KR20050072798A - 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법 - Google Patents

퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법 Download PDF

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KR20050072798A
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겐스케 나가시마
다카시 후쿠모토
다츠히코 하야시바라
마사히로 도리하라
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

아미노벤조페논류 I과 β-케토알데히드 유도체 II를, 산의 존재하에 반응시켜 퀴놀린카르발데히드 유도체 II를 얻고, 이어서 상기 퀴놀린카르발데히드 유도체를 가수분해하는 것으로 이루어지는 퀴놀린카르발데히드류 IV의 신규한 제조 방법, 및 금속 알콕시드 화합물 V와 디올 유도체 화합물 VI을 산의 존재하로 반응시키는 것으로 이루어지는, 신규한 β-케토알데히드 유도체 II-1을 제조하는 방법:
화학식 I 화학식 II 화학식 III
화학식 IV 화학식 II-1 화학식 V
화학식 VI

Description

퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING QUINOLINECARBALDEHYDE}
본 발명은 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 있어서의 신규한 원료 내지 중간체인 β-케토알데히드 유도체와 퀴놀린카르발데히드 유도체, 나가아서는, 상기 신규한 β-케토알데히드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 얻어지는 퀴놀린카르발데히드류는 의약·농약 등의 합성 중간체, 예컨대 콜레스테롤 생합성의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로서 알려진 퀴놀린계 메발로락톤 유도체의 합성 중간체로서 유용하다.
종래, 퀴놀린카르발데히드류, 예컨대 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르발데히드의 제조 방법으로서는, (1) 해당하는 퀴놀린카르복실산 에스테르를 디이소부틸알루미늄히드리드 등의 금속 수소화물을 사용하여 환원하여 대응하는 퀴놀린카르비놀, 즉, 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-히드록시메틸퀴놀린을 얻고, 이어서 상기 화합물을 피리디늄클로로크로메이트, 옥살릴클로라이드/디메틸술폭시드/제3급 아민(Swern 산화), 3산화황피리딘 착체 등의 산화제를 사용하여 산화하는 방법(예컨대, 일본 특허 공개 평01-279866호 공보, 일본 특허 공개 평06-329540호 공보 참조), (2) 4-(4'-플루오로페닐)-2-시클로프로필-3-히드록시메틸퀴놀린을, 디클로로메탄 등의 용매중에서 니트록실 라디칼 유도체의 존재하에 차아할로겐산염을 사용하여 산화하는 방법(예컨대, 일본 특허 공개 평08-27114호 공보 참조)이 알려져 있다.
그러나, 상기의 방법 (1) 및 방법 (2)는 모두 퀴놀린카르발데히드류를 제조할 때에, 대응하는 퀴놀린카르비놀을 원료로서 사용하여 알콜 부분을 알데히드로 산화하는 방법이며, 이 퀴놀린카르비놀은 해당하는 퀴놀린카르복실산 에스테르를 환원하여 얻을 필요가 있기 때문에 공정이 번잡하다. 또한, 방법 (1)은 산화제로서 피리디늄클로로크로메이트를 사용하는 경우, 환경상 유해한 크롬 이온을 함유하는 폐액 처리의 문제가 있으며, Swern 산화 반응이나 3산화황피리딘 착체를 사용하는 산화반응에 있어서는 악취가 심한 디메틸술피드가 부생(副生)한다고 하는 문제점을 갖고 있다. 또한, 방법 (2)는 통상, 용매로서 디클로로메탄 등의 환경상 유해한 할로겐화 탄화수소를 사용해야 하는 등의 문제를 갖고 있다.
따라서, 이들 방법은 모두 퀴놀린카르발데히드류의 공업적으로 유리한 제조 방법이라고는 말하기 어렵고, 짧은 공정으로 효율적이고 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
또한, 본 명세서에서 서술하는 새로운 발명인 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법에 있어서의 원료 화합물 중 하나인 β-케토알데히드 유도체로서, 예컨대, 3-시클로프로필-1,1-디에톡시-3-옥소프로판이 알려져 있으며, 상기 화합물은 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤을 황산의 존재하에 에탄올과 반응시킴으로써 제조된다[문헌(Ukr. Khim. Zh., 제42 페이지, 제4호, 제407 페이지, 1976년) 참조].
그러나, 상기 화합물은 안정성이 낮고, 예컨대 염기성 조건하에서는 에톡시기가 베타 탈리, 에놀화하고, 또한 산성 조건하에서는 아세탈 부위가 용이하게 가수분해되기 쉽다는 문제가 있기 때문에, 이 화합물을 원료로 사용할 경우에는 분해가 발생하고, 목적 화합물의 수율이 저하하는 등의 문제점이 있었다. 그 때문에, 산성 조건하에서도 안정된 β-케토알데히드 유도체가 요구되고 있었다.
발명의 개시
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 퀴놀린카르발데히드류를 종래법에 비해 단공정이고 간편하며, 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 방법을 발견하고, 또한, 상기 제조 방법에 있어서의 원료 화합물로서 유용한 β-케토알데히드 유도체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 아미노벤조페논류[이하, 이것을 아미노벤조페논류 I로 약기함]와, 하기 화학식 II로 표시되는 β-케토알데히드 유도체[이하, 이것을 β-케토알데히드 유도체 II로 약기함]를 산의 존재하에 반응시킴으로써 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 유도체[이하, 이것을 퀴놀린카르발데히드 유도체 III으로 약기함]를 얻고, 이어서 상기 퀴놀린카르발데히드 유도체 III을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 퀴놀린카르발데히드류[이하, 이것을 퀴놀린카르발데히드류 IV로 약기함]의 제조 방법:
상기 화학식들 중, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 수산기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 또는 R9R10N-(R9 및 R10은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타냄)을 나타내고, 또한, R1과 R2는 하나가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타낼 수 있고,
R5는 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R7 및 R8은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기 또는 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 또는 하나가 되어, 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
(2) 아미노벤조페논류 I과 β-케토알데히드 유도체 II를 산의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르발데히드 유도체 III의 제조 방법.
(3) 퀴놀린카르발데히드 유도체 III을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 퀴놀린카르발데히드류 IV의 제조 방법.
(4) 각 화학식 중, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1∼6인 알킬기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (1)에 기재한 퀴놀린카르발데히드류 IV의 제조 방법.
(5) 각 화학식 중, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 시클로프로필기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기 중 어느 하나의 기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (4)에 기재한 퀴놀린카르발데히드류 IV의 제조 방법.
(6) 상기 제조 방법에 있어서의 중간체인 퀴놀린카르발데히드 유도체 III.
(7) R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1∼6인 알킬기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (6)에 기재한 퀴놀린카르발데히드 유도체 III.
(8) R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 시클로프로필기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기 중 어느 하나의 기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (7)에 기재한 퀴놀린카르발데히드 유도체 III.
(9) 하기 화학식 II-1로 표시되는 β-케토알데히드 유도체[이하, 이것을 β-케토알데히드 유도체 II-1로 약기함]:
상기 화학식 중, R11은 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타내고, R12는 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내며, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
(10) R12가 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼6인 알킬렌기이고, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (9)에 기재한 β-케토알데히드 유도체 II-1.
(11) R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (10)에 기재한 β-케토알데히드 유도체 II-1.
(12) R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기이며, X 및 Y가 각각 산소 원자 및 황 원자인 (9)에 기재한 β-케토알데히드 유도체 II-1.
(13) 하기 화학식 V로 표시되는 금속 알콕시드 화합물[이하, 이것을 금속 알콕시드 화합물 V로 약기함]과, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물[이하, 이것을 화합물 VI으로 약기함]을 산의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 β-케토알데히드 유도체 II-1의 제조 방법:
상기 화학식 들중, R11은 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타내며,
R12는 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
(14) R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 탄소수 2∼6인 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (13)에 기재한 제조 방법.
(15) R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 (14)에 기재한 제조 방법.
(16) R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기이며, X 및 Y가 각각 산소 원자 및 황 원자인 (13)에 기재한 제조 방법.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(화합물)
상기 각 화학식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 나타내는 알킬기는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환상 중 어느 하나여도 좋다. 바람직하게는 탄소수 1∼6, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼4인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등이, 또하였더니람직하게는 탄소수 3∼6인 환상 알킬기, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 이들 알킬기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는 예컨대 수산기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 또한, 시클로알킬기의 경우, 또한, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼6인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기로 치환될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 각각 나타내는 아릴기로서는, 바람직하게는 탄소수 6∼10인 아릴기, 예컨대, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 R8이 각각 나타내는 아랄킬기로서는 알킬 부분으로서 바람직하게는 탄소수 1∼6인 알킬기를 갖고, 아릴 부분으로서는 탄소수 6∼10인 아릴기를 갖는 아랄킬기, 예컨대 벤질기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 이들 아릴기 및 아랄킬기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는 예컨대 수산기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼6인 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R6이 각각 나타내는 알콕시기로서는, 바람직하게는 탄소수 1∼4인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시기, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다. 이들 알콕시기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는, 예컨대 수산기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R6이 각각 나타내는 아릴옥시기로서는, 아릴 부분으로서 바람직하게는 탄소수 6∼10인 아릴기를 갖는 아릴옥시기, 예컨대 페녹시기, 나프틸옥시기 등을 들 수 있다. 이들 아릴옥시기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는, 예컨대 수산기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼6인 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4 및 R6이 각각 나타내는 할로겐 원자로서는, 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 불소 원자가 바람직하다.
R1, R2, R3, R4 및 R6이 각각 나타내는 보호될 수 있는 수산기에 있어서의 수산기의 보호기로서는, 수산기를 보호할 목적으로 통상 사용되는 보호기이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 벤질기 등의 아랄킬기; 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 3치환 실릴기; 메톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등의 에테르형 보호기 등을 들 수 있다.
R7 및 R8이 각각 나타내는 아실기로서는, 예컨대 아세틸기 등의 바람직하게는 알킬 부분으로서 탄소수 1∼6인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 갖는 알킬카르보닐기; 벤조일기 등의 바람직하게는 아릴 부분으로서 탄소수 6∼10인 아릴기를 갖는 아릴카르보닐기 등을 들 수 있다. 이들 아실기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는, 예컨대 수산기; 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼6인 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기 등을 들 수 있다.
R7 및 R8이 하나가 되어 나타내는 알킬렌기, 및 R12가 나타내는 알킬렌기로서는, 바람직하게는 탄소수 2∼6인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌기, 예컨대, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 펜타메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 2,2-디메틸트리메틸렌기가 특히 바람직하다. 이들 알킬렌기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 바람직하게는 탄소수 6∼10인 치환기를 가질 수 있는 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
R7 및 R8이 하나가 되어 나타내는 아릴렌기, 및 R12가 나타내는 아릴렌기로서는, 바람직하게는 탄소수 6∼10인 아릴렌기, 예컨대 o-페닐렌기, 2,3-나프탈렌디일기 등을 들 수 있다. 이들 아릴렌기는 치환기를 가질 수 있고, 이러한 치환기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼6인 알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 바람직하게는 탄소수 1∼4인 알콕시기; 페닐기, p-메톡시페닐기, p-클로로페닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 바람직하게는 탄소수 6∼10인 아릴기; 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 등을 들 수 있다.
M으로 나타내는 알칼리 금속으로서는, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 등을 들 수 있다.
R7 및 R8이 하나가 되어 나타내는 아랄킬렌기, 및 R12가 나타내는 아랄킬렌기로서는, 알킬렌 부분에 바람직하게는 탄소수 2∼6인 알킬렌기를 갖고, 아릴렌 부분에 바람직하게는 탄소수 6∼10인 아릴렌기를 갖는 아랄킬렌기, 예컨대, 1,2-벤조-2-부텐기, 2,3-나프토-2-부텐기 등을 들 수 있다.
아미노벤조페논류 I로서, 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자인 화합물을 들 수 있다.
아미노벤조페논류 I로서, 보다 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자 이고, R4가 불소 원자인 화합물을 들 수 있다.
β-케토알데히드 유도체 II로서, 바람직하게는 R5가 탄소수 1∼6인 알킬기 이고, X 및 Y가 모두 산소 원자이며, R7 및 R8이 하나가 되어 알킬렌기인 화합물을들 수 있다.
β-케토알데히드 유도체 II 중, 특히 바람직한 것은 R5가 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타내고, R7 및 R8이 하나가 되어 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 형성하는 화합물[이하, 이것을 β-케토알데히드 유도체 II-1로 약기함]이다.
또한, β-케토알데히드 유도체 II-1로서, 특히 바람직한 것은 R11이 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기, R12가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기, 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기 중 어느 하나의 기, X 및 Y가 모두 산소 원자이거나, 각각 산소 원자 및 황 원자인 화합물이며, 예컨대 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5,5-디메틸-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥솔란, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-4-메틸-1,3-디옥솔란, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1-옥사-3-티올란, 2-아세토닐-5-메틸-1,3-디옥산, 2-아세토닐-4-메틸-1,3-디옥솔란, 2-(2-시클로헥실-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산, 2-(2-시클로헥실-2-옥소-에틸)-4-메틸-1,3-디옥솔란 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 β-케토알데히드 유도체 II-1, 및 신규한 중간체인 퀴놀린카르발데히드 유도체 III는 콜레스테롤 생합성의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로서 알려진 퀴놀린계 메발로락톤 유도체 등의 합성 중간체로서 유용한 퀴놀린카르보알데히드 유도체를 공업적으로 유리하게 제조하는 본 발명의 제조 방법에 있어서의 원료 내지 중간체로서 유용할 뿐만 아니라 각종 의약·농약의 합성 중간체로서 널리 사용할 수 있다.
(제조 방법)
공정 1
아미노벤조페논류 I과 β-케토알데히드 유도체 II를 산의 존재하에 반응시킴으로써 퀴놀린카르발데히드 유도체 III을 얻는 공정:
공정 1은 용매의 부재하 또는 존재하에 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한은 없고, 예컨대, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드; 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 부탄올, 에틸렌글리콜, 2-메틸프로판디올 등의 알콜 등을 들 수 있다. 이들 용매는 1종을 단독으로 사용하여도, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 생산성 및 경제성 등의 관점에서 아미노벤조페논류 I에 대하여 2∼20 질량배의 범위인 것이 바람직하다.
공정 1에 있어서 사용하는 산으로서는, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산; 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산 등의 카르복실산; 황산, 염산 등의 광산; 염화아연, 염화티탄 등의 루이스산 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산을 사용하는 것이 바람직하다. 산의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 아미노벤조페논류 I 1 몰에 대하여, 0.01∼2 몰의 범위인 것이 바람직하고, 경제성 및 선택율 향상의 관점에서 0.05∼1.2 몰의 범위인 것이 보다 바람직하다. 또한, 이들 산과 아미노벤조페논류 I의 염을 공정 1의 산으로서 사용할 수도 있다.
β-케토알데히드 유도체 II의 사용량은 아미노벤조페논류 I 1 몰에 대하여, 통상, 0.8 몰 이상인 것이 바람직하고, 경제성의 관점에서 0.8∼2 몰의 범위인 것이 바람직하며, 1∼1.5 몰의 범위인 것이 특히 바람직하다.
공정 1의 온도는 50∼120℃의 범위인 것이 바람직하고, 60∼90℃의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 1에서는 반응에 따라 물이 부생한다. 공정 1은 이러한 물을 반응계 밖으로 제거하면서 행하여도 좋고, 예컨대, 감압하에서 물을 증류 제거시키면서 반응을 행하는 방법; 물과 공비하는 용매를 공존시켜 공비 증류에 의해 물을 증류 제거시키면서 반응을 행하는 방법; 분자체, 황산마그네슘 등의 탈수제의 존재하에 반응을 행하는 방법 등을 들 수 있다.
공정 1은 예컨대, 아미노벤조페논류 I, β-케토알데히드 유도체 II, 산 및 필요에 따라 용매를 혼합하고, 소정 온도에서 교반함으로써 행할 수 있다.
공정 1에 의해 얻어진 반응 혼합물은 그대로 이하에 서술하는 다음 공정에 제공할 수도 있다. 또한, 상기 반응 혼합액에 물; 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 첨가하여 유기층과 수층을 분액한 후, 유기층을 농축하고, 얻어지는 잔류물을 필요에 따라 재결정, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제한 후, 이하에 서술하는 공정 2에 사용하여도 좋다.
또한, 공정 1에 있어서의 한쪽 원료인 β-케토알데히드 유도체 II의 적합한 일형태인 β-케토알데히드 유도체 II-1은 금속 알콕시드 화합물 V와 화합물 VI을, 산의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응의 원료인 금속 알콕시드 화합물 V로서는, 예컨대 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 등을 들 수 있고, 또한, 다른 쪽 원료의 화합물 VI으로서는, 예컨대 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 2-메틸-1,3-프로판디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올, (1,2-, 1,3- 또는 2,3-)부탄디올, 2-머캅토에탄올 등을 들 수 있다.
반응은 화합물 VI을 금속 알콕시드 화합물 V에 대하여, 과잉으로, 예컨대, 1.5∼4 몰배 정도 사용하여 행하는 것이 바람직하다.
또한, 본 공정에서 사용하는 산으로서는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 과염소산 등의 광산; 아세트산, 프로피온산, 포름산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 옥살산, 글리콜산 또는 그의 수화물 또는 그의 염 등의 유기산; 삼불화붕소, 염화아연, 염화티탄 등의 루이스산 등을 들 수 있다. 이들 산은 단독으로 사용하여도, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 산의 사용량은 사용하는 금속 알콕시드 화합물 V에 대하여 1 당량 이상이면 좋고, 반응 속도, 경제성의 관점에서 통상, 1.2∼5 당량의 범위인 것이 바람직하다.
반응은 유기 용매의 존재하에 행할 수 있다. 유기 용매의 종류는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한은 없지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판 올 등의 알콜; 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르;헥산, 헵탄, 옥탄, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤 리돈 등의 아미드; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드, 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다. 이들 유기 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 경제적인 관점에서 사용하는 금속 알콕시드 화합물 V에 대하여 100 질량배 이하의 범위인 것이 바람직하다.
반응 온도는 사용하는 산의 종류, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 0∼120℃의 범위인 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1∼10 시간의 범위이다.
β-케토알데히드 유도체 II로서는, 예컨대 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5,5-디메틸-1,3-디옥산, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥솔란, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1-옥사-3-티올란 등을 들 수 있다.
공정 2
퀴놀린카르발데히드 유도체 III을 가수분해함으로써 퀴놀린카르발데히드류 IV를 얻는 공정:
공정 2는 바람직하게는 산의 공존하에서 가수분해시키는 방법에 따라 행한다. 산으로서는, 예컨대 염산, 황산, 인산, 과염소산 등의 광산; 아세트산, 프로피온산, 포름산, 옥살산, 글리콜산 등의 카르복실산; p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산 또는 그의 수화물 또는 그의 염; 삼불화붕소, 염화아연 등의 루이스산 등을 들 수 있다. 산의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 퀴놀린카르발데히드 유도체 III 1 몰에 대하여 0.01∼5 몰의 범위인 것이 바람직하고, 1∼5 몰의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 2에 있어서, 물의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 통상, 퀴놀린카르발데히드 유도체 III 1 몰에 대하여 1 몰 이상인 것이 바람직하고, 생산성 및 경제성 등의 관점에서 1∼200 몰의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 2에 있어서는 반응을 촉진시키기 위해, 반응계 중에 케톤을 추가로 공존시켜도 좋다. 사용할 수 있는 케톤으로서는, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등을 들 수 있다. 케톤을 공존시키는 경우, 그 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 퀴놀린카르발데히드 유도체 III 1 몰에 대하여, 0.01∼200 몰의 범위인 것이 바람직하고, 1∼10 몰의 범위인 것이 보다 바람직하다.
공정 2는 용매의 부재하 또는 존재하에 행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 제한은 없고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소; 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드; 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 이들 용매는 1종을 단독으로 사용하여도, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않지만, 경제적인 관점에서 퀴놀린카르발데히드 유도체 III에 대하여 100 질량배 이하인 것이 바람직하다. 이들 용매 중, 물과 층분리되는 것은 2층계에서 반응을 행하여도 좋다.
공정 2의 온도는 사용하는 산의 종류, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 0∼120℃의 범위인 것이 바람직하다. 반응 시간은 반응 온도에 따라서도 다르지만, 통상, 1∼60 시간의 범위이다.
공정 2는 예컨대, 퀴놀린카르발데히드 유도체 III, 물, 산, 필요에 따라 용매 및 케톤을 혼합하고, 소정 온도에서 교반함으로써 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 퀴놀린카르발데히드류 IV의 반응 혼합물부터의 단리·정제는 유기 화합물의 단리·정제에 있어서 일반적으로 이용되는 방법에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 반응 혼합물에 물; 탄산수소나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 첨가하여 유기층과 수층을 분 액한 후, 상기 유기층을 농축하고, 얻어지는 잔류물을 필요에 따라 재결정, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제한다.
본 발명에 있어서 원료로서 사용하는 금속 알콕시드 화합물 V, 예컨대 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤은 일본 특허 공개 소49-124073호 공보에 기재한 방법에 따라서 합성할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 조금도 제한되는 것이 아니다.
실시예 1
질소 분위기하, 교반기, 온도계 및 적하 깔대기를 구비한 내용량 200 ㎖의 4목 플라스크에, 1,3-프로판디올 31.8 g(417 mmol) 및 황산 31.28 g(312 mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 27.96 g(208.5 mmol)을 메탄올 20 g에 용해시킨 용액을, 교반하, 내부 온도 25℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도를 60℃로 승온하여 추가로 1 시간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 40 g에 첨가하여, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피로 분석하였더니, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산이 27.0 g 함유되어 있었다(수율 76%). 이 유기층을 농축한 후, 잔류물을 50 Pa로 증류하고, 82∼83℃의 증류 분획으로서 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산 26.22 g을 얻었다.
2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.82-0.89(m, 2H), 0.99-1.04(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H), 1.96-2.12(m, 1H), 2.80(dd, J=1.4Hz, 5.0Hz, 2H), 3.78(t, J=12.0Hz, 2H), 4.06(dd, J=5.0Hz, J=12.0Hz, 2H), 4.97(t, J=5.0Hz, 1H)
실시예 2
질소 분위기하, 교반기, 온도계 및 적하 깔대기를 구비한 내용량 1OO ㎖의 4목 플라스크에, 2-메틸-1,3-프로판디올 26.86 g(298 mmol) 및 황산 8.2 g(82 mmol)을 첨가하고, 이어서 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 10 g(74.6 mmol)을 메탄올 20 g에 용해시킨 용액을, 교반하, 내부 온도 25℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도를 60℃로 승온하고 추가로 1 시간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 40 g에 첨가하여, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피로 분석하였더니, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산이 9.92 g 함유되어 있었다(수율 72%). 이 유기층을 농축한 후, 잔류물을 50 Pa로 증류하고, 91∼92℃의 증류 분획으로서 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산 9.11 g을 얻었다.
트랜스-2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.70(d, J=6.6Hz, 3H), 0.86-0.92(m, 2H), 1.04-1.09(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 2.86(d, J=4.4Hz, 2H), 3.26(t, J=11.6Hz, 2H), 4.03(dd, J=11.8Hz, 4.7Hz, 2H), 4.92(t, J=5.2Hz, 1H)
시스-2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.86-0.92(m, 2H), 1.04-1.09(m, 2H), 1.28(d, J=6.6Hz, 3H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.86(d, J=4.4Hz, 2H), 3.79(d, J=11.4Hz, 1H), 3.96(d, J=11.4Hz, 2H), 4.99(t, J=5.2Hz, 1H)
실시예 3
질소 분위기하, 교반기, 온도계 및 적하 깔대기를 구비한 내용량 100 ㎖의 4목 플라스크에, 에틸렌 글리콜 17.88 g(298 mmol) 및 황산 8.2 g(82 mmol, 1.1 몰배)을 첨가하고, 이어서 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 10 g(74.6 mmol)을 메탄올 20 g에 용해시킨 용액을, 교반하, 내부 온도 25℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도를 60℃로 승온하여 추가로 1 시간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 40 g에 첨가하여 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피로 분석하였더니, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥솔란이 8.77 g 함유되어 있었다(수율 75%). 이 유기층을 농축한 후, 잔류물을 50 Pa로 증류하고, 93∼96℃의 증류 분획으로서 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥솔란 8.24 g을 얻었다.
2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥솔란
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.88-0.94(m, 2H), 1.03-1.13(m, 2H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.92(d, J=5.0Hz, 2H), 3.81-4.00(m, 4H), 5.28(t, J=5.0Hz, 1H)
실시예 4
질소 분위기하, 교반기, 온도계 및 적하 깔대기를 구비한 내용량 200 ㎖의 4목 플라스크에, 프로필렌글리콜 31.8 g(417 mmol, 2 몰배) 및 황산 31.28 g(312 mmol, 1.5 몰배)을 첨가하고, 이어서 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 27.96 g(208.5 mmol)을 메탄올 20 g에 용해시킨 용액을, 교반하, 내부 온도 25℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도를 60℃로 승온하고, 추가로 1시 간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨수용액 40 g에 첨가하여 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피로 분석하였더니, 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산이 27.0 g 함유되어 있었다(수율 76%). 이 유기층을 농축한 후, 잔류물을 50 Pa로 증류하고, 82∼83℃의 증류 분획으로서 2-(2-시클로프로필-2-옥소--에틸)-1,3-디옥산 26.22 g을 얻었다.
2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.82-0.89(m, 2H), 0.99-1.04(m, 2H), 1.88-1.95(m, 1H), 1.96-2.12(m, 1H), 2.80(dd, J=1.4Hz, J=5Hz, 2H), 3.78(t, J=12Hz, 2H), 4.06(dd, J=5Hz, J=12Hz, 2H), 4.97(t, J=5.0Hz, 1H)
실시예 5
질소 분위기하, 교반기, 온도계 및 적하 깔대기를 구비한 내용량 300 ㎖의 4목 플라스크, 머캅토에탄올 46.8 g(400 mmol, 2 몰배) 및 황산 30.0 g(300 mmol, 1.5 몰배)을 첨가하고, 이어서 나트륨포르밀시클로프로필메틸케톤 26.8 g(200 mmol)을 메탄올 60 g에 용해시킨 용액을, 교반하, 내부 온도 25℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 내부 온도를 60℃로 승온하여 추가로 1 시간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 40 g에 첨가하고, 얻어진 혼합액에 염화메틸을 첨가하여 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 수층을 추가로 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 이것을 전의 유기층과 합쳐서 농축한 후, 잔류물을 50 Pa로 증류하여 99℃의 증류 분획으로서 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1-옥사-3-티올란 8.96 g(수율 28%)을 얻었다.
2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1-옥사-3-티올란
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.88-0.96(m, 2H), 1.06-1.10(m, 2H), 1.93-2.00(m, 1H), 2.96-3.06(m, 4H), 2.26(dd, J=6.0Hz, J=17Hz, 1H), 3.72-3.89(m, 2H), 4.30-4.37(m, 1H), 5.43(t, J=9.0Hz, 1H)
실시예 6
(a) 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)을 구비한 내용량 200 ㎖의 플라스크에, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 2.15 g(10 mmol), 실시예 1에서 얻어진 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-1,3-디옥산 1.56 g(12 mmol), 메탄술폰산 290 mg(3 mmol) 및 톨루엔 9.69 g을 넣고, 0.25 MPa, 70∼75℃의 조건하에서 10 시간 교반하였다. 이 사이 반응의 진행에 따라 부생하는 물을 톨루엔과의 공비 증류로 증류 제거함으로써 반응계 밖으로 제거하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온, 상압으로 되돌린 후, 5 질량% 탄산나트륨 수용액 41.2 g(51.5 mmol)을 적하하고, 이어서 톨루엔 40.5 g을 첨가하여 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였더니, 2-[2'-시클로프로필-4'-(4''-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일]-1,3-디옥산이 2.16 g 함유되어 있었다(수율 68.5%).
2-[2'-시클로프로필-4'-(4''-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일]-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.9-1.05(m, 2H), 1.36-1.41(m, 2H), 2.55-2.68(m, 1H), 3.80-3.94(m, 1H), 4.00-4.15(m, 2H), 5.77(d, J=1.3Hz, 1H), 7.10-7.42(m, 8H), 7.63(dd, J=6.6Hz, 8.3Hz, 1H), 7.95(d, J=8.3Hz, 1H)
(b) 상기 (a)에서 얻어진 유기층에 2 질량% 염산 20 g을 첨가하고, 40℃에서 10 시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 5 질량% 탄산나트륨 수용액 41.2 g(51.5 mmol)을 첨가하여 유기층과 수층을 분액하고, 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였더니, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르발데히드 1.96 g이 함유되어 있었다(수율 93%).
실시예 7
딘-스타크 트랩을 구비한 내용량 200 ㎖의 플라스크에, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 2.15 g(10 mmol), 실시예 2에서 얻어진 2-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-메틸-1,3-디옥산 2.29 g(12 mmol), 메탄술폰산 290 mg(3 mmol) 및 톨루엔 9.69 g을 넣고, 0.35 MPa, 80∼85℃의 조건하에서 10 시간 교반하였다. 이 사이 반응의 진행에 따라 부생하는 물을, 톨루엔과의 공비 증류로 증류 제거함으로써 반응계 밖으로 제거하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온, 상압으로 되돌린 후, 5 질량% 탄산나트륨 수용액 41.2 g(51.5 mmol)을 적하하고, 이어서 톨루엔 40.5 g을 첨가하여 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였더니, 2-[2'-시클로프로필-4'-(4''-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일]-5-메틸-1,3-디옥산이 2.73 g 함유되어 있었다(수율 75.4%).
트랜스-2-[2'-시클로프로필-4'-(4''-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일]-5-메틸-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 0.70(d, J=6.6Hz, 3H), 1.01-1.09(m, 2H), 1.36-1.41(m, 2H), 2.15-2.30(m, 1H), 3.20(t, J=11.6Hz, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 4.00-4.15(m, 2H), 5.37(s, 1H), 7.18-7.42(m, 8H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.92(d, J=8.3Hz, 1H)
시스-2-[2'-시클로프로필-4'-(4''-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일]-5-메틸-1,3-디옥산
1H-NMR(300MHz, CDCl3, TMS, ppm) δ: 1.02-1.09(m, 2H), 1.36-1.41(m, 2H), 1.56(d, J=6.6Hz, 3H), 3.34-3.38(m, 1H), 3.80(d, J=9.7Hz, 1H), 3.90(d, J=9.7Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 5.43(s, 1H), 7.18-7.42(m, 8H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.93(d, J=8.3Hz, 1H)
본 발명의 제조 방법에 의하면, 의약, 농약 등의 합성 중간체로서 유용한 퀴놀린카르발데히드류, 예컨대 콜레스테롤 생합성 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제로서 알려진 퀴놀린계 메발로락톤 유도체의 합성 중간체로서 유용한 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르발데히드 등의 퀴놀린카르발데히드류를 종래법에 비해 짧고 간단한 공정이면서, 효율적이고 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 신규한 β-케토알데히드 유도체 II-1은 산성 조건하에 있어서도 안정하기 때문에, 산성 조건하에서 실시하는 상기 제조 방법에 있어서의 원료로서 특히 유리할 뿐만 아니라, 본 발명에 있어서의 신규한 중간체인 퀴놀린카르발데히드 유도체 III과 함께, 각종 의약·농약의 합성 중간체로서 널리 사용 가능하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 2002-322170 및 일본 특허 출원 2002-322172를 기초로 하고 있으며, 이들의 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 아미노벤조페논류와 하기 화학식 II로 표시되는 β-케토알데히드 유도체를 산의 존재하에 반응시킴으로써, 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 유도체를 얻고, 이어서 상기 퀴놀린카르발데히드 유도체를 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식들 중, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 수산기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 또는 R9R10N-(R9 및 R10은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타냄)을 나타내고, 또한, R1과 R2는 하나가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타낼 수 있고,
    R5는 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R7 및 R8은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기 또는 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 또는 하나가 되어, 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 I로 표시되는 아미노벤조페논류와 하기 화학식 II로 표시되는 β-케토알데히드 유도체를 산의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 III으로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 유도체의 제조 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식들 중, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 수산기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 또는 R9R10N-(R9 및 R10은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타냄)을 나타내고, 또한, R1과 R2는 하나가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타낼 수 있고,
    R5는 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R7 및 R8은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기 또는 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 또는 하나가 되어, 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  3. 하기 화학식 III으로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 유도체를 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 IV로 표시되는 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법:
    화학식 III
    화학식 IV
    상기 화학식들 중, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 수산기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 또는 R9R10N-(R9 및 R10은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타냄)을 나타내고, 또한, R1과 R2는 하나가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타낼 수 있고, R5는 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R7 및 R8은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기 또는 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 또는 하나가 되어, 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 각 화학식 중, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1∼6인 알킬기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 각 화학식 중, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 시클로프로필기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기 중 어느 하나의 기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 퀴놀린카르발데히드류의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 III으로 표시되는 퀴놀린카르발데히드 유도체:
    화학식 III
    상기 화학식 중, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 보호될 수 있는 수산기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 치환기를 가질 수 있는 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시기, 또는 R9R10N-(R9 및 R10은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타냄)을 나타내고, 또한, R1과 R2는 하나가 되어 -CH=CH-CH=CH-를 나타낼 수 있고, R5는 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R7 및 R8은 각각 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아실기 또는 치환기를 가질 수 있는 아랄킬기, 또는 하나가 되어, 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 할로겐 원자이며, R5가 탄소수 1∼6인 알킬기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 퀴놀린카르발데히드 유도체.
  8. 제7항에 있어서, R1, R2, R3 및 R6이 수소 원자이고, R4가 불소 원자이며, R5가 시클로프로필기이며, R7 및 R8이 하나가 되어 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기 중 어느 하나의 기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 퀴놀린카르발데히드 유도체.
  9. 하기 화학식 II-1로 표시되는 β-케토알데히드 유도체:
    화학식 II-1
    상기 화학식 중, R11은 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타내고, R12는 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내며, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, R12가 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼6의 알킬렌기이고, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 β-케토알데히드 유도체.
  11. 제10항에 있어서, R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 β-케토알데히드 유도체.
  12. 제9항에 있어서, R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기이며, X 및 Y가 각각 산소 원자 및 황 원자인 것인 β-케토알데히드 유도체.
  13. 하기 화학식 V로 표시되는 금속 알콕시드 화합물과 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 II-1로 표시되는 β-케토알데히드 유도체의 제조 방법:
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 II-1
    상기 화학식들 중, R11은 치환기를 가질 수 있는 알킬기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타내며,
    R12는 치환기를 가질 수 있는 알킬렌기, 치환기를 가질 수 있는 아릴렌기 또는 아랄킬렌기를 나타내고, X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 탄소수 2∼6인 알킬렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기, 트리메틸렌기, 2-메틸트리메틸렌기 또는 2,2-디메틸트리메틸렌기이며, X 및 Y가 모두 산소 원자인 것인 제조 방법.
  16. 제13항에 있어서, R11이 치환기를 가질 수 있는 환상의 알킬기이고, R12가 에틸렌기이며, X 및 Y가 각각 산소 원자 및 황 원자인 것인 제조 방법.
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