CN1554648A - 杂环羧酸酯还原制备醇的方法 - Google Patents

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Abstract

涉及一种芳香杂环羧酸酯的还原制备醇的方法，以硼氢化物/金属盐混合体系为还原剂还原芳香杂环羧酸酯以得到相应的醇，所说的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属盐为三氯化铝、卤化锂或氯化钙，硼氢化物/金属盐/底物的摩尔比是2.0～6.0/0.5～3.0/1.0。用硼氢化钾(钠)/卤化锂还原5－噻唑羧酸酯和3－吡啶甲酸，其还原剂具有较高的经济性和安全性，硼氢化钾(钠)/卤化锂还原时，用甲醇或乙醇等醇作溶剂，溶剂无需作特殊处理，并且回收套用方便，成本低，污染小；反应条件无特殊要求，如：无水条件等，使用安全，操作方便，易于工业化应用。

Description

杂环羧酸酯还原制备醇的方法
(1)技术领域
本发明涉及一种芳香杂环羧酸酯的还原制备醇的方法。
(2)背景技术
酯的一般还原方法有催化氢化法、金属钠-醇法、金属氢化物负氢转移还原法(包括铝氢化物，硼氢化物)。催化氢解还原酯，通常需要高温高压，且可同时还原双键。金属钠-醇还原，由于金属钠而工业化使用不便，且单电子转移带来相应的副反应。金属氢化物还原是酯还原成醇的有效方法，实验室常用的试剂是氢化铝锂。氢化铝锂的主要局限性在于遇湿分解并自燃，易引发火灾，溶解性差，又只限于能处理成绝对干燥的溶剂，如乙醚或四氢呋喃等，工业生产危险性大，氢化铝锂的价格高、溶剂用量大和处理成本高等因素导致它的使用成本高。
5-羟甲基噻唑和3-羟甲基吡啶是两个重要的医药中间体。其合成方法之一分别是由相应的5-噻唑甲酸乙酯(结构式I，X＝N，Y＝S，R＝H，R’＝Et)(US5541206，1996.)和3-吡啶甲酸乙酯(结构式II，R＝H，R’＝Et)(J.Amer.Chem.Soc.1951，73：4295)还原制得。
Figure A20031012108900031
文献报道这两种酯的还原是采用氢化铝锂作为还原剂。用氢化铝锂还原5-噻唑甲酸乙酯和3-吡啶甲酸乙酯的局限性主要在于：1)氢化铝锂的价格高；2)氢化铝锂的溶解度差，还原所用的溶剂选择范围小，只限于四氢呋喃或乙醚等醚类溶剂，实际可选择作为工业化使用的溶剂是四氢呋喃，溶剂价格高；3)反应需要无水条件，四氢呋喃易吸水，处理成无水四氢呋喃的成本高，危险性大；4)四氢呋喃与水混溶，反应后提取分离产物所用溶剂的回收处理不方便，污染大。
(3)发明内容
本发明的目的在于提供一种用硼氢化物/金属盐混合体系作为还原剂，还原芳香杂环羧酸酯得到相应的醇的方法。
本发明所说的芳香杂环羧酸酯的结构式如下：
其中：在杂环取代的R基可以单取代也可以多取代；R是烃基，取代烃基，卤素，羟基等；X是N；Y是S，O；R是甲基，乙基，丙基等烃基。
本发明以硼氢化物/金属盐混合体系为还原剂还原芳香杂环羧酸酯(结构式I和结构式II)以得到相应的醇，所说的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属盐为三氯化铝，卤化锂或氯化钙，以硼氢化钾(钠)/卤化锂最佳，硼氢化物/金属盐/底物的摩尔比是(2.0～6.0)/(0.5～3.0)/1.0，以3/1.1/1.0最佳。其具体还原方法如下：
1)取1摩尔酯溶于3000～5000ml的醇溶剂中，或醇溶剂与水或与醚类溶剂组成的混合溶剂中，其中以醇溶剂最佳；所说的醇溶剂为甲醇或乙醇，醚类溶剂为四氢呋喃，二氧六圜，乙醚，异丙醚或叔丁基甲基醚；
2)升温至35～80℃；最好60至65℃；
3)一次性或分批加入2.0～6.0摩尔硼氢化物和0.5～3.0摩尔金属盐；
4)继续保温反应5～10小时；
5)加水3000～5000ml；
6)用等体积的有机溶剂提取，所说的有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
7)无水硫酸镁干燥有机相，减压浓缩后减压蒸馏得到70％～80％收率的产物。
硼氢化物是一种有效的还原剂，常用的硼氢化钠或硼氢化钾是还原醛或酮成醇的有效还原剂。通常对一般的酯还原性较差，只对α-位含有较强吸电子基的酯有还原性。但硼氢化钠或钾和一些金属盐，如三氯化铝、卤化锂、氯化钙等的混合体系，可以提高其还原能力，使不同的酯还原成相应的醇。用硼氢化钾(钠)/卤化锂还原5-噻唑羧酸酯和3-吡啶甲酸的优点在于：1)还原剂的经济性和安全性；2)硼氢化钾(钠)/卤化锂还原时，用甲醇或乙醇等醇作溶剂，溶剂无需作特殊处理，并且回收套用方便，成本低，污染小；3)反应条件无特殊要求，如：无水条件等，使用安全，操作方便，易于工业化应用。
(4)具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1.硼氢化钾/氯化锂还原5-噻唑甲酸乙酯的方法
5-噻唑甲酸乙酯(15g，95.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入氯化锂(4.8g，113mmol)和硼氢化钾(3.0g，55.6mmol)。加热回流。每隔20分钟加一次硼氢化钾(3.0g，55.6mmol)，共加6次。加毕，继续回流5小时，硅胶薄层层析检测原料消失。停止反应。加水300ml，沉淀溶解。用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后减压蒸馏得到黄色油状物7.95g(98-102℃/2mmHg)，收率72.4％。
实施例2.硼氢化钾/氯化锂还原5-噻唑甲酸乙酯的方法
5-噻唑甲酸乙酯(15g，95.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入氯化锂(4.8g，113mmol)和硼氢化钾(18.0g，333mmol)。加热回流5小时，加水300ml，沉淀溶解。用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后减压蒸馏得到黄色油状物4.17g(98～102℃/2mmHg)，收率38％。
实施例3.硼氢化钾/氯化锂还原5-噻唑甲酸乙酯的方法
5-噻唑甲酸乙酯(15g，95.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，用甲醇(300ml)稀释，加入氯化锂(4.8g，113mmol)和硼氢化钾(3.0g，55.6mmol)。加热回流。每隔20分钟加一次硼氢化钾(3.0g，55.6mmol)，共加6次。加毕，继续回流5小时，硅胶薄层层析检测原料消失。停止反应。加水300ml，沉淀溶解。用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后减压蒸馏得到黄色油状物7.79g(98～102℃/2mmHg)，收率71％。
实施例4.硼氢化钠/溴化锂还原5-噻唑甲酸乙酯的方法
5-噻唑甲酸乙酯(15g，95.5mmol)溶于甲醇(300ml)，加入溴化锂(8.68g，100mmol)和硼氢化钠(2.1g，55.6mmol)。加热回流。每隔20分钟加一次硼氢化钠(2.1g，55.6mmol)，共加6次。加毕，继续回流5小时，硅胶薄层层析检测原料消失。停止反应。加水300ml，沉淀溶解。用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后减压蒸馏得到黄色油状物7.74g(98～102℃/2mmHg)，收率70.5％。
实施例5.硼氢化钾/氯化锂还原3-吡啶甲酸甲酯的方法
3-吡啶甲酸甲酯(5.0g，36.5mmol)溶于100ml甲醇，加氯化锂(1.7g，40mmol)和硼氢化钾(1.0g，18.5mmol)，加热回流，以后每20分钟加一次硼氢化钾(1.0g，18.5mmol)，共加6次。加毕，继续回流5小时，TLC检测无原料点，停止反应。加水100ml，沉淀溶解。用3次200ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩。减压蒸馏得到油状液体3.04g(110～113℃/12mmHg)，收率76.4％。
实施例6.硼氢化钾/氯化锂还原3-吡啶甲酸甲酯的方法
3-吡啶甲酸甲酯(5.0g，36.5mmol)溶于100ml甲醇，加氯化锂(1.7g，40mmol)和硼氢化钾(6.0g，115mmol)，加热回流5小时，停止反应。加水100ml，沉淀溶解。用3次200ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压浓缩。减压蒸馏得到油状液体1.64g(110～113℃/12mmHg)，收率41.4％。

Claims (5)

1.杂环羧酸酯还原制备醇的方法，所说的芳香杂环羧酸酯的结构式如下：
其中在杂环取代的R基可以单取代也可以多取代；R是烃基，取代烃基，卤素，羟基等；X是N；Y是S，O；R是甲基，乙基，丙基等烃基，其特征在于以硼氢化物/金属盐混合体系为还原剂，所说的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属盐为三氯化铝，卤化锂或氯化钙，硼氢化物/金属盐/底物的摩尔比是(2.0～6.0)/(0.5～3.0)/1.0；其具体还原方法如下：
1)取1摩尔酯溶于3000～5000ml的醇溶剂中，或醇溶剂与水或与醚类溶剂组成的混合溶剂中，所说的醇溶剂为甲醇或乙醇，醚类溶剂为四氢呋喃，二氧六圜，乙醚，异丙醚或叔丁基甲基醚；
2)升温至35～80℃；
3)加入2.0～6.0摩尔硼氢化物和0.5～3.0摩尔金属盐；
4)继续保温反应5～10小时；
5)加水3000～5000ml；
6)用等体积的有机溶剂提取；所说的有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
7)无水硫酸镁干燥有机相，减压浓缩后减压蒸馏得到70％～80％收率的产物。
2.如权利要求1所述的杂环羧酸酯还原制备醇的方法，其特征在于所说的还原剂为硼氢化钾/卤化锂体系，或硼氢化钠/卤化锂体系。
3.如权利要求1所述的杂环羧酸酯还原制备醇的方法，其特征在于硼氢化物/金属盐/底物的摩尔比是3/1.1/1.0。
4.如权利要求1所述的杂环羧酸酯还原制备醇的方法，其特征在于步骤1中酯溶于甲醇或乙醇中。
5.如权利要求1所述的杂环羧酸酯还原制备醇的方法，其特征在于反应温度为60至65℃。
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