CN110317165A - 一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法 - Google Patents

一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑鎓硫酸盐中间体的制备方法，所述艾沙康唑鎓硫酸盐中间体为2‑甲胺基‑3‑吡啶甲醇，其包括：使所述2‑甲胺基‑3‑吡啶甲酸叔丁酯在有机溶剂中和硼氢化钠/路易斯酸或硼氢化钾/路易斯酸还原剂存在下还原为所述2‑甲胺基‑3‑吡啶甲醇。本发明方法成本低，产品收率和纯度高，条件温和、易控，适合工业放大生产。

Description

一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法。
背景技术
艾沙康唑鎓硫酸盐是三唑类抗真菌药物，在巴塞利亚的专利US20040176432中披露了用于制备艾沙康唑鎓盐酸盐的方法。其路线如下所示：
其中，化合物(2)的制备方法如下
化合物(1)2-甲胺基-3-吡啶甲醇作为化合物(2)的关键起始原料，其合成方法主要有以下三种：
方法1：
专利WO2010089993披露了以2-氯烟酸(3)为起始原料，与甲胺盐酸盐，碳酸钾，溴化亚铜，在DMF溶剂中，100℃下反应，制备得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸(4)，然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体(1)。该方法DMF为高沸点强极性溶剂，处理麻烦，收率不高。
方法2：
专利US6812238披露了以2-氯烟酸(3)为起始原料，与草酰氯反应制备2-氯烟酰氯(5)，然后与叔丁醇钾反应制备得到2-氯烟酸叔丁酯(6)；然后与甲胺/甲醇溶液反应得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯(7)；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体(1)。
方法3：
专利US6812238披露了以2-氨基烟酸(8)为起始原料，与2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉反应制备2-氨基烟酸甲酯(9)；然后与甲酸在醋酸酐溶液中反应，得到2-甲酰胺基烟酸甲酯(10)；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体(1)。该方法起始原料2-氨基烟酸价格昂贵。
以上这三种方法，最后都用氢化铝锂还原，而氢化铝锂不但价格高，而且反应需要严格无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易放大，无法工业化生产。
此外，汪一波等采用硼氢化钾/路易斯酸作为还原剂还原羧酸酯，但收率较低仅为54％-55％。
综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、安全性高、易工业化的且反应所用的试剂成本低，同时产物收率高及纯度高的2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。
发明内容
本发明的目的就是提供一种反应条件温和、安全性高、易工业化的且反应所用的试剂成本低，同时产物收率高及纯度高的2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。
本发明提供了一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法，所述方法的合成路线如下式所示：
化合物A在第一有机溶剂中，在金属硼氢化物及路易斯酸的存在下被还原为2-甲胺基-3-吡啶甲醇；
其中，R1为C1-C6烷基；所述的路易斯酸为金属卤代物；
所述的金属硼氢化物为NaBH4、KBH4、或其组合。
在另一优选例中，所述的路易斯酸选自下组：氯化铝、氯化钙、氯化锌，或其组合。
在另一优选例中，所述的金属硼氢化物与所述的路易斯酸的摩尔比为1：(0.25～1)。
在另一优选例中，所述的金属硼氢化物与所述的路易斯酸的摩尔比为1：(0.4～0.6)。
在另一优选例中，所述的金属硼氢化物与所述化合物A的摩尔比为1:(0.2～0.6)。
在另一优选例中，所述的金属硼氢化物与所述化合物A的摩尔比为1:(0.3～0.5)。
在另一优选例中，所述的金属硼氢化物与所述的路易斯酸在所述的第一有机溶剂中进行反应，得到复合还原体系；然后向所述的复合还原体系加入所述的化合物A，使所述的化合物A被还原，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
在另一优选例中，R1选自下组：甲基、乙基、异丙基、或叔丁基。
在另一优选例中，R1为叔丁基。
在另一优选例中，所述的第一有机溶剂为醚类溶剂。
在另一优选例中，所述的醚类溶剂选自下组：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或其组合。
在另一优选例中，包括下属步骤：
a.所述的金属硼氢化物及所述的路易斯酸溶于所述的第一有机溶剂中，在0～30℃下反应，得到第一反应液；
b.向所述的第一反应溶液中加入化合物A，得到第二反应液；
c.所述的第二反应液，在70～80℃下反应，得到含2-甲胺基-3-吡啶甲醇的溶液；
d.所述的含2-甲胺基-3-吡啶甲醇的溶液经分离、提纯步骤，得到所述的2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
在另一优选例中，步骤c中，所述反应在回流下进行。
在另一优选例中，所述的步骤a的反应时间为0.5～4小时；优选地，所述的反应时间为1～3小时。
在另一优选例中，步骤a中，所述的第一反应液在搅拌下充分反应。
在另一优选例中，步骤b中，所述的化合物A预先溶于第二有机溶剂中；优选地，所述的第二有机溶剂为芳香族有机溶剂；更优选地，所述的第二有机溶剂为甲苯。
在另一优选例中，步骤c的反应时间为0.5～8h；优选地，为1～3小时。
在另一优选例中，步骤d的具体步骤如下：
(1)向所述的含2-甲胺基-3-吡啶甲醇的溶液中加入氢氧化钠水溶液；优选地，加入15-25wt％的氢氧化钠水溶液；
(2)萃取，萃取后取有机相；优选地，萃取剂为乙酸乙酯；更优选地，萃取1～3次；
(3)洗涤步骤(2)中所述的有机相，得到经洗涤的有机相；优选地，使用饱和食盐水洗涤；优选地，洗涤1～3次；
(4)去除步骤(3)中经洗涤的有机相的溶剂，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇；优选地，干燥除水后通过旋转蒸发去除溶剂，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
在另一优选例中，步骤d还包括步骤(5)，将步骤(4)中所述的2-甲胺基-3-吡啶甲醇重结晶，得到产物药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇；优选地，在异丙醇/正己烷中重结晶。
本发明的第二方面提供了一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇，其通过如本发明第一方面所述的任一所述的方法制备。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过长期而深入的研究，意外的开发了一种工艺独特的制备医药中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。本发明的方法通过将金属硼氢化物及路易斯酸结合，成功地将芳香羧酸酯类化合物(即化合物A)还原为2-甲胺基-3-吡啶甲醇。尤其是，本发明中采用了硼氢化钾这一金属硼氢化物，高收率地还原了化合物A，制备了2-甲胺基-3-吡啶甲醇。本发明的方法不需完全无水环境、使用的还原剂不易爆炸且价格低；同时所得的产物收率及纯度高。基于此完成了本发明。
艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备
本发明提供了一种改进的适合工业化生产的艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。
本发明的方法包括如下步骤：
所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯在溶剂中和选自硼氢化钠/路易斯酸或硼氢化钾/路易斯酸的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
优选地，硼氢化钠或硼氢化钾与路易斯酸先在室温下反应，然后控制温度0-30℃，加毕，搅拌2h。加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯和甲苯，后保持回流，直至反应结束。进一步优选地，控制回流温度70-80℃。
在另一个优选例中，步骤如下：在反应瓶中加入溶剂，硼氢化钠和路易斯酸，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯，加料过程中放出气泡，控制加料速度，此间控制温度不超过30℃，加毕，后保持回流，直至反应结束。优选地，所述溶剂优选为醚类溶剂，具体可选自乙醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组合。
在另一个优选例中，所述的路易斯酸包括(但不限于)氯化铝，氯化钙、氯化锌等。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明方法所使用的还原剂，使用条件温和，安全性高，易于工业化生产。
(b)本发明方法的收率高且通过本发明方法制得的2-甲胺基-3-吡啶甲醇的纯度高。
(c)本发明方法所使用的路易斯酸选择范围大。
(d)本发明方法的还原剂价格低，可有效降低生产成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
在500mL三口瓶中加入四氢呋喃180mL、硼氢化钠11.4g(0.300mol)、氯化钙16.7g(0.150mol)，室温搅拌2小时。加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯25g(0.120mol)和84mL甲苯，加料过程中放出气泡，控制加料速度。滴加完毕后保持回流，直至反应结束。然后冷却至室温，滴加20％的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入乙酸乙酯500mL*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水250mL*2洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体，后经异丙醇/正己烷重结晶，得白色固体12.1g，收率为82.2％。纯度99.39％，熔点：104-105℃。
实施例2
在500mL三口瓶中加入异丙醚180mL、硼氢化钠11.4g(0.300mol)、氯化铝20.0g(0.150mol)，室温搅拌2小时。加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯25g(0.120mol)和84mL甲苯，加料过程中放出气泡，控制加料速度。直滴加完毕后保持回流，至反应结束。然后冷却至室温，滴加20％的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入乙酸乙酯500mL*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水250mL*2洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体，后经异丙醇/正己烷重结晶，得白色固体12.2g，收率为82.8％。纯度99.59％，熔点：104-105℃。
实施例3
在500mL三口瓶中加入四氢呋喃180mL、硼氢化钾11.4g(0.300mol)、氯化铝20.0g(0.150mol)，室温搅拌2小时。加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯25g(0.120mol)和84mL甲苯，加料过程中放出气泡，控制加料速度。直滴加完毕后保持回流，至反应结束。然后冷却至室温，滴加20％的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入乙酸乙酯500mL*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水250mL*2洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体，后经异丙醇/正己烷重结晶，得白色固体12.1g，收率为82.2％。纯度99.66％，熔点：104-105℃。
实施例4
在500mL三口瓶中加入四氢呋喃180mL、硼氢化钾11.4g(0.300mol)、氯化锌20.5g(0.150mol)，室温搅拌2小时。加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁酯25g(0.120mol)和84mL甲苯，加料过程中放出气泡，控制加料速度。直滴加完毕后保持回流，至反应结束。然后冷却至室温，滴加20％的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入乙酸乙酯500mL*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水250mL*2洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体，后经异丙醇/正己烷重结晶，得白色固体13.0g，收率为88.2％。纯度99.76％，熔点：104-105℃。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下式所示：
化合物A在第一有机溶剂中，在金属硼氢化物及路易斯酸的存在下被还原为2-甲胺基-3-吡啶甲醇；
其中，R1为C1-C6烷基；所述的路易斯酸为金属卤代物；
所述的金属硼氢化物为NaBH4、KBH4、或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的路易斯酸选自下组：氯化铝、氯化钙、氯化锌，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物与所述的路易斯酸的摩尔比为1：(0.25～1)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物与所述化合物A的摩尔比为1:(0.2～0.6)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的金属硼氢化物与所述的路易斯酸在所述的第一有机溶剂中进行反应，得到复合还原体系；然后向所述的复合还原体系加入所述的化合物A，使所述的化合物A被还原，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为叔丁基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为醚类溶剂。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂选自下组：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括下属步骤：
a.所述的金属硼氢化物及所述的路易斯酸溶于所述的第一有机溶剂中，在0～30℃下反应，得到第一反应液；
b.向所述的第一反应溶液中加入化合物A，得到第二反应液；
c.所述的第二反应液，在70～80℃下反应，得到含2-甲胺基-3-吡啶甲醇的溶液；
d.所述的含2-甲胺基-3-吡啶甲醇的溶液经分离、提纯步骤，得到所述的2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
10.一种药物中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇，其特征在于，通过如权利要求1-9的任一所述的方法制备。
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