WO2004041787A1 - キノリンカルバルデヒド類の製造方法 - Google Patents

キノリンカルバルデヒド類の製造方法 Download PDF

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WO2004041787A1
WO2004041787A1 PCT/JP2003/014134 JP0314134W WO2004041787A1 WO 2004041787 A1 WO2004041787 A1 WO 2004041787A1 JP 0314134 W JP0314134 W JP 0314134W WO 2004041787 A1 WO2004041787 A1 WO 2004041787A1
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substituent
atom
represent
alkyl group
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PCT/JP2003/014134
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Kensuke Nagashima
Takashi Fukumoto
Tatsuhiko Hayashibara
Masahiro Torihara
Original Assignee
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing quinoline carbaldehydes, and a novel raw material or intermediate, / 3-ketoaldehyde derivative and quinoline carbaldehyde derivative, in the production method.
  • a method for producing a ketoaldehyde derivative is obtained according to the present invention.
  • the quinoline carbaldehydes obtained according to the present invention are quinoline-based mevalolactone derivatives known as inhibitors of synthetic intermediates such as pharmaceuticals and pesticides, for example, HMG-CoA reductase, which is a rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis. It is useful as an intermediate for the synthesis of
  • quinolinecarbaldehydes for example, 2-cyclopropyl-4- (4,1-fluorophenyl) quinoline-13-carbaldehyde
  • Equivalent quinolinecarboxylic acid ester is prepared from diisobutylaluminum-dimethyl hydride.
  • oxidizing agent such as pyridinum chromate chromate, oxalyl chloride dimethyl sulfoxide tertiary amine (Swern oxidation), sulfur trioxide pyridine complex (eg, Japanese Patent Application Laid-Open No. H01-27979) No. 66, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 06-32 9540), (2) 4-(4'-Fluoro mouth)
  • a method of oxidizing propynole 3-hydroxymethinolequinoline using a hypohalite in a solvent such as dichloromethane in the presence of a nitroxyl radical derivative see, for example, JP-A-08-271114). Gazettes) are known.
  • both of the above methods (1) and (2) are methods for producing the quinoline carbaldehydes, using the corresponding quinoline carbinol as a raw material, and oxidizing the alcohol moiety to an aldehyde.
  • Carbinol Needs to be obtained by reducing the corresponding quinoline carboxylic acid ester, so that the process is complicated.
  • the method (1) when pyridinium chlorochromate is used as the oxidizing agent, there is a problem in treating wastewater containing chromium ions that are harmful to the environment. In the reaction, there is a problem that dimethyl sulfide, which has an odor, is by-produced.
  • the method (2) has a problem that it is usually necessary to use an environmentally harmful halogenated hydrocarbon such as dichloromethane as a solvent.
  • a 3-ketoaldehyde derivative for example, 3-cyclopropyl-1,1,1-ethoxy-3— Oxopropane is known, and is prepared by reacting sodium formylcyclopropyl methyl ketone with ethanol in the presence of sulfuric acid (Ukr. Khim. Zh. ) See p. 42, No. 4, p. 407 (1976)).
  • This compound has low stability, for example, it has a problem that an ethoxy group is beta-eliminated or enolated under basic conditions, and an acetal moiety is easily hydrolyzed under acidic conditions.
  • this compound is used as a raw material, there is a problem that decomposition occurs and the yield of the target compound decreases. Therefore, there has been a demand for a [3-ketoaldehyde derivative that is stable even under acidic conditions. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found a method capable of producing quinoline carbaldehydes in a short process, simply, and industrially advantageously as compared with the conventional method, and a raw material in the production method.
  • the present invention has been completed by finding a ketoaldehyde derivative useful as a compound. That is, the present invention is as follows:
  • Ri, R 2 , RR 4 and R 6 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted substituent.
  • aminobenzophenones [Hereinafter referred to as aminobenzophenones
  • R 5 represents an alkyl group which may have a substituent or a phenyl group which may have a substituent
  • R 7 and R 8 each have a substituent.
  • An optionally substituted alkyl group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted aralkyl group, or together with an optionally substituted alkylene group Represents an arylene group or an aralkylene group which may have a group, and X and Y are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • RR 2 R3 and R6 are hydrogen atom
  • R4 is a halogen atom
  • R5 is an alkyl group of from 1 to 6 carbon
  • R 7 and R8 Te summer together
  • Rl, R2, R3 and R6 are hydrogen atoms
  • R4 is a fluorine atom
  • R5 is a cyclopropyl group
  • R7 and R8 are taken together to form an ethylene group or trimethylene group
  • X and Y are both oxygen atoms, which are any of 2, 2-methyltrimethylene groups and 2,2-dimethyltrimethylene groups.
  • Rl, R2, R3 and R6 are hydrogen atoms, R4 is a halogen atom, R
  • Ri, R2, a R3 and R6 are hydrogen atom, R4 is a fluorine atom, R5 is cyclopropyl group, an ethylene group and R 7 and R 8 are taken together, trimethylene alkylene group, 2-
  • the quinoline carbaldehyde derivative (II 1) according to (7) which is either a methyltrimethylene group or a 2,2-dimethyltrimethylene group, and wherein X and Y are both oxygen atoms.
  • RU represents an alkyl group which may have a substituent
  • R 12 represents an alkylene group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent or an aralkylene group.
  • X and Y are the same or different and each represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • ⁇ -ketoaldehyde derivative [hereinafter abbreviated as —ketoaldehyde derivative (I 1-1)].
  • Ri 2 is an alkylene group optionally carbon atoms 2-6 may have a substituent, X and ⁇ are both oxygen atoms according to (9)) 3- Ketoarudehi de derivative
  • RU is a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • Ri 2 is an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methyltrimethylene group, or a 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • X and Y are both oxygen atoms] (3-)-ketoaldehyde derivative (II-1). ⁇
  • RU is a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • Ri 2 is an ethylene group
  • X and Y are an oxygen atom and a sulfur atom, respectively.
  • RU represents an alkyl group which may have a substituent
  • M represents an alkali metal.
  • a metal alkoxide compound [hereinafter abbreviated as a metal alkoxide compound (V)] represented by the general formula (V I)
  • a method for producing a / 3-ketoaldehyde derivative (II-11), comprising reacting a compound [hereinafter abbreviated as compound (VI)] in the presence of an acid.
  • RU is a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • Ri 2 is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms
  • X and Y are both oxygen atoms. The manufacturing method as described.
  • RU is a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • Rii is a cyclic alkyl group which may have a substituent
  • Ri 2 is an ethylene group
  • X and Y are an oxygen atom and a sulfur atom, respectively
  • the alkyl groups represented by RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10, and Rii are linear, branched, or cyclic. Either may be used.
  • it is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group and the like, and preferably a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • alkyl groups may have a substituent, for example, a hydroxyl group; an alkoxy group having preferably 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; A phenyl group which may have a substituent having preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group or a p-chlorophenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, Examples thereof include a halogen atom such as an iodine atom.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl go, an isoptyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group and the like are preferable. It may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aryl group represented by each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4, R 5 and R 6 preferably includes an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the alkyl moiety preferably has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the aryl moiety has an aralkyl group having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a benzyl group and a naphthylmethyl group. And the like.
  • aryl and aralkyl groups may have a substituent.
  • substituents include a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, An alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms, such as an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group; An alkoxy group having from 1 to 4; a phenyl group which may have a substituent having preferably from 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, a p-chlorophenyl group; Examples include an atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a halogen atom such as an iodine atom.
  • the alkoxy group represented by R i, R 2 , R 3 , R 4, and R 6 is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, and propoxy. And butoxy groups. These alkoxy groups may have a substituent.
  • substituents examples include a hydroxyl group; an alkoxy group preferably having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; Preferably an aryl group which may have a substituent having 6 to 10 carbon atoms, such as a fuel group, a p-methoxyphenyl group, or a p-chlorophenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom And a halogen atom such as an iodine atom.
  • the aryloxy group represented by RKR 2 , R 3, R 4 and R 6 respectively includes an aryloxy group preferably having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as an aryl moiety, such as a phenoxy group and a naphthyloxy group.
  • aryloxy groups may have a substituent, such as a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as tert-butyl group, n-pentyl group and n-hexyl group; preferably a carbon atom such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group.
  • Examples of the halogen atom represented by R i, R 2 , R 3 , R 4 and R 6 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, among which a fluorine atom is preferable. .
  • the protecting group for the hydroxyl group in the optionally protected hydroxyl group represented by R i, RRKR 4 and R 6 is not particularly limited as long as it is a protecting group usually used for protecting a hydroxyl group.
  • an aralkyl group such as a benzyl group; a trisubstituted silyl group such as a trimethylsilinole group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group; a methoxymethyl group, a 1-ethoxyshethyl group, a tetrahydrofuryl group, and a tetrahydroviranyl And ether-type protecting groups such as a group. " ⁇
  • acyl group represented by R 7 and R 8 are, for example, an alkylcarbonyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety, such as an acetyl group; and a benzoyl group.
  • the aryl moiety includes an arylcarbonyl group having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • acyl groups may have a substituent, for example, a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl, an isobutyl group, a tert-butyl group, Preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as n-pentyl group and n-hexyl group; an alkoxy group preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; Examples thereof include an aryl group which may have a substituent having preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group and a p-chlorophenyl group.
  • a substituent for example, a hydroxyl group; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an is
  • the alkylene group represented by R 7 and R 8 together, and the alkylene group represented by R 12 are preferably a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, an ethylene group, Group, tetramethylene group, 2-methyltrimethylene group, pentamethylene group, 2,2-dimethyltrimethylene group and the like.
  • ethylene group, trimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 2,2-di- A methyl trimethylene group is particularly preferred.
  • alkylene groups may have a substituent, and examples of such a substituent include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms;
  • An aryl group which may have a substituent having preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a P-methoxyphenyl group and a p-chlorophenyl group; a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. And the like.
  • the arylene group represented by R 7 and R 8 together and the arylene group represented by R 12 are preferably an arylene group having 6 to 10 carbon atoms, for example, 0-phenylene group, 2, 3 — And a naphthalenediyl group. These arylene groups may have a substituent.
  • T is, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an tert-butyl group.
  • An alkyl group preferably having 1 to 6 carbon atoms, such as a group, n-pentyl group or n-hexyl group; an alkoxy group preferably having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • a phenyl group which may have a substituent such as a phenyl group, a p-methoxyphenyl group, or a p-cyclophenyl group; and preferably has 6 to 10 carbon atoms; a fluorine atom, a chlorine atom Atoms, bromine atoms, halogen atoms such as iodine atoms can be fisted.
  • Examples of the alkali metal represented by M include lithium, sodium, and potassium.
  • the aralkylene group represented by R 7 and R 8 together, and the aralkylene group represented by R i 2 preferably have an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene portion and preferably have an carbon number in the arylene portion.
  • An aralkylene group having 6 to 10 arylene groups for example, a 1,2-benzo-12-butene group, a 2,3-naphtho-2-butene group and the like can be mentioned.
  • Amino base Nzofuenon such as (I), preferably R i, R 2, R 3 and R 6 is a hydrogen atom and R 4 is a halogen atom.
  • the aminobenzophenones (I) include compounds in which RR 2 , R 3 and R 6 are hydrogen atoms and R 4 is a fluorine atom.
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • X and ⁇ ⁇ are both oxygen atoms
  • R 7 and R 8 together are an alkylene group.
  • ketoaldehyde derivatives (II) particularly preferred are those in which R 5 represents an alkyl group which may have a substituent, and R 7 and R 8 may have a substituent together.
  • a compound forming an alkylene group, an arylene group which may have a substituent or an aralkylene group [hereinafter, abbreviated as a ketoaldehyde derivative (I1-1)].
  • 3-ketoaldehyde derivative (II-11) particularly preferred are those wherein R 11 is a cycloalkyl group which may have a substituent, R 12 is an ethylene group, a trimethylene group, and a 2-methyltrimethyl group.
  • R 11 is a cycloalkyl group which may have a substituent
  • R 12 is an ethylene group, a trimethylene group, and a 2-methyltrimethyl group.
  • X and Y are both an oxygen atom or an oxygen atom and a sulfur atom, respectively, for example, a methylene group or a 2,2-dimethyltrimethylene group.
  • novel / 3-ketoaldehyde derivative (II-11) and the novel quinolinecarbaldehyde derivative (III) according to the present invention are HMG-CoA, which is a rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis.
  • a quinoline carboaldehyde derivative useful as a synthetic intermediate such as a quinoline-based mevalolataton derivative known as a reductase inhibitor is used as a raw material or an intermediate in the production method of the present invention for producing an industrially advantageous product. It is not only useful and can be widely used as a synthetic intermediate for various medicines and agricultural chemicals.
  • Step 1 Step of obtaining a quinoline carbaldehyde derivative (III) by reacting an aminobenzozonone (I) with a] 8-ketoaldehyde derivative (II) in the presence of an acid:
  • Step '1 can be performed in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. Amides; ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran; alcohols such as butanol, ethylene glycolone and 2-methylpropanediol. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably in the range of 2 to 20 times the mass of the aminobenzophenones (I) from the viewpoint of productivity and economy.
  • Examples of the acid used in step 1 include sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid; phenolic acids such as trifluoroacetic acid and chloroacetic acid; mineral acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid; zinc chloride and titanium chloride; Lewis acids and the like.
  • sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid are preferably used.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, it is usually preferably in the range of 0.01 to 2 mol with respect to 1 mol of the amino benzophenones (I), to improve the economical efficiency and the selectivity. From the viewpoint, it is more preferably in the range of 0.05 to 1.2 mol.
  • salts of these acids and the aminobenzophenones (I) can also be used as the acid in step 1.
  • the amount of the 3-ketoaldehyde derivative (II) to be used is usually preferably 0.8 mol or more per 1 mol of the aminobenzophenones (I), and from the viewpoint of economy, it is preferably 0.8 mol or more. It is preferably in the range of from 2 to 2 mol, particularly preferably in the range of from 1 to 1.5 mol.
  • the temperature in step 1 is 50 to 120. It is preferably in the range of C, more preferably in the range of 60 to 90 ° C.
  • step 1 water is produced as a by-product of the reaction.
  • Step 1 may be performed while removing such water out of the reaction system.
  • a method of performing the reaction while distilling off water under reduced pressure water is removed by azeotropic distillation in the presence of water and an azeotropic solvent.
  • Step 1 is performed, for example, by mixing an aminobenzobenzonone (1), a] 3-ketoaldehyde derivative (I 1), an acid, and a solvent as necessary, and stirring the mixture at a predetermined temperature. be able to.
  • the reaction mixture obtained in Step 1 can be directly used for the next step described below.
  • Water is added to the reaction mixture, and an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, an aqueous sodium carbonate solution, or an aqueous sodium hydroxide solution is added thereto, and the organic layer is separated from the aqueous layer.
  • the residue may be purified by recrystallization or silica gel column chromatography if necessary, and then used in Step 2 described below.
  • one of the raw materials in the step 1, which is a preferred embodiment of the [3-ketoaldehyde derivative (II)], is a metal-alkoxide compound (V) and a compound (VI). Can be produced by reacting in the presence of an acid.
  • Examples of the metal alkoxide compound (V) as a raw material for this reaction include sodium formylcyclopropyl methyl ketone, and the other raw material compound (VI) includes, for example, ethylene glycol, propylene glycol, and the like. Trimethylene glycol, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, (1,2-, 1,3- or 2,3-) butanediol, 2-mercapto Ethanol and the like can be mentioned.
  • the reaction is preferably carried out using the compound (VI) in excess, for example, about 1.5 to 4 times the molar amount of the metal alkoxide compound (V).
  • the acid used in this step include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid; acetic acid, propionic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Organic acids such as acetic acid, oxalic acid, oxalic acid, glycolic acid or hydrates or salts thereof; and Lewis acids such as boron trisulfide, zinc chloride and titanium chloride.
  • These acids may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the acid used may be 1 equivalent or more with respect to the metal alkoxide compound (V) to be used. From the viewpoint of reaction rate and economy, it is usually preferable to be in the range of 1.2 to 5 equivalents.
  • the reaction can be performed in the presence of an organic solvent.
  • the type of the organic solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • ethers such as diisopropyl ether, dimethoxetane, and tetrahydrofuran
  • dimethyl formamide amides such as N-methylpyrrolidone
  • ethetryl such as acetonitrile and benzonitrile
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or a mixed solvent thereof.
  • the use amount of these organic solvents is not particularly limited, but is preferably 100 mass times or less based on the metal alkoxide compound (V) used from an economic viewpoint.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the acid used, the type of the solvent, and the like, but is usually preferably in the range of 0 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually in the range of 1 to 10 hours.
  • Examples of the 0-ketoaldehyde derivative (II) include, for example, 2- (2-cyclopropyl-2-oxoethyl) 1-1,3-dioxane, 2- (2-cyclopropyl-12-oxoethyl) -1,5-methyl-1, 3-dioxane, 2- (2-cyclopropyl pill-1-2-oxoethyl) 1,5,5-dimethyl-1,3-dioxane, 2- (2-cyclopropyl-1-oxo-ethyl) _1,3-dioxolan, 2- (2-cyclopropyl-12-oxoethyl)-1-oxa-13-thiolane.
  • Step 2 By hydrolyzing the quinoline carbaldehyde derivative (III), Steps for obtaining norincarbaldehydes (IV):
  • Step 2 is preferably performed by a method of performing hydrolysis in the presence of an acid.
  • the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid; carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, formic acid, oxalic acid, and glycolic acid; and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • Sulfonic acids or hydrates or salts thereof Sulfonic acids or hydrates or salts thereof; Lewis acids such as boron trifluoride and zinc chloride;
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but is usually preferably 0.01 to 5 mol, and more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the quinoline carbaldehyde derivative (III). Is more preferred.
  • the amount of water used is not particularly limited, but is usually preferably 1 mol or more per 1 mol of the quinoline carbaldehyde derivative (III), and from the viewpoints of productivity and economy, More preferably, it is in the range of 1 to 200 moles.
  • a ketone may be further co-present in the reaction system to promote the reaction. Examples of ketones that can be used include acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and the like.
  • its use amount is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.01 to 200 mol per 1 mol of the norincarbaldehyde derivative (III), and more preferably 1 to 200 mol. More preferably, it is in the range of 10 mol.
  • Step 2 can be performed in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • dimethyl Amides such as formamide and N-methylpyrrolidone
  • ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran
  • nitrinoles such as acetonitrinole and benzonitrinole
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 100 times by mass or less with respect to the quinoline carbaldehyde derivative (III) from an economic viewpoint.
  • water The reaction may be performed in a two-layer system. .
  • the temperature in step 2 varies depending on the type of acid used, the type of solvent, and the like, but is usually preferably in the range of 0 to 120 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but usually::! ⁇ 60 hours range.
  • Step 2 can be performed, for example, by mixing a quinoline carbaldehyde derivative (II1), water, an acid, a solvent and a ketone if necessary, and stirring the mixture at a predetermined temperature.
  • a quinoline carbaldehyde derivative (II1) for example, water, an acid, a solvent and a ketone if necessary, and stirring the mixture at a predetermined temperature.
  • the quinoline carbaldehydes (IV) thus obtained can be isolated and purified from the reaction mixture by a method generally used in the isolation and purification of organic compounds. For example, an organic layer and an aqueous layer are added to the reaction mixture by adding water; an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, an aqueous sodium carbonate solution, or an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer is concentrated. The residue is purified by recrystallization or silica gel column chromatography as necessary.
  • the metal alkoxide compound (v) used as a raw material in the present invention such as sodium propyl methyl ketone, can be synthesized according to the method described in JP-A-49-24073.
  • a 2-necked 1,3-propanediol 26.86 g (298 mm o 1) and sulfuric acid 8 were placed in a 10-Om 1 four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and dropping funnel. 2 g (82 mm o 1), and then a solution of 10 g (74.6 mm o 1) of sodium formylcyclopropyl methyl ketone dissolved in 20 g of methanol was heated to an internal temperature of 25 ° C with stirring. For 1 hour. After completion of the dropwise addition, the internal temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • the obtained reaction mixture was added to 40 g of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer and the aqueous layer were separated.
  • the obtained organic layer was analyzed by gas chromatography to find that it contained 9.92 g of 2- (2-cyclopropyl-12-oxoethyl) -5-methyl-1,3-dioxane. Rate 72%).
  • the residue was distilled over 5 OPa to give 2- (2-cyclopropyl-12-oxoethyl) -15-methyl-1,3 as a 91-92 ° C fraction. —9 llg of dioxane was obtained.
  • a 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and dropping funnel was charged with ethylene glycolone (7.88 g, 298 mm o 1) and sulfuric acid 8.2 g (82 mm, Then, a solution prepared by dissolving 10 g (74.6 mmo 1) of sodium formylcyclopropyl methyl ketone in 20 g of methanol was stirred at an internal temperature of 25 ° C for 1 hour. The solution was dropped.
  • quinolin carbaldehyde useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc. are useful as intermediates in the synthesis of quinoline-based mevalonolactone derivatives known as inhibitors of HMG-C0A reductase, which is the rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis.

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Description

明 細 書 ■
キノリンカルバルデヒド類の製造方法 技術分野
本発明は、 キノリンカルバルデヒ ド類の製造方法、 およびその製造方法におけ る新規な原料ないし中間体である /3—ケトアルデヒ ド誘導体とキノリンカルバル デヒ ド誘導体、 さらには、 該新規な —ケトアルデヒ ド誘導体の製造方法に関す る。 本発明により得られるキノリンカルバルデヒ ド類は医薬 '農薬などの合成中 間体、 例えばコレステロール生合成の律速酵素である HMG— C o A還元酵素の 阻害剤として知られるキノリ ン系メバロラク トン誘導体の合成中間体として有用 である。
背景技術
従来、 キノリンカルバルデヒ ド類、 例えば 2—シクロプロピル一 4— ( 4，一 フルオロフヱニル） キノリン一 3—カルバルデヒ ドの製造方法としては、 （1 ) 相当するキノリンカルボン酸エステルをジイソブチルアルミ-ゥムヒ ドリ ドなど. の金属水素化物を用いて還元して対応するキノリ ンカルビノール、 すなわち 4一 ( 4，一 7ノレォロフエ二ノレ） 一 2—シクロプロピノレ一 3—ヒ ドロキシメチノレキノ リンを得、 次いで該化合物を、 ピリジニゥムクロ口クロメート、 ォキザリルクロ リ ド ジメチルスルホキシド 第 3級ァミン （S w e r n酸化）、 三酸化硫黄ピ リジン錯体などの酸化剤を用いて酸化する方法 （例えぼ、 特開平 0 1— 2 7 9 8 6 6号公報、 特開平 0 6— 3 2 9 5 4 0号公報参照）、 ( 2 ) 4 - ( 4 '—フルォ 口フエ二ノレ） 一 2—シクロプロピノレー 3—ヒドロキシメチノレキノリンを、 ジクロ ロメタンなどの溶媒中で、 ニトロキシルラジカル誘導体の存在下に次亜ハロゲン 酸塩を用いて酸化する方法 （例えば、 特開平 0 8— 2 7 1 1 4号公報参照） が知 られている。
しかし、 上記の方法 （1 ) および方法 （2 ) はいずれも、 キノリ ンカルバルデ ヒド類を製造するに際して、 対応するキノリンカルビノールを原料として用い、 アルコール部分をアルデヒ ドに酸化する方法であり、 このキノリンカルビノール は、 相当するキノリンカルボン酸エステルを還元して得る必要があることから、 工程が煩雑である。 また、 方法 （1 ) は、 酸化剤としてピリジユウムクロロクロ メートを用いる場合、 環境上有害なクロムイオンを含有する廃液処理の問題があ り、 S w e r n酸化反応や三酸化硫黄ピリジン錯体を用いる酸化反応においては 臭気の甚だしいジメチルスルフイ ドが副生するという問題点を有している。 また、 方法 （2 ) は、 通常、 溶媒としてジクロロメタンなどの環境上有害なハロゲン化 炭化水素を用いる必要があるなどの問題を有している。
したがって、 これらの方法はいずれもキノリンカルバルデヒド類の工業的に有 利な製造方法とは言い難く、 短い工程で、 効率よく工業的に有利に製造し得る方 法が求められている。 '
また、 本明細書において述べる新たな発明のキノリンカルバルデヒ ド類の製造 方法における原料化合物の 1つである ]3—ケトアルデヒド誘導体として、 例えば 3 —シク口プロピル一 1， 1—ジェトキシー 3 —ォキソプロパンが知られており、 該化合物は、 ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトンを、 硫酸存在下に ェタノ ^ルと反応させることによって製造される （ゥクラインスキー 'キミシェ スキー . ジャーナル （Ukr. Khim. Zh.) 第 4 2頁、 第 4号、 第 4 0 7頁 （1 9 7 6年） 参照）。
し力、し、 該化合物は安定性が低く、 例えば塩基性条件下ではエトキシ基がベー タ脱離、 ェノール化し、 また酸性条件下ではァセタール部位が容易に加水分解し やすいという問題があるため、 この化合物を原料として使用する場合には、 分解 が生じ、 目的化合物の収率が低下するなどの問題点があった。 ぞのため、 酸性条 件下でも安定な ]3—ケトアルデヒド誘導体が求められていた。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 キノリンカルバルデヒド類を従来法に 比較して短工程で、 簡便で、 工業的に有利に製造し得る方法を見出し、 また、 該 製造方法における原料化合物として有用な —ケトアルデヒ ド誘導体を見出して 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 以下のとおりのものである,
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 Ri、 R2、 R R4および R6はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ'ぃァラルキル基、 置換基を有 していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 ま たは R9R10N— (R9および Rioはそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル 基を表す。） を表す。 また、 R1と R2は一緒になって一 CH= CH— CH-CH 一を表してもよい。]
で示されるァミノべンゾフヱノン類 [以下、 これをァミノべンゾフエノン類
' (I) と略記する] と一般式 （I I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R5は置換基を有していてもよいアルキル基、 または置換基を有してい てもよぃァリ一ル基を表し、 R7および R8はそれぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基もしくは置換基を有していても よいァラルキル基、 または一緒になって、 置換基を有していてもよいアルキレン 基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくはァラルキレン基を表し、 X および Yは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。）
で示される iS—ケトアルデヒド誘導体 [以下、 これを ]3—ケトアルデヒド誘導体
(I I) と略記する] を酸の存在下に反応させることにより一般式 （I I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Xおよび Yは上記定義のと おりである。）
で示されるキノリンカルパルデヒド誘導体 [以下、 これをキノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I) と略記する] を得、 次いで該キノリンカルバルデヒ ド誘導体
(I I I) を加水分解することを特徴とする一般式 （I V)
(IV)
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は上記定義のとおりである。） で示されるキノリンカルパルデヒド類 [以下、 これをキノリンカルバルデヒド類 (I V) と略記する] の製造方法。
(2) ァミノベンゾフヱノン類 （ I ) と β—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I) を酸 の存在下に反応させることを特徴とするキノリンカルバルデヒ ド誘導体 ( I I I) の製造方法。
(3) キノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I) を加水分解することを特徴とす るキノリンカルバルデヒ ド類 （I V) の製造方法。
(4) 各一般式中、 R R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がハロゲン原 子であり、 R5が炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 R7および R8が一緒になつ てアルキレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （1) に記載のキノ リンカルバルデヒ ド類 （I V) の製造方法。 (5) 各一般式中、 Rl、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がフッ素原子 であり、 R5がシクロプロピル基であり、 R 7および R8が一緒になつてエチレン 基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2, 2—ジメチルトリメ チレン基のいずれかの基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （4) に記 載のキノリンカルバルデヒド類 （ I V) の製造方法。
(6) 上記製造方法における中間体であるキノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I 1)。
(7) Rl、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がハロゲン原子であり、 R
5が炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 R7および R8が一緒になってアルキレン 基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （6) に記載のキノリンカルバル デヒ ド誘導体 （1 1 1)。
(8) Ri、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がフッ素原子であり、 R5 がシクロプロピル基であり、 R7および R8が一緒になってエチレン基、 トリメチ レン基、 2—メチルトリメチレン基または 2， 2—ジメチルトリメチレン基のい ずれかの基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （7) に記載のキノリン カルパルデヒド誘導体 （I I 1)。
( 9 ) —般式 （ I I— 1 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 RUは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 R12は置換基を有 していてもよいアルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくは ァラルキレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異なつてそれぞれ酸素原子また は硫黄原子を表す。）
で示される β—ケトアルデヒド誘導体 [以下、 これを —ケトアルデヒ ド誘導体 (I 1 - 1) と略記する]。
(10) Ri2が置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6のアルキレン基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子である （9) に記載の )3—ケトアルデヒ ド誘導体
Figure imgf000009_0001
( 1 1 ) RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2がェチ レン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 または 2, 2—ジメチル トリメチレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （1 0).に記載の ]3 ーケトアルデヒ ド誘導体 （ I I — 1)。·
(1 2) RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2がェチ レン基であり、 Xおよび Yがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である （9) に記 載の 0—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I一 1)。
(1 3) —般式 （V)
0 OM
(V)
R
(式中、 RUは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 Mはアルカリ金属 を表す。）
で示される金属アルコキシド化合物 [以下、 これを金属アルコキシド化合物 (V) と略記する] と、 一般式 （V I )
HX - R12 - YH (V I) (式中、 Ri2は置換基を有していてもよいアルキレン基、 置換基を有していても よいァリーレン基もしくはァラルキレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異な つてそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。 )
で示される化合物 [以下、 これを化合物 （V I ) と略記する] を酸の存在下に反 応させることを特徴とする /3—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I一 1 ) の製造方法。
( 1 4) RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2が炭素 数 2〜 6のアルキレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （1 3) に 記載の製造方法。
( 1 5) RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 がェチ レン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2, 2—ジメチルト リメチレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である （14) に記載の製造 方法。
(1 6) Riiが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2がェチ レン基であり、 Xおよび Yがそれぞれ酸素原子および硫黄]^子である （1 3) に 記載の製造方法。 発明を実施するための最良の形態
(化合物）
上記各一般式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10および Riiがそれぞれ表すアルキル基は、 直鎖状、 分岐状または環状のいずれでもよい。 好ましくは炭素数 1〜 6、 より好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐状の アルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基などが、 また好ましくは炭素数 3〜 6の環状アルキル基、 例えばシク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙 げられる。 これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基とし ては、 例えば水酸基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基など の好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基； フエニル基、 p—メ トキシフエ-ル 基、 p—クロ口フエニル基などの好ましくは炭素数 6〜1 0の置換基を有してい てもよぃァリール基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロ ゲン原子などが挙げられる。 また、 シクロアルキル基の場合、 さらに、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル碁、 イソプチル基、 t e r t一プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基などの好ましくは 炭素数 1〜6の直鎖状または分岐状のアルキル基で置換されていてもよい。
R1, R2、 R3、 R4、 R5および R6がそれぞれ表すァリール基としては、 好ま しくは炭素数 6〜1 0のァリール基、 例えばフエ-ル基、 ナフチル基などが挙げ られる。 Ri、 R2、 RK R4、 R6、 R7および R8がそれぞれ表すァラルキル基と しては、 アルキル部分として好ましくは炭素数 1 〜 6のアルキル基を有し、 ァリ ール部分としては炭素数 6 〜 1 0のァリール基を有するァラルキル基、 例えばべ ンジル基、 ナフチルメチル基などが挙げられる。 これらのァリール基およぴァラ ルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソブ チル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基などの好ましく は炭素数 1 〜 6のアルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 プトキ シ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基； フエ-ル基、 p —メ トキシ フエ二ル基、 p—クロロフヱエル基などの好ましくは炭素数 6 〜 1 0の置換基を 有していてもよいァリール基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子な どのハロゲン原子などが挙げられる。
R i、 R 2、 R 3、 R 4および R 6がそれぞれ表すアルコキシ基としては、 好ましく は炭素数 1 〜 4の直鎖状または分岐状のアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などが挙げられる。 これらのアルコキシ基は 置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコ キシ基； フエエル基、 p—メ トキシフエ-ル基、 p —クロ口フエニル基などの好 ましくは炭素数 6 〜 1 0の置換基を有していてもよいァリール基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
R K R 2、 R 3、 R 4および R 6がそれぞれ表すァリールォキシ基としては、 ァリ ール部分として好ましくは炭素数 6 〜 1 0のァリール基を有するァリールォキシ 基、 例えばフエノキシ基、 ナフチルォキシ基などが挙げられる。 これらのァリー ルォキシ基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば水酸 基； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 ィ ソブチル基、 t e r- t—ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基などの好ま しくは炭素数 1 〜 6のアルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブ トキシ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基； フエ-ル基、 p —メ ト キシフエニル基、 p —クロ口フエニル基などの好ましくは炭素数 6 〜 1 0の置換 基を有していてもよいァリール基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子などのハロゲン原子などが挙げられる。
R i、 R 2、 R 3、 R 4および R 6がそれぞれ表すハロゲン原子としては、 例えばフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などが挙げられ、 これらの中でもフ ッ素原子が好ましい。
R i、 R R K R4および R 6がそれぞれ表す保護されていてもよい水酸基にお ける水酸基の保護基としては、 水酸基を保護する目的のために通常用いられる保 護基であれば特に制限はなく、 例えばべンジル基などのァラルキル基； トリメチ ルシリノレ基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t —プチルジフエニル シリル基などの三置換シリル基；メ トキシメチル基、 1—エトキシェチル基、 テ トラヒ ドロフラ -ル基、 テトラヒ ドロビラニル基などのエーテル型保護基などが 挙げられる。 " ―
R 7および R 8がそれぞれ表すァシル基としては、 例えばァセチル基などの好ま しくはアルキル部分として炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐状のアルキル基を有 するアルキルカルボニル基；ベンゾィル基などの好ましくはァリール部分として 炭素数 6〜： 1 0のァリ一ル基を有するァリールカルボ-ル基などが挙げられる。 これらのァシル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば 水酸基； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル 、 イソブチル基、 t e r t —プチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基などの好 ましくは炭素数 1〜6のアルキル基；メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1〜4のアルコキシ基； フエニル基、 p —メ トキシフエ二ル基、 p—クロ口フエニル基などの好ましくは炭素数 6〜1 0の置 換基を有していてもよいァリール基などが挙げられる。
R 7および R 8が一緒になって表すアルキレン基、 および R 12が表すアルキレン 基としては、 好ましくは炭素数 2〜 6の直鎖状または分岐状のアルキレン基、 例 えばエチレン基、 トリ 'メチレン基、 テトラメチレン基、 2—メチルトリメチレン 基、 ペンタメチレン基、 2 , 2—ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。 な かでも、 エチレン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 2， 2—ジ メチルトリメチレン基が特に好ましい。 これらのアルキレン基は置換基を有して いてもよく、 かかる置換基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、 ブトキシ基などの好ましくは炭素数 1 〜 4のアルコキシ基； フエニル基、 P—メ トキシフエ二ル基、 p —クロ口フエニル基などの好ましくは炭素数 6 〜 1 0の置換基を有していてもよいァリール基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。
R 7および R 8が一緒になって表すァリ レン基、 および R 12が表すァリーレン 基としては、 好ましくは炭素数 6 〜 1 0のァリーレン基、 例えば 0—フエ二レン 基、 2 , 3 —ナフタレンジィル基などが挙げられる。 これらのァリーレン基は置 換基を有していてもよく、 かかる置換基とし Tは、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ 基、 イソブチル基、 t e r t—ブ チル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基などの好ましくは炭素数 1 〜 6のアル キル基；'メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基などの好ましくは 炭素数 1 〜 4のアルコキシ基； フエ-ル基、 p—メ ト シフエニル基、 p—クロ 口フエニル基などの置換基を有していてもよい好ましくは炭素数 6 〜 1 0のァリ ール基；フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子など が拳げられる。
Mで表されるアルカリ金属としては、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウム などが挙げられる。
R 7および R 8が一緒になって表すァラルキレン基、 および R i2が表すァラルキ レン基としては、 アルキレン部分に好ましくは炭素数 2 〜 6のアルキレン基を有 し、 ァリーレン部分に好ましくは炭素数 6 〜 1 0のァリーレン基を有するァラル キレン基、 例えば、 1 , 2—ベンゾ一 2 —ブテン基、 2 ， 3—ナフトー 2—ブテ ン基などが挙げられる。
ァミノべンゾフエノン類 （ I ) として、 好ましくは R i、 R 2、 R 3および R 6が 水素原子であり、 R4がハロゲン原子である化合物が挙げられる。
ァミノべンゾフエノン類 （I ) として、 より好ましくは R R2、 R 3および R6が水素原子であり、 R4がフッ素原子である化合物が挙げられる。 β—ケトアルデヒ ド誘導体 （ I I ) として、 好ましくは R5が炭素数 1〜 6の アルキル基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子であり、 R7および R8が一緒に なってアルキレン基である化合物が挙げられる。
ーケトアルデヒ ド誘導体 （ I I ) のうち、 特に好ましいものは、 R5が置換 基を有していてもよいアルキル基を表し、 R7および R8が一緒になって置換基を 有していてもよいアルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしく はァラルキレン基を形成する化合物 [以下、 これを ーケトアルデヒ ド誘導体 (I 1— 1) と略記する] である。
さらに、 ]3—ケトアルデヒド誘導体 （I I一 1) として、 特に好ましいものは、 R11が置換基を有していてもよいシクロアルキル基、 R12がエチレン基、 トリメ チレン基、 2—メチルトリメチレン基、 または 2, 2—ジメチルトリメチレン基 のいずれかの基、 Xおよび Yがともに酸素原子であるか、 それぞれ酸素原子およ び硫黄原子である化合物であり、 例えば 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソ ーェチル） 一 1, 3—ジォキサン、 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェ チル） 一 5—メチルー 1, 3—ジォキサン、 2— (2—シクロプロピル _ 2—ォ キソ一ェチノレ） 一5, 5—ジメチノレ一 1, 3—ジォキサン、 2— （2—シクロプ 口ピル一 2—ォキソ一ェチル） - 1 , 3—ジォキソラン、 2— (2—シクロプロ ピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 4一メチル一 1， 3—ジォキソラン、 2— (2— シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 1—ォキサ一 3—チオラン、 2—ァセ トニルー 5—メチル一 1， 3—ジォキサン、 2—ァセトニルー 4—メチルー 1， '3—ジォキソラン、 2— （ 2—シクロへキシルー 2—ォキソーェチル） 一5—メ チル一 1 , 3—ジォキサン、 2— ( 2—シクロへキシルー 2—ォキソーェチル） —4ーメチル一 1, 3—ジォキソランなどが挙げられる。
本発明に係る新規な /3—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I一 1)、 および新規な中 間体であるキノリンカルバル ヒ ド誘導体 （I I I) は、 コレステロール生合成 の律速酵素である HMG— C o A還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メ バロラタトン誘導体などの合成中間体として有用なキノリンカルボアルデヒ ド誘 導体を工業的に有利に製造する本発明の製造方法における原料ないし中間体とし て有用であるばかりでなく、 各種の医薬 ·農薬の合成中間体として広く利用する ことができる。
(製造方法）
工程 1 ァミノべンゾフヱノン類 （I ) と ]8—ケトアルデヒ ド誘導体 （ I I ) を 酸の存在下に反応させることによりキノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I ) を 得る工程： .
工程' 1は、 溶媒の不存在下または存在下に行うことができる。 使用できる溶媒 としては、 反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばへキサン、 へ ブタンなどの脂肪族炭化水素； トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素；ジメ チルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどのアミ ド； ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒ ドロ.フランなどのエーテノレ；プタノール、 エチレングリコーノレ、 2 ―メチルプ口パンジオールなどのアルコールなどが挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単独で用いても、 2種以上を混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は特に 制限されないが、 生産性おょぴ経済性などの観点から、 ァミノべンゾフエノン類 ( I ) に対して 2〜2 0質量倍の範囲であるのが好ましい。
工程 1において使用する酸としては、 例えば p—トルエンスルホン酸、 メタン スルホン酸などのスルホン酸； トリフルォロ酢酸、 クロ口酢酸などの力ノレボン 酸；硫酸、 塩酸などの鉱酸；塩化亜鉛、 塩化チタンなどのルイス酸などが挙げら れる。 これらの中でも、 p —トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸などのスル ホン酸を用いるのが好ましい。 酸の使用量は特に制限されないが、 通常、 ァミノ ベンゾフエノン類 （I ) 1モルに対して、 0 . 0 1〜2モルの範囲であるのが好 ましく、 経済性おょぴ選択率向上の観点から、 0 . 0 5〜1 . 2モルの範囲であ るのがより好ましい。 また、 これらの酸とァミノべンゾフエノン類 （I ) の塩を 工程 1における酸として用いることもできる。
]3—ケトアルデヒ ド誘導体 （ I I ) の使用量は、 ァミノべンゾフエノン類 ( I ) 1モルに対して、 通常、 0 . 8モル以上であるのが好ましく、 経済性の観 点から、 0 . 8〜 2モルの範囲であるのが好ましく、 1〜1 . 5モルの範囲であ るのが特に好ましい。 工程 1の温度は、 5 0〜 1 2 0。Cの範囲であるのが好ましく、 6 0〜9 0 °C の範囲であるのがより好ましい。
工程 1では、 反応に伴い水が副生する。 工程 1はかかる水を反応系外に除去し ながら行ってもよく、 例えば、 減圧下で水を留去させながら反応を行う方法；水 と共沸する溶媒を共存させて共沸蒸留により水を留去させながら反応を行う方 法；モレキュラーシーブス、 硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下に反応を行 う方法などを挙げることができる。
工程 1は、 例えば、 ァミノベンゾフヱノン類 （ 1 )、 ]3—ケトアルデヒ ド誘導 体 （I 1 )、 酸および必要に応じて溶媒を混合し、 所定温度で攪拌することによ り行うことができる。
工程 1により得られた反応混合物は、 そのまま以下に述べる次工程に供するこ ともできる。 また、 該反応混合液に水；炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸ナトリ ゥム水溶液、 水酸化ナトリゥム水溶液などのアルカリ水溶液を加えて有機層と水 層を分液した後、 有機層を濃縮し、 得られる残留物を必要に応じて再結晶、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製した後、 以下に述べる工程 2に 用いてもよい。
なお、 工程 1における一方の原料である ]3—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I ) の 好適な一態様である ]3—ケトアルデヒド誘導体 （I I 一 1 ) は金属アルコキシド 化合物 （V) と化合物 （V I ) を、 酸の存在下に反応させることにより製造する ことができる。
本反応の原料である金属アルコキシド化合物 （V) としては、 例えばナトリウ ムホルミルシクロプロピルメチルケトンなどが挙げられ、 また、 他方の原料の化 合物 （V I ) としては、 例えばエチレングリコール、 プロピレングリコール、 ト リメチレングリコール、 2—メチルー 1 , 3—プロパンジオール、 2 , 2—ジメ チルー 1， 3—プロパンジオール、 （ 1 , 2—、 1 , 3—または 2 , 3 - ) プタ ンジオール、 2 _メルカプトエタノールなどが挙げられる。
反応は、 化合物 （V I ) を金属アルコキシド化合物 （V) に対して、 過剰に、 例えば、 1 . 5〜4モル倍程度使用して行うのが好ましい。 また、 本工程において使用する酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐酸、 過塩素酸などの鉱酸；酢酸、 プロピオン酸、 ギ酸、 p— トルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 クロ口酢酸、 シユウ酸、 グリコール 酸またはその水和物もしくはその塩などの有機酸；三スッ化ホウ素、 塩化亜鉛、 塩化チタンなどのルイス酸などが挙げられる。 これらの酸は単独で用いても、 2 種以上を混合して用いてもよい。 酸の使用量は、 使用する金属アルコキシド化合 物 （V) に対して 1当量以上あればよく、 反応速度、 経済性の観点から、 通常、 1 . 2〜5当量の範囲であるのが好ましい。
反応は有機溶媒の存在下に行うことができる。 有機溶媒の種類は反応に影響を 及ぼさない限り特に制限はないが、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノー ル等のアルコール； ジイソプロピルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン等のエーテノレ ；へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 トノレェン、 キシレン等の 炭化水素；ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン等のアミ ド；ァセトニ トリル、 ベンゾニトリル等のェトリル； ジメチルスルホキシド等のスルホキシド、 またはこれらの混合溶媒を用いてもよい。 これらの有機溶媒の使用量は特に制限 されないが、 経済的な観点から使用する金属アルコキシド化合物 （V) に対して 1 0 0質量倍以下の範囲であるのが好ましい。
反応温度は、 使用する酸の種類、 溶媒の種類などにより異なるが、 通常、 0〜 1 2 0 °Cの範囲であるのが好ましい。 反応時間は、 反応温度によっても異なるが、 通常、 1〜 1 0時間の範囲である。
0—ケトアルデヒ ド誘導体 （ I I ) としては、 例えば 2— （2—シクロプロピ ルー 2—ォキソ一ェチル） 一 1 , 3—ジォキサン、 2— ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 5—メチルー 1 , 3—ジォキサン、 2— ( 2—シクロプ 口ピル一 2—ォキソーェチル） 一 5， 5—ジメチルー 1 , 3—ジォキサン、 2— ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） _ 1， 3—ジォキソラン、 2— ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） ― 1—ォキサ一 3—チオランなど が挙げられる。
工程 2 キノリンカルバルデヒド誘導体 （I I I ) を加水分解する とによりキ ノリンカルバルデヒド類 （ I V) を得る工程：
工程 2.は、 好ましくは、 酸の共存下で加水分解させる方法により行う。 酸とし ては、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸などの鉱酸；酢酸、 プロピオン酸、 ギ酸、 シユウ酸、 グリコール酸などのカルボン酸； p—トルエンスルホン酸、 メ タンスルホン酸などのスルホン酸またはそれらの水和物もしくはそれらの塩；三 フッ化ホウ素、 塩化亜鉛などのルイス酸などが挙げられる。 酸の使用量は特に制 限されないが、 通常、 キノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I ) 1モルに対して 0 . 0 1〜 5モルの範囲であるのが好ましく、 1〜 5モルの範囲であるのがより 好ましい。
工程 2において、 水の使用量は特に制限されないが、 通常、 キノリンカルバル デヒ ド誘導体 （I I I ) 1モルに対して 1モル以上であるのが好ましく、 生産性 および経済性などの観点から、 1〜2 0 0モルの範囲であるのがより好ましい。 工程 2においては、 反応を促進させるため、 反応系中にケトンをさらに共存さ せてもよい。 使用できるケトンとしては、 例えばアセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。 ケトンを共存させる場合、 その使用 量は特に制限されないが、 ノリンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I ) 1モルに対 して、 0 . 0 1〜 2 0 0モルの範囲であるのが好ましく、 1〜1 0モルの範囲で あるのがより好ましい。
工程 2は、 溶媒の不存在下または存在下に行うことができる。 使用できる溶媒 としては、 反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール；へキサン、 ヘプタンなどの脂肪族 炭化水素； トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素； ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどのァミ ド； ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフ ランなどのェ一テノレ ；ァセトニトリノレ、 ベンゾニトリノレなどの二トリノレ ；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられる。 これらの溶媒は 1種を単 独で用いても、 2種以上を混合して用いてもよい。 溶媒の使用量は特に制限され ないが、 経済的な観点から、 キノリンカルバルデヒド誘導体 （I I I ) に対して、 1 0 0質量倍以下であるのが好ましい。 これらの溶媒のうち、 水と層分離するも のは二層系で反応を行ってもよい。 .
工程 2の温度は、 使用する酸の種類、 溶媒の種類などにより異なるが、 通常、 0〜1 20°Cの範囲であるのが好ましい。 反応時間は、 反応温度によっても異な るが、 通常、 ：！〜 60時間の範囲である。
工程 2は、 例えば、 キノリンカルバルデヒ ド誘導体 （ I I 1)、 水、 酸、 必要 に応じて溶媒およびケトンを混合し、 所定温度で攪拌することにより行うことが できる。
このようにして得られたキノリンカルバルデヒ ド類 （I V) の反応混合物から の単離 ·精製は、 有機化合物の単離 ·精製において一般的に用いられる方法によ り行うことができる。 例えば、 反応混合物に、 水；炭酸水素ナトリウム水溶液、 炭酸ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム水溶液などのアル力リ水溶液を加 えて有機層と水層を分液した後、 該有機層を濃縮し、 得られる残留物を必要に応 じて再結晶、 シリカゲルカラムク口マトグラフィーなどにより精製する。
本発明において原料として使用する金属アルコキシド化合物 （v)、 例えばナ トリゥムホルミルシク口プロピルメチルケトンは特開昭 49 - 1 24073号公 報に記載の方法に従い合成することができる。
(実施例）
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例に より何ら制限されるものではない。
実施例 1
窒素零囲気下、 攪拌機、 温度計および滴下ロートを備えた内容量 200m lの 4つ口フラスコに、 1 , 3—プロパンジオール 3 1. 8 g (41 7mmo l ) お よび硫酸 3 1. 28 g (3 1 2mmo 1 ) を加え、 次いで、 ナトリゥムホルミル シクロプロピルメチルケトン 27. 96 g (208. 5mmo l ) をメタノール 2-0 gに溶解させた溶液を、 攪拌下、 内温 25°Cにて 1時間かけて滴下した。 滴 下終了後、 内温を 60°Cに昇温してさらに 1時間攪拌した後、 得られた反応混合 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 4.0 gに加え、 有機層と水層を分液した。 得 られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、 2— (2—シクロ プロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 1, 3—ジォキサンが 27. O g含まれてい た （収率 76%)。 この有機層を濃縮した後、 残留物を 50 P aにて蒸留し、 8 2〜83°Cの留分として 2— （2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 1， 3—ジォキサン 26. 22 gを得た。
2 - (2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） ー 1， 3—ジォキサン
!H-NMR (30 OMH z , CDC 13, TMS, p p m) 6 : 0. 82— 0. 89 (m, 2H)、 0. 99- 1. 04 (m, 2H)、 1. 88 - 1. 95 (m, 1 H)、 1. 96 -2. 12 (m, 1H)、 2. 80 (d d, J = 1. 4Hz， 5. 0 H z , 2H)、 3. 78 (t， J = 12. 0Hz, 2H)、 4. 06 (d d, J = 5. 0Hz， J = 12. 0H z， 2H)、 4. 97 (t, J = 5. 0H z, 1 H)
実施例 2
窒素雰囲気下、 攪拌機、 温度計および滴下ロートを備えた内容量 10 Om 1の 4つ口フラスコに、 2—メチル一 1， 3—プロパンジオール 26. 86 g (29 8 mm o 1 ) および硫酸 8. 2 g (82 mm o 1 ) を加え、 次いで、 ナトリウム ホルミルシクロプロピルメチルケトン 10 g (74. 6 mm o 1 ) をメタノール 20 gに溶解させた溶液を、 攪拌下、 内温 25°Cにて 1時間かけて滴下した。 滴 下終了後、 内温を 60°Cに昇温してさらに 1時間攪拌した後、 得られた反応混合 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 40 gに加え、 有機層と水層を分液した。 得 られた有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、 2— (2—シクロ プロピル一 2—ォキソ一ェチル） — 5—メチル一 1, 3—ジォキサンが 9. 92 g含まれていた （収率 72%)。 この有 層を濃縮した後、 残留物を 5 O P aに て蒸留し、 91〜92°Cの留分として 2— （2—シクロプロピル一 2—ォキソ一 ェチル） 一 5—メチル一 1 , 3—ジオキサン 9. l l gを得た。
トランス一 2— （2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 5—メチル一 1, 3—ジォキサン - !H-NMR (30 OMH z , C D C 13， TMS , p p m) 6 : 0. 70 ( d , J = 6. 6 H z , 3H)、 0. 86 - 0. 92 (m, 2H)、 1. 04— 1. 09 (m, 2H)、 1. 95 - 2. 00 (m， 1 H)、 2. 8 6 (d, J =4. 4 H z , 2H)、 3. 26 ( t , J = 1 1. 6 H z , 2H)、 4. 03 (d d, J = 1 1. 8Hz， 4. 7Hz， 2H)、 4. 92 (t, J = 5. 2Hz， 1 H)
シス一 2_ (2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 5—メチル一 1， 3 —ジォキサン
!H-NMR (30 OMH z , CDC 13, TMS, p m) 8 : 0. 8 6 - 0. 92 (m, 2H)、 1. 04— 1. 09 (m， 2H)、 1. 28 (d， J = 6. 6 H z， 3H)、 2. 00- 2. 1 5 (m, 1H)、 2. 86 (d, 1 =4. 4Hz, 2H)、 3. 79 (d， J = 1 1. 4Hz， l H)、 3. 96' (d, J = l l. 4 Hz, 2H)、 4. 99 ( t, J = 5. 2Hz, 1 H)
実施例 3 .
窒素雰囲気下、 攪拌機、 温度計および滴下ロートを備えた内容量 1 00m lの 4つ口フラスコに、 エチレングリコーノレ 1 7. 88 g (298 mm o 1 ) および 硫酸 8. 2 g (82mmo l、 1. 1モル倍） を加え、 次いで、 ナトリウムホル ミルシクロプロピルメチルケトン 1 0 g (74. 6mmo 1 ) をメタノール 20 gに溶解させた溶液を、 撹拌下、 内温 25°Cにて 1時間かけて滴下した。 滴下終 了後、 内温を 60°Cに昇温してさらに 1時間攪拌した後、 得られた反応混合液を , 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 40 gに加え、 有機層と水層を分液した。 得られ た有機層をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、 2— （2—シクロプロ ピル一 2—ォキソ一ェチル） 一 1， 3—ジォキソランが 8. 7 7 g含まれていた (収率 7 5%)。 この有機層を濃縮した後、 残留物を 50 P aにて蒸留し、 93 〜96°Cの留分として 2— （2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 1， 3—ジォキソラン 8. 24 gを得た。
2 - (2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 1, 3—ジォキソラン !H-NMR (30 OMH z , CDC 13) TMS, ρ ρ m) 6 : 0. 88 - 0. 94 (m, 2Η)、 1. 03- 1. 1 3 (m, 2Η)、 1. 96 - 2. 04 (m， 1 Η)、 2. 9 2 (d, J = 5. 0H z , 2H)、 3. 8 1 -4. 00 (m, 4 H)、 5. 28 ( t , J = 5. 0Hz, 1 H) 実施例 4
窒素雰囲気下、 攪拌機、 温度計および滴下ロートを備えた内容量 2 0 Om 1の 4つ口フラスコに、 プロピレングリコール 3 1. 8 g (4 1 7 mm o 1 、 2モル 倍） および硫酸 3 1 , 2 8 g (3 1 2mmo l、 1. 5モル倍） を加え、 次いで、 ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン 2 7. 9 6 g ( 2 0 8. 5 mm o 1 ) をメタノール 2 0 gに溶解させた溶液を、 撹拌下、 内温 2 5°Cにて 1時間 かけて滴下した。 滴下終了後、 内温を 6 0°Cに昇温してさらに 1·時間攪拌した後、 得られた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 4 0 gに加え、 有機層と水 層を分液した。 得られた有機層をガスクロマトグラフィ一にて分析したところ 2 ― ( 2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチル） 一 1 ·， 3—ジォキサンが 2 7. O g含まれていた （収率 7 6%)。 この有機層を濃縮した後、 残留物を 5 0 P a にて蒸留し、 8 2〜8 3°Cの留分として 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソ ーェチル） 一 1 , 3—ジォキサン 2 6. 2 2 gを得た。
2— ( 2—シクロプロピノレ一 2—ォキソ一ェチノレ） 一 1 , . 3—ジォキサン
!H-NMR (3 0 0 MH z , CD C 1 3, TMS , p p m) 6 : 0. 8 2 - 0. 8 9 (m, 2 H)、 0. 9 9— 1. 0 4 (m, 2 H)、 1. 8 8 - 1. 9 5 (m, 1 H)、 1. 9 6 - 2. 1 2 (m， 1 H)、 2. 8 0 ( d d , J = 1. 4 H z , J = 5 H z , 2 H)、 3. 7 8 ( t， J = 1 2 H z , 2 H)、 4. 0 6 ( d d, J = 5 H z , J = 1 2 H z , 2H)、 4. 9 7 ( t , J = 5. 0 H z , 1 H)
実施例 5
窒素雰囲気下、 攪拌機、 温度計および滴下ロートを備えた内容量 3 0 Om 1 の 4つ口フラスコに、 メルカプトエタノール 4 6. 8 g (4 0 Omm o 1 , 2モル 倍） および硫酸 3 0. O g (3 0 O mm o 1 , 1. 5モル倍） を加え、 次いで、 ナトリウムホルミルシクロプロピルメチルケトン 2 6. 8 g (2 0 O mm o 1 ) をメタノール 6 0 gに溶解させた溶液を、 撹拌下、 内温 2 5°Cにて 1時間かけて 滴下した。 滴下終了後、 内温を 6 0°Cに昇温してさらに 1時間攪拌した後、 得ら れた反応混合液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 4 0 gに加え、 得られた混合液 に塩化メチルを加え有機層と水層を分液した。 得られた水層をさらに塩化メチレ ンにて 3回抽出し、 これを先の有機層と合わせて濃縮した後、 残留物を 5 O P a にて蒸留し、 99 °Cの留分として 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソーェチ ル） 一 1—ォキサ一 3—チオラン 8. 96 g (収率 28%) を得た。
2— (2—シクロプロピル— 2—ォキソーェチル） 一 1一ォキサ一 3—チオラン !H-NMR (30 OMH z , CDC 13, TMS, p p m) 8 : 0. 88-0. 96 (m， 2H)、 1. 06— 1. 10 (m, 2H)、 1. 93 - 2. 00 (m， 1H)、 2. 96 -3. 06 (m, 4H)、 2. 26 (d d, J = 6. 0Hz, J = 17 H z , 1H)、 3. 72- 3. 89 (m， 2H)、 4. 30— 4. 37 (m, 1H)， 5. 43 (t, J = 9. 0Hz, 1 H)
実施例 6 ' -
(a) ディーン 'スターク受器を備えた内容量 20 Om 1のフラスコに、 2—ァ ミノー 4，一フノレオ口べンゾフエノン 2. 1 5 g ( 10 mm o 1 )、 実施例 1で得 られた 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル） 一1, 3—ジォキサン 1. 56 g (1 2 mm o 1 )、 メタンスルホン酸 290 m g ( 3 mm o 1 ) およ ぴトルエン 9. 6 '9 gを入れ、 0. 25MP a、 70〜 75 °Cの条件下に 10時 間攪拌した。 この間、 反応の進行に伴い副生する水を、 トルエンとの共沸蒸留で 留去することにより反応系外に除去した。 得られた反応混合物を室温、 常圧に戻 した後、 .5質量％炭酸ナトリウム水溶液 41. 2 g (51. 5mmo 1 ) を滴下 し、 次いでトルエン 40. 5 gを加えて有機層と水層を分液した。 得られた有機 層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、 2— [2，ーシクロプロピ ルー 4'— (4， ，一フルオロフェニル） キノリン一 3，一ィル] - 1 , 3—ジォキ サンが 2. 16 g含まれていた （収率 68. 5%)。
2— [ 2，ーシクロプロピル一 4，一 （4'，一フルオロフェニル） キノリン一 3，一 ィル] ― 1 , 3—ジォキサン
!H-NMR ( 30 OMH z , CDC 13, TMS, ρ ρ m) δ： 0. 9一 1. 05 (m， 2H)、 1. 36— 1. 41 (m, 2H)ヽ 2. 55 - 2. 68 (m, 1 H)、 3. 80— 3. 94 (m， 1 H)、 4.. 00-4. 15 (m, 2H)、 5. 77 (d, J = l. 3Hz, 1H)、 7. 10— 7. 42 (m， 8H)、 7. 63 (d d, J = 6. 6 H z , 8. 3H z, 1 H)、 7. 95 (d, J = 8. 3Hz, 1 H)
(b) 上記 （a) で得られた有機層に 2質量％塩酸 20 gを加え、 40°Cで 10 時間攪拌した。 得られた反応混合物に、 5質量％炭酸ナトリウム水溶液 41. 2 g (5 1. 5mmo 1 ) を加えて有機層と水層を分液し、 得られた有機層をガス クロマトグラフィーにより分析したところ、 2—シクロプロピル一 4— (4，一 フルオロフェニル） キノリン一 3—カルバルデヒ ド 1. 96 gが含まれていた
(収率 93%)。
実施例 7
ディーン 'スターク受器を備えた内容量 20 Om 1のフラスコに、 2—ァミノ —4，一フルォロベンゾフヱノン 2. 15 g (1 Ommo 1 )、 実施例 2で得られ た 2— (2—シクロプロピル一 2—ォキソ一ェチル)— 一5—メチルー 1， 3—ジ ォキサン 2. 29 g (1 2 mm o 1 )、 メタンスノレホン酸 290 m g ( 3 mm o 1 ) およびトルエン 9. 69 gを入れ、 0. 35MP a、 80〜85°Cの条件下 に 10時間攪拌した。 この間、 反応の進行に伴い副生する水を、 トルエンとの共 沸蒸留で留去することにより反応系外に除去した。 得られた反応混合物を室温、 常圧に戻した後、 5質量％炭酸ナトリゥム水溶液41. 2 g (5 1. 5mmo 1 ) を滴下し、 次いでトルエン 40. 5 gを加えて有機層と水層を分液した。 得 られた有機層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、 2— [2，ーシ クロプロピノレ一 4'一 （4，，一フノレオロフェニノレ） キノリン一 3，一ィノレ] 一 5— メチル一 1， 3—ジォキサンが 2. 73 g含まれていた （収率 75. 4%)。
トランス一 2— [ 2，ーシクロプロピル一 4，一 （4' '―フルオロフェニル） キノ リン一 3，一ィル] — 5—メチル一 1， 3—ジォキサン
!H-NMR (30 OMH z， CDC 13, TMS, p p m) δ： 0. 70 ( d , J = 6. 6Hz, 3Η)、 1. 01 - 1. 09 (m, 2Η)、 1. 36— 1. 41 (m, 2Η)ヽ 2. 15-2. 30 (m, 1H)、 3. 20 (t, J = 1 1. 6 H z , 1 H)、 3. 24 - 3. 30 (m, 1 H)、 4. 00— 4. 15 (m， 2H)ゝ 5. 37 ( s , 1 H)、 7. 1 8 - 7. 42 (m， 8H)、 7. 55 - 7. 62 (m， 1H)、 7. 92 (d, J = 8. 3Hz, 1 H)
シスー 2— [2，一シクロプロピル一 4，一 （4，，一フルオロフェニル） キノリン 一 3，一ィル] — 5—メチル一 1, 3—ジォキサン
!H-NMR (30 OMH z , CDC 13, TMS, p p m) 8： 1. 02 - 1. 09 (m, 2H)、 1. 36- 1. 41 (m, 2H)、 1. 56 (d， J = 6. 6 Hz, 3H)、 3. 34- 3. 38 (m, 1H)、 3. 80 (d, J = 9. 7Hz, 1 H)、 3. 90 (d, J = 9. 7Hz, 1 H)、 4. 05— 4. 1 5 (m， 2 H)、 5. 43 ( s , 1 H)、 7. 18- 7. 42 (m， 8H)、 7. 55— 7. 62 (m, 1H)ゝ 7. 93 ( d , J = 8. 3Hz， 1 H) 産業上の利用可能性 本発明の製造方法によれば、 医薬、 農薬などの合成中間体として有用なキノリ ンカルバルデヒ ド類、 例えばコレステロール生合成の律速酵素である HMG— C 0 A還元酵素の阻害剤として知られるキノリン系メバロノラク トン誘導体の合成 中間体として有用である 2—シク口プロピル一 4一 （4，一フノレオロフェニノレ） キノリン— 3 _カルバルデヒドなどのキノリンカルバルデヒド類を、 従来法に比 較して短く簡単な工程で、 かつ効率よく工業的に有利に製造することができる。 また、 本発明による新規な /3—ケトアルデヒ ド誘導体 （I I一 1) は酸性条件 下においても安定であるため、 酸性条件下で実施する上記製造方法における原料 として特に有利であるばかりでなく、 本発明における新規な中間体であるキノリ ンカルバルデヒ ド誘導体 （I I I) とともに、 各種医薬 ·農薬の合成中間体とし て広く利用可能である。 . 本出願は、 日本で出願された特願 2002— 3221 70、 及ぴ特願 2002 - 3221 72を基礎としており、 それらの内容は、 本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （I)
Figure imgf000026_0001
[式中、 Ri、 R2、 R3, R4および R6はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基.、—ま たは RSRiON— (R9および はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル ■ 基を表す。） を表す。 また、 R1と R2は一緒になって一CH=CH— CH=CH 一を表してもよい。]
で示されるァミノベンゾフヱノン類と一般式 (I I)
Figure imgf000026_0002
(式中、 R5は置換基を有していてもよいアルキル基、 または置換基を有してい てもよぃァリ一ル基を表し、 R7および R8はそれぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基もしくは置換基を有していても よいァラルキル基、 または一緒になつて、 置換基を有していてもよいアルキレン 基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくはァラルキレン基を表し、 X および Yは同一または異なつて酸素原子または硫黄原子を表す。 )
で示される ]3—ケトアルデヒド誘導体を酸の存在下に反応させることにより一般 式 （I I I) 、
Figure imgf000027_0001
(式中、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Xおよび Yは上記定義のと おりである。）
で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体を得、 次いで該キノリンカルバルデヒ ド誘導体を加水分解することを特徴とする一般式 （I V)
Figure imgf000027_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は上記定義のとおりである。） で示されるキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
2. 一般式 （ I )
Figure imgf000027_0003
[式中、 Ri、 R2、 R3、 R4および R6はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 ま たは RSRWN— (R9および Rioはそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル 基を表す。） を表す。 また、 R1と R2は一緒になって一CH=CH— CH=CH 一を表してもょレ、。]
で示されるァミノべンゾフエノン類と 般式 （I I)
Figure imgf000028_0001
(式中、 R5は置換基を有していてもよいアルキル基、 または置換基を有してい てもよぃァリール基を表し、 および R8はそれぞれ置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基もしくは置換基を有していても よいァラルキル基、 または一緒になつて、 置換基を有していてもよいアルキレン 基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくはァラルキレン基を表し、 X および Yは同一または異なって酸素原子また _は硫黄原子を表す。）
で示される ーケトアルデヒド誘導体を酸の存在下に反応させることを特徴とす る一般式 （I I I)
Figure imgf000028_0002
(式中、 R . R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R?、 R8、 Xおよび Yは上記定義のと おりである。）
で示されるキノ リンカルバルデヒド誘導体の製造方法。
3. 一般式 （I I I) ·
Figure imgf000028_0003
[式中、 R R2、 R3、 R4および R6はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 ま たは R9R10N— (R9および Rioはそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル 基を表す。） を表す。 また、 R1と R2は一緒になって一 CH=CH— CH=CH 一を表してもよく、 R5は置換基を有していてもよいアルキル基、 または置換基 を有していてもよいァリール基を表し、 R7および R8はそれぞれ置換基を有して いてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基もしくは置換基を有 していてもよいァラルキル基、 または一緒になつて、 置換基を有していてもよい アルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくはァラルキレン基 を表し、 Xおよび Yは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。] で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体を加水分解することを特徴とする一般 式 （ I V)
Figure imgf000029_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は上記定義のとおりである。） で示されるキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
4. 各一般式中、 R R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がハロゲン原子 であり、 R5が炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 R7および R8が一緒になって アルキレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である請求の範囲第 1項に記 載のキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
5. 各一般式中、 Ri、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がフッ素原子で あり、 R5がシクロプロピル基であり、 R7および R8が一緒になつてエチレン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2, 2—ジメチルトリメチレ ン基のレ、ずれかの基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である請求の範囲第 4 項に記載のキノリンカルバルデヒド類の製造方法。
6. 一般式 （I I I)
Figure imgf000030_0001
[式中、 Ri、 R2、 R3、 R4および R6はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 保護 されていてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいァラルキル基、 置換基を有 していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァリールォキシ基、 ま たは R9RiON— (R9および Rioはそれぞれ置換墓を有していてもよいアルキル 基を表す。） を表す。 また、 R1と R2は一緒になって— CH-CH— CH=CH —を表してもよく、 R5は置換基を有していてもよいアルキル基、 または置換基 を有していてもよいァリ一ル基を表し、 R7および R8はそれぞれ置換基を有して いてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいァシル基もしくは置換基を有 していてもよいァラルキル基、 または一緒になつて、 置換基を有していてもよい アルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくはァラルキレン基 を表し、 Xおよび Yは同一または異なって酸素原子または硫黄原子を表す。] で示されるキノリンカルバルデヒド誘導体。
7. Ri、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がハロゲン原子であり、 R5 が炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 R7および R8が一緒になつてアルキレン基 であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である請求の範囲第 6項に記載のキノリン カルバルデヒ ド誘導体。
8. Ri、 R2、 R3および R6が水素原子であり、 R4がフッ素原子であり、 R5が シクロプロピル基であり、 R7および R8が一緒になつてエチレン基、 トリメチレ ン基、 2—メチルトリメチレン基または 2， 2—ジメチルトリメチレン基のいず れかの基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である請求の範囲第 7項に記載の キノリンカルバルデヒド誘導体。
9 . 一般式 （I I一 1 )
Figure imgf000031_0001
(式中、 RUは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 R i2は置換基を有 していてもよいアルキレン基、 置換基を有していてもよいァリーレン基もしくは ァラルキレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異なってそれぞれ酸素原子また は硫黄原子を表す。）
で示される /3—ケトアルデ、ヒ ド誘導体。
1 0 . R i2が置換基を有していてもよい炭素数 2〜 6のアルキレン基であり、 X および Yがともに酸素原子である請求の範囲第 9項に記載の ]3—ケトアルデヒ ド 誘導体。
1 1 . R 11が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 R i2がェチレ ン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2， 2—ジメチルトリ メチレン基であり、 Xおよび Yがともに酸素原子である請求の範囲第 1 0項に記 載の j3—ケトアルデヒド誘導体。
1 2 . R 11が置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 がェチレ ン基であり、 Xおよび Yがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である請求の範囲第 9項に記載の ーケトアルデヒド誘導体。
1 3 —般式 （V)
Figure imgf000031_0002
(式中、 R Uは置換基を有していてもよいアルキル基を表し、 Mはアルカリ金属 を表す。） で示される金属アルコキシド化合物と、 一般式 （V I)
HX— R12— YH (V I)
(式中、 Ri2は置換基を有していてもよいアルキレン基、 置換基を有していても よいァリーレン基もしくはァラルキレン基を表し、 Xおよび Yは同一または異な つてそれぞれ酸素原子または硫黄原子を表す。） '
で示される化合物を酸の存在下に反応させることを特徴とする一般式 （I I— 1) (I 1 - 1)
Figure imgf000032_0001
(式中、 Ru、 R12、 Xおよび Yは上記定義のとおりである。） 一 —
で示される J3—ケトアルデヒド誘導体の製造方法。
14. Riiが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 R12が炭素数 2〜6のアルキレン基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子である請求の範囲第 13項に記載の製造方法。
1 5. RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2がェチレ ン基、 トリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基または 2， 2—ジメチルトリ メチレン基であり、 Xおよび Υがともに酸素原子である請求の範囲第 14項に記 載の製造方法。
16. RUが置換基を有していてもよい環状のアルキル基であり、 Ri2がェチレ ン基であり、 Xおよび Υがそれぞれ酸素原子および硫黄原子である請求の範囲第 13項に記載の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012013325A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2017057460A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 有機化合物の製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0304063A2 (en) * 1987-08-20 1989-02-22 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones
EP0535548A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Inhibitor of atherosclerotic intimal thickening
JPH05222086A (ja) * 1991-05-21 1993-08-31 Microbial Chem Res Found 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法
WO1994006746A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
JPH0827114A (ja) * 1994-07-18 1996-01-30 Sumika Fine Chem Kk キノリンカルボアルデヒドの製造方法
WO2001060800A1 (fr) * 2000-02-21 2001-08-23 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de derives de quinoline et de leurs intermediaires

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3806489A1 (de) * 1988-03-01 1989-09-14 Bayer Ag Pyridin-4-carbonsaeureanilide
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
WO2004089928A1 (ja) * 2003-04-04 2004-10-21 Kuraray Co., Ltd. ３－シクロプロピル－３－オキソプロパナールアセタール類の製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0304063A2 (en) * 1987-08-20 1989-02-22 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones
JPH05222086A (ja) * 1991-05-21 1993-08-31 Microbial Chem Res Found 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法
EP0535548A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Inhibitor of atherosclerotic intimal thickening
WO1994006746A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
JPH0827114A (ja) * 1994-07-18 1996-01-30 Sumika Fine Chem Kk キノリンカルボアルデヒドの製造方法
WO2001060800A1 (fr) * 2000-02-21 2001-08-23 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de derives de quinoline et de leurs intermediaires

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERTRAND T: "Reactive des derives de cyclopropylidene-3 propyle-i synthese d'alcools beta-cyclopropylideniques", TETRAHEDRON, vol. 37, no. 9, 1981, pages 1703 - 1710, XP002976562 *
GUSEINOV M.M.: "Synthesis of cyclohexyl beta,beta-dialkoxyethyl and beta-alkoxyvinyl ketones", AZERBAIDZHANSKII KHIMICHESKII ZHURNAL, no. 2, 1967, pages 55 - 59, XP002976565 *
HOSOKAWA T: "Catalysis of Pd(II)-catalyzed acetalization of alkenes with diols", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 63, no. 1, 1990, pages 166 - 9, XP002185065 *
HOSOKAWA T: "Palladium(II)-catalyzed acetalization of terminal olefins bearing electron-withdrawing substituents with optically active diols", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 52, no. 9, 1987, pages 1758 - 64, XP002202696 *
ISMAILOV A.G.: "Synthesis and reaction of cyclopentyl beta-chlorovinyl ketone", AZERBAIDZHANSKII KHIMICHESKII ZHURNAL, no. 1, 1975, pages 38 - 43, XP002976564 *
KOZIKOWSKI A.P: "A nitrile oxide based entry to 2,3-dihydropyran-4-ones. Synthesis of a protected version "Compactin lactone" in racemic and optically active forms", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 50, no. 6, 1985, pages 778 - 85, XP002976563 *
See also references of EP1568693A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012013325A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
US9085538B2 (en) 2010-07-26 2015-07-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2017057460A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 有機化合物の製造方法
US10351512B2 (en) 2015-09-30 2019-07-16 Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation Method of producing organic compound

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