TW305844B - - Google Patents

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305844 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明可用以防治過敏及氣喘之組成物，内含四環化 合物’係（l，2,3,4，10,14b-六氫二苯駢[c,f]毗哄駢 2_a]D 丫庚因-2 -基）烷酸及其酯。本發明亦提供用這些化 合物之製法。此型化合物一些為己知。例如，如下式（A)米安寫林 (mianserin)

㈧ 如下式（B)米大吖品（mirtazapine) -----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再\:>'.本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

(B) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 S05S44 五、發明説明（2 ) ' 如下式（C)阿布大吖品（aptazapine)

如下式（D)2-(2 -羥乙基）-1,2,3, 4, 10, 14b -六氫吡阱餅 〔l，2-a〕吡咯駢〔2,1-c〕 〔1,4〕苯駢二吖庚因： (請先閲讀劣面之注意事項再广本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如下式（E)2-甲氣羰甲基-1,2, 3,4, 10, 14b-六氫吡阱駢 〔1,2-a〕毗咯駢〔2,1-c〕 〔1，4〕苯駢二吖庚因：

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - A7 . _B7_ 五、發明説明（νί ) ..如下式（卩）2-(2-胺甲醯乙基）-1，2,3,4，10，141)-六氧...二 苯駢C c , f〕吡阱駢〔1，2 - a〕吖庚因

乃記載於美國專利4 , 0 2 5 , 5 1 3及4，0 6 2 , 8 4 8，歐洲專利 1585及PCT申請-8 8/ 07997，據稱有種種活性，包括 抗抑鬱及抗組織胺活性》 最類似之先前技術應為歐洲專利申請4 4 7 8 5 7 ,記載 一糸列四環化合物，結構近似某些本發明者。我們驚奇 地發現本發明化合物之這些異構物其14b位磺原子呈R组 態者有至少相等活性，而14bU)異構物比此先前技術中 消旋物，顯箸地降低毒性β 據稱有抗過敏活性之上述化合物並不完金滿意，活性 之強度低於有用市售品所餺，且常發生副作用，如中植 神绖条.之刺激或抑制。故殷望開發治療剤，不但應異之 抗组雜胺，抗過敏及抗氣喘活性，且殆無如中榴神經条 之抑制或刺激等不良反應β 除此先前技術之外，由本受諶人在1 9 9 0年10月3曰串 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） ---------裝------—訂------線1 (請先閱讀背面之注意事項再.？本頁) S05844 ΑΊ Β7 五、發明説明（4 ) ’ 諳之美國專利申請07 / 5 9 2 2 7 9及其相當之E P 4 2 1 8 μ 也記載類似化合物β 我們現在發現一条列四環化合物，能滿足這些種種要 求〇 故本發明之目的為提供一条列新穎'二苯駢一吡阱駢-吖 庚因及苯餅-吡咯駢-吡阱駢-吖庚因衍生物。 本發明之另一目的為提供某些這種化合物，·具有抗組 織胺及/或抗過敏及/或抗氣墙活性者。 本發明之另一目的為提供某些造種化合物，具有抗組 織胺及/或抗過敏及/或抗氣喘活性而無如嗜眠等不良 反應。 本發明之另一目的為提供用造些化合物之方法及组成 物。 其他目的及優點可從下文明白。 本發明之化合物為如下式（I)化合物及其製藥容許鹽。

式中 A-B 為= C= CH -或=?!-; 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 i 線 (請先閱讀背面之注意事項再？本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（f) ·

Ri為氮，Cl- 3院基，芳族联環為Cg_ 10之芳.，基 而可未取代或有至少—傾取代基選自：鹵素，Ci- 4 院基及Cl - 4院氣基，或芳Cl - 4院基而取代著至少 一値上述芳基； Z為C3-7伸院基。 本發·明也提供防治氣喘及過敏之製藥組成物，内含有 效置活性化合物，配合製藥容許載體或稀釋劑，其中活 性化合物為至少一種上述化合物（1)或其製藥容許鹽。 本發明更提供防治人等哺乳類氣喘或過敏之方法，乃 投予有效童至少一種上述化合物（1)或其製藥容許鹽〇 ..本發明也提供本化合物之製法，容後詳述。 本發明化合物包活A-B為=C= CH-之如下式（la)化合 (請先閲讀背面之注意事項再r .4'本頁) -裝.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式中Z及R1同前，及A-B為N之如下式（lb)化合物： 線 本紙張尺度逋用中國國家榡车（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（厶）

式中Z及R1同前β為免疑慮，‘以上諸式加入四周位數β 化合物（I)中，若8烷基時，可為直或分 枝^ - 8者，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，·新戊基 ，第三戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基， 3 -甲基戊基，2 -甲基戊基，卜甲基戊基，3,3 -二甲基丁 基，2,2-二甲基丁基，1,卜二甲基丁基，！，2-二甲基丁 基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基， 己基，異己基，其中宜C4- 4烷基，尤宜甲基，乙基 ，丙基，異丙基，丁基及異丁基，最好為甲基及乙基。 若R1為芳基時，此為Ce- ω芳族烴基宜（：8或（；1〇, 例如苯基，1-桊基及2 -萘基。此可未取代或有一以上前 述取代基。其掴數無特別限定，惟可受制於可取代位數 (苯基為5艏，萊基為7値）及立體位阻，這些取代基之 例S括： 卤素，如氟，氮，溴及碘，宜氟，氛或溴； 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） I I n I I 訂 I 11 ri— (請先閲讀背面之注意事項再V 本頁) B7 305844_ 五、發明説明（7 )

Ci - 4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基 (請先閲讀背面之注意事項再β 本頁) ,異丁基，第二丁基，第三丁基，宜甲基或乙基，尤宜 甲基；'

Ci- 4烷氣基，如甲氣基，乙氣基，丙氣基，異丙 氣基及丁氣基，宜甲氣基或乙氣基，尤宜甲氣基。 這些取代基中/宜囱素，尤其氟及氛，Ci- 2烷基 ,尤其甲基，Ci - 2烷氣基，尤其甲氣基。取代芳基 之持例包括鄰，間及對甲苯基，’2-, 3-及4-乙苯基，2- ，3 -及4 -丙苯基，2-, 3 -及4 -溴苯基，2-, 3 -及4-氮苯 基，2-, 3-及4-氟苯基，2-, 3-及4-甲氣苯基，2-, 3- 及4-乙氣苯基，2,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2,4-二 氛苯基，2-氛-4-氟苯基，4-氮-2-氟苯基，6-氛-2-氟 苯基。但宜未取代苯基。 若R1為芳烷基時，可為Ci- 4烷基而取代著至少一 傾，宜1或2傾前述芳基，宜未取代或如前述披取代之 苯基或萊基β這種芳烷基包括苄基，苯乙基，二苯甲基 ，三苯甲基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，4-苯丁 基，（1-萘基）甲基，（2-策基）甲基，2-U-萊基）乙基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,1-U-萊基）乙基，2-(2-萘基）乙基，1-(2-萘基）乙基 及二（1-萘基）甲基，其中宜苄基及二苯甲基。芳基可未 取代或宜有1〜3値前述取代基•此時可為任何前述未取代 ，惟其中未取代芳基代之以前述取代芳基。但宜未取代 芳烷基，尤其苄基》 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ) 1 1 本 化 合 物 中 > Ζ 為 C = - •伸烷基， 此可為直或分枝 1 I 鐽 0 若 伸 院 基 之 同 一 m 原 子 — 邊 接 四 環糸之 N 而 — 邊 接 1 1 1 —- C0 0R 1 » 則 此 基 有 時 稱 亞 院 基 0 例 如三亞 甲 基 9 伸 丙 /—S 1 I 請 1 I 基 9 四 亞 甲 基 » 3- 甲 基 三 亞 甲 基 C -CH 2 CH 2 CH( CH 3 )- 先 閲 1 I ， 五 亞 甲 基 9 3 , 3- 二 甲 基 三 亞 甲 基 C -CH 2 • CI1 2 C (C H 3 ) 2 ~ 讀 背 1 1 面 3 » 八 亞 甲 基 > 5- 甲 基 五 亞 甲 基 [-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-], 之 注 1 I 七 亞 甲 基 > 5 , 5- 二 甲 基 五 亞 甲 基 事 1 項 1 C -C Η ： C Η 2 CH 2 C Η 2 ( CH 3 )2 - 0 其中宜三亞甲基， 再 疒 1 3 - 甲 基 三 亞 甲 基 9 五 亞 甲 基 > 3 , 3- 二 甲.基三 亞 甲 基 > 5- 本 頁 裝 I 甲 基 五 亞 甲 基 9 七 亞 甲 基 及 5 , 5- 二 甲 基五亞 甲 基 » 尤 宜 '— 1 I 三 亞 甲 基 及 3， 3 - 二 甲 基 二 亞 甲 基 0 1 | 本 化 合 物 包 括 若 干 鹼 性 N, 故能形成酸加成鹽。 鹽之 1 1 性 質 無 特 別 限 定 > 只 要 能 供 治 療 » 則 可製藥 0 若 供 非 治 訂 I 療 > 如 製 造 其 他 可 能 更 活 性 化 合 物 時 之中間 體 9 則 其 至 1 1 此 限 制 亦 無 〇 這 種 酸 加 成 鹽 之 例 包 括 :與礦 酸 > 尤 其 氫 1 | 鹵 酸 (如鹽酸， 氫氟酸， 氫溴酸或氫碘酸）， 或 其 他 礙 酸 1 1 (如硫酸， 硝酸， 砍酸. 過氮酸或磷酸）之鹽 與 有 機 羧 1 線 酸 > 如 反 丁 烯 二 酸 9 酒 石 酸 9 草 酸 » 順丁烯 二 酸 » 丁 二 1 I 酸 或 擰 稼 酸 之 鹽 9 與 磺 酸 > 如 院 磺 酸 或鹵烷 磺 酸 9 如 甲 1 1 磺 酸 » 三 氟 甲 磺 酸 或 乙 磺 酸 > 或 與 芳 磺酸， 如 苯 磺 酸 或 1 I 對 甲 苯. 磺 酸 之 鹽 及 與 胺 基 酸 » 如 麩 胺酸或 天 冬 胺 酸 之 1 | 酸 加 成 鹽 〇 宜 反 丁 烯 二 酸 鹽 及 鹽 酸 鹽 〇 1 若 R 1為氫， 即化合物（ I) 為 羧 酸 時 ，也可 形 成 與 陽 離 1 1 I 一 1 0 - 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ) 1 1 子 之 鹽 〇 例 如 與 鈉 » 鉀 或 鋰 等 鹸 金 m 之 鹽 > 與 如 η 或 鈣 1 1 等 鹼 土 金 屜 之 鹽 及 與 如 m 或 鋁 等 其 他 金 靥 之 鹽 〇 1 I 本 化 X 物 — 定 含 若 干 不 對 稱 碳 原 子 > 而 可 呈 R 或 S組 r—v 請 態 > 形 成 立 體 異 構 物 〇 雖 皆 以 aa 早 —^ 分 子 式 表 示 > 但 本 發 先 閱 1 讀 1 I 明 包 括各軍離 異 構 物 及 混 合 物 y 包 括 其 外 消 旋 髏 〇 若 用 立 背 1 | 體 特 定 合 成 技 術 % 則 可 直 接 製 造 各 異 構 物 > 若 製 成 異 構 之 注 1 | 意 1 •物 之 混 合 物 時 9 可 依 習 用 解 析 技 術 得 各 異 構 物 〇 適 宜 之 事 項 Ϊ 再 1 1 化 合 物 包 括 若 A- B為= =C = CH -時.， 1 4 b位 硪 為 呈 R 組 態 ( 1 比 Is 或 類 似 化 合 物 之 習 知 外 消 旋 體 毒 性 低 而 至 少 相 等 % 本 頁 裝 1 活 性 )者， 及若A -B為 Μ- 時 » 14 b位碩呈R 組態者。 1 1 本 化 合 物 中 A- B可為= =C CH -或= =N » 其中宜後者β 1 I 在 A- B為= =N -之化合物中， 宜R 1 為 Η , C 1 - 6 烷 基 * 未 1 1 取 代 苯 基 或 未 取 代 苄 基 > 尤 宜 Η或C - 4 烷 基 9 更 宜 氫 訂 I t 甲 基 或 乙 基 > 更 宜 Η 或 乙 基 > 最 好 Η 者 〇 在 Α- Β為Ν之 1 I 本 化 合 物 中 » 宜 1 為 C Ϊ > C B 或 C - ，之伸烷基， 尤宜Ξ 1 1 亞 甲 基 或 3 , 3 - 二 甲 基 三 亞 甲 基 > 最 好 為 三 亞 甲 基 0 1 | A- B 為===C = CH -之本化合物中， 宜R 1 為 Η或C 1 - 4 院 線 I 基 > 尤 宜 H, 甲基或乙基， 更宜Η或 乙 基 ， 最 好 Η者。 A ~ B 1 1 為 C= CH- 之 本 化 合 物 中 > 尤 宜 1 為 C Ξ C 5 或 c - ，伸 1 I 院 基 » 更 宜 三 亞 甲 基 或 3, 3- 二 甲 基 三 亞 甲 基 最 好 為 三 1 S 亞 甲 基 者 〇 1 1 尤 其 適 宜 之 本 化 合 物 (I )為式中： I I A- B為S 9 1 1 I - 1 1 - 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/〇)， R1為H， Ci- 8院基，未取代苯基或未取代节基， Z為C3, Cs或C?之伸烷基； 尤宜1 4 b位碩呈R组態。 S外適宜之本化合物（I)為式中： A-B 為=C = CH-; R 1為11或C丄-4烷基； Z為， Cs或C?之伸烧基； 尤宜1 4 b位碩呈R組態。 更適宜之本化合物（I)為式中： A- B為 N， R1為11或（：1-4烷基； Z為三亞甲基或3, 3 -二甲基三亞甲基； 尤宜1 4 b位碩呈R組態β S外更適宜之本化合物（I)為式中： Α-Β為=C= CH-: R1為H,甲基或乙基， Z為三亞甲基或3,3-二甲基三亞甲基； 更宜i 4 b位碩呈R組態。 更適宜之本化合物（I)為式中： A - B 為 N， R1為H，甲基或乙基， _ Z為三亞甲基， 尤宜1 4 b位硪呈R組態。 -1 2 - I _ I . 訂 Λ^. (請先閲讀背面之注意事項再.，"'·本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） A7 B7

Su5544 五、發明説明（"）' 另外更適宜之本化合物（I)為式中： A-B為=C= CH-; (請先閲讀背面之注意事項再\-本頁) R 1為Η ,或甲基， Ζ為三亞甲基， 尤宜1 4 b位磺呈R組態β 最佳之本化合物（I)為式中： A - Β 為 Ν， R 1 為 Η , Ζ為三亞甲基， 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 另一最佳化合物（I)為式中： A-B 為=C = CH -; R 1 為 H , Z為三亞甲基， 尤宜1 4 b位磺呈R組態。 本化合物之持例為化合物（la)(式中Z及R1同表1中 者），及化合物（IM (式中Z及R1同表2中者）β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7

Bu 丄Bu B z Et M e Ph PhE t P r j_P r p - T ο 1 五、發明説明（/上） 表中用下列簡寫： 丁基 異丁基 苄基 乙基 甲基 苯基 苯乙基 丙 異丙基 對甲苯基 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再..：本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 14- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 305844 五、發明説明（/j ).、 表 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 編號 « Ζ Rl 1-1 -CH2CH2C(Me)2- H 1-2 -CH2CH2C(Me)2- Me 1-3 -CH2CH2C(Me)2- Et 1-4 -CH2CH2C(Me)2- Pr 1-5 -CH2CH2C(Me)2- iPr 1-6 -CH2CH2C(Me)2- Bu 1-7 -CH2CH2C(Me)2- iBu 1-8 -CH2CH2CH(Me)- H 1-9 -CH2CH2CH(Me)- Me 1-10 -CH2CH2CH(Me)- Et 1-11 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H 1-12 -CH,CH9 CH,CH,C(Me)9- Me 1-13 -CH,CH,CH,CH,C(Me)9- Et 1-14 -CH2CH2C(Me)2- Ph 1-15 -CH2CH2C(Me)2- Bz 1-16 -(cv3- H 1-17 •(CH2)3_ Me 1-18 _(CH2)3- Et -15- ---------^1-----ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再V 4*本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（# ) 化合物 A7 B7 表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 編號 Z r1 2-1 •K -(ch2)3- H 2-2 -(ch2)3- Me 2-3 -(〇v3- Et: 2-4 -(ch2)3- Pr 2-5 -(CH2)3- iPr 2-6 -(CH2)3- Bu 2-7 -(ch2)3- iBu 2-8 -(ch2)3- Ph 2-9 -(ch2)3- β-Tol 2-10 -(ch2)3- Bz 2-11 -(ch2>3- PhEt 2-12 -(ch2>4- H 2-13 -(ch2>4- Me 2-14 -(CH2)4- Et 2-15 -(ch2)5- H 2-16 -(CH2)5- Me 2-17 -(ch2)5- Et 2-18 -(ch2)5· Pr 2-19 -(ch2)5- iPr 2-20 -《ch2>5- Bu 2-21 -(ch2)5- Ph 2-22 -(ch2)5- Bz 2-23 -(CW H 2-24 -(CH2\- Me 2-25 -(ch2)s- Et 2-26 -(CH2)7- H 2-27 -(CH2)7* Me 2-28 -(ch2)7- Et -16- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） I I I I I n 裝— I I I I 訂— I I I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再广；>v本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/Γ) 表 2 f 續」 编號 Z «% R1 2-29 -(CH2)7- •Pr 2-30 -(ch2)7- Bu 2-31 -(ch2)7- iBu 2-32 -(CH2)7_ Ph 2-33 -(CH2> 7· Bz 2-34 -CH2CH2C(Me)2- H 2-35 -CH2CH2C(Me)2- Me 2-36 -CH2CH2C(Me)2- Et 2-37 -CH2CH2C(Me)2- Pr 2-38 -CH2CH2C(Me)2- iPr 2-39 -CH2CH2C(Me)2- Bu 2-40 -CH2CH2C(Me)2- iBu 2-41 -CH2CH2CH(Me)- H 2-42 -CH2CH2CH(Me)- Me 2-43 -CH2CH2CH(Me)- Et 2-44 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H 2-45 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me 2-46 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et 2-47 -CH2CH2C(Me)2- Ph 2-48 -CH2CH2C(Me)2- Bz ----------批衣------，玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再~本頁) -17- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 305Q44. 五、發明説明（/()， 以上化合物中，宜化合物1 - 1 , 1 - 2 , 1 - 1 6 , 1 - 1 7 , 1 - 1 8， 2-1，2-2,2-3, 2-4，2-5,2-12，2-15, 2-17，2-23 ,2-26， 2-34, 2-35及2-36,最好為化合物： 1- 16 4-(1,2,3,4, lJ〇,14b-六氳二苯駢 Cc，f〕吡阱駢

Cl，2-a〕吖庚因-2-基）丁酸〔尤其14b(R)異構物， 2- 1 4-(1,2,3,4,10,141)-六氫吡阱駢〔1;2,-3〕吡咯 駢〔2,1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸〔14b(R) 及14b(s)異構物，尤其i4b(R)異構物〕。 本化合物可依種種方法製造，有些為製造此型化合物 習知者。例如，一般本.化合物可製自令如下式（II)化 合物 (請先聞讀背面之注意事項存，c本頁) •裝·

線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中A-B同前），與如下式（III)鹵羧酸或其酯反應 一 X-Z-COOR 1 (in ) (式中Z及R1同前，X為鹵素，宜氮，溴或碘）· 反應一般宜在鹺之存在下進行，驗之性質無特別限定 ，任何習用於此型反應以去除酸者均可採用。例如：有 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨7) ’ 機胺，如三乙胺，N-甲基嗎啉，吡啶，4-(N，N-二甲胺 基）吡啶，Ν,Ν-二甲苯胺及1,8-二吖雙琛〔5.4.0〕十一 硪-7_e(DBU);及無機龄，包括鹼金屬磺酸鹽，如硪酸 鈉J2碩酸鉀，鹼金靥氩磺酸斑，如碌酸氫鈉或硪酸氫郵 鹼金屬氫氣化物，如NaOH或KOH,及鹼土金屬氫氣化 物，如Ba(0H)2。其中宜鹺金靨碩酸鹽，鹼金®氳磺酸 鹽及鹼金屬氫氣化物。 反應一般宜在溶劑中進行，溶劑之性質無特別限定， 只要對反應及反應劑無不良影雄而能溶解至少某一程度 即可》例如：醇類，如甲酵，乙酵，丙醇；酮類，如丙 酮；2 -丁酮，4 -甲基-2-戊酮；.及酵胺，尤其脂族醛胺， 如二甲基甲睡胺，二甲基乙醛胺》其中宜酮類及二甲基甲 醛胺。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要。 一般宜為〇〜150*C,尤宜60〜14(TCe反應時間也可廣 泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑 及溶劑之性質β若在上述適宜條件反應，一般以3〜20 小時即足〇 反應也可在又有少量龄金靨碘化物，如碘化鈉或碘化 鉀為觸媒之存在下進行。 所用原科中，化合物（Π)為習知者赛可用類似化合物 之習知製法製造。例如載諸下列文獻之習知方法：C. N.Filer et a 1. [J.0rg.Chen. , 4 6 , 3 3 4 4 ( 1 98 1 ) ] ,C. A . A . van Boeckel et al.fRec.Trav.Chia.Pays-Bas, 10 4, -13- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 裝 訂 n _~線 (請先閲讀背面之注意事項再.，ι··ν本頁) Α7 Β7 五、發明説明（/S ) 253(1985)]及 a.Org-Lee e t a 1 .[J.Heterocyclic Chem . , 20 , 1 565( 1 98 3 )3 〇 所得目的物可依習用回·收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 澱或種種«析，尤其柱層®析或裂備薄層層析β 進行上述反應時，常宜用為Η以外之化合物（in) ，即如下式（ma)化合物 X-Z-COOR ia (ID a) 式中X及Z同前，Ria 為前在1^所舉之任何烷基，芳 基或芳烷基，得以Hia 代替R1之化合物（IUR1為Η 之化合物（I)可将R1為烷基，芳基或芳烷基之對踱化合 物（I)水解來製造β水解可依常法進行，例如令對應酯 衍生物與鹼在惰性溶劑中反應。 可用鹼之例包*括：驗金屬硪酸發，如硪酸鈉，碩酸鉀 ，及鹼金屬或鹼土金靥氫氣化物，如LiOH,NaOH,KOH, Ba(0H)2。其中宜鹼金屣Μ氧化物，如HaOH。 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ----------^ I- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 線 反應一般宜在^劑中進行，溶劑之性質無特別限定， 只要對反應或反應剤無不良影掸且能溶解至少某一程度 即可。例如：酵類，如甲酵，乙酵，丙醇；围類，如丙 酮，2 -丁釅或4 -甲基-2-戊酮，及醚類，如二丨等烷，四 氫呋喃β其中宜酵類。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要β -20-本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/7) ’ -般宜在0〜121TC,尤宜0〜8(TCe反應時間亦可廣泛 變化，取決於許多因素，尤其反應溫度，反應劑及溶劑 之性質。若在上逑適宜條件反應，一般以1〜10小時即 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再結晶，再沈 .澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層層析》 可用以製造光學活性化合物（I)之光學活性化合物（II) 可依如下常法製造。 將化合物（II)醛化而予以光學解析後，水解或還原此 醛化之化合物，使其脱醛化。 此醯化可令化合物（I I )之外消旋混合物與醛化劑，必 要時在惰性溶劑及任意有驗之存在下反應β 可用之篚化劑之例包括：（+)或（_)-α-甲氣基- α-(三氟甲苯基乙酸，（+ )-或（-)-a -甲氣基· α -甲苯基 乙酸，（+)-或（一)-苯乙磺.酸，（+)-或（一)-順-2-苄 酵胺環己烷羧酸及（+ )-或（一）-2,2’-(l,li-聯萊基）磷 酸；這些酸之醛氛，及（+)-或（一卜反-1,2-琛己烷二 羧酐。其中宜（+)-或（一）-α-甲氣基- cr-(三氟甲基） 苯基乙醛氛及（+ )-或（一）-ατ -甲氣基-α -甲苯基乙酵 氣〇 可用鹼之例包括如在化合物（II)與化合物（m )反應所 -21- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^ 批衣I , 訂 矣 (請先閲讀背面之注意事項再〆，6本頁) A7 305844 __ B7__ 五、發明説明（X>) ‘ 舉者，其中宜有機胺。 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無特別限定，只要 對反應及反應劑無不良影蜜而能溶解至少某一程度即可 β例4〇 :芳族烴，如苯，甲苯或二甲苯，鹵化烴，尤其 鹵化脂族烴，如二氮甲烷或氛仿；酯頚，如乙酸乙酯或 乙酸丙酯；醚類，如乙醚，四氫呋喃或二枵烷；醛胺， 如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，六甲基磷醯三胺；及 亞511類，如二甲亞其中宜澍化烴，尤其二氮甲烷。 反應可在廣泛溫度進行，準確溫度對本發明不重要〇 一般宜為〇〜100°C,尤宜0〜4(TCe反應時間亦可廣泛 愛化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應劑及溶劑之 性質β若在上述適宜磔件反應，一般以5分〜20小時（ 尤宜1 0分〜3小時）即足β 醒化之化合物（II)之光學異構物之解析可依常法，如 再结晶，再沈澱或種種層析，尤其柱層層析或製備薄層 層析。 次以水解或還原完成光學活性醛化化合物（II)之脱醯 化。 水解可仿R1為烷基，芳基或芳烷基之化合物（I)轉變 為為Η之對應化合物所述之水解來進行。 還原可令醛化化合物與還原剤在惰性溶劑中接觸來進 行。可用遢原劑包括氫化鋁化合物，如氫化鋰鋁，氫化 二異丁基鋁及氫化鋰三苐三丁氣基鋁，其中宜氫化二異 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I —^ 裝 訂 I —*線 (請先閲讀背面之注意事項再〆：\本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>/) · 丁基鋁^ 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無持別限定，只要 對反應及反應劑無不良影逛而能溶解至少某一程度即可。 例如：烴類如己烷，環己烷，苯，甲苯或二甲苯；及醚 .我 * 類，如乙醚，四氫呋喃或二枵烷。其中宜烴類》 反應.可在廣泛範圍進行，準確溫度不重要，一般宜在 -110〜-30 °C,尤宜-78〜-50 ·Οβ反應時間也可廣泛變 化，取決於許多因素，尤其反應溫度，反應劑及溶劑之 性質〇若在上述逋宜條件下反應，一般以30分〜10小時 ，尤其1〜5小時即足β 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精裂以常法，如再结晶，再沈 澱或種種層析，尤¥柱層層析或製備薄層層析。 化合物（II)之光學活異構物之另一製法乃將化合物U) 或（C)之異構物之外消旋混合物予以光學解析後，脱甲 劑鹽 溶此 性離 情分 在 ，. 物後 合鹽 混之 旋髏 消映 外對 之非 物得 構而 異理 之處 C)酸 ί羧 性 (Α活 物學 。合光 化化以 基中 或 括 包 酸 羧 性 活 學 。光 析之 解鹽 學髏 光映 可對 則非 ，造 理製 處以 驗用 以可 而 酸酸 石磺 酒 ί坎 醛0- ί卞-1 甲}-1(+ - \J » - 酸/i .果^ 0 酸- 石} 洒(-0 , 苄酸 二石 )-酒-m Jf\ 乙 h~ 酸 r 酒{ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f------ΐτ------m (請先閲讀背面之注意事項再v ,·本頁) A7 S05S44 B7 五、發明説明（>) (+)莰二酸，（-)-焦麩胺酸，（+)-天冬胺酸，（+>-苯乙磺酸，（+)_苦杏仁酸，（+)-順-2-苄醯胺基環己 烷羧酸，及（+)-2,2·-(1,厂-聯萘基）磷酸及其光學異 構物。其中宜.·（一)-二苄醯酒石酸，（一）_二甲苄醛酒石 '酸，（一）-二乙醛酒石酸或（-)-蘋果酸及其光學異構物》 反應一般宜在溶劑中進行，其性質無待別限定，只要 對反應或反應劑無不良影逛而能溶解至少某一程度即可》 例如：水；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，或異丙醇；醚 類，如四氫咲喃，二垮烷；酮類，如丙酮，丁酮或4 -甲 基-2-戊酮；及醯胺，如二甲基甲醛胺或二甲基乙醯胺。 這些溶劑可單獨或以二種以上之混液使用。其中宜醇類<· 化合物（A )或（C )之外消旋混合物以光學活性酸之處理 一般可在約室溫進行，一般在1Q分〜2小時完成。 非對映體鹽之分離可依過濾或再結晶等常法進行。 所得光學活性鹽溶在如NaOH, KOH, 5#酸鈉，磺酸鉀， 碩酸氫鈉或碩酸氳鉀等驗之水溶.液來龄處理後，以水不 混溶性溶劑萃取而蒸除溶劑β 光學活性化合物（Α)或（C)之去甲基化可仿如Rec.Trav. • Chin . Pays-Bas , 1 0 4 , 2 5 9 ( 1 9 8 5 )等 # 知方法進行》 ^ 所得目的物可依習用回收技術回收，例如：必要時蒸 除溶劑後，倒入水中，以水不混溶性有機溶劑萃取，最 後蒸除溶劑，必要時可更精製以常法，如再结晶，再沈 澱或種種層析，尤其柱層厣析或製備薄層層析。 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------參------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再.，ί本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（>3) 本發明之四環化合物具有如下示生物學活性，呈現優 異之抗組織胺，抗過敏及抗氣喘活性。且無具這種活性 之其他化合物之種種副作用如曈眠，失眠，過敏等問題 。故可用以昉治過敏或氣喘。 故本化合物可用以治療這些病，為此可如習知製劑處 方，而以如錠，膠囊，顆粒，粉劑，'糖漿，噴霧劑或其 他習知劑型口服，或以如注射劑，噴孩劑，點眼藥，粥 劑，阽苷劑或栓劑等非口服》' 這些製劑可依常法製造，可含習用佐藥，如媒液，粘 合劑，崩散劑，潤滑劑，安定劑，矯味劑等，乃視用途 及劑型而定。劑量取決於病人之髏況，年龄及體重，及 病之性質及程度，對成人口服時，一般每日劑量為 〜lOOmg(尤宜0.1〜50nig)，此可作一劑或分數劑，如毎 曰_1〜3次投予。 下面舉例説明本化合物。其若干生物活性列在試驗例。 例 1 (R)-2, 2-二甲基- 4- (1,2,3,4 ,10 ,14b -六氫二苯駢 〔c,f]吡阱駢〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸乙酯及其 反丁烯二酸鹽 將（1〇-1,2,3,4,10，141)-六氫二苯駢〔（；，〇吡哄駢〔 ___ 1,2-a〕吖庚因10.51克，碘化納0.63克，碩酸鉀17.41 克及2,2 -二甲基-4-氛丁酸乙酯9.0克溶於二甲基甲醛胺 2 0 0 in 1中，並於1 D 0 ·<：下搜拌1 6小時。1 6小時後，冷卻， 再濾除不溶物。減壓抽除溶媒後，用甲苯萃取殘渣。減 -25- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（2】0X297公嫠） ---------^------ΪΤ------0 (請先閲讀背面之注意事項再\·'.本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' ^_B7____ 五、發明説明（>g). 壓皤除萃取液中溶媒後，所殘留下之油狀物再以矽膠柱 層析而得2 , 7 6克（産率1 7 % )之目的物（油.狀）。. IR (CHC1 3 ) vmax cal *x : 29^70,2810, 1765, 1720, 1595. 將此目的物溶在乙醇而加等其耳反丁烯二酸，由乙醇 再結晶，得目的物之反丁烯二酸鹽，熔點133-133*Ce 例 2 (R)-2,2-二甲基- 4- (1,2,3,4,10, 14b -六氫二苯駢 〔c,f〕Ptt阱駢〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸及其鹽酸鹽 將例 1 所得之（R)-2,2-二甲基- 4-(1,2,3,4 ,10, 14b-六氫二苯駢〔c,f〕吡畊駢〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸 乙酯1·65克溶在10b1乙醇，而加3nl 10% w/v NaOH水 及3nl水。加熱回流20小時後，以10% w/v鹽酸水諏. 整為ΡΗ 4β次以乙酸乙酯萃取而減壓蒸除溶劑，得0.65 克（産率42% )目的物之结晶，熔點211-214-C。 I R ( K B r ) vmax cm-1 : 2 9 5 7 , 2 9 2 0,2 8 2 6 , 1 7 0 4 , 1 5 9 9 « 目的物之鹽酸鹽结晶（熔點2 7 7 - 2 79T,分解）可由如 下述方法製得：在目的物之乙酸乙酯溶液中加入4N之氛 化氫乙酸乙酯溶液，並減歷皤除溶媒。 參考例1(!〇-4-(1，2,3,4,10，141)-六氫吡阱駢〔1，21〕吡 咯駢[2.1-c〕 〔 1，4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸盏酸鹽 混合 1 · 0 克（R ) - 1 , 2 , 3 , 4，1 0 , 1 4 b -六氫吡哄駢·〔 1 , 2 - a〕 吡咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因，0.76克4 -氮丁酸 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再.~本頁)

A7 ' B7 五、發明説明（>t) (請先閲讀背面之注意事項再广1·-本頁) 乙酯，1.05克磺酸納及0.063克Nal。而加10ml二甲基甲 醛胺，在1 〇 〇 °C攪拌3小時後，·倒入冰水中。次以甲苯 萃取而減壓蒸除溶劑。將殘留之油（目的物之乙酯）溶在 2.21111與1111»1乙:醇之混液，而加2.21〇110%“〇{1溶液。 在室溫攪拌1小時後，以l〇ml甲苯洗灌，水層以10% w/v鹽酸水·調整為pH 2.6β濾集結晶’，得0.62克（産率 46% )目的物，焰點263-265 eC (分解）。 IR(KBr) i/max· cm-1 : 2931,2841,2745,1728,1492,1306ο [a] y =+228.9° (c=0.99, IN NaOH)e 參考例2(3)-4-(1,2,3,4,10,141)-六氫吡阱駢〔1，21〕吡 咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）丁酸鹽酸鹽 仿參考例1,惟以等置（S)-l,2, 3, 4, 10, 14b-六氫吡阱駢〔 1,2-a〕吡咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢ί 丫庚因代替（R)-l ，2,3,4，10,141)-六氫吡阱駢〔1，2-&〕吡咯駢〔2.：1-(；〕 〔1,4〕苯駢吖庚因，得目的物之结晶，熔點26 5 -266 ·〇 (分解），産率4 2 %。 IR(KBr) ^max cra'1 : ’ 2931,2841,2744,1729,1493,1480. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ Cct} έ3 =-225.8β (c=0.97, IN NaOH)〇 例3(!〇-4-(1,2,3,4,10,141)-六氳二苯駢〔（；，〇吡阱 駢〔1,2-a〕吖庚因-2-基）丁酸乙酯及其反丁烯二酸鹽 仿例1 ,惟以等量4 -溴丁酸乙酯代替2,2 -二甲基- 4- -2 7 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 ύ (i 5 8 4 4 五、發明説明U6 ) 氛丁酸乙酯，得目的物之油，産率9 9 %。 I R ( CHC 1 3 ) v cm·1: max 2960, 2830, 1730, 1600, 14950 將此目的物溶屯乙醇而加等莫耳量反ί*烯二酸，在室 溫攪拌3 0分後，減壓蒸除溶劑，從乙醇再結晶，得目的 物之反丁烯二酸鹽，熔點1 3 9 - 1 4 1 °C。_ 例4(1〇-4-(1，2,3,4，10，141)-六氫二苯駢〔（；，【〕吡阱 駢〔1,2-a〕吖庚因-2 -基）丁酸鹽酸鹽 將例3所得（1〇-4-(1,2,3,4,10，141)-六氫二苯駢〔（：，{ 吡阱駢〔1 , 2 - a ]吖庚因-2 -基）丁酸乙酯1 4 . 3 4克溶在1 0 0 m 1乙醇，而加2 0 m 1 1 0 % w/ v N a 0 [1水β在室溫攪拌I小 時後，以10% w/ ν鹽酸水調整為pH 2,減壓蒸除溶劑 ，濾集結晶而乾燥，得目的物，熔點2 6 5〜2 6 8 °C (分解） ，産率7 6 %。 IR(KBr) ^max : 3029,2928,2912,2700,2585, 1727〇 〔a〕 i>3 = -269.3· (c=0.97,甲醇）β 參考例 3( R)_ 5-(1,2, 3, 4, 10, 14 b-六氫吡阱駢〔1,2-a〕fflfe 咯駢〔2. 1-c〕 [1,4〕苯駢吖庚因-2-基）戊酸乙酯 * 仿例1,惟以等贵 U)-l,2,3,4 ,10,14b -六氫吡阱駢 〔1,2-<1〕吡咯駢〔2.1-C〕 〔1,4〕苯駢吖庚因及5-溴 戊酸乙酯代替（R)-l,2 ,3,4, 10, 14b -六氫二苯駢〔c,Π 吡阱駢〔1,2-a〕吖庚因及2,2 -二甲基-4-氮丁酸乙酯， 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） II I 批衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作衽印製 五、發明説明（）7) ' 得目的物，油狀，産率9 1 % ^ I R ( C H C 1 3 ) vmax cm'1 : 2980,2930,2810,1725,1600,1495ο i 考例4( R)-8.-(1,2, 3 ,4, 10, 14b-六氫吡阱駢〔1,2-a〕吡 咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因-2-基）己酸乙酯 仿例1,惟用量 （R)-l, 2,3 ,4·,10,14b -六氫吡阱駢， 〔l，2-a〕吡咯駢〔2.1-c〕 〔1,4〕苯駢吖庚因及6-溴 己酸乙酯代替U)-i，2,3 ,4,10 j 14b -六氫二苯駢〔c,f〕 吡哄駢〔1,2-a]吖庚因及2,2 -二甲基-4-氛丁酸乙酯， 得目的物，油狀，産率9 4 %。 I R ( C H C 1 a ) vmax cm-1 : 3000,2940,2810,1725,1600,1495ο 參考例5( R)-6-( 1,2,3,4,1 0,14b-六氫吡阱駢〔1,2-a〕fftt 咯駢[2.1-c〕 〔 1 ,Ο苯駢吖庚囟-2-基）己酸鹽酸鹽 將 1 . 5 克（R ) - δ - ( 1，2 , 3，4，1 0，1 4 b -六氫吡阱駢〔1，2 - a〕 吡咯駢[2.1-c〕 [1,0笨駢ϊ 丫庚因-2-基）己酸乙酯溶 在2nl乙酵，而加2nl 10%w/v NaOH水及21«1水。在室溫棵 拌1小時後β加足量1N邇酸使pH為2.55β濾集結晶乾燥‘ ，得目的物鹽酸鹽之结晶，熔點248-243 *C (分解）， 、産率80 % β .I R ( K B r ) ν max cm 2990,2950,2915,2570,2500,1720,Ι595β 參考例6( R)-5-(1,2, 3 ,4,10, 14b-六氫 Ptt 阱駢〔1,2-a〕毗 -29 本紙張尺度逋用中國國家標準（€呢>八.4規格（210><297公釐} ----------^------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再产<·.本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 305844 Α7 Β7 五、發明説明（Μ ) ’ 咯駢〔2.1-c〕 〔 1 , 4〕苯駢吖庚因-2-基）庚酸鹽酸鹽 仿參考例5,惟用U)_5-(l,2 ,3,4,10, 14b-六氫吡阱駢 〔l，2-a〕、〔1，〇苯駢吖庚因-2-基）戊酸乙酯，得目的 物之结晶，熔點220〜223 "C (分解），産率7596。 IR(KBr卜腕X Cnrl : 3100, 3065,2 9.4 0,2570,2500, 1735, 1720, 1600〇 試驗例1對老鼠被動皮庸過敏（PCA)之抑制作用 依 Μ〇ta氏法（I - Μ〇ta , Immunology,7, 681-699(1964) 〕，製備對抗卵蛋白素之老鼠抗血清（PC A樣品256倍）， 而以生理食鹽水稀釋4倍。實驗動物用雄SD鼠（5週龄） ，每組4隻。在背部皮内注射〇 · 〇 5 hi 1稀抗血清溶液4 8小 時後，口服供試化合物在〇 . 5 % w/ v黃耆膠水审液之懇 浮液，其前斷食1日》口服之60分後，從尾靜脈注射含 0.4%w/v卵蛋白素及1.0%w/v Evans藍之生理食鹽水 5al/kg體重。此注射之30分後，以C02處死，依原田 法（原田等，J.Phara.Pharniac.,23,218-219(1971)〕測 定滲出在背部皮内之Evans Μβ與未投予供試化合物之 對照组中^出染料平均量比較經供試化合物處理之試驗 組來測定抑制率》 抑制率之計算式如下： 抑制率（％ ) = (1-B/ A) X 100 »· ·. Α:對照组中滲出染料量. Β :試驗组中滲出染料量 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再ν ..本頁) •裝. 訂 A7 -----B7 五、發明説明（巧） 结果如表2 表3 ft合物例N〇.劑量（p.〇.,Bg/kg) 抑制率（％) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 參考例1 0.2· 72 0.05 6 6 例 4 0.2 6 7 0.05 5 5 先 前 化 合 物 (D) 3.1 30 先 前 化 合 物 (F) 3.1 52 先 前 化 合 物 (E) 3.1 2Θ 先 前 化 合 物（D )〜 (F )為如在先 前技術所述者β 由造些 结 果 得 知 9 本發明化合物贲質上 比先前化合物更活性。 試 驗 例2 對起敏天 竺鼠中抗原誘發枝氣管牧缩 之作用 試 驗 動 物 用 Hartl ey条雄天竺鼠（艟重約400〜 5 0 0 克） » 而 依 Mo r r is氏法 C H.r.Horri s;Br.J.phar道a c. , 6 7 , 17 9- 184 ( 1 9 7 9 )〕起 敏。即皮下及腹腔注射二次 ，毎次 2 S eg ：» 卵 蛋 白素（5 级，S i gna), 隔週注射β第 2次注 射 後 7 B » 斷食1日，而噴蒱卵 蛋白索（10ng/ B 1),則 在 6 分 内 皆 呈痙攀， 由氣道收缩 之呼吸困難 卵 蛋 白 素 起敏之60分前，每隻 動物口服如表4 所示供 -3 1 - 本紙張Xjt朗t H S緖準（^) A4^ ( 21QX297公釐） m I ml I Irk— n ^^^1 I n n^i m nn I V「.H ^^^1 ^^^1 ^^^1 —^ίϋ ·ην^ 0¾. Ί" (請先閲讀背面之注意事項再垆鳥本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 . 一 B7 五、發明説明（j〇) · 試化合物之一。若在6分内無痙孿反應，則該化合物視 為有效。结果如表4。 表 4 化合物例N 〇 . 劑量（P.〇.,ng/kg) 抑制率（％ > 參考例1 0.1 1 0 0 0.025 6 0 例 4 0.4 10 0 0 . 1 8 0 .0.025 4 0 -32- 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再广」本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. ABCP 3ϋ5844 申請專利範圍 公 Λ-4、 W1Ej補充

   第 84101513號「光學活性 14b(R)-4-(l,2,3,4,10,14b-A 氫二苯駢[c,f]毗畊駢[1,2-a]吖庚因-2-基）烷酸及其製 藥容許鹽及其酯之製法」專利案 (85年7月10日修正） ，申請專利範圍： 1. 一種如下式（la)之至少一種化合物或其製藥容許鹽之 製法： (la: R1為氫，Ci - β烷基，芳族碩環為C6_1()之芳基 而可未取代或有至少一個取代基選自：鹵素，Ci - 4 烷基及Ci - 4烷氣基，或芳Ci - 4烷基而取代著至 少一個上述芳基； Z為C3 - 7伸院基， 其中1 4 b位碩呈R組態， 此製法，乃令如下式（II)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — I 裝I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A8 B8 305844_S 々、申請專利範圍

   與如下式（III)鹵羧酸或其酯反應 ,X-Z-COOR1 (III) (式中Z及R1如上之定義，X為鹵素，在14b位之磺 為R組態）。 2. 如申諳專利範圍第1項之製法，其中R1為Η或 C 1 - 4院基。 3. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1為Η,甲基或 乙基。 4. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1為Η或乙基。 5. 如申請專利範圍第1項之製法，其中R1為Η。 6. 如申請專利範圍第卜5項中任一項之製法，其中Ζ為 C3 , C5或C7之伸烷基。 7. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之製法，其中Z為 三亞甲基或3,3-二甲基三亞甲基。 8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之製法，其中Z為 三亞甲基。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------參一-----,玎------.ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 Λ Β8 S05844_^_ 六、申請專利範圍 9. 如申謓專利範圍第1項之製法，其中： R1為Η或U _ +烷基； Ζ為（：3 , (：5或（：7之伸烷基。 10. 如申請專利範圍第1項之製法，其中： R1為Η,甲基或乙基， Ζ為三亞甲基或3,3-二甲基三亞甲基。 11. 如申請專利範圍第1項之製法，其中： R1為Η ,甲基或乙基， Ζ為三亞甲基。 12. 如申請專利範圍第1項之製法，其中： R1為Η, Ζ為三亞甲基。 13. 如申謓專利範圍第1項之製法，其中化合物為 141>(1〇-4-(1，2,3,4,10,1413-六氫二苯駢[(^『]吡畊駢 [l,2-a]D 丫庚因-2-基）丁酸及其製藥容許鹽及其酯。 ---------裝-----訂------線--I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）