TW317566B - - Google Patents

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Λ 6 Η 6 五、發明説明（1) 本發明可用以防治過敏及氣喘之一糸列四環化合物， 係（1，2,3,4，10,141>-六氫毗畊駢〔1,2-3〕毗咯駢〔2, 1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）烷酸及其酯。本發明亦 提供用這些化合物之方法及組成物；及其製法。 此型化合物一些為己知《例如，如下式（A)米安寫林 (mianserin)

㈧ (請先閲讀背面之注意事項再填寫木S) 裝- 訂- 線- 如下式（B)米大吖品（fflirtazapine) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印级

(B) 私紙張尺度遑用中B B家標準(CNS) T4規格(210 x 297公龙） 317566 Λ 6 Η 6 五、發明説明（2 ) 如下式（C)阿布大吖品（aptazapine

(C) 如下式（D)2-(2-羥乙基）-1,2, 3,4, 10, 14b-六氫吡阱駢 〔1,2-a〕毗咯駢〔2，l-c] 〔1,4〕苯駢二吖庚因：

(D)

本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS) 4規格（210x297公徒) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木頁) 裝- 線 Λ 6 _Η6_ 五、發明説明（3 ) 如下式（F ) 2 - ( 2 -胺甲醒乙基）-1 , 2 , 3 , 4，1 0，1 4 b -六氧..二 苯駢[c , f〕吡阱駢〔1 , 2 - a ]吖庚因

(請先閲讀.背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 乃記載於美國專利4 , Q 2 5，5 1 3及4 , 0 6 2 , 8 4 8 ,歐洲專利 1585及PCT申請WO-88/07397,據稱有種種活性，包括 抗抑鬱及抗組織胺活性。 最類似之先前技術應為歐洲專利申請4 4 7 8 5 7，記載 一糸列四環化合物，結構近似某些本發明者。我們驚奇 地發現本發明化合物之這些異搆物其i 4 b位碳原子呈R组 態者有至少相等活性，而1 4 b ( R )異構物比此先前技術中 消旋物顯著地降低毒性。 據稱有抗過敏活性之上述化合物並不完全滿意，活性 之強度低於有用市售品所需，且常發生副作用，如中樞 神經糸之刺激或抑制。故殷望開潑治療劑，不但優異之 抗組織胺，抗過敏及抗氣喘活性，且殆無如中樞神經系 之抑制或刺激等不良反應。 除此先前技術之外，由本受讓人在1 9 3 0年1 {]月3日申 裝· 線- 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS) T4規格（210X297公龙) 317566 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4) 請之美國專利申請Ο 7 / 5 9 2 2 7 9及其相當之Ε Ρ 4 2 1 8 2.3 也記載類似化合物。 我們現在發現一条列四環化合物，能滿足這些種種要 求。 / 故本發明之目的為提供一糸列新穎二苯駢一吡阱駢-吖 庚因及苯駢-吡咯駢-吡阱駢-吖庚因衍生物。' 本發明之另一目的為提供某些這種化合物，具有抗組 織胺及/或抗過敏及/或抗氣喘活性者。 本發明之另一目的為提供某些這種化合物，具有抗組 織胺及/或抗過敏及/或抗氣喘活性而無如嘻眠等不良 反應。 本發明之另一目的為提供用這些化合物之方法及組成 物。 其他目的及優點可從下文明白。 本發明之化合物為如下式（I )化合物及其製藥容許鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 經濟部4央櫺準局貝工消費合作杜印51

本紙張尺度逍用中《國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） Λ 6 η 6 五、發明説明（5 ) R 1為氫，Ci- s烷基，芳族磺環為C 3 - i0之芳..基 而可未取代或有至少一値取代基選自：鹵素，Cl- 4 烷基及C；L- 4烷氧基，或芳Ci- 4烷基而取代著至少 一個上述芳基； / Z為C 3 - 7伸烷基。 本發明也提供防治氣喘及過敏之製藥組成物，内含有 效量活性化合物，配合製藥容許載體或稀釋劑，其中活 性化合物為至少一種上逑化合物（I)或其製藥容許鹽。 本發明更提供防治人等哺乳類氣喘或過敏之方法，乃 投予有效量至少一種上述化合物（I)或其製藥容許鹽。 本發明也提供本化合物之製法，容後詳述。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫木页) 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明化合物包括A - B為=C = C H -之如下式（I a )化合 物：

式中Z及R 1同前，及A - B為N之如下式（I b )化合物： 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 訂_ 線· 317566 Λ 6 Η 6 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 )

化合物（I)中，若^為^- 6烷基時，可為直或分 枝^ - 6者，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基 基基 戊戊 三基 第甲 基基 >丁戊 基基 甲甲 基基 丙戊 基基 乙甲 基基 戊甲 基二 甲3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 基基 基 甲 基 甲 基基 基 丁 基 甲 基 丁 基 甲 基 甲 基 丁 基 乙 線. 宜 中 其 基 己 異 基 己 基 乙 基 甲 宜 尤 基 烷 〇 ， Inn 基10上 乙h以 及 一 基C6有 甲宜或 為基代 好烴取 最族未 ,芳可 基10此 I~> - I 〇 異 5 基 及lc^ *22-丁itfc及 ’時* *罾 基- Ιΐχ 1 Λ， ，1,基 基R1苯 丙若如 , 例 代括素 基f 取 € 包鹵 逑ΐ例 限 別 特 無 數 値' 其 0 基 値 7 為 基 萘 個 5 為 碘 及 溴 氣 氟 如 數之 位基 代代 取取 可些 ; 於這 溴 制， 或 受阻 氣 可位 ， 惟體 氟 ，立 宜 定及 ， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公龙） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（7 ) C 1 - 4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 ，異丁基，第二丁基，第三丁基，宜甲基或乙基，尤宜 甲基； Ci- 4烷氣基，如甲氧基，乙氧基，丙氣基，異丙 氧基及丁氣基，宜甲氣基或乙氧基，尤宜甲氣基。 這些取代基中，宜鹵素，尤其氟及氯，Cl - 2烷基 ，尤其甲基，Ci - 2烷氣基，尤其甲氧基。取代芳基 之特例包括鄰，間及對甲苯基，2-, 3 -及4 -乙苯基，2- ,3 -及4 -丙苯基，2-, 3 -及4 -溴苯基，2-, 3 -及4 -氮苯 基，2-， 3-及4-氟苯基，2-, 3-及4-甲氣苯基，2-, 3- 及4-乙氣苯基，2, 4-二氣苯基，2, 6-二氟苯基，2 ,4-二 氣苯基，2-氮-4-氟苯基，4-氯-2-氟苯基，6-氯-2-氟 苯基。但宜未取代苯基。 若R1為芳垸基時，可為Ci- 4烷基而取代著至少一 痼，宜1或2値前述芳基，宜未取代或如前述被取代之 苯基或萘基。這種芳烷基包括苄基，苯乙基，二苯甲基 ，三苯甲基，1-苯乙基，3 -苯丙基，2 -苯丙基，4 -苯丁 基，（1-萘基）甲基，（2-萘基）甲基，2-(1-萘基）乙基， ，1-(1-萘基）乙基，2-(2-萘基）乙基，1-(2-萘基）乙基 及二（1-萘基）甲基，其中宜苄基及二.苯甲基。芳基可未 取代或宜有1〜3個前述取代基·此時可為任何前述未取代 ，惟其中未取代芳基代之以前述取代芳基。但宜未取代 芳烷基，尤其苄基。 ---------------1 -------裝-------玎------ (請先閱*:.';背面之;±*#項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（8 ) 本 化 合 物 中 Z 為 C ： 3 - 7伸院基， 此可為直或分枝 鍵 〇 若 伸 院 基 之 同 一 碳 原 子 — 邊 接 四 環 条 之N 而 一邊 接 一 C0 0R 1 9 則 此 基 有 時 稱 亞 院 基 0 例 如 三 亞甲 基 ,伸 丙 基 1 四 亞 甲 基 > 3 - 甲 基 三 甲 基 C -C Η ： Ϊ C Η 2 C Η ( GH 3 )- 3 9 五 亞 甲 基 f 3 , 3 - 二 甲 基 三 亞 甲 基 C -C Η 2 C Η 2 ：C ( C Η 3 ] 9 亞 甲 基 9 5 - 甲 基 五 亞 甲 基 [-CH 2CH2CH2CH, 2CH(CH3 )-] 9 七 亞 甲 基 y 5 , 5 - 二 甲 基 五 亞 甲 基 C -C Η 2 ，C Η ： > CH ： ί C Η .‘ ϊ ( C Η 3 ) > - ] 〇 其中宜三亞甲基， 3 - 甲 基 — 亞 甲 基 五 亞 甲 基 9 3 , 3- 二 甲 基 三亞 甲 基， 5- 甲 基 五 亞 甲 基 9 七 亞 甲 基 及 5， 5- 二 甲 基 五 亞甲 基 ,尤 宜 三 亞 甲 基 及 3 , 3 - 二 甲 基 三 亞 甲 基 〇 本 化 合 物 包 括 若 干 鹼 性 N , 故能形成酸加成鹽。 鹽之 性 質 無 特 別 限 定 > 只 要 能 供 治 療 > 則 可 製 藥。 若 供非 治 療 > 如 製 造 其 他 可 能 更 活 性 化 合 物 時 之 中 間體 > 則其 至 此 限 制 亦 無 〇 這 種 酸 加 成 鹽 之 例 包 括 與 礦酸 尤其 氫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鹵酸（如鹽酸，氫氟酸，氫溴酸或氫碘酸），或其他礦酸 (如硫酸，硝酸，磺酸，過氯酸或磷酸）之鹽，與有機羧 酸，如反丁烯二酸，酒石酸，草酸，順丁烯二酸，丁二 酸或檸檬酸之鹽，與磺酸，如烷磺酸或鹵烷磺酸，如甲 磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸，或與芳磺酸，如苯磺酸或 對甲苯磺酸之鹽；及與胺基酸，如麩胺酸或天冬胺酸之 酸加成鹽。宜反丁烯二酸鹽及鹽酸鹽。 若R 1為氫，即化合物（I )為羧酸時，也可形成與陽離 -10- -------------*----| -------裝------#----- (清电閱-背面之注意事項再塡萬本頁) 衣纸張尺度適用中國a家標準（CNS)甲.i規格（210 X 297公笼） 317566 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 子之鹽。例如與納，鉀或鋰等鹸金屬之鹽，與如鋇或鈣 等鹼土金屬之鹽；及與如鎂或鋁等其他金屬之鹽。 本化合物一定含若干不對稱碩原子，而可呈R或S組 態，形成立體異構物。雖皆以單一分子式表示，但本發 明包括各單離異構物及混合物，包括其外消旋體。若用立 體特定合成技術，則可直接製造各異構物，若製成異構 物之混合物時，可依習用解析技術得各異構物。適宜之 化合物包括若A-B為= C=CH -時，14b位磺為呈R組態（ 比這些或類似化合物之習知外消旋體毒性低而至少相等 活性）者，及若A - B為=N -時，1 4 b位碳呈R組態者。 本化合物中A - B可為=C = C Η -或=N -,其中宜後者。 在A - Β尋=Ν -之化合物中，宜R 1為H，C 1 - 6烷基，未 取代苯基或未取代苄基，尤宜Η或Cl - 4烷基，更宜氫 ，甲基或乙基，更宜Η或乙基，最好Η者。在A- B為N之 本化合物中，宜Z為C 3 , C 5或C 7之丨申烷基，尤宜三 亞甲基或3, 3 -二甲基三亞甲基，最好為三亞甲基。 A - B為=C = C Η -之本化合物中，宜R 1為Η或C 1 _ 4烷 基，尤宜Η,甲基或乙基，更宜Η或乙基，最好Η者。Α-Β 為= C==LH-之本化合物中，尤且Ζ為C3， Cs或^7伸 烷基，更宜三亞甲基或3, 3-.二甲基三亞甲基，最好為三 亞甲基者。 尤其適宜之本化合物（I )為式中： A - B 為 S , -11- ----------------f-------裝------，玎----i% {請先閱"背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲規格（210 X 297公坌） A 6 B6 經^部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l〇 ) R 1為H , C r - s烷基，未取代苯基或未取代苄基， Z為C 3 , C s或C 7之伸烷基； 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 另外適！之本化合物（I )為式中：A-B 為=C = CH-; 1ί 1為Η或C i _ 4烷基； Z為C3, Cs或C?之伸焼基； 尤宜1 4 b位碩呈R組態。 更適宜之本化合物（I)為式中：A-B為 N， R 1為H或C i 一 4烷基； Z為三亞甲基或3，3 -二甲基三亞甲基； 尤宜1 4 b位碩呈β組態。 另外更適宜之本化合物（I )為式中： A - Β 為=C = C Η -; R1為fl,甲基或乙基， Z為三亞甲基或3, 3 -二甲基三亞甲基； 更宜1 4 b位磺呈β組態。 更適宜之本化合物（I )為式中： A - Β 為 Ν， R1為H,甲基或乙基， Z為三亞甲基， 尤宜1 4 b位硝呈R組態。 -1 2 - ------------------------裝------.玎----<4 (請先閲¾背面之注.tf項再填寫本頁) 本紙張尺_度適用中Θ國家標準（CN\S)甲4规格（210 X 297公釐） Λ 6 Β6 五、發明説明（工1) 另外更適宜之本化合物（I)為式中： A-B 為=C = CH-; 1? 1為Η，或甲基， Ζ為三亞甲基，< 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 最佳之本化合物（I)為式中： A - B 為 N， R 1 為 Η， Ζ為三亞甲基， 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 另一最佳化合物（I)為式中： A-B 為=C = CH -; R 1 為 Η， Ζ為三亞甲基， 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 本化合物之特例為化合物（I a )(式中Z及R 1同表1中 者），及化合物（lb)(式中Z及R1同表2中者 ~--------裝------玎----1 -線 f請t閲請背面之注&事項再填寫本頁) 經部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ 6 B6 五、發明説明（12) 表中用下列簡寫 B u _i_B u B z E t Me Ph PhE t P r j_P r P - T o 1 丁基 異丁基 苄基 乙基 甲基 苯基 苯乙基 丙* 異丙基 對甲苯基 (請先閱讀背面之注*事項再塡寫本頁) -裝. *ΤΓ. 線. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -14- 本紙張又度適用中國®家栉準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） A6 B6 五、發明説明（13) 表_1

化合物 編號 Z 1-1 -CH2CH2C(Me)2- H 1-2 -CH2CH2C(Me)2- Me 1-3 -CH2CH2C(Me)2- Et 1-4 -CH2CH2C(Me)2- Pr 1-5 -CH2CH2C(Me)2- iPr 1-6 -CH2CH2C(Me)2- Bu 1-7 -CH2CH2C(Me)2- iBu 1-8 -CH2CH2CH(Me)- H 1-9 -CH2CH2CH(Me)- Me 1-10 -CH2CH2CH(Me)- Et 1-11 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H 1-12 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me 1-13 -CH2 CH2 CH2 CH2C(Me)2- Et 1-14 -CH2CH2C(Me)2- Ph 1-15 -CH2CH2C(Me)2- Bz 1-16 -(ch2)3- H 1-17 -(ch2)3- Me 1-18 -(ch2)3- Et .-----裝——----.ΤΓ-----,線L - -. (請先閲讀背面之注意事項再增寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -15- 本紙張又度適用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 317566 A6 B6 五、發明説明（14) 表 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 編號 Z R1 2-1 -(ch2)3- H 2-2 -(ch2)3- Me 2-3 -(ch2)3- Et 2-4 -(ch2)3- Pr 2-5 -(ch2)3- iPr 2-6 -(ch2>3- Bu 2-7 -(ch2)3- ±Bu 2-8 -<CH2)3- Ph 2-9 -(ch2)3- E-Tol 2-10 -(ch2)3- Bz 2-11 -(ch2)3- PhEt 2-12 -(ch2)4- H 2-13 -(ch2)4- Me 2-14 -(CH2)4_ Et 2-15 -(CH2)5_ H 2-16 -(CH2V Me 2-17 -(ch2)5- Et 2-18 -(ch2)5- Pr 2-19 -(ch2)5- iPr 2-20 -(ch2)5- Bu 2-21 -(ch2)5- Ph 2-22 -(CH2)5- . Bz 2-23 -(CH2)6- H 2-24 -(CH2)6- Me 2-25 (CH2)6- E匕 2-26 -(ch2)7- H 2-27 -(CH2)7- Me 2-28 -(CH2)7- Et -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------裝 --------，玎------4 ^ _ . (請先閲筇背面之注悫事項再塡寫本頁) A6 B6 五、發明説明（15)表_ 2 (續」 化合物 編號 Z R1 2-29 _(CH2)7- Pr 2-30 -(CH2)7- Bu 2-31 -(ch2)7- iBu 2-32 •(CH2)7- Ph 2-33 -(ch2)7- Bz 2-34 -CH2CH2C(Me)2- H 2-35 -CH2CH2C(Me)2- Me 2-36 -CH2CH2C(Me)2- Et 2-37 -CH2CH2C(Me)2- Pr 2-38 -CH2CH2C(Me)2- iPr 2-39 -CH2CH2C(Me)2- Bu 2-40 -CH2CH2C(Me)2- iBu 2-41 ·* -CH2CH2CH(Me)- H 2-42 -CH2CH2CH(Me)- Me 2-43 -CH2CH2CH(Me)- Et 2-44 -CH,CH9CH9CH,C(Me) H 2-45 -CH,CH9CH,CH9C (Me),- Me 2-46 -CH9CH9CH9CH9C(Me),- Et 2-47 -CH2CH2C(Me)2- Ph 2-48 -CH2CH2C(Me)2- Bz -----------------(--------裝------，玎-----J (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 317566 A 6 _B6_ 五、發明説明（1έ)) 以上化合物中，宜化合物1 - 1，1 - 2 , 1 - 1 6 , 1 - 1 7 , 1 - 1 8， 2-1,2-2,2-3,2-4,2-5,2-12,2-15,2-17,2-23,2-26, 2 - 3 4，2 - 3 5及2 - 3 6 ,最好為化合物： 1 - 1 6 4 - ( 1，2 , 3 , 4，1 0 , 1 4 b -六氫二苯駢〔c , f〕吡阱駢 〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸〔尤其14b(R)異構物， 2-1 4 - (1 , 2，3，4 , 10，1 4 b -六氫吡阱駢〔1，2，- a〕吡咯 駢〔2,1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸〔14b(R) 及14b(s)異構物，尤其14b(R)異構物]。 本化合物可依種種方法製造，有些為製造此型化合物 習知者。例如，一般本化合物可製自令如下式（II)化 合物

--------Μ--------_-------裝------，玎----—l·^ (请先閲‘；？背面之注悉事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A-B同前），與如下式（III)鹵羧酸或其酯反應 X-Z-COOR 1 (III ) (式中Z及R1同前，X為鹵素，宜氣，溴或碘）。 反應一般宜在鹼之存在下進行，鹼之性質無特別限定 ,任何習用於此型反應以去除酸者均可採用。例如：有 -18- 衣紙張尺度適用中sa家桴準（CNS)甲‘1规格（210 X 297公玆） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（17) 機胺，如三乙胺，N -甲基媽啉，吡啶，4 - ( N，N -二甲胺 基）吡啶，N，Ν' -二甲苯胺及1，8 -二吖雙環〔5 · 4 . 0 ]十一 磺-7 -烯（D B U );及無機鹼，包括鹼金屬磺酸鹽，如碳酸 納或磺酸鉀，鹼金屬氫碳酸鹽，如磺酸氫鈉或碩酸氫鉀 ，鹼金屬氫氣化物，如NaOH或ΚΟΗ，及鹼土金屬氫氧化 物，如B a ( 0 H) 2。其中宜鹼金屬磺酸鹽，鹼金屬氫磺酸 鹽及鹼金屬氫氧化物。 反應一般宜在溶劑中進行，溶劑之性質無待別限定， 只要對反應及反應劑無不良影響而能溶解至少某一程度 即可。例如：醇類，如甲醇，乙醇，丙醇；酮類，如丙酮；2 -丁酮，4 -甲基-2-戊酮；及醯胺，尤其脂族醯胺， 如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺。其中宜酮類及二甲基甲 酸胺。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。 一般宜為0〜15(TC，尤宜60〜140°Ce反應時間tt可廣 泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑 及溶劑之性質。若在上述適宜條件反應，一般以3〜2 0 小時即足。 反應也可在又有少量鹼金屬碘化物，如碘化鈉或碘化 鉀為觸媒之存在下進行。 所用原料中，化合物（I I )為習知者或可用類似化合物.% 之習知製法製造。例如載諸下列文獻之習知方法：C . N . F i 1 e r e_t a 1 . [J.Org.Cheni. , _4_6_ ,3344(1981) ] .C.A.A. van Boeckel e_t a_I. [Rec.Trav.Chira.Pays-Bas, 104， -19- (請先閱讀背面之注*·事項再塡寫本頁) --裝. 、1T· 琛. 衣紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 317566 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1S ) 259(1985)]及 A .Org-Lee e t a I . [J.Heterocyclic Chem . ,2 0, 1 565( 1 9 8 3 )〕0 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最/ 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析。 進行上述反應時，常宜用R1為H以外之化合物（III) ，即如下式（m a )化合物 X - Z - C 0 0 R ia (III a ) 式中X及Z同前，R ia 為前在R 1所舉之任何烷基，芳 基或芳烷基，得以Ria 代替R1之化合物（I)。R1為Η 之化合物（I)可將R1為烷基，芳基或芳烷基之對應化合 物（I )水解來製造。水解可依常法進行，例如令對應酯 衍生物與鹼在惰性溶劑中反應。 可用鹸之例包括：鹼金屬碳酸鹽，如碩酸鈉，碳酸鉀 ，及鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如LiOH,MaOH,KOH, Ba(0H)2。其中宜鹼金屬氫氧化物，如NaOH。 反應一般宜在溶(劑中進行，溶劑之性質無待別限定， 只要對反應或反應劑無不良影響且能溶解至少某一程度 即可。例如：醇類，如甲醇，乙醇，丙眉；酮類，如丙 酮，2-丁酮或4 -甲基-2-戊酮，及_類，如二B等烷，四 氫呋喃。其中宜醇類。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。 ----------------^ -------裝------灯-----J^ (請先閲-背而之注-芬項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（19) . 一般宜在0〜120°C,尤宜0〜80°Ce反應時間亦可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度，反應劑及溶劑 之性質。若在上述適宜條件反應，一般以1〜10小時即 足。 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析。 可用以製造光學活性化合物（I)之光學活性化合物（II) 可依如下常法製造。 將化合物（II)醯化而予以光學解析後，水解或還原此 醯化之化合物，使其脱醯化》 此醯化可令化合物（I I )之外消旋混合物與醯化劑，必 要時在惰性溶劑及任意有鹼之存在下反應。 可用之醯化劑之例包括：（+)或（一）-0-甲氣基- α-(三氟甲苯基乙酸，（+ )-或（-)-tf -甲氧基-α -甲苯基 乙酸，（+) -或（一) -苯乙磺酸，（+) -或（一）-順-2-苄 醯胺環己烷羧酸及（+ )-或（-聯萘基）磷 酸；這些酸之醯氣，及（+)-或（―）-反-1,2-環己烷二 羧酐。其中宜（+ )-或（一）-cr -甲氧基-α -(三氟甲基） 苯基乙醯氣及（+ )-或（一）-α -甲氣基-α -甲苯基乙醯 氯。 可用鹼之例包括如在化合物（I I )與化合物（III )反應所 -21- (諳先閱"背而之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國国家漂準（CNS)甲4规格（2L0 X 297公坌） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（2Q) 舉者，其中宜有機胺。 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無特別限定，只要 對反應及反應劑無不良影響而能溶解至少某一程度即可 。例如：芳族烴，如苯，甲苯或二甲苯，鹵化烴π尤其 鹵化脂族烴，如二氨甲烷或氛仿；酯類，如乙酸乙酯或 乙酸丙酯；醚類，如乙醚，四氫呋喃或二嗒烷；醯胺， 如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三胺；及 亞踽類，如二甲亞磓。其中宜鹵化烴，尤其二氯甲烷。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。 一般宜為〜100°c,尤宜0〜4Q°C。反應時間亦可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑及溶劑之 性質。若在上述適宜條件反應，一般以5分〜2Q小時（ 尤宜1 Q分〜3小時）即足。 ‘ 醯化之化合物（I I )之光學異構物之解析可依常法，如 再結晶，再沈澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層 層析。 次以水解或還原完成光學活性醯化化合物（11)之脫醯 化。 水解可仿R 1為烷基，芳基或芳烷基之化合物（I )轉變 為R 1為Η之對應化合物所述之水.廉來進行。 還原可令醯化化合物與還原劑在惰性溶劑中接觸來進 行。可用還原劑包括氫化鋁化合物，如氫化鋰鋁，氫化 二異丁基铝及氫化鋰三第三丁氧基鋁，其中宜氫化二異 -22- ^-------裝------·订-----^^ (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中Θ®家楞準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 經球部中央標準局员工消赀合作社印5i 317566 Λ 6 ___ 五、發明説明（21) 丁基鋁。 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無持別限定，只要 對反應及反應劑無不良影響而能溶解至少某一程度即可。 例如：烴類如己烷，環己烷，苯，f苯或二甲苯；及_ 類，如乙四氫呋喃或二嗒烷。其中宜烴類。 反應可在廣泛範圍進行，準確溫度不重要，一般宜在 -1 1 0〜-3 0 °C ,尤宜-7 8〜-5 Q °C。反應時間也可廣泛變 化，取決於許多因素，尤其反應溫度，反應劑及溶劑之 性質。若在上述適宜條件下反應，一般以30分〜10小時 ，尤其1〜5小時即足。 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析。 化合物（I I )之光學活異構物之另一製法乃將化合物（A ) 或（C)之異構物之外消旋混合物予以光學解析後，脱甲 基化。 化合物（A )或（C )之異構物之外消旋混合物在惰性溶劑 中以光學活性羧酸處理而得非對映體之鹽後，分離此鹽 而以鹼處理，則可光學解析。 可用以製造非對映體鹽之光學活性羧酸包括：（+)-酒石酸，（一）-二苄醯洒石酸，（_) -二甲苄醯酒石酸， (―)-二乙醒酒石酸，（-) -蘋果酸，（+)-10 -莰磺酸， -2 3 - 本紙張尺度逍用中國困家楳準（CNS) 規格（210x297公龙) 8】.4, 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· A 6 η 6 經濟部中央標準局员工消许合作杜印^ 五、發明説明（22)(+)莰二酸，（一）-焦麩胺酸，（+) -天冬胺酸，（+) — 苯乙磺酸，（+ )-苦杏仁酸，（+ )-順-2 -苄醯胺基環己 烷羧酸，及（+ )-2,2 ’-(1,1'-聯萘基）磷酸及其光學異 構物。其中宜（一）-二苄醛酒石酸，（一）-二甲苄醯酒石 酸，（一）-二乙醯酒石酸或（-）-蘋果酸及其光學異構物。 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無待別限定，只要 對反應或反應劑無不良影響而能溶解至少某一程度即可。 例如：水；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，或異丙醇；醚 類，如四氫呋喃，二Uf烷；酮類，如丙酮，丁酮或4 -甲 基-2-戊酮；及醯胺，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。 這些溶劑可單獨或以二種以上之混液使用。其中宜醇類。 化合物（A )或（C )之外消旋混合物以光學活性酸之處理 一般可在約室溫進行，一般在10分〜2小時完成。 非對映體鹽之分離可依過濾或再結晶等常法進行。 所得光學活性鹽溶在如N a 0 Η，K 0 H，磺酸鈉，磺酸鉀， 磺酸氫鈉或磺酸氫鉀等鹼之水溶液來鹼處理後，以水不 混溶性溶劑萃取而蒸除溶劑。 光學活性化合物（A )或（C )之去甲基化可仿如I? e c . T r a ν . • Chim.Pays-Bas ,1 0 4 , 2 5 9 ( 1 9 8 5 )等習知方法進行。 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析。 -24- (請先間請背而之注念事項#填寫木頁) 裝· 線< 本紙張尺度逍用中國國家榣準（CNS) 規格（210X297公:¢) 8】.4. 10,〇〇〇張（Η) 經濟部+央櫺準局CQ：工消费合作社印製 Λ 6 Η 6 五、發明説明（23) 本發明之四環化合物具有如下示生物學活性，呈現優 異之抗組織胺，抗過敏及抗氣喘活性。且無具這種活性 之其他化合物之種種副作用如嗜眠，失眠，過敏等問題 。故可用以昉治過敏或氣喘。 故本化合物可用以治療這些病，為此可如習知製劑處 方，而以如錠，膠囊，顆粒，粉劑，'糖漿，噴蓀劑或其 他習知劑型口服，或以如注射劑，噴霧劑，點眼藥，粥 劑：·貼音劑或栓劑等非口服。： 這些製劑可依常法製造，可含習用佐藥，如媒液，粘 合劑，崩散劑，潤滑劑，安定劑，矯味劑等，乃視用途 及劑型而定》劑量取決於病人之體況，年龄及髏重，及 病之性質及程度，對成人口服時，一般毎日劑量為0.01 〜1 0 0 m g (尤宜0 . 1〜5 0 m g ),此可作一劑或分數劑，如毎 曰1〜3次投予β 下面举例說明本化合物。其若干生物活性列在試驗例。 參考例1(10 - 2 ,2-二甲基- 4-(1,2 ,3,4,10,14b-六氬二苯駢 〔c,f〕吡阱駢〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸乙酯及其 反丁烯二酸鹽 將（11)-1，2,3,4，1(3，141)-六氫二苯駢〔（：，1〕吡阱駢〔 〜1,2-a〕吖庚因10.51克，碘化鈉0.63克，磺酸鉀17.41 克及2,2 -二甲基-4-氣丁酸乙酯9.0克溶於二甲基甲醛胺 2 0 0 m 1中，並於1 0 0 °C下攪拌1 6小時β 1 6小時後，冷郤， 再濾除不溶物。減壓抽除溶媒後，用甲苯萃取殘渣β減 -2 δ - •本紙張尺度边用中ΒΗ家樣準(CNS)IM規格(210X297公*) 81. 4. ]0,000張（H) (請先閲請背而之注意事項#填寫 裝- 線- 經濟部中央#準局员工消费合作社印3i 五、發明説明（24) 壓餾除萃取液中溶媒後，所殘留下之油狀物再以矽膠柱 層析而得2 . 7 6克（産率1 7 % )之目的物（油狀 IR(CHC1 a ) vmax cm·1 : 2 9-^7 0 , 2 8 1 0 , 1 7 6 5 , 1 7 2 0 , 1.5 9 5 . 將此目的物溶在乙醇而加等莫耳反丁稀二酸，由乙醇 再結晶，得目的物之反丁烯二酸豳，熔點133-138 eCe 參考例2(R) - 2 ,2-二甲基- 4- (1, 2, 3,4，i〇,i4b-六氫二苯駢 〔、c，f〕吡阱駢〔l，2-a]吖庚因-2-基）丁酸及其鹽酸鹽 將參考例1所得之（R)-2, 2-二甲基- 4-( 1,-2,3,4，10, 14b-六氫二苯駢〔c，f〕吡阱駢〔l，2-a〕吖庚因-2-基）丁酸 乙酯1.65克溶在lflinl乙醇，而加3b1 1〇% w/v NaOH水 及3181水。加熱回流20小時後，以i〇% w/v鹽酸水調 整為PH 4。次以乙酸乙酯萃取而減壓蒸除溶劑，得〇.65 克（産率42% )目的物之結晶，熔點211-214-C。 IR(KBr) >/max cb-: 2957,2920,2826,1704,1599. 目的物之鹽酸鹽結晶（熔點277-279 °C,分解）可由如 下述方法製得：在目的物之乙酸乙酯溶液中加入之氣 化氫乙酸乙酯溶液，並減壓餾除溶媒。 例1(1〇-4-(1，2,3,4，10，141)-六氫吡阱駢〔1，21〕吡 咯駢〔2.1-C〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸鹽酸鹽 混合 1.0 克（R)-l ,2,3,4,10,14b -六氫吡哄駢.〔l，2-a〕 吡咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因，0.76克4 -氣丁酸 -26- 本紙張尺度边用中8 8家猱毕(CNS)甲4規格(210X297公*> 81. 4. 10,〇〇〇張（η) (請先«)讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 η 6 經濟部中央標準局貞工消赀合作杜印製 五、發明説明（25) 乙酯，1.05克碳酸納及0.063克Nale而加ΙΟβΙ二甲基甲 醛胺，在1 0 0 °C攪拌3小時後，·倒入冰水中。次以甲苯 萃取而減壓蒸除溶劑。將殘晋之油（目的物之乙酯）溶在 2 . 2 m 1與1 1 a 1乙醇之混液，而加2 . 2 m 1 1 0 % N a 0 Η溶液。 在室溫搜拌1小時後，以1 0 ffl I甲苯洗濯，水層以1 0 % w/v鹽酸水.調整為pH 2.6。濾集結晶'，得0.62克（産率 46%)目的物，熔點2 63-265 °C (分解 IR(KBr) vmax cm'1 : 2 9 3 1 , 2 8 4 1 , 2 7 4 5，1 7 2 8，1 4 9 2 , 1 3 0 6 〇 〔or〕+228.9。（c = 0.99，IN NaOH)。 例2(3)-4-(1，2,3,4，10，141)-六氫吡哄駢〔1，2-3〕吡 咯駢〔2.1-c〕 〔1，4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸鹽酸鹽 仿例1，惟以等量（S ) - 1 , 2 , 3，4，1 0，1 4 b -六氫吡哄駢〔 1 , 2 - a〕吡咯駢〔2 · 1 - c〕 〔 1 , 4〕苯駢吖庚因代替（R ) - 1 ,2,3,4,10,14b-六氫吡阱駢〔1,2-a〕吡咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因，得目的物之結晶，熔點2 6 5 - 2 6 6 Ό (分解），産率42 %。 IR(KBr) 2931，2841 ,2744,1729, 1433 ,1480. .Ca] =-225.8° (c=0.97, IN Na0H)o 參考例3(1〇-4-(1,2,3,4,10，141)-六氫二苯駢〔（：，£〕吡阱 駢〔1,2-a]吖庚因-2-基）丁酸乙酯及其反丁烯二酸鹽 仿參考例1,惟以等量4 -溴丁酸乙酯代替2,2 -二甲基- 4- -2 7 - (請先閲請背而·之注意事項洱填寫才爲) 裝- 訂_ 線- 81. 4. 10,000張（Η> _.__B6_ 五、發明説明（2弓 氮丁酸乙酯，得目的物之油，産率9 9 %。 I R ( CHC 1 3 ) v cm -1 : max 2960,2830, 1730, 1600, 1495〇 將此目的物溶在乙醇而加等莫耳量反丁烯二酸，在室 溫攪拌3 0分後，減壓蒸除溶劑，從乙醇再結晶，得目的 物之反丁烯二酸鹽，熔點139-141 °Ce _ 參考例 4(10-4-(1 ,2,3,4 ,10, 14b-六氫二苯駢 Cc, f〕吡阱 駢〔l,2_a〕吖庚因._2_基）丁酸鹽酸鹽 將參考例3所得（R ) - 4 - ( 1，2 , 3 , 4，1 0，1 4 b -六氫二苯駢〔c , f〕 吡阱駢〔1 , 2 - a ]吖庚因-2 -基）丁酸乙酯1 4 . 3 4克溶在1 0 0 ml乙醇，而加20ml 10% w/v NaOHA。在室溫攪拌1小 時後，以10% w/v鹽酸水諝整為pH 2,減壓蒸除溶劑 ，濾集結晶而乾燥，得目的物，熔點265〜268 °C (分解） ，産率7 6 %。 IR{KBr) ^xnax : 3029,2928,2912,2700,2585,1727ο 〔a〕 §>3 = -269.3。 （c=0.97，甲醇）。 例3(1〇-5-(1,2,3,4，10,141)-六氫吡阱駢〔1,2-3〕吡 咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）戊酸乙酯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再場寫一i負) - 仿參考例1,惟以等量 （R)-l,2, 3,4 ,10, 14b-六氫吡阱駢 〔1 , 2 - a ]吡咯駢〔2 · 1 - c〕 〔 1 , 4〕苯駢吖庚因及5 -溴 戊酸乙酯代替（R)-l,2,3,4,10，14b -六氫二苯駢〔c,f〕 吡阱駢〔1,2-a]吖庚因及2,2 -二甲基-4-氮丁酸乙酯， -28 本紙張尺度逍用中8 8家櫺準(CNS) T4規格(210x297公*) 3ί75ββ Λ 6 136 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製‘ 五、發明説明（27) 得目的物，油狀，産率9 i % ^ I R ( C H C 1 3 ) vmax era*1 : 2980,2930,2810,1725,1600,1495〇 例4(1〇-6.~(1,2,3,4,10，141)-六氫吡阱駢〔1，21：|吡 咯駢〔2. 1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）己酸乙酯 仿參考例1,惟用量 （R)-1 , 2 , 3 , 4—, 10 , 14b-六氫吡阱駢， 〔1,2-a〕吡咯駢〔2.1-c〕 〔1，4〕苯駢吖庚因及6-溴 己暌乙酯代替（R)-l,2 ,3,4, 10，'14b -六氫二苯駢〔c,f〕 吡阱駢〔1，2 - a〕吖庚因及2 , 2〜二甲基-4 -氛丁酸乙酯， 得目的物，油狀，産率9 4 %。 I R ( C H C 1 a ) vmax cm'1 : 3000,2940,2810,1725,1600,1495ο 例 5 (R)-6-(l，2,3,4，10,14b -六氫吡阱駢〔l，2-a〕毗 咯駢〔2.l-c〕 〔I，4〕苯駢吖庚囟-2-基）己酸鹽酸鹽 將1.5克（5〇-6-(1，2,3,4，10，141)-六氫吡阱駢〔1，2-3〕 吡咯駢〔2.1-c〕 〔 1，4〕苯駢吖庚因-2-基）己酸乙酯溶 在2al乙酵，而加2·1 10%w/v NaOH水及2〇〗水。在室溫麽 拌1小時後。加足量1N鹽酸使pH為2.51濂集結晶乾燥 ，得目的物鹽酸鹽之結晶，熔點248-249 -C (分解）， 産率8 0 %。 .I R.( K B r ) v max c π : 2990,2950,2915,2570,2500,1720,1595ο 例6(!〇-5-(1，2,3,4，10,141)-六氫吡阱駢〔1，2-3〕吡 -29- i 先 閲ik 背 A 之. 注 意 事 項 再 填 寫_ Ά 裝 訂 線 本紙張尺度逍用中Η B家標準(CNS) T4規格(210x297公龙) 經濟郎+央揉半场员二消费一咋；4一印¾. Λ 6 Β6 五、發明説明（28) 咯駢〔2.1-c] 〔1，4]苯駢吖庚因-2-基）庚酸鹽酸鹽 仿例 5,惟用（1〇-5-(1,2,3,4,10,141)-六氫吡阱駢 〔1,2-a〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）戊酸乙酯，得目的 - 物之结晶，熔點220〜223 °C (分解），産率75% β I R ( K B r ) v c a : max 3100,3065,2 9 4 0,2570,2500, 1735, 1720, 1600〇 試驗例1對老鼠被動皮膚過敏（PCA)之抑制作用 依 Μ 〇 t a 氏法（I - Μ 〇 t a， I m 頂 u η ο 1 〇 g y，7， 6 8 1 - 6 9 9 ( 1 9 6 4 ) 〕，製備對抗卵蛋白素之老鼠抗血清（PC A樣品256倍）， 而以生理食鹽水稀釋4倍。實驗動物用雄SD鼠（5週龄） ，每組4隻。-在背部皮内注射0 . 0 5 1H1稀抗血清溶液4 8小 時後，口服供試化合物在0.5% w/v黃耆膠水溶液之憨 浮液，其前斷食1日》口服之60分後，從尾靜脈注射含 〇.4%w/v卵蛋白素及1.0%w/v Evans藍之生理食鹽水 5ml/kg體重。此注射之30分後，以C02處死，依原田 法（原田等，J.Phara.Pharmac. ,23,218-219(1971)〕澍 定滲出在背部皮内之Evans藍。與未投予供試化合物之 對照組中#出染料平均fi比較經供試化合物處理之試驗 組來測定抑制率》 抑制率之計算式如下： 抑制率（％ ) = (i_B/ A) X 10〇 .· .· 對照组中滲出染料量 B:試驗组中滲出染料置 -30- 本紙張尺度遑用+ « B家»毕(CNS) f 4規格(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再傅寫本页) 装. -線， 317566 Λ 6 13 6 五、發明説明（29) 结果如表 3 表 3 化合物例N 〇 . 劑量 (P. 0 . , mg/kg) 抑制率（％ ) 例 3 0.2. 72 0.05 66 _考例6 0 · 2 67 0 . 0 δ 55 先前化合物 (D) 3 . 1 30 先前化合物 (F) 3.1 52 先前化合物 (E) 3.1 20 (請先閲讀背面之注意事項再祺寫本页) 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印¾ 先前化合物（D)〜（F)為如在先前技術所述者》由這些 結果得知，本發明化合物實質上比先前化合物更活性《> 試驗例2 對起敏天竺鼠中抗原誘發枝氣管收缩之作用 試驗動物用Hartley条雄天竺鼠（體重約4 0 0〜500克〉 ，而依 Morris 氏法 C H.r.Morris;Br.J.PharBac. ,67, 179-184(1979)〕起敏即皮下及腹腔注射二次，毎次 25ng,卵蛋白素（5级，Signa),隔週注射。第2次注 射後7日，斷食1日，而噴霧卵蛋白素（1 0 m g/ m 1),則 在6分内皆呈痙孿，由氣道收縮之呼吸困難β 卵蛋白素起敏之60分前，每隻動物口服如表4所示供 -31- 本紙張尺度遑用中B B家樣準(CNS) T4規格(210X297公 Λ 6 Β6 五、發明説明（30) 試化合物之一。若在6分内無痙孿反應，則該化合物視 為有效《結果如表4。 表 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 化合物例N 〇 . 劑量（P.〇 . ,mg/kg) 抑制率（％ ) 例 3 0 . 1 10 0 0.025 6 0 參考例6 0 . 4 10 0 0.1 80 '0.025 4 0 -32- 本《•張尺度边用中B B家樣準(CNS)肀4規格(210X297公;

Claims (1)

1. (85年5月27日修正） 杰申請專利範圍： 1. 一種如下式（lb)化合物及其製藥容許鹽：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 R1為氣，Ci - β院基， Ζ為C3 - 7伸院基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中14b位碩呈R 組態。 3. 如申謓專利範圍第1項之化合物，其中R1為Η或 C 1 - 4院基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為Η，甲 基或乙基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為Η或乙 基° -1- 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 317566六、申請專利範圍 第第 圍圍 利利 專專 請請 申申 如如 項 物 R 合 中化 其之 , 項 物一 合任 化中 之 為 中 其 之 ? C 或 5 C 3 C 為 Z 基 第 CO 第 圍 或 圍 。 範基範基 利 甲利甲 專亞專亞 請三諳三 申為申為 如 如 V0 8 9 中 其 物 合 化 之 項 一 任 中 中 其 物 合 。化 基之 甲項 亞一 三任 基中 甲項 二 6 中 其 物 合 化 之 項 .， 1 基 第烷 圍 4 範 I 利 專 請 Φ 如 1 . R •X C 或 Η 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ζ 為如 為 1 R Ζ 為如 中 中 - -V 0其 其 基， ， 甲物 物 亞合 合 三化 化 基之 之 甲項 項 1 1 11 — f-H 3-第基 第 3,圍乙 圍 或範或。範 基利基基利 甲專 甲甲專 亞請 ，亞請 三申>H三申 為 1 R 基 甲 亞 三 為 Ζ 第 圍 範 利 專 請 申 如 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯 其 及 因 I DY 駢 苯 物駢 合拼)Ί 化毗基 之氫2-項六 條 其 [0 駢許 咯容 吡藥 a]製 2 其 1·及 rL 酸 偽 其 物 合 化 之 項 rH 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 317566六、申請專利範圍 駢 畊 毗 氫 六 因 吖 駢 苯 1 41第 1,0 圍 3 醋範 -C其利 .1及專 [2鹽請 駢許申 咯容如 吡藥 . 物 合 化 之 項 製 其 及 酸 丁 \1/ 基 係 其 駢 畊)Ί 毗基 氣 2 i 六 效活物 製 有中合 其 含其化 及 内，種 酸 ，劑一 丁 物釋少 — 成稀至 組或之 -2藥髏項 因 醫載 1 庚 之許第 吖 敏容圍 駢 過藥範 苯 及製利 4]喘和專 1,。氣摻請 ][酯治，申 -C其防物如 ,1及以合為 [2鹽用化物 駢許種性合 咯容 一活化 毗藥.量性 鹽 許 容 藥 製 其 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 下 如 與 如 種 式 下 如

   令 乃 法 製 之 物 合 化 Π '?τ Η 應 反 酯 其 或 酸 竣 鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 317566 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X-Z-COOR1 (III) (式中Z及R1如申請專利範圍第1項之定義，X為鹵 素）° ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）