CN1580057A - 20(s)－喜树碱衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(1)所示的20(S)－喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，式中，m为2－5的整数；n为0－5的整数；R为OH、OR1 (R1为C1－5烷基)、NH2、NHR1 (R1为C1－5烷基)或NR1R2 (R1、R2各自独立地为C1－5烷基)。本发明还提供该类衍生物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及新的喜树碱衍生物、其制备方法及用途。
背景技术
喜树碱Camptothecin(化合物I)是Wall M.E.等(Wall，M.E.et al.，J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888-3890)于1966年首次从中国特有观赏性植物珙桐科喜树Camptotheca acuminata Decne(Nyssaceae)中分离得到的吡咯并[3，4-b]喹啉类生物碱，对消化道肿瘤(如胃癌、结肠癌、直肠癌)、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性较大，且水溶性较差。1985年HsiangY.H.等(Hsizng，Y.H.et al.，J.Biol.Chem.1985，260，14873-14878)发现喜树碱具有作用于DNA拓扑异构酶I的作用机制，又重新引起了人们的重视和兴趣，再次成为研究的热点。作为一个重要的抗肿瘤先导化合物，喜树碱有着新的作用机制和广谱性的强效抑制细胞增殖活性，许多研究小组也因此对其进行了深入的研究，除topotecan(Kingsbury，W.D.et al.，J.Med.Chem.1991，34，98-107)已通过FDA批准之外，irinotecan(CPT-11)(Sawada，S.et al.，Chem.Pharm.Bull.1991，39，3183-3188)、lurtotecan(GI-147211)(Luzzio，M.J.et al.，J.Med.Chem.1995，38，395-401)、exatecan(DX-8951f)(Mitsui，I.et al.，Jpn.J.CancerRes.1995，55，776-782)、9-硝基喜树碱(Pantazis，P.et al.，Cancer Res.1993，53，1577-1582)、9-氨基喜树碱(Potmesil，M.et al.，Ann.N.Y.Acada.Sci.1996，803，231-246)和CKD-602(Lee，J.H.et al.，Arch.Pharm.Res.1998，22，581-590)等现也都正在进行临床研究。
以上文献均全文引入本说明书作为参考。
发明内容
本发明的一个目的是提供高效低毒的新型喜树碱衍生物。
本发明的另一个目的是提供该类衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该类衍生物在制备抗肿瘤药物上的用途。
本发明提供的是如下式(1)所示的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐：
式中，m为2-5的整数；n为0-5的整数；R为OH、OR1(R1为C1-5烷基)、NH2、NHR1(R1为C1-5烷基)或NR1R2(R1、R2各自独立地为C1-5烷基)。
“C1-5烷基”表示含1-5个碳原子的饱和或不饱和、取代或非取代的直链、支链烷烃链，具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。这些基团中，以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基和丙基为更佳，以甲基、乙基为最佳。
“药学上可接受的盐”具体地可列举钠、钾、钙、铝等碱金属或碱土金属盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等。
本发明提供的式(1)所示20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐制备方法包括如下步骤：
(1)在干燥的惰性溶剂存在下，7-羟烷基喜树碱与RCO(CH2)nCOOH进行酯化反应或与相应的酰卤或酸酐进行酰化反应，得到中间体III；
(2)中间体III进行酰化反应得到化合物IV；
(3)根据需要进行成盐反应。
本发明制备方法中所用的中间体7-羟烷基喜树碱是从喜树碱制得的。
在上述制备方法中，惰性溶剂选自吡啶、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺等；所述酯化或酰化反应在溶剂回流温度下进行。
本发明制备方法的流程例示如下：
上述流程图表示了从喜树碱(化合物I)制得中间体7-羟烷基喜树碱(化合物II)，化合物II和与RCO(CH2)nCOOH进行酯化反应或与相应的酰卤或酸酐进行酰化反应，制备得到7羟烷基喜树碱的羧酸酯(化合物III)，化合物III进行酰化反应或成盐反应，制得化合物IV。
本发明进一步提供20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的用途。
药理研究显示式(1)所示的20(S)-喜树碱衍生物具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系。
药理研究显示7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯具有明显抗肿瘤作用以及良好的剂量依赖关系，体外药理试验结果的细胞株的IC50(M)值分别为：7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯对人乳腺癌细胞MCF-7(0.59×10-6)，人乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/Adr(0.057×10-6)，人口腔上皮癌细胞KB(0.092×10-6)，人结肠癌细胞HCT-116(0.27×10-6)，人胃癌细胞SGC-7901(0.40×10-6)，人肺小细胞癌细胞A549(0.025×10-6)。其中对人乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/Adr，人口腔上皮癌细胞KB，人肺小细胞癌细胞A549的IC50值均低于阳性对照药10-羟基喜树碱。特别是7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯对人乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/Adr的抑制活性为IC50(M)：0.057×10-6，与10-羟基喜树碱的IC50(M)：1.8×10-6相比，显示具有更强的抗耐药作用。体内抗肿瘤作用表明7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯对小鼠S180肉瘤的抑制率为51.2％(20mg/kg)。本品对小鼠肝癌H22抑制率分别为32％(10mg/kg)，50.3％(20mg/kg)，93.1％(40mg/kg)，明显高于常用抗癌药羟基喜树碱(抑制率为26.7％，20mg/kg)。而且本品的LD50大于500mg，其毒性仅为羟基喜树碱的五分之一以下，和羟基喜树碱相比，疗效大大提高，毒性明显降低。另外当和阳性对照药10-羟基喜树碱作比较时，在1×10-4M时，10-羟基喜树碱对人正常胚胎肺细胞WI-38的抑制率为100％，而7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯仅为59％，其毒性明显低于10-羟基喜树碱。
因此，本发明的20(S)-喜树碱衍生物或其盐可制成包含安全有效量20(S)-喜树碱衍生物或其盐及药用载体的各种制剂。
“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
“药用载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1
7-羟乙基喜树碱的制备
将1g喜树碱溶于30mL乙醇中，搅拌，在冰浴下逐滴加入50mL 30％硫酸溶液，再加入0.8g FeSO4·7H2O，继续缓慢滴加9mL 30％H2O2，滴加完毕后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入蒸馏水中，稀释至800mL，减压抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.2洗脱，得到350mg淡黄色固体(产率34％)。
实施例2
7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯的制备
将1g 7-羟乙基喜树碱溶于50mL干燥吡啶中，加入琥珀酸酐2g，搅拌回流24小时，再加入琥珀酸酐2g，继续搅拌回流24小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到750mg淡黄色固体(产率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.35(1H，s)，5.40(2H，s)，5.33(2H，s)，4.40(2H，t)，3.53(2H，t)3.38(2H，m)，3.36(2H，m)，1.88(2H，q，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
ESIMS m/z：493[M+1]+，515[M+Na]+。
实施例3
7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯的制备
将1g 7-羟乙基喜树碱溶于40mL干燥二甲亚砜中，加入琥珀酸酐2g，再加入2mL干燥吡啶后，搅拌回流12小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到840mg淡黄色固体(产率66％)。
实施例4
7-羟乙基喜树碱琥珀酸钠或7-羟乙基喜树碱琥珀酸钾的制备
将1g 7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯加入50mL蒸馏水中，加入111mg碳酸钠或144mg碳酸钾，搅拌5分钟至全部溶解，冷冻干燥，即制得7-羟乙基喜树碱琥珀酸钠或7-羟乙基喜树碱琥珀酸钾。
实施例5
7-羟乙基喜树碱丙二酸酯的制备
将1g 7-羟乙基喜树碱溶于40mL干燥二甲亚砜中，加入丙二酸酐2g，再加入2mL干燥吡啶后，搅拌回流12小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到740mg淡黄色固体(产率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.30(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.35(1H，s)，5.40(2H，s)，5.33(2H，s)，4.40(2H，t)，3.53(2H，t)3.50(2H，s)，1.88(2H，q，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
ESIMS m/z：479[M+1]+，601[M+Na]+。
实施例6
7-羟乙基喜树碱戊二酸酯的制备
将1g 7-羟乙基喜树碱溶于40mL干燥二甲亚砜中，加入戊二酸酐2g，再加入2mL干燥吡啶后，搅拌回流12小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到790mg淡黄色固体(产率61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.35(1H，s)，5.40(2H，s)，5.33(2H，s)，4.40(2H，t)，3.53(2H，t)3.38(2H，m)，3.36(2H，m)，1.92(2H，m)，1.88(2H，q，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
ESIMS m/z：507[M+1]+，529[M+Na]+。
实施例7
7-羟丙基喜树碱的制备
将1g喜树碱溶于30mL丙醇中，搅拌，在冰浴下逐滴加入50mL 30％硫酸溶液，再加入0.8g FeSO4·7H2O，继续缓慢滴加9mL 30％ H2O2，滴加完毕后，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入蒸馏水中，稀释至800mL，减压抽滤，用蒸馏水洗涤滤饼，再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.2洗脱，得到250mg淡黄色固体(产率23％)。
实施例8
7-羟丙基喜树碱琥珀酸酯的制备
将1g 7-羟丙基喜树碱溶于50mL干燥吡啶中，加入琥珀酸酐2g，搅拌回流24小时，再加入琥珀酸酐2g，继续搅拌回流24小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到730mg淡黄色固体(产率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.30(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，7.35(1H，s)，5.40(2H，s)，5.33(2H，s)，4.40(2H，t)，3.53(2H，t)3.38(2H，m)，3.36(2H，m)，2.00(2H，m)，1.88(2H，q，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
ESIMS m/z：507[M+1]+，529[M+Na]+。
实施例9
7-羟丙基喜树碱琥珀酸酯的制备
将1g 7-羟丙基喜树碱溶于40mL干燥二甲亚砜中，加入琥珀酸酐2g，再加入2mL干燥吡啶后，搅拌回流12小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，加入蒸馏水50mL，水溶液用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸干。再用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇50∶1.5洗脱，得到810mg淡黄色固体(产率64％)。
Claims (11)
1.式(1)所示的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐：
式中，m为2-5的整数；n为0-5的整数；
R为OH、OR1、NH2、NHR1或NR1R2，其中R1、R2各自独立地为C1-5烷基。
2.如权利要求1所述的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述20(S)-喜树碱衍生物为7-羟乙基喜树碱衍生物。
3.如权利要求2所述的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述7-羟乙基喜树碱衍生物为：
7-羟乙基喜树碱琥珀酸酯；
7-羟乙基喜树碱丙二酸酯；或
7-羟乙基喜树碱戊二酸酯。
4.如权利要求1所述的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述20(S)-喜树碱衍生物为7-羟丙基喜树碱衍生物。
5.如权利要求4所述的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述7-羟丙基喜树碱衍生物为7-羟丙基喜树碱琥珀酸酯。
6.如权利要求1所述的20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
7.权利要求1所述20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在干燥的惰性溶剂存在下，7-羟烷基喜树碱与RCO(CH2)nCOOH进行酯化反应或与相应的酰卤或酸酐进行酰化反应，得到中间体7-羟烷基喜树碱羧酸酯；
(2)7-羟烷基喜树碱羧酸酯进行酰化反应得到式(1)化合物；
(3)根据需要进行成盐反应。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中还包括由喜树碱制备得到中间体7-羟烷基喜树碱的步骤。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其中所述惰性溶剂选自吡啶、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。
10.如权利要求7或8所述的制备方法，其中所述酯化或酰化反应在溶剂回流温度下进行。
11.权利要求1所述20(S)-喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的用途。
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Address after: 201203 Shanghai city Zuchongzhi Road No. 555 Patentee after: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Patentee after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 201203 Shanghai city Zuchongzhi Road No. 555 Patentee before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Patentee before: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080206 Termination date: 20180813 |