CN107827827A - 一种2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺 - Google Patents
一种2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,5‑二羟甲基‑3,6‑二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成工艺,该方法以乙酰乙酸乙酯为原料,通过亚硝化反应生成2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯,经过钯碳催化还原、缩合、芳构化生成3,6‑二甲基吡嗪‑2,5‑二甲酸二乙酯,再经还原得到liguzinediol。此工艺原料易得,反应温和,操作简便,易分离纯化,成本低,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪(Liguzinediol)的合成工艺,属于药物合成技术
背景技术
2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪(liguzinediol)是对川芎嗪(ligustrazine)进行结构修饰而得到的单体化合物,对正常SD大鼠心脏具有正性肌力作用,且无心律失常等不良反应;作用机制研究表明,liguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a靶点发挥正性肌力作用;另外,通过药代动力学研究,liguzinediol在 SD大鼠中的代谢产物以及生物利用度也已明确。通过一系列的研究表明, liguzinediol是一种潜在的治疗心衰的药物。
中国专利(ZL200810157140.4)、美国专利(US8,158,630B2)及澳大利亚专利(AU2010200453)公开的liguzinediol的合成方法,它是以川芎嗪为反应原料,通过双氧水氧化合成重要中间体N,N’-二氧-2,3,5,6-四甲基吡嗪,再在乙酸酐中经Boekelheide重排得到2,5-二乙酰氧甲基-3,6-二甲基吡嗪,再在20%NaOH中水解得到目标产物,总收率为21%;其合成反应式如下所示:
上述合成方法存在的问题是操作步骤繁琐,反应时间较长,反应耗能较多,分离纯化工作复杂、收率较低,成本高。
中国专利(ZL201310169578.5)公开的liguzinediol另一种合成方法是以2,5- 二甲基吡嗪为原料,经羟甲基化反应制得。其合成反应式如下所示:
该合成方法一步反应即可得到产物,但由于分离纯化较为繁琐,收率较低,成本较高。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种原料易得、合成方法简便、产率高、适合于工业化生产的liguzinediol合成新方法。
该方法以乙酰乙酸乙酯为原料,通过亚硝化反应生成2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯,经过钯-碳催化还原、缩合、芳构化生成3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯,再经还原得到liguzinediol。合成路线如下:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备:在乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后,继续反应半小时,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,有机层用饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得淡黄色油状物,冷却析晶,抽滤,得白色晶体。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成:在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、10%Pd/C、有机溶剂和碱,通入氢气、维持反应压力在1MPa、反应温度30℃(或加入甲酸铵,回流反应),TLC监测原料反应完全后,抽滤,除去Pd/C,滤液继续搅拌反应12~24h,浓缩反应液,水洗残留物,抽滤,滤渣干燥,得白色粉末,95%乙醇重结晶,得白色针状晶体。
(3)Liguzinediol的制备:在反应容器中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯、反应溶剂、硼氢化钠、金属盐,加入搅拌子,室温搅拌1~2h,浓缩反应液,向残留物中加入适量水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得白色固体,无水乙醇重结晶,得白色晶体。
按上述方案,步骤(1)中,各物质投加量之比:乙酰乙酸乙酯∶冰醋酸∶亚硝酸钠=1∶1.1~1.5∶1.1~1.5。
按上述方案,步骤(1)中,亚硝酸钠水溶液的浓度为12%~20%。
按上述方案,步骤(2)中,有机溶剂选择甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种。
按上述方案,步骤(2)中,2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯与碱的比例为1∶1~ 3。
按上述方案,步骤(2)中,所用的还原剂选自氢气和甲酸铵中的一种。
按上述方案,步骤(2)中,碱选择氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种。
按上述方案,步骤(3)中,各物质投加量之比:3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯∶还原剂∶金属盐=1∶2.5~6∶1~3。
按上述方案,步骤(3)中,反应溶剂选择乙醇、甲醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或多种的混合物。
按上述方案,步骤(3)中,金属盐选择无水氯化钙和氯化锂中的一种。
本发明相对于现有技术的优点是:步骤(1)其原料乙酰乙酸乙酯便宜易得,产率高,且后处理简单;步骤(2)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯先经催化还原生成中间体2-氨基乙酰乙酸乙酯,再在碱性条件下缩合形成二氢吡嗪中间体,进一步脱氢芳构化得3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯,中间体2-氨基乙酰乙酸乙酯无需分离纯化,直接进行缩合和芳构化,简化了操作,所用催化剂Pd/C可以回收再利用;步骤(3)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯还原为liguzinediol,所用还原剂为硼氢化钠,反应条件温和,后处理简单,无需柱层析,产率高,成本低。
本发明提供了一种liguzinediol合成的新方法,优化了工艺条件,操作简便,收率较现有技术有所提高,降低了生产成本,产品纯度高,可适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明提供的liguzinediol的合成工艺作进一步的说明;它们仅为举例,实际应用范围不限于以下实施例。
实施例1:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)、冰醋酸(33g,0.55mol)。冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的16%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠37.9g,0.55mol、水237ml),维持温度5℃以下,继续搅拌半小时,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯,产率79.6%。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.2g)、乙醇(40ml)和三乙胺(2.29g,22.6mmol),用氢气置换三次后,通入氢气,维持反应压力在1MPa,TLC监测原料反应完全后,抽滤,滤液继续搅拌,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末1.60g,产率56.2%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、四氢呋喃(40ml)、硼氢化钠(0.44g,12mmol)和无水氯化锂(0.51g,12mmol),室温搅拌2h,浓缩反应液,加入20ml水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.43g,产率65.1%。
实施例2:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)和冰醋酸(39g, 0.65mol)。冰浴条件下,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的16%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠44.7g,0.65mol、水280ml),始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后,再反应半小时。静置反应液,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得82.4g淡黄色油状物,HPLC检测计算产率为83.8%,冷却析晶,抽滤,得白色晶体62.6g,收率78.7%。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在100ml反应瓶中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.18g)、甲酸铵(3.24g,113mmol)、乙酸乙酯(40ml),三乙胺(2.29g, 22.6mmol),升温至回流,TLC监测原料反应完全后,抽滤,滤液继续搅拌,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末1.40g,产率49.1%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、无水乙醇(40ml)、硼氢化钠(0.44g,12mmol)、无水氯化锂(0.69g,8mmol),加入搅拌子,室温搅拌2h反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入20ml水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.30g,产率45.4%。
实施例3:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)、冰醋酸(45g,0.75mol)。冰浴条件下,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的16%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠51.5g,0.75mol、水322ml),始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后,再反应半小时。静置反应液,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得82.6g淡黄色油状物, HPLC检测计算产率为80.0%,冷却析晶,抽滤,得白色晶体60.6g,收率76.2%。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.2g)、二氯甲烷(40ml)和三乙胺(6.87g,67.8mmol),用氢气置换三次后,通入氢气,维持反应压力在1MPa,反应温度30℃,TLC监测原料反应完全后,抽滤,滤液继续搅拌,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末0.90g,产率31.6%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)硼氢化钠(0.88g,24mmol)、无水氯化锂(0.17g, 8mmol),加入搅拌子,室温搅拌2h反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入20ml 水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.43g,产率65.2%。
实施例4:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)、冰醋酸(42g,0.7mol)。冰浴条件下,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的12%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g,0.7mol、水402ml),始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后,再反应半小时。静置反应液,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得82.6g淡黄色油状物, HPLC检测计算产率为81.0%,冷却析晶,抽滤,得白色晶体59.4g,收率74.7%。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.2g)、乙醇(60ml)和三乙胺(4.58g,45.2mmol),用氢气置换三次后,通入氢气,维持反应压力在1MPa,反应温度30℃,TLC监测原料反应完全后,抽滤,除去Pd/C,滤液继续搅拌反应,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末1.87g,产率65.6%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)、硼氢化钠(0.44g,12mmol)和无水氯化钙(0.89g, 8mmol),室温搅拌2h,浓缩反应液,向残留物中加入20ml水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.54g,产率81.8%
实施例5:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)、冰醋酸(42g,0.7mol)。冰浴条件下,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的20%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g,0.7mol、水242ml),始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后,再反应半小时。静置反应液,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得79.6g淡黄色油状物, HPLC检测计算产率为83.6%,冷却析晶,抽滤,得白色晶体61.2g,收率77.0%。
(2)3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在100ml反应瓶中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.36g)、甲酸铵(3.24g,113mmol)、甲醇(40ml)和三乙胺(2.29g,22.6mmol),升温至回流,TLC监测原料反应完全后,抽滤,除去Pd/C,在30℃下搅拌反应,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末1.50g,产率52.6%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、无水乙醇(40ml)、硼氢化钠(0.37g,10mmol)、无水氯化钙(0.89g,8mmol),加入搅拌子,室温搅拌2h反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入20ml水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.34g,产率51.5%。
实施例6:
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成-1.4
在500ml三颈烧瓶中,投入乙酰乙酸乙酯(65g,0.5mol)、冰醋酸(42g,0.7mol)。冰浴条件下,冷却至5℃以下,缓慢滴加配制好的16%亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g,0.7mol、水300ml),始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后,再反应半小时。静置反应液,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml),合并有机层,有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤,静置,分出有机层,水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得80.0g淡黄色油状物, HPLC检测计算产率为88.2%,冷却析晶,抽滤,得白色晶体67.3g,收率84.6%。
(2)3,6二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g,22.6mmol)、 10%Pd/C(0.2g)、乙醇(40ml)和三乙胺(2.29g,22.6mmol),用氢气置换三次后,通入氢气,维持反应压力在1MPa,TLC监测原料反应完全后,抽滤,滤液继续搅拌反应,反应完全后,浓缩,加入水打浆,滤出固体,干燥,得白色粉末1.87g,产率65.6%。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯(1g,4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)、硼氢化钠(0.44g,12mmol)、无水氯化钙(0.44g, 4mmol),加入搅拌子,室温搅拌2h反应完全,浓缩反应液,向残留物中加入20ml 水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得到的固体用无水乙醇重结晶,得白色晶体0.58g,产率87.8%。
Claims (4)
1.一种2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成方法,其特征在于,以乙酰乙酸乙酯为原料,通过亚硝化反应生成2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯,经过钯-碳催化还原、缩合、芳构化生成3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯,再经还原得到2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪,具体合成步骤为:
(1)乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸,5℃以下缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液,继续搅拌半小时,静置,分出有机层,洗涤,干燥,浓缩,得2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯;
(2)在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、钯-碳、有机溶剂、碱及还原剂,TLC监测原料反应完全后,抽滤,滤液继续搅拌,浓缩,滤出固体,干燥,得3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯;
(3)在3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯中加入反应溶剂、硼氢化钠、金属盐,搅拌反应1~2h,浓缩,向加入适量水,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,浓缩,得粗品2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪,无水乙醇重结晶,得精制品。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于:步骤(1)中,乙酰乙酸乙酯∶冰醋酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.1~1.5∶1.1~1.5;亚硝酸钠水溶液的浓度为12%~20%。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的反应溶剂述选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或几种的混合物;所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种;2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯∶碱的摩尔比为1∶1~3;所用的还原剂选自氢气和甲酸铵中的一种。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于:步骤(3)中,3,6-二甲基吡嗪-2,5-二甲酸二乙酯∶硼氢化钠∶金属盐的摩尔比为1∶2.5~6∶1~3;所述的反应溶剂选自乙醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或几种的混合物;所述的金属盐选自无水氯化钙和氯化锂中的一种。
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臧传近等: ""2,3,5,6-四甲基吡嗪合成新技术研究"", 《山东化工》 * |
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