CZ279797B6 - Tetracyklické sloučeniny, obsahijící dusík, mající antiastmatickou a antialergickou účinnost, jejich příprava a použití - Google Patents

Tetracyklické sloučeniny, obsahijící dusík, mající antiastmatickou a antialergickou účinnost, jejich příprava a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ279797B6
CZ279797B6 CS923204A CS320492A CZ279797B6 CZ 279797 B6 CZ279797 B6 CZ 279797B6 CS 923204 A CS923204 A CS 923204A CS 320492 A CS320492 A CS 320492A CZ 279797 B6 CZ279797 B6 CZ 279797B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
esters
group
formula
alkanoic acids
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CS923204A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Fukumi
Toshiaki Sakamoto
Mitsuo Sugiyama
Yoshio Iizuka
Takeshi Yamaguchi
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ320492A3 publication Critical patent/CZ320492A3/cs
Publication of CZ279797B6 publication Critical patent/CZ279797B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A-B je =C=CH- nebo atom dusíku, R.sup.1 .n.znamená vodík, alkyl, aryl nebo aralkyl a Z je alkylen a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou použitelné při léčbě a prevenci alergií a astma.ŕ

Description

Vynález se týká (l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo~/c,f/~pyrazino-/l,2-a/azepin-2-yljalkanové kyseliny, (1,2,3,4,10-14b-hexahydropyrazino-/l,2-a/pyrrolo/2,l-c/-/l,4/benzazepin-2-yl)alkanové kyseliny a jejich estery, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Uvedené látky jsou vhodné při léčbě a profylaxi alergických a asthmatických stavů.
Dosavadní stav techniky
Je známo mnoho sloučenin tohoto obecného typu. Například mianserin, který má vzorec A
aptazapin, který má vzorec C
2-/2-hydroxyethyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino-/i,2-a/-pyrrolo/2,l-c//l,4/-benzodiazepin, který má vzorec D
2-methoxykarbonylmethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino-/l,2-a/· pyrrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepin, který má vzorec E
a 2-/2-karbamoylethyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo-/c, f/pyrazino/1,2-a/azepin, který má vzorec F
jsou popsány v US patentu č. 4025513, US patentu č. 4062848, evropském patentovém spise č. 1585 a PCT přihlášce č. WO-88/07997 a je o nich uvedeno, že mají různé účinnosti včetně antidepresivní a antihistaminové účinnosti.
Nejbližší stav techniky je však uveden v evropské patentové přihlášce č. 447857, která popisuje sérii tetracyklických sloučenin podobné struktury jako mají některé ze sloučenin podle vynálezu. S překvapením bylo objeveno, že isomery sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých je atom uhlíku v poloze 14b v R konfiguraci jsou nejméně stejně aktivní a že 14b/R/~isomery mají výrazně nižší toxicitu než racemáty popsané dříve.
Sloučeniny uvedené shora, u kterých je uváděno, že vykazují antialergickou aktivitu byly shledány ne zcela bezpečnými, čímž je jejich intenzita aktivity menší než je žádoucí pro použití
-2CZ 279797 B6 v komerčním produktu a často se objevují vedlejší účinky jako je dráždění nebo tlumení centrálního nervového systému. Proto je žádoucí vyvinutí terapeutických činidel, která by při vynikající antihistaminické, antialergické a antiastmatické aktivitě, neměla žádné podstatné vedlejší reakce jako je tlumení nebo dráždění centrálního nervového systému.
Podobné sloučeniny jsou, mimo již uvedený stav techniky, také popsány v US patentové přihlášce, jejím ekvivalentem je EP publikace č. 421 823.
Nyní byla objevena série tetracyklických sloučenin, které plně vyhovují různým uvedeným požadavkům.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout sérii nových dibenzopyrazino-azepinových a benzo-pyrrolo-pyrazino-azepinových derivátů, zejména takové sloučeniny, které mají antihistaminickou a/nebo antialergickou a/nebo antiasthmatickou aktivitu bez takových nežádoucích reakcí jako vyvolávání letargie.
Podstatu vynálezu tvoří (1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo/c,f/-pyrazino-/l,2-a/-azepin-2-yl)alkanové kyseliny, (1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino-/l,2-a)-pyrrolo-/2,l-c/-/l,4/benzazepin-2-yl)alkanové kyseliny a jejich estery, obecného vzorce I
N \
Z— COOR kde
A-B znamená skupinu vzorce =C=CH- nebo atom dusíku /=N-/,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, která má od 6 do 10 atomů uhlíku v aromatickém karbocyklickém kruhu a která je nesubstituované nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující halogenové atomy, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylové skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku je substituována alespoň jednou arylovou skupinou definovanou shora a
Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3 až 7 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
-3CZ 279797 B6
Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky pro léčení nebo prófylaxi astma a alergií, které obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde aktivní sloučeninou je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak jsou definovány shora.
Vynález ještě dále poskytuje způsob léčby nebo profylaxe astma nebo alergií u savců, kterými mohou být lidé, trpící nebo náchylní k astma nebo alergiím. Tyto metody zahrnují podání účinného množství aktivní sloučeniny, kde aktivní sloučeninou je nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definováno shora.
Vynález také poskytuje způsoby přípravy sloučenin podle předloženého vynálezů, které jsou popsány dále.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují ty sloučeniny, ve kterých A-B znamená skupinu vzorce =C=CH-, t j. sloučeniny obecného vzorce la
kde Z a R1 mají shora rých A-B představuje lb definovaný význam a těch sloučenin, ve kteatom dusíku, tj. sloučenin obecného vzorce
(lb) kde Z a R1 mají shora definovaný význam.
Pro odstranění nejasností je uvedeno číslování systému, které je dále používáno.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R1 představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, může tato skupina být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 6 atomů
-4CZ 279797 B6 uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl,
4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl,
3,3-dimenthylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Výhodné jsou alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl a nejvýhodnější jsou methylová a ethylová skupina.
Jestliže R1 představuje arylovou skupinu, je jí aromatická uhlovodíková skupina, obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů. Výhodné příklady zahrnují fenyl,
1- naftyl a 2-naftyl. Skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná a je-li substituovaná, má jeden nebo dva shora uvedené substituenty. Toto ‘ však neznamená omezení počtu substituentů s výjimkou toho, jak jsou dány počtem substituovatelných poloh /5 pro fenylovou skupinu nebo 7 pro naftylové skupiny/ a možnostmi stérickými Příklady těchto substituentů zahrnují:
i atomy halogenů jako je fluor, chlor, brom a jod, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl, výhodné methylová nebo ethylová skupina a nejvýhodněji methylová skupina, alkoxyskupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxyskupina, výhodně methoxy nebo ethoxyskupina a nejvýhodněji methoxyskupina.
Z uvedených substituentů jsou preferovány atomy halogenu, zejména atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a alkoxyskupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina. Příklady specifických substituovaných arylových skupin zahrnují o-, m- a p-tolyl,
2- , 3- a 4-ethylfenyl, 2-, 3- a 4-propylfenyl, 2-, 3- a 4-bromfenyl, 2-, 3- a 4-chlorfenyl, 2-, 3- a 4-fluorfenyl, 2-, 3•a 4-methoxyfenyl, 2-, 3- a 4-ethoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-2-fluorfenyl a 6-chlor-2-fluorfenyl. Preferovány jsou nesubstituované fenylové skupiny.
Kde R1 znamená aralkylovou skupinu, je touto skupinou alkylová skupina, která má od 1 do 4 atomů uhlíku a je substituována nejméně jednou a výhodně jednou nebo dvěma arylovými skupinami, které mohou odpovídat shora uvedeným příkladům, výhodně fenylové nebo naftylové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované jak je uvedeno shora a jak jsou uvedeny i příklady. Příklady takových aralkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, difenylmethyl /tj. benzhydryl/, trifenylmethyl /t j. trityl/, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, /1:+naftyl/-methyl, /2-naftyl/methyl, 2-/l-naftyl/ethyl, 1-/1-naftyl/ethyl, 2-/2-naftyl/ethyl, l-/2-naftyl/ethyl a di/1-naftyl/methyi, výhodné z nich jsou benzylová a dimethylfenylová skupina. Arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná, jak je uvedeno shora včetně příkladů. Výhodné jsou 1 až 3
-5CZ 279797 B6 substituenty. V případě substituovaných skupin, mohou jimi být jakékoliv z nesubstituovaných skupin, jejichž příklady jsou uvedeny shora, ale ve kterých je nesubstituovaná arylová skupina nahrazena jednou ze substituovaných arylových skupin jejichž příklady jsou uvedeny shora. Avšak výhodné jsou aralkylové skupiny, zejména benzylová skupina.
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu představuje Z alkylenovou skupinu, mající 3 až 7 atomů uhlíku, která může být rozvětvená nebo nerozvětvená. Jestliže je ale uhlíkový atom alkylenové skupiny připojen k atomu dusíku tetracyklického systému a na druhé straně ke skupině vzorce -COOR1, je výsledná skupina současně označována jako alkylidenová skupina. Příklady takových alkylenových skupin zahrnují trimethylen, tetramethylen,
3-methyltrimethylen, /-CH2CH2CH/CH3/-/, pentamethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, /-CH2CH2C/CH3/2-/, hexamethylen, 5-methylpentamethylen /-CH2CH2CH2CH/CH3/-/, heptamethylen a 5,5-dimethylpentamethylen (-CH2CH2CH2CH2/CH3/2-/. Z uvedených skupin jsou výhodné trimethylenová, 3-methyl-trimethylenová, pentamethylenová,
3,3-dimethyltrimethylenová, 5-methylpentamethylenová, heptamethylenová a 5,5-dimethylpěntamenthylenová skupina. Nejvýhodnější jsou trimethylenová a 3,3-dimethyltrimethylenová skupina.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují několik bázických atomů dusíku a mohou proto vytvářet adiční soli s kyselinami. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru těchto solí stou podmínkou, že jsou-li míněny pro terapeutické použití, musí být farmaceuticky přijatelné. Jsou-li míněny pro neterapeutické použití, například jako meziprodukty při přípravě jiných a snad aktivnějších sloučenin, neexistuje žádné omezení. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerální kyselinou, zejména halogenovodíkovou kyselinou /jako je kyselina chlorovodíková, fluorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková/ nebo jinou minerální kyselinou /jako je kyselina sírová, dusičná, uhličitá, chloristá nebo fosforečná/; soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina štavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová nebo kyselina citrónová; soli se sulfonovými kyselinami, například alkansulfonovou nebo halogenalkansulfonovóu kyselinou jako je kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová kyselina, nebo š arylsulfonovými kyselinami jako je benzensulfonová kyselina nebo kyselina p-toluen~sulfonová; a adiční sole s aminokyselinami jako je kyselina glutamová nebo aspartová. Výhodné jsou fumaráty a hydrochloridy.
Jestliže R1 znamená atom vodíku a sloučenina obecného vzorce I je proto karboxylová kyselina, může také tvořit soli s kationty. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin jako je baryum nebo vápník a soli s jinými kovy jako je hořčík nebo hliník.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu nezbytně obsahuji několik asymetrických atomů uhlíku ve svých mo'lekulách, každý z nich může existovat v R-konfiguraci nebo S-konfiguraci a mohou tak tvořit stereoisomery. I když jsou v popise představovány jed
6CZ 279797 B6 noduchými molekulovými vzorci zahrnuje předložený vynález jak individuální, izolované isomery a směsi včetně racemátů těchto sloučenin. Jestliže se použijí sterospecifické techniky syntézy mohou být isomery připraveny přímo. Naopak jestliže se připraví směs isomerů, mohou být individuální isomery získány běžnými technikami resoluce. Výhodné sloučeniny zahrnují ty, ve kterých A-B znamená skupinu vzorce =C=CH-, atom uhlíku je v poloze 14b v R-konfiguraci /mající nižší toxicitu a alespoň stejnou aktivitu ve srovnání s jejich racemáty nebo podobnými sloučeninami, které jsou známé/, a ty, ve kterých A-B představuje skupinu vzorce %n-, a atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu může A-B představovat skupinu vzorce %C=CH- nebo atom dusíku, tj. skupinu vzorce %n-, preferován je atom dusíku. V případě těch sloučenin, kde A-B znamená atoirt dusíku, jsou výhodnou třídou sloučenin podle předloženého vynálezu ty sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodněji atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo ethylovou skupinu a nejvýhodněji atom vodíku. Ze sloučenin podle předloženého vynálezu, kde A-B představuje atom dusíku jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, výhodněji trimethylenovou skupinu nebo
3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu a nejvýhodněji trimethylenovou skupinu.
Jestliže A-B představuje skupinu vzorce =C=CH- jsou preferovanou skupinou sloučenin podle vynálezu ty, kde R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo ethylovou skupinu, a nejvýhodněji atom vodíku. Ze sloučenin podle předloženého vynálezu, kde A-B představuje skupinu vzorce =C=CH- jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, výhodněji trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu a nejvýhodněji trimethylenovou skupinu.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A-B znamená atom dusíku,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a
Z znamená alkylenovou skupinu mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, a ještě výhodnějšími ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Alternativní výhodnou skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých . .
-7CZ 279797 B6
A představuje skupinu vzorce =C=CH-,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající až 4 atomy uhlíku a
Z představuje alkylenovou skupinu mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v konfiguraci R.
Výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající až 4 atomy uhlíku a
Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Alternativně výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde
A-B představuje skupinu vzorce =C=CH~,
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde uhlíkový atom v poloze 14b je v R-konfiguraci,
Ještě výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A-B představuje atom dusíků,
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguracio
Alternativně ještě výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kte- ‘ rých
A-B představuje skupinu vzorce =C=CH-,
-8CZ 279797 B6
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Nejvýhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R1 představuje atom vodíku a
Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodněji, atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Alternativně nejvýhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I ve kterých
A-B představuje skupinu =C=CH-,
R představuje atom vodíku a
Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodněji, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých Z a R1 mají význam definovaný v tabulce 1 a ty sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých Z a R1 mají význam definovaný v tabulce 2.
v tabulkách byly použity následující zkratky:
Bu butyl
'iBu isobutyl
Bz benzyl
Et ethyl
Me methyl
Ph fenyl
PhEt fenylethyl
Pr propyl
iPr isopropyl
p-Tol p-tolyl
-9CZ 279797 B6
Tabulka 1
Slouč. č. Z R1
1-1 -CH2CH2C(Me)2- H
1-2 -CH2CH2C(Me)2- Me
1-3 -CH2CH2C(Me)2- Et
1-4 -CH2CH2C(Me)2- Pr
1-5 -CH2CH2C(Me)2- iPr
1-6 -CH2CH2C(Me)2- Bu
1-7 -CH2CH2C(Me)2- iBu
1-8 -CH2CH2CH(Me)- H
1-9 -CH2CH2CH(Me)- Me
1-10 -CH2CH2CH(Me)- Et
1-11 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H
1-12 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me
1-13 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2“ Et
1-14 -CH2CH2C(Me)2- Ph
1-15 -CH2CH2C(Me)2- Bz
1-16 -(CH2)3- H
1-17 - -(ch2)3- Me
1-18 -(ch2)3- Et
“10
Tabulka 2
Slouč. č. Z R1
2-1 -(ch2)3- H
2-1 -(ch2)3- Me
2-3 -(ch2)3- Et
2-4 -(ch2)3- Pr
2-5 -(ch2)3- iPr
2-6 -(ch2)3- Bu
2-7 -(ch2)3- iBu
2-8 -(ch2)3- Ph
2-9 -(ch2)3- p-Tol
2-10 -(ch2)3- Bz
2-11 -(ch2)3- PhEt
2-12 -<ch2)4- H
2-13 -(ch2)4- Me
2-14 -(ch2)4- Et
2-15 -(ch2)5- H
2-16 -(ch2)5- Me
2-17 -(ch2)5- Et
2-18 -(ch2)5- Pr
2-19 ”(ch2)5- iPr
2-20 -(ch2)5- Bu
2-21 -(ch2)5- Ph
2-22 -(ch2)5- Bz
- 2-23 -(CH2)6- H
2-24 -(cb2)6- Me
2-25 -(ch2)6- Et
2-26 “(ch2)7- H
2™27 -(ch2)7- Me
2-28 -(ch2)7- Et
2-29 -(ch2)7- Pr
2-30 -<ch2)7- Bu
2-31 -(ch2)7- iBu
2-32 ~(ch2)7- Ph
2-33 *(ch2)7- Bz
2-34 -CH2CH2C(Me)2- H
2-35 -CH2CH2C(Me)2- Me
Tabulka 2
Slouč. č. Z R1
2-36 -CH2CH2C(Me)2- Et
2-37 -CH2CH2C(Me)2- Pr
2-38 -CH2CH2C(Me)2- iPr
2-39 -CH2CH2C(Me)2- Bu
2-40 -CH2CH2C(Me)2- iBu
2-41 -CH2CH2CH(Me)- H
2-42 -CH2CH2Cfi(Me)- Me
2-43 -CH2CH2CH(Me)- Et
2-44 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H
2-45 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me
2-46 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et
2-47 -CH2CH2C(Me)2- Ph
2-48 -CH2CH2C(Mej2- Bz
Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodné sloučenina č. 1-1,
1- 2, 1-16, 1-17, 1-18, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-12, 2-15,
2- 17, 2-23, 2-26, 2-34, 2-35 a 2-36 a nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučenina č.:
1- 16. 4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/~ azepin-2-yl/máselná kyselina /zejména 14b/R/-isomer/ a
2- 1. 4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo-/2,1-c/- /l,4-benzazepin-2-yl/máselná kyselina /14b/R/ a 14b/S/-isomery, zejména 14b/R/isomer/.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými metodami, z nichž některé jsou v oboru dobře známé pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například, obecně mohou být sloučeniny připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(H) fr
-12CZ 279797 B6 kde
A-B má shora definovaný význam, s halogenkarboxylovou kyselinou nebo jejím esterem obecného vzorce III
X - Z - COOR1 (III) η kde Z a R mají shora definovaný význam a X představuje atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu.
Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti báze. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud se jedná o charakter použité báze a může být použita jakákoliv báze běžně používaná v reakcích tohoto typu k odstraňování kyseliny. Příklady takových bází zahrnují: organické aminy jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-/N,N-dimethylamino/-pyridin, N,N-dimethylanilin a 1,8 diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /DBU/ a anorganické báze, zahrnující uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a hydroxidy kovů alkalických zemin jako je hydroxid barnatý. Z uvedených sloučenin jsou preferovány uhličitany alkalických kovů a hydroxidy alkalických kovů.
Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že neovlivňuje negativně reakci nebo reaktanty a že reaktanty se mohou rozpouštět, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, ketony jako je aceton, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon a amidy, zejména amidy mastných kyselin jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Výhodné jsou ketony a dimethylformamid.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozsahu a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo -zjištěno, že lze reakci provádět v rozmezí teplot od 0 do 150 ’C, výhodněji od 60 do 140 °C. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Nicméně, provádí-lí se reakce za podmínek uvedených shora, bude obvykle dostačující doba od 3 do 20 hodin.
Reakce se také může provádět v přítomnosti dalšího malého množství jodidu alkalického kovu jako je jodid sodný nebo jodid draselný, jako katalyzátoru.
Sloučeniny vzorce II, které jsou používány jako výchozí- materiály podle tohoto vynálezu, jsou dobře známé nebo mohou být připraveny metodami, které jsou dobře známé pro přípravu podobných sloučenin. Příklady dobře známých metod zahrnují metody popsané C. N. Filerem a spol., /J.Org.Chem., 46, 3344 /1981//,' C. A. A. van Boeckel a spol., /Rec .‘Trav. Chim.Pays-Bas, 104, 259 /1985// a A.Org-Leem a spol. /J.Heterocyclic. Chem., 20, 1565 /1983//.
13CZ 279797 B6
Požadované sloučeniny připravené jak je popsáno shora mohou být z reakční směsi získány obvyklými technikami. Příklad takové techniky zahrnuje: destilaci rozpouštědla z reakční směsi, nebo je-li to nezbytné po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi, nalití koncentrátů do vody; extrakcí vzniklého produktu vodou němí sitelným organickým rozpouštědlem a nakonec oddestilování rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné, může být produkt dále čištěn obvyklými způsoby jako je rekrystalizace, znovusrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatograf ie nebo preparativni chromatografie na tenké vrstvě.
Při provádění shora uvedené reakce je často výhodné použít sloučeninu vzorce III, ve které R1 znamená skupinu jinou než je atom vodíku, tj. esteru vzorce lila
X - Z - COORla (lila) kde
X a Z mají shora definovaný význam a Rla představuje jakoukoliv z alkylových, arylových nebo aralkylových skupin, které jsou definovány a jejichž příklady jsou uvedeny shora pro
Získají se tak sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 je nahrazen Rla. V tomto případě může být sloučenina vzorce I, ve které R1 je atom vodíku, může být připravena hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R1 je alkylová, arylová nebo aralkylová skupina. Hydrolýza může být provedena obvyklými způsoby, například reakcí odpovídajícího esteru s bází v inertním rozpouštědle.
Příklady bází, které mohou být použity zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý. Z nich jsou preferovány hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný.
Reakce se obvykle a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru používaného rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reaktanty a může je rozpouštět alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědle zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, ketony jako je aceton, 2-butanon nebo
4-methyl-2-pentanon a ethery jako je dioxan nebo tetrahydrofuran. Z uvedených rozpouštědel jsou preferovány alkoholy.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování teploty reakce není pro provedení vynálezu kritické. Obecně bylo zjištěno, že lze reakci provádět při teplotách v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodněji 0 až 80 °C. Doba potřebná pro reakci se může také měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, jako je reakční teplota a charakter použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačující doba od 1 do 10 hodin.
-14CZ 279797 B6
Požadovaný produkt získaný jak je popsáno shora může být z reakční směsi získán běžnými technikami. Například taková technika zahrnuje: oddestilování rozpouštědla z reakční směsi nebo je-li to nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi, nalití koncentrátu do vody; okyselení vodné vrstvy nebo extrakci okyselené vodné vrstvy organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou; a nakonec oddestilování rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné, může být produkt dále čištěn takovými obvyklými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Opticky aktivní sloučeniny vzorce II, které mohou být použity pro přípravu opticky aktivních sloučenin vzorce I, mohou být připraveny obvyklými způsoby, například použitím následujících metod:
Jedna metoda zahrnuje acylaci sloučeniny vzorce II, optické rozštěpení acylované sloučeniny a následnou hydrolýzu nebo redukci acylované sloučeniny za účelem její decylace.
Acylace může být provedena reakcí racemické směsi sloučeniny vzorce II s acylačním činidlem, je-li to nutné, v inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti báze.
Příklady acylačních činidel, která mohou být použita v této reakci zahrnují /+/- nebo /+/-a-methoxy-a-/tri-fluormethyl/fenyloctovou kyselinu, /+/- nebo /-/-a-methoxy-a-methylfenyloctovou kyselinu, /+/- nebo /-/-fenyl-ethansulfonovou kyselinu, /+/- nebo /-/-cis-2-benzamidocyk-lohexankarboxylovou kyselinu a /+/- nebo /-/-2,2’-/1,1'-binaftyl/fosforečnou kyselinu; chloridy těchto kyselin; a anhydrid kyseliny /+/- nebo /-/-trans-1,2-cyklohexandikarboxylové. Z uvedených sloučenin jsou preferovány /+/- nebo /-/“a-methoxy-a-/trifluormethyl/fenylacetylchlorid a /+/- nebo /-/-a-methoxy-a-methylfenylacetylchlorid.
Příklady bází, které mohou být použity zahrnují stejné báze, jejichž příklady byly uvedeny shora pro použití při reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III a z uvedených sloučenin jsou preferovány organické aminy.
Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud s jedná o charakter rozpouštědla, nesmí samozřejmě negativně působit na reakci nebo užité reaktanty a může je rozpouštět, alespoň v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je methylenchlorid nebo chloroform; estery jako je ethylacetát nebo propylacetát; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid. Preferovány jsou z uvedených sloučenin halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není podstatné pro vynález. Obecně bylo zjištěno, že je možno reakci provádět při teplotách od 0 do
-15CZ 279797 B6
100 °C, výhodněji od 0 do 40 “C. Doba potřebná pro reakci se bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba od 5 minut do 20 hodin /výhodněji od 10 do 3 hodin/.
Rozštěpení optických isomerů acylovaných sloučenin vzorce II může být provedeno obvyklými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Deacylace opticky aktivních acylovaných sloučenin vzorce II může potom být provedena hydrolýzou nebo redukcí.
Hydrolýza může být provedena stejným způsobem jak je popsán shora pro převedení sloučeniny vzorce I, ve které R1 představuje alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, na odpovídající sloučeninu, ve které R1 představuje atom vodíku.
Redukce může být provedena kontaktem acylované sloučeniny s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle. Příklady redukčních činidel, která mohou být použita, zahrnují sloučeniny hydridů hliníku jako je lithiumaluminiumhydrid, diisobutylamluniniumhydrid a lithium-tri-terc.butoxyaluminohydrid, ze kterých je preferován diisobutylaluminiumhydrid.
Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná zvláštní omezení pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reaktanty a že může reaktanty rozpouštět, alespoň v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen; a ethery jako je diethyiether, tetrahydrofuran nebo dioxen, ze kterých jsou preferovány uhlovodíky.
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování tohoto rozmezí nemá pro vynález podstatný význam. Obecně bylo zjištěno, že je možno reakci provádět při teplotě od -110 do -30 C, výhodněji od -78 °C do -50 ‘C. Požadovaný čas pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha fakto-
rech, zejména rozpouštědla. jako podmínky reakční teplotě a charakteru činidel a použitého Provádí-li se reakce za podmínek uvedených shora výhodné, bude dostačující perioda od 30 minut do
hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.
Požadovaná sloučenina získaná jak je popsáno shora může být získána z reakční směsi obvyklými způsoby, například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi; nebo je-li to nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi nalitím koncentrátu do vody, extrakcí organickým rozpouštědlem neutišitelným s vodou a nakonec oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné může být produkt dále čištěn běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
-16CZ 279797 B6
Další metodou pro přípravu opticky aktivního isomerů sloučeniny vzorce II je metoda, která zahrnuje optické štěpení racemické směsi isomerů sloučeniny vzorce A nebo C s následující demethylací.
Racemická směs isomerů sloučeniny vzorce A nebo C může být. opticky rozštěpena zpracováním racemická směsi s opticky aktivní, karboxylovou kyselinou v inertním rozpouštědle za vzniku solí dlastereoisomerů, oddělení solí a potom zpracování těchto solí, s bází.
Příklady opticky aktivních karboxylových kyselin, které mohou být použity pro přípravu diastereoisomerní soli zahrnují: /+/-vinnou kyselinu, /-/dibenzoylvinnou-kyselinu, /-/-ditoluoylvinnou kyselinu, /-/-diacetylvinnou kyselinu, /-/-jablečnou kyselinu, /+/-10-kafrsu‘lfonovou kyselinu, /+/-kafrovou kyselinu, /-/-pyroglutamovou kyselinu, /+/aspartovou kyselinu, /+/-fenylethansulfonovou kyselinu, /+/-mandlovou kyselinu, /+/-cis-2-benzamidocyklohexankarboxylovou kyselinu a /+/-2,2’-/1,1'-binaftyl/fosforečnou kyselinu a jejich optické isomery. Z uvedených sloučenin jsou preferovány /-/-dibenzoylvinná kyselina, /-/-ditoluoylvinná kyselina, /-/-diacetylvinná kyselina nebo /-/-jablečná kyselina a jejich optické isomery.
Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení pokud jde o charakter rozpouštědla, které má být použito s tou podmínkou, že nebude vykazovat škodlivý vliv na reakci nebo použité reaktanty a že je může alespoň z části rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony jako je aceton, mthylethylketon nebo 4-methyl-2-pentanon a amidy jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Je možno použít jedno z uvedených rozpouštědel nebo jejich směs /dvou nebo více/. Z uvedených rozpouštědel jsou preferovány alkoholy.
Zpracování racemické směsi sloučenin vzorce A nebo c s opticky aktivní kyselinou může být normálně provedeno při teplotě kolem teploty místnosti a obvykle bude reakce zcela ukon•čena v době od 10 minut do 2 hodin.
Oddělení diasteroisomerních solí může být provedeno běžnými způsoby jako je filtrace nebo rekrystalizace.
Výsledná opticky aktivní sůl může být zpracována s bází jejím rozpuštěním ve vodném roztoku báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, extrakcí roztoku rozpouštědlem nemísitelným s vodou a potom oddestilováním rozpouštědla.
Demethylace opticky aktivní sloučeniny vzorce A nebo C může být provedena stejným způsobem jako jsou dobře známé metody jako jsou metody popsané v Rec.Trav.Chim. Pays-Bas, 104, 259 /1985/.
Požadovaná sloučenina jak je popsána shora může být získána z reakční směsi obvyklými způsoby, například destilací rozpouštědla z reakční směsi nebo je-li to nezbytné, po oddestilování
-17CZ 279797 B6 rozpouštědla nalitím koncentrátu do vody, jeho extrakci s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a nakonec oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné, může být produkt dále čištěn běžnými způsoby, například, rekrystalizací, přesrážením nebo různými chromatografickými technikami, například sloupcovou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.
Tetracyklické sloučeniny podle předloženého vynálezu mají, jak je uvedeno v následujících údajích o biologické aktivitě, vynikající antihistaminickou, antialergickou a antiasthmatickou aktivitu. Nevykazují však různé vedlejší účinky, které jsou známým problémem u jiných sloučenin, které mají takovou aktivitu, jako je vyvolávání letargie, nespavost nebo podráždění. V souladu s tím jsou sloučeniny použitelné jako terapeutická činidla pro léčbu nebo profylaxi alergických chorob nebo/a astma.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity pro léčbu takových chorob a pro tyto účely mohou být formulovány jako obvyklé farmaceutické přípravky, které jsou v oboru dobře známy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků, sirupů, sprejů nebo v jiných dobře známých formách nebo parenterálně, například jako injekce, spreje, oční kapky, teplých obkladů, náplastí nebo čípků.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby a mohou obsahovat známé přísady, které se obvykle v této oblasti používají, například vehikula, pojivá, desintegrátory, lubrikanty, stabilizátory, korigující látky atd. v závislosti na zamýšleném použití a formě přípravku. Dávka bude záviset na podmínkách, věku a tělesné hmotnosti pacienta jakož i na charakteru a obtížnosti léčené choroby, ale v případě orálního podávání dospělému lidskému pacientovi se obvykle doporučuje celková denní dávka od 0,01 mg do 100 mg /výhodněji od 0,1 mg do 50 mg/, která může být podávána v jediné dávce nebo v dávkách rozdělených, například jednou až třikrát denně.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady. Biologická aktivita některých •sloučenin je ilustrována v následujících příkladech testů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-/R/-2,2-dimethyl-4-/l,2,3,4,10,14b-hexahydrodi-benzo/c,f/pyražíno/1,2-a/azepin-2-yl/butyrát a jeho fumarát
Směs připravená přidáním 10,51 g /R/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/l,2-a/azepinu, 0,63 g jodidu sodného, 17,41 g uhličitanu draselného a 9,0 g ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu do 200 ml dimethylformamidu se míchá při 100 °C 16 hodin. Po této době se směs ochladí a potom se nerozpustný materiál odstraní z reakční směsi filtraci. Filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje toluenem. Extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, použije se
-18CZ 279797 B6
2:1 objem, směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,76 g /výtěžek 17 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje.
Infračervené absorpční spektrum /CHCl3/,ý max cm“1:
970, Z 810, 1 765, 1 720, 1 595.
Fumarát titulní sloučeniny se připraví přidáním ekvimolárního množství kyseliny fumarové k roztoku titulní sloučeniny v ethanolu a získané krystaly, tající při 133 až 138 ’C se rekrystalují z ethanolu.
Příklad 2 /R/-2,2-Dimethyl4~/.l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c, f/-pyrazino/1,Z-a/azepin-Z-yl/máselná kyselina a její hydrochlorid ml 10 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 ml vody se přidají k roztoku 1,65 g ethyl-/R/-Z,Z-dimethyl-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f,/pyrazino/1,Z-a/azepin-Z-yl/butyrátu /připraven jak je popsáno v příkladu 1/ v 10 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá pod refluxem Z0 hodin. Po této době se pH reakční směsi upraví na hodnotu 4 přídavkem 10 % hmot./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom extrahuje ethylacetátem a extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se 0,65 g /výtěžek 4Z %/ titulní sloučeniny ve formě krystalu, které tají při Zll až Z14 °C.
Infračervené absorpční spektrum /KBr/ý max cm1:
Z 957, Z 9Z0, Z 8Z6, 1 704, 1 599,
Hydrochlorid titulní sloučeniny se připraví jako krystaly, tající při Z77 až Z75 °c /za rozkladu/, přídavkem 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu k roztoku titulní sloučeniny v ethylacetátu a oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.
Příklad 3 /R/-4-/1, Z, 3,4,10,14b-Hexahydropyrazino/l, Z-a/pyrrolo/Z, 1-c/benzazepin-Z-yl/máselná kyselina ve formě hydrochloridu
Směs připravená přídavkem 1,0 g /R/-l,Z,3,4,10,14b~hexahydropyrazino/1, Z-a/pyrrolo/Z, l-c//l, 4/benzazepinu, 0,76 ethyl-4-chlorbutyrátu, 1,05 g uhličitanu sodného a 0,063 g jodidu sodného k 10 ml dimethylformamidu, se míchá při 100 ’C po 3 hodiny. Po této době se reakční směs nalije do ledové vody a potom se extrahuje toluenem. Extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbylý olej /ethylester titulní sloučeniny/ se rozpustí ve Z,Z ml vody a 11 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá Z,Z ml 10% hydroxidu sodného a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se potom promyje 10 ml : toluenu a hodnota pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 2,6 přídavkem: 10 % hmot./obj. kyseliny chlorovodíkové. Krystaly se vysrážejí a oddělí se filtrací. Získá se 0,62 g /výtěžek 46 %/ titulní sloučeniny, tající při 263 až 265 C /za rozkladu/.
-19CZ 279797 B6
Infračervené absorpční spektrum /KBr/ýmax cm1:
931, 2 841, 2 745, 1 728, 1 492, 1 306.
/a/D 23 = +228,9° /c = 0,99 IN vodný hydroxid sodný/.
Příklad 4
Hydrochlorid /S/-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/máselné kyseliny
Opakuje se stejný postup jako je popsán v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použije stejné množství /S/-l,2,3,-4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepinu místo /R/-1,2, — 3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepinu.. Získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 265 až 266 °C /za rozkladu/, ve 42% výtěžku.
Infračervené absorpční spektrum /KBr/,ymax cm”1:
931, 2 841, 2 744, 1 729, 1 493, 1 480.
/a/D 23 = -225,8° /c = 0,97, IN vodný hydroxid sodný/.
Příklad 5
Ethyl-/R/-4-/l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/— azepin-2-yl/butyrát a jeho fumarát
Opakuje se stejný postup jako v příkladu 1 s tím rozdílem,, že se použije stejné množství ethyl-4-brombutyrátu místo ethyl-2,2-dimethyl“4“Chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olej ve výtěžku 99 %.
Infračervené absorpční spektrum /CHC13/, y max cm“1:
960, 2 830, 1 730, 1 600, 1 495.
Fumarát titulní sloučeniny se připraví přidáním ekvimolámí— ho množství fumarové kyseliny k roztoku titulní sloučeniny' v ethanolu, mícháním výsledné směsi při teplotě místností pa& 30 minut a potom odstraněním rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný krystalický produkt se rekrystaluje z ethanolu, získá se titulní sloučenina, která taje při 139 až 141 ’C.
Příklad 6
Hydrochlorid /R/-/4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c, f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselné kyseliny ml 10 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 14,34 g ethyl-/R/-4-/l,2,3,4,10,14b~hexahydrodi— benzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin~2-yl/butyrátu /připravený jak je popsáno v příkladu 5/ ve 100 ml ethanolu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po této době se pH reakční směsi
-20CZ 279797 B6 upraví na hodnotu 2 přídavkem 10 % hmot./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se odfiltrují a suší, získá se titulní sloučenina, tající při 265 až 268 °C /rozklad/ ve výtěžku 76 %.
Infračervené absorpční spektrum /KBr/,ymax cm“1:
029, 2 928, 2 912, 2 700, 2 585, 1 727.
/a/D 23 = -269,3’ /c = 0,97, methanol/.
Příklad 7
Ethyl-/R/-5-/l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/-pyrrolo/2,1—c//l,4/benzazepin-2-yl/valerát
Opakuje se stejný postup jako je popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije stejné množství ethyl-/R/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepinu a ethyl-5-bromvalerátu místo /R/-1,2,-3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c, f/pyrazino/1,2-a/azepinu a ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olejová substance ve výtěžku 91 %.
Infračervené absorpční spektrum /CHC13/,ýmax cm“1:
980, 2 930, 2 810, 1 725, 1 600, 1 495.
Příklad 8
Ethyl-/R/-6-/l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/-pyrrolo/2,1-c//i,4/benzazepin-2-yl/hexanoát
Opakuje se stejný postup jak je popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použijí stejná množství /R/-l,2-3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4-benzazepinu a ethyl-6-bromhexanoátu místo /R/-1,2,3,4,10,14b=hexahydrodienzo/c,f/pyrazino/1 , 2-a/azepinu a ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olejová látka ve výtěžku 94 %.
Infračervené absorpční spektrum /CHCl3/,^max cm-1:
000, 2 940, 2 810, 1 725, 1 600, 1 495.
Příklad 9
Hydrochlorid /R/-6-/l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/-pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/hexanové kyseliny ml 10 % hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml vody se přidá k roztoku 1,5 g ethyl-/R/-6-/l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-l-yl/hexanoátu ve 2 ml ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po uplynutí této doby se přidá dostatečné množství 1N vodné kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH na hodnotu-2,55. Krystalická látka se oddělí filtrací a suší se. Získá se titulní hydrochlorid ve formě krystalů, tající při 248 až 249 *C /za rozkladu/ ve výtěžku 80 %. .. .
-21CZ 279797 B6
Infračervené absorpční spektrum /KBr/,ymax cm“1:
990, 2 950, 2 915, 2 570, 2 500, 1 720, 1 595.
Příklad 10
Hydrochlorid kyseliny /R/-5-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/valerové
Opakuje se postup podle příkladu 9 s tím rozdílem, že se užije ethyl-/R/-5-/l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a//l, 4/benzazepin-2-yl/valerát, získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 220 až 223 “C /za rozkladu/ ve výtěžku 75 %.
Infračervené absorpční spektrum /KBr/,ýmax cm1:
100, 3 065, 2 940, 2 570, 2 500, 1 735, 1 720, 1 600.
Biologická aktivita
Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu je ilustrována následujícími příklady testů.
Příklad testu 1
Inhibiční vliv na pasivní kutánní anaphylaxi /PCA/ u krys
Podle Motaovy metody /1. Mota, Immunology, 7, 681 až 699 /1964// se připraví krysí antisérum vůči vaječnému albuminu /256násobek PCA titru/ a zředí se čtyřikrát fyziologickým salinickým roztokem. Pro test se použijí samci SD krys /5 týdnů stáří/ ve skupinách, každý obsahující 4 zvířata. Krysy se senzitizují intradermální injekcí 0,05 ml zředěného roztoku antiséra v dorsální poloze. 48 hodin po této injekci se krysám orálně podá suspenze testované sloučeniny ve vodném 0,5 % hmot./obj. roztoku tragentu, krysy jeden den předtím hladověly. 60 minut později jsou zvířata injektována do caudální vény 5 ml/kg hmotnosti fyziologického roztoku, obsahujícího 0,4 % hmot./obj. vaječného •albuminu a 1,0 % hmot./obj. Evansovy modři. 30 minut později po této poslední injekci se krysy usmrtí oxidem uhličitým a hodnotí se exudát Evansovy modři v dorsální intradermální části. Hodnocení se provádí Haradaovou metodou /Harada a spol., J.Pharm. Pharmac., 23, 218-219 /1971//. .
Výsledky dosažené u testovaných skupin, které byly ošetřeny testovanou sloučeninou byly hodnoceny pro stanovení inhibiční rychlosti ve srovnání s průměrným množstvím barviva exudovaným v kontrolní skupině, která nebyla ošetřena testovanou sloučeninou ....
Inhibiční rychlost byla vypočtena podle následující rovnice.
Inhibiční rychlost /%/ = /1-B/A/ x 100
A: množství exudovaného barviva v kontrolní skupině B: množství exudovaného barviva v testované skupině
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
-22CZ 279797 B6
Tabulka 3
Sloučenina z příkladu č. dávka /p.o.,mg/kg/ inhibiční rychlost /%/
3 0,2 72
0,05 66
6 0,2 67
0,05 55
Sloučenina podle
stavu techniky /D/ 3,1 30
sloučenina podle
stavu techniky /F/ 3,1 52
Sloučeniny D a F ze stavu techniky byly již popsány v odstavci dosavadní stav techniky. Z uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou podstatně aktivnější než sloučeniny ze známého stavu techniky.
Příklad testu 2
Vliv na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u senzitizovaných morčat
Použitými testovanými zvířaty jsou samci morčat kmene Hartley /hmotnosti asi 400 až 500 g/. Tato zvířata se senzitizují Morrisovou metodou /H.R.Morris, Br. J. Pharmac., 67, 179 až 184 /1979//. Morčata se injektují dvakrát subkutánně a intraperitoneálně vždy 25 mg vaječného albuminu /stupeň 5, Sigma/ v týdenních intervalech. 7 dní po těchto týdenních injekcích se zvířata nechají jeden den hladovět a potom se na né působí aerosolem vaječného albuminu /10 mg/ml/. Všechna zvířata takto ovlivněná odpovídají křečemi, svědčícími o respiračním nedostatku způsobeném stahem dýchacích cest, během 6 minut.
minut před podnětem způsobeným vaječným albuminem se orálně každému zvířeti podá jedna z testovaných sloučenin uvedených v tabulce 4. Sloučenina se hodnotí jako účinná, jestliže •u zvířete nevzniknou křeče během 6 minutové inhalace Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Slouč. dávka inhibiční rychlost př.č. /p.o., mg/kg/ /%/
0,1 100
0,025 60
0,4 100
0,1 80
0,025 40

Claims (37)

1. (1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo-/c,f/-pyrazino-/l,2-a/-azepin-2-yl)alkanové kyseliny, (1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino-/1,2-a/-pyrrolo/2,l-c/-/l,4/-benzazepin-2-yl)alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I kde
A-B znamená skupinu vzorce =C=CH- nebo atom dusíku,
R1 představuj e atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, mající 6 až 10 atomů uhlíku v aromatickém karbocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným z atomů halogenu, alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, a alkoxyskupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je substituována alespoň jednou arylovou skupinou definovanou shora a
Z znamená alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelné sole.
2.
Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la podle nároku 1 (la) ve kterém Z a R1 mají význam uvedený v nároku 1.
-24CZ 279797 B6
3. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la podle ná- * roku 2, ve kterých atom uhlíku v poloze 14a je v R-konfiguraci.
4. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la podle ná- *· roků 2 nebo 3, ve kterých R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
5. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la podle nároků 2 nebo 3, ve kterých R1 představuj e atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
6. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la podle nároků 2 nebo 3, ve kterých R1 představuje atom vodíku nebo ethylovou skupinu.
7. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la, podle nároků 2 nebo 3, Ve kterých R1 představuj e atom vodíku.
8. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la, podle nároků 2 až 7, ve kterých Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3, 5 nebo 7 atomů uhlíku.
9. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la, podle nároků 2 až 7, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethy1trimethylenovou skupinu.
10.Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce la, podle nároků 2 až 7, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu.
11.Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorce Ib (Ib) ve kterých Z a R1 mají význam uvedený v nároku 1.
12. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Ib, podle nároku 11, ve kterých je uhlíkový atom v poloze 14b v R-konfiguraci.
13. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Zb, podle nároků 11 nebo 12, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovaný fenyl nebo substituovanou benzylovou skupinu.
-25CZ 279797 B6
14.Alkanové kyseliny nároků 11 nebo 12, alkylovou skupinu, a jejich estery 1 obecného vzorce Ib, podle ve kterých R1 představuje atom vodíku nebo mající 1 až 4 atomy uhlíku.
15.Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Ib, podle nároků 11 nebo 12, ve kterých R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
16.Alkanové kyseliny nároků 11 nebo 12, ethylovou skupinu.
17.Alkanové kyseliny nároků 11 nebo 12, a jejich estery obecného vzorce Ib, podle vě kterých R1 představuje atom vodíku nebo a jejich estery obecného vzorce Ib, podle ve kterých R1 představuje atom vodíku.
18.Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Ib, podle nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3, 5 nebo 7 atomů uhlíku.
19. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Ib, podle nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu.
20. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce Ib, podle nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu. ?
21. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a
Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3, 5 nebo 7 atomů uhlíku.
22. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje skupinu vzorce =C=CH-,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a
Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3, 5 nebo 7 atomů uhlíku.
23. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 “26CZ 279797 B6 až 4 atomy uhlíku a r
Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu. **
24. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje skupinu vzorce =C=CH~,
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu.
25. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu.
26. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje skupinu vzorce =C=CH-,
R1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
Z představuje trimethylenovou skupinu.
27. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje atom dusíku,
R1 představuje atom vodíku a
Z představuje trimethylenovou skupinu.
28. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, ve kterých
A-B představuje skupinu vzorce -C=CH-,
R1 představuje atom vodíku a
Z představuje trimethylenovou skupinu.
29. Alkanové kyseliny a jejich estery obecného vzorce I, podle nároků 21 až 28,-ve kterých atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
-27CZ 279797 B6
30.Alkanová kyselina obecného vzorce I, podle nároku 1, 4-/1,2,-
3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/-azepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a este-
31. Alkanová kyselina obecného vzorce I, podle nároku 1, 14b/R/-
-/4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
32. Alkanová kyselina obecného vzorce I, podle nároku 1, 4-/1,2,-
3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
33. Alkanová kyselina obecného vzorce I, podle nároku 1, 14b/R/-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
34. Alkanová kyselina obecného vzorce I, podle nároku 1, 14b/S/-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
35. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi asthmatu a alergií, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém je aktivní sloučeninou alespoň jedna alkanová kyselina obecného vzorce I nebo její ester nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároků 1 až 34.
36. Způsob přípravy alkanových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I, podle nároků laž 34, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Q (ID kde H A-B má význam definovaný v nároku 1,
s kyselinou halogenkarboxylovou nebo jejím esterem obecného vzorce III
X - Z - COOR1 (III)
-28CZ 279797 B6 η
kde Z a R mají význam definovaný v nároku 1 a X představuje ► atom halogenu, po dobu 3 až 20 hodin při teplotě 0 až 115 °C.
ř
37.Použití alkanových kyselin a jejich esterů obecného vzorce I, ’ podle nároků 1 až 34 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi asthmatu nebo alergií.
CS923204A 1991-10-23 1992-10-23 Tetracyklické sloučeniny, obsahijící dusík, mající antiastmatickou a antialergickou účinnost, jejich příprava a použití CZ279797B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27512591 1991-10-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ320492A3 CZ320492A3 (en) 1993-06-16
CZ279797B6 true CZ279797B6 (cs) 1995-06-14

Family

ID=17551057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923204A CZ279797B6 (cs) 1991-10-23 1992-10-23 Tetracyklické sloučeniny, obsahijící dusík, mající antiastmatickou a antialergickou účinnost, jejich příprava a použití

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5407933A (cs)
EP (1) EP0539164A1 (cs)
KR (1) KR930007950A (cs)
CN (1) CN1076450A (cs)
AU (1) AU651502B2 (cs)
CA (1) CA2081186A1 (cs)
CZ (1) CZ279797B6 (cs)
FI (1) FI924802A (cs)
HU (1) HUT67790A (cs)
IL (1) IL103508A (cs)
MX (1) MX9206151A (cs)
NO (1) NO924069L (cs)
NZ (1) NZ244876A (cs)
TW (2) TW317566B (cs)
ZA (1) ZA928146B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL179906C (nl) * 1974-02-09 1986-12-01 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
US4217452A (en) * 1974-02-09 1980-08-12 Akzona Incorporated Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
NL189199C (nl) * 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.
US4316900A (en) * 1977-10-05 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Piperazinopyrrolobenzodiazepines
ZA784475B (en) * 1977-10-05 1979-07-25 Ciba Geigy Ag Piperazinopyrrolobenzodiazepines
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2603583B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3856387T2 (de) * 1987-04-10 2000-05-11 Monash University Clayton 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO-c,f]PYRAZINO-1,2-a]AZEPINO-DERIVATE
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
RU2048469C1 (ru) * 1989-10-05 1995-11-20 Санкио Компани Лимитед Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HU9203333D0 (en) 1992-12-28
FI924802A (fi) 1993-04-24
EP0539164A1 (en) 1993-04-28
CA2081186A1 (en) 1993-04-24
TW317566B (cs) 1997-10-11
AU651502B2 (en) 1994-07-21
TW305844B (cs) 1997-05-21
AU2724392A (en) 1993-04-29
ZA928146B (en) 1993-05-04
NO924069L (no) 1993-04-26
CN1076450A (zh) 1993-09-22
NZ244876A (en) 1995-07-26
CZ320492A3 (en) 1993-06-16
US5407933A (en) 1995-04-18
KR930007950A (ko) 1993-05-20
FI924802A0 (fi) 1992-10-22
MX9206151A (es) 1993-08-01
NO924069D0 (no) 1992-10-21
IL103508A (en) 1997-03-18
HUT67790A (en) 1995-04-28
IL103508A0 (en) 1993-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930011300B1 (ko) 옥시인돌유도체
KR100297057B1 (ko) 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법
US6248740B1 (en) Condensed pyridazine derivatives, their production and use
EA018620B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1
CZ37397A3 (en) 1,4 benzothiazepine-1,1-dioxides, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
FR2538392A1 (fr) Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
NO175781B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetracykliske forbindelser
KR20010102544A (ko) 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체
US10357499B2 (en) Substituted triazolobenzodiazepines
CZ279797B6 (cs) Tetracyklické sloučeniny, obsahijící dusík, mající antiastmatickou a antialergickou účinnost, jejich příprava a použití
SK179297A3 (en) Therapeutic agents
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
EP0413300A1 (en) Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
KR940004059B1 (ko) 비시클로락탐유도체
JPH0495071A (ja) カルバミン酸誘導体
KR920008823B1 (ko) 디아자비시클로알칸 유도체
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
FI84828B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner.
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
CZ286973B6 (en) Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised.
EP0395065A1 (en) Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU204256B (en) Process for producing quinoline-2,5-dions and pharmaceutical compositions containing them