CN1076450A - 含氮的四环化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物。
[其中：A-B为＝C＝CH-或氮原子；R1′为氢，烷 基，芳基或芳烷基；Z为亚烷基]及其药理上可接受的 盐用于治疗和预防过敏和哮喘。

Description

本发明涉及用于治疗和预防过敏和哮喘疾病的一系列四环化合物。这些化合物为（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂 -2-基）链烷羧酸和（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG12
-2-基）链烷羧酸及其酯。本发明还提供了应用这些化合物的方法及组合物，以及制备它们的方法。
许多这种类型的化合物是已知的。例如，具有式（A）的米安舍林：
Figure 921133960_IMG13
具有式（B）的Mirtazapine：
Figure 921133960_IMG14
具有式（C）的aptazapine：
Figure 921133960_IMG15
具有式（D）的2-（2-羟乙基）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure 921133960_IMG16
：
Figure 921133960_IMG17
具有式（E）的2-甲氧羰基甲基-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
Figure 921133960_IMG18
：
及具有式（F）的2-（2-氨基甲酰基乙基）-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG20
：
Figure 921133960_IMG21
在美国专利说明书4025513，美国专利说明书4062848，欧洲专利说明书1585和PCT申请WO-88/07997中公开，并称具有多种活性，包括抗抑郁活性和抗组胺活性。
然而，最接近的先有技术据信是欧洲专利申请447857，其中公开了一系列与本发明的某些化合物在结构上相似的四环化合物。我们已惊奇地发现，在14b位的碳原子为R构型的本发明化合物的那些异构体与这一先有技术中描述的外消旋体相比至少是等活性的，而14b（R）异构体具有明显的低毒性。
已发现上述具有抗过敏活性的化合物并不完全令人满意，其活性强度低于用作商品所需的强度，并常常存在副作用，如中枢神经系统的兴奋过盛或抑制。因而需要发展这样的治疗剂，它们在具有优良的抗组胺，抗过敏和抗哮喘活性的同时，也基本没有不良反应，如中枢神经系统的抑制或过度兴奋。
除了这一先有技术外，在美国专利申请序列号07/592279（本受让人于1990年10月3日申请）相当于EP公开421823中也公开了类似的化合物。
我们现在已发现一系列满足这些需要的四环化合物。
因此，本发明的一个目的是提供一系列新的二苯并-吡嗪并-氮杂
Figure 921133960_IMG22
和苯并-吡咯并-吡嗪并-氮杂
Figure 921133960_IMG23
衍生物。
本发明进一步的且具体的目的是提供某些具有优良抗组胺和/或抗过敏和/或抗哮喘活性的化合物。
本发明更进一步的且更具体的目的是提供某些具有优良的抗组胺，抗过敏和抗哮喘活性而没有诸如催眠之类负反应的化合物。
本发明进一步的目的是提供应用这些化合物的方法和组合物。
在叙述的过程中，其它的目的及优点将变得显而易见。
本发明化合物是式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐：
Figure 921133960_IMG24
其中：
A-B代表式＝C＝CH的基团或氮原子（＝N-）;R1代表氢原子，
具有1至6个碳原子的烷基，
在芳香碳环内有6至10个碳原子的芳基，它可以是未取代的，
或被至少一个选自下列基团的取代基所取代
卤原子，
具有1至4个碳原子的烷基，具有1至4个碳原子的烷氧基;或其中具有1至4个碳原子的烷基被至少一个如上定义的芳基取代的芳烷基;及
Z代表具有3至7个碳原子的亚烷基。
本发明也提供用于治疗或预防哮喘和过敏的药物组合物，它包括有效量的活性化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合，其中活性化合物为至少一种如前定义的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗或预防哺乳动物，可以是患有哮喘或过敏或对其敏感的人的哮喘或过敏的方法，该方法包括给所说的哺乳动物服用有效量的活性化合物，其中活性化合物为至少一种如前定义的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。
本发明也提供制备本发明化合物的方法，这将在后面详细地叙述。
本发明化合物包括那些其中A-B代表式＝C＝CH-基团的化合物，即或（Ⅰa）的化合物：
其中Z和R1如前所定义，和其中A-B代表氮原子的那些化合物，
即式（Ⅰb）的化合物：
Figure 921133960_IMG26
其中Z和R1如前所定义。为避免疑问，上面式中包括了本文所用的外围编号体系。
在式（Ⅰ）的化合物中，其中R1代表具有1至6个碳原子的烷基，可以是1至6个碳原子的直链或支链基团，其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。其中，优选具有1至4个碳原子的烷基，优选地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基，优选地为甲基和乙基。
其中R1代表芳基，它是具有6至10个碳原子，优选地为6或10个碳原子的芳香烃基。优选的实例包括苯基，1-萘基和2-萘基。该基团可被取代或未取代，如果被取代，则具有一个或多个如前定义的取代基。取代基的数目没有特殊限制，只是可能受诸如可取代的位置数目（苯基为5或萘基为7）及位阻的限制。这些取代基的实例包括：
卤原子如氟，氯，溴和碘原子，优选氟，氯或溴原子;
具有1至4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，优选甲基或乙基、更优选甲基;具有1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，优选甲氧基或乙氧基、更优选甲氧基。
在这些基团中，优选卤原子，特别是氟和氯原子，具有1或2个碳原子的烷基，尤其是甲基，具有1或2个碳原子的烷氧基，尤其是甲氧基。具体的取代芳基的实例包括邻，间和对甲苯基，2-，3-和4-乙苯基，2-，3-，和4-丙苯基，2-，3-，和4-溴代苯基，2-，3-，4-氯代苯基，2-，3-，和4-氟代苯基，2-，3-，和4-甲氧基苯基，2-，3-，和4-乙氧基苯基，2，4-二氟代苯基，2，6-二氟代苯基，2，4-二氯代苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氯-2-氟苯基和6-氯-2-氟苯基。然而，未取代的苯基是优选的。
其中R1代表芳烷基，它是具有1至4个碳原子的烷基，该烷基被至少一个，优选一个或两个芳基取代，该芳基如前所例举，优选地为苯基或萘基，它可以是未取代的或取代的如前定义及例举的。这类芳烷基的实例包括苄基，苯乙基，二苯甲基（即二苯基甲基）、三苯基甲基（即三苯甲基），1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基，4-苯基丁基，（1-萘基）甲基，（2-萘基）丙基，2-（1-萘基）乙基，1-（1-萘基）乙基，2-（2-萘基）乙基，1-（2-萘基）乙基和二（1-萘基）甲基;其中，苄基和二苯甲基是优选的。芳基可以是取代的或未取代的，如前定义及例举的，1至3个取代基是优选的。在取代的基团的情况下，可以是任何如前例举的未取代的基团，但是其中未取代的芳基被如前例举的取代芳基之一所代替。然而，未取代的芳烷基是优选的，尤其是苄基。
在本发明的化合物中，Z代表具有3至7个碳原子的亚烷基，可以是直链或支链亚烷基。如果亚烷基的同一碳原子一方面与四环体系中的氮原子连接，另一方面与式COOR1基团连接，产生的基团有时被称为亚烷基（alkylidene）。这些亚烷基的实例包括三亚甲基，亚丙基，四亚甲基，3-甲基三亚甲基[-CH2-CH2CH2CH2（CH3）-]，五亚甲基，3，3-二甲基三亚甲基（-CH2CH2C（CH3）2-]，六亚甲基，5-甲基五亚甲基[-CH2CH2CH2CH2CH（CH3）-]，七亚甲基和5，5-二甲基五亚甲基[-CH2CH2CH2CH2C（CH3）2-]。其中，优选三亚甲基，3-甲基三亚甲基，五亚甲基，3，3-二甲基三亚甲基，5-甲基五亚甲基，六亚甲基和5，5-二甲基五亚甲基，而三亚甲基和3，3-二甲基三亚甲基更为优选。
本发明的化合物包括几个碱性氮原子，因而可以形成酸加成盐。对于这些盐的性质没有特殊限制，只要在用于治疗用途时，它们是药学上可接受的化合物;在用于非治疗用途时例如用作制备其它化合物的中间体时，它们可能是更有活性的化合物，甚至不必使用这一限制。这类酸加成盐的实例包括：与无机酸，尤其是氢卤酸（如盐酸，氢氟酸，氢溴酸或氢碘酸）或其它无机酸（如硫酸，硝酸，碳酸，高氯酸或磷酸）的盐;与有机羧酸，如富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，丁二酸或柠檬酸的盐;与磺酸、例如烷基磺酸如甲磺酸;三氟甲磺酸或乙磺酸，或与芳基磺酸、如苯磺酸或对甲苯酸的盐;与氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸的酸加成盐。富马酸盐和盐酸盐是优选的。
当R1代表氢原子时，则式（Ⅰ）化合物为羧酸，它可与阳离子形成盐。这类盐的实例包括：与碱金属，如钠、钾或锂的盐;与碱土金属，如钡或钙的盐;与其它金属如镁或铝的盐。
本发明化合物在其分子中必然含有几个不对称碳原子，它们每一个都可以R-构型或S-构型存在，这样便形成立体异构体。尽管这里只用一个分子式表示，但本发明包括单独的，分离的异构体的混合物，包括其外消旋体。当用立体选择性合成方法时，可直接制备单独的异构体;另一方面，如果制备的是异构体的混合物，则可通过常规的拆分方法得到单独的异构体。优选的化合物包括其中A-B代表式C＝CH-基团，14b-位的碳原子为R-构型的化合物（与先有技术中它们的外消旋体或类似的化合物相比，该化合物显示低毒性和至少相当的活性），和其中A-B代表式＝N-基团，14b-位的碳原子为R-构型的化合物。
在本发明的化合物中，A-B可代表式＝C＝CH-基团或氮原子，即式＝N-基团，其中氮原子是优选的。在A-B代表氮原子的化合物的情况下，优选的本发明的一类化合物包括这样一些化合物，其中R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基，优选地为氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，更优选地为氢原子，甲基或乙基，进一步优选地为氢原子或乙基，最优选地为氢原子。在本发明的这些化合物中，当A-B代表氮原子时，特别优选其中Z代表具有3，5或7个碳原子的亚烷基，更优选三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基，最优选三亚甲基的那些化合物。
当A-B代表式＝C＝CH-基团时，优选的本发明的一类化合物包括这样一些化合物，其中R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基，更优选地为氢原子，甲基或乙基，进一步优选地为氢原子或乙基，最优选地为氢原子。在本发明的这些化合物中，当A-B代表式＝C＝CH-基团时，特别优选其中Z代表具有3、5或7个碳原子的亚烷基，更优选三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基，最优选三亚甲基的那些化合物。
特别地，优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）的化合物。其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基;及
Z代表具有3，5或7碳原子的亚烷基;进一步优选地是14b-位的碳原子为R-构型。
另一类优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基团;
R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基;及
Z代表具有3，5或7个碳原子的亚烷基;进一步优选地是14b-位的碳原子为R-构型。
更优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基;及
Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基;更进一步优选地，14b-位的碳原子为R-构型。
另一类优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基团;
R1代表氢原子，甲基或乙基;及
Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基;进一步优选地，14b-位的碳原子为R-构型。
进一步优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子，甲基或乙基;及
Z代表三亚甲基;
进一步优选地，14b-位碳原子为R-构型。
另一类进一步优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基团;
R1代表氢原子或甲基;及
Z代表三亚甲基;
进一步优选地，14b-位碳原子为R-构型。
最优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子;及
Z代表三亚甲基;
进一步优选地，14b-位碳原子为R-构型。
另一类最优选的本发明化合物是那些式（Ⅰ）化合物，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基团;
R1代表氢原子;及
Z代表三亚甲基;
进一步优选地，14b-位碳原子为R-构型。
具体的本发明化合物的实例是其中Z和R1如表1所定义的式（Ⅰa）化合物，和其中Z和R1如表2中所定义的式（Ⅰb）化合物。
在表中，使用下列缩写：
Bu  丁基
i  Bu  异丁基
Bz  苄基
Et  乙基
Me  甲基
Ph  苯基
PhEt  苯乙基
Pr  丙基
i  Pr  异丙基
P-Tol  对甲基苯基
表1
化合物号 Z R1
1-1 -CH2CH2C(Me)2- H
1-2 -CH2CH2C(Me)2- Me
1-3 -CH2CH2C(Me)2- Et
1-4 -CH2CH2C(Me)2- Pr
1-5 -CH2CH2C(Me)2- iPr
1-6 -CH2CH2C(Me)2- Bu
1-7 -CH2CH2C(Me)2- iBu
1-8 -CH2CH2CH(Me)- H
1-9 -CH2CH2CH(Me)- Me
1-10 -CH2CH2CH(Me)- Et
1-11 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H
1-12 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me
1-13 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et
1-14 -CH2CH2C(Me)2- Ph
1-15 -CH2CH2C(Me)2- Bz
1-16 -(CH2)3- H
1-17 -(CH2)3- Me
1-18 -(CH2)3- Et
表2
化合物号 Z R1
2-1 -(CH2)3- H
2-2 -(CH2)3- Me
2-3 -(CH2)3- Et
2-4 -(CH2)3- Pr
2-5 -(CH2)3- iPr
2-6 -(CH2)3- Bu
2-7 -(CH2)3- iBu
2-8 -(CH2)3- Ph
2-9 -(CH2)3- p-Tol
2-10 -(CH2)3- Bz
2-11 -(CH2)3- PhEt
2-12 -(CH2)4- H
2-13 -(CH2)4- Me
2-14 -(CH2)4- Et
2-15 -(CH2)5- H
2-16 -(CH2)5- Me
2-17 -(CH2)5- Et
2-18 -(CH2)5- Pr
2-19 -(CH2)5- iPr
2-20 -(CH2)5- Bu
2-21 -(CH2)5- Ph
2-22 -(CH2)5- Bz
2-23 -(CH2)6- H
2-24 -(CH2)6- Me
2-25 -(CH2)6- Et
2-26 -(CH2)7- H
2-27 -(CH2)7- Me
2-28 -(CH2)7- Et
表2（续）
化合物号 Z R1
2-29 -(CH2)7- Pr
2-30 -(CH2)7- Bu
2-31 -(CH2)7- iBu
2-32 -(CH2)7- Ph
2-33 -(CH2)7- Bz
2-34 -CH2CH2C(Me)2- H
2-35 -CH2CH2C(Me)2- Me
2-36 -CH2CH2C(Me)2- Et
2-37 -CH2CH2C(Me)2- Pr
2-38 -CH2CH2C(Me)2- iPr
2-39 -CH2CH2C(Me)2- Bu
2-40 -CH2CH2C(Me)2- iBu
2-41 -CH2CH2CH(Me)- H
2-42 -CH2CH2CH(Me)- Me
2-43 -CH2CH2CH(Me)- Et
2-44 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- H
2-45 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Me
2-46 -CH2CH2CH2CH2C(Me)2- Et
2-47 -CH2CH2C(Me)2- Ph
2-48 -CH2CH2C(Me)2- Bz
上面的化合物中，优选的化合物是1-1，1-2，1-16，1-17，1-18，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-12，2-15，2-17，2-23，2-26，2-34，2-35和2-36号的化合物，而最优选的化合物为：
1-16，4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG27
-2-基）丁酸[尤其是14b（R）异构体];和
2-1.4-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG28
-2-基）丁酸[14b（R）和14b（S）异构体，优选14b（R）异构体]。
本发明化合物可用多种方法制备，其中一些可以是本专业用于制备这类化合物的已知方法。例如，一般说来，该化合物可由式（Ⅱ）化合物：
Figure 921133960_IMG29
（其中A-B如前所定义）与式（Ⅲ）的卤代羧酸或其酯反应而制备：
（其中Z和R1如前所定义，X代表卤原子，优选氯，溴或碘原子）。
反应通常且优选地在碱的存在下进行。对所用碱的性质没有特殊限制，任何常用于这类反应的除去酸的碱都同样可在此应用。这些碱的实例包括：有机胺，如三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-（N，N-二甲氨基）吡啶，N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂双环[5，4，0]+-碳-7-烯（DBU）;和无机碱，包括碱金属碳酸盐、如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡。其中，优选碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要对反应或所涉及的试剂没有副作用，并能至少在一定程度上溶解试剂。合适溶剂的实例包括：醇类，如甲醇，乙醇或丙醇;酮类，如丙酮，2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;和酰胺类，尤其是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。其中，优选酮类和二甲基甲酰胺。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不关键。一般地，我们发现反应在0℃至150℃，更优选地60℃至140℃的温度下易于进行。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则3至20小时的时间将是足够的。
反应也可在额外的少量碱金属碘化物，如碘化钠或碘化钾作为催化剂存在下进行。
此反应所用起始原料中的式（Ⅱ）化合物是已知的或者可用制备类似化合物的已知方法制备。已知方法的实例包括由C.N.Filer等人[J.Org.Chem.，46，3344（1981）]，C，A，A，Van  Boecrel等人[Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259（1985）]和A，Org-Lee等人[J.Heterocyclic  Chem.，20，1565（1983）]所述的方法。
如上所述得到的所需化合物通过常规的分离方法从反应混合物中分离。这种方法的一个例子包括：从反应混合物中蒸去溶剂;或者，如果需要，在从反应混合物中蒸去溶剂之后，将浓缩物例入水中;用与水不混溶的有机溶剂萃取得到的产物。如果需要，产物可用常规方法进一步纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱方法，主要是柱色谱或制备薄层色谱。
在进行上述反应时，常优选使用其中R1代表非氢原子的式（Ⅲ）化合物，即式（Ⅲa）的酯：
其中X和Z如前所定义，R1a代表前面对R1定义和例举的任何烷基，芳基或芳烷基。这样将产生其中R1被R1a代替的式（Ⅰ）化合物。在这种情况下，其中R1代表氢原子的式（Ⅰ）化合物可通过水解其中R1代表烷基，芳基或芳烷基的相应的式（Ⅰ）化合物来制备。水解可用常规方法进行，例如，通过相应的酯衍生物在惰性溶剂存在下与碱反应。
可用的碱的实例包括：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;及碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所用试剂没有不利影响，并能至少一定程度上溶解试剂。合适溶剂的实例包括：醇类，如甲醇，乙醇或丙醇;酮类，如丙酮，2-丁酮或4-甲基-2-戊酮;以及醚类，如二噁烷或四氢呋喃。其中，优选醇类。
该反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选地为0℃至80℃下易于进行。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则1至10小时的时间通常是足够的。
如上所述得到的所需产品可用常规方法从反应混合物中分离。这种方法的一个实例包括：从反应混合物中蒸去溶剂;或者，如果需要，从反应混合物中蒸去溶剂之后，将浓缩物例入水中，酸化水层或用与水不混溶的有机溶剂萃取酸化的水层;最后从萃取液中蒸除溶剂。如果需要，产品可用常规方法进一步纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱方法，主要是柱色谱或制备薄层色谱。
旋光的式（Ⅱ）化合物可用来制备旋光的式（Ⅰ）化合物，这种式（Ⅱ）化合物可以通过常规方法来制备，例如用下面的方法：一种方法包括酰化式（Ⅱ）化合物，旋光拆分酰化的化合物，接着水解或还原该酰化的化合物使其脱酰。
该酰化作用可以通过式（Ⅱ）化合物的外消旋混合物与酰化剂反应来进行，若必要的话，在惰性溶剂中并任选地在碱存在下进行。
可用于该反应的酰化剂的实例包括：（+）-或（-）-α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯乙酸，（+）-或（-）-α-甲氧基-α-甲基苯乙酸，（+）-或（-）-苯乙磺酸，（+）-或（-）-顺-2-苯甲酰氨基环己烷羧酸，（+）-或（-）-2，2′-（1，1′-联萘）磷酸;这些酸的酰氯;及（+）-或（-）-反-1，2-环己烷二羧酸酐。其中，优选（+）-或（-）-α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯乙酰氯和（+）或（-）-α-甲氧基-α-甲基苯乙酰氯。
可使用的碱的实例包括如式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的反应中使用的上面举例的相同的碱，其中，优选有机胺。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂性质没有特殊限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：芳香烃、如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺;二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺;及亚砜，如二甲亚砜。其中，优选卤代烃，特别是二氯甲烷。
该反应可以在很宽的温度范围内发生，准确的反应温度并非本发明的关键。通常，我们发现该反应适宜在0℃至100℃，优选0℃至40℃的温度下进行。反应所需时间也可以大大地变化，这取决于许多因素，尤其是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，一般5分钟至20小时（优选10分钟至3小时）的时间就足够了。
酰化的式（Ⅱ）化合物的旋光异构体的拆分可以通过常规方法进行，如重结晶，再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱。
然后通过水解或还原可以使旋光的酰化的式（Ⅱ）化合物脱酰。
水解可以按照类似于上述将其中R1代表烷基、芳基或芳烷基的式（Ⅰ）化合物转化为相应的其中R1代表氢原子的化合物的水解方法来进行。
还原可以通过在惰性溶剂中酰化的化合物与还原剂反应来进行。可以使用的还原剂的实例包括氢化铝化合物，如氢化铝锂，氢化二异丁基铝和氢化三叔丁氧基铝锂，其中优选氢化二异丁基铝。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：烃，如己烷、环己烷、苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，其中优选烃。
该反应可以在很宽的温度范围内发生，准确的反应温度并不是本发明的关键。通常，我们发现该反应适宜在-110℃至-30℃，优选-78℃至-50℃的温度下进行。反应所需时间也可以大大地改变，这取决于许多因素，尤其是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述优选条件下进行，一般30分钟至10小时，优选1至5小时的时间就足够了。
按上述方法所得到的目的化合物可以通过常规方法从反应混合物中分离出来，例如，从反应混合物中蒸馏出溶剂;或者如果需要，在从反应混合物蒸馏出溶剂之后，将浓缩物倾入水中，用水不溶性有机溶剂萃取，最后从萃取液蒸馏出溶剂。如果需要，产生可以进一步通过常规方法纯化，如重结晶、再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱。
制备式（Ⅱ）化合物的旋光异构体的另一种方法包括式（A）或（C）化合物异构体的外消旋混合物的旋光拆分，接着进行去甲基化。
式（A）或（C）化合物异构体的外消旋混合物的旋光拆分是通过在惰性溶剂中用旋光的羧酸处理外消旋混合物，生成非对映异构体的盐，分离此盐，然后用碱处理。
可用于制备非对映异构体盐的旋光羧酸的实例包括：（+）-酒石酸、（-）-二苯甲酰基酒石酸、（-）-二甲苯甲酰基酒石酸、（-）-二乙酰基酒石酸、（-）-苹果酸、（+）-10-樟脑磺酸、（+）-樟脑酸、（-）焦谷氨酸、（+）一天冬氨酸、（+）一苯乙磺酸、（-）扁桃酸、（+）-顺-2-苯甲酰氨基环己烷羧酸、（+）-2，2′-（1，1′-联萘）磷酸及它们的旋光异构体。其中优选（-）-二苯甲酰基酒石酸、（-）-二甲苯甲酰基酒石酸、（-）-二乙酰基酒石酸或（-）-苹果酸及它们的旋光异构体。
该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对于所用的溶剂的性质没有特别限制，只要它对反应或所涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上能够溶解试剂。合适的溶剂的实例包括：水;醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;酮，如丙酮、甲基乙基酮或4-甲基-2-戊酮;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。可以使用这些溶剂之单独的一种，或使用两种或多种溶剂的混合物。其中优选醇。式（A）或（C）化合物的外消旋混合物用旋光酸的处理通常是在约室温下进行，一般在10分钟至2小时内便足以完成该反应。
非对映异构体盐的分离可以通过常规方法来进行，如过滤或重结晶。
得到和旋光的盐可以用碱处理，即将其溶于碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液中，用水不溶性溶剂萃取该溶液，然后蒸馏除去溶剂。
式（A）或（C）的旋光化合物的去甲基化可以按照类似于Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，104，259（1985）中描述的已知方法来进行。
按上述方法所得到的目的化合物可以通过常规方法从反应混合物中分离出来，例如，从反应混合物中蒸除溶剂;或者如果需要，在蒸除溶剂之后，将浓缩物倾入水中，用水不溶性有机溶剂萃取，最后从萃取液蒸除溶剂。如果需要，产物可以进一步通过常规方法纯化，例如，重结晶，再沉淀或各种色谱方法，特别是柱色谱或制备薄层色谱。
正如下面的生物活性数据所示，本发明的四环化合物具有极好的抗组胺、抗过敏及止喘活性。此外，本发明化合物没有各种副作用，这正是具有这种活性的其他化合物存在的问题，如引起瞌睡、失眠或易怒、因此，本发明化合物能用作治疗或预防过敏性疾病或哮喘的治疗剂。
因此，本发明化合物可用于治疗这些疾病，为此目的，可将本发明化合物配制成本领域已知的常用的药物制剂。这样，本发明化合物可以口服给药，如以片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂、糖浆剂、喷雾剂的形式或其他已知形式，或经肠胃外给药，如通过针剂、喷雾剂、滴眼剂、泥敷剂、橡皮膏或栓剂。
这些药物制剂可以通过常规方法制备，并且可以含有本领域常用类型的已知助剂，如赋形剂、粘合剂，崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味药，等等，这取决于预期的用途及制剂的形式。剂量依赖于病情、年龄和体重以及待治疗人口服给药的情况下，通常建议总日剂量为0.01mg至100mg（优选0.1mg至50mg），可以单剂量给药或分开剂量给药，如每天一至三次。
通过下列实施例进一步说明本发明化合物的制备。在下列试验实施例中给出了本发明某些化合物的生物活性。
实施例1
（R）-2，2-二甲基-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[C，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG30
-2-基）丁酸乙酯和其富马酸盐
向200ml二甲基甲酰胺中加入10.51g（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG31
，0.63g碘化钠，17.41g碳酸钾和9.0g2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯制得一混合物，将其在100℃下搅拌16小时。之后，使混合物冷却，然后通过过滤分出不溶的物质。减压蒸发浓缩液，残余物用甲苯萃取。萃取液经减压蒸馏除去溶剂，残余油状物通过硅柱色谱纯化，用2∶1（体积）的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到2.76g（产率17%）标题化合物，为油状物。
红外吸收光谱（CHCl3），γmax cm-1：
2970，2810，1765，1720，1595。
制备标题化合物的富马酸盐是通过将等尔量的富马酸加到标题化合物的乙醇溶液中，得到的晶体（熔点133-138℃）用乙醇重结晶，
实施例2
（R）-2，2-二甲基-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂 -2-基）丁酸和其盐酸盐
将3ml10%W/V氢氧化钠水溶液和3ml水加到1.65g（R）-2，2-二甲基-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG33
-2-基）丁酸乙酯（按实施例1所述制备）的10ml乙醇溶液中，将得到的混合物加热回流20小时。之后，通过加入10%W/V盐酸水溶液调节反应混合物的PH值至4。然后用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液经减压蒸馏除去溶剂，得到0.65g，（产率42%）标题化合物，为晶体，熔点211-214℃。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
2957，2920，1704，1599。
标题化合物的盐酸盐为晶体，熔点277-279℃（伴随分解），其制备是通过将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液加到标题化合物的乙酯乙酯溶液中，减压蒸馏除去溶剂。
实施例3
（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG34
-2-基）丁酸盐酸盐
向10ml二甲基甲酰胺中加入1.0g（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG35
，0.76g4-氯代丁酸乙酯，1.05g碳酸钠和0.063g碘化钠制得一混合物，将其在100℃下搅拌3小时。之后，将反应混合物倾入冰水中，然后用甲苯萃取。萃取液经减压蒸馏除去溶剂，将残余物油状物（标题化合物的乙酯）溶于2.2ml水和11ml乙醇的混合物中。向此溶液加入2.2ml10%氢氧化钠溶液，得到的混合物在室温搅拌1小时。然后用10ml甲苯洗涤反应混合物，通过加入10%W/V盐酸水溶液;将水层PH值调节到2.6。过滤收集沉淀的晶体，得到0.62g（产率46%）标题化合物，熔点263-265℃（分解）。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
2931，2841，2745，1728，1492，1306。
[α]23 D＝+228.9°（C＝0.99，1N氢氧化钠水溶液）。
实施例4
（S）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG36
-2-基）丁酸盐酸盐
重复类似于实施例3中所述的方法，只是使用相同量的（S）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG37
代替（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG38
，得到标题化合物晶体，熔点265-266℃（分解），产率42%。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
2931，2841，2744，1729，1493，1480。
[α]23 D＝-225.8°（C＝0.97，1N氢氧化钠水溶液）。
实施例5
（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]-吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG39
-2-基）丁酸乙酯和其富马酸盐
重复类似实施例1中所述的方法，只是使用相似量的4-溴代丁酸乙酯代替2，2-二甲基-4-氯化丁酸乙酯，得到标题化合物，为油状物，产率99%。
红外吸收光谱（CHCl3），γmax cm-1：
2960，2830，1730，1600，1495。
制备标题化合物的富马酸盐是通过将等摩尔量的富马酸加到标题化合物的乙醇溶液中，在室温搅拌所得的混合物30分钟，然后减压蒸馏除去溶剂。得到的晶体产物用乙醇重结晶，得到标题化合物，熔点139-141℃。
实施例6
（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]-吡嗪并[1，2-a]氮杂 -2-基）丁酸盐酸盐
将20ml10%W/V氢氧化钠水溶液加到14.34g（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG41
-2-基）丁酸乙酸（按实施例5所述制备）的100ml乙醇溶液中，得到的混合物在室温下搅拌1小时。之后，通过加入10%W/V盐酸水溶液将反应混合物的PH值调节到2，减压蒸馏除去溶剂。过滤收集沉淀的晶体并干燥，得到标题化合物，熔点265-268℃（分解），产率76%。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
3029，2928，2912，2700，2585，1727。
[α]23 D＝-269.3°（C＝0.97.甲醇）。
实施例7
（R）-5-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂 -2-基）戊酸乙酯
重复类似于实施例1中所述的方法，只是用相似量的乙基（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂 和5-溴代戊酸乙酯代替（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂 和2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯，得到标题化合物，为油状物，产率91%。
红外吸收光谱（CHCl3），γmax cm-1：
2980，2930，2810，1725，1600，1495。
实施例8
（R）-6-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]-吡咯并[2，1-C][1，4]-苯并氮杂
Figure 921133960_IMG45
-2-基）己酸乙酯
重复类似于实施例1中所述的方法，只是用相似量的（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG46
和6-溴代己酸乙酯代替（R）-1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂 和2，2-二甲基-4-氯代丁酸乙酯，得到标题化合物，为油状物，产率94%。
红外吸收光谱（CHCl3），γmax cm-1：
3000，2940，2810，1725，1600，1495。
实施例9
（R）-6-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG48
-2-基）己酸盐酸盐
将2ml10%W/V氢氧化钠水溶液和2ml水加到1.5g（R）-6-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪（1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG49
-2-基）己酸乙酯的2ml乙醇溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。之后，加入足够的1N盐酸水溶液，调节PH值至2.55。过滤分离析出的晶体物质并干燥，得到标题化合物盐酸盐，为晶体，熔点248-249℃（分解），产率80%。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
2990，2950，2915，2570，2500，1720，1595。
实施例10
（R）-5-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并-[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG50
-2-基）戊酸盐酸盐
重复类似于实施例9中所述的方法，只是使用（R）-5-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a][1，4]苯并氮杂 -2-基）戊酸乙酯，得到标题化合物，为晶体，熔点220-223℃（分解），产率75%。
红外吸收光谱（KBr），γmax cm-1：
3100，3065，2940，2570，2500，1735，1720，1600。
生物活性
通过下列试验实施例举例说明本发明化合物的生物活性。
试验实施例1
对于鼠的被动性皮肤过敏反应（PCA）的抑制作用
按照Mota方法[I.Mota，Immunology，7，681-699（1964）]制备鼠的抗蛋白蛋白的抗血清（256倍的PCA效价），并用生理盐水稀释4倍。雄性SD鼠（5周龄）用作分组试验动物，每组包括4只鼠。通过在鼠的背部位置真皮内注射0.05ml稀释的抗血清溶液使鼠致敏。注射48小时之后，给已被禁食一天的鼠口服试验化合物在0.5%W/V黄蓍胶水溶液中的悬浮液。60分钟后，在尾部静脉给鼠注射每千克体重5ml其中含有0.4%W/V的蛋白蛋白和1.0%W/V的伊文思蓝的生理盐水。在最后一次注射30分钟后，用二氧化碳将鼠处死。根据Harada方法[Harada等人，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219（1971）]测定鼠背部真皮内部分渗出的伊文思蓝。
将由试验组（用试验化合物处理）得到的结果与对照组（未给试验化合物）渗出染料的平均量比较，评估测定出抑制率。
抑制率按下式计算：
抑制率（%）＝（1-B/A）×100
A：对照组渗出染料的量
B：试验组渗出染料的量
结果列于表3
表3
化合物的实施例编号  剂量(P.O.mg/kg)  抑制率(%)
3  0.2  72
0.05  66
6  0.2  67
0.05  55
现有技术化合物(D)  3.1  30
现有技术化合物(F)  3.1  52
现有技术化合物（D）和（F）如前面讨论现有技术时所定义的。由这些结果可以看出，本发明化合物的活性远远大于现有技术化合物的活性。
试验实施例2
对于致敏豚鼠的抗原诱导支气管缩小的作用
用Hartley种的雄性豚鼠（重约400至500g）作试验动物。按照Morris方法[H.R，Morris;Br.J.Pharmac.，67，179-184（1979）]使这些动物致敏。给豚鼠经皮下和腹膜内注射两次，每次用25mg蛋白蛋白（5级，Sigma），每周一次。在第二次每周一次的注射7天后，使动物禁食一天，然后将其露置于蛋白蛋白（10mg/ml）气雾剂中。所有如此露置的动物在6分钟内都发生痉挛反应，这表明由于导气管缩窄而引起呼吸窘迫。
在用蛋白蛋白激发前60分钟，给每只动物口服下面表4所列的试验化合物之一。如果在6分钟吸入过程中动物不发生痉挛反应，则认为该化合物有效。结果列于表4。
表4
化合物的实施例编号  剂量(P.O.mg/kg)  抑制率(%)
3  0.1  100
0.025  60
6  0.4  100
0.1  80
0.025  40

Claims (32)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其药理上可接受盐的方法，
Figure 921133960_IMG2
[其中，A-B代表式=C=CH-的基团或氮原子；
R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，在芳基碳环中具有6至10个碳原子的芳基，该芳基为未取代的或被至少一个选自下面的取代基取代：卤原子、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基；其中具有1至4个碳原子的烷基被至少一个如上所定义的芳基取代的芳烷基；
Z代表具有3至7个碳原子的亚烷基]；
该方法包括式(Ⅱ)化合物(其中A-B定义如上)与式(Ⅲ)的卤代羧酸或其酯(其中Z和R1定义如上，X代表卤原子)反应
Figure 921133960_IMG3
2、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰa）化合物
Figure 921133960_IMG4
其中Z和R1如权利要求1所定义。
3、根据权利要求2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中14b位上的碳原子为R1构型。
4、根据权利要求2或3的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。
5、根据权利要求2或3的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子、甲基或乙基。
6、根据权利要求2或3的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子或乙基。
7、根据权利要求2或3的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R1代表氢原子的式（Ⅰ）化合物或其盐。
8、根据权利要求2至7的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Z代表具有3、5或7个碳原子的亚烷基。
9、根据权利要求2至7的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基。
10、根据权利要求2至7的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备Z代表三亚甲基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
11、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰb）化合物
Figure 921133960_IMG5
其中Z和R1如权利要求1所定义。
12、根据权利要求11的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中14b位上的碳原子为P-构型。
13、根据权利要求11或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子、具有1至6个碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基。
14、根据权利要求11或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基。
15、根据权利要求11或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子、甲基或乙基。
16、根据权利要求11或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中R1代表氢原子或乙基。
17、根据权利要求11或12的方法，其中选择试剂和反应条件以制备R1代表氢原子的式（Ⅰ）化合物或其盐。
18、根据权利要求11至17的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Z代表具有3、5或7个碳原子的亚烷基。
19、根据权利要求11至17的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基。
20、根据权利要求11至17的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备Z代表三亚甲基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
21、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表氮原子：
R1代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，未取代的苯基或未取代的苄基;
Z代表具有3、5或7个碳原子的亚烷基。
22、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表＝C＝CH-的基团;
R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基;
Z代表具有3、5或7个碳原子的亚烷基。
23、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子或具有1至4个碳原子的烷基;
Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基。
24、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基;
R1代表氢原子，甲基或乙基;
Z代表三亚甲基或3，3-二甲基三亚甲基。
25、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子、甲基或乙基;
Z代表三亚甲基。
26、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基;
R1代表氢原子、甲基或乙基;
Z代表三亚甲基。
27、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表氮原子;
R1代表氢原子;
Z代表三亚甲基。
28、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
A-B代表式＝C＝CH-基;
R1代表氢原子;
Z代表三亚甲基。
29、根据权利要求21至28的任一方法，其中选择试剂和反应条件以制备式（Ⅰ）化合物或其盐，其中14b位上的碳原子为R-构型。
30、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备：
4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]-氮杂 -2-基）丁酸;或
4-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c]-[1，4]苯并氮杂 -2-基）丁酸;
或其药理上可接受的盐或酯。
31、根据权利要求1的方法，其中选择剂和反应条件以制备：
14b（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]氮杂
Figure 921133960_IMG8
-2-基）丁酸;
14b（R）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢二吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG9
-2-基）丁酸;或
14b（S）-4-（1，2，3，4，10，14b-六氢吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-C][1，4]苯并氮杂
Figure 921133960_IMG10
-2-基）丁酸;
或其药理上可接受的盐或酯。
32、治疗或预防哮喘和过敏的药物组合物的制备方法，该方法包括将活性化合物与药理上可接受的载体或释剂混合，其中活性化合物为至少一种权利要求1至31所定义的式（Ⅰ）化合物或其药理上可接受的盐。
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