HUT67790A

HUT67790A - Dibenzo[c,f]pyrazino [1,2-a] azepine and pyrazino [1,2-a]- pyrrolo[2,1-c][1,4]benzazodiazepine derivatives having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: HUT67790A
Application number: HU9203333A
Authority: HU
Inventors: Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Yoshio Iizuka; Takeshi Yamaguchi; Hiroshi Fukumi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1995-04-28
Also published as: AU2724392A; NO924069D0; IL103508A; KR930007950A; MX9206151A; NZ244876A; AU651502B2; EP0539164A1; US5407933A; CA2081186A1; ZA928146B; IL103508A0; CZ279797B6; FI924802A0; CN1076450A; FI924802A; TW317566B; CZ320492A3; HU9203333D0; TW305844B

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel.

Az (I) általános képletben

A-B jelentése =C=CH— képletű csoport vagy nitrogénatom (=N-),

R¹ jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; arilcsoport, amely az aromás karbociklusos gyűrűben 6-10 szénatomot tartalmaz és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesítve lehet; vagy aralkilcsoport, amelynél az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz és szubsztituálva van legalább egy, az előzőekben definiált arilcsoporttal; és

Z jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek allergikus és asztmatikus állapotok kezelésére és megelőzésére alkalmasak.

76076-395 MR/JG

A677 9 0

. UZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

PÍ.J(~ 'Í_r T.

<Ό·'..

/Ó-4 «.

ALLERGIA ÉS ASZTMA pi^i o ’Ό ₍ JVV í-t __________________________________ ______ _ _ ‘'A—'.J, v.. - ^.5 j

ELLENI HATÁSÚ QIITROGÉNTARTALMÚ ^ETRACIKLUSOS VEGYÜLETE^, ELŐÁLLÍTÁSUK ÉS ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

SANKYO COMPANY LIMITED, Tokió, Japán

Feltalálók:

FUKUMI Hiroshi

SAKAMOTO Toshiaki

SUGIYAMA Mitsuo

IIZUKA Yoshio

YAMAGUCHI Takeshi Tokió, Japán

A bejelentés napja: 1992. 10. 22.

Elsőbbsége: 1991. 10. 23. (3-275 125) Japán

76076-395 MR/JG

A találmány új, nitrogéntartalmú tetraciklusos vegyületekre, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó, antiallergikus és antiasztmatikus hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek (1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo[c,f]pirazino[1,2—ajazepin—2—il)—alkán—karbonsavak és (1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazil ) no[ 1,2—a] pirrolo [2,1—c] [1,4] benz^zepin—2—il) —alkán—karbonsavak és ezeknek a savaknak az észterei. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elsősorban allergikus és asztmatikus állapotok kezelésére és megelőzésére alkalmasak.

Számos ilyen típusú vegyület ismeretes. így például az (A) képletű mianserin, (B) képletű mirtazapine, a (C) képletű aptazapine, a (D) képletű 2-(2-hidroxi—etil)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazino[ 1,2—a]pirrolo[2,1—c] [ 1,4 ]benzodiazepin, az (E) képletű 2-(metoxi—karbonil—metil)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin és az (F) képletű 2—(2—karbamoil—etil)-l,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo[c, f ]pirazino[l, 2—a]azepin. Ezeket a vegyületeket a 4 025 513 és 4 062 848 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, az 1585 számú európai szabadalmi leírásban és a WO—88/07997 számú PCT—közrebocsátási iratban ismertetik. E publikációk szerint ezeknek a vegyületeknek különböző gyógyászati hatásaik vannak, többek között antidepresszáns és antihisztamin hatásuk.

Megítélésünk szerint azonban a találmány szerinti vegyületekhez leginkább közelálló vegyületeket a 447 857 számú európai közrebocsátási iratban ismertetnek. Ezek a vegyületek olyan tetraciklusos vegyületek, amelyek szerkezete a találmány szerinti vegyületek közül néhány szerkezetéhez hasonló.

Meglepő módon felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületeknek azok az izomerjei, amelyeknél a 14b-helyzetű szénatom R-konfigurációjú, legalább azonos hatásúak, mint az említett európai közrebocsátási iratban ismertetett racemátok, ugyanakkor ezeknek az izomereknek szignifikánsan kisebb a toxicitása, mint az említett racemátoké.

A korábban referált szakirodalmi publikációkban antiallergikus aktivitásúként említett vegyületek vizsgálataink szerint nem kielégítőek, minthogy aktivitásuk intenzitása kisebb, mint az egy kereskedelemileg hasznosítható terméktől elvárható lenne, továbbá alkalmazásukkor gyakran jelentkeznek nem kívánatos mellékhatások, így például a központi idegrendszer irritációja vagy depresszió. Ezért célul tűztük ki olyan gyógyhatású vegyületek kidolgozását, amelyeknél nem jelentkeznek az említett káros mellékreakciók, így például a központi idegrendszer irritációja vagy depresszió, ugyanakkor kiváló antihisztamin, antiallergikus és antiasztmatikus hatást mutatnak.

Az említett európai közrebocsátási iraton túlmenően hasonló vegyületeket ismertettünk a 421 823 számú európai közrebocsátási iratban.

Felismertük tehát, hogy a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti tetraciklusos vegyületek az említett követelményeket kielégítik. így a találmány olyan új, antihisztamin és/vagy antiallergikus és/vagy antiasztmatikus ha• · · tású dibenzo—pirazino—azepin—származékokra és benzo—pirrolo—pirazino—azepin—származékokra vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben

A-B jelentése =C=CH- képletű csoport vagy nitrogénatom (=N-),

Z jelentése 3—7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek asztma és allergia kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. A találmány szerinti készítmények hatásos mennyiségben hatóanyagot tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó— és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, mimellett a hatóanyag legalább 1, az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány tárgya továbbá a későbbiekben ismertetendő • · · «

- 5 eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Visszatérve a találmány szerinti vegyületekre, ezek két fő csoportba sorolhatók, éspedig az A—B helyén =C=CH— képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre, azaz az (la) általános képletű vegyületekre - a képletben Z és R¹jelentése a korábban megadott továbbá az A—B helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre, azaz az (lb) általános képletű vegyületekre - a képletben Z és R¹jelentése a korábban megadott. A félreérthetőség elkerüléséért a következőkben az említett vegyületeknél a képleteken látható számozást alkalmazzuk.

Ha az (I) általános képletben R¹ jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú, 1—6 szénatomot tartalmazó csoport, például metil—, etil—, propil—, izopropil-, butil—, izobutil—, szék—butil—, terc-butil—, pentil—, izopentil—, neopentil—, tere—pentil—, 2—metil—butil—, 1—etil—propil—, 4—metil—pentil—, 3—metil—pentil—, 2—metil-pentil—, 1—metil—pentil—, 3,3—dimetil—butil—, 2,2—dimetil—butil—, 1,1—dimetil—butil—, 1,2—dimetil—butil—, 1,3—dimetil-butil—, 2,3—dimetil—butil—, 2—etil—butil—, hexil— vagy izohexilcsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, azaz a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportot, és különösen előnyösnek a metil— vagy etilcsoportot .

Ha R¹ jelentése arilcsoport, akkor ez a csoport 6—10

szénatomot, előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogén—csoport lehet. Előnyös példaként megemlíthetjük a fenil—, 1—naftil— vagy 2-naftilcsoportot. Ez a csoport adott esetben szubsztituált lehet, és ha szubsztituálva van, a korábbiakban említett szubsztituensek közül egyet vagy többet hordozhat. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma (a fenilcsoportnál 5 vagy a naftilcsoportnál 7) és az esetleges térbeli gátlás indokolta korlátozást. Az ilyen szubsztituensekre példaképpen a következőket említhetjük:

halogénatomok, például a fluor—, klór—, bróm— vagy jódatom, előnyösen a fluor—, klór— vagy brómatom;

1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például metil—, etil—, propil—, izopropil-, butil—, izobutil—, szék—butil— vagy tere—butilcsoport, előnyösen a metil— vagy etilcsoport, különösen előnyösen a metilcsoport;

1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, például a metoxi—, etoxi—, propoxi—, izopropoxi— vagy butoxiesoport, előnyösen a metoxi— vagy etoxiesoport, különösen előnyösen a metoxicsoport.

Az említett szubsztituensek közül előnyösnek tartjuk a halogénatomokat, különösen a fluor— vagy klóratomot; az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen a metilcsoportot; és az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen a metoxiesoportot. Az ilyen szubsztituált arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az ο—, m— és p—tolilcsoportot, a 2—, 3— és 4—etil—fenilcsoportot, a 2—, 3• * « · · · · • · · · • · · · • · · · és 4—propil—fenilcsoportot, a 2—, 3- és 4—bróm—fenilcsoportot, a 2—, 3— és 4—klór—fenilcsoportot, a 2—, 3— és 4—fluor—fenilcsoportot, a 2—, 3— és 4—metoxi—fenilcsoportot, a 2—,

3— és 4-etoxi-fenilcsoportot, továbbá a 2,4-difluor-fenil-,

2,6—difluor—fenil—, 2,4—diklór—fenil-, 2—klór-4—fluor-fenil-,

4— klór—2—fluor—fenil— és a 6—klór—2—fluor—fenilcsoportot. Általában azonban a nem szubsztituált fenilcsoportok előnyösek.

Ha R¹ jelentése aralkilcsoport, akkor ennek alkilrésze 1—4 szénatomot tartalmaz és ez az alkilrész legalább 1, de előnyösen 1 vagy 2 arilcsoporttal, éspedig az előzőekben példaszerűen illusztrált arilcsoportok valamelyikével, előnyösen fenil— vagy naftilcsoporttal - amelyek adott esetben a korábbiakban definiált, illetve példákkal illusztrált módon szubsztituáltak lehetnek - van helyettesítve. Az ilyen aralkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil—, fenetil—, difenil—metil— (azaz benzhidril—), trifenil—metil— (azaz tritil—), 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 4-fenil—butil—, (1—naftil)—metil—, (2—naftil)—metil—, 2—(1—naftil)—etil—, 1—(1—naftil)—etil—, 2—(2-naftil)—etil—, l-(2-naftil)—etil— vagy a di(1—naftil)—metilcsoportot; ezek közül a benzil— és a difenil—metilcsoportot tartjuk előnyösnek. Az arilcsoport a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált módon adott esetben helyettesített lehet, előnyösen 1-3 helyettes í tőve 1 . Szubsztituált csoportok esetében ezek a csoportok a példákkal illusztrált nem-szubsztituált csoportokkal azonosak lehetnek, azzal a különbséggel, hogy a szubsztituálatlan arilcsoport a példaszerűen illusztrált szubsztituált i

• ···« ·· ·· · « • · · · • · · · • · · · · · ♦

- 8 árilesöpörtök valamelyikével van helyettesítve. Általában azonban előnyösnek tartjuk a szubsztituálatlan aralkilcsoportokat, különösen a benzilcsoportot.

Az (I) általános képletben Z jelentése tehát 3—7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, mely csoport egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport lehet. Ha egyrészt a tetraciklusos rendszer nitrogénatomjához és másrészt a —COOR¹ általános képletű csoporthoz az alkiléncsoport ugyanazon szénatomja kapcsolódik, akkor az ilyen csoportot néha alkilidéncsoportként említik. Az ilyen alkilidéncsoportokra példaképpen megemlíthetjük a trimetilén-, propilén-, tetrametilén—, 3-metil—trimetilén— [— C^C^CHíCHg)— ], pentametilén— [—CH2CH2C(CH3)2~]/ hexametilén—, 5—metil—pentametilén— [—CH2CH2CH2CH2CH(CH3) —], heptametilén— és az 5,5—dimetil—pentametiléncsoportot [— CH2CH2CH2CH2 (CH3) 3— ] · Ezek közül előnyösnek tartjuk a trimetilén-, 3—metil—trimetilén—, pentametilén—, 3,3—dimetil—trimetilén—, 5—metil—pentametilén—, heptametilén— és az 5,5—dimetil—pentametiléncsoportot, különösen előnyösnek a trimetilén— és a 3,3—dimetil—trimetiléncsoportot.

A találmány szerinti vegyületek több bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, és így savaddiciós sókat képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy ha gyógyászati felhasználásra kerülnek, akkor gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Ha azonban nem gyógyászati célokra, például köztitermékekként más és esetleg még aktívabb vegyületek előállításában kerülnek felhasználásra, akkor még ez

4a megkötés sem érvényes. Az ilyen savaddiciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén—halogénekkel (így például hidrogén—kloriddal, hidrogén—fluoriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén—jodiddal) vagy más ásványi savakkal (például kénsavval, salétromsavval, szénsavval, perklórsavval vagy foszforsavval) képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, borostyánkősavval vagy citromsavval képzett sókat; szulfonsavakkal, például egy alkán—szulfonsavval vagy halogén—alkán-szulfonsavval, így például metán—szulfonsavval, trifluor—metán—szulfonsavval vagy etán—szulfonsavval képzett sókat; aril—szulfonsavakkal, például benzol—szulfonsavval vagy p—toluol—szulfonsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparáginsavval képzett savaddiciós sókat. Előnyösnek tartjuk a fumarátokat és a hidrokloridokat.

Ha R¹ jelentése hidrogénatom, akkor az (I) általános képletű vegyületek karbonsavak, és így sót képezhetnek kationokkal is. Példaképpen az ilyen sókra megemlíthetünk alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat, alkáliföldfémekkel, például báriummal, magnéziummal vagy kalciummal képzett sókat, valamint más fémekkel, például alumíniummal képzett sókat.

A találmány szerinti vegyületek szükségszerűen néhány aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak molekulájukban, és ezek a szénatomot mindegyike R-konfigurációjú, vagy S—konfigurációjú lehet. így a találmány szerinti vegyületek sztereoizomeV ·*· · ·» ·· * · • · · 1 « « · · ι

-lőrék formájában lehetnek. Bár mindezeket a vegyületeket egyetlen képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány kiterjed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is. Ha sztereóspecifikus szintézismódszereket alkalmazunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatók; ha viszont izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel különíthetők el. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél A—B jelentése =C=CH— képletű csoport, a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú (mely vegyület egyébként alacsonyabb toxicitású, mint a legalább ekvivalens hatású technika állása szerinti racemátok vagy hasonló vegyületek racemátjai), és előnyösek továbbá azok, amelyeknél A—B jelentése nitrogénatom, és az 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

Miként említettük, a találmány szerinti vegyületeknél A—B jelentése =C=CH— képletű csoport vagy nitrogénatom, azaz =N— képletű csoport, mely két jelentés közül a nitrogénatomot tekintjük előnyösnek. Az A—B helyén nitrogénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, még előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, méginkább előnyösen hidrogénatom vagy etilcsoport és a leginkább előnyösen hidrogénatom. Az A—B helyén nitrogénatomot tartalmazó találmány c

- 11 szerinti vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, még előnyösen trimetilén- vagy 3,3—dimetil—trimetiléncsoport, és a leginkább előnyösen trimetiléncsoport.

Ha A—B jelentése =C=CH— képletű csoport, akkor a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösebben hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, méginkább előnyösen hidrogénatom vagy etilcsoport, és a leginkább előnyösen hidrogénatom. Az A-B helyén =C=CH— képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyeknél Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, még előnyösebb a trimetilén— vagy 3,3-dimetil-trimetiléncsoport, és a leginkább előnyös trimetiléncsoport.

Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében

A—B jelentése nitrogénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, és

Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R—konfiguráció jú.

Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek egy ι

- 12 előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében

A—B jelentése =C=CH— képletű csoport,

Rl jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

Méginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A—B jelentése nitrogénatom,

RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Z jelentése trimetilén— vagy 3,3—dimetil—trimetiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R-konfigurációjú.

Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében

A—B jelentése =C=CH— képletű csoport,

RÍ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és

Z jelentése trimetilén— vagy 3,3—dimetil—trimetiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

- 13 Az (I) általános képletű vegyületek egy méginkább előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében

A—B jelentése nitrogénatom,

Rl jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és

Z jelentése trimetiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

A méginkább előnyös (I) általános képletű vegyületek egy alternatív csoportját alkotják azok, amelyek képletében

A—B jelentése =C=CH— képletű csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A—B jelentése nitrogénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom, és

Z jelentése trimetiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfiguráció jú .

Alternatív módon a leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A—B jelentése =C=CH— képletű csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, és

Z jelentése trimetiléncsoport, és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R-konfigurációjú.

A találmány szerinti vegyületek közül az (la) általános képletű vegyületekre specifikus példákat sorolunk fel az 1. táblázatban, míg a találmány szerinti vegyületek közül az (Ib) általános képletű vegyületekre specifikus példákat a 2. táblázatban sorolunk fel. Ezekben a táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:

Bu	butilcsoport
iBu	izobutilesöpört
Bz	benzilcsoport
Et	etilcsoport
Bu	butilcsoport
Me	metilcsoport
Ph	fenilcsoport
PhEt	fenil-étilesöpört
Pr	propilesöpört
iPr	izopropilesöpört
p-Tol	p-tolilesöpört

.:

j • · · ·

- 16 2. Táblázat

A vegyület száma

2-1	-(^2)3-	H
2-2	-^(CH2⁾3-	Me
2-3	-(^ch ₂)₃-	Et
2-4	-^(CH2⁾3'	Pr
2-5	-^(CH2⁾3-	ÍPr
2-6	-^(ch ₂)₃-	Bu
2-7	-(^2)3-	iBu
2-8	-^(ch ₂)₃-	Ph
2-9	'^^CH2^ 3’	p-Tol
2-10	^^CH2⁾3	Bz
2-11	- (^CH2 Ϊ3'	PhEt
2-12	-^(ch ₂)₄-	H
2-13	-(^ch ₂)₄-	Me
2-14	-^(ch ₂)₄-	Et
2-15	-^(ch ₂)₅-	H
2-16	-^(ch ₂)₅-	Me
2-17	-^(CH2)₅-	Et
2-18	‘(^CH2 5’	Pr
2-19	-^(CH2)₅-	iPr
2-20	-(^2)5-	Bu
2-21	-^(CH2⁾5-	Ph
2-22	-(^ch ₂)₅-	Bz
2-23	-^(CH2^}6-	H
2-24	-^(ch ₂)₆-	Me
2-25	-(^ch ₂)₆-	Et
2-26	-(^2)7-	H
2-27	-^(CH ₂)₇-	Me
2-28	-(CH_)„-	Et

J i

- 17 2. Táblázat (folyt.)

A vegyület száma Z R

2-29	-(^CH2)₇-	Pr
2-30	-^(CH2⁾7-	Bu
2-31	-(^ch ₂)₇-	iBu
2-32	-^(CH2⁾7-	Ph
2-33	-^(ch ₂)₇-	Bz
2-34	-CH₂CH₂C(Me)₂-	H
2-35	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Me
2-36	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Et
2-37	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Pr
2-38	-CH₂CH₂C(Me)₂-	iPr
2-39	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Bu
2-40	-CH₂CH₂C(Me)₂-	iBu
2-41	-CH₂CH₂CH(Me)-	H
2-42	-CH₂CH₂CH(Me)-	Me
2-43	-CH₂CH₂CH(Me)-	Et
2-44	-CH₂CH₂CH₂CH₂C(Me)₂-	H
2-45	-CH₂CH₂CH₂CH₂C(Me)₂-	Me
2-46	-CH₂CH₂CH₂CH₂C(Me)₂-	Et
2-47	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Ph
2-48	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Bz

·· f ♦* · j . ·. · :

- 18 A táblázatokban felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1-1., 1-2., 1-16., 1-17.,

1- 18., 2-1., 2-2., 2-3., 2-4., 2-5., 2-12., 2-15., 2-17.,

2— 23., 2-26., 2-34., 2-35. és 2-36. és különösen előnyös a következő két vegyület:

1- 16. 4-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro—dibenzo[c,f]pirazino- [1,2—a]azepin—2—il)—vajsav [különösen a 14b(R)—izomer]; és

2- 1. 4-(1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazino[1,2—a]pirrolo- [2,1—c][1,4Jbenzazepin—2—il)—vajsav [14b(R)— és 14b(S)—izomerek, előnyösen 14b(R)—izomer].

A találmány szerinti vegyületek számos, a szakirodalomból az ilyen típusú vegyületek előállítására ismert módszerrel előállíthatok. így például általában az (I) általános képletű vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet - a képletben A—B jelentése a korábban megadott - valamely (III) általános képletű halogén-karbonsavval vagy —karbonsav—észterrel - a képletben Z és RÍ jelentése a korábban megadott, míg X jelentése halogénatom, előnyösen klór—, bróm— vagy jódatom - reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így a savak megkötésére alkalmas, ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyikét azonos eredménnyel hasznosíthatjuk. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves aminokat, például a trietil—amint, N—metil—mórfölint, piridint, 4-(N,N—dime til—amino)—piridint, N,N-dimetil—anilint és 1,8—diaza—biciklo[5.4.OJundec—7—ént (DBU), valamint szerves bázisokat, így többek között alkálifém—karbonátokat, például nátrium—karbonátot vagy kálium—karbonátot; alkálifém—hidrogén—karbonátokat, így például nátrium—hidrogén-karbonátot vagy kálium—hidrogén—karbonátot; alkálifém—hidroxidokat, így például nátrium—hidroxidot , kálium-hidroxidot; és alkáliföldfém—hidroxidokat, így például bárium—hidroxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém—karbonátok, alkálifém—hidrogén—karbonátok és az alkálifém—hidroxidők használatát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy propanolt; ketonokat, például az acetont, 2—butanont vagy 4—metil—2—pentanont; és amidokat, különösen zsírsav—amidokat, például a dimetil—formamidot vagy dimetil—acetamidot. A felsorolt oldószerek közül előnyösnek tartjuk a ketonok és a dimetil—formamid használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0°C és 150°C, előnyösebben 60°C és 140 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a ι

- 20 reakciőhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 3 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást végrehajthatjuk kis mennyiségű alkálifém—jodid, például nátrium—jodid vagy kálium—jodid mint katalizátor járulékos jelenlétében.

A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek jól ismert vegyületek vagy hasonló típusú vegyületek előállítására ismertetett módszerekkel előállíthatok. Az ilyen módszerekre példaképpen megemlíthetjük a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módszereket: Fillér, N.C. és munkatársai: J. Org. Chem., 46, 3344 (1981); van Boeckel, C.A.A. és munkatársai: Rec. Trav. Chim. Pays—Bas, 104, 259 (1958); valamint Org—Lee, A. és munkatársai: J. Heterocyclic Chem., 20, 1565 (1983).

A fentiekben ismertetett módon előállított célvegyületeket a reakcióelegyből szokásos elkülönítési módszerekkel nyerhetjük ki. Egy ilyen elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk; vagy - kívánt esetben - az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízbe öntjük; az így kapott terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk; és végül az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy prepa<

• «

- 21 rativ vékonyrétegkromatografálással.

Az előzőekben ismertetett reagáltatás végrehajtása során gyakran előnyös Rl helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek, azaz a (Illa) általános képletű észterek - a képletben X és Z jelentése a korábban megadott, míg R^la jelentése R¹ jelentésénél megadott és példákkal illusztrált bármelyik alkil-, aril- vagy aralkilcsoport - használata. Ilyen esetben R¹ helyén R^la szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületet kapunk termékként. Ebben az esetben az R¹ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az R¹ helyén alkil—, aril— vagy aralkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek hidrolizálása útján. Ezt a hidrolizálást szokásos módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a megfelelő észter—származékot egy bázissal reagáltatjuk közömbös oldószerben.

E célra bázisként használhatunk például alkálifémkarbonátokat, így például nátrium—karbonátot vagy kálium—karbonátot; és alkálifém— vagy alkáliföldfém—hidroxidokat, így például lítium—hidroxidot, nátrium—hidroxidot, kálium—hidroxidot vagy bárium—hidroxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém—hidroxidok, például a nátrium—hidroxid használatát. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A cél• · · · · * · ·« · · • w « • 4 · szerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy propanolt; ketonokat, így például az acetont, 2—butanont vagy 4—metil—2—pentanont; és étereket, így például a dioxánt vagy tetrahidrofuránt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoholok használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában azonban célszerűen 0°C és 120°C, előnyösebben 0°C és 80°C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul .

Az ily módon kapott terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. Például eljárhatunk úgy, hogy az oldószert a reakcióelegyből ledesztilláljuk; vagy - kívánt esetben - az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízbe öntjük; a vizes fázist ezután megsavanyítjuk vagy a megsavanyított vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk; és végül az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módon, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografá• ·

- 23 lássál.

Az optikailag aktiv (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasználhatunk optikailag aktiv (II) általános képletű vegyületeket. Az utóbbiak előállítása során hagyományos módon járunk el, például a következő módszereket alkalmazhatjuk:

Az egyik módszer abban áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet acilezünk, az acilezett köztiterméket optikai rezolválásnak vetjük alá és végül az acilezett vegyületet hidrolizáljuk vagy redukáljuk dezacilezése céljából.

Az acilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a (II) általános képletű vegyület racém elegyét egy acilezőszerrel reagáltatjuk, kívánt esetben közömbös oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében.

Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható acilezőszerekre példaképpen megemlíthetjük a (+)— vagy (-)-a—metoxi—a—(trifluor-metil)—fenil—ecetsavat, (+)— vagy (-)—a—metoxi-α—metil—fenil—ecetsavat, ( + )— vagy (-)—fenil—etán—szulfonsavat, ( + ) — vagy (-)—cisz—2—benzamido—ciklóhexán—karbonsavat, valamint a (+)— vagy (-)—2,2’ — (1,1binaftil)—foszforsavat; ezeknek a savaknak a savkloridjait; és a (+)— vagy (-)—transz-1,2—ciklohexán—dikarbonsav-anhidridet. Ezek közül előnyösnek tartjuk a (+)— vagy (-)—a—metoxi—a—(difluor-metil)—fenil—acetil—klorid, valamint a (+)- vagy (-)—α-metoxi-a-metil—fenil—acetil—klorid használatát.

Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható bázisokra példaképpen ugyanazokat említhetjük, mint amilyeneket a (II) és • · · ·

- 24 (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál használtunk, ezek közül a szerves aminokat tartjuk előnyösnek.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén—kloridot vagy kloroformot; észtereket, például az etil—acetátot vagy propil—acetátot; étereket, például dietil—étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil—formamidot, dimetil—acetamidot vagy hexametil—foszforsav—triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil—szulfoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, különösen a metilén—klorid használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0°C és 100°C, előnyösebben 0°C és 40°C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 20 óra, előnyösebben 10 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek • ···♦ «· · * · · ♦ * · · · • · · · * · ·

- 25 bizonyul.

A (II) általános képletű acilezett vegyületek optikai izomerjeinek rezolválását szokásos módszerekkel, például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparativ vékonyrétegkromatografálással végezhetjük.

A (II) általános képletű optikailag aktív acilezett vegyületek dezacilezését hidrolizálás vagy redukálás útján hajtjuk végre.

A hidrolizálást hasonló módon végezhetjük, mint az Rl helyén alkil—, aril— vagy aralkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek Rl helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületekké való átalakítását.

A redukálást úgy hajtjuk végre, hogy az acilezett vegyületet redukálószerrel reagáltatjuk közömbös oldószerben. Az e célra alkalmazható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk alumínium—hidrid típusú vegyületeket, így például a lítium—alumínium—hidridet , diizobutil—alumínium—hidridet vagy a lítium—tri—tere—butoxi—alumino—hidridet, mely vegyületek közül a diizobutil—alumínium—hidrid használatát tartjuk előnyösnek.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a hexánt, ciklohexánt, * · · « · « • · · · » · « · • · « · • · · · · · ·

- 26 benzolt, toluolt vagy xilolt; és étereket, így például dietil—étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, melyek közül előnyösnek tartjuk a szénhidrogének használatát.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen —110°C és —30°C, előnyösebben —78°C és —50°C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 10 óra, előnyösebben 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az előállítani kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el, például úgy, hogy az oldószert a reakcióelegyből ledesztilláljuk; vagy - kívánt esetben - a reakcióelegyből az oldószernek a ledesztillálása után a maradékot vízbe öntjük; a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk; és végül az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparativ vékonyrétegkromatografálással.

A (II) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítására egy másik módszer abban áll, hogy az (A) vagy (C) képletű vegyület izomerjeinek racém elegyét optikai rezolválásnak vetjük alá, majd demetilezésnek.

A (A) vagy (C) képletű vegyület izomerjeinek racém elegyét úgy vethetjük alá optikai rezolválásnak, hogy a racém elegyet egy optikailag aktív karbonsavval kezeljük közömbös oldószerben, majd a diasztereoizomerek így kapott sóit szeparáljuk és végül egy bázissal kezeljük.

Az e célra alkalmazható optikailag aktív karbonsavakra példaképpen megemlíthetjük a következőket: (+)—borkősav, (-)—dibenzoil—borkősav, (—)—ditoluoil—borkősav, (—)—diacetil—borkősav, (—)—almasav, (+)—10—kámfor—szulfonsav, (+)—kámforsav, (—)—piroglutaminsav, (+)—aszparáginsav, (+)—fenil—etán—szulfonsav, (+)—mandulasav, (+)—cisz—2—benzamido—ciklohexán—karbonsav, (+)—2,2'-(1,1'—binaftil)—foszforsav, valamint optikai izomerjeik. Ezek közül előnyösnek tartjuk a (—)—dibenzoil—borkősav, (—)—ditoluoil—borkősav, (—)—diacetil—borkősav vagy a (—)—almasav, illetve ezek optikai izomerjei használatát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; ketonokat, például az acetont, metil—etil—ketont vagy 4—metil—2—pentanont; és amidokat, például a « ·

-28dimetil—formamidot vagy dimetil—acetamidot. Használhatunk ezek közül az oldószerek közül egyetlen egyet vagy kettő vagy több elegyét. Előnyösnek tartjuk a felsorolt oldószerek közül az alkoholok használatát.

Egy (A) vagy (C) képletű vegyület racém elegyének egy optikailag aktiv savval való kezelését rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció rendszerint 10 perc és 2 óra közötti időn belül teljes.

A diaszteromer sók szeparálását szokásos módon, például szűréssel vagy átkristályosítással végezhetjük.

A kapott optikailag aktiv sót ezután egy bázissal kezeljük úgy, hogy feloldjuk egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium—hidroxid, nátrium—karbonát, kálium—karbonát, nátrium—hidrogén—karbonát vagy kálium—hidrogén—karbonát vizes oldatában, a kapott oldatot vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk és az extraktumból az oldószert ledesztilláljuk.

Az optikailag aktiv (A) vagy (C) vegyület demetilezését végrehajthatjuk például a Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 104, 259 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló módon.

Az előállítani kívánt terméket ezután a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, például úgy, hogy az oldószert a reakcióelegyből ledesztilláljuk; vagy - kívánt esetben - az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízbe öntjük; a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk; és végül az oldószert az extraktumból ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott terméket tovább tisz• «···

- 29 títhatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással, átcsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyrétegkromatografálással.

Miként a következőkben ismertetésre kerülő kísérleti példák adataival bizonyítani is fogjuk, a találmány szerinti tetraciklusos vegyületek kiváló antihisztamin, antiallergikus és antiasztmatikus aktivitásúak. Ráadásul ezeknél a vegyületeknél nem jelentkeznek azok a különböző mellékhatások, amelyek hasonló aktivitású ismert vegyületeknél komoly gondokat jelentenek, azaz nem jelentkezik kiszáradás, insomnia vagy irritabilitás. így a találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen hasznosíthatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként allergikus megbetegedések vagy asztma kezelésére vagy megelőzésére.

E célból a találmány szerinti vegyületeket tehát rendszerint gyógyászati készítmények formájában hasznosítjuk, mégpedig a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállítható gyógyászati készítmények formájában. így például ha a találmány szerinti vegyületeket orálisan kívánjuk beadni, akkor hasznosíthatunk például tablettákat, kapszulákat, szemcsés készítményeket, porokat, szirupokat vagy spray-tipusú készítményeket, ha viszont parenterális beadást kívánunk alkalmazni, akkor hasznosíthatunk injektálható készítményeket, spray-tipusú készítményeket, szemcseppeket, tapaszokat vagy kúpokat.

Ezek a gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül az

ezen a területen szokásosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatják, így például hordozóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatóanyagokat, stabilizátorokat vagy ízesítőszereket, az alkalmazás módjától és a készítmény formájától függően. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a kezelendő beteg állapotától, korától és testtömegétől, a kezelendő rendellenesség jellegétől és súlyosságától, de orális beadás esetén felnőttnek rendszerint naponta összesen 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 50 mg közötti mennyiség beadását javasoljuk, egyetlen vagy megosztott dózisban, azaz például naponta 1-3 alkalommal történő beadással.

A találmányt közelebbről a következő előállítási és kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. Példa

ÍR) —2,2—dimetil—4—(1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo Γ c,flpirazinoΓ1,2—alazepin—2—il)—vajsav—etil—észter és fumarátsója

200 ml dimetil—formamidhoz hozzáadunk 10,51 g (R)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo[c,f]pirazino[1,2—a]azepint, 0,63 g nátrium—jód időt, 17,41 g kálium—karbonátot és 9,0 g

2,2—dimetil—4—klór—vaj sav—etil—észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot toluollal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,76 g (17%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

2970, 2810, 1765, 1720, 1595.

A cím szerinti vegyület fumarátsóját úgy állíthatjuk elő, hogy a cím szerinti vegyület etanollal készült oldatához ekvimoláris mennyiségben fumársavat adunk, majd a képződött, 133-138°C olvadáspontú kristályokat etanolból átkristályosítjuk.

2. Példa (R)—2,2—dimetil—4—(1,2,3,4,10,14 b—hexahidro—dibenzo[c,flpiraζϊηοΓ1,2—alazepin—2—il)—vajsav és hidrokloridsója

1,65 g, az 1. példában ismertetett módon előállított (R)— 2,2—dimetil-4-(l,2,3,4,10,14b-hexahidro—dibenzo[c,f]pirazino[l,2—a]azepin—2—il)—vajsav—etil—észter 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium—hidroxid—oldatot és 3 ml vizet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegy pH—értékét 4-re beállítjuk 10 vegyes%-os vizes sósavoldat adagolása útján. Ezután etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,65 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 211-214°C olvadáspontú kristályok alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), )A _max cm^-1:

2957, 2920, 2826, 1704, 1599.

A cím szerinti vegyület hidrokloridsója 277-279°C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában állítható elő úgy, hogy a cím szerinti vegyület etil—acetáttal készült oldatához hozzáadunk etil-acetáttal készült 4 N sósavoldatot, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

3. Példa (R)—4—(1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazinof1.2—alpirrolocdo

Γ 2,1—clΓ1,41 benzázepin—2—il)—vaj sav—hidroklorid ml dimetil—formamidhoz hozzáadunk 1,0 g (R)—1,2,3,4,10,14b-hexahidro—pirazino[1,2—a]pirrolo[2,1—c][1,4]— benzazepint, 0,76 g 4—klór—vaj sav—etil—észtert, 1,05 g nátrium-karbonátot és 0,063 g nátrium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 100°C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet toluollal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajat (a cím szerinti vegyület etil—észterét) 2,2 ml víz és 11 ml etanol elegyében feloldjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 2,2 ml 10%os nátrium—hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően reakcióelegyet 10 ml toluollal mossuk, majd a vizes fázis pHértékét 2,6-re beállítjuk 10 vegyes%-os sósavoldattal. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,62 g (46%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 263-265°C olvadáspontú (bomlik) kristályok formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

2931, 8741, 2745, 1728, 1492, 1306.

[a]²³ _D=—²²⁸ι⁹⁰ (c=0,99, 1 N vizes nátrium—hidroxid—oldat).

4. Példa (S)—4—(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazinor1,2-alpirroloΓ 2,1—clΓ1,41—benzazepin—2—il)—vajsav—hidroklorid

A 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban (S)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro—pirazino[1,2—a]pirrolo[2,1—c][1,4]benzazepin helyett hasonló mennyiségben (R) — (1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazinofl,2—ajpirrolo[2,1—c][l,4]benzazepint használunk. így 42 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 265-266°C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), / max

2391, 2841, 2744, 1729, 1493, 1480.

[a]²³Q=—225,8° (c=0,97, IN vizes nátrium-hidroxid).

5. Példa (R)-4—(1,2,3,4,10,14 b—hexahidro—dibenzoTc,flpirazinof1,2-alazepin—2—il) —vajsav—etil—észter és fumarátsója

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,2—dimetil—4-klór—vajsav—etil—észter helyette hasonló mennyiségben 4—bróm—vajsav—etil—észtert használunk. így 99 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), '/'max cm^-1:

2960, 2830, 1730, 1600, 1495.

A cím szerinti vegyület fumarátsóját úgy állítjuk elő, hogy a cím szerinti vegyület etanollal készült oldatához ekvimoláris mennyiségben fumársavat adunk, az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos terméket etanolból átkristályosítjuk, amikor az előállítani kívánt, 139-141°C olvadáspontú sót kapjuk.

6. Példa

ÍR)—4—(1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzoíc,flpirazinof 1.2—alazepin—2—i11—vaj sav—hidroklor id

14,34 g, az 5. példában ismertetett módon előállított (R) -4- (1,2,3,4,10,14b-hexahidro-dibenzo [ c, f ]piraz ino [ 1,2—a ] azepin—2—il)—vaj sav 100 ml etanolhoz hozzáadunk 20 ml 10 vegyes% vizes nátrium—hidroxid—oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegy pH—értékét 2—re beállítjuk 10 vegyes%-os vizes sósavoldat adagolása útján, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 76%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 265-268°C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), Τ' _roax cm”¹:

3029, 2928, 2912, 2700, 2585, 1727.

[a]²³D=-269,3° (c=0,97, metanol).

7. Példa (Rl—5—(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazinofl,2-alpirrolo(2,1—01f1,4lbenzazepin-2—il)-valeriánsav-etil—észter

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban (R)-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-dibenzo[c,fJpi35 razino[l, 2—ajazepin és 2,2—dimetil—4— klór—vajsav—etil—észter helyett hasonló mennyiségekben (R)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazino [ 1,2—a] pirrolo [ 2,1—c] [1,4]benzazepint és 5—bróm—valeriánsav-etil—észtert használunk. így 91%-os hozammal a cím szerinti vegyűletet kapjuk olajos anyagként.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1₃), _max cm^-1:

2980, 2930, 2810, 1725, 1600, 1495.

8. Példa (R)-6-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazinori, 2—alpirroloΓ2,1—cl Γ1,41 benz az epin-2-il)-hexán-karbonsav—etil—észter

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban (R)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo[c, f ]pirazino[l,2—a]azepin és 2,2—dimetil—4—klór—vaj sav—etil—észter helyett hasonló mennyiségekben (R)—1,2,3,4,10,14b—hexahidro—pirazino[l, 2—a]pirrolo[2,1—c] [1,4]benzazepint és 6-bróm—hexán—karbonsav—etil—észtert használunk. így 94%-os hozammal a cím szerinti vegyűletet kapjuk olajos anyagként. Infravörös abszorpciós spektrum (CHC1₃), yA _max cm^-1:

3000, 2940, 2810, 1725, 1600, 1495.

9. Példa (R)—6—(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazinor 1,2—alpirroloΓ2,1—cl Γ1.4 lbenzazepin—2—il)—hexán—karbonsav—hidroklorid

1,5 g (R)-6-(l,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazino[l,2~a]pirrolo[2,1—c] [1,4]benzazepin—2-il)-hexán-karbonsav-etil-észter 2 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml vizet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ke verjük. Ezt követően elegendő mennyiségű 1 N vizes sósavoldatot adagolunk ahhoz, hogy a reakcióelegy pH—értéke 2,55—re álljon be. Az ekkor kivált kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 80%-os hozammal a cím szerinti hidrokloridsót kapjuk 248-249°C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), _max cm^-1:

2990, 2950, 2915, 2570, 2500, 1720, 1595.

10. Példa (R) -5- (1,2,3,4,10.14b-hexahidro-pirazino f1,2-a1pirroloΓ2,1—cl Γ1.4Ibenzazepin—2—il)—valeriánsav—hidroklorid

A 9. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (R)-5—(l,2,3,4,10,14b—hexahidro—piraz ino [ 1,2-a ] pirrolo [ 2,1-c ] [1,4] benzazepin-2 —il)—valeriánsav—etil—észtert használunk. így 75%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-223°C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCI3), y* _max cm^-1:

3100, 3065, 2940, 2570, 2500, 1735, 1720, 1600

A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következő kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. Kísérleti példa

Patkányoknál passzív kután anafilaxis (PCA) vonatkozásában kifejtett gátló hatás

A Mota-féle módszerrel [Mota, I.: Immunology, 7, 681-699 (1964)] tojás-albumin elleni patkány-antiszérumot (a PCA—titer 256-szorosa) állítunk elő, majd fiziológiás konyhasóol dattal négyszeresre hígítunk. Kísérleti állatokként 5 hetes hím SD patkányokat használunk, 1—1 kísérleti csoportba 4-4 állatot osztva. A patkányokat dorzális, azaz hátulsó pozícióban 0,05 ml híg antiszérum-oldat intradermális injektálása útján érzékenyítjük. Ezen injekció beadását követő 48 óra elteltével orálisan beadjuk a kísérleti vegyület 0,5 vegyes%-os vizes tragakantgyanta—oldattal készült szuszpenzióját. A patkányokat előzetesen 1 napon át éheztetjük. A szuszpenzió beadását követő 60 perc elteltével a farkvégi vénába 5 ml/testtömegkg arányban 0,4 vegyest tojás—albumint és 1,0 vegyest Evans-Blue színezéket tartalmazó* fiziológiás konyhasóoldatot injektálunk. A legutóbbi injekciót követő 30. percben a patkányokat szén-dioxid segítségével leöljük, majd a dorzális intradermális rész által kiválasztott Evans-Blue mennyiségét Harada módszerével [Harada és munkatársai: J. Pharm. Pharmac. , 23., 218-219 (1971) ] meghatározzuk.

A kísérleti vegyületekkel kezelt kísérleti csoportokban kapott eredményeket kiértékeljük úgy, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyülettel nem kezelt kontrollcsoportnál kiválasztott színezék átlagos mennyiségéhez képest a gátlási arányt.

A gátlási arányt a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

gátlási arány (%) = (1 — B/A) · 100

A; a kontrollcsoportnál kiválasztott színezék mennyisége

B: a kísérleti csoportnál kiválasztott színezék mennyisége

A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. Táblázat
A kísérleti vegyűletet Dózis ismertető példa száma (p.o., mg/kg)	Gátlás! arány (%)
3	0,2	72
	0,05	66
6	0,2	67
	0,05	55
Ismert (D) képletű vegyület	3,1	30
Ismert (F) képletű vegyület	3,1	52

A (D) és (F) vegyületeket a technika állásának ismertetésénél definiáltuk. Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen hatékonyabbak, mint az ismert vegyületek.

2. Kísérleti példa

Érzékenvített tengeri malacoknál antigén által kiváltott hörgőösszehúzódásra kifejtett hatás

Kísérleti állatokként 400-500 g tömegű, Hartley-törzsbe tartozó hím tengeri malacokat használunk. Ezeket az állatokat Morris módszerével [Morris, H. R.: Br. J. Pharmac., 62, 179184 (1979)] érzékenyítjük. A tengeri malacoknak egy hetes intervallumokban kétszer szubkután és intraperitoneálisan mindegyik alkalommal 25-25 mg tojás-albumint (a Sigma cég által szállított 5. fokozatú) injektálunk. E második hetes injekciósorozat utáni hetedik napon az állatokat egy napon át éheztetjük, majd 10 mg/ml koncentrációjú tojás-albumin aero-

szól hatásának tesszük ki. Mindegyik így kezelt állatnál 6 percen belül görcsök jelentkeznek, jelezve a légutak összehúzódása következtében jelentkező légzési elégtelenséget.

A tojás-albuminnal végzett kezelést megelőzően 60 perccel a 4. táblázatban említett kísérleti vegyületek valamelyikét orálisan beadjuk a kísérleti állatoknak. A vegyületet hatásosnak tekintjük, ha az állatnál a 6 percen át tartó inhalálás során görcsök nem jelentkeznek. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.

4. Táblázat

A kísérleti vegyületet Dózis Gátlási arány ismertető példa száma (p.o., mg/kg) (%)

3	0,1	100
	0,025	60
6	0,4	100
	0,1	80
	0,025	40

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

A-B jelentése =C=CH- képletű csoport vagy nitrogénatom (=N-),

R¹ jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; arilcsoport, amely az aromás karbociklusos gyűrűben 6-10 szénatomot tartalmaz és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtök és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesítve lehet; vagy aralkilcsoport, amelynél az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz és szubsztituálva van legalább egy, az előzőekben definiált arilcsoporttal; és

Z jelentése 3—7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
2. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben Z és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a 14b-helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jel• · * ·· · · • · ♦ · * · · · ♦ · ·

- 41 lemezve, hogy RÍ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.
7. A 2. vagy 3. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom.
8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
9. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése trimetil— vagy 3,3—dimetil—trimetiléncsoport.
10. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése trimetiléncsoport.
11. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (lb) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben Z és R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. A 11. igénypont szerinti (lb) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemez- ve, hogy a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
14. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy Rl jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
15. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
16. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.
17. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom.
18. A 11-17. igénypontok bármelyike szerinti (Ib) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
19. A 11-17. igénypontok bármelyike szerinti (Ib) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése trimetil— vagy 3,3—dimetil—trimetiléncsoport.
20. A 11-17. igénypontok bármelyike szerinti (Ib) áltai ···:

- 43 lános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z jelentése trimetiléncsoport.
21. A 11. vagy 12. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport.
22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy

A-B jelentése nitrogénatom, R¹ jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, és Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve.

hogy

A-B jelentése =C=CH— képletű csoport, R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése 3, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R—konfigurációjú.

: ···:

- 44
23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve.

hogy

A-B jelentése nitrogénatom, R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése trimetilén— vagy 3,3—dimetil—trimetilén- csoport,

és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve.

hogy

A-B jelentése =C=CH— képletű csoport, R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és Z jelentése trimetilén- vagy 3,3-dimetil-trimetilén- csoport,

és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve,

hogy

A-B jelentése nitrogénatom, R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és Z jelentése trimetiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve,

hogy

A-B jelentése =C=CH— képletű csoport, R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Z jelentése trimetiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
27. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve.

hogy

A-B jelentése nitrogénatom, R¹ jelentése hidrogénatom, és Z jelentése trimetiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b—helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
28. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve-

gyületek és gyógyászatilag elfogadható, azzal jellemezve,

hogy

A-B jelentése =C=CH— képletű csoport, R¹ jelentése hidrogénatom, és Z jelentése trimetiléncsoport,

és - különösen előnyösen - a 14b-helyzetű szénatom R—konfigurációjú.
29. A 21-28. igénypontok bármelyike szerinti (I) általá9 «··· ·· • · · « ί · · · «»· r· · ·

ί.

- 46 nos képletű (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a 14b-helyzetű szénatom R-konfigurációjú.
30. Az (I) általános képletű alá eső következő vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik:

4-(1,2,3,4,10,14b—hexahidro—dibenzo[c,f]piraz ino[1,2—a]azepin—2-il)—vajsav; és

4-(1,2,3,4,10,14b-hexahidro—piraz ino [ 1,2-a ] pirrolo[2,1—c] [1,4]benzazepin—2-il)-vajsav.
31. Az (I) általános képletű alá eső következő vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik:

14b(R)—4—(1,2,3,4,10,14b-hexahidro—dibenzo[c,f]pirazino[1,2—ajazepin—2—il)—vajsav;

14b(R)—4— (1,2,3,4,10,14b-hexahidro—pirazino[1,2—a]pirrolo[2,1—c] [l,4]benzazepin—2—il)—vajsav; és

14b(S)—4—(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-pirazino[l,2—ajpirrolo [ 2,1—c] [ 1,4 ] benzazepin-2-i 1) -vaj sav.
32. Gyógyászati készítmény, főleg asztma és allergikus megbetegedések megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben legalább egy, az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben A—B, R¹ és Z jelentése a korábban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
33. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik i

«··· ·· • · ···

A-B jelentése =C=CH- képletű csoport vagy nitrogénatom • · • ·.

R¹ jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; arilcsoport, amely az aromás karbociklusos gyűrűben 6-10 szénatomot tartalmaz és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesítve lehet; vagy aralkilcsoport, amelynél az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz és szubsztituálva van legalább egy, az előzőekben definiált aralcsoporttal; és

Z jelentése 3—7 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületeket - a képletben A—B jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű halogén—karbonsavval vagy —észterrel - a képletben Z és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk vagy egy ilyen sóból a szabad bázist felszabadítjuk.