WO2002014280A1 - Dérivés de pipéridine et médicaments à base de tels principes actifs - Google Patents

Dérivés de pipéridine et médicaments à base de tels principes actifs Download PDF

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WO2002014280A1
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methoxyphenyl
acetic acid
cyclopentyloxy
acid
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Hisao Nakai
Katsuya Kishikawa
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Definitions

  • the present invention relates to piperidine derivatives.
  • PDE group of hydrolases
  • the PDE isozymes that inactivate them do not exist uniformly in living organisms, but show differences in cell distribution and tissue distribution. Exists within.
  • PDE4 is present in various cells including airway smooth muscle, epithelial cells, inflammatory cells (macrophages, neutrophils, and eosinophils), T-lymphocytes, and the like. Regulates intracellular c-AMP levels and regulates cell functions.
  • PDEs such as PDE 5 are present in platelets, cardiac muscle, vascular smooth muscle and the like, regulate intracellular c-GMP or c-AMP levels, and are involved in control of the circulatory system.
  • a PDE4 inhibitor causes accumulation of intracellular c-AMP by inhibiting the degradation of c-AMP by PDE4, and thus has a bronchodilator effect, an anti-inflammatory effect, and a medial release inhibitory effect. It is known to have an immunosuppressive effect and the like.
  • ⁇ ⁇ ⁇ represents C 1-6 alkyl
  • R 2A represents C 3-7 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, etc.
  • R 3A represents COR 4A , COCOR 4A, etc.
  • R 4A is H
  • OR 5A represent NH_ ⁇ _H like
  • R 5A represents H, C. 1 to 6 alkyl Le etc.
  • X a represents 0 or the like
  • Y a compound represented by represents O or the like.
  • R 1B represents — (CR 4B R 5B ) rBR 6B, etc., rB represents 1-6, and R 4B and R 5B each independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. represents a group
  • R 6B is hydrogen atom, a C3 ⁇ 6 cycloalkyl group
  • X B represents Y B R 2B, etc.
  • Y B represents ⁇ like
  • R 2B is Table Wa methyl, Echiru like , Represents ⁇ , etc., ⁇ 3 ⁇ represents a hydrogen atom, etc., 3: 6 represents 0-4, R 3B represents a hydrogen atom, CN, etc.
  • X 5 B represents a hydrogen atom, etc.
  • Z B represents CR 8B R 8B c (o) ⁇ Ri4B, C R 8B R 8B C ( ⁇ ' ⁇ ) NR 10B R 14B, etc.
  • R 8B represents a hydrogen atom, etc.
  • R 1QB
  • R 1C represents — (CR 4C R 5C ) rC R 6C or the like, rC represents 1 to 6, R 4G and R 5G each independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl
  • R 6C represents a hydrogen atom, a C 3-6 cycloalkyl group, etc.
  • X c represents Y C R 2C, etc.
  • Y c represents ⁇ , etc.
  • R 2e represents methyl, ethyl, etc.
  • X 2e represents O, etc.
  • X 3G represents a hydrogen atom, etc.
  • R 3G represents a hydrogen atom, CN, etc.
  • X 5 e represents a hydrogen atom, etc.
  • Z c represents C ( ⁇ ) OR 14c
  • C ( ⁇ ' c ) represents NR 10C R 14C, etc.
  • R 1QC represents a hydrogen atom, ⁇ R 8C, etc.
  • R 8C represents a hydrogen atom, etc.
  • R 14C represents a hydrogen atom, etc.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having PDE 4 inhibitory activity. As a result, they have found that the piperidine derivative represented by the general formula (I) achieves the object and completed the present invention.
  • the present invention
  • R 1 represents 1) a hydrogen atom, or 2) a cyano group
  • R 2 and R 3 are each independently, 1) C l ⁇ 8 alkyl group, 2) C3 ⁇ 7 cycloalkyl group, 3) C 3 ⁇ 7 C 1 ⁇ 8 alkyl group substituted with a cycloalkyl group, 4) C1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, 5) hydrogen atom, 6) Cl-8 alkyl group substituted with phenyl group, 7) substituted with C1-8 alkoxy group C 1-8 alkyl group, or
  • n 1 to 5.
  • R 4 and R 5 each independently represent 1) a hydrogen atom, or 2) 1 to 8 alkyl groups; or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached represent a C 3-7 saturated carbon
  • R 6 represents 1) a hydroxyl group, 2) a C1-8 alkoxy group, 3) —NHOH group, or 4) a C1-8 alkoxy group substituted with a phenyl group,
  • n 0 or an integer of 1 to 4.
  • a piperidine derivative compound represented by or a non-toxic salt thereof
  • the C1-8 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom.
  • the C3-7 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl group.
  • the C 3-7 saturated carbon ring represented by the carbon atom to which R 4 and R 5 are bonded is a C 3-7 cycloalkyl group, that is, cyclopropyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl groups.
  • alkyl, alkoxy, and alkylene groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans) isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, H, ⁇ , enantiomer, diastereomer), optical rotation Optically active isomers (D, L, d, 1), polar isomers (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, and racemic mixtures Included in the present invention.
  • the symbol “C) polar isomers
  • Z represents a—, j3— or a mixture thereof
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a non-toxic salt by a known method.
  • the non-toxic salt includes an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt, an amine salt, an acid addition salt and the like.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metal (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). , Triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piberidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-dalcamine) Salts.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate.
  • mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate
  • Organic salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and dalconate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can also be converted into a solvate by a known method.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, water and solvates such as alcoholic solvents (eg, ethanol and the like).
  • R 1 is preferably a cyano group.
  • R 2 is preferably a C 1-8 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted with a C 3-7 cycloalkyl group, Particularly preferred are a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group,
  • a 2-methylpropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclopropylmethyl group is A 2-methylpropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclopropylmethyl group.
  • R 3 is preferably a C 1-8 alkyl group or 1
  • a C 1-8 alkyl group substituted with up to 3 halogen atoms particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a 2-methylpropyl group, or a difluoromethyl group;
  • R 4 and R 5 are preferably a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydroxyl group or a mono-NHOH group, and particularly preferably a mono-NHOH group.
  • Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 10, the compounds described in Examples, their non-toxic salts, acid addition salts and solvates.
  • Me represents methyl group
  • E t represents Echiru group
  • one P r represents an isopropyl group
  • CH 2 -cp r represents cyclopropyl methylation group
  • CH 2 - c—Pen represents a cyclopentylmethyl group
  • c—Bu represents a cyclobutyl group
  • c—Pen represents a cyclopentyl group
  • CHF 2 represents a difluoromethyl group
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • R 6 represents a C 1-8 alkyl group substituted with a C 8 alkoxy group or a phenyl group
  • one OR 2 and —OR 3 Is a compound which does not represent a hydroxyl group, that is, a compound represented by the general formula (IA)
  • R 6 — 1 represents a C 1-8 alkyl group substituted with a C 1-8 alkoxy group or a phenyl group.
  • One OR 2 — 1 and one OR 3 — 1 represent one OR 2 and one R 3 has the same meaning as above, provided that none of them represents a hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Compounds represented by) are prepared by the following methods a) to c) be able to.
  • R 7 (CH 2 ) — C— COR, 6-1 ( ⁇ -1) (Wherein, R 7 represents a leaving group (for example, halogen atom, trifluoromethylsulfonyloxy group, mesyloxy group, tosyloxy group), and other symbols have the same meanings as described above.)
  • R 7 represents a leaving group (for example, halogen atom, trifluoromethylsulfonyloxy group, mesyloxy group, tosyloxy group), and other symbols have the same meanings as described above.)
  • the reaction between the compound represented by the general formula (II-11) and the compound represented by the general formula (III-11) is known, and examples thereof include an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride). , Getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) at 0 to 100 ° It is carried out by reacting with C.
  • a base potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ -2) and the compound represented by the general formula ( ⁇ -2) is known, and examples thereof include an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, methylene chloride). , Dichloroethane, jetty Ether, tetrahydrofuran, during mixing Solvent of Asetonitoriru etc.) and acetic acid in the presence of a reducing agent (hydrogenated tri ⁇ Seto carboxymethyl boron sodium (NaBH (OAc) 3), hydride Shianohou containing sodium (NaBH 3 CN) and the like), 0 The reaction is carried out at 100100 ° C.
  • a reducing agent hydrogenated tri ⁇ Seto carboxymethyl boron sodium (NaBH (OAc) 3
  • reaction between the compound represented by the general formula (II-11) and the compound represented by the general formula (IV) is known, and examples thereof include an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoside, chloroform, methylene chloride, Reaction at 0-100 ° C in the presence of a base (potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) in butyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. It is performed by an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoside, chloroform, methylene chloride, Reaction at 0-100 ° C in the presence of a base (potassium carbonate, calcium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) in butyl ether, tetrahydrofuran
  • the compound represented by the general formula (IA) produced by the above-described method includes —COR A compound in which 6 — 1 , — OR 2 — 1 or — OR 3 — 1 represents a carboxyl group or a hydroxyl group protected by a protecting group, that is, a compound represented by the general formula (IA-2)
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include methoxymethyl group, 2-tetrahydropyrael group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, Examples include an acetyl group and a benzyl group.
  • the protective group for the hydroxyl group or the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wilev, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction under alkaline conditions is carried out, for example, by using a hydroxide of alkali metal (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc.). ), Alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), organic amines (triethylamine, diisopropylpyramine, pyridine) The reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using quaternary ammonium salt (eg, tetrabutylammonium fluoride), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof.
  • quaternary ammonium salt eg, tetrabutylammonium fluoride
  • the deprotection reaction under acid condition is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or an inorganic acid. It is carried out in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature between ⁇ and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is performed, for example, in a solvent (ether-based Lahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc., alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.), ketones (acetone, methylethyl ketone, etc.), nitriles ( Acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more of them, etc., catalysts (palladium monocarbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) ), In a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate at a temperature of 0 to 200.
  • a solvent ether-based Lahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • R 8 represents a protecting group for hydroxamic acid, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • Hydroxamic acid protecting groups include t-butyl, —C (CH 3 ) 2 — ⁇ CH 3 , benzyl, t-butyldimethylsilyl, and tetrahydropyran-1-yl. There is no particular limitation as long as the group can be easily and selectively eliminated. For example, those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
  • one OR 2 — 5 and —OR 3 — 5 have the same meaning as one OR 2 and —OR 3 , provided that at least one group represents a hydroxyl group protected by a protecting group, and Represents the same meaning as described above.)
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the method described above.
  • the compounds represented by the general formulas (II-11), (II-2), (III-1), (III-2), (IV) and (V) are known per se or can be prepared by known methods. It can be easily manufactured.
  • the compounds represented by the general formulas (II-11), (II-2) and (V) can be produced by the methods represented by the following reaction schemes 1 to 3.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group
  • Ms represents a mesyl group
  • LiHMDS lithium hexamethyldiethyl.
  • TFA represents trifluoroacetic acid, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • U937 cells (derived from human monocytes) were cultured in PRMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum. The U937 cells were collected and 20 mM Tris-HCl (Tris-HC 1) [pH 8.0, PMSF (1 mM), Leupetin (lg / m 1), Pepstatin A (pepstatinA) (1 g / ml)]. After centrifugation (15,000 rpm for 10 minutes), the supernatant was collected and filtered through a 0.45 m filter. The sample was loaded on a MonoQ (Pharmacia, strong anion exchange column) column and eluted with a concentration gradient of 0 to 0.8 M of NaC1. Fractions in which PDE activity had been lost with 10 M rolipram (rolipram: a selective inhibitor of PDE4) were collected and used as an enzyme solution for measuring PDE4 inhibitory activity.
  • Tris-HCl Tris-HC 1
  • Leupetin lg / m
  • the enzyme activity was measured by the following method. 80 1 dilute enzyme solution (0.1 mg / kg serum phosphate albumin-containing phosphate buffer (pH 7.4)), 10 1 compound solution of the present invention (10% DMS ⁇ ) and 1 O 3 H-c AMP (20,000 c pm, 10 M ) [mg S_ ⁇ 4 (10 Omm) and ⁇ shea serum albumin (1 mg / ml) imidazole buffer (100mM, H7.5) containing] a combined mixing, for 30 minutes at room temperature Incubated. The reaction was stopped by microwave treatment for 2.5 minutes.
  • the PDE 4 inhibitory activity rate of the compound of the present invention was calculated by the following formula.
  • PDE4 activity inhibition rate (%) (1 radioactivity in the presence of the compound of the present invention / radioactivity in the absence of the compound of the present invention) ⁇ 100
  • the IC 50 value was calculated for each compound as the concentration of the compound of the present invention that inhibited PDE 4 activity by 50%.
  • Heparinized blood collected from a healthy person was dispensed at 18 O ⁇ L per well of a 96-well plate. (Final concentration of DMSO, 0.1% or less) the invention compound solution was IOL added, for 30 minutes, you stand in 5% C_ ⁇ 2 incubator at 3 7 ° C. The reaction was started by adding 10 L of the LPS solution thereto. C0 2 Incubation evening (5% C0 2, humidified) at 6 h after incubation, shaking the plate, 300 Xg, centrifuged for 5 minutes, supernatant (plasma) was 50 L recovered. Using a human T NFaEL ISA kit (DIACLONE Cat No. 850.090.096), the amount of TNF Q! In the supernatant was measured according to the attached method. As a result, the compound of the present invention exhibited a dose-dependent inhibitory effect.
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is extremely low, and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention can be used for inflammatory diseases (asthma, obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, enteritis, etc.), diabetic diseases, allergic diseases (allergic rhinitis, Allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, etc.), autoimmune diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatism, psoriasis, multiple sclerosis, collagen disease, etc.), osteoporosis, fracture, obesity, Anti-tumor, Parkinson's disease, dementia, ischemia-reperfusion injury, leukemia, AIDS, etc. It is considered useful for prevention and / or treatment.
  • inflammatory diseases asthma, obstructive pulmonary disease, sepsis, sarcoidosis, nephritis, hepatitis, enteritis, etc.
  • diabetic diseases allergic diseases (allergic r
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day It may be administered orally or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, in the range of lmg to 100mg per adult per day, or It is administered intravenously over a period ranging from 24 hours to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • solid compositions, liquid compositions and other compositions for oral administration and injections, external preparations, suppositories, eye drops for parenteral administration It is used as an agent and an inhalant.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvierpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as lactose, glutamic acid or Aspartic acid Such a solubilizing agent may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. Is also good. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which provides isotonicity, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. You may. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and Z or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and Polysorbate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), Auxiliary agents such as anti-trapping agents (eg, glutamic acid, aspartic acid) may be included.
  • preservatives wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), Auxiliary agents such as anti-trapping agents (eg, glutamic acid, aspartic acid) may be included.
  • emulsifiers eg, dispersants, stabilizers (eg, lactose)
  • auxiliary agents such as anti-trapping agents (eg, glutamic acid, aspartic acid) may be included.
  • anti-trapping agents eg, glutamic acid, aspartic acid
  • sterile solid compositions for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • Dosage forms of eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and ointments.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (trade name))
  • Polyoxyl stearate 40 polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalconium chloride, paraben, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, and the liquids for inhalation are used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. May be used.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium salt, concentrated glycerin) Etc.), a viscous agent (calipoxoxyvinyl polymer etc.), an absorption enhancer and the like are appropriately selected as needed.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalkonium chloride, paraben) Etc.) and absorption promoters
  • absorption promoters are appropriately selected and prepared as needed.
  • a nebulizer atomizer, nebulizer
  • a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 By subjecting the compound produced in Reference Example 4 or the corresponding amine derivative and 2-bromoacetic acid / ethyl ester or the corresponding octogen derivative to the same operation as in Example 1, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 1 (1) By subjecting the compound produced in Reference Example 4 or the corresponding amine derivative and 2-bromoacetic acid / ethyl ester or the corresponding octogen derivative to the same operation as in Example 1, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 2 By using the compounds prepared in Examples 1 (1) to 1 (14) in place of the compound prepared in Example 1, and subjecting them to the same operation as in Example 2, the following compounds of the present invention were obtained. Obtained.
  • Example 2 (1)
  • Example 7 4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -14-cyanopiperidine-11-yl) propanoic acid
  • Example 10 (2) To a solution of the compound (1.8 g) produced in Example 10 (2) (1.8 g) in methylene chloride (10 ml) was added a 4 N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to obtain the compound of the present invention (1.51 g) having the following physical data.
  • Example 14 (1) to Example 14 (4)
  • Example 14 (1) By using the compounds prepared in Example 10, Example 10 (1), Example 12 and Example 13 in place of the compound prepared in Example 9, and performing the same operation as in Example 14, was obtained.
  • Example 14 (1)
  • Example 15 By using the compounds prepared in Examples 14 to 14 (4) in place of the compound prepared in Example 2, and performing the same operations as in Reference Example 5 to Example 3, the present invention shown below The compound was obtained.
  • Example 15 By using the compounds prepared in Examples 14 to 14 (4) in place of the compound prepared in Example 2, and performing the same operations as in Reference Example 5 to Example 3, the present invention shown below The compound was obtained.
  • Example 15
  • Reference Example 7 ⁇ By subjecting the same operation to Example 9, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 18 By using the compound prepared in Example 17 or Example 17 (1) in place of the compound prepared in Example 11, and cyclobutyl alcohol or the corresponding alcohol, the same operation as in Example 13 was carried out. The compound of the present invention shown below was obtained.
  • Example 18 The compound of the present invention shown below was obtained.
  • Example 19 Using the compound prepared in Example 17 (1) and cyclopropylmethylpromide or a corresponding halogen derivative in place of the compound prepared in Example 11, the same operation as in Example 12 was carried out. The following compounds of the present invention were obtained.
  • Example 19 Using the compound prepared in Example 17 (1) and cyclopropylmethylpromide or a corresponding halogen derivative in place of the compound prepared in Example 11, the same operation as in Example 12 was carried out. The following compounds of the present invention were obtained.
  • Example 19 Example 19
  • Example 2 Same as Example 2 except that the compound prepared in Example 1 was replaced with the compound prepared in Example 18 to Example 18 (2) and Example 19 to Example 19 (5). By performing the same operation, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 20 The compound of Example 20 (3) was converted to a hydrochloride by a known method.
  • Example 20
  • the compound (37.1 g) produced in Reference Example 8 was dissolved in ethanol (370 ml) and tetrahydrofuran (200 ml), sodium hydroxide (200 g) and water (200 ml) were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, ethanol was distilled off under reduced pressure. The reaction mixture was cooled with an ice bath, neutralized with concentrated hydrochloric acid (410 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (26.28 g) having the following physical data. The obtained compound was used for the next reaction without purification.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using the compound prepared in Example 21 instead of the compound prepared in Example 1, to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • the following components were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
  • the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, and freeze-dried in the usual way to obtain 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule.
  • the solution is sterilized in the usual way, filled into ampoules in 5 ml portions, and freeze-dried in the usual way to obtain 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule.

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Description

ピペリジン誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤
技術分野
本発明は、 ピぺリジン誘導体に関する。
さらに詳しく言えば、 本発明は
明
(1) 一般式 (I)
細
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるピぺリジン 誘導体、 またはそれらの非毒性塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
細胞内情報伝達物質 （セカンドメッセンジャー） であるサイクリックアデ ノシン一 3， , 5， 一モノリン酸 (c— AMP) やサイクリックグアノシン ー3， ， 5， 一モノリン酸 （c— GMP) は、 ホスホジエステラーゼ （PD E) と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な 5' — AMPや 5' -GM Pにそれぞれ分解される。
これらを不活化する P D Eアイソザィムは、 生体に一律に存在するのでは なく、 細胞分布や組織分布などに差を示し、 臓器特有の局在性を持って生体 内に存在している。
現在までに PDE 1〜PDE 11まで 1 1種類のファミリ一の存在が確認 されている （Current opinion in Cell Biology., 12, 174-179 (2000)参照） 。
これらの PDEのうち、 PDE4は気道平滑筋、 上皮細胞、 炎症細胞 （マ クロファージ、 好中球、 好酸球） 、 T一リンパ球等をはじめとする種々の細 胞に存在しており、 これらの細胞の細胞内 c一 AMPレベルを調節し、 細胞 機能の制御を行なっている。 一方、 PDE 5等の他の PDEは、 血小板、 心 筋および血管平滑筋等に存在し、 細胞内 c一 G M Pまたは c一 A M Pレベル を調節し、 循環器系の制御に関与している。
そのため、 PDE4阻害剤は、 PDE 4による c—AMPの分解を抑制す ることによつて細胞内 c一 AM Pの蓄積を引き起こすことから、 気管支拡張 作用、 抗炎症作用、 メデイエ一夕遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有す ることが知られている。
従って、 PDE 4を特異的に阻害する薬剤は、 ？0£5等の他の？0£阻 害による循環器への作用を示さず、 種々の疾患、 すなわち、 炎症性疾患 （喘 息、 閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖 尿病性疾患、 アレルギー性疾患 （アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 季節性結膜炎、 アトピー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病、 リュウ一マチ、 乾癬、 多発性硬化症、 膠原病等） 、 骨粗しょう症、 骨折、 肥満症、 抗うつ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血 病、 AI DS (Exp. Opin. Invest. Drugs., S, 1301-1325 (1999) ) 等の予防および または治療に有用であると考えられる。
PDE4阻害剤として、例えば、特表平 8-509731号明細書には、一般式 (A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Ι^ άΗ、 C 1〜6アルキルを表わし、 R2Aは C 3〜7アルキル、 C 3〜 7シクロアルキル等を表わし、 R3Aは COR4A、 COCOR4A等を表 わし、 R4Aは H、 OR5A、 NH〇H等を表わし、 R5Aは H、 C 1〜 6アルキ ル等を表わし、 XAは 0等を表わし、 YAは O等を表わす。 ） で示される化合 物またはその医薬上許容される塩が、 P D E 4阻害活性を有していることが 記載されている （基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。
また、 W093/19747号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1Bは— （CR4BR5B) rBR6B等を表わし、 rBは 1〜6を表わ し、 R4Bおよび R5Bはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜2アルキル 基を表わし、 R6Bは水素原子、 C3〜6シクロアルキル基等を表わし、 XB は YBR2B等を表わし、 YBは〇等を表わし、 R2Bはメチル、 ェチル等を表わ し、 は〇等を表わし、 Χ3Βは水素原子等を表わし、 3：6は0〜4を表ゎ し、 R3Bは水素原子、 CN等を表わし、 X 5 Bは水素原子等を表わし、 ZBは C R 8BR 8Bc (o) 〇Ri4B、 CR8BR8BC (Υ' Β) NR10BR14B等を表 わし、 R8Bは水素原子等を表わし、 R1QBは水素原子、 OR8B等を表わし、 R14Bは水素原子等を表わす。 )で示される化合物またはその医薬上許容され る塩が、 PDE 4阻害活性を有していることが記載されている （基の説明は 必要な部分を抜粋した。 ） 。
また、 WQ93/19749
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Cは— （CR4CR5C) rCR6C等を表わし、 rCは 1〜6を表わ し、 R4Gおよび R5Gはそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜2アルキル 基を表わし、 R6Cは水素原子、 C 3〜6シクロアルキル基等を表わし、 Xc は YCR2C等を表わし、 Ycは〇等を表わし、 R2eはメチル、 ェチル等を表わ し、 X2eは O等を表わし、 X3Gは水素原子等を表わし、 は
Figure imgf000006_0002
等を表わし、 R3Gは水素原子、 CN等を表わし、 X 5 eは水素原子等を表わし、 3 (：は0〜4を表ゎし、 Zcは C (〇） OR14c、 C (Υ' c) NR10CR14C 等を表わし、 R1QCは水素原子、 〇R8C等を表わし、 R8Cは水素原子等を表 わし、 R14Cは水素原子等を表わす。 )で示される化合物またはその医薬上許 容される塩が、 PDE 4阻害活性を有していることが記載されている （基の 説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。 発明の開示
本発明者らは、 P D E 4阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を 行なった結果、 一般式 （I) で示されるピぺリジン誘導体が目的を達成する ことを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は、 1) 水素原子、 または 2) シァノ基を表わし、
R2および R3は、 それぞれ独立して、 1) C l〜8アルキル基、 2) C3〜 7シクロアルキル基、 3) C 3〜7シクロアルキル基で置換された C 1〜8 アルキル基、 4) 1〜 3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基、 5) 水素原子、 6) フエニル基で置換された Cl〜8アルキル基、 7) C 1 〜 8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基、 または
8) (CH2)n
(基中、 nは 1〜5を表わす。 ） を表わし、
R4および R5は、 それぞれ独立して、 1) 水素原子、 または 2) じ 1〜8ァ ルキル基を表わし、 または
R4および R5は、 結合している炭素原子と一緒になつて C 3〜 7の飽和炭素 ¾表わし、
R6は、 1) 水酸基、 2) C l〜8アルコキシ基、 3) — NHOH基、 または 4) フエニル基で置換された C 1〜8アルコキシ基を表わし、
mは 0または 1〜4の整数を表わす。 ）
で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩、
(2) それらの製造方法、 および ( 3 ) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 発明の詳細な説明
一般式 （I ) 中、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびそれらの異性体で ある。
一般式 （I ) 中、 C 1〜8アルコキシ基とは、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォ クチルォキシ基およびそれらの異性体である。
本発明において、 ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意 味する。
一般式 （I ) 中、 C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチルおよびシク口 ォクチル基である。
一般式 （I ) 中、 R 4および R 5が結合している炭素原子と一緒になつて表 わす C 3〜7の飽和炭素環とは、 C 3〜 7シクロアルキル基、 すなわち、 シ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへ プチルぉよびシクロォクチル基である。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 (E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 β体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー) 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号
..、、、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち a—配置） に結合していることを表わし、 ノ は紙面の手前側 （すなわち) 8—配置） に結合していることを表わし、
Z は a—、 j3—またはそれらの混合物であることを表わし、
は、 α—配置と j3—配置の混合物であることを表わす。
一般式（I ) で示される化合物は、 公知の方法で非毒性の塩に変換される。 本明細書中、 非毒性の塩とは、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩、 アミン塩、 酸付加塩等が挙げられる。
塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アル力 リ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等）の塩、 アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルアミ ン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピベリジ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。 酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な酸付加塩とし ては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン 酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系の溶媒 （例えば、 エタノール等） のような溶 媒和物が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 R 1としては、 好ましくはシァノ基である。
一般式 （I ) 中、 R 2としては、 好ましくは C 1〜8アルキル基、 C 3〜7 シクロアルキル基、 または C 3〜7シクロアルキル基で置換された C 1〜8 アルキル基であり、 特に好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、
2 _メチルプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 またはシクロ プロピルメチル基である。
一般式 （I ) 中、 R 3としては、 好ましくは C 1〜8アルキル基、 または 1
〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基であり、 特に好まし くはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—メチルプロピル基、 または ジフルォ口メチル基である。
一般式 （I ) 中、 R 4および R 5としては、 好ましくは水素原子である。 一般式 （I ) 中、 R 6としては、 好ましくは水酸基または一 NHOH基であ り、 特に好ましくは一 NHOH基である。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I一 A)
Figure imgf000011_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 B)
H
Figure imgf000011_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 C)
Figure imgf000011_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 D)
Figure imgf000011_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I— E)
Figure imgf000012_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 F)
Figure imgf000012_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 G)
Figure imgf000012_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I一 H)
Figure imgf000012_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I一 J )
Figure imgf000013_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 お よび
一般式 （I一 K)
Figure imgf000013_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物が挙 げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 表 1〜10に示される化合物、 実施例 に記載の化合物、 それらの非毒性塩、 酸付加塩および溶媒和物が挙げられる。 なお、 以下の各表中、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 i一 P rはイソプロピル基を表わし， CH2-c-P rはシクロプロピルメチ ル基を表わし、 CH2— c— P e nはシクロペンチルメチル基を表わし、 c— Buはシクロブチル基を表わし、 c一 P e nはシクロペンチル基を表わし、 C H F 2はジフルォロメチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。
Figure imgf000014_0001
3：
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
()Ic-
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
0 [本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法により製造することができる。
[1] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 R6が C l〜8アルコキ シ基またはフエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 一 OR 2 および— OR3が水酸基を表わさない化合物、 すなわち、 一般式 （IA)
Figure imgf000024_0001
(式中、 R6— 1は C 1〜8アルコキシ基またはフエニル基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わす。 一 OR2— 1および一 OR3— 1は、 一 OR2および一〇 R3と同じ意味を表わす。ただし、 いずれも水酸基を表わさないものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以下に示す a) 〜c) の方法によって製造することができる。
a) —般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （Π— 1)
Figure imgf000024_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と， 一般式 （III一 1 )
、
R7— (CH2)— C— COR 、6-1 (ΙΠ-1) (式中、 R 7は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチルスルホニ ルォキシ基、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基） を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応させることにより製造 することができる。
一般式 （II一 1 ) で示される化合物と、 一般式 （III一 1 ) で示される化合物 の反応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸カルシ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ルチジン等） の存在下、 0〜1 0 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
b ) —般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （Π— 2 )
Figure imgf000025_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （III一 2 )
R4 R5
\ノ
H2N— (CH2)— C— COR6"1 11.2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることにより製造することができる。
一般式 （Π— 2 ) で示される化合物と、 一般式 （ΠΙ— 2 ) で示される化合物 の反応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジクロロェタン、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） および酢酸の混合溶 媒中、 還元剤 （水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （NaBH (OAc) 3) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （NaBH3CN) 等） の存在下、 0〜 100°Cで反応させることにより行なわれる。
c) また、 一般式 （IA) で示される化合物のうち、 mが 1を表わし、 R4およ び R 5が水素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA— 1)
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （II一 1) で示される化合物と、 一般式 （IV)
H2C=C— COR6"1 (IV)
Η
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることにより製造することができる。
一般式 （II一 1) で示される化合物と、 一般式（IV) で示される化合物の反 応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチル スルホギシド、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 2， 6—ル チジン等） の存在下、 0〜100°Cで反応させることにより行なわれる。
[2] 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 一 COR6基、 一 OR2 基、または一 OR3基の少なくとも 1つの基がカルボキシル基または水酸基を 表わす化合物、 すなわち一般式 （IB)
Figure imgf000027_0001
(式中、 _C〇R6— 2基、 —OR2— 2基および一 OR3— 2基は、 —COR6基、 一 OR2基および—OR3基と同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの 基が力ルポキシル基、 または水酸基を表わすものとし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した方法によって製造し た一般式 （IA) のうち、 —COR6— 1, — OR2— 1または— OR3— 1が保護基 によって保護されたカルボキシル基または水酸基を表わす化合物、すなわち、 一般式 （IA - 2)
Figure imgf000027_0002
(式中、 一 C〇R6— 3、 一 OR2— 3および—OR3— 3は、 一 COR6、 -OR2 および—OR3と同じ意味を表わす。 ただし、少なくとも 1つの基が保護基に よって保護されたカルボキシル基または水酸基を表わすものとし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を保護基の脱保護反応 に付すことによって製造することができる。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t—プチ ル基、 ベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメトキシメチル基、 2—テトラヒドロピ ラエル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t—プチルジフエニルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。
力ルポキシル基、 または水酸基の保護基としては、 上記した以外にも容易 にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wilev, New York, 1999 に記載されたものが用いられる。
力ルポキシル基、または水酸基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
( 1 ) アル力リ条件下における脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等） 中、 ァ ルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウ ム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム 等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 有機アミン （トリ ェチルァミン、 ジイソピルェチルァミン、 ピぺラジン等) または四級アンモ 二ゥム塩 （テトラプチルアンモニゥムフルオライド等） あるいはその水溶液 もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 ο〜ι ο ο υの温度で行 なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチルェ一テル等） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等) の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0での温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[ 3 ] 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 6が— NHOHを表わし、 一 O R 2および— O R 3が水酸基を表わさない化合物、 すなわち、 一般式 （IC)
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000029_0002
(式中、 R 8はヒドロキサム酸の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物を脱保護反応に付すことにより製造する ことができる。
ヒドロキサム酸の保護基としては t一ブチル基、 — C (CH3) 2—〇CH3 基、 ベンジル基、 t—ブチルジメチルシリル基およびテトラヒドロピラン— 1—ィル基等が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる 基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いら れる。
ヒドロキサム酸の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ条件下における脱保護反応、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの反応は前記と同様の方法によつて行なうことができる。
[4] 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R6が— NHOHを表わし、 少 なくとも 1つの一 OR2または一 OR3が水酸基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （ID)
Figure imgf000030_0001
(式中、 、 —OR2— 4基および— OR3— 4基は、 —OR2基および一 OR3基と 同じ意味を表わす。 ただし、 少なくとも 1つの基が水酸基を表わすものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記した 方法によって製造した一般式 （IC) のうち、 一 OR2— 1または— OR3— 1が保 護基によって保護された水酸基を表わす化合物、 すなわち、 一般式（IC一 1)
Figure imgf000031_0001
(式中、 一OR2— 5および—OR3— 5は、一 OR2および—OR3と同じ意味を 表わす。 ただし、 少なくとも 1つの基が保護基によって保護された水酸基を 表わすものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物を保護基の脱保護反応に付すことによつて製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記した方法によって行なうことができる。
一般式 （II一 1) 、 (II- 2) 、 (III- 1 ) 、 (III- 2) 、 （IV) および（V) で示される化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易 に製造することができる。
例えば、 一般式 （II一 1) 、 (II- 2) および （V) で示される化合物は以 下の反応工程式 1乃至 3で示される方法により製造することができる。
反応工程式中、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 Bo cは t一ブトキシカルボ二ル基を表わし、 Msはメシル基を表わし、 L iH MD Sはリチウムへキサメチルジシラザンを表わし、 T F Aはトリフルォロ 酢酸を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 反応工程式 1
Figure imgf000032_0001
反応工程式 2
Figure imgf000033_0001
反応工程式 3
Figure imgf000034_0001
反応工程式 1および 3中、 出発原料として用いる一般式 （VI) 、 （X) 、 (XIII) および （XVII) で示される化合物は公知であるか、 あるいは公知の 方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[薬理効果]
一般式（I ) で示される本発明化合物が P D E 4阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。
インビトロ （in vitro) 酵素アツセィ
実験方法： U 937細胞 （ヒト単球由来） を 10%ゥシ胎児血清を含む PRMI 16 40培地中で培養した。 U937細胞を回収し、 20mM卜リス塩酸 （Tris- HC 1) [pH8.0, PMSF ( 1 mM) 、 ロイぺプチン （Leupetin) (l g /m 1 ) ， ぺプスタチン A (pepstatinA) (1 g/ml) ] 中でホモジナイ ズした。 遠心分離 （15,000r pmで 10分間） 後、 上清を回収し、 0.45 mの フィル夕一でろ過した。 サンプルを MonoQ (フアルマシア社製、 強陰ィ オン交換カラム） カラムに載せ、 NaC 1の 0〜0.8Mの濃度勾配で溶出した。 10 Mロリプラム （rolipram： PDE4選択的阻害剤） により P D E活性の 消失した画分を回収し、 P D E 4阻害活性を測定するための酵素液として使 用した。
酵素活性測定は、 以下の方法で行なった。 80 1の希釈酵素液 （O.lmg ノ kgゥシ血清アルブミン含有リン酸バッファ一 （pH7.4) ) 、 10 1の 本発明化合物液 （10%DMS〇） および 1 O 1の3 H— c AMP (20,000 c pm, 10 M) [Mg S〇4 (10 OmM)およびゥシ血清アルブミン（1 mg/ml) を含むイミダゾールバッファー （100mM、 H7.5) ] を混 合し、 室温で 30分間インキュベートした。 2.5分間電子レンジ処理し反応を 停止させた。遠心（2,000 r p mで 1分間）後、 10 1のへビ毒（snake venom) (lmg/m シグマ社製、 商品番号 V7000) を加え、 室温で 30分 間インキュベートした。 上清 50 n 1をアルミナカラム （1 00 1) に載 せ、 80 1の 0.005N塩酸で溶出し、 溶出液の放射活性を測定した。
本発明化合物の P D E 4阻害活性率を以下の式より算出した。
PDE4活性阻害率 （％) = (1一本発明化合物存在下の放射活性/本発明 化合物非存在下の放射活性） X 100
I C 50値は PDE 4活性を 50%阻害する本発明化合物濃度として、 各化 合物について算出した。
. 1に示す。 表 1
Figure imgf000036_0001
TN Feu産生抑制作用
健常人より採取したへパリン加血液を 96 -well plateの 1 wellあたりに 18 O ^Lずつ分注した。 本発明化合物溶液 （DMSOの終濃度、 0.1%以下） を I O L添加し、 3 0分間、 3 7°Cで 5% C〇2インキュベータ内に静置す る。 これに 10 Lの LPS溶液を添加して反応を開始した。 C02インキュ ベー夕 （5% C02、 加湿） にて 6時間インキュベート後、 plateを振とうさ せ、 300 Xg、 5分間遠心し、 上清 （血漿） を 50 L回収した。 ヒト T NFaEL I SAキット （DIACLONE Cat No.850.090.096) を用い、添付の方 法に従って上清中の TNF Q!量を測定した。 その結果、 本発明化合物は用量 依存的な抑制作用を示した。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全であると考えられる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 PDE 4阻害活性を有することで、 炎症性疾患 （喘息、 閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎等） 、 糖尿病 性疾患、 アレルギー性疾患 （アレルギ一性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アト ピー性皮膚炎等） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウ一マ チ、 乾癬、 多発性硬化症、 膠原病等） 、 骨粗しょう症、 骨折、 肥満症、 抗ぅ つ、 パーキンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 A I DS等の予 防および/または治療に有用であると考えられる。
本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物、 その非毒性の塩、 または その水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口 または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される化合物を投与する際には、 経口投与のための固体 組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩 壌剤、 ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および Zま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ルベート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶 解捕助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁 型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 点眼液の場合 には、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナ トリゥム、 酢酸ナトリゥム等） 、 界面活性剤（ポリソルべ一ト 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安 定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等） 、 防腐剤 （塩化ベン ザルコニゥム、 パラベン等） などを必要に応じて適宜選択して調製される。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤又は吸 入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又 は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩ィ匕ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 增粘剤 （カリポキシビニルポリ マ一等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1
(t—ブトキシ） 一 N， N—ビス （2—ヒドロキシェチル） カルポキサミド
Figure imgf000040_0001
ビス （2—ヒドロキシェチル） ァミン （20.0g) の塩化メチレン （200m 1) 溶液に、 0°Cでジ— t—プチルジカーボネート （45.6g) の塩化メチレン (50ml)溶液を滴下し、 0でで 1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =2 ： 1→1 ： 2→酢酸ェチルのみ） で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 (41.0 g) を得た。
TLC： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 3.80 (s， 4H)， 3.43 (s, 4H), 3.60-3.00 (br, 2H), 1.47 (s，
9H)。 参考例 2
(t一ブトキシ） — N， N—ビス （2— (メチルスルホニルォキシ) ェチル） 力ルポキサミド
Figure imgf000041_0001
参考例 1で製造した化合物 （7.85g) の塩化メチレン （80ml) 溶液に、 - 78 °Cでトリエチルァミン（16.0ml)およびメシルク口ライド（8.89ml) を滴下した。 反応混合物を一 78 °Cで 10分間撹拌後、 水を加え、 室温に昇 温した。 反応混合物を酢酸ェチル （2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記物 性値を有する標題化合物 （13.2 g) を得た。
TLC： R f 0.64 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： (5 4.40-4.25 (m， 4H), 3.62 (br.t, J = 5.4 Hz, 4H)， 3.04 (s， 6H), 1.48 (s，9H)。 参考例 3
4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一4—シァノピ ペリジン— 1 fルカルボン酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000042_0001
2 - (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル） エタンニトリ ル （2.50g) の無水テトラヒドロフラン （30ml) 溶液に、 一 78°Cで 1.0 Mリチウムへキサメチルジシラザン （L i HMDS； 24.0ml in THF) を 滴下し、 — 78でで 20分間撹拌した。 反応混合物に、 参考例 2で製造した 化合物 （2.17g) のテトラヒドロフラン （10ml) 溶液を滴下し、 室温まで 昇温後、 2時間撹拌した。 反応混合物を氷水および飽和食塩水で希釈後、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：ジェチルエーテル =2 ： 1→1 ： 2→ジェチルエーテルのみ) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.78g) を得た。
TLC： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)。 参考例 4
4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエニル） 4一シァノピ ペリジン ·塩酸塩
HCI
Figure imgf000042_0002
参考例 3で製造した化合物 （1.68g) の塩化メチレン （10ml)溶液に室 温で、 メチルチオベンゼン （5ml) およびトリフルォロ酢酸 （5ml) を 加え、 室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、 塩化メチレン（2 回） で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣に 4 N塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液 （1ml) を加え、 減圧下濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した固体をろ過し、 下記物性値を有す る標題化合物 （51 Omg) を得た。
TLC： R f 0.33 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 10.02 (br.s, 2H)， 7.10-7.00 (m， 2H)， 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.80-3.60 (m, 2H) , 3.50-3.30 (m, 2H) , 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m， 2H)， 2.10-1.80 (m, 6H) , 1.80-1.60 (m, 2H)。 実施例 1
2- (4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエエル） 一 4ーシ ァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000043_0001
参考例 4で製造した化合物 （30 Omg) 、 炭酸カリウム （246mg) 、 ジメチルホルムアミド（4ml)および 2—ブロモ酢酸'ェチルエステル（0.15 ml) の混合物を室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1→1 ： 1→酢酸ェチルのみ） で精製し、 下記物性値を有する 本発明化合物 （341mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.10-6.95 (m, 2H)， 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H),3.31 (S， 2H) , 3.15-3.00 (m， 2H) , 2.75-2.55 (m， 2H) , 2.30-2.05 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 2H)， 2.00-1.80 (m, 6H)， 1.80-1.50 (m， 2H)， 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)□ 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (14)
参考例 4で製造した化合物または相当するァミン誘導体と、 2—ブロモ酢 酸 ·ェチルエステルまたは相当する八ロゲン誘導体を実施例 1と同様の操作 に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
2- (4- (3, 4—ジメトキシフエ二ル) 一 4一シァノピぺリジン一 1一 ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000044_0001
T L C： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)， 6.99 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.90 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H)， 3.31 (s， 2H), 3.15-3.00 (m, 2H)， 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.30-2.15 (m, 2H)， 2.15-2.00 (m， 2H)， 1.30 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 (2) 2— （4一 （3—エトキシー 4—メトキシフエニル） 一4ーシァノビベリジ ンー 1一^ Γル） 酢酸'ェチルエステル
Figure imgf000045_0001
TL C ： R f 0.50 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 7.30-6.95 (m， 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H)， 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s， 2H)， 3.13-3.05 (m, 2H) , 2.73-2.60 (m, 2H) , 2.26-2.15 (m, 2H) , 2.12-2.05 (m, 2H)， 1.47 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (3)
2― (4 - (3—シクロプロピルメトキシ一 4—メトキシフエ二ル) 一 4 シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000045_0002
TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.05 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, IH), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, IH)， 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H) , 3.88 (s， 3H)， 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.30 (s， 2H) , 3.15-3.00 (m, 2H)， 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.25-2.10 (m, 2H) , 2.15- 2.00 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.40-1.20 (m, 1H)， 0.70-0.60 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 2H)。 実施例 1 (4)
2- (4- (3—イソプロピルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル） —4ーシァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000046_0001
TLC： R f 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.00 (m, 2H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 4,54 (sept, J = 6.0 Hz, IH), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s， 3H), 3.30 (s, 2H)， 3.20-3.00 (m, 2H)， 2.75-2.60 (m， 2H)， 2.25-2.10 (m， 2H)， 2.15-2.00 (m， 2H)， 1.37 (d， J = 6.0 Hz, 6H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (5)
2- (4- (3—シクロブチルォキシ一 4ーメトキシフエニル） —4ーシァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000046_0002
TLC： R f 0.95 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.02-7.00 (m， IH) , 6.90-6.80 (m, 2Η)， 4.67 (quint, J = 7.2 Hz, IH)， 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H) , 3.87 (s， 3H)， 3.31 (s, 2H) , 3.12-3.05 (m， 2H) , 2.73-2.60 (m， 2H)， 2.55-2.43 (m, 2H), 2.33-2.00 (m, 6H), 1.93-1.78 (m， 1H)， 1.76-1.60 (m, IH)， 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H) , 実施例 1 (6)
2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル) 一 4ーシ ァノピペリジン— 1—ィル） プロパン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000047_0001
TLC： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： <5 7.05-6.95 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 4.79 (m， IH)，
4.30-4.15 (m, 2H)， 3.84 (s， 3H) , 3.37 (q， J = 7.4 Hz, IH) , 3.10-2.95 (m, 2H)， 2.90-
2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m， 4H) , 2.00-1.80 (m， 6H) , 1.75-1.50 (m， 2H)， 1.35 (d, J
= 7.4 Hz, 3H)， 1.32 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 1 (7)
4- (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) 一 4ーシ ァノピペリジン— 1一ィル） ブタン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000047_0002
T L C： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3) ;
NMR (CDC13)： δ 7.02-6.98 (m,2H), 6.87-6.84 (m，lH), 4.83-4.76 (πι,1Η)，
4.15 (q， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.85 (s, 3H)， 3.05-2.97 (m， 2H)， 2.52-2.43 (m， 4H) , 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.12-2.03 (m, 4H)， 2.01-1.76 (m, 8H) , 1.68-1.55 (m, 2H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (8)
2— (4— （3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエニル） —4—シ ァノピペリジン一 1一ィル） ブタン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000048_0001
TLC： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.02-6.98 (m，2H), 6.88-6.83 (m， 1Η)， 4.83-4.76 (m, 1Η)， 4.24 (q， J = 7.4 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H)， 3.16-3.10 (m， 1H)， 3.05-2.95 (m， 2H) , 2.95- 2.84 (m， 1H)， 2.79-2.69 (m, IH), 2.13-2.01 (m， 4H) , 2.00-1.54 (m, 10H)， 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 3H) , 0.95 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 1 (9)
2— （4— (3—シクロペンチルォキシ— 4—ジフルォロメトキシフエニル) 一 4一シァノピぺリジン— 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000048_0002
TLC： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル- 2 : 1) NMR (CDCI3) ： δ 7.16 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.10 (d， J = 2.4 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH), 6.54 (t， J =75.3 Hz, 1H)， 4.83 (m, IH), 4.22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H)， 2.80-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m ,2H), 2.15-2.00 (m， 2H) , 2.00-1.70 (m, 6H)， 1.70-1.55 (m， 2H)， 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (10)
2一 (4- ( 3—シク口ペンチルォキシ— 4一エトキシフエニル) 一 4—シ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000049_0001
TLC： R f 0.80 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.05-6.95 (m, 2H) , 6.86 (d， J = 9.0 Hz, IH)， 4.78 (m， IH) , 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H)， 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.30 (s， 2H) , 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.75-2.60 (m， 2H), 2.25-2.10 (m， 2H)， 2.15-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.70-1.55 (m， 2H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 (11)
2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4一エトキシフエニル) — 4ーシ ァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000049_0002
TLC : R f 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.05-6.95 (m， 2H) , 6.86 (d, J = 9.0 Hz, IH)， 4.78 (m, IH)， 4.30-4.15 (m， 2H) , 4.05 (q， J = 6.9 Hz, 2H) , 3.36 (q, J二 6.9 Hz, IH) , 3.10-2.95 (m, 2H) , 2.90-2.65 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 4H) , 2.00-1.80 (m， 6H) , 1.70-1.50 (m, 2H)， 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.32 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例 1 (12)
2— （4— ( 3—シク口ペンチルォキシー 4—イソプロピルォキシフエニル) 一 4—シァノピペリジン— 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000050_0001
TLC： R f 0.87 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.01-6.97 (m, 2H)， 6.89 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 4.80-4.74 (m， IH)， 4.42 (sept, J = 6.0 Hz, IH) , 4.22 (q， J = 7.0 Hz, 2H)， 3.30 (s, 2H) , 3.12-3.02 (m, 2H), 2.72-2.61 (m， 2H) , 2.26-2.14 (m， 2H) , 2.12-2.05 (m, 2H)， 1.90-1.75 (m， 2H) , 1.65-1.50 (m, 6H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.28 (t， J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例 1 (13)
2 - (4— (3—イソプロピルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエニル) 一 4ーシァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000050_0002
TLC : R f 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ;
NMR (CDC13) ： 6 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75.5 Hz, 1H)， 4.58 (sept, J = 6.1 Hz, 1H)， 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.31 (s, 2H) , 3.14-3.06 (m， 2H) , 2.73-2.63 (m, 2H)， 2.26- 2.15 (m， 2H) , 2.21-2.04 (m， 2H)， 1.37 (d， J = 6.1 Hz, 6H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 1 (14)
2 - (4一 (3—シクロへキシルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二ル) —4ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000051_0001
TLC： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.17 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H)， 6.58 (t, J = 75.5 Hz, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.31 (s, 2H) , 3.13-3.06 (m, 2H) , 2.72-2.63 (m， 2H)， 2.25-2.15 (m, 2H) , 2.12-2.03 (m, 2H), 1.99-1.89 (m， 2H), 1.85-1.72 (m， 2H), 1.66-1.50 (m, 2H)， 1.50-1.23 (m, 4H)， 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2
2- (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル) —4ーシ ァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000052_0001
実施例 1で製造した化合物 （330mg) 、 エタノール （5ml) および 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 (0.86m 1 )の混合物を室温で 35分間撹拌した。 反応混合物を 2 N塩酸 (0.86m 1 )で中和後、 トルエンで共沸した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 = 10 ： 2 : 0.1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （278mg) を得た。 TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 0.2) ； NMR (CDC13)： δ 7.10-7.00 (m， 2H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 4.30-4.00 (br， 1H), 3.85 (s， 3H), 3.56 (br.d, J = 12.6 Hz, 2H)， 3.46 (s, 2H), 2.99 (br.t， J = 12.6 Hz, 2H) , 2.51 (br.t, J = 12.6 Hz, 2H)， 2.19 (br.d, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.05-1.75 (m, 6H) , 1.70-1.55 (m， 2H)。 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (14)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 (1) 〜実施例 1 (14) で 製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下に 示す本発明化合物を得た。 実施例 2 (1)
2- (4- (3， 4ージメトキシフエ二ル） 一4—シァノピペリジン一 1一 ィル） 酢酸
Figure imgf000053_0001
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.97 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 3.78 (s, 3H)， 3.75 (s， 3H) , 4.00-3.00 (br, IH)， 3.23 (s, 2H) , 3.05-2.95 (m， 2H), 2.65-2.50 (m,2H), 2.20-1.95 (m，4H)。
実施例 2 (2)
2— (4- (3—エトキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一4—シァノピベリジ ンー 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000053_0002
TLC： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.05 (m， 2H)， 6.95-6.85 (m， IH)， 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.50-3.40 (m, 4H) , 3.10-2.95 (m， 2H)， 2.60-2.40 (m， 3H)， 2.25- 2.15 (m， 2H) , 1.49 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例 2 (3)
2— (4- (3—シクロプロピルメトキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 4一 シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000054_0001
TLC : R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 7.05-6.95 (m, 3H)， 3.83 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 3.76 (s, 3H) , 3.60-2.90 (br, IH)， 3.27 (s， 2H)， 3.05-2.95 (m， 2H) , 2.70-2.50 (m, 2H) , 2.20- 1.95 (m, 4H)， 1.20 (m, IH)， 0.65-0.55 (m, 2H) , 0.40-0.25 (m， 2H)。 実施例 2 (4)
2 - (4一 (3—イソプロピルォキシ一 4ーメトキシフエニル) 一 4—シァ ノピペリジン— 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000054_0002
TLC： R f 0.10 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： (5 7.15-7.00 (m， 2H), 6.95-6.85 (m, 1H)， 4.59 (sept, J = 6.0 Hz, 1H)， 3.86 (s, 3H)， 3.60-3.50 (m, 2H)， 3.46 (s, 2H)， 3.05-2.93 (m， 2H), 2.85- 2.60 (m， IH)， 2.60-2.40 (m， 2H)， 2.24-2.12 (m, 2H)， 1.37 (d， J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 2 (5)
2 - (4— (3—シクロブチルォキシー 4—メトキシフエニル) 一 4—シァ ノピペリジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000055_0001
TL C : R f 0.10 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.00 (m, IH) , 6.95-6.85 (m,2H),4.71 (quint, J = 7.5 Hz, 1H)， 3.87 (s, 3H), 3.70-3.40 (m， 2H)， 3.49 (s， 2H)， 3.10-2.95 (m， 2H)， 2.70- 2.00 (m， 9H) , 2.00-1.80 (m, IH) , 1.80-1.60 (m, IH)。 実施例 2 (6)
2— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) 一 4—シ ァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000055_0002
TL C： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =15： 2 ： 1)； NMR (DMSO-d6) 7.03-6.94 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 1H)， 3.73 (s, 3H),3.30 (q， J = 7.1 Hz, IH), 4.00-2.70 (br, IH), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, IH), 2.66- 2.56 (m， IH) , 2.13-2.04 (m, 2H)， 2.02-1.80 (m, 4H) , 1.76-1.63 (m, 4H)， 1.63-1.50 (m， 2H)， 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 実施例 2 (7)
4- (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル） 一4—シ ァノピペリジン一：！一ィル） ブタン酸
Figure imgf000056_0001
TL C : R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.03-6.94 (m, 3H)， 4.87-4.81 (m， IH), 3.74 (s， 3H)，
3.31 (br, IH) , 3.01-2.96 (m, 2H)， 2.44-2.38 (m, 2H) , 2.33-2.21 (m, 4H) , 2.13-2.08
(m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.92-1.83 (m， 2H) , 1.76-1.63 (m, 6 H)， 1.62-1.54 (m，
2H)。 実施例 2 (8)
2 - (4 - (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル） 4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） ブタン酸
Figure imgf000056_0002
TL C ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 7.02-6.93 (m, 3H), 4.87-4.80 (m, IH), 3.72 (s, 3H): 3.31 (br, IH), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H)， 2.97-2.86 (m， 2H) , 2.81-2.70 (m， IH): 2.64-2.54 (m, IH), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 6H): 1.63-1.51 (m, 2H) , 0.87 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 2 (9) 2- (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4—ジフルォロメトキシフエニル） —4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000057_0001
TLC： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.25-7.15 (m, 2H)， 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH)， 7.01 (t， J = 75.0 Hz, IH) , 4.98 (m, IH) , 3.60-3.00 (br, IH)， 3.26 (s， 2H)， 3.10-2.95 (m, 2H)， 2.70-2.50 (m， 2H)， 2.20-2.00 (m， 4H)， 2.00-1.80 (m， 2H)， 1.80-1.60 (m， 4H)， 1.65-1.50 (m, 2H)。 実施例 2 (10)
2— (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4—エトキシフエニル) —4—シ ァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000057_0002
TLC： R f 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 : 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.05-6.90 (m, 3H), 4.83 (m, IH), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 4.00-3.00 (br, IH) , 3.23 (s， 2H)， 3.05-2.95 (m， 2H)， 2.65-2.50 (m， 2H)， 2.15- 1.90 (m， 4H), 1.95-1.80 (m， 2H)， 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H)， 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (11)
2- (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—エトキシフエニル） —4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000058_0001
TLC： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 1 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.05-6.90 (m， 3H)， 4.83 (m， IH), 3.99 (q， J = 6.9 Hz, 2H) , 3.90-3.00 (br, IH) , 3.31 (q, J = 6.9 Hz, IH) , 3.05-2.85 (m, 2H)， 2.73 (m, IH)， 2.61 (m, IH), 2.15-2.00 (m, 2H) , 2.05-1.80 (m, 4H)， 1.80-1.60 (m， 4H) , 1.65-1.50 (m， 2H)， 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.19 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例 2 (12)
2— (4- ( 3—シク口ペンチルォキシー 4—イソプロピルォキシフエニル) 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000058_0002
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)，
6.91 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 4.84-4.78 (m， IH) , 4.44 (sept, J = 6.0 Hz, IH)， 3.48-3.34 (m， 4H)， 3.02-2.90 (m， 2H) , 2.48-2.30 (m, 2H)， 2.20- 1.75 (m， 9H) , 1.70-1.60 (m, 2H)， 1.32 (d, J -6.0 Hz, 6H)。 実施例 2 (13)
2— (4— （3—イソプロピルォキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ二ル） 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000059_0001
TLC： R f 0.35 (クロロホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-d6)： δ 7.25 (d, J = 2.2 Hz, IH)， 7.21 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 7.11 (dd, J = 8.4， 2.2 Hz, IH)， 7.04 (t， J = 74.6 Hz, IH) , 4.74 (sept, J = 5.9 Hz, IH)， 3.31 (br, IH), 3.23 (s, 2H) , 3.05-2.98 (m， 2H) , 2.63-2.53 (m， 2H), 2.14-1.98 (m, 4H),1.28 (d， J = 5.9 Hz， 6H)。 実施例 2 (14)
2— (4- (3—シクロへキシルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二ル) —4—シァノピぺリジン一 1一ィル) 酢酸
Figure imgf000059_0002
TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 10 : 2 : 1) ； 匪 R (DMSO-d6)： δ 7.26 (d， J = 2.1 Hz, IH)， 7.21 (d， J = 8.5 Hz, IH) , 7.10 (dd, J = 8.5， 2.1 Hz, 1H)， 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H)， 4.52 (m, 1H), 3.33 (br, 1H), 3.19 (s, 2H)， 3.06-2.97 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H)， 2.15-1.98 (m, 4H), 1.93-1.82 (m， 2H)， 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55-1.25 (m， 6H)。 参考例 5
N— （1—メチルー 1—メトキシェチル） 一 2— (4- (3—シクロペンチ ルォキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） ァ セ卜アミド
Figure imgf000060_0001
実施例 2で製造した化合物 （239mg) 、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメ チルァミノプロピル) 一カルポジイミド (EDC； 192mg) 、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾ一ル (HOB t ； 135mg) 、 ジメチルホルムアミ ド (4m 1) および（1ーメトキシ— 1ーメチルェチル) ォキシァミン (0.35 ml) の混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水 （2回） で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→ 酢酸ェチルのみ） で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （289mg) を得た。
TLC ： R f 0.26 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： d 8.94 (br.s, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H)， 6.87 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.81 (m, 1H)， 3.86 (s， 3H), 3.36 (s， 3H)， 3.23 (s， 2H), 3.10-3.00 (m, 2H)， 2.80-2.65 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 2H) , 2.10-1.75 (m， 8H)， 1.70-1.55 (m， 2H) , 1.46 (s， 6H) , 実施例 3
N—ヒドロキシ— 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフ ェニル） 一4—シァノピペリジン一 1一ィル） ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000061_0001
参考例 5で製造した化合物 （280mg) 、 メタノール （3ml) および 2 N塩酸 (0.35m 1 )の混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物をトルェ ンと共沸した。 残渣をイソプロピルエーテルおよび少量のメタノールで粉砕 ろ過し、 下記物性値を有する本発明化合物 （189mg) を得た。
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 7.09 (d， J = 2.4 Hz, IH)， 6.99 (dd， J = 8.4, 2.4 Hz, IH) , 6.88 (d， J = 8.4 Hz, IH)， 6.08 (br.s, 3H)， 4.75 (m, IH)， 3.72 (s， 3H) , 3.30 (s， 2H) , 3.02 (br.d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.20-1.95 (m, 4H) , 2.00- 1.65 (m， 6H)， 1.60-1.40 (m, 2H)。 実施例 4〜実施例 4 (11)
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 (1) 〜実施例 2 (12) で 製造した化合物を用いて、 参考例 5→実施例 3と同様の操作に付すことによ り、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 4 N—ヒドロキシ一2— (4— （3， 4ージメトキシフエ二ル） —4一シァノ ピぺリジン一 1—ィル) ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000062_0001
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 7.05-6.95 (m, 2H)， 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 6.80-6.00 (br, 3H), 3.75 (s， 6H), 3.28 (s, 2H), 3.05-2.95 (m， 2H), 2.70-2.55 (m, 2H)， 2.20-1.90 (m， 4H)。 実施例 4 (1)
N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—エトキシー 4ーメトキシフエ二ル) -4 ーシァノビペリジン一 1一ィル） ァセトアミド *塩酸塩
Figure imgf000062_0002
TLC： R f 0.15 (酢酸ェチル） ；
NMR (pyridine-d5+CDCl3) 8.30-7.00 (m, 5H)， 6.93-6.87 (m, 1H)， 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3.34 (s， 2H)， 3.10-3.00 (m, 2H)， 2.75-2.60 (m, 2H): 2.15-1.95 (m, 4H) , 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (2)
N—ヒドロキシー 2_ (4— (3 -シー 4ーメ卜キシ フエニル） 一4ーシァノビペリジン一 1一ィル） ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000063_0001
TLC： R f 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR (pyridme-d5+CDCl3)： δ 8.80-7.50 (br, 3H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.02 (dd， J = 8.4， 2.4 Hz, IH) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 3.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H)， 3.30 (s, 2H)， 3.10-2.90 (m, 2H)， 2.70-2.55 (m, 2H)， 2.15-1.95 (m， 4H) , 1.26 (m, IH)， 0.55-0.45 (m, 2H) , 0.35-0.25 (m， 2H)。 実施例 4 (3)
N—ヒドロキシ一 2 _ (4- (3—イソプロピルォキシ一 4—メトキシフエ ニル） —4—シァノビペリジン一 1一ィル） ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000063_0002
TLC： R f 0.22 (酢酸ェチル）；
NMR (pyridine-ds+CDCl3)： δ 7.10 (d， J = 2.1 Hz, IH) , 7.02 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, IH)， 6.88 (d, J = 6.0 Hz, IH) , 6.25-5.50 (m， 3H)， 4.51 (sept, J = 6.0 Hz, IH) , 3.73 (s， 3H)， 3.28 (s， 2H)， 3.05-2.95 (m, 2H)， 2.75-2.55 (m， 2H)， 2.15-1.95 (m, 4H) , 1.28 (d， J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 4 (4) N—ヒドロキシー 2— (4- (3—シクロブチルォキシー 4—メトキシフエ ニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000064_0001
TLC： R f 0.20 (酢酸ェチル） ；
NM (pyridine-も +CDC13)： d 7.05-7.00 (m, 2H)， 6.95-6.88 (m， IH), 6.80- 6.20 (m, 3H), 4.65 (quint, J = 6.9 Hz, IH), 3.75 (s， 3H)， 3.36 (s， 2H), 3.10-3.00 (m， 2H), 2.75-2.65 (m， 2H)， 2.40-2.30 (m, 2H) , 2.20-1.90 (m, 6H), 1.75-1.40 (m,
実施例 4 (5)
N—ヒドロキシー 2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフ 工ニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000064_0002
T L C： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 7.20 (d， J = 2.3 Hz, IH)， 7.09 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, IH)， 6.94 (d， J = 8.3 Hz, IH)， 6.45 (br, 3H) , 4.82-4.75 (m， IH) , 3.74 (s， 3H) , 3.53 (q, J = 6.9 Hz, IH)， 3.23-3.02 (m， 3H) , 2.93-2.82 (m, IH)， 2.26-2.10 (m， 4H)， 1.95-1.65 (m， 6H) , 1.53-1.41 (m， 2H) , 1.47 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (6)
N—ヒドロキシ一 4— (4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフ ェニル） — 4ーシァノビペリジン— 1—ィル） ブタンアミド *塩酸塩
Figure imgf000065_0001
TL C： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1)；
NMR (pyridine-ds + CDC13) ： d 7.29 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.17 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H)， 6.87 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.04 (br, 3H) , 4.89-4.83 (m, IH), 3.72 (s, 3H)， 3.32-3.28 (m， 2H)， 2.90-2.63 (m， 6H) , 2.46 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.26-2.14 (m， 4H) , 1.92-1.85 (m, 4H) , 1.80-1.66 (m, 2H)， 1.56-1.45 (m, 2H)。 実施例 4 (7)
N—ヒドロキシ一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフ ェニル） 一 4ーシァノビペリジンー1一ィル） ブタンアミド '塩酸塩
Figure imgf000065_0002
T L C： f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 7.20 (d, J = 2.4 Hz, IH) , 7.10 (dd, J = 8.5， 2.4
Hz, IH)， 6.92 (d, J = 8.5 Hz, IH)， 6.35 (br, 3H) , 4.83-4.76 (m， IH) , 3.72 (s, 3H)， 3.34-3.15 (m, 4H), 3.06-2.96 (m, IH), 2.27-2.00 (m, 5H), 1.95-1.62 (m, 7H)， 1.54-1.39 (m， 2H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 (8)
N—ヒドロキシ— 2— (4一 (3—シクロペンチルォキシー 4—ジフルォロ メトキシフエニル） 一4一シァノピペリジン一 1—ィル） ァセトアミド '塩
Figure imgf000066_0001
TLC： R f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 7.23 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.18 (d， J = 1.8 Hz, IH) , 6.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH) , 6.97 (t, J = 75.0 Hz, IH) , 6.60-5.60 (br, 3H) , 4.74 (m， 1H)， 3.31 (s， 2H) , 3.10-3.00 (m, 2H)， 2.70-2.60 (m, 2H)， 2.20-2.00 (m， 4H)， 1.85-1.60 (m, 6H) , 1.60-1.40 (m, 2H)。 実施例 4 (9)
N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—エトキシフ ェニル） 一 4—シァノビペリジン一 1—ィル） ァセトアミド '塩酸塩
Figure imgf000066_0002
TLC : f 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： δ 8.10-7.20 (br, 3H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.00 (dd， J = 8.4， 2.1 Hz, IH)， 6.90 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 4.76 (m, IH)， 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H)， 3.10-2.95 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H)， 2.20-1.95 (m, 4H) , 2.00-1.65 (m， 6H)， 1.60-1.40 (m， 2H)， 1.31 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 4 (10)
N—ヒドロキシー 2— (4一 ( 3—シク口ペンチルォキシー 4ーェトキシフ ェニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000067_0001
TLC： R f 0.37 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3) ： <5 7.14 (br.s, 1H), 7.03 (br.d, J = 8.4 Hz, IH), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.30-6.60 (br, 3H), 4.77 (m， 1H)， 3.97 (q， J = 7.2 Hz, 2H)， 3.42 (m, IH) , 3.15-3.00 (m, 2H) , 2.96 (m， IH)， 2.77 (m， IH) , 2.20-2.00 (m， 4H), 2.00-1.60 (m, 6H)， 1.60-1.40 (m, 2H)， 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 4 (11)
N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシー4一イソプロピ ルォキシフエニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1—ィル） ァセトアミド ·塩
Figure imgf000068_0001
TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
NMR (pyridine-も +CDC13)： δ 7.15-7.10 (m, 1Η)， 7.05-6.90 (m， 2Η) , 5.80- 5.35 (m, 3H) , 4.78-4.72 (m, IH) , 4.46 (sept, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.28 (s, 2H)， 3.04- 2.96 (m,2H), 2.68-2.58 (m, 2H) , 2.15-1.95 (m， 4H)， 1.95-1.65 (m, 6H) , 1.58-1.45 (m, 2H)， 1.28 (d， J = 6.0 Hz, 6H)。 実施例 5
3- (4 (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエニル) 一 4ーシ
-1一ィル） プロパン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000068_0002
参考例 4で製造した化合物 （0.45g) のテトラヒドロフラン （5ml) 溶液 に、 トリェチルァミン （0.37ml) およびアクリル酸メチル （0.36ml) を加 えて、 45°Cで 1日撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する 本発明化合物 （0.4505 g) を得た。
TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3)； NMR (CDCI3)： δ 7.02-6.97 (m，2H), 6.87-6.83 (m，lH), 4.83-4.76 (m,lH)， 3.85 (s, 3H)， 3.70 (s， 3H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.81 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.59-2.49 (m, 2H) , 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.12-2.02 (m, 4H)， 2.02-1.76 (m， 6H) , 1.70-1.50 (m, 2H) 実施例 6
(2 R) ー2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) 一 4—シァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000069_0001
アルゴン雰囲気下、 0でにおいて （S) — （一） —乳酸メチル （0.34ml) を塩化メチレン （3ml) に溶解した後、 無水トリフルォロメタンスルホン 酸 （0.661ml) および 2, 6—ルチジン （0.457ml) を加え、 室温で 30分 間撹拌した。 反応混合物に、 参考例 4で製造した化合物 （400mg) の塩 化メチレン （2.5m 1 ) 溶液およびトリェチルアミン （0.358m 1 ) を順次加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に水 （5ml) を加え、 分液した。 水 層を酢酸ェチル （5ml X 3回） で抽出した。 有機層を合わせ、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （492mg) を得た。
T L C： R f 0.90 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： 6 7.05-6.97 (m， 2H) , 6.87-6.83 (m, 1H)， 4.85-4.75 (m， 1H)， 3.84 (s， 3H), 3.76 (s, 3H)， 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H)， 3.10-2.95 (m, 2H) , 2.85-2.68 (m， 2H), 2.15-2.05 ( m, 4H), 2.00-1.75 (m， 6H), 1.65-1.45 (m， 2H)， 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 6 (1)
(2 S) —2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエニル) 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸 ·メチルエステル
Figure imgf000070_0001
(S) - (一） —乳酸メチルの代わりに （R) ― (+) —乳酸メチルを用 いて、 実施例 6と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明 化合物を得た。
TLC： R f 0.90 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.05-6.97 (m，2H)， 6.87-6.83 (m,lH)， 4.85-4.75 (m，lH)， 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)， 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H)， 3.10-2.95 (m, 2H) , 2.85-2.68 (m， 2H)， 2.15-2.05 (m， 4H)， 2.00-1.75 (m， 6H)， 1.65-1.45 (m, 2H)， 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 7〜実施例 7 (2)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 5、 実施例 6および実施例 6 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 7 3— (4— （3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル） 一 4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000071_0001
TLC： R f 0.43 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 7.03-6.95 (m, 3H)， 4.87-4.80 (m， 1H)， 3.74 (s, 3H)， 3.31 (br, IH) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 2.96-2.85 (m， 2H) , 2.66-2.53 (m, 4H) , 2.27-2.20 (m, 2H) , 2.16-2.05 (m, 2H) , 1.96-1.80 (m, 2H)， 1.75-1.63 (m， 4 H) , 1.63-1.48 (m,
2H)。
実施例 7 (1)
(2 R) 一 2— （4一 (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000071_0002
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.90-6.85 (m, IH) , 4.88-4.80 (m, IH), 3.85 (s， 3H)， 3.50 (br.q, J = 7.0 Hz, IH)， 3.28-3.04 (m, 3H) , 3.00-2.90 (m, IH) , 2.50-2.15 (m， 5H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.70-1.55 (m， 2H)， 1.48 (br.d, J = 7.0 Hz, 3H) ； [ ] D =+10.69 (c 0.305, DMSO) , 実施例 7 (2)
(2 S) -2- (4一 （3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル） 一 4—シァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000072_0001
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.90-6.80 (m, IH) , 4.86-4.58 (m, IH), 3.84 (s， 3H), 3.54-3.44 (m, IH), 3.34- 3.20 (m， 2H) , 3.14-3.02 (m, 1H)， 3.00-2.86 (m, IH) , 2.50-1.75 (m, 11H) , 1.75-1.55 (m, 2H)， 1.45 (br.d, J = 7.0 Hz, 3H)。
[ ] D= -10.40 (c 0.245, DMSO)。 実施例 8〜実施例 8 (2)
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 7〜実施例 7 (2) で製造した 化合物を用いて、 参考例 5→実施例 3と同様の操作に付すことにより、 以下 に示す本発明化合物を得た。 実施例 8
N—ヒドロキシ— 3— (4— （3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフ ェニル） 一 4—シァノピペリジン一 1—ィル） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000073_0001
TLC : R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ;
NMR (pyridine-d5 + CDC13) ： δ 7.23 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7,11 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H)， 6.53 (br， 3H), 4.86-4.79 (m, IH), 3.72 (s, 3H)， 3.37-3.28 (m， 2H)， 3.28 (t， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.93-2.83 (m, 2H) , 2.85 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H)， 2.15-2,10 (m， 2H), 1.92-1.84 (m, 4H), 1.80-1.65 (m,2H), 1.54-1.41 (m，2H)。 実施例 8 (1)
(2R) —N—ヒドロキシ一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ— 4 メトキシフエ二ル) 一 4—シァノビペリジン一 1一ィル） プロパンアミド 塩酸塩
Figure imgf000073_0002
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (pyridine- +CDC13) ： δ 7.08-7.00 (m， 1H), 7.00-6.95 (m, IH), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 5.95-5.50 (m， 3H) , 4.80-4.72 (m， IH)， 3.73 (s, 3H) , 3.38-3.25 (m, 1H)， 3.08- 2.98 (m， 2H) , 2.90-2.75 (m， IH) , 2.75-2.60 (m, IH)， 2.15-2.00 (m, 4H)， 1.95-1.65 (m, 6H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 1.43 (br.d, J = 6.6 Hz, 3H)。
[a] D = +8.76 (c 0.37， DMSO)。 実施例 8 (2)
(2 S) —N—ヒドロキシー 2— (4— （3—シクロペンチルォキシー 4 メトキシフエニル） 一4—シァノピペリジン一 1一ィル） プロパンアミド
Figure imgf000074_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (pyridine-ds+CDClj)： δ 7.11 (d, J = 2.1 Hz, IH)， 7.02 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 8.7 Hz, IH)， 6.80-6.20 (m， 3H) , 4.80-4.72 (m, 1H)， 3.72 (s， 3H)， 3.40 (br.q, J = 6.9 Hz, IH)， 3.14-3.02 (m, 2H)， 3.00-2.88 (m， IH)， 2.82-2.70 (m， IH), 2.20-2.05 (m, 4H)， 1.95-1.65 (m, 6H)， 1.55-1.45 (m， 2H)， 1.41 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。
[a] D=-8.72 (c0.15,DMSO 参考例 6
1― (3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエ二ル) シクロペン夕 3—ェンカルポ二トリル
Figure imgf000074_0002
アルゴン雰囲気下、 2— (3—シクロペンチルォキシ— 4—メトキシフエ ニル） エタンニトリル （4.0g) をテトラヒドロフラン （75ml) に溶解し、 液（40.4m 1 ) を滴下し、 一 78 で 1時間撹拌した。 反応混合物に 1 , 2— ジクロロブテン （l.20ml) を滴下し、 一 78°Cで 1.5時間撹拌した。 反応混 合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （3.05g) を得 た。
TL C： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.00-6.95 (m, 2H)， 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.82 (s, 2H) , 4.78 (m, 1H)， 3.84 (s, 3H) , 3.35-3.20 (m， 2H), 3.00-2.85 (m, 2H)， 2.00-1.75 (m, 6H), 1.70-1.55 (m,2H)。 参考例 7
2一 (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) 4—ォキソ 2— (2—才キソェチル) ブタン二トリル
Figure imgf000075_0001
参考例 6で製造した化合物 （460mg) を塩化メチレン （10m l) に 溶解し、 一 78°Cで、 オゾンを 25分間吹き込んだ後、 トリフエニルホスフ イン （5 1 3mg) を加え、 — 78°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を室 温で 1時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 標題化合物 (1.27 g) を得た。 得られた化 合物は精製せずに次の反応に用いた。 実施例 9
2— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル) —4—シ ァノピペリジン— 1一ィル） ― 2—メチルプロパン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000076_0001
参考例 7で製造した化合物（1.27 g)および 2—アミノー 2—メチルプロパ ン酸 ·ベンジルエステル （3 74mg) のジクロロェタン （1 0m l ) 溶液 に、水素化トリァセトキシホウ素ナトリゥム（1.03g)および酢酸（0.56m 1 ) を順次加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈後、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発 明化合物 （1 9 6mg) を得た。
TLC： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.30 (m， 5H)， 7.05-6.95 (m， 2H)， 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 5.19 (s， 2H), 4.80 (m， 1H)， 3.84 (s, 3H)， 3.05-2.95 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.10-2.00 (m, 4H)， 2.05-1.80 (m, 6H) , 1.80-1.50 (m, 2H)， 1.38 (s， 6H)。 実施例 1 0〜実施例 1 0 (2)
2— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル） エタンニトリ ルまたは相当する二トリル誘導体、 および 2—ァミノ一 2—メチルプロパン 酸 ·ベンジルエステルの代わりに 1—アミノシクロプロパンカルボン酸 ·ベ ンジルエステルを用いて、 参考例 6—参考例 7→実施例 9と同様の操作に付 すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 10
1 - (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエニル) 一 4—シ ァノピペリジン一 1—ィル) シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000077_0001
TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.50-7.30 (m, 5H)， 7.00 (d, J = 2.1 HZ, IH)， 6.98 (dd， J = 9.0， 2.1 Hz, IH)， 6.84 (d, J = 9.0 Hz, IH)， 5.19 (s, 2H)， 4.80 (m， IH)， 3.84 (s， 3H)， 3.65-3.50 (m， 2H), 3.00-2.90 (m， 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H), 1.70-1.55 (m,2H), 1.40-1.35 (m， 2H), 1.00-0.95 (m，2H)。 実施例 10 (1)
1一 （4一 (3—エトキシー 4ーメトキシフエ二ル) 一 4—シァノビベリジ ン— 1—ィル) シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000078_0001
TLC : R f 0.48 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) ;
NMR (CDC13)： <5 7.45-7.28 (m， 5H)， 7.02-6.97 (m， 2H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.87 (s， 3H)， 3.62-3.51 (m， 2H)， 3.00- 2.91 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38-1.34 (m, 2H)， 0.99-0.94 (m, 2H)。 実施例 10 (2)
1— (4— (3—メトキシメトキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一4—シァノ ピぺリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000078_0002
TLC： R f 0.45 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.29 (m, 5H) , 7.22 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.14 (dd， J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H)， 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.23 (s, 2H), 5.19 (s, 2H)， 3.88 (s, 3H) , 3.61-3.50 (m， 2H)， 3.53 (s, 3H) , 3.00-2.92 (m， 2H)， 2.08-2.00 (m, 2H)， 1.89- 1.78 (m, 2H) , 1.38-1.34 (m， 2H)， 1.00-0.95 (m, 2H)。 実施例 1 1 - (4- (3—ヒドロキシー 4ーメトキシフエニル） 一4—シァノビペリ ジン— 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸 .ベンジルエステル ·塩酸塩
Figure imgf000079_0001
実施例 10 (2) で製造した化合物 （1.8g) の塩化メチレン （10ml) 溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （10ml) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 下記物 性値を有する本発明化合物 （1.51 g) を得た。
TLC： R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： <3 7.42-7.32 (m, 5H) , 7.19 (d, J = 2.7 Hz, IH) , 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, IH), 6.86 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 5.90-5.83 (bs， IH), 5.22 (s, 2H), 4.50-4.36 (m， 2H)， 3.89 (s， 3H)， 3.56-3.47 (m， 2H)， 3.27-3.09 (m， 2H)， 2.30-2.23 (m, 2H) , 2.22-2.12 (m， 2H) , 1.72-1.65 (m, 2H)， 1.70-1.50 (br, IH)。 実施例 12
1- (4- (3- シクロプロピルメトキシー 4ーメトキシフエ二ル） 一4— シァノビペリジ 一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステ ル
Figure imgf000079_0002
実施例 11で製造した化合物 （664mg) のジメチルホルムアミド （5 ml)溶液に室温下、 シクロプロピルメチルブロマイド （0.22ml)および炭 酸カリウム （518mg) を順次加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （763 mg) を得た。
TLC： R f 0.57 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.28 (m, 5H) , 7.02-6.96 (m， 2Η) , 6.87-6.82 (m, 1Η)， 5.19 (s， 2H), 3.88-3.84 (m, 5H) , 3.61-3.49 (m， 2H)， 3.00-2.90 (m, 2H), 2.08-1.99 (m， 2H) , 1.90-1.77 (m, 2H)， 1.38-1.32 (m, 2H) , 0.98-0.96 (m, 2H) , 0.69-0.61 (m, 2H), 0.40-0.33 (m，3H)。 実施例 13
1一 (4- (3—シクロブチルォキシ一4—メトキシフエニル） 一 4—シァ ノピペリジン一 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000080_0001
実施例 11で製造した化合物 （664mg) のテトラヒドロフラン （5m 1 )懸濁液に室温下、 トリェチルァミン（0.2lm 1 )、 シクロブタノール（0.18 ml) 、 卜リフエニルホスフィン （787mg) およびァゾジ力ルポン酸ジ ェチル（0.47ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 2) で精製し、 下記 物性値を有する本発明化合物 （683mg) を得た。
TLC： R f 0.52 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)；
NMR (CDC13)： δ 7.45-7.29 (m， 5H)， 6.97 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H)， 6.87 (d， J = 2.4 Hz, 1H) , 6.84 (d， J = 8.4 Hz, 1H) , 5.19 (s, 2H)， 4.69 (quint, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H)， 3.61-3.50 (m， 2H) , 3.00-2.90 (m, 2H) , 2.55-2.43 (m, 2H)， 2.33- 2.18 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.89-1.60 (m， 4H), 1.38-1.34 (m, 2H) , 0.99-0.94 (m， 2H)。 実施例 14
2— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) —4ーシ ァノピぺリジン一 1一ィル） 一 2—メチルプロパン酸
Figure imgf000081_0001
実施例 9で製造した化合物 （180mg) をメタノール （4ml) および テトラヒドロフラン （4ml) に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （20m g) を加え、 水素ガス雰囲気下、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物をセラ イトでろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール：水 = 10 ： 2 ： 0.1) で精製し、 下記物性値 を有する本発明化合物 （140mg) を得た。
T L C： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1)；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.05-6.90 (m, 3H) , 4.84 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.80- 3.00 (br, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H) , 2.65-2.50 (m, 2H) , 2.20-2.05 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H) , 2.00-1.80 (m, 2H) , 1.80-1.60 (m, 4H)， 1.65-1.55 (m, 2H) , 1.25 (s, 6H)。 実施例 14 (1) 〜実施例 14 (4)
実施例 9で製造した化合物の代わりに実施例 10、 実施例 10 (1) 、 実 施例 12および実施例 13で製造した化合物を用いて、 実施例 14と同様の 操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 14 (1)
1— (4— (3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシフエニル） 一4ーシ ァノピペリジン一 1一^ rル） シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000082_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ;
NMR (DMSO- ） ： δ 12.29 (br.s, 1H)， 7.05-6.90 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 3.73 (s， 3H)， 3.45-3.30 (m, 2H)， 2.95-2.85 (m， 2H), 2.10-1.95 (m, 2H) , 2.00-1.60 (m, 8H)， 1.65-1.50 (m, 2H)， 1.25-1.10 (m, 2H)， 0.95-0.80 (m， 2H)。 実施例 14 (2)
1一 （4一 （3—エトキシー 4ーメ卜キシフエ: ：ル) 一 4—シァノビベリジ ン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000083_0001
TLC : R f 0.38 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.45-12.15 (br， 1H)， 7.03-6.93 (m， 3H)， 4.04 (q, J = 6.9 HZ, 2H), 3.75 (s, 3H)， 3.45-3.35 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H)， 2.09-1.98 (m， 2H)， 1.86-1.72 (m, 2H)， 1.32 (t， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.21-1.16 (m, 2H)， 0.92-0.86 (m，
2H)。 実施例 14 (3)
1— (4— (3—シクロプロピルメトキシ一 4—メトキシフエ二ル） 一4— シァノピペリジン— 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000083_0002
TLC： R f 0.35 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.5-12.0 (br， 1H) , 7.04-6.93 (m， 3Η), 3.82 (d, J = 7.2 HZ, 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.46-3.36 (m， 2H)， 2.94-2.86 (m， 2H)， 2.07-1.97 (m, 2H)， 1.85-1.71 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 3H)， 0.91-0.85 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H)， 0.35-0.28 (m, 2H)。 実施例 14 (4)
1一 (4- (3—シクロブチルォキシ— 4—メトキシフエ二ル） 一 4ーシァ ノビペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸
Figure imgf000084_0001
TLC： R f 0.36 (塩ィ匕メチレン：メタノール = 19 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 12.5-12.1 (br, IH) , 7.01-6.93 (m, 2Η)， 6.84 (d, J = 1.8 Hz, IH)， 4.73 (quint, J = 7.5 HZ, IH)， 3.75 (s， 3H) , 3.44-3.36 (m， 2H) , 2.95-2.86 (m,2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.11-1.96 (m， 4H) , 1.83-1.55 (m， 4H) , 1.21-1.15 (m, 2H)， 0.92-0.86 (m,2H)。 実施例 15〜実施例 15 (4)
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 14〜実施例 14 (4) で製 造した化合物を用いて、参考例 5—実施例 3と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 15
N—ヒドロキシ一 2— (4— (3—シクロペンチルォキシ一4—メトキシフ ェニル）一4ーシァノピペリジン一 1一ィル）一 2—メチルプロパンアミド ·
Figure imgf000084_0002
TLC： R f 0.38 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-d5+CDCl3)： (3 7.14 (d， J = 2.1 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H)， 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.95 (br.s, 3H), 4.72 (m， 1H)， 3.73 (s, 3H)， 3.10-3.00 (m, 2H)， 2.80-2.65 (m， 2H)， 2.20-2.00 (m, 4H) , 2.00-1.70 (m, 6H) , 1.60-1.40 (m, 2H) , 1.39 (s， 6H)。 実施例 15 (1)
N—ヒドロキシー 1一 （4— (3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフ ェニル） 一4ーシァノビペリジン一 1—ィル） シクロプロパンカルボキサミ ド ·塩酸塩
Figure imgf000085_0001
TLC： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ;
NMR (pyridine-ds+CDCl3)： δ 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 6.90-6.00 (br， 3H), 4.75 (m, 1H), 3.73 (s， 3H), 3.00-2.90 (m, 2H)， 2.90-2.70 (m, 2H), 2.20-2.00 (m， 4H), 2.00-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m， 2H)， 1.35-1.25 (m， 2H)， 1.10-1.00 (m, 2H)。 実施例 15 (2)
N—ヒドロキシー 1一 （4一 （3—エトキシー 4—メトキシフエ二ル） 一4 ーシァノピペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルポキサミド '塩酸塩
Figure imgf000086_0001
TLC : R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (pyridine-ds+CDCl3) ： δ 8.00-7.20 (br， 3H)， 7.09 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.04 (dd， J = 8.4, 1.8 Hz, IH) , 6.89 (d， J = 8.4 Hz, IH)， 3.91 (q, J = 6.9 HZ, 2H) , 3.74 (s， 3H) , 2.99-2.79 (m, 4H) , 2.19-2.10 (m, 4H)， 1.37-1.27 (m， 5H), 1.09-1.03 (m, 2H) 実施例 1 5 (3)
N—ヒドロキシ— 1一 （4— (3—シクロプロピルメトキシー 4ーメトキシ フエニル) —4一シァノピぺリジン一 1—ィル) シクロプロパンカルボキサ ミド ·塩酸塩
Figure imgf000086_0002
TLC ： R f 0.60 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (pyridine-d5+CDCl3) ： δ 8.60-6.80 (br, 3H) , 7.15 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 9.0, 2,0 Hz, IH) , 6.91 (d, J = 9.0 Hz, IH)， 3.81 (d， J = 6.9 HZ, 2H)， 3.73 (s, 3H), 2.99-2.79 (m, 4H)， 2.20-2.02 (m， 4H)， 1.37-1.31 (m, 2H)， 1.31-1.20 (m, IH) , 1.08-1.03 (m, 2H)， 0.55-0.47 (m, 2H)， 0.32-0.26 (m， 2H)。 実施例 1 5 (4) N—ヒドロキシ一 1— ( 4— ( 3—シクロプチルォキシー 4ーメトキシフエ ニル）一 4ーシァノピペリジン— 1一ィル）シクロプロパン力ルポキサミド ·
Figure imgf000087_0001
T L C： R f 0.64 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (pyridine-ds+CDCl3)： δ 8.00-7.10 (br, 3H)， 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd， J = 8.4， 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.62 (quint, J = 7.5 HZ, 1H)， 3.75 (s， 3H) , 3.00-2.80 (m, 4H)， 2.42-2.30 (m， 2H)， 2.23-2.02 (m, 6H) , 1.74- 1.60 (m， 1H) , 1.58-1.40 (m， 1H)， 1.38-1.32 (m， 2H)， 1.09-1.03 (m, 2H)。 実施例 1 6〜実施例 1 6 ( 1 )
2一 ( 3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエニル) エタンニトリ ルの代わりに相当する二トリル誘導体、 および 2—アミノー 2—メチルプロ パン酸 ·ベンジルエステルの代わりに相当する誘導体を用いて、 参考例 6→ 参考例 7→実施例 9と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合 物を得た。 実施例 1 6
2 - ( 4 - ( 3—ベンジルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一4—シァノピ ペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000088_0001
T L C : R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.50-7.40 (m,2H), 7.45-7.25 (m,3H)， 7.10-7.00 (m，2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 5.15 (s, 2H)， 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.88 (s， 3H) , 3.30 (s, 2H), 3.15-3.00 (m， 2H) , 2.70-2.55 (m, 2H)， 2.20-2.05 (m, 2H), 2.15-1.95 (m， 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz， 3H)。 実施例 16 (1)
2- (4- (3—ベンジルォキシー 4—ジフルォロメトキシフエ二ル） 一 4 —シァノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000088_0002
T L C： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
匪 R (CDC13)： δ 7.42 - 7.30 (m， 5H) , 7.20 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.18 (d, J = 2.4 Hz, IH) , 7.07 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH) , 6.58 (t， J = 75.0 Hz, IH) , 5.15 (s， 2H)， 3.76 (s, 3H) , 3.32 (s， 2H) , 3.08 (dt, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H) , 2.66 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H)， 2.18 (td, J = 12.0， 3.9 Hz, 2H)， 2.09 - 2.01 (m， 2H)。 実施例 17〜実施例 17 (1) 実施例 9で製造した化合物の代わりに実施例 16および実施例 16 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 14と同様の操作に付すことにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 17
2— (4— （3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエニル） 一4—シァノピペリ ジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル
Figure imgf000089_0001
TLC： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル- 1 : 2) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7.00 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH), 6.85 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 5.66 (br, IH) , 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.90 (s， 3H) , 3.30 (s, 2H) , 3.11-3.03 (m, 2H) , 2.72-2.62 (m, 2H) , 2.20-2.04 (m， 4H)， 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 実施例 17 (1)
2— （4一 (3—ヒドロキシー 4—ジフルォロメトキシフエニル) 4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000089_0002
TLC： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.16 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.02 (dd， J - 8.4, 2.4 Hz, IH)， 6.54 (t, J = 73.5 Hz, IH) , 3.76 (s, 3H) , 3.32 (s， 2H)， 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.66 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H) , 2.16 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 2H) , 2.12 - 2.03 (m, 3H)。 実施例 18〜実施例 18 (2)
実施例 11で製造した化合物の代わりに実施例 17または実施例 17 (1) で製造した化合物、 およびシクロプチルアルコールまたは相当するアルコー ルを用いて、 実施例 13と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明 化合物を得た。 実施例 18
2 - (4一 (3- -2—ィルォキシ) 一 4—メトキシフエニル） 4一 一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル
Figure imgf000090_0001
T L C： R f 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (CDC13)： δ 7.26-7.16 (m, 4H) , 7.09-7.05 (m, 2Η) , 6.90-6.86 (m, IH), 5.20 (m, IH) , 4.22 (q， J = 7.2 Hz, 2H),3.82 (s， 3H)， 3.44-3.35 (m， 2H)， 3.31 (s, 2H)， 3.27-3.19 (m, 2H) , 3.14-3.05 (m, 2H) , 2.73-2.63 (m, 2H) , 2.26-2.16 (m, 2H)， 2.15-2.06 (m， 2H) , 1.30 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 18 _( 1 2- (4- (3—シクロブチルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエニル） —4—シァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000091_0001
TLC： f 0.54 (酢酸ェチル： トルエン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H)，
6.97 (d， J = 2.1 Hz, IH), 6.58 (t, J = 75.0 Hz, IH), 4.69 (m， IH), 3.76 (s， 3H),
3.33 (s, 2H)， 3.09 (dt, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H) , 2.66 (td, J = 12.3, 2.7 Hz, 2H) , 2.54 -
2.43 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m， 4H)， 2.11 - 2.02 (m， 2H)， 1.89 (m， IH), 1.72 (m,
1H)。 実施例 18 (2)
2- (4- (3— (インダン一 2—ィルォキシ) —4—ジフルォロメトキシ フエニル） 一 4ーシァノビペリジン— 1一ィル） 酢酸'メチルエステル
Figure imgf000091_0002
TLC： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
画 R (CDC13)： δ 7.27-7.16 (m, 6H)， 7.07 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH) , 6.38 (t， J = 75.3 Hz, IH) , 5.26-5.20 (m, IH)， 3.76 (s, 3H)， 3.41 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 2H) , 3.34 (s， 2H)， 3.20 (dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 2H) , 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.69 (dt, J = 12.0， 2.4 Hz, 2H) , 2.28-2.19 (m, 2H) , 2.14-2.04 (m， 2H)。 実施例 19〜実施例 19 (5)
実施例 11で製造した化合物の代わりに実施例 17 (1) で製造した化合 物、 およびシクロプロピルメチルプロマイドまたは相当するハロゲン誘導体 を用いて、 実施例 12と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化 合物を得た。 実施例 19
2— （4一 (3—シクロプロピルメトキシー 4ージフルォロメトキシフエ二 ル） —4—シァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000092_0001
TLC： R f 0.80 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1)；
NMR (CDC13)： δ 7.18 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.09 - 7.03 (m, 2H)， 6.63 (t， J = 75.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)， 3.32 (s, 2H)， 3.08 (dt, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H) , 2.66 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H) , 2.27-2.15 (m， 2H) , 2.12 - 2.05 (m, 2H) , 1.28 (m， 1H) , 0.69 - 0.63 (m, 2H)， 0.40 - 0.33 (m， 2H)。 実施例 19 (1)
2- (4— (3—シクロブチルメトキシ— 4—ジフルォロメトキシフエニル) 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000093_0001
TLC : R f 0.84 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.17 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, 1H) , 6.57 (t, J = 75.3 Hz, 1H) , 3.99 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 3.76 (s, 3H) , 3.33 (s， 2H)， 3.09 (dt， J = 11.7, 2.4 Hz, 2H)， 2.81 (m, 1H)， 2.67 (td, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H) , 2.28 - 1.82 (m， 10H)。 実施例 19 (2)
2- (4- (3—エトキシ一 4—ジフルォロメトキシフエエル） 一 4ーシァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000093_0002
TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.17 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, 1H) , 6.57 (t， J = 75.3 Hz, 1H) , 4.11 (q， J = 6.9 Hz, 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.32 (s， 2H), 3.08 (d， J = 12.0 Hz, 2H)， 2.66 (dt， J = 12.0， 2.7 Hz, 2H)， 2.26-2.16 (m， 2H) , 2.10-2.05 (m, 2H) , 1.46 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 19 (3)
2— (4— (3—ブトキシー 4ージフルォロメトキシフエ二ル) 4ーシァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000094_0001
T L C : R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.17 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.05 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, IH)， 6.56 (t, J = 75.0 Hz, IH)， 4.03 (t， J = 6.5 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H)， 3.33 (s, 2H) , 3.13-3.05 (m， 2H)， 2.72-2.62 (m， 2H)， 2.27-2.17 (m, 2H) , 2.11- 2.04 (m, 2H) , 1.86-1.76 (m， 2H)， 1.60-1.45 (m, 2H)， 0.99 (t， J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 19 (4)
2- (4- (3—プロポキシ一4—ジフルォロメトキシフエニル） — 4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000094_0002
TLC： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： δ 7.18 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.10 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.05 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, IH) , 6.57 (t， J = 75.0 Hz, IH) , 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.33 (s， 2H)， 3.15-3.00 (m， 2H)， 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.30-2.15 (m, 2H) , 2.15- 2.00 (m, 2H) , 1.86 (sext, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 7.0Ήζ, 3H)。 実施例 19 (5)
2 - (4- (3— （2—メチルプロボキシ） 一 4ージフルォロメトキシフエ ニル） 一 4—シァノピペリジン _ 1—ィル） 酢酸'メチルエステル
Figure imgf000095_0001
TLC : R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.18 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.56 (t， J = 75.3 Hz, IH), 3.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.76 (s, 3H), 3.33 (s， 2H), 3.20-3.00 (m， 2H)， 2.80-2.60 (m, 2H)， 2.30-2.15 (m, 2H)， 2.25-2.00 (m， IH)， 2.20-2.00 (m， 2H) , 1.05 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 0〜実施例 20 (8)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 1 8〜実施例 1 8 (2) およ び実施例 1 9〜実施例 1 9 (5) で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同 様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。
なお、 実施例 20 (3) の化合物は、 公知の方法により塩酸塩に変換した。 実施例 2 0
2— (4- (3 (インダン一 2—ィルォキシ) —4ーメトキシフエ二ル) 4- - 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000095_0002
TLC： R f 0.68 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =30 : 2 : 1) NMR (DMSO-d6)： δ 7.28-7.23 (m， 2H)， 7.19-7.13 (m， 2H) , 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, IH), 6.98 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 5.28 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.80-2.60 (br, 1H)， 3.39-3.30 (m, 2H)， 3.25 (s, 2H)， 3.16-2.98 (m, 4H)， 2.66-2.53 (m， 2H)， 2.15-1.97 (m, 4H)。 実施例 20 (1)
2- (4- (3—シクロブチルォキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ二ル) 一 4—シァノビペリジン— 1—ィル） 酢酸
F
Figure imgf000096_0001
TLC： R f 0.67 (クロ口ホルム：メタノール =3 ： 1)；
NMR (DMSO- ）： δ 7.21 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.10 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH)， 7.08 (t, J = 74.4 Hz, IH)， 7.06 (d， J = 2.1 Hz, IH)， 4.85 (m， IH)， 4.25 - 2.60 (br.s, IH) , 3.24 (s， 2H)， 3.01 (br.d, J = 12.0 Hz, 2H)， 2.58 (br.t, J = 12.0 Hz, 2H)， 2.48 - 2.34 (m， 2H) , 2.16 - 1.94 (m, 6H)， 1.77 (m, IH) , 1.62 (m, IH)。 実施例 20 (2)
2- (4- (3 - (ィンダン一 2—ィルォキシ) 一 4—ジフルォロメトキシ フエニル） 一 4—シァノビペリジン— 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000097_0001
TLC ： R f 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.32-7.14 (m, 7H)， 6.91 (t， J = 74.4 Hz, IH)， 5.43-5.37 (m, IH), 4.00-2.60 (br, IH), 3.39 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 2H)， 3.24 (s, 2H), 3.07- 3.00 (m， 4H) , 2.60 (dt, J = 11.7, 3.0 Hz, 2H)， 2.17-2.03 (m, 4H)。 実施例 2 0 (3)
2— （4— (3—シクロプロピルメトキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ二 ル） —4—シァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸'塩酸塩
Figure imgf000097_0002
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール =2 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 7.21 - 7.14 (m， 2H) , 7.02 (t， J = 74.4 Hz, IH) , 7.01 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, IH) , 4.12 (s， 2H)， 3.95 - 2.95 (br.s, 2H) , 3.85 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 3.58 (br.d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.23 (br.t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.54 - 2.31 (m， 4H) , 1.14 (m, IH) , 0.47 (m， 2H)， 0.24 (m, 2H)。 実施例 2 0 (4)
2— (4— （3—シクロプチルメ卜キシ一 4ージフルォロメトキシフエニル） 4ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000098_0001
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール =3 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.25 (d， J = 2.4 Hz, IH) , 7.21 (d， J = 8.4 Hz, IH)， 7.11 (dd， J = 8.4, 2.4 Hz, IH) , 7.03 (t， J = 74.4 Hz, IH)， 4.06 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 4.00圍 2.80 (br.s， IH), 3.24 (s， 2H)， 3.02 (br.d, J = 12.0 Hz, 2H)， 2.72 (m， IH), 2.59 (td, J = 12.0, 2.7 Hz, 2H)， 2.17 - 1.95 (m， 6H) , 2.00 - 1.75 (m， 4H)。 実施例 20 (5)
2— (4- (3—エトキシー 4—ジフルォロメトキシフエ二ル) 4—シァ ノピぺリジン一 1—ィル) 酢酸
Figure imgf000098_0002
TLC： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 7.22-7.19 (m, 2H)， 7.09 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, IH)， 7.06 (t， J = 74.4 Hz, IH) , 4.13 (q， J = 6.9 Hz, 2H) , 4.00-3.00 (br, IH) , 3.21 (s， 2H) , 3.01 (d， J = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 11.7， 3.0 Hz, 2H), 2.13-1.99 (m， 4H)， 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 20 (6) 2- (4- (3—ブトキシー 4—ジフルォロメトキシフエニル） 一 4ーシァ ノピペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000099_0001
TL C ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ; NMR (CDC13 + DMSO-d6) ： δ 7.17 (d， J = 8.1 Hz, IH)， 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.57 (t， J = 75.2 Hz, IH), 4.03 (t， J二 6.5 Hz, 2H), 3.57 (br, IH)， 3.29 (s， 2H)， 3.20-3.10 (m， 2H)， 2.72-2.61 (m， 2H)， 2.30-2.19 (m， 2H) , 2.13-2.05 (m， 2H)， 1.86-1.76 (m， 2H)， 1.58-1.44 (m, 2H)， 0.99 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 20 (7)
2— （4— (3—プロポキシ一 4—ジフルォロメトキシフエニル） —4ーシ ァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000099_0002
TL C： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-d6)： δ 12.40-11.00 (br, 1H) , 7.30-7.15 (m,2H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, IH)， 7.05 (t, J = 74.4 Hz, IH)， 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.23 (s， 2H) , 3.10-2.95 (m, 2H)， 2.70-2.50 (m, 2H) , 2.20-2.00 (m, 4H)， 1.74 (sext, J = 6.6 Hz, 2H),0.98 (t， J = 6.6 Hz， 3H)。 実施例 20 (8)
2— （4— (3— （2—メチルプロボキシ） 一 4ージフルォロメトキシフエ ニル） 一 4—シァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸
Figure imgf000100_0001
TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸- 10 : 2 : 1) ; NMR (DMSO-d6)： δ 12.20-10.80 (br, IH) , 7.25-7.20 (m, 2Η), 7.11 (dd, J = 8.7， 2.4 Hz, IH)， 7.04 (t， J = 74.4 Hz, IH)， 3.86 (d， J = 6.3 Hz, 2H)， 3.23 (s， 2H) , 3.10-2.95 (m, 2H)， 2.65-2.50 (m, 2H)， 2.20-2.00 (m, 5H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 参考例 8
3一 (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル) 一 2， 4一ビス (エトキシカルポニル） — 5—ヒドロキシ一 5—メチルシクロへキサン— 1 一オン
Figure imgf000100_0002
3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシベンズアルデヒド (30 g) お よびァセト酢酸ェチル （33.36ml) をエタノール （7ml) に溶解し、 ピぺ リジン （4ml) を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物にエタノール を加え、 固形物を砕いてからろ取した。 ろ取物をエタノールで洗浄し、 下記 物性値を有する標題化合物 （37.1 g) を得た。
T L C： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 6.87 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 6.81 (d， J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75
(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.75-4.69 (m, 1H)， 3.95-3.70 (m， 6H) , 3.67
(s， 3H)， 3.26 (d， J = 12.0 Hz, 1H) , 2.90 (d， J = 13.5 Hz, 1H)， 2.31 (d, J = 13.5 Hz,
1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.63 (m， 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.23 (s， 3H)， 0.96
(t， J = 7.2 Hz, 3H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 9
3— (3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエニル） 3—力ルポキ シメチルプロパン酸
Figure imgf000101_0001
参考例 8で製造した化合物（37.1 g) をエタノール（370ml)およびテ トラヒドロフラン （200ml) に溶解し、 水酸化ナトリウム （200 g) および水 (200ml) を加えて、 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温 まで冷却後、 エタノールを減圧下留去した。 反応混合物を氷浴で冷やしなが ら濃塩酸 (410ml) で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （26.28g) を得た。 得られた化合物は精製せ ずに次の反応に用いた。
TLC： R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ； NMR (DMSO-d6) ： δ 12.01 (br, 2H), 6.83-6.79 (m， 2H)， 6.72 (dd, J = 8.3， 2.0 Hz, 1H)， 4.77-4.71 (m, IH), 3.68 (s， 3H), 3.38-3.30 (m， IH), 2.59 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 2H) , 2.46 (dd, J = 15.6， 8.4 Hz, 2H) , 1.92-1.78 (m, 2H)， 1.76-1.62 (m, 4H), 1.62-1.46 (m,2H)。 参考例 10
4- (3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエ二ル） ピペリジニ 2 6—ジオン
Figure imgf000102_0001
参考例 9で製造した化合物 （26.28g) に尿素 （14.5g) を加え、 165Ό で 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 ジクロロメタン （150 ml) を加えた。 不溶物をろ過した。 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェ チルを加えて砕いた後、 再結晶させた。 結晶をろ取後、 乾燥することにより、 下記物性値を有する標題化合物 （14.02g) を得た。
TLC： R f 0.77 (クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.79 (s， IH) , 6.89-6.85 (m, 2Η)， 6.75 (dd, J = 8.4， 2.1 Hz, 1H)， 4.76 (m, 1H)， 3.70 (s， 3H)， 3.35 (m， 1H)， 2.77 (dd, J = 16.8， 10.8 Hz, 2H)， 2.61 (dd, J = 16.8, 4.7 Hz, 2H) , 1.95-1.80 (m， 2H)， 1.78-1.61 (m, 4H)， 1.61- 1.50 (m, 2H)。 参考例 11
4一 （3—シクロペンチルォキシ— 4—メトキシフエ二ル） ピペリジン .塩
Figure imgf000103_0001
水素化リチウムアルミニウム （7.0g)をテトラヒドロフラン（150ml) に懸濁させ、 氷冷下、 参考例 10で製造した化合物 (7 g) のテトラヒドロ フラン （150ml) 溶液を内温 30°C以下で滴下し、 室温で 3時間撹拌し た。 反応混合物を氷冷後、 内温 3 0°C以下で飽和硫酸ナトリウム水溶液 （3 Oml) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物にエーテル （200 ml) および無水硫酸マグネシウムを加えて室温で 2時間撹拌した。 反応混 合物をセライトでろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣に 4N塩化水素—酢 酸ェチル溶液 （6ml) を加えて撹拌後、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有す る標題化合物 （7.2 g) を得た。
TL C： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 6.68 (dd， J = 8.1， 1.9 Hz, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.68 (s， 3H) , 3.36 (m, 1H)， 3.31 (br, 2H) , 3.02-2.94 (m, 2H)， 2.58-2.52 (m， 2H)， 1.94-1.39 (m， 12H)。 実施例 21
2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) ピベリジ ン— 1—ィル） 酢酸'ェチルエステル
Figure imgf000104_0001
参考例 4で製造し.た化合物の代わりに参考例 1 1で製造した化合物を用い て、 実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 6.82-6.71 (m, 3H)， 4.75 (m， 1H)， 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.82 (s， 3H)， 3.25 (s, 2H)， 3.10-3.02 (m, 2H)， 2.43 (m, 1H) , 2.33-2.23 (m， 2H) , 1.95-1.75 (m, 10H)， 1.70-1.50 (m, 2H)， 1.29 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 22
2— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル） ピベリジ ンー 1一ィル） 酢酸
Figure imgf000104_0002
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 21で製造した化合物を用い て、 実施例 2と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化 合物を得た。
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 6.79 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 6.73
(dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1H)， 4.79-4.72 (m， 1H)， 4.11 (s， 2H)， 3.70 (s， 3H) , 3.59-3.49 (m, 2H) , 3.32 (br, IH) , 3.18-3.05 (m， 2H)， 2.74-2.68 (m , IH)， 2.04-1.80 (m， 6H)， 1.77-1.63 (m, 4H)， 1.63-1.50 (m, 2H)。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50mgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシ フエニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1—ィル） ァセトアミド *塩酸塩
5.0 g ·カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1
'微結晶セルロース …… 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5ml ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• N—ヒドロキシ一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシ フエニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） ァセトアミド '塩酸塩
2.0 g
•マンニ 1 ^一ル 20 g
•蒸留水 '一1000111

Claims

1· 一般式 （I) 一青 (I) の (式中、 ま、 1) 水素原子、 または 2) シァノ基を表わし、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 1) Cl〜8アルキル基、 2) C3〜 7シクロアルキル基、 3) C 3〜7シクロアルキル基で置換された C 1〜8 アルキル基、 4) 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基、 5) 水素原子、 6) フエニル基で置換された C 1~8アルキル基、 7) C1 〜 8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基、 または 8) (CH2)n (基中、 nは 1〜5を表わす。 ） を表わし、 R4および R5は、 それぞれ独立して、 1) 水素原子、 または 2) Cl〜87 ルキル基を表わし、 または R 4および R 5は、 結合している炭素原子と一緒になつて C 3〜 7の飽和炭素 環を表わし、 R6は、 1) 水酸基、 2) Cl〜8アルコキシ基、 3) —NHOH基、 または4) フエニル基で置換された C 1〜8アルコキシ基を表わし、 mは 0または 1〜4の整数を表わす。 ） で示されるピペリジン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩。 2. 請求の範囲 記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (Ι') (式中、 R6'は、 1) 水酸基、 2) C l〜8アルコキシ基、 または 4) フエ ニル基で置換された C 1〜8アルコキシ基を表わし、 その他の記号は請求の 範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示されるピぺリジン誘導体化合物また はそれらの非毒性塩。 3. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 (1") (式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載と同じ意味を表わす。 ） で示され るピペリジン誘導体ィヒ合物またはそれらの非毒性塩。 4. R6'が水酸基である請求の範囲 2記載のピぺリジン誘導体化合物。 5. R6'が C 1〜8アルコキシ基、 またはフエニル基で置換された C 1〜 8アルコキシ基である請求の範囲 2記載のピぺリジン誘導体化合物。 6. 化合物が、
(1) 2 - (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4—メトキシフエ二ル) -4 ーシァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(2) 2 - (4一 （3， 4—ジメトキシフエニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(3) 2— (4- (3—エトキシ _4ーメトキシフエニル） 一4—シァノピぺ リジン一 1—ィル） 酢酸、
(4) 2— (4— (3—シクロプロピルメトキシー 4ーメトキシフエ二ル) 一 4ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸、
(5) 2— (4— (3—イソプロピルォキシ一 4ーメ卜キシフエニル) -4- シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(6) 2- (4— (3—シクロブチルォキシ— 4—メトキシフエ二ル) 一 4一 シァノビペリジン— 1—ィル） 酢酸、
(7) 2- (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4—メトキシフエニル) —4 —シァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸、
(8) 4- (4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) -4 —シァノピペリジン一 1—ィル） ブタン酸、
(9) 2— （4一 (3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシフエ二ル) —4 —シァノピペリジン一 1—ィル） ブタン酸、
(10) 2— (4一 (3—シクロペンチルォキシー 4—ジフルォロメトキシフエ ニル） —4ーシァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸、
(11) 2- (4— ( 3—シク口ペンチルォキシー 4—ェトキシフエニル) —4
—1一ィル） 酢酸、
(12) 2- (4- (3—シクロペンチルォキシー 4一エトキシフエニル） 一 4 ーシァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸、
(13) 2- (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4一イソプロピルォキシフエ エル） —4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(14) 2— (4— （3—イソプロピルォキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ二 ル） 一 4—シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(15) 2— (4— (3—シクロへキシルォキシ一4—ジフルォロメトキシフエ ニル） 一 4ーシァノピペリジン— 1—ィル） 酢酸、
(16) 3— (4一 (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) -4 ーシァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸、
(17) (2 R) - 2 - (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ ニル） 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸、
(18) (2 S) -2- (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ ニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸、
(19) 2 - (4一 (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメ卜キシフエニル) —4 —シァノピペリジン— 1—ィル） 一 2—メチルプロパン酸、
(20) 1一 （4— (3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエ二ル) -4 —シァノピペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸、
(21) 1― (4一 （3—エトキシー 4—メトキシフエ二ル) 一 4—シァノピぺ リジン— 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸、
(22) 1- (4- (3—シクロプロピルメトキシ一 4—メトキシフエニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸、
(23) 1一 （4— (3—シクロプチルォキシ— 4—メトキシフエ二ル） 一 4一 シァノピペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸、
(24) 2— （4一 （3—（インダン一 2—ィルォキシ） 一 4ーメトキシフエ二 ル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(25) 2— （4— (3—シクロプチルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二 ル） 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(26) 2- (4- (3— (インダン一 2—ィルォキシ） 一4—ジフルォロメト キシフエニル） 一 4—シァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸、
(27) 2- (4一 （3—シクロプロピルメトキシー4ージフルォロメトキシフ ェニル） 一4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(28) 2- (4- (3—シクロブチルメトキシー 4ージフルォロメトキシフエ ニル） —4ーシァノピペリジン— 1一ィル） 酢酸、
(29) 2— （4一 （3—エトキシ一 4ージフルォロメトキシフエニル） 一4— シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(30) 2— （4一 (3—ブトキシー 4ージフルォロメトキシフエニル) —4一 シァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸、
(31) 2- (4- (3—プロポキシ一 4ージフルォロメトキシフエニル） —4 ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸、
(32) 2— (4- (3— （2—メチルプロボキシ） 一 4ージフルォロメトキシ フエニル） 一 4—シァノピペリジン— 1—ィル） 酢酸、 または
(33) 2— （4— (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル） ピぺ リジン一 1一ィル）酢酸である請求の範囲 4記載のピぺリジン誘導体化合物。 7. 化合物が、
(1) 2 - (4— (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキシフエ二ル) —4 ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(2) 2- (4- (3, 4ージメトキシフエ二ル） 一 4—シァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル、
(3) 2- (4一 (3—エトキシー 4ーメトキシフエ二ル) 一 4一シァノピぺ リジン— 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、 (4) 2— (4- (3—シクロプロピルメトキシー 4—メトキシフエニル） 一 4—シァノピペリジン— 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(5) 2— （4一 （3—イソプロピルォキシ _ 4ーメトキシフエ二ル） 一 4一 シァノピペリジン— 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステル、
(6) 2— (4— （3—シクロブチルォキシ一 4ーメトキシフエニル） 一 4— シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸，ェチルエステル、
(7) 2- (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル) —4 —シァノピぺリジン一 1一ィル） プロパン酸 ·ェチルエステル、
(8) 4- (4- (3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシフエエル) -4 一シァノピぺリジン一 1—ィル) ブタン酸 ·ェチルエステル、
(9) 2 - (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) —4 ーシァノビペリジン— 1一ィル） ブタン酸 ·ェチルエステル、
(10) 2— (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—ジフルォロメトキシフエ ニル） 一 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、 (11) 2— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4—エトキシフエニル) 一 4 ーシァノビペリジン一 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル、
(12) 2— （4— (3—シクロペンチルォキシ一 4 _エトキシフエニル) —4 —シァノピペリジン一 1一ィル） プロパン酸'ェチルエステル、
(13) 2— （4一 ( 3—シク口ペンチルォキシー 4ーィソプロピルォキシフエ ニル） 一 4—シァノピペリジン _ 1—ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(14) 2 - (4一 (3一^ Γソプロピルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二 ル） —4—シァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(15) 2— (4- (3—シクロへキシルォキシ一 4ージフルォロメトキシフエ ニル） 一 4ーシァノピペリジン— 1—ィル） 酢酸'ェチルエステル、 (16) 3— （4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) —4 —シァノビペリジン— 1一ィル） プロパン酸.メチルエステル、 (17) ( 2 R) - 2 - ( 4— ( 3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ ニル） —4ーシァノビペリジン一 1一ィル） プロパン酸.メチルエステル、
(18) ( 2 S ) 一 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシフエ ニル） —4—シァノピペリジン一 1—ィル） プロパン酸'メチルエステル、 (19) 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエニル） —4 ーシァノビペリジン— 1—ィル） 一 2—メチルプロパン酸 ·ベンジルエステ ル、
(20) 1ー （4一 （3—シクロペンチルォキシ— 4—メトキシフエニル） —4 ーシァノビペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸'ベンジルエス テル、
(21) 1— ( 4一 （3—エトキシ一 4ーメトキシフエニル） 一 4ーシァノピぺ リジン一 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル、
(22) 1一 （4一 （3—メトキシメトキシ一 4—メトキシフエ二ル） 一 4—シ ァノピペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル、 (23) 1一 （4一 （3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ二ル） ー4ーシァノピ ペリジン一 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステル、 (24) 1一 （4一 （3—シクロプロピルメトキシ一 4—メトキシフエ二ル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボン酸'ベンジルェ ステル、
(25) 1 - ( 4 - ( 3—シクロブチルォキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一 4— シァノピペリジン— 1—ィル） シクロプロパンカルボン酸 ·ベンジルエステ ル、
(26) 2— （4一 （3—ベンジルォキシー 4ーメトキシフエニル） 一 4ーシァ ノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(27) 2— （4一 （3—ベンジルォキシ一 4—ジフルォロメトキシフエ二ル） 一 4ーシァノピペリジン— 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル、 (28) 2— （4一 （3—ヒドロキシ一 4ーメトキシフエ二ル） 一 4—シァノピ ペリジン— 1—ィル） 酢酸 ·ェチルエステル、
(29) 2— （4一 （3—ヒドロキシー 4—ジフルォロメトキシフエニル） 一 4 ーシァノピペリジン— 1—イリレ） 酢酸 ·メチルエステル、
(30) 2— （4一 （3— (インダン一 2—ィルォキシ） 一 4ーメトキシフエ二 ル） 一4—シァノビペリジン一 1一ィル） 酢酸'ェチルエステル、
(31) 2— （4一 （3—シクロブチルォキシ— 4ージフルォロメ卜キシフエ二 ル） —4ーシァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸'メチルエステル、
(32) 2 - ( 4一 （3— （インダン— 2—ィルォキシ） 一 4—ジフルォロメト キシフエニル） —4—シァノビペリジン— 1—ィル） 酢酸'メチルエステル、
(33) 2— （4一 ( 3—シクロプロピルメトキシ _ 4—ジフルォロメトキシフ ェニル） 一 4ーシァノピペリジン— 1一ィル） 酢酸'メチルエステル、
(34) 2— ( 4— ( 3—シクロブチルメトキシ— 4—ジフルォロメトキシフエ ニル） —4ーシァノピペリジン一 1一ィル） 酢酸'メチルエステル、
(35) 2— （4— ( 3—エトキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二ル） 一 4一 シァノピぺリジン一 1—ィル） 酢酸 ·メチルエステル、
(36) 2 - ( 4 - ( 3—ブトキシ一 4ージフルォロメトキシフエニル） 一 4一 シァノピぺリジン— 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル、
(37) 2 - ( 4 - ( 3—プロポキシ一 4ージフルォロメトキシフエ二ル) —4 ーシァノピペリジン— 1一ィル） 酢酸 ·メチルエステル、
(38) 2― ( 4 - ( 3 - ( 2—メチルプロボキシ） 一4ージフルォロメトキシ フエニル） 一 4—シァノピペリジン一 1—ィル） 酢酸'メチルエステル、 ま たは
(39) 2— (4— （3—シクロペンチルォキシ— 4ーメトキシフエ二ル） ピぺ リジン一 1一ィル） 酢酸 ·ェチルエステルである請求の範囲 5記載のピペリ ジン誘導体化合物。
8. 化合物が、
(I) N—ヒドロキシー 2— (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキ シフエ二ル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） ァセトアミド、
(2) N—ヒドロキシ一 2— （4一 (3, 4ージメトキシフエ二ル） ー4ーシ ァノピペリジン _ 1一ィル） ァセトアミド、
(3) N—ヒドロキシ一 2— (4— （3—エトキシ一 4—メトキシフエニル） —4—シァノピペリジン一 1一ィル) ァセトアミド、
(4) N—ヒドロキシ一 2— （4— (3—シクロプロピルメトキシ— 4—メト キシフエニル) 一 4一シァノピぺリジン一 1一ィル) ァセトアミド、
(5) N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—イソプロピルォキシ一 4ーメトキシ フエニル） — 4—シァノピぺリジン一 1一ィル) ァセトアミド、
(6) N—ヒドロキシー 2— (4一 (3—シクロブチルォキシー 4ーメトキシ フエニル） —4—シァノピペリジン— 1一ィル) ァセトアミド、
(7) N—ヒドロキシー 2— (4— （3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキ シフエニル） 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル) プロパンアミド、
(8) N—ヒドロキシー 4— (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキ シフエニル） 一4—シァノピペリジン一 1一ィル） ブタンアミド、
(9) N—ヒドロキシ一 2一 (4— (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキ シフエ二ル） —4一シァノピぺリジン一 1—ィル) ブタンアミド、
(10) N—ヒドロキシー 2— (4— ( 3—シク口ペンチルォキシー 4ージフル ォロメトキシフエ二ル) 一 4ーシァノピペリジン一 1—ィル) ァセトアミド、
(II) N—ヒドロキシー 2— (4— （3—シクロペンチルォキシ一 4ーェトキ シフエニル） _ 4ーシァノピペリジン一 1一ィル） ァセトアミド、
(12) N—ヒドロキシー 2— (4一 (3—シクロペンチルォキシー 4ーェトキ シフエニル） _ 4ーシァノビペリジン一 1一ィル） プロパンアミド、 (13) N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4一^ Tソプ 口ピルォキシフエニル） 一4ーシァノピペリジン一 1—ィル） ァセトアミド、
(14) N—ヒドロキシ一 3— (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキ シフエニル） 一4—シァノピペリジン一 1一ィル） プロパンアミド、
(15) (2 R) 一 N—ヒドロキシー 2— （4一 （3—シクロペンチルォキシ一 4—メトキシフエニル） 一4—シァノビペリジン一 1一ィル） プロパンアミ ド、
(16) (2 S) 一 N—ヒドロキシ— 2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4—メトキシフエ二ル) 一 4ーシァノピペリジン一 1一ィル) プロパンアミ ド、
(17) N—ヒドロキシ一 2— (4- (3—シクロペンチルォキシー 4ーメトキ シフエニル） 一4ーシァノビペリジン一 1一ィル） 一2—メチルプロパンァ ミド、
(18) N—ヒドロキシ一 1一 (4- (3—シクロペンチルォキシ一 4ーメトキ シフエニル） _ 4ーシァノピペリジン一 1—ィル） シクロプロパンカルポキ サミド、
(19) N—ヒドロキシー 1一 （4— (3—エトキシー 4—メトキシフエニル) 一 4—シァノピぺリジン一 1一ィル） シクロプロパンカルボキサミド、
(20) N—ヒドロキシ一 1一 （4一 （3—シクロプロピルメトキシ一 4ーメト キシフエニル) —4—シァノピペリジン— 1—ィル） シクロプロパンカルボ キサミド、 または
(21) N—ヒドロキシー 1— (4— (3—シクロブチルォキシー 4ーメトキシ フエニル） 一 4—シァノピペリジン一 1一ィル) シクロプロパンカルポキサ ミドである請求の範囲 3記載のピぺリジン誘導体化合物。
9. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示されるピペリジン誘導体化合物 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する P D E 4阻害剤。
1 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示されるピぺリジン誘導体化合 物、 またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する、 炎症性疾患（喘息、 閉塞性肺疾患、 敗血症、 サルコィドーシス、 腎炎、 肝炎、 腸炎） 、 糖尿病性 疾患、 アレルギー性疾患 （アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アトピ 一性皮膚炎） 、 自己免疫疾患 （潰瘍性大腸炎、 クローン病、 リュウ一マチ、 乾癬、 多発性硬化症、 膠原病） 、 骨粗しょう症、 骨折、 肥満症、 抗うつ、 パ —キンソン病、 痴呆症、 虚血再かん流障害、 白血病、 A I D Sの予防および ノまたは治療剤。
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