CN103242247A - 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法 - Google Patents

2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成和精制方法，该方法以2，5-二甲基吡嗪为原料，通过自由基反应直接生成liguzinediol。此工艺仅一步反应，反应温和，操作简便，反应时间短，成本低，收率高，易分离纯化，适于工业化生产。

Description

2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法
技术领域
本发明涉及一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺，属于药物合成技术领域。 
背景技术
2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(Liguzinediol)是对川芎嗪(ligustrazine)进行结构修饰而得到的单体化合物，对正常SD大鼠心脏具有正性肌力作用，且无心律失常等不良反应；作用机制研究表明，liguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a靶点发挥正性肌力作用；另外，通过药代动力学研究，liguzinediol在SD大鼠中的代谢产物以及生物利用度也已明确。通过一系列的研究表明，liguzinediol是一种潜在的治疗心衰的药物。 
中国专利(ZL200810157140.4)及美国专利US8,158,630B2公开了一种liguzinediol的合成方法，它是以川芎嗪为反应原料，通过双氧水和乙酸氧化合成重要中间体N，N’-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再在乙酸酐中经Boekelheide重排得到2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪，最后在20％NaOH中水解得到目标产物，总收率为21％；其合成反应式如下所示： 
Figure BSA00000891237500011
上述合成方法存在的问题是操作步骤繁琐，反应时间较长，反应耗能较多，分离纯化工作复杂、收率较低。 
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过改变合成路线，从而提供一种一步反应获得liguzinediol的合成工艺和精制方法。 
为了实现本发明的技术目的，发明人通过大量实验研究，最终获得了如下技术方案： 
一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成方法，该方法包括以下步骤：将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10～100℃，优选控制反应温度在30～60℃，得到2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪。 
对本发明的工艺参数做进一步优化后，得出了如下优选的技术方案： 
上述的合成方法，甲醇既作为反应原料，又可作为反应溶剂。其中参与反应的甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥2；如以甲醇同时作为反应原料和溶剂，则会得到更优的收率，优选甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥20。 
上述的合成方法，其中所述的酸选自硫酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和磺酸型树脂中的任何一种。 
上述的合成方法，其中所述氧化剂为双氧水或/和过氧化氢叔丁醇。 
上述的合成方法，其中氧化剂与硫酸亚铁的摩尔比为≥1。 
上述的合成方法，其中硫酸亚铁与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为1∶2～10∶1。 
本发明还提供了一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的精制方法，该方法包括以下步骤： 
(1)将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10～100℃，优选控制反应温度在30～60℃，得反应溶液； 
(2)将步骤(1)所得粗品溶液用碱调pH至8-11，分离沉淀，沉淀用水洗涤一次，弃去沉淀，水层浓缩后，用有机溶剂提取，回收有机溶剂，所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化后再用溶剂重结晶。 
优选地，上述的精制方法，其中步骤(2)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。 
优选地，上述的精制方法，其中步骤(2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种。 
优选地，上述的精制方法，其中所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、石油醚和四氢呋喃中的任何一种或多种的混合溶剂。 
本发明是第一个以2，5-二甲基吡嗪为原料，采用自由基羟甲基化反应制备liguzinediol的合成工艺。改进后的工艺仅一步反应，反应温和，操作简便，反应时间短，成本低，收率高，易分离纯化，适于工业化生产。 
具体实施方式
本发明的整个工艺流程为： 
·将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应瓶中，搅拌； 
·向反应瓶中滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，继续搅拌； 
·停止搅拌，得一黄棕色反应液； 
·向反应液中加碱调pH至9，分离沉淀，沉淀再用水洗涤一次，合并水层； 
·将水层挥干溶剂，用有机溶剂提取，回收有机溶剂，得一浓缩物； 
·将浓缩物过硅胶柱，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂洗脱，再用溶剂重结晶，即得高纯度产品。 
Figure BSA00000891237500031
其中，步骤(1)中甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥2，所述酸为硫酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或磺酸型树脂中的任何一种；步骤(2)所述氧化剂为双氧水或过氧化氢叔丁醇，氧化剂与硫酸亚铁摩尔比为≥1，硫酸亚铁与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥10，滴加温度通过滴速控制为10～100℃；步骤(4)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种；步骤(5)中有机溶剂为甲醇，乙醇，三氯甲烷，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸甲酯，四氢呋喃中的一种；步骤(6)中重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、石油醚和四氢呋喃中的任何一种，或含有其中任何两种以上的混合溶剂。 
下面结合具体事例对本发明进行进一步描述，但本发明并不限于此： 
实施例1 
将2，5-二甲基吡嗪(1.08g，10mmol)、甲醇(75ml，1855mmol)和对甲苯磺酸 17.2g(100mmol)加入500ml的四颈烧瓶中，中速搅拌，常温常压下，同时同速向内缓慢滴加30％H2O2(2.33ml，22.8mmol)和饱和硫酸亚铁水溶液(6.35g，22.8mmol)，控制反应温度在83～90℃，滴加完毕，反应结束。 
用碳酸钠调节反应液至pH＝9，离心，沉淀部分用水洗涤一次，合并水层，浓缩至干，分别用250ml乙酸乙酯提取三次，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，得liguzinediol粗品，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，乙醇重结晶，得白色针状结晶0.19g，收率为11％，纯度99.5％。 
实施例2 
将2，5-二甲基吡嗪(1.08g，10mmol)、甲醇(15ml，371mmol)和30％硫酸(47ml，175.4mmol)加入500ml的四颈烧瓶中，中速搅拌，常温常压下，同时同速向内缓慢滴加30％H2O22.33ml，22.8mmol)和饱和硫酸亚铁水溶液(2.72g，9.8mmol)，控制反应温度在60～75℃，滴加完毕，反应结束。 
用氢氧化钾调节反应液至pH＝10，离心，沉淀部分用水洗涤一次，合并水层，浓缩至干，分别用250ml乙酸乙酯提取三次，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，得liguzinediol粗品，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，丙酮重结晶，得白色针状结晶0.32g，收率为19％，纯度99.4％。 
实施例3 
将2，5-二甲基吡嗪(1.08g，10mmol)、甲醇(30ml，742mmol)和30％硫酸(47ml，175.4mmol)加入500ml的四颈烧瓶中，中速搅拌，常温常压下，同时同速向内缓慢滴加30％H2O2(7ml，68.4mmol)和饱和硫酸亚铁水溶液(6.35g，22.8mmol)，控制反应温度在30～60℃，滴加完毕，反应结束。 
用氢氧化钠调节反应液至pH＝9，离心，沉淀部分用水洗涤一次，合并水层，浓缩至干，分别用250ml乙酸乙酯提取三次，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，得liguzinediol粗品，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，乙酸乙酯重结晶，得白色针状结晶0.52g，收率为31％，纯度99.3％。 
实施例4 
将2，5-二甲基吡嗪(1.08g，10mmol)、甲醇(30ml，742mmol)和30％硫酸(94ml，350mmol)加入500ml的四颈烧瓶中，中速搅拌，常温常压下，同时同速向内缓慢滴加70％过氧化氢叔丁醇(14ml，97.6mmol)和饱和硫酸亚铁水溶液(12.7g，45.6mmol)， 控制反应温度在10～15℃，滴加完毕，反应结束。 
用碳酸氢钠调节反应液至pH＝8.5，离心，沉淀部分用水洗涤一次，合并水层，浓缩至干，分别用250ml乙酸乙酯提取三次，抽滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，得liguzinediol粗品，硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，乙酸甲酯重结晶，得白色针状结晶0.15g，收率为9％，纯度99.4％。 

Claims (10)

1.一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10～100℃，优选控制反应温度在30～60℃，得到2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥2，优选甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为≥20。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的酸选自硫酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和磺酸型树脂中的任何一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水或/和过氧化氢叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：氧化剂与硫酸亚铁的摩尔比为≥1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：硫酸亚铁与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为1∶2～10∶1。
7.一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的精制方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10～100℃，优选控制反应温度在30～60℃，得反应溶液；
(2)将步骤(1)所得粗品溶液用碱调pH＝8～11，分离沉淀，沉淀用水洗涤一次，弃去沉淀，水层浓缩后，用有机溶剂提取，回收有机溶剂，所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化后再用溶剂重结晶。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
9.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种。
10.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于：所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、石油醚和四氢呋喃中的任何一种或多种的混合溶剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827827A (zh) * 2017-12-13 2018-03-23 南京中医药大学 一种2，5－二羟甲基－3，6－二甲基吡嗪的合成工艺

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1580057A (zh) * 2003-08-13 2005-02-16 中国科学院上海药物研究所 20(s)－喜树碱衍生物、其制备方法及用途
CN1704433A (zh) * 2004-05-28 2005-12-07 北京理工大学 聚酸类川芎嗪酯及其制备方法
CN101361740A (zh) * 2008-09-25 2009-02-11 南京中医药大学 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用
CN101475571A (zh) * 2009-01-21 2009-07-08 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途
CN102070644A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 江苏正大天晴药业股份有限公司 喜树碱衍生物及其中间体的制备方法
US20110195972A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-11 Wei Li Application of 2,5 -dihydroxymethyl -3,6 - dimethyl pyrazine and its derivates in pharmacy

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1580057A (zh) * 2003-08-13 2005-02-16 中国科学院上海药物研究所 20(s)－喜树碱衍生物、其制备方法及用途
CN1704433A (zh) * 2004-05-28 2005-12-07 北京理工大学 聚酸类川芎嗪酯及其制备方法
CN101361740A (zh) * 2008-09-25 2009-02-11 南京中医药大学 2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用
CN101475571A (zh) * 2009-01-21 2009-07-08 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
CN102070644A (zh) * 2009-11-24 2011-05-25 江苏正大天晴药业股份有限公司 喜树碱衍生物及其中间体的制备方法
US20110195972A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-11 Wei Li Application of 2,5 -dihydroxymethyl -3,6 - dimethyl pyrazine and its derivates in pharmacy
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATTILIO CITTERIO等: "α-HYDROXYALKYLATION OF HETEROAROMATIC BASES BY ALCOHOLS AND HYDROXYAMINE-O-SULPHONIC ACID", 《TETRAHEDRON》, vol. 41, no. 3, 31 December 1985 (1985-12-31), pages 617 - 620 *
W. BURATTI等: "NUCLEOPHILIC CHARACTER OF ALKYL RADICALS-Ⅴ SELECTIVE HOMOLYTIC α-OXYALKYLATION OF HETEROAROMATIC BASES", 《TETRAHEDRON》, vol. 27, no. 15, 31 December 1971 (1971-12-31), pages 3655 - 3668 *
刘峥: "Liguzinediol先导物的发现及正性肌力活性研究", 《南京中医药大学硕士学位论文》, 15 June 2010 (2010-06-15), pages 15 - 16 *
唐瑞仁等: "4-羟基吡啶-2,6-二甲酸二甲酯合成工艺研究", 《化学反应工程与工艺》, vol. 22, no. 1, 28 February 2006 (2006-02-28), pages 83 - 87 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827827A (zh) * 2017-12-13 2018-03-23 南京中医药大学 一种2，5－二羟甲基－3，6－二甲基吡嗪的合成工艺

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