CN100445267C - 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法。本发明以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，用硼氢化物作还原剂，与路易斯酸在溶剂中加热进行还原。本发明的优点是十分显著的：反应条件温和，不需无水无氧的苛刻条件，操作简便，原料廉价易得，便于工业化生产。

Description

4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及HMG CoA还原酶抑制剂类降血脂药物匹伐他汀钙的重要中间体：4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的合成方法。
背景技术
4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉是合成HMG CoA还原酶抑制剂类降血脂药物匹伐他汀钙的重要中间体。此化合物可与卤化剂如PBr3反应后，与膦化物如二苯基乙氧基膦制得鏻盐，再与(4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁基酯发生维悌希反应后，脱去保护基后内酯化，再经碱水解并与CaCl2成盐可得匹伐他汀钙(CN 1 121 644 A，1993-11-11)。
4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的合成方法已有文献报道：Fujikawa Yoshihiro等(EP 0 304 063 A，1989-02-22)在氮气保护条件下用氢化二异丁基铝的无水甲苯溶液于0℃将2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯还原得到，收率70％。该方法使用氢化二异丁基铝作为还原剂。氢化二异丁基铝活性极高，遇水和氧易燃易爆，难以保存，反应条件要求苛刻，均需无水无氧条件，操作繁琐。目前氢化二异丁基铝在国内还没有生产，需进口且价格昂贵。
因此，需要寻找新的还原方法来合成4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉，并使之能工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新的4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法，以克服上述缺点。
本发明的构思是这样的：
本发明以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，用硼氢化物作还原剂，与路易斯酸在溶剂中加热进行还原。
本发明的方法包括如下步骤：
将2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯与硼氢化物，在路易斯酸和四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合溶剂中进行反应，反应温度为10～110℃，以四氢呋喃为溶剂时，优选温度为60～70℃；以四氢呋喃与甲苯的混合溶剂时，优选温度为90～95℃，反应时间一般为2～24小时，优选18～20小时，然后从反应产物中收集目标产物；
所说的硼氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾；
所说的路易斯酸是ZnCl2或AlCl3；
路易斯酸选用ZnCl2时，ZnCl2与KBH4的摩尔比为1∶1.1～1∶3，优选1∶2；路易斯酸选用AlCl3时，AlCl3与KBH4的摩尔比为1∶1～1∶2，优选1∶1；AlCl3与NaBH4的摩尔比为1∶1～1∶5，优选1∶3.3；
四氢呋喃和甲苯两者的体积比例可为1∶1～1∶10，优选1∶2。
本发明的反应式如下：
Figure C20051003104900041
本发明的优点是十分显著的：反应条件温和，不需无水无氧的苛刻条件，操作简便，原料廉价易得，便于工业化生产。
具体实施方式
本发明基于以下实施例，但不限于以下实施例。
实施例1
在1L四颈瓶中加入450ml四氢呋喃(THF)、ZnCl2(15.7g，0.11mol)和KBH4(12.5g，0.23mol)，室温搅拌2小时。加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(30.0g，0.092mol)的210ml甲苯溶液，慢慢升温，蒸除部分溶剂，使内温达93～95℃，保温搅拌20h，冷到室温，过滤。用热的甲苯多次洗涤滤饼，合并有机层，加入水，室温搅拌至无气泡产生，分层，水层用甲苯提取，合并有机层，用0.1N NaOH洗涤，再用饱和NaCl洗涤至中性。经无水Na2SO4干燥，减压蒸干得到固体。用甲苯重结晶，得固体15.7g，收率：60％，m.p.：128-130℃。
核磁共振谱
1HNMR谱(AM-400，δ值：ppm)7.952(d，1H)，7.605-7.564(m，1H)，7.322-7.176(m，6H)，4.734(d，2H)，2.587-2.546(m，1H)，1.750(s，1H)，1.386-1.348(m，2H)，1.087-1.042(m，2H)
实施例2
在2L四颈瓶中加入196ml四氢呋喃(THF)、ZnCl2(31.5g，0.23mol)和KBH4(24.5g，0.45mol)，室温搅拌2h。加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(49.0g，0.15mol)的甲苯392ml溶液，慢慢升温，回流20h，冷到室温，过滤。用热的甲苯多次洗涤滤饼，合并有机层，加入水，室温搅拌至无气泡产生，分层，水层用甲苯提取，合并有机层，用0.1N NaOH洗涤，再用饱和NaCl洗涤至中性。经无水Na2SO4干燥，减压蒸干得到固体。用甲苯重结晶，得固体27.7g，收率：65％。
实施例3
在500mL四颈瓶中加入260ml THF，冰浴冷却。投入无水AlCl3(24.6g，18.2mmol)搅拌片刻后，加入KBH4(10.0g，18.3mmol)，室温搅拌1h。加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(24.0g，7.4mmol)，再搅拌1h，慢慢升温，回流20h，冷到室温，过滤不溶物。用热的甲苯多次洗涤滤饼，合并有机层，加入水，室温搅拌至无气泡产生，分层，水层用甲苯提取，合并有机层，用0.1N NaOH洗涤，再用饱和NaCl洗涤至中性。经无水Na2SO4干燥，减压蒸干得到固体。用甲苯重结晶，得固体14.2g，收率：67.3％。
实施例4
在1L四颈瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(24.0g，7.4mmol)、NaBH4(0.35g，9.2mmol)、THF 120ml和甲苯240ml，冰浴冷却。搅拌下加入无水AlCl3(0.4g，3.0mmol)，内温不超过40℃搅拌2h，后加热回流搅拌18h，冷到室温，过滤不溶物。用热的甲苯多次洗涤滤饼，合并有机层，加入水，室温搅拌至无气泡产生，分层，水层用甲苯提取，合并有机层，用0.1N NaOH洗涤，再用饱和NaCl洗涤至中性。经无水Na2SO4干燥，减压蒸干得到固体。用甲苯重结晶，得固体15.0g，收率：71.8％。

Claims (8)

1.一种4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯与硼氢化物，在路易斯酸和四氢呋喃或四氢呋喃与甲苯的混合溶剂中进行反应，反应温度为10～110℃，反应时间为2～24小时，然后从反应产物中收集目标产物；
所说的路易斯酸是ZnCl2或AlCl3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以四氢呋喃为溶剂时，温度为60～70℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以四氢呋喃与甲苯的混合溶剂时，温度为90～95℃。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，反应时间为18～20小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的硼氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，路易斯酸选用ZnCl2时，ZnCl2与KBH4的摩尔比为1∶1.1～1∶3。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，路易斯酸选用AlCl3时，AlCl3与KBH4的摩尔比为1∶1～1∶2，AlCl3与NaBH4的摩尔比为1∶1～1∶5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，四氢呋喃和甲苯两者的体积比例为1∶1～1∶10。
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