WO2004089928A1 - ３－シクロプロピル－３－オキソプロパナールアセタール類の製造方法 - Google Patents

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WO2004089928A1
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group
cyclopropyl
substituent
oxopropanal
compound
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PCT/JP2004/002490
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Inventor
Takashi Fukumoto
Kensuke Nagashima
Original Assignee
Kuraray Co., Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 3-cyclopropyl-13-oxopropanal acetals represented by the following general formulas (I-11) and (I-2).
  • the 3-cyctopropyl-13-oxopropanal acetates obtained according to the present invention are synthetic intermediates such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, For example, it is useful as a synthetic intermediate for quinoline-based compounds known as inhibitors of HMG-CoA reductase, a rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis.
  • ⁇ -ketoaldehyde derivatives such as 3-cyclopropyl-13-oxopropanal acetal
  • Method of obtaining 1,1-diethoxy-1-cyclopropylpropane-3-one Kleinski 'Kimishieski' Journal (Ukr.Khim.Zh.), Vol. 42, No. 4, p 407 (1976)
  • (2) Add sodium acetate and methyl formate to a methanol solution of sodium methoxide to obtain sodioformylacetone, and then neutralize it.
  • There is known a method of obtaining 4,4-dimethylmethoxy-2-butanone by diacetation see JP-A-6-16991).
  • the above-mentioned method (1) has a problem that handling is complicated and the yield is as low as 45% since sodium propyl methyl ketone, which is unstable to water, is used as a raw material. Have. Also, the method (2) has a problem that the raw material is limited in order to obtain the target compound efficiently. For example, when cyclopropyl methyl ketone is used as the raw material, the yield is remarkably high. Decreases. Therefore, none of these methods can be said to be industrially useful methods for producing 3-cyclopropyl-3-oxopropanal acetal. Therefore, an object of the present invention is to provide a method capable of industrially and advantageously producing 3-cyclopropyl-3-oxopropana-l-acetals with high yield.
  • the subject is to react cyclopropyl methyl ketone with formate in tetrahydrofuran, then reacting with the general formula (II)
  • Ri represents an alkylene group which may have a substituent or an arylene group which may have a substituent
  • X and Y are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Represents.
  • R 2 has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a substituent which has a substituent.
  • 3-cyclopropyl-1-oxopropanal acetal [hereinafter referred to as 3-cyclopropyl-3-oxopropanal acetal (I-2) or compound (1-2)] Is achieved.
  • R i is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and X and ⁇ are both oxygen atoms.
  • R i is an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methyltrimethylene group or a 2,2-dimethyltrimethylene group, and both X and ⁇ are oxygen atoms. .
  • the alkylene group represented by Ri is preferably a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, an ethylene group, a methylethylene group, a trimethylene group, Examples include a methyltrimethylene group, a 2,2-dimethyltrimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and the like. These alkylene groups may have a substituent.
  • substituents examples include a hydroxyl group; an alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group;
  • the aryl group may have 6 to 10 carbon atoms, and may have a substituent such as a methyl group, a -methylphenyl group, or a naphthyl group.
  • the arylene group represented by Ri is preferably an arylene group having 6 to 10 carbon atoms, for example, an o-phenylene group, a 2,3-naphthalenediyl group and the like. These arylene groups may have a substituent.
  • substituents examples include a hydroxyl group; an alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a And preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a -butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group.
  • the alkyl group represented by R 2 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentynole group, and an n-hexyl group.
  • alkyl groups may have a substituent, such as a hydroxyl group; an alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group.
  • the cycloalkyl group represented by R 2 is preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like.
  • cycloanoalkyl groups may have a substituent, for example, a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and a tert.
  • An alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms such as —butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group; methoxy group, ethoxy group, An alkoxyl group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a oxy group and a butoxy group; a carbon atom which may have a substituent such as a fuel group, a p-methoxyphenyl group, and a p-chlorophenyl group; And 6 to 10 aryl groups.
  • the aryl group represented by R 2 is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may have a substituent, for example, a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, An alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms such as an isoptinole group, a tert-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group; a methoxy group, an ethoxy group, An alkoxyl group preferably having 1 to 4 carbon atoms such as a propoxy group and a butoxy group; and preferably having 6 to 6 carbon atoms which may have a substituent such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group or a p-ch
  • an aralkyl group preferably having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety and preferably having an aralkyl group having 6 to 10 carbon atoms as an aryl moiety, for example, a benzyl group And a naphthylmethyl group.
  • These aralkyl groups may have a substituent. Examples of such a substituent include a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propynole group, an isopropylinole group, an n-butylinole group, an isoptinolene group, and a tert-butyl group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, n-pentyl group or n-hexyl group; an alkoxyl group preferably having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or a butoxy group;
  • a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, and a p-chlorophenyl group is preferred.
  • the production of the 3-cyctopropyl propyl-3-oxopropanal acetal (I-1) and the 3-cyclopropyl-13-oxopropanal acetal (I-2) of the present invention is described below.
  • the reaction is carried out by reacting cyclopropyl methyl ketone with formate in tetrahydrofuran, and then reacting the compound (II) or the compound (III).
  • the reaction (compound (II) or compound (III)) of the next step can be carried out without isolating a water-labile intermediate obtained by reacting cyclopropyl methyl ketone with formate. ), 3-cyclopropyl-13-oxopropanal acetales (I-1) and (1-2) can be produced industrially and advantageously in good yield.
  • step 1 the step of reacting cyclopropyl methyl ketone with formate in tetrahydrofuran, preferably in the presence of a base (hereinafter referred to as step 1) will be described.
  • Cyclomethyl propyl ketone a starting material, is a known compound and is commercially available Goods may be used.
  • Examples of the formate used in the step 1 include alkyl formate having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms of alkyl such as methyl formate, ethyl formate, and propyl formate. Among them, it is preferable to use methyl formate and ethyl formate from the viewpoint of easy availability.
  • the amount of formic acid ether used is preferably in the range of 1 to 10 moles with respect to cyclopropyl methyl ketone, from the viewpoint of ease of post-treatment and economy.
  • Step 1 is preferably carried out in the presence of a base
  • a base examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; lithium hydride, sodium hydride Metal hydrides such as sodium hydroxide and hydrogenation lamps; sodium hydroxide metal, hydroxides such as sodium hydroxide and sodium hydroxide; sodium carbonate, carbonated lithium etc. Metal carbonate and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more. Of these, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-toxide are preferably used.
  • the amount of the base used is preferably in the range of 1 to 5 moles per mole of propyl methyl ketone, and in the range of 1 to 3 moles from the viewpoint of ease of post-treatment and economy. More preferably, there is.
  • tetrahydrofuran is used as a solvent.
  • the reaction efficiency is improved, for example, the product is not precipitated and the stirring is easy.
  • the amount of tetrahydrofuran to be used is preferably in the range of 1 to 50 times by mass relative to cyclopropylmethyl ketone, and in the range of 1 to 10 times by mass from the viewpoint of easiness of post-treatment and economy. There are more preferred.
  • step 1 the compound (II) or the compound (III) used in the following step 2 may be coexistent as long as the reaction is not adversely affected.
  • the reaction temperature in step 1 depends on the type of formate used, etc. Usually, it is preferably in the range of 110 to 80 ° C, more preferably in the range of 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of step 1 varies depending on the reaction temperature, the type of formate used, and the like, but is usually preferably in the range of 0.5 to 10 hours.
  • Step 1 is preferably performed in an atmosphere of an inert gas such as argon, helium, or nitrogen.
  • step 1 cyclopropyl methyl ketone and formate ester are mixed in a mixed solution of a base suspended in tetrahydrofuran under an atmosphere of an inert gas such as argon, helium, or nitrogen. Can be carried out, for example, by dropping each at the same time or as a mixture thereof and stirring at a predetermined temperature.
  • the reaction in step 1 can be performed in either a batch system or a continuous system.
  • step 2 the reaction mixture obtained in the step 1 is reacted with the compound (II), preferably under acidic conditions, to give 3-cyclopropyl-13-oxoprobanner lucetals (I-11) or the compound (III)
  • step 2 the step [hereinafter referred to as step 2] of reacting to obtain 3 -cyclopropyl-1- 3 -oxopropanal acetal (1-2).
  • the compound (II) used in the step 2 for example, ethylene glycol, pinacone, 1,2-propanediole, 1,3-propanediole, 2-methinole 1,3-propanediol, 2,3-propanediol 2—Dimethinole 1,3—Gianole such as propanediol; Menolecabutetano 1 ⁇ ⁇ , 1-me / recaptopropanol, 3-mercapto-1-mercapto alcohol such as 1-propanol; 1,2—Ethandithio Dithiols such as 1,3-propanedithiole and 2,3-butanedithiol.
  • ethylene glycol 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,2-dimethyl, from the viewpoints of availability and ease of handling It is preferred to use 1,1,1-propanediol.
  • Compound (III) used in step 2 includes, for example, methanol, ethanol And thiol such as n- propanone, isopropanol, n -ptano-monole, and methane, and ethanethio-nore. Among these, it is preferable to use methanol and ethanol from the viewpoints of availability and ease of handling.
  • the amount of the compound (II) used in the step 2 is preferably in the range of 1 to 50 mol times with respect to the cyclopropylmethyl ketone, from the viewpoint of ease of post-treatment and economy. More preferably, it is in the range of 1 to 5 moles.
  • the amount of the compound (III) used in the step 2 is preferably in the range of 2 to 100 mole times with respect to cyclopropylmethyl ketone, from the viewpoint of easiness of post-treatment and economy. More preferably, it is in the range of 2 to 10 mole times.
  • a solvent is preferably used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, disopropyl ether and t-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; and anolecols such as methanolic, ethanol / propanolic and the like.
  • the compound (II) or the compound (III) used in Step 2 can be used as a solvent.
  • the amount of the solvent to be used is preferably in the range of 1 to 50 times by mass relative to cyclopropyl methyl ketone, and in the range of 1 to 10 times by mass from the viewpoint of ease of post-treatment and economy. More preferably, there is.
  • step 2 is preferably performed under acidic conditions, and examples of the acid used include mineral acids such as sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid; Is mentioned. Of these, sulfuric acid and methanesulfonic acid are preferably used from the viewpoint of easy handling.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 0.5 to 2 moles, more preferably in the range of 0.5 to 1.2 moles, based on the base used in step 1. Is more preferred.
  • the reaction temperature in step 2 varies depending on the compound (II) or compound (111) used, the type and amount of the acid used, and the like, but is usually preferably in the range of 0 to 100 ° C.
  • reaction time of step 2 varies depending on the compound (II) or compound (111) used, acidic conditions and the like, but is usually preferably in the range of 0.5 to 12 hours.
  • Step 2 is preferably performed in an atmosphere of an inert gas such as argon, helium, or nitrogen.
  • the reaction mixture obtained in step 1 is mixed with the compound (II) or the compound (II) under an atmosphere of an inert gas such as argon, helium, or nitrogen. 1) and, if necessary, by mixing a solvent and, if the reaction is carried out under acidic conditions, by dropping an acid into the reaction system and stirring at a predetermined temperature while maintaining the acidic conditions.
  • an inert gas such as argon, helium, or nitrogen.
  • the reaction mixture contains alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, palladium hydroxide and magnesium hydroxide.
  • Substance neutralized by adding a basic compound such as an organic acid salt such as sodium formate, sodium acetate, sodium toluenesulfonate, and then hexane, heptane, toluene, methylene chloride, ethyl acetate, diisopropyl ether It can be easily isolated by extracting with an organic solvent such as tenor and t-butyl methyl ether and concentrating the obtained organic layer, and used as it is as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals such as quinoline compounds. be able to. If necessary, the purity can be further increased by distillation, column chromatography, or the like.
  • a basic compound such as an organic acid salt such as sodium formate, sodium acetate, sodium toluenesulfonate, and then hexane, heptane, toluene, methylene chloride, ethyl acetate, diisopropyl ether
  • the compound (I-1) or the compound (I-2) of the present invention can be reacted with, for example, 4-fluoropheninole-1,2-aminophenyl ketone to deprotect the acetal moiety to give 4- (4 , 1-Fluorophenyl) Production of 1-2-cyclopropylquinoline-13-carbaldehyde Can be.
  • the compound can lead to a quinoline-based compound known as an inhibitor of HMG-CoA reductase, a rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis.
  • Example 1 except that the pH in the reaction system was adjusted to 2 to 5. Was performed in the same manner as in Example 1. The obtained reaction mixture was analyzed by an internal standard method using gas chromatography. As a result, it was found that 2-((2-cyclopropyl) -2- (oxoxetinole) -14-methinolate 1,3-dioxane 15.2 g (82 5 mm o 1). The yield was 82.5% based on cyclopropylmethyl ketone.
  • Example 1 instead of 7.6 g of sodium methoxide (140 mmo 1), 5.6 g of 60 mass% sodium hydride (3.4 g of pure content, 140 mm o 1) was used. The same operation as in Example 1 was performed except that) was used. The obtained reaction mixture was analyzed by an internal standard method using gas chromatography. As a result, 2-(2-cyclopropyl-1-oxoethyl) 14-methyl-1, 3-dioxane 15.5 g (84.3 mm o 1) had been generated. The yield was 84.3% based on cyclopropyl methyl ketone.
  • Example 1 was repeated except that 8.0 g (250 mmo 1) of methanol was used in place of 10.8 g (120 mmo 1) of 2-methyl-1,3-propanediol in Example 1. The same operation as in Example 1 was performed. The obtained reaction mixture was analyzed by an internal standard method using gas chromatography, and as a result, 3-3.4-propinole 3-oxo-propananoresin methinoreacetal 13.4 g (85.0 mm o 1) Had been generated. The yield was 85.0% based on cyclopropyl methyl ketone.
  • Example 1 9.7 g (9 Ommo1) of 1,3-propanedithiol was used instead of 10.8 g (120 mmo1) of 2-methyl-1,3-propanediol. The same operation as in Example 1 was performed except for the above. The obtained reaction mixture was analyzed by an internal standard method using gas chromatography. As a result, 2- (2-cyclopropyl-12-oxoethyl) 1-1,3-dithiane 16.2 g (80%) O mm o 1) had been generated. The yield was 80.0% based on cyclopropyl propyl methyl ketone. Comparative Example 1
  • 3-cyclopropyl-13-oxopropanal acetate can be industrially and advantageously produced in good yield.
  • the present invention is based on Japanese Patent Application No. 2003-10297 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類の製造方法 技術分野
本発明は、 後記一般式 ( I一 1 ) および ( I - 2 ) で表される 3—シク 口プロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類の製造方法に関する。 本発明により得られる 3—シク口プロピル一 3—ォキソプロパナールァセ タ一ル類、 例えば 3—シクロプロピル一 1 , 1—ジエトキシ一 3—ォキソ プロパンは、 医薬 農薬などの合成中間体、 例えばコレステロール生合成 の律速酵素である HMG— C o A還元酵素の阻害剤として知られるキノ リ ン系化合物の合成中間体として有用である。
背景技術
従来、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類など の β—ケ トアルデヒ ド誘導体の製造方法としては、 （ 1 ) ナトリ ウムホルミ ルシクロプロピルメチルケトンを、 硫酸の存在下にエタノールと反応させ 1 , 1—ジエトキシ一 3—シクロプロピルプロパン一 3—オンを得る方法 (ゥクラインスキー ' キミシエスキー ' ジャーナル （U k r . Kh i m. Z h.)、 第 4 2卷、 第 4号、 p . 4 0 7 ( 1 9 7 6年） 参照）、 （ 2) ナト リ ゥムメ トキシドのメタノール溶液中に、 ァセトンおよびギ酸メチルを添 加してソジォホルミルァセトンを得、 次いで中和およぴァセタール化する ことにより 4 , 4—ジメ'トキシー 2—プタノンを得る方法 （特開平 6— 1 6 5 9 1号公報参照） が知られている。
しかるに上記の方法 （ 1 ) は、 原料として、 水分に対して不安定なナト リ ゥムホルミルシク口プロピルメチルケトンを用いているため取扱いが煩 雑であり、収率も 4 5 %と低いという問題点を有している。また、方法（ 2 ) は、 効率よく 目的化合物を得るためには原料が限定されるなどの問題点を 有しており、 例えば、 原料としてシクロプロピルメチルケトンを使用した 場合には、 著しく収率が低下する。 したがって、 これらの方法はいずれも 3—シクロプロピル一 3一ォキソプロパナールァセタール類の工業的に有 利な製造方法とは言い難い。 しかして、 本発明の目的は、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナ 一ルァセタール類を収率よく工業的に有利に製造し得る方法を提供するこ とにある。
発明の開示
本発明によれば上記諜題は、 テ トラヒ ドロフラン中、 シクロプロピルメ チルケトンとギ酸エステルとを反応させ、 次いで、 一般式 （ I I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Ri は置換基を有していてもよいアルキレン基または置換基を有 していてもよいァリーレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異なってそ れぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物 [以下、 化合物 （ I I ) と称する] を反応させることを 特徴とする一般式 （ I 一 1 )
Figure imgf000004_0002
(式中、 Ri、 Xおよび Yは前記定義のとおりである。）
で示される 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類
[以下、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類 （ I 一 1 ) または化合物 （ I 一 1 ) と称する場合がある] の製造方法、 または テトラヒ ドロフラン中、 シクロプロピルメチルケトンとギ酸エステルとを 反応させ、 次いで、 一般式 （ I I I )
Figure imgf000004_0003
(式中、 R2は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または 置換基を有していてもよいァラルキル基を表し、 Xは酸素原子または硫黄 原子を表す。） で示される化合物 [以下、 化合物 （ I I I ) と称する] を反応させること を特徴とする一般式 （ I 一 2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 2および Xは前記定義のとおりである。）
で示される 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類 [以下、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類 ( I - 2 ) または化合物 （ 1 — 2 ) と称する場合がある] の製造方法を提供す ることにより達成される。
化合物 （ 1 — 1 ) の好ましい実施態様においては、 上記した R i は炭素 数 2〜 6のアルキレン基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子である。 化合物 （ 1 — 1 ) のさらに好ましい実施態様においては、 R i はェチレ ン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2， 2—ジメチ ルトリメチレン基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子である。
発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 R iで示されるアルキレン基と しては、 好ましくは 炭素数 2〜 6,の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基、例えばエチレン基、 メチルエチレン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 2 , 2 ージメチルトリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基などが 挙げられる。 これらのアルキレン基は置換基を有していてもよく、 かかる 置換基としては、例えば水酸基；メ トキシ基、ェトキシ基、 プロポキシ基、 プトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシル基；フエ二ル基、 —メチルフエ-ル基、 ナフチル基などの置換基を有していてもよい好ま しく は炭素数 6〜 1 0のァリール基などが挙げられる。
R iで示されるァリーレン基としては、 好ましくは炭素数 6〜 1 0のァ リーレン基、 例えば ο —フエ二レン基、 2， 3 —ナフタレンジィル基など が挙げられる。 これらのァリーレン基は置換基を有していてもよく、 かか る置換基と しては、 例えば水酸基 ； メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ 基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシル基 ； メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n —プチル基、 イソプチル 基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基などの好まし くは炭素数 1 〜 6 のアルキル基が挙げられる。
R 2 で示されるアルキル基と しては、 好ましく は炭素数 1 〜 6、 より好 ましくは炭素数 1 〜 4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n —プチル基、 イソプチ ル基、 t e r t—プチル基、 n—ペンチノレ基、 n—へキシル基などが挙げ られる。 これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基 としては、 例えば水酸基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブト キシ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシル基などが挙げられる ( R 2 で示されるシクロアルキル基と しては、 好ましくは炭素数 3 〜 6の シクロアルキル基、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。 これらのシクロアノレキル 基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基と しては、 例えば水酸基 ； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基な どの好ましく は炭素数 1 〜 6のアルキル基 ； メ トキシ基、 ェトキシ基、 プ 口ポキシ基、 ブトキシ基などの好ましく は炭素数 1 〜 4のアルコキシル 基 ； フエュル基、 p—メ トキシフエ二ル基、 p —クロ口フエュル基などの 置換基を有していてもよい好ましくは炭素数 6 〜 1 0のァリール基などが 挙げられる。
R 2 で示されるァリール基と しては、 好ましく は炭素数 6 ~ 1 0のァリ ール基、 例えばフエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 これらのァリ 一ル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基と しては、 例えば水酸 基 ； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル 基、 イソプチノレ基、 t e r t —プチル基、 n—ペンチル基、 n —へヤンル 基などの好ましく は炭素数 1 〜 6のアルキル基；メ トキシ基、ェトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシル 基 ； フエニル基、 p—メ トキシフエニル基、 p—クロ口フエニル基などの 置換基を有していてもよい好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基などが 挙げられる。
R2で示されるァラルキル基としては、 アルキル部分として好ましくは 炭素数 1〜 6のアルキル基を有し、 ァリール部分として好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基を有するァラルキル基、 例えばべンジル基、 ナフチ ルメチル基などが挙げられる。 これらのァラルキル基は置換基を有してい てもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基； メチル基、 ェチル基、 n—プロピノレ基、 イソプロピノレ基、 n—プチノレ基、 イソプチノレ基、 t e r t 一プチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基などの好ましくは炭素数 1〜 6のアルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ 基などの好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシル基； フヱニル基、 p—メ トキシフエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基などの置換基を有していてもよ い好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基などが挙げられる。
本発明の 3—シク口プロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類 ( I - 1 ) およぴ 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセター ル類 （ I — 2 ) の製造は、 テトラヒ ドロフラン中、 シク口プロピルメチル ケトンとギ酸エステルとを反応させ、 次いで、 化合物 （ I I ) または化合 物 （ I I I ) を反応させることによって行う。
本発明の方法では、 シクロプロピルメチルケトンとギ酸エステルとの反 応により得られる水分に不安定な反応中間体を単離することなく、 次工程 の反応 （化合物 （ I I ) または化合物 （ I I I ) との反応) に供すること で、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類 （ I — 1 ) および （ 1 — 2) を収率よく工業的に有利に製造することができる。
.( 1 ) まず、 テトラヒ ドロフラン中、 好ましくは塩基の存在下に、 シクロ プロピルメチルケトンとギ酸エステルとを反応させる工程 [以下、 工程 1 と称する] について説明する。
出発原料であるシク口プロピルメチルケトンは既知化合物であり、 市販 品を使用してもよい。
工程 1において使用するギ酸エステルとしては、 例えばギ酸メチル、 ギ 酸ェチル、 ギ酸プロピルなどのアルキルの炭素数が 1〜 6、 好ましくは 1 ~ 4のギ酸アルキルエステルが挙げられる。 これらの中でも、 入手の容易 さなどの観点からギ酸メチル、 ギ酸ェチルを使用するのが好ましい。 ギ酸 エ テルの使用量は、 シクロプロピルメチルケトンに対して、 1〜 1 0モ ル倍の範囲であるのが好ましく、 後処理の容易さおよぴ経済性の観点から
：!〜 3モル倍の範囲であるのがより好ましい。
工程 1は、 好ましくは塩基の存在下に行われ、 かかる塩基としては、 例 えばナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ウムエトキシド、 カリ ウム t —プトキ シドなどのアル力リ金属アルコキシド ；水素化リチウム、 水素化ナトリ ウ ム、 水素化力リ ゥムなどのアル力リ金属水素化物 ；水酸化ナトリ ゥム、 水 酸化力リ ゥムなどのアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リ ゥ ムなどのアル力リ金属炭酸塩などが挙げられる。 これらは 1種を単独で使 用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。 これらの中でも、 ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリ ウム tープトキシドを用い るのが好ましい。塩基の使用量.は、シク口プロピルメチルケトンに対して、 1〜 5モル倍の範囲であるのが好ましく、 後処理の容易さおよぴ経済性の 観点から 1〜 3モル倍の範囲であるのがより好ましい。
工程 1においては、 溶媒としてテ トラヒ ドロフランを使用する。 テ トラ ヒ ドロフランを使用すると、 生成物が析出せず攪拌が容易となるなど反応 効率がよくなる。 テトラヒ ドロフランの使用量は、 シクロプロピルメチル ケトンに対して、 1〜 5 0質量倍の範囲であるのが好ましく、 後処理の容 易さおよび経済性の観点から 1〜 1 0質量倍の範囲であるのがより好まし い。
工程 1においては、 反応に悪影響を及ぼさない限り、 以下に述べる工程 2において使用する化合物 （ I I ) または化合物 （ I I I ) を共存させて おいてもよい。
工程 1の反応温度は、 使用するギ酸エステルの種類などによって異なる が、 通常、 一 1 0〜 8 0 °Cの範囲であるのが好ましく、 0〜 5 0 °Cの範囲 であるのがより好ましい。
工程 1 の反応時間は、 反応温度、 使用するギ酸エステルの種類などによ つて異なるが、 通常、 0 . 5 〜 1 0時間の範囲であるのが好ましい。
工程 1は、 アルゴン、 ヘリ ウム、 窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行 うのが好ましい。
工程 1の操作手法に特に制限はなく、 例えば、 アルゴン、 ヘリ ウム、 窒 素などの不活性ガスの雰囲気下、 塩基をテトラヒ ドロフランに懸濁させた 混合液中に、 シクロプロピルメチルケトンとギ酸エステルを、 それぞれを 同時にまたはこれらの混合物として滴下し、 所定温度で攪拌する方法など により行うことができる。 また、 工程 1の反応は、 回分式、 連続式のいず れでも行うことができる。
( 2 ) 次いで、 工程 1で得られた反応混合物に、 好ましくは酸性条件下、 化合物 ( I I ) を反応させて 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロバナー ルァセタール類 （ I 一 1 )、 または化合物 （ I I I ) を反応させて 3 —シク 口プロピル一 3 —ォキソプロパナールァセタール類 （ 1 — 2 ) を得る工程 [以下、 工程 2と称する] について説明する。
工程 2で使用する化合物（ I I ) としては、例えばエチレングリコール、 ピナコーノレ、 1 , 2—プロパンジォーノレ、 1 , 3—プロパンジォーノレ、 2 一メチノレー 1， 3—プロパンジオール、 2 , 2 —ジメチノレー 1， 3 —プロ パンジォー などのジォーノレ ； メノレカブトェタノ一 Λ^、 1ーメ/レカプトプ ロパノール、 3—メルカプト一 1—プロパノールなどのメルカプトアルコ ール ； 1 , 2—エタンジチォーノレ、 1 , 3 —プロパンジチォ一ノレ、 2， 3 ープタンジチオールなどのジチオールが挙げられる。 これらの中でも入手 性、 取り扱いのし易さなどの観点からエチレングリ コール、 1 , 2 —プロ パンジオール、 1， 3 一プロパンジオール、 2 —メチル一 1 , 3 —プロパ ンジオール、 2 ， 2—ジメチル一 1 , 3 一プロパンジオールを使用するの が好ましい。
工程 2で使用する化合物 （ I I I ) としては、 例えばメタノール、 エタ ノーノレ、 n —プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 n—プタノ一ノレなどのァ ノレコーノレ ； メタンチ才ーノレ、 エタンチォ一ノレ、 n —プロパンチォーノレなど のチオールなどが挙げられる。 これらの中でも入手性、 取り扱いのし易さ などの観点からメタノール、 エタノールを使用するのが好ましい。
工程 2で使用する化合物 （ I I ) の使用量は、 シクロプロピルメチルケ トンに対して、 1〜 5 0モル倍の範囲であるのが好ましく、 後処理の容易 さおよぴ経済性の観点から 1〜 5モル倍の範囲であるのがより好ましい。 工程 2で使用する化合物 （ I I I ) の使用量は、 シクロプロピルメチル ケトンに対して、 2〜 1 0 0モル倍の範囲であるのが好ましく、 後処理の 容易さおよぴ経済性の観点から 2〜 1 0モル倍の範囲であるのがより好ま しい。
工程 2においては溶媒を使用するのが好ましい。 かかる溶媒としては、 反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテ トラ ヒ ドロフラン、 ジィソプロピルエーテル、 t―ブチルメチルエーテルなどのエーテル；ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、へキサン、 ヘプタンなどの炭化水素 ； ジクロロメタン、 ジクロロエタンなどの塩素化 炭化水素 ； メタノーノレ、 エタノー/レ、 プロパノーノレなどのァノレコールなど を挙げることができる。 また、 工程 2で使用する化合物 （ I I ) または化 合物（ I I I )を溶媒として使用することも可能である。溶媒の使用量は、 シクロプロピルメチルケトンに対して、 1〜 5 0質量倍の範囲であるのが 好ましく、 後処理の容易さおよぴ経済性の観点から 1 ~ 1 0質量倍の範囲 であるのがより好ましい。
工程 1で塩基を用いた場合、工程 2は好ましくは酸性条件下にて行われ、 使用する酸としては、 例えば硫酸、 リン酸などの鉱酸； トルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。 これらの中でも取 り扱いのし易さなどの観点から硫酸、 メタンスルホン酸を使用するのが好 ましい。 酸の使用量は特に制限されないが、 通常、 工程 1で用いた塩基に 対して 0 . 5〜 2モル倍の範囲であるのが好ましく、 0 . 5〜 1 · 2モル 倍の範囲であるのがより好ましい。 工程 2の反応温度は、 使用する化合物 （ I I ) または化合物 （ 1 1 1 )、 使用する酸の種類や量などにより異なるが、 通常、 0~ 1 0 0°Cの範囲で あるのが好ましい。
工程 2の反応時間は、 使用する化合物 （ I I ) または化合物 （ 1 1 1 )、 酸性条件などにより異なるが、 通常、 0. 5〜 1 2時間の範囲であるのが 好ましい。
工程 2は、 アルゴン、 ヘリ ウム、 窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行 うのが好ましい。
工程 2の操作手法に特に制限はなく、 例えば、 アルゴン、 ヘリ ウム、 窒 素などの不活性ガスの雰囲気下に、 工程 1で得られた反応混合物と、 化合 物 （ I Γ) または化合物 （ I I 1 )、 および必要に応じて溶媒を混合し、 酸 性条件下で行うのであれば反応系内に酸を滴下して酸性条件を維持しなが ら所定温度にて攪拌することなどにより行うことができる。
このようにして得られた化合物 （ 1 — 1 ) または化合物 （ 1 — 2) の反 応混合物からの単離 ·精製は有機化合物の単離 ·精製において一般的に使 用される方法により行うことができる。 例えば、 反応混合物に、 水酸化ナ トリ ウム、 水酸化力リ ウムなどのアル力リ金属水酸化物 ；水酸化カルシゥ ム、 水酸化パリ'ゥム、 水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化 物 ； ギ酸ナトリ ウム、 酢酸ナトリ ウム、 トルエンスルホン酸ナトリ ウムな どの有機酸塩などの塩基性化合物を添加して中和した後、 へキサン、 ヘプ タン、 トルエン、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテノレ、 t—プチルメチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、 得られた有機層を濃 縮することにより容易に単離することができ、 そのままキノ リン系化合物 などの医薬品の合成中間体として使用することができる。 また、 必要に応 じて、 蒸留、 カラムクロマトグラフィーなどにより、 さらにその純度を高 めることができる。 本発明の化合物 ( I - 1 ) または化合物 ( I — 2 ) は、 例えば、 4 -フルォ口フェニノレ一 2，一アミノフェニルケトンと反応させ、 そのァセタール部分を脱保護することにより、 4― (4，一フルオロフェニ ル） 一 2—シクロプロピルキノ リ ン一 3—カルパルデヒ ドを製造すること ができる。 該化合物は、 コレステロール生合成の律速酵素である HMG— C o A還元酵素の阻害剤として知られるキノ リン系化合物へ導く ことがで きる。
実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例により何ら制限されるものではない。
実施例 1
( a ) 攪拌装置、 温度計、 滴下ロート、 窒素風船を備えた内容量 5 O m 1 の 4つ口フラスコに、 ナトリ ウムメ トキシド 7. 6 g ( 1 4 0 mm o 1 ) およぴテトラヒ ドロフラン 2 0 m l を入れ、 次いで、 攪拌下、 室温におい てシクロプロピルメチルケトン 8. 4 g ( 1 0 0 mm o 1 ) とギ酸メチノレ 7. 2 g ( 1 2 0 mm o 1 ) を 3 0分かけて滴下した後、 さらに 4時間攪 拌した。
(b ) 攪拌装置、 温度計、 （ a ) で得られた反応混合液 3 9 g ( 1 0 0 mm o 1 ) を仕込んだ滴下ロート、 濃硫酸 1 0 g ( 1 0 2 mm o 1 ) を仕込ん だ滴下ロート、 窒素風船および！） Hメ一ターを備えた 1 0 0 m l の 4つ口 フラスコに、 2—メチノレ一 1 , 3—プロパンジォ一ノレ 1 0. 8 g ( 1 2 0 mm o 1 ) およぴメタノール 9 m 1 を入れ、 さらに濃硫酸 3滴を滴下し、 混合液の p Hを 1以下に調整した。 次いで、 反応系内の p Hが 1. 5以下 を保つように濃硫酸を適宜滴下しながら （最終的な濃硫酸の滴下量は 8. 2 g ( 8 4 mm o 1 ) であった。）、 （ a ) で得られた反応混合液 3 9 g ( 1 0 0 mm o 1 ) を反応系內に 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 得られ た反応混合物にトルエン 3 0 m 1 を添加し、 6 0 °Cで 4時間攪拌した。 該 反応混合物をガスク口マトグラフィーを用いた内部標準法により分析した 結果、 2一 ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル) 一 4—メチルー 1 , 3—ジォキサン 1 5. 8 g ( 8 5. 5 mm o 1 ) が生成していた。 収 率はシクロプロピルメチルケトンを基準として 8 5. 5 %であった。
実施例 2
実施例 1において、 反応系内の p Hが 2〜 5 となるように調整した以外 は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた反応混合物をガスクロマト グラフィーを用いた内部標準法により分析した結果、 2 — ( 2—シクロプ 口ピル一 2 —ォキソーェチノレ） 一 4—メチノレー 1 ， 3—ジォキサン 1 5. 2 g ( 8 2. 5 mm o 1 ) が生成していた。 収率はシクロプロピルメチル ケトンを基準として 8 2. 5 %であった。
実施例 3
実施例 1において、 ナトリ ウムメ トキシド 7. 6 g ( 1 4 0 mm o 1 ) に代えて、 6 0質量％水素化ナトリ ウム 5 . 6 g (純分 3. 4 g , 1 4 0 mm o 1 ) を使用した以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた 反応混合物をガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により分析した 結果、 2 — （ 2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 4ーメチルー 1， 3 —ジォキサン 1 5. 5 g ( 8 4. 3 mm o 1 ) が生成していた。 収 率はシクロプロピルメチルケトンを基準として 8 4. 3 %であった。
実施例 4
実施例 1において、 2—メチルー 1 ， 3 —プロパンジオール 1 0. 8 g ( 1 2 0 mm o 1 ) に代えて、 メタノーノレ 8. 0 g ( 2 5 0 m m o 1 ) を 使用した以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた反応混合物を ガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により分析した結果、 3—シ ク口プロピノレー 3 一ォキソ一プロパナーノレジメチノレアセタール 1 3. 4 g ( 8 5. 0 mm o 1 ) が生成していた。 収率はシクロプロピルメチルケト ンを基準として 8 5 . 0 %であった。
実施例 5
実施例 1において、 2—メチルー 1 ， 3 —プロパンジオール 1 0. 8 g ( 1 2 0 mm o 1 ) に代えて、 1 ， 3 —プロパンジチオール 9 . 7 g ( 9 O mm o 1 ) を使用した以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られ た反応混合物をガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により分析し た結果、 2 - ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル) 一 1 ， 3—ジ チアン 1 6. 2 g ( 8 0. O mm o 1 ) が生成していた。 収率はシクロプ 口ピルメチルケトンを基準として 8 0. 0 %であった。 比較例 1
攪拌装置、 温度計、 滴下ロート、 窒素風船、 p Hメーターを備えた 1 0 O m l 4つ口フラスコにナトリ ウムメ トキシド 7. 6 g ( 1 4 0 mm o 1 ) およぴテトラヒ ドロフラン 2 0 m l を入れ、 さらに、 攪拌下、 室温におい てシクロプロピルメチルケトン 8. 4 g ( 1 0 0 m m o 1 ) とギ酸メチル 7. 2 g ( 1 2 0 mm o 1 ) を 3 0分かけて滴下した後、 さらに 4時間攪 拌した。 次いで、 滴下ロートより 2—メチルー 1 , 3—プロパンジオール 1 0. 8 g ( 1 2 0 mm o 1 ) およびメタノール 9 m l を添加した後、 濃 硫酸 8. 2 g ( 8 4 mm o 1 ) を 1時間かけて滴下した。 この時反応系内 の ; Hは 1 0から 2に変化した。 滴下終了後、 得られた反応混合物にトル ェン 3 0 m l を添加し、 6 0°Cで 4時間攪拌した。 該反応混合物をガスク 口マトグラフィーを用いた内部標準法により分析した結果、 2— ( 2—シ クロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 4一メチル一 1， 3—ジォキサン 4. 4 g ( 2 3. 8 mm o 1 ) が生成していた。 収率はシクロプロピルメ チルケトンを基準として 2 3. 8 %であった。
比較例 2
実施例 1において、 テトラヒ ドロフラン 2 0 m l に代えてメタノール 2 0 m l を用いた以外は、 実施例 1 と同様の操作を行った。 得られた反応混 合物をガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により分析した結果、 2— （ 2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 4—メチルー 1 , 3 一ジォキサン 1 0. 2 g ( 5 5. 2 mm o 1 ) が生成していた。 収率はシ クロプロピルメチルケトンを基準として 5 5. 2 %であった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタ 一ル類を収率よく工業的に有利に製造することができる。 本発明は、 日本に出願された特願 2 0 0 3 - 1 0 2 1 9 7を基礎として おり、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . テ トラヒ ドロフラン中、 シクロプロピルメチルケトンとギ酸エステル とを反応させ、 次いで、 一般式 （ I I )
HI- -YI II)
(式中、 Ri は置換基を有していてもよいアルキレン基または置換基を有 していてもよいァリーレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異なってそ れぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式 ( I 一 1 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 Ri、 Xおよび Yは前記定義のとおりである。）
で示される 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類の 製造方法。
2. テ トラヒ ドロフラン中、 シクロプロピルメチルケトンとギ酸エステル とを反応させ、 次いで、 一般式 （ I I I )
R2XH (III)
(式中、 R2 は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有してい てもよぃシク口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または 置換基を有していてもよいァラルキル基を表し、 Xは酸素原子または硫黄 原子を表す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式 ( 1 - 2 )
Figure imgf000015_0002
(式中、 R2および Xは前記定義のとおりである。）
で示される 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロパナールァセタール類の 製造方法。
3. Ri が炭素数 2〜 6のアルキレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素 原子である請求項 1記載の製造方法。
4. アルキレン基がエチレン基、 トリメチレン基または 2—メチルトリメ チレン基、 2, 2—ジメチルトリメチレン基である請求項 3記載の製造方 法。
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