CN107827827A - 一种2，5－二羟甲基－3，6－二甲基吡嗪的合成工艺 - Google Patents
一种2，5－二羟甲基－3，6－二甲基吡嗪的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2，5‑二羟甲基‑3，6‑二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成工艺，该方法以乙酰乙酸乙酯为原料，通过亚硝化反应生成2‑羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，经过钯碳催化还原、缩合、芳构化生成3，6‑二甲基吡嗪‑2，5‑二甲酸二乙酯，再经还原得到liguzinediol。此工艺原料易得，反应温和，操作简便，易分离纯化，成本低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(Liguzinediol)的合成工艺，属于药物合成技术
背景技术
2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)是对川芎嗪(ligustrazine)进行结构修饰而得到的单体化合物，对正常SD大鼠心脏具有正性肌力作用，且无心律失常等不良反应；作用机制研究表明，liguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a靶点发挥正性肌力作用；另外，通过药代动力学研究，liguzinediol在 SD大鼠中的代谢产物以及生物利用度也已明确。通过一系列的研究表明， liguzinediol是一种潜在的治疗心衰的药物。
中国专利(ZL200810157140.4)、美国专利(US8,158,630B2)及澳大利亚专利(AU2010200453)公开的liguzinediol的合成方法，它是以川芎嗪为反应原料，通过双氧水氧化合成重要中间体N，N’-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再在乙酸酐中经Boekelheide重排得到2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪，再在20％NaOH中水解得到目标产物，总收率为21％；其合成反应式如下所示：
上述合成方法存在的问题是操作步骤繁琐，反应时间较长，反应耗能较多，分离纯化工作复杂、收率较低，成本高。
中国专利(ZL201310169578.5)公开的liguzinediol另一种合成方法是以2，5- 二甲基吡嗪为原料，经羟甲基化反应制得。其合成反应式如下所示：
该合成方法一步反应即可得到产物，但由于分离纯化较为繁琐，收率较低，成本较高。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种原料易得、合成方法简便、产率高、适合于工业化生产的liguzinediol合成新方法。
该方法以乙酰乙酸乙酯为原料，通过亚硝化反应生成2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，经过钯-碳催化还原、缩合、芳构化生成3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯，再经还原得到liguzinediol。合成路线如下：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的制备：在乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后，继续反应半小时，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，冷却析晶，抽滤，得白色晶体。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成：在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、10％Pd/C、有机溶剂和碱，通入氢气、维持反应压力在1MPa、反应温度30℃(或加入甲酸铵，回流反应)，TLC监测原料反应完全后，抽滤，除去Pd/C，滤液继续搅拌反应12～24h，浓缩反应液，水洗残留物，抽滤，滤渣干燥，得白色粉末，95％乙醇重结晶，得白色针状晶体。
(3)Liguzinediol的制备：在反应容器中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯、反应溶剂、硼氢化钠、金属盐，加入搅拌子，室温搅拌1～2h，浓缩反应液，向残留物中加入适量水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得白色固体，无水乙醇重结晶，得白色晶体。
按上述方案，步骤(1)中，各物质投加量之比：乙酰乙酸乙酯∶冰醋酸∶亚硝酸钠＝1∶1.1～1.5∶1.1～1.5。
按上述方案，步骤(1)中，亚硝酸钠水溶液的浓度为12％～20％。
按上述方案，步骤(2)中，有机溶剂选择甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种。
按上述方案，步骤(2)中，2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯与碱的比例为1∶1～ 3。
按上述方案，步骤(2)中，所用的还原剂选自氢气和甲酸铵中的一种。
按上述方案，步骤(2)中，碱选择氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种。
按上述方案，步骤(3)中，各物质投加量之比：3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯∶还原剂∶金属盐＝1∶2.5～6∶1～3。
按上述方案，步骤(3)中，反应溶剂选择乙醇、甲醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或多种的混合物。
按上述方案，步骤(3)中，金属盐选择无水氯化钙和氯化锂中的一种。
本发明相对于现有技术的优点是：步骤(1)其原料乙酰乙酸乙酯便宜易得，产率高，且后处理简单；步骤(2)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯先经催化还原生成中间体2-氨基乙酰乙酸乙酯，再在碱性条件下缩合形成二氢吡嗪中间体，进一步脱氢芳构化得3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯，中间体2-氨基乙酰乙酸乙酯无需分离纯化，直接进行缩合和芳构化，简化了操作，所用催化剂Pd/C可以回收再利用；步骤(3)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯还原为liguzinediol，所用还原剂为硼氢化钠，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析，产率高，成本低。
本发明提供了一种liguzinediol合成的新方法，优化了工艺条件，操作简便，收率较现有技术有所提高，降低了生产成本，产品纯度高，可适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明提供的liguzinediol的合成工艺作进一步的说明；它们仅为举例，实际应用范围不限于以下实施例。
实施例1：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)、冰醋酸(33g，0.55mol)。冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的16％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠37.9g，0.55mol、水237ml)，维持温度5℃以下，继续搅拌半小时，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，产率79.6％。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.2g)、乙醇(40ml)和三乙胺(2.29g，22.6mmol)，用氢气置换三次后，通入氢气，维持反应压力在1MPa，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末1.60g，产率56.2％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、四氢呋喃(40ml)、硼氢化钠(0.44g，12mmol)和无水氯化锂(0.51g，12mmol)，室温搅拌2h，浓缩反应液，加入20ml水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.43g，产率65.1％。
实施例2：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)和冰醋酸(39g， 0.65mol)。冰浴条件下，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的16％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠44.7g，0.65mol、水280ml)，始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后，再反应半小时。静置反应液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得82.4g淡黄色油状物，HPLC检测计算产率为83.8％，冷却析晶，抽滤，得白色晶体62.6g，收率78.7％。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在100ml反应瓶中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.18g)、甲酸铵(3.24g，113mmol)、乙酸乙酯(40ml)，三乙胺(2.29g， 22.6mmol)，升温至回流，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末1.40g，产率49.1％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、无水乙醇(40ml)、硼氢化钠(0.44g，12mmol)、无水氯化锂(0.69g，8mmol)，加入搅拌子，室温搅拌2h反应完全，浓缩反应液，向残留物中加入20ml水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.30g，产率45.4％。
实施例3：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)、冰醋酸(45g，0.75mol)。冰浴条件下，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的16％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠51.5g，0.75mol、水322ml)，始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后，再反应半小时。静置反应液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得82.6g淡黄色油状物， HPLC检测计算产率为80.0％，冷却析晶，抽滤，得白色晶体60.6g，收率76.2％。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.2g)、二氯甲烷(40ml)和三乙胺(6.87g，67.8mmol)，用氢气置换三次后，通入氢气，维持反应压力在1MPa，反应温度30℃，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末0.90g，产率31.6％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)硼氢化钠(0.88g，24mmol)、无水氯化锂(0.17g， 8mmol)，加入搅拌子，室温搅拌2h反应完全，浓缩反应液，向残留物中加入20ml 水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.43g，产率65.2％。
实施例4：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)、冰醋酸(42g，0.7mol)。冰浴条件下，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的12％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g，0.7mol、水402ml)，始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后，再反应半小时。静置反应液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得82.6g淡黄色油状物， HPLC检测计算产率为81.0％，冷却析晶，抽滤，得白色晶体59.4g，收率74.7％。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.2g)、乙醇(60ml)和三乙胺(4.58g，45.2mmol)，用氢气置换三次后，通入氢气，维持反应压力在1MPa，反应温度30℃，TLC监测原料反应完全后，抽滤，除去Pd/C，滤液继续搅拌反应，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末1.87g，产率65.6％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)、硼氢化钠(0.44g，12mmol)和无水氯化钙(0.89g， 8mmol)，室温搅拌2h，浓缩反应液，向残留物中加入20ml水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.54g，产率81.8％
实施例5：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)、冰醋酸(42g，0.7mol)。冰浴条件下，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的20％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g，0.7mol、水242ml)，始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后，再反应半小时。静置反应液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得79.6g淡黄色油状物， HPLC检测计算产率为83.6％，冷却析晶，抽滤，得白色晶体61.2g，收率77.0％。
(2)3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在100ml反应瓶中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.36g)、甲酸铵(3.24g，113mmol)、甲醇(40ml)和三乙胺(2.29g，22.6mmol)，升温至回流，TLC监测原料反应完全后，抽滤，除去Pd/C，在30℃下搅拌反应，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末1.50g，产率52.6％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、无水乙醇(40ml)、硼氢化钠(0.37g，10mmol)、无水氯化钙(0.89g，8mmol)，加入搅拌子，室温搅拌2h反应完全，浓缩反应液，向残留物中加入20ml水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.34g，产率51.5％。
实施例6：
(1)2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯的合成-1.4
在500ml三颈烧瓶中，投入乙酰乙酸乙酯(65g，0.5mol)、冰醋酸(42g，0.7mol)。冰浴条件下，冷却至5℃以下，缓慢滴加配制好的16％亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠48.3g，0.7mol、水300ml)，始终控制反应温度在5℃以下。滴加完毕后，再反应半小时。静置反应液，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机层，有机层用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得80.0g淡黄色油状物， HPLC检测计算产率为88.2％，冷却析晶，抽滤，得白色晶体67.3g，收率84.6％。
(2)3，6二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯的合成
在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯(3.6g，22.6mmol)、 10％Pd/C(0.2g)、乙醇(40ml)和三乙胺(2.29g，22.6mmol)，用氢气置换三次后，通入氢气，维持反应压力在1MPa，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌反应，反应完全后，浓缩，加入水打浆，滤出固体，干燥，得白色粉末1.87g，产率65.6％。
(3)Liguzinediol的合成
在100ml反应瓶中加入3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯(1g，4mmol)、四氢呋喃(40ml)、无水乙醇(20ml)、硼氢化钠(0.44g，12mmol)、无水氯化钙(0.44g， 4mmol)，加入搅拌子，室温搅拌2h反应完全，浓缩反应液，向残留物中加入20ml 水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到的固体用无水乙醇重结晶，得白色晶体0.58g，产率87.8％。
Claims (4)
1.一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成方法，其特征在于，以乙酰乙酸乙酯为原料，通过亚硝化反应生成2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯，经过钯-碳催化还原、缩合、芳构化生成3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯，再经还原得到2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪，具体合成步骤为：
(1)乙酰乙酸乙酯中加入冰醋酸，5℃以下缓慢滴加配制好的亚硝酸钠水溶液，继续搅拌半小时，静置，分出有机层，洗涤，干燥，浓缩，得2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯；
(2)在高压反应釜中加入2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯、钯-碳、有机溶剂、碱及还原剂，TLC监测原料反应完全后，抽滤，滤液继续搅拌，浓缩，滤出固体，干燥，得3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯；
(3)在3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯中加入反应溶剂、硼氢化钠、金属盐，搅拌反应1～2h，浓缩，向加入适量水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取，浓缩，得粗品2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪，无水乙醇重结晶，得精制品。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤(1)中，乙酰乙酸乙酯∶冰醋酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶1.1～1.5∶1.1～1.5；亚硝酸钠水溶液的浓度为12％～20％。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的反应溶剂述选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或几种的混合物；所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和三乙胺中的一种；2-羟亚胺基乙酰乙酸乙酯∶碱的摩尔比为1∶1～3；所用的还原剂选自氢气和甲酸铵中的一种。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：步骤(3)中，3，6-二甲基吡嗪-2，5-二甲酸二乙酯∶硼氢化钠∶金属盐的摩尔比为1∶2.5～6∶1～3；所述的反应溶剂选自乙醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种或几种的混合物；所述的金属盐选自无水氯化钙和氯化锂中的一种。
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| 臧传近等: ""2,3,5,6-四甲基吡嗪合成新技术研究"", 《山东化工》 * |
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