann irgendeine der Ausführungsformen der Formel I,
die oben beschrieben wurden, umfassen.
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Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Affektstörungen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Depression.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angststörungen.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer allgemeinen
Angststörung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer sozialen
Angststörung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer posttraumatischen Stressstörung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer obsessiv-kompulsiven Störung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Panikstörung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Panikattacken.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von spezifischen
Phobien.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer sozialen
Phobie.
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In
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel I für
die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Agoraphobie.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
in einem Verfahren für
die Behandlung einer Krankheit oder Störung, ausgewählt aus
der Gruppe, die aus einer Affektstörung, wie Depression, Angststörungen,
einschließlich
allgemeiner Angststörung,
sozialer Angststörung,
posttraumatischer Stressstörung,
obsessiv-kompulsiver Störung,
Panikstörung,
Panikattacken, speziellen Phobien, sozialer Phobie und Agoraphobie
in einem lebenden tierischen Körper,
einschließlich
eines Menschens, besteht, verwendet werden.
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In
einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend a)
Entschützen
oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung der Formel
II
worin die gestrichelte Linie, R
1-R
9 wie zuvor beschrieben sind, und R' eine tert-Butyl-,
Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe
ist; oder b)
Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitig Entschützen einer
Verbindung der Formel III
worin R
1-R
9 wie
zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom
oder eine Carbamatgruppe R'OCO
ist, worin R' eine
tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder
R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe
ist; oder c)
Reduktion der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel IV
worin R
1-R
9 wie
zuvor beschrieben sind.
-
Pharmazeutische Zusammensetzungen
-
Die
Verbindungen der Erfindung können
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder
Trägerstoffen
verabreicht werden, entweder in Einzel- oder Mehrfachdosierungen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder
Verdünnern
wie auch mit irgendwelchen anderen bekannten Zusatzstoffen und Trägerstoffen
gemäß herkömmlicher
Techniken formuliert werden, wie solche, die in Remington: The Science
and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing
Co., Easton, PA, 1995 offenbart sind.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die Verabreichung durch irgendeine
geeignete Route spezifisch formuliert werden, wie die orale, rektale,
nasale, pulmonare, topische (einschließlich der bukkalen und sublingualen),
transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale und paranterale
(einschließlich
der subkutanen, intramuskulären,
intrathekalen, intravenösen
und intradermalen) Route, wobei die orale Route bevorzugt ist. Es
ist klar, dass die bevorzugte Route von dem allgemeinen Zustand
und dem Alter des zu behandelnden Subjekts abhängig ist, von der Art des zu
behandelnden Zustands und von dem aktiven Bestandteil, der gewählt wird.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen für
die orale Verabreichung schließen
Feststoffdosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Pillen,
Pastillen, Pulver und Körnchen
ein. Wenn es geeignet ist, können
sie mit Beschichtungen, wie enterischen Beschichtungen, hergestellt
werden oder sie können
derart formuliert werden, dass sie eine kontrollierte Freisetzung
des aktiven Bestandteils, wie eine verzögerte oder verlängerte Freisetzung
gemäß den Verfahren,
die im Stand der Technik bekannt sind, bereitstellen.
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Flüssige Dosierungsformen
für die
orale Verabreichung schließen
Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen für
die parenterale Verabreichung schließen sterile wässrige und
nicht-wässrige
injizierbare Lösungen,
Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, wie auch sterile Pulver,
die in steril injizierbare Lösungen
oder Dispersionen vor der Verwendung wiederhergestellt werden, ein. Von
den depotinjizierbaren Formulierungen ist es auch beabsichtigt,
dass sie innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
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Andere
geeignete Verabreichungsformen schließen Zäpfchen, Sprays, Salben, Cremes,
Gele, Inhalierungsstoffe, Hautpflaster, Implantate usw. ein.
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Eine
typische orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,001 bis etwa
100 mg/kg Körpergewicht
pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht
pro Tag, und stärker
bevorzugt von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht
in einer oder mehreren Dosierungen, wie 1 bis 3 Dosierungen. Die
exakte Dosierung wird von der Häufigkeit
und Art der Verabreichung, dem Geschlecht, Alter, Gewicht und dem
allgemeinen Zustand des zu behandelnden Subjekts abhängen, von
der Art und Schwere des zu behandelten Zustands und irgendwelchen
Begleiterkrankungen, die behandelt werden, und anderen Faktoren,
die dem Fachmann klar sind.
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Die
Formulierungen können
geeignet in einer Einheitsdosierungsform über Verfahren, die dem Fachmann
bekannt sind, präsentiert
werden. Eine typische Dosierungsform für die orale Verabreichung ein
oder mehrere Male am Tag, wie 1 bis 3 mal pro Tag, kann von 0,01
bis etwa 1.000 mg enthalten, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa
500 mg und stärker
bevorzugt von etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg.
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Für die parenteralen
Routen, wie intravenöse,
intrathekale, intramuskuläre
und ähnliche
Verabreichung liegen typische Dosierungen in der Größenordnung
von etwa der Hälfte
der Dosierung, die für
die orale Verabreichung verwendet wird.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung werden im Allgemeinen als freie Substanz
oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet.
Ein Beispiel ist ein Säureadditionssalz
einer Verbindung mit der Nützlichkeit
einer freien Base. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine freie
Base enthält,
werden solche Salze auf herkömmliche
Weise durch Behandeln einer Lösung
oder Suspension einer freien Base der Formel (I) mit einem chemischen Äquivalent
einer pharmazeutisch verträglichen
Säure hergestellt.
Repräsentative
Beispiele sind oben angegeben.
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Für die parenterale
Verabreichung können
Lösungen
der neuen Verbindungen der Formel (I) in steriler wässriger
Lösung,
wässrigem
Proplyenglykol, wässrigem
Vitamin E oder Sesam- oder Erdnussöl verwendet werden. Solche
wässrigen
Lösungen
sollten geeignet abgepuffert sein, falls notwendig, und die flüssigen Verdünner sollten
zunächst
mit ausreichend Saline oder Glukose isotonisch eingestellt werden.
Die wässrigen
Lösungen
sind für
die intravenöse,
intramuskuläre,
subkutane und intraperitoneale Verabreichung besonders geeignet.
Die sterilen, wässrigen
Medien, die verwendet werden, sind alle durch Standardtechniken,
die dem Fachmann bekannt sind, leicht erhältlich.
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Geeignete
pharmazeutische Träger
schließen
inerte Feststoffverdünner
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Lösungen
und verschiedene organische Lösemittel
ein. Beispiele von Feststoffträgern
sind Laktose, Kaolin, Sucrose, Cyclodextrin, Talk, Gelatine, Agar,
Pektin, Akazie, Magnesiumstearat, Sterinsäure und Niederalkylether aus
Zellulose. Beispiele von flüssigen
Trägern
sind Sirup, Erdnussöl,
Olivenöl,
Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine,
Polyoxyethylen und Wasser. Gleichermaßen können der Träger oder Verdünner irgendein verzögertes Freisetzungsmaterial,
das im Stand der Technik bekannt ist, wie Glyzerylmonostearat oder
Glyzeryldistearat, allein oder vermischt mit einem Wachs, einschließen. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombination der neuen
Verbindungen der Formel (I) und den pharmazeutisch verträglichen
Trägern
gebildet werden, werden anschließend leicht in einer Vielzahl
von Dosierungsformen, die für
die offenbarten Routen der Verabreichung geeignet sind, verabreicht.
Die Formulierungen können
geeignet in einer Einheitsdosierungsform über Verfahren, die im Stand
der Technik bekannt sind, präsentiert
werden.
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Formulierungen
der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet
sind, können
als diskrete Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten, präsentiert
werden, wobei jede eine vorgegebene Menge des aktiven Bestandteils
enthält
und die einen geeigneten Trägerstoff
enthalten. Darüber
hinaus können
oral erhältliche
Formulierung in der Form eines Pulvers oder Granulats vorliegen,
einer Lösung
der Suspension in einer wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit
oder einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion.
-
Wenn
ein fester Träger
für die
orale Verabreichung verwendet wird, kann die Präparation eine Tablette, eingelegt
in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform sein oder
sie kann in Form einer Pastille oder Tablette vorliegen.
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Die
Menge des Feststoffträgers
wird in einem breiten Bereich variieren, wird aber gewöhnlich von
etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen.
-
Wenn
ein flüssiger
Träger
verwendet wird, kann die Präparation
in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel
oder steril injizierbaren Flüssigkeit,
wie eine wässrige
oder nicht-wässrige
flüssige Suspension
oder Lösung,
vorliegen.
-
Die
Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden allgemeinen
Verfahren hergestellt, oder wie in dem experimentellen Abschnitt
von diesem Patent beschrieben: a)
Entschützen
oder Abspalten von einem Polymerträger einer Verbindung mit der
Formel II
worin R
1-R
9 wie
zuvor beschrieben sind und R' eine
tert-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder
R'OCO eine feststoffgestützte Carbanatgruppe
ist, wie der Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis; b)
Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitig Entschützen einer
Verbindung der Formel III
worin R
1-R
9 wie
zuvor beschrieben sind und R'' entweder ein Wasserstoffatom
oder eine Carbamatgruppe R'OCO
ist, worin R' eine
tert-Butyl-, Methyl-,
Ethyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist oder R'OCO eine feststoffgestützte Carbamatgruppe,
wie der Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis ist; c)
Reduktion der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel IV
worin R
1-R
9 wie
zuvor beschrieben sind.
-
Das
Entschützen
gemäß Verfahren
a) wurde durch Standardtechniken durchgeführt, was dem Fachmann bekannt
ist, und detailliert in dem Textbuch Protective Groups in Organic
Synthesis T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991)
ISBN 0471623016 beschrieben ist. Die Spaltung von einem Polymerträger, wie
von dem Carbamatbinder auf Wang-Harz-Basis gemäß Verfahren a) kann gemäß literaturbekannten
Verfahren (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677–8678 und
Conti et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2915–2918) durchgeführt werden.
-
Ausgangsmaterialien
der Formel II können
hergestellt werden, indem die Hydroxygruppe der Verbindungen der
Formel III durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Chemiker als
Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, z. B. durch die Verwendung
von Triethylsilan in Trifluoressigsäure und Bortrifluoriddiethyletherat
(siehe Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Bd. 7, Paquette,
ed.; John Wiley & Sons,
Chichester, 1995, 5122–5123).
Ausgangsmaterialien der Formel II, die Piperidine sind, können durch
Reduktion der Doppelbindung der entsprechenden Tetrahydropyridine
durch Standardhydrierungsverfahren, wie beispielsweise die katalytische
Hydrierung bei geringem Druck (< 3
atm) in einer Parr-Vorrichtung hergestellt werden.
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Die
Dehydratisierungsreaktion und das gegebenenfalls gleichzeitige Entschützen einer
Verbindung der Formel III gemäß Verfahren
b) wurde auf eine ähnliche
Weise wie in Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989 beschrieben,
durchgeführt.
-
Ausgangsmaterialien
der Formel III wurden aus den entsprechend passend substituierten 1-Brom-2-phenoxybenzolen
der Formel VI hergestellt (worin R1-R9 wie zuvor beschrieben sind und G ein Brom-
oder Iodatom ist), über
Metallhalogenaustausch mit anschließender Addition eines geeigneten
Elekrophils der Formel V (worin R' wie zuvor beschrieben ist) auf eine ähnliche
Weise, wie in Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989, beschrieben.
-
-
Die
passend substituierten 1-Brom-2-phenoxybenzole wurden durch Reaktion
von passend substituierten Phenolen (Natriumsalz der Phenole wurden
in situ durch Verwendung von Natriumhydrid hergestellt) mit passend
substituierten 1-Brom-2-fluorbenzolen in Dimethylformamid (DMF)
bei erhöhter
Temperatur hergestellt. Die Diarylether können auch durch verschiedene
Modifikationen von diesen Verfahren hergestellt werden (siehe z.
B. Schmittlinger et al J. Org. Chem. 1993, 58, 3229–3230; Beugelmans
et al Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5649–5652; Sawyer et al J. Org.
Chem. 1998, 63, 6338–6343),
unter Ullmann-Bedingungen oder über
Arylierung von Phenolen mit Arylboronsäuren (Evans et al Tetrahedron
Lett 1998, 39, 2937–2940).
Phenole und 1-Brom-2-fluorbenzole sind kommerziell erhältlich.
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Die
Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren
c) wird im Allgemeinen durch katalytische Hydrierung bei geringem
Druck (< 3 atm.)
in einer Parr-Vorrichtung durchgeführt. Ausgangsmaterialien der
Formel IV können
von Verbindungen der Formel II durch Entschützen wie oben beschrieben hergestellt
werden.
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Beispiele
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Analytische
LC-MS-Daten wurden auf einem PE Sciex API 150EX-Instrument erhalten, ausgerüstet mit
einer Ionensprayquelle und einem Shimadzu LC-SA/SLC-10A LC-System.
Säule:
30 × 4,6
mm Wassersymmetrie C18-Säule mit
einer Teilchengröße von 3,5 μm; Lösemittelsystem:
A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05)
und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren:
Lineare Gradientenelution mit 90% A zu 100% B in 4 Minuten und mit
einer Fließgeschwindigkeit
von 2 mL/min. Die Reinheit wurde durch Integration der UV-(254 nm)
und ELSD-Spur bestimmt. Die Retentionszeiten (RT) sind in Minuten
angegeben.
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Es
wurde eine präparative
LC-MS-Reinigung auf dem gleichen Instrument durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm
YMC ODS-A mit einer Teilchengröße von 5
um; Verfahren: Lineare Gradientenelution mit 80% A bis 100% B in
7 Minuten und mit einer Fließgeschwindigkeit
von 22,7 mL/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion
durchgeführt.
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Reaktionen,
die unter Mikrowellenbedingungen durchgeführt wurden, wurden in einem
SmithSynthesizer von Personal Chemistry durchgeführt, der bei 2.450 MHz in Betrieb
war.
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Herstellung der Intermediate
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Herstellung von substituierten 2-Brom-(substituierten
Phenoxy)benzolen
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1-Brom-2-(2,4-dimethyl-phenoxy)-benzol
-
Eine
Lösung
2,4-Dimethylphenol (2,4 g) in trockenem Dimethylformamid (DMF) (10
mL) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Natriumhydrid (1,0
g, 60% in Mineralöl)
und trockenem DMF (25 mL) zugegeben und die entstandene Mischung
wurde bei 100°C
für 30
Minuten gerührt.
Zu dieser Mischung wurde ferner 1-Brom-2-fluorbenzol (3,5 g) in
trockenem DMF (5 mL) zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei
150°C für 6 Stunden
gerührt.
Die Mischung wurde anschließend
auf eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und die wässrige Phase wurde mit Diethylether
extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit 2N Natriumhydroxid
gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie
auf Silikagel (Eluent:Heptan) gereinigt, um das Rohprodukt (1,2
g, 70% Reinheit) zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe
ohne weitere Reinigung verwendet.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
1-Brom-2-(4-chlorphenoxy)-benzol
1-Brom-2-(4-fluor-2-methylphenoxy)-benzol
1-Brom-2-(4-fluorphenoxy)-benzol
1-Brom-2-(4-methylphenoxy)-benzol
1-Brom-2-(4-methoxyphenoxy)-benzol
-
Herstellung von Alkyl-4-[2-(substituierten-phenoxy)-substituierten-phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carboxylaten
-
Tert-Butyl-4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
-
Eine
Lösung
aus 1-Brom-2-(2,4-dimethyl-phenoxy)-benzol (0,7 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (THF) (3 mL) wurde zu einer Lösung aus nBuLi (1,6 M in Hexan,
2 mL) in trockenem THF (15 mL) bei –78°C zugegeben. Die entstandene
Mischung wurde bei –78°C für 1 Stunde
gerührt
und anschließend
wurde eine Lösung aus
tert-Butyl-4-oxo-piperidin-1-carboxylat (1,0 g) in trockenem THF
(3 mL) zugegeben. Die Mischung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt
und anschließend
auf eine gesättigte
Lösung
aus Ammoniumchlorid gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether
extrahiert und die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser
und Salzlösung
gewaschen und anschließend
getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand
wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silikagel (Eluent:Heptan/Ethylacetat 4:1)
gereinigt, um das Rohprodukt (0,55 g) zu ergeben. Das Rohprodukt
wurde in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
Ethyl-4-[2-(2,4-dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
Ethyl-4-[2-(4-chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl
4-[2-(4-fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
Ethyl-4-[2-(4-fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
Ethyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl
4-[2-(4-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
Ethyl-4-[2-(4-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
tert-Butyl
4-[2-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
-
Herstellung von Ethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat
-
Zu
26 mmol 4-(2-Methoxyphenyl)-piperidin (Maybridge) in 100 ml trockenem
Dichlormethan wurden 28,6 mmol Triethylamin und 78 mmol Ethylchlorformiat
bei 0°C
zugegeben. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
zweimal mit 0,5 M HCl (125 ml) gewaschen, anschließend über MgSO4
getrocknet und verdampft. Das Produkt war ausreichend rein, um in
den folgenden Stufen verwendet zu werden.
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Herstellung von Ethyl-4-(2-hydroxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat
-
Zu
24 mmol Ethyl-4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat in 150
ml trockenem Dichlormethan wurden 48 mmol BBr3 bei
0°C zugegeben.
Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
zweimal mit 0,5 M HCl (125 mL) gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und verdampft. Das Produkt war ausreichend
rein, um in den folgenden Stufen verwendet zu werden.
-
Verbindungen der Erfindung:
-
Herstellung von 4-[2-(substituierten-Phenoxy)-substituierten-phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridinen
-
1a, 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Eine
Mischung aus tert-Butyl-4-[2-(2,4-dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat
(0,5 g) und eine Mischung aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure (3:1)
wurde unter Rückfluss
für 16
Stunden gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, in Alkaliwasser gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase
wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde über
Flash-Chromatographie auf Silikagel (Eluent:Ethylacetat/Methanol/Triethylamin
8:2:1) gereinigt, um die Zielverbindung (11 mg, 3%) zu ergeben.
LC/MS (m/z) 280 (MH+); RT = 2,16; Reinheit
(UV, ELSD): 85%, 97%.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
-
1b, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)pheny]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 286 (MH+); RT = 2,10; Reinheit (UV,
ELSD): 85%, 95%; Ausbeute: 33 mg (6%).
-
1c, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Aus
tert-Butyl-4-[2-(4-Fluor-2-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-Carboxylat.
LC/MS (m/z) 284 (MH+); RT = 2,08; Reinheit
(UV, ELSD): 97%, 99%; Ausbeute: 100 mg (21%).
-
1d, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 270 (MH+); RT = 1,93; Reinheit (UV,
ELSD): 87%, 97%; Ausbeute: 45 mg (11%).
-
1e, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Aus
tert-Butyl-4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 266 (MH+); RT = 2,04; Reinheit (UV,
ELSD): 98%, 99%; Ausbeute: 250 mg (24%).
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1f, 4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
-
Aus
tert-Butyl-4-[2-(4-Methoxyphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 282 (MH+); RT = 1,95; Reinheit (UV,
ELSD): 79%, 99%; Ausbeute: 14,7 mg (19%).
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Herstellung von 4-[2-(substituierten-phenoxy)-substituiertenphenyl]Piperidinen
-
Verfahren A
-
2a, 4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]piperidin
-
Eine
Mischung aus Ethyl-4-[2-(2,4-Dimethylphenoxy)phenyl]-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat
(0,6 g), Dichlormethan (25 mL), Triethylsilan (1 mL), Trifluoressigsäure (0,1
mL) und Bortrifluoriddiethyletherat (0,2 mL) wurden bei Raumtemperatur
für 16
Stunden gerührt.
Die entstandene Mischung wurde in Alkaliwasser gegossen und nachfolgend
mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde
getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum
konzentriert (0,4 g). Der Rückstand
wurde in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure (1:3)(25
mL) aufgelöst
und unter Rückfluss
für 16
Stunden gekocht. Die Mischung wurde auf Alkaliwasser gegossen und
nachfolgend mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische
Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über Flash-Chromatographie
auf Silicagel (Eluent:Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 8:2:2) gereinigt,
um die Zielverbindung (10,6 mg, 3%) zu ergeben. LC/MS (m/z) 282
(MH+); RT = 2,22; Reinheit (UV, ELSD): 67%,
83%.
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Die
folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise hergestellt:
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2b, 4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]piperidin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 288 (MH+); RT = 2,1; Reinheit (UV,
ELSD): 96%, 97%; Ausbeute: 41 mg (7%).
-
2c, 4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]piperidin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Fluor-2-methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 286 (MH+); RT = 2,1; Reinheit (UV,
ELSD): 89%, 99%; Ausbeute: 51 mg (8%).
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2d, 4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]piperidin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 272 (MH+); RT = 1,97; Reinheit (UV,
ELSD): 91%, 99%; Ausbeute: 7 mg (5%).
-
2e, 4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]piperidin
-
Aus
Ethyl-4-[2-(4-Methylphenoxy)phenyl]-4-hydroxy-piperidin-1-carboxylat. LC/MS
(m/z) 268 (MH+); RT = 2,12; Reinheit (UV,
ELSD): 88%, 93%; Ausbeute: 8 mg (1%).
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Verfahren B
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Ethyl-4-(2-Hydroxy-phenyl)-piperidin-1-carboxylat
(0,1 mmol) wurden in 0,5 mL 1-Methyl-pyrrolidin-2-on mit 0,12 mmol
eines geeigneten Arylbromids oder -iodids kombiniert. CuI-Katalysator
(0,037 mmol) wurde zugegeben und das Fläschen wurde verschlossen, bevor
es für
1 Stunde in einem Mikrowellenofen bei 220°C erwärmt wurde. Das Lösemittel
wurde von den Proben entfernt und eine Lösung aus KOH in Wasser (3,7
mmol), Dioxan und Ethanol (99,9%) wurden zugegeben, und die Mischung
wurde bei 130°C
für 1 Stunde im
Mikrowellenofen erwärmt.
Zu den Proben wurde dann Wasser und festes NaCl zugegeben und anschließend nachfolgend
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde verdampft
und das Rohprodukt wurde durch präparative LC-MS gereinigt. Die
isolierten Produkte wurden SCX-Säulen unterzogen
und die freien Amine wurden zu einem Test als DMSO-Lösungen vorgelegt. Die folgenden
Verbindungen wurden über
dieses Verfahren hergestellt und die gemessene Molekülmasse,
gemessene HPLC-Retentionszeit (RT, min) und UV- und ELSD-Reinheiten
(%) sind in Tabelle 1 beschrieben.
- 3a, 4-[2-(4-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3b, 4-[2-(3-Chlor-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3c, 4-[2-(2-Chlor-4-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3d, 4-[2-(2,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3e, 4-[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-piperidin
- 3f, 4-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3g, 4-[2-(3,4-Dichlor-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3h, 4-[2-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3i, 4-[2-(2,3,4,5-Tetramethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3j, 4-[2-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3k, 4-[2-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3l, 4-[2-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3m, 4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-phenyl]-piperidin
- 3n, 4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]-piperidin
Tabelle 1. Gemessene Molekülmasse,
gemessene HPLC-Retentionszeit (RT, min) und UV- und ELSD-Reinheiten
(%). Verbindung | M+H+ | RT
min. | UV-Reinheit
(%) | ELSD-Reinheit
(%) |
3a | | 2,1 | 88,6% | 99,1% |
3b | 302,1 | 2,19 | 92,43 | 92,56 |
3c | 302,1 | 2,18 | 88,64 | 94,63 |
3d | 321,9 | 2,23 | 87,08 | 92,55 |
3e | 297,9 | 1,90 | 92,96 | 89,84 |
3f | 298,3 | 2,02 | 97,69 | 96,69 |
3g | 322,1 | 2,21 | 97,55 | 85,38 |
3h | 282,2 | 2,18 | 96,25 | 91,84 |
3i | 310,2 | 2,42 | 83,51 | 95,12 |
3j | 321,9 | 2,19 | 96,8 | 99,05 |
3k | 284,3 | 1,92 | 99,14 | 97,5 |
3l | 318,1 | 2,07 | 73,27 | 85,01 |
3m | 314,1 | 1,78 | 97,94 | 99,05 |
3n | 356,2 | 2,34 | 98,68 | 88,11 |
-
Messungen der [3H]-5-HAT-Aufnahme
in Kortex-Synaptosome einer Ratte.
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Ganze
Gehirne von männlichen
Wistar-Ratten (125–225
g), mit Ausnahme des Kleinhirns werden in 0,32 M Sucrose, vervollständigt mit
1 mM Nialamid mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert.
Das Homogenat wird bei 600 × g
für 10
min bei 4°C
zentrifugiert. Das Pellet wird entsorgt und die überstehende Lösung wird
bei 20,000 × g
für 55
min zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in diesem Assaypuffer
(0,5 mg Originalgewebe/Well) homogenisiert (20 s). Testverbindungen
(oder Puffer) und 10 nM [3H]-5-HT werden
zu 96 Wellplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung des
Assay-Puffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2,
1,12 mM MgSO4, 12,66 mM Na2HPO4, 2,97 mM NaH2PO4, 0,162 mM EDTA, 10 mM Glukose und 1 mM
Ascorbinsäure.
Der Puffer wird mit 95% O2/5% CO2 für
10 min bei 37°C
oxidiert und der pH-Wert wird auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation
wird durch Zugabe des Gewebes mit einem endgültigen Assayvolumen von 0,2
mL gestartet. Nach 15 min Inkubation mit einem Radioliganden bei
37°C werden
die Proben direkt auf einen Unifilter GF/C-Glasfaserfilter (für 1 Stunde
in 0,1% Polyethylenimin eingetaucht) unter Vakuum filtriert und
sofort mit 3 × 0,2
ml Assaypuffer gewaschen. Die nicht-spezifische Aufnahme wird unter Verwendung
von Citalopram (10 μM
Endkonzentration) bestimmt. Citalopram ist als Referenz in allen
Experimenten als Dosis-Antwortkurve eingeschlossen.
-
Messungen der [3H]-Noradrenalinaufnahme
in Kortex-Synaptosome einer Ratte
-
Frischer
Kortex aus männlichen
Wistar-Ratten (125–225
g) wird in 0,4 M Sucrose mit einem Glas/Teflon-Homogenisator homogenisiert.
Das Homogenat wird bei 600 × g
für 10
min bei 4°C
zentrifugiert. Das Pellet wird entsorgt und die überstehende Lösung wird
bei 20,000 × g
für 55
min zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in diesem Assaypuffer
(6 mg Originalgewebe/mL = 4 mg/Well) homogenisiert (20 s). Testverbindungen
(oder Puffer) und 10 nM [3H]-Noradrenalin
werden zu tiefen 96 Wellplatten gegeben und kurz geschüttelt. Zusammensetzung
des Assaypuffers: 123 mM NaCl, 4,82 mM KCl, 0,973 mM CaCl2, 1,12 mM MgSO4,
12,66 mM Na2HPO4,
2,97 mM NaH2PO4,
0,162 mM EDTA, 10 mM Glukose und 1 mM Ascorbinsäure. Der Puffer wird mit 95%
O2/5% CO2 für 10 min
bei 37°C
oxidiert und der pH-Wert wird auf 7,4 eingestellt. Die Inkubation
wird durch Zugabe des Gewebes mit einem endgültigen Assayvolumen von 1 ml
gestartet. Nach 15 min Inkubation mit einem Radioliganden bei 37°C werden
die Proben direkt auf Unifilter GF/C Glasfaserfilter (für 1 Stunde
in 0,1% Polyethylenimin eingetaucht) unter Vakuum filtriert und
sofort mit 3 × 1
mL Assaypuffer gewaschen. Die nichtspezifische Aufnahme wird unter
Verwendung von Talsupram (10 μM
Endkonzentration) bestimmt. Duloxetin ist als Referenz in allen
Experimenten als Dosis-Antwortkurve eingeschlossen.
-
Die
Ergebnisse der Experimente zeigten, dass die getesteten Verbindungen
der Erfindung die Norepinephrine und Serotonin-Wiederaufnahme mit
einem IC50 unter 200 nM inhibieren.