JPH05222086A - 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 - Google Patents
抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法Info
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- JPH05222086A JPH05222086A JP15371391A JP15371391A JPH05222086A JP H05222086 A JPH05222086 A JP H05222086A JP 15371391 A JP15371391 A JP 15371391A JP 15371391 A JP15371391 A JP 15371391A JP H05222086 A JPH05222086 A JP H05222086A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 低毒性で多剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）
に優れた抗菌活性を示す抗生物質を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表わされるアルデカルマイシ
ン及びそのアセタール誘導体。 〔式中、Ｒはアルデヒド基である。〕式（Ｉ）の化合物
は、たとえば、ストレプトミセスＭＪ１４７−７２Ｆ６
株を培養することにより得られる。
に優れた抗菌活性を示す抗生物質を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）で表わされるアルデカルマイシ
ン及びそのアセタール誘導体。 〔式中、Ｒはアルデヒド基である。〕式（Ｉ）の化合物
は、たとえば、ストレプトミセスＭＪ１４７−７２Ｆ６
株を培養することにより得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有する新規な
抗生物質であるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質およびアセタ
ール誘導体に関し、またＭＪ１４７−７２Ｆ６物質およ
びそのアセタール誘導体の製造法に関する。さらに本発
明はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産できる特性を持つ
新規な微生物、ストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ
６株に関する。さらに本発明はＭＪ１４７−７２Ｆ６物
質およびそれのアセタール誘導体を有効成分とする抗菌
剤に関する。
抗生物質であるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質およびアセタ
ール誘導体に関し、またＭＪ１４７−７２Ｆ６物質およ
びそのアセタール誘導体の製造法に関する。さらに本発
明はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産できる特性を持つ
新規な微生物、ストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ
６株に関する。さらに本発明はＭＪ１４７−７２Ｆ６物
質およびそれのアセタール誘導体を有効成分とする抗菌
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細菌感染症の化学療法において、多剤耐
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは異なる化学構造上
の骨格を有し且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい化
合物を発見または創製することは常に要望されており、
そのための研究が行われている。
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは異なる化学構造上
の骨格を有し且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい化
合物を発見または創製することは常に要望されており、
そのための研究が行われている。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】本発明は、上記の要望に応え
ることのできる抗菌活性をもつ新規な抗生物質を提供す
ることを目的にするものである。
ることのできる抗菌活性をもつ新規な抗生物質を提供す
ることを目的にするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは有用
な新規抗生物質を発見すべく研究を行い、その結果、新
規な微生物として、ストレプトセミス属に属する菌株を
分離することに成功し、またこの菌株が新しい構造骨格
を有する抗生物質を産生することを見い出した。そし
て、この物質を単離することに成功してＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質と命名した。このＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
がグラム陽性の細菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン
耐性菌等）に抗菌活性を示すことを見い出した。さらに
研究を続けＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘導
体｛後記の式（Ｉ）のＲが
な新規抗生物質を発見すべく研究を行い、その結果、新
規な微生物として、ストレプトセミス属に属する菌株を
分離することに成功し、またこの菌株が新しい構造骨格
を有する抗生物質を産生することを見い出した。そし
て、この物質を単離することに成功してＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質と命名した。このＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
がグラム陽性の細菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン
耐性菌等）に抗菌活性を示すことを見い出した。さらに
研究を続けＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘導
体｛後記の式（Ｉ）のＲが
【０００５】
【０００６】である場合の誘導体｝を作り分析すること
により、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の化学構造を決定し
た。そしてＭＪ１４７−７２Ｆ６物質が新規化合物であ
ること及びヘキサピラノース環を含むことを確認し、後
記の式（Ｉ）により表わせることを知見した。
により、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の化学構造を決定し
た。そしてＭＪ１４７−７２Ｆ６物質が新規化合物であ
ること及びヘキサピラノース環を含むことを確認し、後
記の式（Ｉ）により表わせることを知見した。
【０００７】しかして、本発明は、ストレプトミセス属
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりＭ
Ｊ１４７−７２Ｆ６物質と命名された物質およびその製
造法、並びにそのアセタール誘導体およびその製造法に
ついて提供するものである。さらに、本発明はＭＪ１４
７−７２Ｆ６物質およびそのアセタール誘導体を有効成
分とする抗菌剤を提供するものである。
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりＭ
Ｊ１４７−７２Ｆ６物質と命名された物質およびその製
造法、並びにそのアセタール誘導体およびその製造法に
ついて提供するものである。さらに、本発明はＭＪ１４
７−７２Ｆ６物質およびそのアセタール誘導体を有効成
分とする抗菌剤を提供するものである。
【０００８】すなわち、第１の本発明によると次式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００９】
【００１０】〔式中、Ｒはアルデヒド基−ＣＨＯであ
る〕で表わされる抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質も
しくはその水和物が提供される。
る〕で表わされる抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質も
しくはその水和物が提供される。
【００１１】本発明による式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質の理化学的性質は次の通りである。
Ｆ６物質の理化学的性質は次の通りである。
【００１２】（１）外観 白色粉末 （２）分子式 Ｃ３３Ｈ５４Ｏ９ （３）元素分析 実験値 計算値（Ｃ３３Ｈ５４Ｏ９・1/2 Ｈ２Ｏとして） Ｃ ６５．４８ ６５．６４％ Ｈ ９．２９ ９．１８％ Ｏ ２５．４７ ２５．１８％ （４）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ：負イオンモード） 実験値 ：５９３．３６８７（Ｍ−Ｈ）− 計算値（Ｃ３３Ｈ５３Ｏ９として）：５９３．３６８９ （５）融点 １２５〜１２８℃ （６）比旋光度 ［α］Ｄ ２６−７８．７°（ｃ １．０，メタノール） （７）紫外線吸収スペクトル 添付図面の図１に示す通りである。
【００１３】（８）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤
法） 添付図面の図２の通りである。
法） 添付図面の図２の通りである。
【００１４】（９）プロトン核磁気共鳴スペクトル ４００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す
通りである。
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す
通りである。
【００１５】（１０）炭素１３核磁気共鳴スペクトル １００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図４に示す
通りである。
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図４に示す
通りである。
【００１６】（１１）溶解性 メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルスルフ
ォキシドに可溶であるが水、ヘキサンに不溶である。
ォキシドに可溶であるが水、ヘキサンに不溶である。
【００１７】（１２）ＴＬＣ シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．３９であ
る。
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．３９であ
る。
【００１８】なお、本発明の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質の水和物は式（Ｉ）のＲとしてのアルデヒド
基−ＣＨＯが基−ＣＨ（ＯＨ）２の形に転化しているも
のである。これは、含水有機溶媒中でのＮＭＲ分析から
認められる。
２Ｆ６物質の水和物は式（Ｉ）のＲとしてのアルデヒド
基−ＣＨＯが基−ＣＨ（ＯＨ）２の形に転化しているも
のである。これは、含水有機溶媒中でのＮＭＲ分析から
認められる。
【００１９】以下に、次式（Ｉ′−ａ）
【００２０】
【００２１】で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質ア
セタール誘導体の理化学的性質を示す。
セタール誘導体の理化学的性質を示す。
【００２２】（１）外観 白色粉末 （２）分子式 Ｃ３５Ｈ５８Ｏ１０ （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ：負イオンモード） 実験値 ：６３７．３９３５（Ｍ−Ｈ）− 計算値（Ｃ３５Ｈ５７Ｏ１０として）：６３７．３９５２ （４）融点 １１３〜１１７℃ （５）比旋光度 ［α］Ｄ ２６−７３．６°（ｃ １．０メタノール） （６）紫外線吸収スペクトル 末端吸収のみである。
【００２３】（７）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤
法） 添付図面の図５に示す通りである。
法） 添付図面の図５に示す通りである。
【００２４】（８）プロトン核磁気共鳴スペクトル ４００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す
通りである。
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す
通りである。
【００２５】（９）炭素１３核磁気共鳴スペクトル １００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図７に示す
通りである。
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図７に示す
通りである。
【００２６】（１０）溶解性 メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルスルフ
ォキシドに可溶であるが、水、ヘキサンに不溶である。
ォキシドに可溶であるが、水、ヘキサンに不溶である。
【００２７】（１１）ＴＬＣ シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）の薄層クロマト
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．４６であ
る。
グラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．４６であ
る。
【００２８】本発明による新規抗生物質ＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質が前記の式（Ｉ）で示される化学構造を有す
ることは、前記の式（Ｉ′−ａ）で示されるＭＪ１４７
−７２Ｆ６物質アセタール誘導体のプロトンＮＭＲ，炭
素１３ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することにより前記
の通り決定された。
２Ｆ６物質が前記の式（Ｉ）で示される化学構造を有す
ることは、前記の式（Ｉ′−ａ）で示されるＭＪ１４７
−７２Ｆ６物質アセタール誘導体のプロトンＮＭＲ，炭
素１３ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することにより前記
の通り決定された。
【００２９】本発明による式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質および式（Ｉ′−ａ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質アセタール誘導体は後記の生物学的性質を有する。
Ｆ６物質および式（Ｉ′−ａ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質アセタール誘導体は後記の生物学的性質を有する。
【００３０】すなわち、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質物質
（Ｉ）およびそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）は、薬
剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細
菌に対して抗菌活性を示す。またＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質およびそのアセタール誘導体は、ほ乳動物に対する
急性毒性が低い。
（Ｉ）およびそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）は、薬
剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細
菌に対して抗菌活性を示す。またＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質およびそのアセタール誘導体は、ほ乳動物に対する
急性毒性が低い。
【００３１】試験例１ 各種の微生物に対するＭＪ１４７−７２Ｆ６物質（Ｉ）
およびそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）の抗菌スペク
トルは日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ・ヒン
トン寒天培地上で倍数希釈法によって測定した。その結
果を表１に示す。
およびそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）の抗菌スペク
トルは日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ・ヒン
トン寒天培地上で倍数希釈法によって測定した。その結
果を表１に示す。
【００３２】 表 １ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ．）( μｇ／ｍｌ) MJ147-72F6物質（Ｉ） MJ147-72F6物質のアセ タール誘導体（Ｉ′−ａ） 供 試 菌 スタフィロコッカス・ アウレウス FDA209P ６．２５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス スミス １２．５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（多剤耐性） MS9610 ６．２５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（メチシリン 耐性）No. ５ １２．５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（メチシリン 耐性）No. 17 １２．５ ６．２５ ミクロコッカス・ルテウス FDA16 １２．５ １２．５ ミクロコッカス・ルテウス IFO3333 １２．５ １２．５ ミクロコッカス・ルテウス PCI1001 ５０ １２．５ バチルス・アントラシス ６．２５ ６．２５ バチルス・ズブチリス NRRL B-558 ６．２５ ６．２５ バチルス・ズブチリス PCI219 ６．２５ ６．２５ バチルス・セレウス ATCC10702 ６．２５ ６．２５ コリネバクテリウム・ ボビス 1810 １２．５ ６．２５ エシエリヒア・コリ NIHJ ＞１００ ＞１００ エシエリヒア・コリ K-12 ＞１００ ＞１００ シゲラ・ディセンテリエ JS11910 ＞１００ ＞１００ サルモネラ・ティフィ T-63 ＞１００ ＞１００ プロテウス・ブリガリス OX19 ＞１００ ＞１００ セラチア・マルセッセンス ＞１００ ＞１００ シユドモナス・エルギノサ A3 ＞５０ １００ シユドモナス・エルギノサ GN315 １００ ＞１００ クレブシエラ・ニュウ モニエ ＞１００ ＞１００ マイコバクテリウム・スメ グマティス ATCC607 １００ １２．５ カンジダ・アルビカンス 3147 １００ ２５ 試験例２ マウスを使用して式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
および式（Ｉ′−ａ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセ
タール誘導体の急性毒性を試験するに当たって、１０％
ジメチルスルホキシドおよび少量のツイーン８０含有の
生理食塩水にＭＪ１４７−７２Ｆ６物質またはその該ア
セタール誘導体を溶解し、その溶液を尾静脈に注射し、
マウスを１４日間観察した。その結果、ＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質のＬＤ５０は１００ｍｇ／ｋｇ、また前記Ｍ
Ｊ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導体は、１００ｍ
ｇ／ｋｇで毒性は認められなかった。
および式（Ｉ′−ａ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセ
タール誘導体の急性毒性を試験するに当たって、１０％
ジメチルスルホキシドおよび少量のツイーン８０含有の
生理食塩水にＭＪ１４７−７２Ｆ６物質またはその該ア
セタール誘導体を溶解し、その溶液を尾静脈に注射し、
マウスを１４日間観察した。その結果、ＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質のＬＤ５０は１００ｍｇ／ｋｇ、また前記Ｍ
Ｊ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導体は、１００ｍ
ｇ／ｋｇで毒性は認められなかった。
【００３３】さらに、第２の本発明によると、ストレプ
トミセス属に属する前記の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質の生産菌を培養し、培養物からＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質を採取することを特徴とする式（Ｉ）の抗生
物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の製造法が提供される。
トミセス属に属する前記の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質の生産菌を培養し、培養物からＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質を採取することを特徴とする式（Ｉ）の抗生
物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の製造法が提供される。
【００３４】本発明の方法で使用するＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質生産菌は前述した理化学的性質および生物学的
性質を有する抗生物質を生産する能力を有するものであ
れば、その種を問わず使用でき広範な微生物から選ぶこ
とができる。かかる微生物のうち、ＭＪ１４７−７２Ｆ
６物質生産菌の具体的な好適の一例は、本発明者らによ
り平成元年９月に微生物化学研究所において東京都世田
谷区の土醸より分離された放線菌で、ＭＪ１４７−７２
Ｆ６株の菌株番号が付された菌株である。
Ｆ６物質生産菌は前述した理化学的性質および生物学的
性質を有する抗生物質を生産する能力を有するものであ
れば、その種を問わず使用でき広範な微生物から選ぶこ
とができる。かかる微生物のうち、ＭＪ１４７−７２Ｆ
６物質生産菌の具体的な好適の一例は、本発明者らによ
り平成元年９月に微生物化学研究所において東京都世田
谷区の土醸より分離された放線菌で、ＭＪ１４７−７２
Ｆ６株の菌株番号が付された菌株である。
【００３５】以下にＭＪ１４７−７２Ｆ６株の菌学的諸
性質について記載する。
性質について記載する。
【００３６】１．形態 ＭＪ１４７−７２Ｆ６株は、分枝した基中菌糸より、６
〜８回転のらせんを有する気菌糸を伸長する。輪生枝お
よび胞子のうは認められない。気菌糸の先端には５０個
以上の胞子の連鎖を認め、胞子の大きさは約０．６〜
０．７×０．７〜１．２ミクロンであった。なお、胞子
の表面は平滑である。
〜８回転のらせんを有する気菌糸を伸長する。輪生枝お
よび胞子のうは認められない。気菌糸の先端には５０個
以上の胞子の連鎖を認め、胞子の大きさは約０．６〜
０．７×０．７〜１．２ミクロンであった。なお、胞子
の表面は平滑である。
【００３７】２．各種培地における生育状態 色の記載について〔 〕内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ のｃｏｌｏｒ ｈ
ａｒｍｏｎｅｙｍａｎｕａｌ）を用いた。
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ のｃｏｌｏｒ ｈ
ａｒｍｏｎｅｙｍａｎｕａｌ）を用いた。
【００３８】（１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（２
７℃培養） 無色の発育上に、黄味灰〔１ 1/2ｅｃ，Ｐｕｔｔｙ〕の
気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められな
い。
７℃培養） 無色の発育上に、黄味灰〔１ 1/2ｅｃ，Ｐｕｔｔｙ〕の
気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められな
い。
【００３９】（２）グルコース・アスパラギン寒天培地
（２７℃培養） 発育は貧弱でうす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は
認められない。
（２７℃培養） 発育は貧弱でうす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は
認められない。
【００４０】（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地
（ＩＳＰ−培地５、２７℃培養） 発育は明るい茶灰〔２ｇｅ，Ｃｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜２
ｉｇ，Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解
性色素はわずかに茶灰をおびる。
（ＩＳＰ−培地５、２７℃培養） 発育は明るい茶灰〔２ｇｅ，Ｃｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜２
ｉｇ，Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解
性色素はわずかに茶灰をおびる。
【００４１】（４）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ
−培地４、２７℃培養） 発育は良好で、うすオリーブ〔１ 1/2ｉｅ，Ｌｔ Ｏｌ
ｉｖｅ〕〜うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ
Ｔａｎ〜２ｌｅ，Ｍｕｓｔａｒｄ〕を呈し、黄味灰〔１
ｂａ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｔｉｎｔ〕の気菌糸を着生する。
溶解性色素は認められない。
−培地４、２７℃培養） 発育は良好で、うすオリーブ〔１ 1/2ｉｅ，Ｌｔ Ｏｌ
ｉｖｅ〕〜うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ
Ｔａｎ〜２ｌｅ，Ｍｕｓｔａｒｄ〕を呈し、黄味灰〔１
ｂａ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｔｉｎｔ〕の気菌糸を着生する。
溶解性色素は認められない。
【００４２】（５）チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地
７、２７℃培養） 発育はうす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａ
ｎ〕〜オリーブ灰〔１ｌｉ，Ｌｔ Ｏｌｉｖｅ Ｄｒａ
ｂ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
７、２７℃培養） 発育はうす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａ
ｎ〕〜オリーブ灰〔１ｌｉ，Ｌｔ Ｏｌｉｖｅ Ｄｒａ
ｂ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
【００４３】（６）栄養寒天培地（２７℃培養） 発育は貧弱で、黄茶〔３ｎｉ，Ｃｌｏｖｅ Ｂｒｏｗ
ｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
ｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
【００４４】（７）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−
培地２、２７℃培養） 発育は、うす黄茶〔２ｎｇ，Ｄｕｌｌ Ｇｏｌｄ〜２ｐ
ｉ，ＭｕｓｔａｒｄＢｒｏｗｎ〕、気菌糸は着生せず、
溶解性色素はわずかに茶色味を帯びる。
培地２、２７℃培養） 発育は、うす黄茶〔２ｎｇ，Ｄｕｌｌ Ｇｏｌｄ〜２ｐ
ｉ，ＭｕｓｔａｒｄＢｒｏｗｎ〕、気菌糸は着生せず、
溶解性色素はわずかに茶色味を帯びる。
【００４５】（８）オートミール・寒天培地（ＩＳＰ−
培地３、２７℃培養） 発育は無色、黄味灰〔２ｂａ，Ｐｅａｒｌ〕の気菌糸を
わずかに着生し、溶解性色素は認められない。
培地３、２７℃培養） 発育は無色、黄味灰〔２ｂａ，Ｐｅａｒｌ〕の気菌糸を
わずかに着生し、溶解性色素は認められない。
【００４６】（９）グリセリン・硝酸塩寒天培地（２７
℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
【００４７】（１０）スターチ寒天培地（２７℃培養） うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａｎ〕〜
灰味黄茶〔２ｐｌ，Ｍｕｓｔａｒｄ Ｂｒｏｗｎ〕の発
育上に、白色の気菌糸をわずかに着生する。溶解性色素
は認められない。
灰味黄茶〔２ｐｌ，Ｍｕｓｔａｒｄ Ｂｒｏｗｎ〕の発
育上に、白色の気菌糸をわずかに着生する。溶解性色素
は認められない。
【００４８】（１１）リンゴ酸石灰寒天培地（２７℃培
養） 発育は無色、気菌糸は着生ぜず、溶解性色素は認められ
ない。
養） 発育は無色、気菌糸は着生ぜず、溶解性色素は認められ
ない。
【００４９】（１２）セルロース（濾紙片添加合成液、
２７℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
２７℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
【００５０】（１３）ゼラチン穿刺培養 １５％単純ゼラチン培地（２０℃培養）では、発育はう
す黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の場合、２７℃培
養では生育が認められず、２０℃培養でごくわずかに無
色の発育を認めるが、気菌糸および溶解性色素は観察さ
れない。
す黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の場合、２７℃培
養では生育が認められず、２０℃培養でごくわずかに無
色の発育を認めるが、気菌糸および溶解性色素は観察さ
れない。
【００５１】（１４）脱脂牛乳（３７℃培養） 発育は無色〜うす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素も
認められない。
認められない。
【００５２】３．生理的性質 （１）生育温度範囲 グルコース・アスパラギン寒天培地（グルコース１．０
％，アスパラギン０．０５％，リン酸二カリウム０．０
５％，紐寒天３．０％，ｐＨ７．０）およびスターチ・
無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）を用い、６℃、１０
℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７℃、５０℃
の各温度で試験した結果、５０℃を除き、そのいずれの
温度でも発育し、生育至適温度は２４℃付近と思われ
る。
％，アスパラギン０．０５％，リン酸二カリウム０．０
５％，紐寒天３．０％，ｐＨ７．０）およびスターチ・
無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）を用い、６℃、１０
℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７℃、５０℃
の各温度で試験した結果、５０℃を除き、そのいずれの
温度でも発育し、生育至適温度は２４℃付近と思われ
る。
【００５３】（２）ゼラチンの液化（１５％単純ゼラチ
ン培地、２０℃培養；グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地、２０℃および２７℃培養） １５％単純ゼラチン培地では培養後７日目頃より液化が
始まるが、その作用は中等度である。グルコース・ペプ
トン・ゼラチン培地においては、生育が極めて悪く、培
養後２０日間を経過しても液化は認められなかった。
ン培地、２０℃培養；グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地、２０℃および２７℃培養） １５％単純ゼラチン培地では培養後７日目頃より液化が
始まるが、その作用は中等度である。グルコース・ペプ
トン・ゼラチン培地においては、生育が極めて悪く、培
養後２０日間を経過しても液化は認められなかった。
【００５４】（３）スターチの加水分解（スターチ・無
機塩寒天培地およびスターチ寒天培地、いずれも２７℃
培養） いずれの培地においても培養後１０日目頃より、水解性
が認められその作用は中等度である。
機塩寒天培地およびスターチ寒天培地、いずれも２７℃
培養） いずれの培地においても培養後１０日目頃より、水解性
が認められその作用は中等度である。
【００５５】（４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂
牛乳、３７℃培養） ３５日間の培養で凝固及びペプトン化は認められない。
牛乳、３７℃培養） ３５日間の培養で凝固及びペプトン化は認められない。
【００５６】（５）メラニン様色素の生成（トリプトン
・イースト・ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イー
スト・鉄寒天培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培
地、ＩＳＰ−培地７；いずれも２７℃培養） いずれの培地でも陰性である。
・イースト・ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イー
スト・鉄寒天培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培
地、ＩＳＰ−培地７；いずれも２７℃培養） いずれの培地でも陰性である。
【００５７】（６）炭素源の利用性（プリドハム・ゴド
リーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９：スターチ・無機塩寒
天培地（ＩＳＰ−培地４）のスターチ抜き；いずれも２
７℃培養） 双方の培地で、Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｄ
−キシロース、ラムノース、スターチを利用して発育
し、シュクロース、イノシトール、ラフィノースは利用
しない。Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール、ラクト
ースはおそらく利用すると思われる。
リーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９：スターチ・無機塩寒
天培地（ＩＳＰ−培地４）のスターチ抜き；いずれも２
７℃培養） 双方の培地で、Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｄ
−キシロース、ラムノース、スターチを利用して発育
し、シュクロース、イノシトール、ラフィノースは利用
しない。Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール、ラクト
ースはおそらく利用すると思われる。
【００５８】（７）リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰
寒天培地、２７℃培養） 陰性である。
寒天培地、２７℃培養） 陰性である。
【００５９】（８）硝酸塩の還元反応（０．１％硝酸カ
リウム含有ペプトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養） 陰性である。
リウム含有ペプトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養） 陰性である。
【００６０】（９）セルロースの分解（濾紙片添加合成
液、２７℃培養） ４０日間培養の観察では分解は認められない。
液、２７℃培養） ４０日間培養の観察では分解は認められない。
【００６１】以上の性状を要約すると、ＭＪ１４７−７
２Ｆ６株は、その形態上、気菌糸がらせん形成を有し、
輪生枝及び胞子のうは認められない。気菌糸の先端には
５０個以上の胞子を連鎖し、その表面は平滑である。種
々の培地で、発育は無色あるいはうす黄茶を呈し、気菌
糸は着生が少なく、溶解性色素も認められない。至適生
育温度は２４℃付近にあり、比較的低い温度でも生育が
認められる。メラニン様色素の生成は陰性、スターチの
水解性は中等度、脱脂牛乳の凝固・ヘプトン化は認めら
れず、１５％単純ゼラチンの液化は中等度である。この
生産菌はアロエ（ユリ科 アロエ属 キダチロカイ）エ
キスにグリセリン、イーストエキス及び無機塩を加えた
特殊な培地上に３０℃で分離されたものであるが、その
組成の培地に最も良く生育する。次に生育の良いのがス
ターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）であり、生
育の良い場合は黄味灰の気菌糸を豊富（ぼってりと）に
着生する。又、前に述べた生育状態の記載では顕著でな
いが、グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５）等でＣｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ
の発育と記されており、黒っぽい色を呈するのもこの株
の特徴である。
２Ｆ６株は、その形態上、気菌糸がらせん形成を有し、
輪生枝及び胞子のうは認められない。気菌糸の先端には
５０個以上の胞子を連鎖し、その表面は平滑である。種
々の培地で、発育は無色あるいはうす黄茶を呈し、気菌
糸は着生が少なく、溶解性色素も認められない。至適生
育温度は２４℃付近にあり、比較的低い温度でも生育が
認められる。メラニン様色素の生成は陰性、スターチの
水解性は中等度、脱脂牛乳の凝固・ヘプトン化は認めら
れず、１５％単純ゼラチンの液化は中等度である。この
生産菌はアロエ（ユリ科 アロエ属 キダチロカイ）エ
キスにグリセリン、イーストエキス及び無機塩を加えた
特殊な培地上に３０℃で分離されたものであるが、その
組成の培地に最も良く生育する。次に生育の良いのがス
ターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）であり、生
育の良い場合は黄味灰の気菌糸を豊富（ぼってりと）に
着生する。又、前に述べた生育状態の記載では顕著でな
いが、グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５）等でＣｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ
の発育と記されており、黒っぽい色を呈するのもこの株
の特徴である。
【００６２】なお、細胞壁に含まれる２，６−ジアミノ
ピメリン酸はＬＬ−型であった。
ピメリン酸はＬＬ−型であった。
【００６３】これらの性状より、ＭＪ１４７−７２Ｆ６
株は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。
株は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。
【００６４】ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託申請し、平成３年４月９日、微
工研菌寄第１２１７４号として受託された。
物工業技術研究所に寄託申請し、平成３年４月９日、微
工研菌寄第１２１７４号として受託された。
【００６５】第２の本発明の方法においては、ＭＪ１４
７−７２Ｆ６物質の製造は次の通り行われる。
７−７２Ｆ６物質の製造は次の通り行われる。
【００６６】すなわち、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の製
造はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌を栄養培地中に接
種して、２７℃の温度で好気的に振とうしながら培養す
ることによって行われ、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を含
む培養物が得られる。このような目的に用いる栄養培地
としては、放線菌の栄養源として使用しうるものが使用
される。栄養源として、例えば市販されているペプト
ン、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、落花生
粉、大豆粉、酵母エキス、硫酸アンモニウム等の窒素源
が使用でき、また、グリセリン、でん粉、グルコース、
ガラクトース、デキストリン等の炭水化物あるいは脂肪
などの炭素源が使用できる。さらに、食塩、リン酸塩、
炭酸カルシウムなどの無機塩を添加して使用できる。そ
の他必要に応じて微量の金属塩を添加することができ
る。これらのものは、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌
が利用し、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産に役立つも
のであればよく、公知の放線菌の培養材料はすべて用い
ることができる。
造はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌を栄養培地中に接
種して、２７℃の温度で好気的に振とうしながら培養す
ることによって行われ、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を含
む培養物が得られる。このような目的に用いる栄養培地
としては、放線菌の栄養源として使用しうるものが使用
される。栄養源として、例えば市販されているペプト
ン、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、落花生
粉、大豆粉、酵母エキス、硫酸アンモニウム等の窒素源
が使用でき、また、グリセリン、でん粉、グルコース、
ガラクトース、デキストリン等の炭水化物あるいは脂肪
などの炭素源が使用できる。さらに、食塩、リン酸塩、
炭酸カルシウムなどの無機塩を添加して使用できる。そ
の他必要に応じて微量の金属塩を添加することができ
る。これらのものは、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌
が利用し、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産に役立つも
のであればよく、公知の放線菌の培養材料はすべて用い
ることができる。
【００６７】ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産は、ストレ
プトミセス属に属するＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産
能を有する微生物が使用される。具体的には、本発明者
らの分離したストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６
株がＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産することが本発明
者らによって明らかにされているが、その他の菌株につ
いては、抗生物質生産菌の単離の常法によって自然界よ
り分離することが可能である。また、ストレプトミセス
ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を含めて、ＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質の生産菌を放射線照射その他の変異処理に付し
て、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産能を高める余地も
残っている。さらに、遺伝子工学的手法によってＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質の生産も可能である。
プトミセス属に属するＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産
能を有する微生物が使用される。具体的には、本発明者
らの分離したストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６
株がＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産することが本発明
者らによって明らかにされているが、その他の菌株につ
いては、抗生物質生産菌の単離の常法によって自然界よ
り分離することが可能である。また、ストレプトミセス
ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を含めて、ＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質の生産菌を放射線照射その他の変異処理に付し
て、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産能を高める余地も
残っている。さらに、遺伝子工学的手法によってＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質の生産も可能である。
【００６８】ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質は、ストレプト
ミセス属に属するＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌を適
当な培地で好気的に培養し、その培養液から目的物を採
取することによって製造することができる。培養温度
は、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌の発育が実質的に
阻害されずにこの抗生物質の生産しうる範囲であれば、
特に制約されるものではなく、使用する生産菌に応じて
選択できるが、好ましくは２５−３０度の範囲内の温度
を挙げることができる。
ミセス属に属するＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌を適
当な培地で好気的に培養し、その培養液から目的物を採
取することによって製造することができる。培養温度
は、ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産菌の発育が実質的に
阻害されずにこの抗生物質の生産しうる範囲であれば、
特に制約されるものではなく、使用する生産菌に応じて
選択できるが、好ましくは２５−３０度の範囲内の温度
を挙げることができる。
【００６９】ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質生産のための種
母としては、寒天培地上、ＭＪ１４７−７２Ｆ６株の斜
面培養から得た生育物を使用する。
母としては、寒天培地上、ＭＪ１４７−７２Ｆ６株の斜
面培養から得た生育物を使用する。
【００７０】このＭＪ１４７−７２Ｆ６株の生育は通常
３ないし４日で最高に達するが、一般に充分な抗菌活性
が培地の付与されるまで続ける。この培養液中のＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質の力価の経時変化はバチルス・ステ
アロサーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により測
定できる。
３ないし４日で最高に達するが、一般に充分な抗菌活性
が培地の付与されるまで続ける。この培養液中のＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質の力価の経時変化はバチルス・ステ
アロサーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により測
定できる。
【００７１】第２の本発明の方法においては、上記のよ
うにして得られた培養物からＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
を採取するが、採取法としては微生物の生産する代謝産
物を採取するのに用いられる手段を適宜利用することか
らなる。たとえば、水と混ざらない溶媒による抽出の手
段、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手
段、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィー
などを単独または組み合わせて利用しＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質を採取できる。
うにして得られた培養物からＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
を採取するが、採取法としては微生物の生産する代謝産
物を採取するのに用いられる手段を適宜利用することか
らなる。たとえば、水と混ざらない溶媒による抽出の手
段、各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手
段、ゲルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィー
などを単独または組み合わせて利用しＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質を採取できる。
【００７２】また、分離した菌体からは、適当な有機溶
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から抽出し上記と同様に単離精製して採取することが
できる。かくして、前記した抗生物質ＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質が得られる。前記の式（Ｉ′−ａ）で表わされ
るＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導体は、式
（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を後記の実施例２に
示される如くジオキサンに溶解し、酸性条件下で２価ア
ルコールとしてエチレングリコールと反応させることに
よって得られたものである。その反応液からは、水と混
じらない有機溶媒による抽出、吸着、向流分配を利用し
たクロマトグラフィー、ゲルろ過等を組合せることによ
り、式（Ｉ′−ａ）で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質アセタール誘導体を採取できた。
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から抽出し上記と同様に単離精製して採取することが
できる。かくして、前記した抗生物質ＭＪ１４７−７２
Ｆ６物質が得られる。前記の式（Ｉ′−ａ）で表わされ
るＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導体は、式
（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を後記の実施例２に
示される如くジオキサンに溶解し、酸性条件下で２価ア
ルコールとしてエチレングリコールと反応させることに
よって得られたものである。その反応液からは、水と混
じらない有機溶媒による抽出、吸着、向流分配を利用し
たクロマトグラフィー、ゲルろ過等を組合せることによ
り、式（Ｉ′−ａ）で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６
物質アセタール誘導体を採取できた。
【００７３】他方、一般的には、式（Ｉ）のＭＪ１４７
−７２Ｆ６物質のアルデヒド基（−ＣＨＯ）に後記の式
（II）で表わされる１価アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、
ベンジルアルコール、もしくは後記の式（IIＩ）で表わ
される２価アルコール、例えばエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコールまたはカテコ
ールを有機溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムア
ミド中で酸性条件下に、例えばカンフアー・スルホン酸
又は塩化水素の存在下に室温で又は加熱下に反応させる
と、後記の式（Ｉ''）で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ
６物質のアセタール誘導体が製造できることが本発明者
らにより知見された。
−７２Ｆ６物質のアルデヒド基（−ＣＨＯ）に後記の式
（II）で表わされる１価アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、
ベンジルアルコール、もしくは後記の式（IIＩ）で表わ
される２価アルコール、例えばエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ブチレングリコールまたはカテコ
ールを有機溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムア
ミド中で酸性条件下に、例えばカンフアー・スルホン酸
又は塩化水素の存在下に室温で又は加熱下に反応させる
と、後記の式（Ｉ''）で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ
６物質のアセタール誘導体が製造できることが本発明者
らにより知見された。
【００７４】従って、第３の本発明によると、次式
（Ｉ′）
（Ｉ′）
【００７５】
【００７６】〔式中、Ｒ′は次式
【００７７】
【００７８】（但し２個のＲａは夫々に任意の炭素数の
脂肪族または芳香族の基、例えば低級アルキル基または
アラルキル基、特にベンジル基であるか、あるいは２個
のＲａは連結して任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基１個、例えば低級アルキレン基をなす）で示される基
である〕で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセ
タール誘導体が提供される。
脂肪族または芳香族の基、例えば低級アルキル基または
アラルキル基、特にベンジル基であるか、あるいは２個
のＲａは連結して任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基１個、例えば低級アルキレン基をなす）で示される基
である〕で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセ
タール誘導体が提供される。
【００７９】さらにまた、第４の本発明によると、前記
の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアルデヒド基
（−ＣＨＯ）に次式 Ｒｂ−ＯＨ （II) 〔式中、Ｒｂは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えばアルキル基である〕の１価アルコール、もし
くは次式 ＨＯ−Ｒｃ−ＯＨ （III ） 〔式中、Ｒｃは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えば低級アルキレン基である〕の２価アルコール
を反応させることから成る、次式（Ｉ''）
の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアルデヒド基
（−ＣＨＯ）に次式 Ｒｂ−ＯＨ （II) 〔式中、Ｒｂは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えばアルキル基である〕の１価アルコール、もし
くは次式 ＨＯ−Ｒｃ−ＯＨ （III ） 〔式中、Ｒｃは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えば低級アルキレン基である〕の２価アルコール
を反応させることから成る、次式（Ｉ''）
【００８０】
【００８１】〔式中、Ｒ''は次式
【００８２】
【００８３】（但しＲｂは前記の意味をもつ）で示され
る基であるか、もしくは次式
る基であるか、もしくは次式
【００８４】
【００８５】（但しＲｃは前記の意味をもつ）で示され
る基である〕で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の
アセタール誘導体の製造方法が提供される。
る基である〕で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の
アセタール誘導体の製造方法が提供される。
【００８６】さらに、第５の本発明では前記の式（Ｉ）
のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産する特性を持つスト
レプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株が提供される。
のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を生産する特性を持つスト
レプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株が提供される。
【００８７】また、第６の本発明では、式（Ｉ）のＭＪ
１４７−７２Ｆ６物質又は式（Ｉ′）のＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質アセタール誘導体を有効成分とする抗菌剤が
提供される。
１４７−７２Ｆ６物質又は式（Ｉ′）のＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質アセタール誘導体を有効成分とする抗菌剤が
提供される。
【００８８】この抗菌剤においては、有効成分化合物は
製薬学的に許容できる常用の固体又は液状担体、例えば
エタノール、水、デンプン等と混和できる。
製薬学的に許容できる常用の固体又は液状担体、例えば
エタノール、水、デンプン等と混和できる。
【００８９】以下に実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００９０】実施例１ 抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセス ＭＪ１４７
−７２Ｆ６株（微工研菌寄第１２１７４号）を、ガラク
トース２％、デキストリン２％、ソイペプトン１％、コ
ーン・スティープ・リカー０．５％、硫酸アンモニウム
０．２％、炭酸カルシウム０．２％、シリコン１滴を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注し、常法により１２０
℃で２０分滅菌したものに接種し、その後２７℃で３日
間振とう培養した。これにより、種母培養液を得た。
−７２Ｆ６株（微工研菌寄第１２１７４号）を、ガラク
トース２％、デキストリン２％、ソイペプトン１％、コ
ーン・スティープ・リカー０．５％、硫酸アンモニウム
０．２％、炭酸カルシウム０．２％、シリコン１滴を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注し、常法により１２０
℃で２０分滅菌したものに接種し、その後２７℃で３日
間振とう培養した。これにより、種母培養液を得た。
【００９１】この種母培養液を、同様に三角フラスコに
分注し滅菌したグルコース２．０％、肉エキス３．０
％、硫酸アンモニウム０．６％、硫酸マグネシウム０．
３％、リン酸二カリウム０．６％、炭酸カルシウム０．
２％、シリコン１滴を含む液体培地（ｐＨ無修正）６ｌ
に２％量を接種し、２７℃で４日間振とう培養した。
分注し滅菌したグルコース２．０％、肉エキス３．０
％、硫酸アンモニウム０．６％、硫酸マグネシウム０．
３％、リン酸二カリウム０．６％、炭酸カルシウム０．
２％、シリコン１滴を含む液体培地（ｐＨ無修正）６ｌ
に２％量を接種し、２７℃で４日間振とう培養した。
【００９２】このようにして得られた培養液を遠心分離
機にかけ菌体を分離した。この菌体にメタノール１ｌを
加え、撹はんしろ過した。このろ液はメタノールを減圧
下にて濃縮したあと、先の遠心上澄液と合わせてｐＨ
２．０に調整後、酢酸ブチル６．５ｌでＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質を抽出した。この抽出液を減圧下において濃
縮し、得られた残さ６．４ｇをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５０ｇ）を行い、クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）で溶出した。この溶出活性画分を集
め、減圧下において濃縮して得られた粗粉末を遠心液液
クロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノール−
水（５：６：４）の溶媒系を用いて溶出した。
機にかけ菌体を分離した。この菌体にメタノール１ｌを
加え、撹はんしろ過した。このろ液はメタノールを減圧
下にて濃縮したあと、先の遠心上澄液と合わせてｐＨ
２．０に調整後、酢酸ブチル６．５ｌでＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質を抽出した。この抽出液を減圧下において濃
縮し、得られた残さ６．４ｇをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５０ｇ）を行い、クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）で溶出した。この溶出活性画分を集
め、減圧下において濃縮して得られた粗粉末を遠心液液
クロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノール−
水（５：６：４）の溶媒系を用いて溶出した。
【００９３】ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を含む活性画分
は減圧濃縮後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフィー（５００ｍｌ）を行い、メタノールで展開
して精製した。この粗精製物は、シリカゲルプレートで
クロロホルム−メタノール−水（４：１：０．１）で展
開し活性画分をシリカゲルプレートからかきとり、メタ
ノールで抽出した。次にメタノールを減圧除去した残渣
の活性物質をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（３００ｍｌ）を行いメタノールで展開し
た。この活性画分から、減圧下で濃縮して１５４ｍｇの
ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を白色粉末として得た。
は減圧濃縮後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフィー（５００ｍｌ）を行い、メタノールで展開
して精製した。この粗精製物は、シリカゲルプレートで
クロロホルム−メタノール−水（４：１：０．１）で展
開し活性画分をシリカゲルプレートからかきとり、メタ
ノールで抽出した。次にメタノールを減圧除去した残渣
の活性物質をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（３００ｍｌ）を行いメタノールで展開し
た。この活性画分から、減圧下で濃縮して１５４ｍｇの
ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を白色粉末として得た。
【００９４】さらに純度を上げるために、ここで得られ
た物質の一部（約１００ｍｇ）を逆相のシリカゲルの高
速液体クロマトグラフィーを用いて７５％アセトニトリ
ル水溶液で展開した。ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の単一
の画分を集めて濃縮し、再び遠心液液クロマトグラフィ
ーによりヘキサン−メタノールの溶媒系を用いて精製
し、高純度の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の白
色粉末４８．４ｍｇを得た。
た物質の一部（約１００ｍｇ）を逆相のシリカゲルの高
速液体クロマトグラフィーを用いて７５％アセトニトリ
ル水溶液で展開した。ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の単一
の画分を集めて濃縮し、再び遠心液液クロマトグラフィ
ーによりヘキサン−メタノールの溶媒系を用いて精製
し、高純度の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の白
色粉末４８．４ｍｇを得た。
【００９５】実施例２ 抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘導体
の製造 ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質から、それのアセタール誘導
体の製造は、公知の手法に基づいて行った。すなわち実
施例１によって得られたＭＪ１４７−７２Ｆ６物質５
８．０ｍｇを１ｍｇ／ｍｌのカンファー・スルホン酸含
有のジオキサン溶液５．８ｍｌに溶解し、これに２価ア
ルコールとしてエチレングリコール１４５μｌを加えて
室温で２日間反応させた。
の製造 ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質から、それのアセタール誘導
体の製造は、公知の手法に基づいて行った。すなわち実
施例１によって得られたＭＪ１４７−７２Ｆ６物質５
８．０ｍｇを１ｍｇ／ｍｌのカンファー・スルホン酸含
有のジオキサン溶液５．８ｍｌに溶解し、これに２価ア
ルコールとしてエチレングリコール１４５μｌを加えて
室温で２日間反応させた。
【００９６】この反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加え中和し酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。この抽出液は、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、
減圧下で乾固し５５．３ｍｇの粗粉末を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にかけて、
酢酸エチル−メタノール（１５：１）で展開し、ＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘導体を含む画分を集
めて濃縮乾固した（２４．６ｍｇ）。
溶液２０ｍｌを加え中和し酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。この抽出液は、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、
減圧下で乾固し５５．３ｍｇの粗粉末を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にかけて、
酢酸エチル−メタノール（１５：１）で展開し、ＭＪ１
４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘導体を含む画分を集
めて濃縮乾固した（２４．６ｍｇ）。
【００９７】さらに精製するためにセファデックスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフィー（２００ｍｌ）により
メタノールで溶出してＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセ
タール誘導体の単一画分を集め、２１．２ｍｇの白色粉
末を得た。最後に遠心液液クロマトグラフィーをヘキサ
ン−メタノール系を用いて行い、前記の式（Ｉ′−ａ）
で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導
体の１５．９ｍｇを白色粉末として得た。
−２０カラムクロマトグラフィー（２００ｍｌ）により
メタノールで溶出してＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセ
タール誘導体の単一画分を集め、２１．２ｍｇの白色粉
末を得た。最後に遠心液液クロマトグラフィーをヘキサ
ン−メタノール系を用いて行い、前記の式（Ｉ′−ａ）
で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質アセタール誘導
体の１５．９ｍｇを白色粉末として得た。
【図１】図１はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のメタノール
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
溶液中の紫外線吸収スペクトルである。
【図２】図２はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のＫＢｒ錠剤
法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
法で測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図３】図３はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の重メタノー
ル溶液中にて室温で測定した４００ＭＨｚにおけるプロ
トン核磁気共鳴スペクトルである。
ル溶液中にて室温で測定した４００ＭＨｚにおけるプロ
トン核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】図４はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の重メタノー
ル溶液中にて室温で測定した１００ＭＨｚにおける炭素
１３核磁気共鳴スペクトルである。
ル溶液中にて室温で測定した１００ＭＨｚにおける炭素
１３核磁気共鳴スペクトルである。
【図５】図５はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール
誘導体のＫＢｒ錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトル
である。
誘導体のＫＢｒ錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトル
である。
【図６】図６はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール
誘導体の重メタノール溶液中にて室温で測定した４００
ＭＨｚにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
誘導体の重メタノール溶液中にて室温で測定した４００
ＭＨｚにおけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図７】図７はＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール
誘導体の重メタノール溶液中にて室温で測定した１００
ＭＨｚにおける炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
誘導体の重メタノール溶液中にて室温で測定した１００
ＭＨｚにおける炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
【手続補正書】
【提出日】平成４年１月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 抗生物質アルデカルマイシンとそ
の製造法、並びにその誘導体とその製造法
の製造法、並びにその誘導体とその製造法
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有する新規な
抗生物質であるアルデカルマイシンおよびアセタール誘
導体に関し、またアルデカルマイシンおよびそのアセタ
ール誘導体の製造法に関する。さらに本発明はアルデカ
ルマイシンを生産できる特性を持つ新規な微生物、スト
レプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株に関する。さら
に本発明はアルデカルマイシンおよびそれのアセタール
誘導体を有効成分とする抗菌剤に関する。
抗生物質であるアルデカルマイシンおよびアセタール誘
導体に関し、またアルデカルマイシンおよびそのアセタ
ール誘導体の製造法に関する。さらに本発明はアルデカ
ルマイシンを生産できる特性を持つ新規な微生物、スト
レプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株に関する。さら
に本発明はアルデカルマイシンおよびそれのアセタール
誘導体を有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細菌感染症の化学療法において、多剤耐
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは異なる化学構造上
の骨格を有し且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい化
合物を発見または創製することは常に要望されており、
そのための研究が行われている。
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは異なる化学構造上
の骨格を有し且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい化
合物を発見または創製することは常に要望されており、
そのための研究が行われている。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】本発明は、上記の要望に応え
ることのできる抗菌活性をもつ新規な抗生物質を提供す
ることを目的にするものである。
ることのできる抗菌活性をもつ新規な抗生物質を提供す
ることを目的にするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは有用
な新規抗生物質を発見すべく研究を行い、その結果、新
規な微生物として、ストレプトミセス属に属する菌株を
分離することに成功し、またこの菌株が新しい構造骨格
を有する抗生物質を産生することを見い出した。そし
て、この物質を単離することに成功してＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質と当初は命名した。そして、この物質の名を
アルデカルマイシン（Ａｌｄｅｃａｌｍｙｃｉｎ）と今
回、改称した。このアルデカルマイシンがグラム陽性の
細菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗
菌活性を示すことを見い出した。さらに研究を続けてア
ルデカルマイシンのアセタール誘導体｛後記の式（Ｉ）
のＲが である場合の誘導体｝を作り分析することにより、アル
デカルマイシンの化学構造を決定した。そしてアルデカ
ルマイシンが新規化合物であること及びヘキサピラノー
ス環を含むことを確認し、後記の式（Ｉ）により表わせ
ることを知見した。
な新規抗生物質を発見すべく研究を行い、その結果、新
規な微生物として、ストレプトミセス属に属する菌株を
分離することに成功し、またこの菌株が新しい構造骨格
を有する抗生物質を産生することを見い出した。そし
て、この物質を単離することに成功してＭＪ１４７−７
２Ｆ６物質と当初は命名した。そして、この物質の名を
アルデカルマイシン（Ａｌｄｅｃａｌｍｙｃｉｎ）と今
回、改称した。このアルデカルマイシンがグラム陽性の
細菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗
菌活性を示すことを見い出した。さらに研究を続けてア
ルデカルマイシンのアセタール誘導体｛後記の式（Ｉ）
のＲが である場合の誘導体｝を作り分析することにより、アル
デカルマイシンの化学構造を決定した。そしてアルデカ
ルマイシンが新規化合物であること及びヘキサピラノー
ス環を含むことを確認し、後記の式（Ｉ）により表わせ
ることを知見した。
【０００５】しかして、本発明は、ストレプトミセス属
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりア
ルデカルマイシンと命名された物質およびその製造法、
並びにそのアセタール誘導体およびその製造法について
提供するものである。さらに、本発明はアルデカルマイ
シンおよびそのアセタール誘導体を有効成分とする抗菌
剤を提供するものである。
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりア
ルデカルマイシンと命名された物質およびその製造法、
並びにそのアセタール誘導体およびその製造法について
提供するものである。さらに、本発明はアルデカルマイ
シンおよびそのアセタール誘導体を有効成分とする抗菌
剤を提供するものである。
【０００６】すなわち、第１の本発明によると次式
（Ｉ） 〔式中、Ｒはアルデヒド基−ＣＨＯである〕で表わされ
る抗生物質アルデカルマイシンもしくはその水和物が提
供される。
（Ｉ） 〔式中、Ｒはアルデヒド基−ＣＨＯである〕で表わされ
る抗生物質アルデカルマイシンもしくはその水和物が提
供される。
【０００７】本発明による式（Ｉ）のアルデカルマイシ
ンの理化学的性質は次の通りである。
ンの理化学的性質は次の通りである。
【０００８】（１）外観 白色粉末 （２）分子式 Ｃ33Ｈ54Ｏ9 （３）元素分析 実験値 計算値（Ｃ33Ｈ54Ｏ9 ・1/2 Ｈ2 Ｏとして） Ｃ ６５．４８ ６５．６４％ Ｈ ９．２９ ９．１８％ Ｏ ２５．４７ ２５．１８％ （４）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ：負イオンモード） 実験値 ：５９３．３６８７（Ｍ−Ｈ）- 計算値（Ｃ33Ｈ53Ｏ9 として）：５９３．３６８９ （５）融点 １２５〜１２８℃ （６）比旋光度 ［α］D 26−７８．７°（ｃ １．０，メタノール） （７）紫外線吸収スペクトル 添付図面の図１に示す通りである。
【０００９】（８）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤
法） 添付図面の図２の通りである。
法） 添付図面の図２の通りである。
【００１０】（９）プロトン核磁気共鳴スペクトル ４００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す
通りである。
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す
通りである。
【００１１】（１０）炭素１３核磁気共鳴スペクトル １００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図４に示す
通りである。
た炭素１３ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図４に示す
通りである。
【００１２】（１１）溶解性 メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルスルフ
ォキシドに可溶であるが水、ヘキサンに不溶である。
ォキシドに可溶であるが水、ヘキサンに不溶である。
【００１３】（１２）ＴＬＣ シリカゲル６０Ｆ254 （メルク社製）の薄層クロマトグ
ラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．３９であ
る。
ラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．３９であ
る。
【００１４】なお、本発明の式（Ｉ）のアルデカルマイ
シンの水和物は式（Ｉ）のＲとしてのアルデヒド基−Ｃ
ＨＯが基−ＣＨ（ＯＨ）2 の形に変化しているものであ
る。これは、含水有機溶媒中でのＮＭＲ分析から認めら
れる。
シンの水和物は式（Ｉ）のＲとしてのアルデヒド基−Ｃ
ＨＯが基−ＣＨ（ＯＨ）2 の形に変化しているものであ
る。これは、含水有機溶媒中でのＮＭＲ分析から認めら
れる。
【００１５】以下に、次式（Ｉ′−ａ） で表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体の
理化学的性質を示す。
理化学的性質を示す。
【００１６】（１）外観 白色粉末 （２）分子式 Ｃ35Ｈ58Ｏ10 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ：負イオンモード） 実験値 ：６３７．３９３５（Ｍ−Ｈ）- 計算値（Ｃ35Ｈ57Ｏ10として）：６３７．３９５２ （４）融点 １１３〜１１７℃ （５）比旋光度 ［α］D 26−７３．６°（ｃ １．０，メタノール） （６）紫外線吸収スペクトル 末端吸収のみである。
【００１７】（７）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤
法） 添付図面の図５に示す通りである。
法） 添付図面の図５に示す通りである。
【００１８】（８）プロトン核磁気共鳴スペクトル ４００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す
通りである。
たプロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す
通りである。
【００１９】（９）炭素１３核磁気共鳴スペクトル １００ＭＨｚにおいて重メタノール中で室温にて測定し
た炭素１３プロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図
７に示す通りである。
た炭素１３プロトンＮＭＲスペクトルは、添付図面の図
７に示す通りである。
【００２０】（１０）溶解性 メタノール、エタノール、ジオキサン、ジメチルスルフ
ォキシドに可溶であるが、水、ヘキサンに不溶である。
ォキシドに可溶であるが、水、ヘキサンに不溶である。
【００２１】（１１）ＴＬＣ シリカゲル６０Ｆ254 （メルク社製）の薄層クロマトグ
ラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．４６であ
る。
ラフィーで展開溶媒としてクロロホルム−メタノール
（２０：３）で展開したときのＲｆ値は０．４６であ
る。
【００２２】本発明による新規抗生物質であるアルデカ
ルマイシンが前記の式（Ｉ）で示される化学構造を有す
ることは、前記の式（Ｉ′−ａ）で示されるアルデカル
マイシンのアセタール誘導体のプロトンＮＭＲ，炭素１
３ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することにより前記の通
り決定された。
ルマイシンが前記の式（Ｉ）で示される化学構造を有す
ることは、前記の式（Ｉ′−ａ）で示されるアルデカル
マイシンのアセタール誘導体のプロトンＮＭＲ，炭素１
３ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することにより前記の通
り決定された。
【００２３】本発明による式（Ｉ）のアルデカルマイシ
ンおよび式（Ｉ′−ａ）のアルデカルマイシン・アセタ
ール誘導体は後記の生物学的性質を有する。
ンおよび式（Ｉ′−ａ）のアルデカルマイシン・アセタ
ール誘導体は後記の生物学的性質を有する。
【００２４】すなわち、アルデカルマイシン（Ｉ）およ
びそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）は、薬剤耐性菌
（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細菌に対し
て抗菌活性を示す。またアルデカルマイシンおよびその
アセタール誘導体は、ほ乳動物に対する急性毒性が低
い。
びそのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）は、薬剤耐性菌
（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細菌に対し
て抗菌活性を示す。またアルデカルマイシンおよびその
アセタール誘導体は、ほ乳動物に対する急性毒性が低
い。
【００２５】試験例１ 各種の微生物に対するアルデカルマイシン（Ｉ）および
そのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）の抗菌スペクトルは
日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ・ヒントン寒
天培地上で倍数希釈法によって測定した。その結果を表
１に示す。
そのアセタール誘導体（Ｉ′−ａ）の抗菌スペクトルは
日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ・ヒントン寒
天培地上で倍数希釈法によって測定した。その結果を表
１に示す。
【００２６】 表 １ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ．）（μｇ／ｍｌ） アルデカルマイシン（Ｉ） アルデカルマイシン のアセタール誘導体 供 試 菌 （Ｉ′−ａ） スタフィロコッカス・ アウレウス FDA209P ６．２５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス スミス １２．５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（多剤耐性） MS9610 ６．２５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（メチシリン 耐性）No. ５ １２．５ ６．２５ スタフィロコッカス・ アウレウス（メチシリン 耐性）No. 17 １２．５ ６．２５ ミクロコッカス・ルテウス FDA16 １２．５ １２．５ ミクロコッカス・ルテウス IFO3333 １２．５ １２．５ ミクロコッカス・ルテウス PCI1001 ５０ １２．５ バチルス・アントラシス ６．２５ ６．２５ バチルス・ズブチリス NRRL B-558 ６．２５ ６．２５ バチルス・ズブチリス PCI219 ６．２５ ６．２５ バチルス・セレウス ATCC10702 ６．２５ ６．２５ コリネバクテリウム・ ボビス 1810 １２．５ ６．２５ エシエリヒア・コリ NIHJ ＞１００ ＞１００ エシエリヒア・コリ K-12 ＞１００ ＞１００ シゲラ・ディセンテリエ JS11910 ＞１００ ＞１００ サルモネラ・ティフィ T-63 ＞１００ ＞１００ プロテウス・ブリガリス OX19 ＞１００ ＞１００ セラチア・マルセッセンス ＞１００ ＞１００ シユドモナス・エルギノサ A3 ＞５０ １００ シユドモナス・エルギノサ GN315 １００ ＞１００ クレブシエラ・ニュウ モニエ PCI602 ＞１００ ＞１００ マイコバクテリウム・スメ グマティス ATCC607 １００ １２．５ カンジダ・アルビカンス 3147 １００ ２５ 試験例２ マウスを使用して式（Ｉ）のアルデカルマイシンおよび
式（Ｉ′−ａ）のアルデカルマイシンのアセタール誘導
体の急性毒性を試験するに当たって、１０％ジメチルス
ルホキシドおよび少量のツイーン８０含有の生理食塩水
にアルデカルマイシンまたはそのアセタール誘導体を溶
解し、その溶液を尾静脈に注射し、マウスを１４日間観
察した。その結果、アルデカルマイシンのＬＤ50は１０
０ｍｇ／ｋｇ、または前記アルデカルマイシンのアセタ
ール誘導体は、１００ｍｇ／ｋｇで毒性は認められなか
った。
式（Ｉ′−ａ）のアルデカルマイシンのアセタール誘導
体の急性毒性を試験するに当たって、１０％ジメチルス
ルホキシドおよび少量のツイーン８０含有の生理食塩水
にアルデカルマイシンまたはそのアセタール誘導体を溶
解し、その溶液を尾静脈に注射し、マウスを１４日間観
察した。その結果、アルデカルマイシンのＬＤ50は１０
０ｍｇ／ｋｇ、または前記アルデカルマイシンのアセタ
ール誘導体は、１００ｍｇ／ｋｇで毒性は認められなか
った。
【００２７】さらに、第２の本発明によると、ストレプ
トミセス属に属する前記の式（Ｉ）のアルデカルマイシ
ンの生産菌を培養し、培養物からアルデカルマイシンを
採取することを特徴とする式（Ｉ）の抗生物質アルデカ
ルマイシンの製造法が提供される。
トミセス属に属する前記の式（Ｉ）のアルデカルマイシ
ンの生産菌を培養し、培養物からアルデカルマイシンを
採取することを特徴とする式（Ｉ）の抗生物質アルデカ
ルマイシンの製造法が提供される。
【００２８】本発明の方法で使用するアルデカルマイシ
ン生産菌は前述した理化学的性質および生物学的性質を
有する抗生物質を生産する能力を有するものであれば、
その種を問わず使用でき広範な微生物から選ぶことがで
きる。かかる微生物のうち、アルデカルマイシン生産菌
の具体的な好適の一例は、本発明者らにより平成元年９
月に微生物化学研究所において東京都世田谷区の土壌よ
り分離された放線菌で、ＭＪ１４７−７２Ｆ６の菌株番
号が付された菌株である。
ン生産菌は前述した理化学的性質および生物学的性質を
有する抗生物質を生産する能力を有するものであれば、
その種を問わず使用でき広範な微生物から選ぶことがで
きる。かかる微生物のうち、アルデカルマイシン生産菌
の具体的な好適の一例は、本発明者らにより平成元年９
月に微生物化学研究所において東京都世田谷区の土壌よ
り分離された放線菌で、ＭＪ１４７−７２Ｆ６の菌株番
号が付された菌株である。
【００２９】以下にＭＪ１４７−７２Ｆ６株の菌学的諸
性質について記載する。
性質について記載する。
【００３０】１．形態 ＭＪ１４７−７２Ｆ６株は、分枝した基中菌糸より、６
〜８回転のらせんを有する気菌糸を伸長する。輪生枝お
よび胞子のうは認められない。気菌糸の先端には５０個
以上の胞子の連鎖を認め、胞子の大きさは約０．６〜
０．７×０．７〜１．２ミクロンであった。なお、胞子
の表面は平滑である。
〜８回転のらせんを有する気菌糸を伸長する。輪生枝お
よび胞子のうは認められない。気菌糸の先端には５０個
以上の胞子の連鎖を認め、胞子の大きさは約０．６〜
０．７×０．７〜１．２ミクロンであった。なお、胞子
の表面は平滑である。
【００３１】２．各種培地における生育状態 色の記載について〔 〕内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ のｃｏｌｏｒ ｈ
ａｒｍｏｎｅｙｍａｎｕａｌ）を用いた。
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ のｃｏｌｏｒ ｈ
ａｒｍｏｎｅｙｍａｎｕａｌ）を用いた。
【００３２】（１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（２
７℃培養） 無色の発育上に、黄味灰〔１ 1/2ｅｃ，Ｐｕｔｔｙ〕の
気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められな
い。
７℃培養） 無色の発育上に、黄味灰〔１ 1/2ｅｃ，Ｐｕｔｔｙ〕の
気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認められな
い。
【００３３】（２）グルコース・アスパラギン寒天培地
（２７℃培養） 発育は貧弱でうす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は
認められない。
（２７℃培養） 発育は貧弱でうす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は
認められない。
【００３４】（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地
（ＩＳＰ−培地５、２７℃培養） 発育は明るい茶灰〔２ｇｅ，Ｃｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜２
ｉｇ，Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解
性色素はわずかに茶灰をおびる。
（ＩＳＰ−培地５、２７℃培養） 発育は明るい茶灰〔２ｇｅ，Ｃｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜２
ｉｇ，Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解
性色素はわずかに茶灰をおびる。
【００３５】（４）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ
−培地４、２７℃培養） 発育は良好で、うすオリーブ〔１ 1/2ｉｅ，Ｌｔ Ｏｌ
ｉｖｅ〕〜うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ
Ｔａｎ〜２ｌｅ，Ｍｕｓｔａｒｄ〕を呈し、黄味灰〔１
ｂａ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｔｉｎｔ〕の気菌糸を着生する。
溶解性色素は認められない。
−培地４、２７℃培養） 発育は良好で、うすオリーブ〔１ 1/2ｉｅ，Ｌｔ Ｏｌ
ｉｖｅ〕〜うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ
Ｔａｎ〜２ｌｅ，Ｍｕｓｔａｒｄ〕を呈し、黄味灰〔１
ｂａ，Ｙｅｌｌｏｗ Ｔｉｎｔ〕の気菌糸を着生する。
溶解性色素は認められない。
【００３６】（５）チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地
７、２７℃培養） 発育はうす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａ
ｎ〕〜オリーブ灰〔１ｌｉ，Ｌｔ Ｏｌｉｖｅ Ｄｒａ
ｂ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
７、２７℃培養） 発育はうす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａ
ｎ〕〜オリーブ灰〔１ｌｉ，Ｌｔ Ｏｌｉｖｅ Ｄｒａ
ｂ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
【００３７】（６）栄養寒天培地（２７℃培養） 発育は貧弱で、黄茶〔３ｎｉ，Ｃｌｏｖｅ Ｂｒｏｗ
ｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
ｎ〕、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
【００３８】（７）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−
培地２、２７℃培養） 発育は、うす黄茶〔２ｎｇ，Ｄｕｌｌ Ｇｏｌｄ〜２ｐ
ｉ，ＭｕｓｔａｒｄＢｒｏｗｎ〕、気菌糸は着生せず、
溶解性色素はわずかに茶色味を帯びる。
培地２、２７℃培養） 発育は、うす黄茶〔２ｎｇ，Ｄｕｌｌ Ｇｏｌｄ〜２ｐ
ｉ，ＭｕｓｔａｒｄＢｒｏｗｎ〕、気菌糸は着生せず、
溶解性色素はわずかに茶色味を帯びる。
【００３９】（８）オートミール・寒天培地（ＩＳＰ−
培地３、２７℃培養） 発育は無色、黄味灰〔２ｂａ，Ｐｅａｒｌ〕の気菌糸を
わずかに着生し、溶解性色素は認められない。
培地３、２７℃培養） 発育は無色、黄味灰〔２ｂａ，Ｐｅａｒｌ〕の気菌糸を
わずかに着生し、溶解性色素は認められない。
【００４０】（９）グリセリン・硝酸塩寒天培地（２７
℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
【００４１】（１０）スターチ寒天培地（２７℃培養） うす黄茶〔２ｉｅ，Ｌｔ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｔａｎ〕〜
灰味黄茶〔２ｐｌ，Ｍｕｓｔａｒｄ Ｂｒｏｗｎ〕の発
育上に、白色の気菌糸をわずかに着生する。溶解性色素
は認められない。
灰味黄茶〔２ｐｌ，Ｍｕｓｔａｒｄ Ｂｒｏｗｎ〕の発
育上に、白色の気菌糸をわずかに着生する。溶解性色素
は認められない。
【００４２】（１１）リンゴ酸石灰寒天培地（２７℃培
養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
【００４３】（１２）セルロース（濾紙片添加合成液、
２７℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
２７℃培養） 発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
【００４４】（１３）ゼラチン穿刺培養 １５％単純ゼラチン培地（２０℃培養）では、発育はう
す黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の場合、２７℃培
養では生育が認められず、２０℃培養でごくわずかに無
色の発育を認めるが、気菌糸および溶解性色素は観察さ
れない。
す黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められない。
グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の場合、２７℃培
養では生育が認められず、２０℃培養でごくわずかに無
色の発育を認めるが、気菌糸および溶解性色素は観察さ
れない。
【００４５】（１４）脱脂牛乳（３７℃培養） 発育は無色〜うす黄、気菌糸は着生せず、溶解性色素も
認められない。
認められない。
【００４６】３．生理的性質 （１）生育温度範囲 グルコース・アスパラギン寒天培地（グルコース１．０
％，アスパラギン０．０５％，リン酸二カリウム０．０
５％，紐寒天３．０％，ｐＨ７．０）およびスターチ・
無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）を用い、６℃、１０
℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７℃、５０℃
の各温度で試験した結果、５０℃を除き、そのいずれの
温度でも発育し、生育至適温度は２４℃付近と思われ
る。
％，アスパラギン０．０５％，リン酸二カリウム０．０
５％，紐寒天３．０％，ｐＨ７．０）およびスターチ・
無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）を用い、６℃、１０
℃、２０℃、２４℃、２７℃、３０℃、３７℃、５０℃
の各温度で試験した結果、５０℃を除き、そのいずれの
温度でも発育し、生育至適温度は２４℃付近と思われ
る。
【００４７】（２）ゼラチンの液化（１５％単純ゼラチ
ン培地、２０℃培養；グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地、２０℃および２７℃培養） １５％単純ゼラチン培地では培養後７日目頃より液化が
始まるが、その作用は中等度である。グルコース・ペプ
トン・ゼラチン培地においては、生育が極めて悪く、培
養後２０日間を経過しても液化は認められなかった。
ン培地、２０℃培養；グルコース・ペプトン・ゼラチン
培地、２０℃および２７℃培養） １５％単純ゼラチン培地では培養後７日目頃より液化が
始まるが、その作用は中等度である。グルコース・ペプ
トン・ゼラチン培地においては、生育が極めて悪く、培
養後２０日間を経過しても液化は認められなかった。
【００４８】（３）スターチの加水分解（スターチ・無
機塩寒天培地およびスターチ寒天培地、いずれも２７℃
培養） いずれの培地においても培養後１０日目頃より、水解性
が認められその作用は中等度である。
機塩寒天培地およびスターチ寒天培地、いずれも２７℃
培養） いずれの培地においても培養後１０日目頃より、水解性
が認められその作用は中等度である。
【００４９】（４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂
牛乳、３７℃培養） ３５日間の培養で凝固及びペプトン化は認められない。
牛乳、３７℃培養） ３５日間の培養で凝固及びペプトン化は認められない。
【００５０】（５）メラニン様色素の生成（トリプトン
・イースト・ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イー
スト・鉄寒天培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培
地、ＩＳＰ−培地７；いずれも２７℃培養） いずれの培地でも陰性である。
・イースト・ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イー
スト・鉄寒天培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培
地、ＩＳＰ−培地７；いずれも２７℃培養） いずれの培地でも陰性である。
【００５１】（６）炭素源の利用性（プリドハム・ゴド
リーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９；スターチ・無機塩寒
天培地（ＩＳＰ−培地４）のスターチ抜き；いずれも２
７℃培養） 双方の培地で、Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｄ
−キシロース、ラムノース、スターチを利用して発育
し、シュクロース、イノシトール、ラフィノースは利用
しない。Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール、ラクト
ースはおそらく利用すると思われる。
リーブ寒天培地、ＩＳＰ−培地９；スターチ・無機塩寒
天培地（ＩＳＰ−培地４）のスターチ抜き；いずれも２
７℃培養） 双方の培地で、Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｄ
−キシロース、ラムノース、スターチを利用して発育
し、シュクロース、イノシトール、ラフィノースは利用
しない。Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンニトール、ラクト
ースはおそらく利用すると思われる。
【００５２】（７）リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰
寒天培地、２７℃培養） 陰性である。
寒天培地、２７℃培養） 陰性である。
【００５３】（８）硝酸塩の還元反応（０．１％硝酸カ
リウム含有ペプトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養） 陰性である。
リウム含有ペプトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養） 陰性である。
【００５４】（９）セルロースの分解（濾紙片添加合成
液、２７℃培養） ４０日間培養の観察では分解は認められない。
液、２７℃培養） ４０日間培養の観察では分解は認められない。
【００５５】以上の性状を要約すると、ＭＪ１４７−７
２Ｆ６株は、その形態上、気菌糸がらせん形成を有し、
輪生枝及び胞子のうは認められない。気菌糸の先端には
５０個以上の胞子を連鎖し、その表面は平滑である。種
々の培地で、発育は無色あるいはうす黄茶を呈し、気菌
糸は着生が少なく、溶解性色素も認められない。至適生
育温度は２４℃付近にあり、比較的低い温度でも生育が
認められる。メラニン様色素の生成は陰性、スターチの
水解性は中等度、脱脂牛乳の凝固・ペプトン化は認めら
れず、１５％単純ゼラチンの液化は中等度である。この
生産菌はアロエ（ユリ科 アロエ属 キダチロカイ）エ
キスにグリセリン、イーストエキス及び無機塩を加えた
特殊な培地上に３０℃で分離されたものであるが、その
組成の培地に最も良く生育する。次に生育の良いのがス
ターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）であり、生
育の良い場合は黄味灰の気菌糸を豊富（ぼってりと）に
着生する。又、前に述べた生育状態の記載では顕著でな
いが、グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５）等でＣｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ
の発育と記されており、黒っぽい色を呈するのもこの株
の特徴である。
２Ｆ６株は、その形態上、気菌糸がらせん形成を有し、
輪生枝及び胞子のうは認められない。気菌糸の先端には
５０個以上の胞子を連鎖し、その表面は平滑である。種
々の培地で、発育は無色あるいはうす黄茶を呈し、気菌
糸は着生が少なく、溶解性色素も認められない。至適生
育温度は２４℃付近にあり、比較的低い温度でも生育が
認められる。メラニン様色素の生成は陰性、スターチの
水解性は中等度、脱脂牛乳の凝固・ペプトン化は認めら
れず、１５％単純ゼラチンの液化は中等度である。この
生産菌はアロエ（ユリ科 アロエ属 キダチロカイ）エ
キスにグリセリン、イーストエキス及び無機塩を加えた
特殊な培地上に３０℃で分離されたものであるが、その
組成の培地に最も良く生育する。次に生育の良いのがス
ターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ−培地４）であり、生
育の良い場合は黄味灰の気菌糸を豊富（ぼってりと）に
着生する。又、前に述べた生育状態の記載では顕著でな
いが、グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５）等でＣｏｖｅｒｔ Ｔａｎ〜Ｓｌａｔｅ Ｔａｎ
の発育と記されており、黒っぽい色を呈するのもこの株
の特徴である。
【００５６】なお、細胞壁に含まれる２，６−ジアミノ
ピメリン酸はＬＬ−型であった。
ピメリン酸はＬＬ−型であった。
【００５７】これらの性状より、ＭＪ１４７−７２Ｆ６
株は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。
株は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）
属に属すると考えられる。
【００５８】ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託申請し、平成３年４月９日、微
工研菌寄第１２１７４号として受託された。
物工業技術研究所に寄託申請し、平成３年４月９日、微
工研菌寄第１２１７４号として受託された。
【００５９】第２の本発明の方法においては、アルデカ
ルマイシンの製造は次の通り行われる。
ルマイシンの製造は次の通り行われる。
【００６０】すなわち、アルデカルマイシンの製造はア
ルデカルマイシン生産菌を栄養培地中に接種して、２７
℃の温度で好気的に振とうしながら培養することによっ
て行われ、アルデカルマイシンを含む培養物が得られ
る。このような目的に用いる栄養培地としては、放線菌
の栄養源として使用しうるものが使用される。栄養源と
して、例えば市販されているペプトン、肉エキス、コー
ン・スティープ・リカー、落花生粉、大豆粉、酵母エキ
ス、硫酸アンモニウム等の窒素源が使用でき、また、グ
リセリン、でん粉、グルコース、ガラクトース、デキス
トリン等の炭水化物あるいは脂肪などの炭素源が使用で
きる。さらに、食塩、リン酸塩、炭酸カルシウムなどの
無機塩を添加して使用できる。その他必要に応じて微量
の金属塩を添加することができる。これらのものは、ア
ルデカルマイシン生産菌が利用し、アルデカルマイシン
の生産に役立つものであればよく、公知の放線菌の培養
材料はすべて用いることができるアルデカルマイシン 生産菌は、ストレプトミセス属に属
するアルデカルマイシンの生産能を有する微生物が使用
される。具体的には、本発明者らの分離したストレプト
ミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株がアルデカルマイシン
を生産することが本発明者らによって明らかにされてい
るが、その他の菌株については、抗生物質生産菌の単離
の常法によって自然界より分離することが可能である。
また、ストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を含
めて、アルデカルマイシンの生産菌を放射線照射その他
の変異処理に付して、アルデカルマイシンの生産能を高
める余地も残っている。さらに、遺伝子工学的手法によ
ってアルデカルマイシンの生産も可能である。
ルデカルマイシン生産菌を栄養培地中に接種して、２７
℃の温度で好気的に振とうしながら培養することによっ
て行われ、アルデカルマイシンを含む培養物が得られ
る。このような目的に用いる栄養培地としては、放線菌
の栄養源として使用しうるものが使用される。栄養源と
して、例えば市販されているペプトン、肉エキス、コー
ン・スティープ・リカー、落花生粉、大豆粉、酵母エキ
ス、硫酸アンモニウム等の窒素源が使用でき、また、グ
リセリン、でん粉、グルコース、ガラクトース、デキス
トリン等の炭水化物あるいは脂肪などの炭素源が使用で
きる。さらに、食塩、リン酸塩、炭酸カルシウムなどの
無機塩を添加して使用できる。その他必要に応じて微量
の金属塩を添加することができる。これらのものは、ア
ルデカルマイシン生産菌が利用し、アルデカルマイシン
の生産に役立つものであればよく、公知の放線菌の培養
材料はすべて用いることができるアルデカルマイシン 生産菌は、ストレプトミセス属に属
するアルデカルマイシンの生産能を有する微生物が使用
される。具体的には、本発明者らの分離したストレプト
ミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株がアルデカルマイシン
を生産することが本発明者らによって明らかにされてい
るが、その他の菌株については、抗生物質生産菌の単離
の常法によって自然界より分離することが可能である。
また、ストレプトミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株を含
めて、アルデカルマイシンの生産菌を放射線照射その他
の変異処理に付して、アルデカルマイシンの生産能を高
める余地も残っている。さらに、遺伝子工学的手法によ
ってアルデカルマイシンの生産も可能である。
【００６１】アルデカルマイシンは、ストレプトミセス
属に属するアルデカルマイシン生産菌を適当な培地で好
気的に培養し、その培養液から目的物を採取することに
よって製造することができる。培養温度は、アルデカル
マイシン生産菌の発育が実質的に阻害されずにこの抗生
物質の生産しうる範囲であれば、特に制約されるもので
はなく、使用する生産菌に応じて選択できるが、好まし
くは２５−３０℃の範囲内の温度を挙げることができ
る。
属に属するアルデカルマイシン生産菌を適当な培地で好
気的に培養し、その培養液から目的物を採取することに
よって製造することができる。培養温度は、アルデカル
マイシン生産菌の発育が実質的に阻害されずにこの抗生
物質の生産しうる範囲であれば、特に制約されるもので
はなく、使用する生産菌に応じて選択できるが、好まし
くは２５−３０℃の範囲内の温度を挙げることができ
る。
【００６２】アルデカルマイシンの生産のための種母と
しては、寒天培地上、ＭＪ１４７−７２Ｆ６株の斜面培
養から得た生育物を使用する。
しては、寒天培地上、ＭＪ１４７−７２Ｆ６株の斜面培
養から得た生育物を使用する。
【００６３】このＭＪ１４７−７２Ｆ６株の生育は通常
３ないし４日で最高に達するが、一般に充分な抗菌活性
が培地に付与されるまで続ける。この培養液中のアルデ
カルマイシンの力価の経時変化はバチルス・ステアロサ
ーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により測定でき
る。
３ないし４日で最高に達するが、一般に充分な抗菌活性
が培地に付与されるまで続ける。この培養液中のアルデ
カルマイシンの力価の経時変化はバチルス・ステアロサ
ーモフィルスを被検菌とする円筒平板法により測定でき
る。
【００６４】第２の本発明の方法においては、上記のよ
うにして得られた培養物からアルデカルマイシンを採取
するが、採取法としては微生物の生産する代謝産物を採
取するのに用いられる手段を適宜利用することからな
る。たとえば、水と混ざらない溶媒による抽出の手段、
各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手段、ゲ
ルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィーなどを
単独または組み合わせて利用しアルデカルマイシンを採
取できる。
うにして得られた培養物からアルデカルマイシンを採取
するが、採取法としては微生物の生産する代謝産物を採
取するのに用いられる手段を適宜利用することからな
る。たとえば、水と混ざらない溶媒による抽出の手段、
各種吸着剤に対する吸着親和性の差を利用する手段、ゲ
ルろ過、向流分配を利用したクロマトグラフィーなどを
単独または組み合わせて利用しアルデカルマイシンを採
取できる。
【００６５】また、分離した菌体からは、適当な有機溶
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から抽出し上記と同様に単離精製して採取することが
できる。かくして、前記した抗生物質アルデカルマイシ
ンが得られる。前記の式（Ｉ′−ａ）で表わされるアル
デカルマイシンのアセタール誘導体は、式（Ｉ）のアル
デカルマイシンを後記の実施例２に示される如くジオキ
サンに溶解し、酸性条件下で２価アルコールとしてエチ
レングリコールと反応させることによって得られたもの
である。その反応液からは、水と混じらない有機溶媒に
よる抽出、吸着、向流分配を利用したクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過等を組合せることにより、式（Ｉ′−ａ）
で表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体を
採取できた。
媒を用いた溶媒抽出法や菌体破砕による溶出法により菌
体から抽出し上記と同様に単離精製して採取することが
できる。かくして、前記した抗生物質アルデカルマイシ
ンが得られる。前記の式（Ｉ′−ａ）で表わされるアル
デカルマイシンのアセタール誘導体は、式（Ｉ）のアル
デカルマイシンを後記の実施例２に示される如くジオキ
サンに溶解し、酸性条件下で２価アルコールとしてエチ
レングリコールと反応させることによって得られたもの
である。その反応液からは、水と混じらない有機溶媒に
よる抽出、吸着、向流分配を利用したクロマトグラフィ
ー、ゲルろ過等を組合せることにより、式（Ｉ′−ａ）
で表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体を
採取できた。
【００６６】他方、一般的には、式（Ｉ）のアルデカル
マイシンのアルデヒド基（−ＣＨＯ）に後記の式（II）
で表わされる１価アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジル
アルコール、もしくは後記の式（III)で表わされる２価
アルコール、例えばエチレングリコール、プロピレング
リコール、ブチレングリコールまたはカテコールを有機
溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド中で酸
性条件下に、例えばカンフアー・スルホン酸又は塩化水
素の存在下に室温で又は加熱下に反応させると、後記の
式（Ｉ″）で表わされるアルデカルマイシンのアセター
ル誘導体が製造できることが本発明者らにより知見され
た。
マイシンのアルデヒド基（−ＣＨＯ）に後記の式（II）
で表わされる１価アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジル
アルコール、もしくは後記の式（III)で表わされる２価
アルコール、例えばエチレングリコール、プロピレング
リコール、ブチレングリコールまたはカテコールを有機
溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド中で酸
性条件下に、例えばカンフアー・スルホン酸又は塩化水
素の存在下に室温で又は加熱下に反応させると、後記の
式（Ｉ″）で表わされるアルデカルマイシンのアセター
ル誘導体が製造できることが本発明者らにより知見され
た。
【００６７】従って、第３の本発明によると、次式
（Ｉ′） 〔式中、Ｒ′は次式 （但し２個のＲa は夫々に任意の炭素数の脂肪族または
芳香族の基、例えば低級アルキル基またはアラルキル
基、特にベンジル基であるか、あるいは２個のＲaは連
結して任意の炭素数の脂肪族または芳香族の基１個、例
えば低級アルキレン基をなす）で示される基である〕で
表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体が提
供される。
（Ｉ′） 〔式中、Ｒ′は次式 （但し２個のＲa は夫々に任意の炭素数の脂肪族または
芳香族の基、例えば低級アルキル基またはアラルキル
基、特にベンジル基であるか、あるいは２個のＲaは連
結して任意の炭素数の脂肪族または芳香族の基１個、例
えば低級アルキレン基をなす）で示される基である〕で
表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体が提
供される。
【００６８】さらにまた、第４の本発明によると、前記
の式（Ｉ）のアルデカルマイシンのアルデヒド基（−Ｃ
ＨＯ）に次式 Ｒb −ＯＨ （II) 〔式中、Ｒb は任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えばアルキル基である〕の１価アルコール、もし
くは次式 ＨＯ−Ｒc −ＯＨ （III) 〔式中、Ｒc は任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えば低級アルキレン基である〕の２価アルコール
を反応させることから成る、次式（Ｉ″） 〔式中、Ｒ″は次式 （但しＲb は前記の意味をもつ）示される基であるか、
もしくは次式 （但しＲc は前記の意味をもつ）で示される基である〕
で表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体の
製造方法が提供される。
の式（Ｉ）のアルデカルマイシンのアルデヒド基（−Ｃ
ＨＯ）に次式 Ｒb −ＯＨ （II) 〔式中、Ｒb は任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えばアルキル基である〕の１価アルコール、もし
くは次式 ＨＯ−Ｒc −ＯＨ （III) 〔式中、Ｒc は任意の炭素数の脂肪族または芳香族の
基、例えば低級アルキレン基である〕の２価アルコール
を反応させることから成る、次式（Ｉ″） 〔式中、Ｒ″は次式 （但しＲb は前記の意味をもつ）示される基であるか、
もしくは次式 （但しＲc は前記の意味をもつ）で示される基である〕
で表わされるアルデカルマイシンのアセタール誘導体の
製造方法が提供される。
【００６９】さらに、第５の本発明では前記の式（Ｉ）
のアルデカルマイシンを生産する特性を持つストレプト
ミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株が提供される。
のアルデカルマイシンを生産する特性を持つストレプト
ミセス ＭＪ１４７−７２Ｆ６株が提供される。
【００７０】また、第６の本発明では、式（Ｉ）のアル
デカルマイシン又は式（Ｉ′）のアルデカルマイシンの
アセタール誘導体を有効成分とする抗菌剤が提供され
る。
デカルマイシン又は式（Ｉ′）のアルデカルマイシンの
アセタール誘導体を有効成分とする抗菌剤が提供され
る。
【００７１】この抗菌剤においては、有効成分化合物は
製薬学的に許容できる常用の固体又は液状担体、例えば
エタノール、水、デンプン等と混和できる。
製薬学的に許容できる常用の固体又は液状担体、例えば
エタノール、水、デンプン等と混和できる。
【００７２】以下に実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００７３】実施例１ 抗生物質アルデカルマイシンの製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセス ＭＪ１４７
−７２Ｆ６株（微工研菌寄第１２１７４号）を、ガラク
トース２％、デキストリン２％、ソイペプトン１％、コ
ーン・スティープ・リカー０．５％、硫酸アンモニウム
０．２％、炭酸カルシウム０．２％、シリコン１滴を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注し、常法により１２０
℃で２０分滅菌したものに接種し、その後２７℃で３日
間振とう培養した。これにより、種母培養液を得た。
−７２Ｆ６株（微工研菌寄第１２１７４号）を、ガラク
トース２％、デキストリン２％、ソイペプトン１％、コ
ーン・スティープ・リカー０．５％、硫酸アンモニウム
０．２％、炭酸カルシウム０．２％、シリコン１滴を含
む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５０
０ｍｌ容）に１１０ｍｌずつ分注し、常法により１２０
℃で２０分滅菌したものに接種し、その後２７℃で３日
間振とう培養した。これにより、種母培養液を得た。
【００７４】この種母培養液を、同様に三角フラスコに
分注し滅菌したグルコース２．０％、肉エキス３．０
％、硫酸アンモニウム０．６％、硫酸マグネシウム０．
３％、リン酸二カリウム０．６％、炭酸カルシウム０．
２％、シリコン１滴を含む液体培地（ｐＨ無修正）６ｌ
に２％量を接種し、２７℃で４日間振とう培養した。
分注し滅菌したグルコース２．０％、肉エキス３．０
％、硫酸アンモニウム０．６％、硫酸マグネシウム０．
３％、リン酸二カリウム０．６％、炭酸カルシウム０．
２％、シリコン１滴を含む液体培地（ｐＨ無修正）６ｌ
に２％量を接種し、２７℃で４日間振とう培養した。
【００７５】このようにして得られた培養液を遠心分離
機にかけ菌体を分離した。この菌体にメタノール１ｌを
加え、撹はんしろ過した。このろ液はメタノールを減圧
下にて濃縮したあと、先の遠心上澄液と合わせてｐＨ
２．０に調整後、酢酸ブチル６．５ｌでアルデカルマイ
シンを抽出した。この抽出液を減圧下において濃縮し、
得られた残さ６．４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５０ｇ）を行い、クロロホルム−メタノール
（１０：１）で溶出した。この溶出活性画分を集め、減
圧下において濃縮して得られた粗粉末を遠心液液クロマ
トグラフィーによりクロロホルム−メタノール−水
（５：６：４）の溶媒系を用いて溶出した。
機にかけ菌体を分離した。この菌体にメタノール１ｌを
加え、撹はんしろ過した。このろ液はメタノールを減圧
下にて濃縮したあと、先の遠心上澄液と合わせてｐＨ
２．０に調整後、酢酸ブチル６．５ｌでアルデカルマイ
シンを抽出した。この抽出液を減圧下において濃縮し、
得られた残さ６．４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（５０ｇ）を行い、クロロホルム−メタノール
（１０：１）で溶出した。この溶出活性画分を集め、減
圧下において濃縮して得られた粗粉末を遠心液液クロマ
トグラフィーによりクロロホルム−メタノール−水
（５：６：４）の溶媒系を用いて溶出した。
【００７６】アルデカルマイシンを含む活性画分は減圧
濃縮後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィー（５００ｍｌ）を行い、メタノールで展開して精
製した。この粗精製物は、シリカゲルプレートでクロロ
ホルム−メタノール−水（４：１：０．１）で展開し活
性画分をシリカゲルプレートからかきとり、メタノール
で抽出した。次にメタノールを減圧除去した残渣の活性
物質をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（３００ｍｌ）を行いメタノールで展開した。この
活性画分から、減圧下で濃縮して１５４ｍｇのアルデカ
ルマイシンを白色粉末として得た。
濃縮後、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フィー（５００ｍｌ）を行い、メタノールで展開して精
製した。この粗精製物は、シリカゲルプレートでクロロ
ホルム−メタノール−水（４：１：０．１）で展開し活
性画分をシリカゲルプレートからかきとり、メタノール
で抽出した。次にメタノールを減圧除去した残渣の活性
物質をセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（３００ｍｌ）を行いメタノールで展開した。この
活性画分から、減圧下で濃縮して１５４ｍｇのアルデカ
ルマイシンを白色粉末として得た。
【００７７】さらに純度を上げるために、ここで得られ
たアルデカルマイシンの一部（約１００ｍｇ）を逆相の
シリカゲルの高速液体クロマトグラフィーを用いて７５
％アセトニトリル水溶液で展開した。アルデカルマイシ
ンの単一の画分を集めて濃縮し、再び遠心液液クロマト
グラフィーによりヘキサン−メタノールの溶媒系を用い
て精製し、高純度の式（Ｉ）のアルデカルマイシンの白
色粉末４８．４ｍｇを得た。
たアルデカルマイシンの一部（約１００ｍｇ）を逆相の
シリカゲルの高速液体クロマトグラフィーを用いて７５
％アセトニトリル水溶液で展開した。アルデカルマイシ
ンの単一の画分を集めて濃縮し、再び遠心液液クロマト
グラフィーによりヘキサン−メタノールの溶媒系を用い
て精製し、高純度の式（Ｉ）のアルデカルマイシンの白
色粉末４８．４ｍｇを得た。
【００７８】実施例２ 抗生物質アルデカルマイシンのアセタール誘導体の製造アルデカルマイシン から、それのアセタール誘導体の製
造は、公知の手法に基づいて行った。すなわち実施例１
によって得られたアルデカルマイシン５８．０ｍｇを１
ｍｇ／ｍｌのカンファー・スルホン酸含有のジオキサン
溶液５．８ｍｌに溶解し、これに２価アルコールとして
エチレングリコール１４５μｌを加えて室温で２日間反
応させた。
造は、公知の手法に基づいて行った。すなわち実施例１
によって得られたアルデカルマイシン５８．０ｍｇを１
ｍｇ／ｍｌのカンファー・スルホン酸含有のジオキサン
溶液５．８ｍｌに溶解し、これに２価アルコールとして
エチレングリコール１４５μｌを加えて室温で２日間反
応させた。
【００７９】この反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加え中和し酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。この抽出液は、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、
減圧下で乾固し５５．３ｍｇの粗粉末を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にかけて、
酢酸エチル−メタノール（１５：１）で展開し、アルデ
カルマイシンのアセタール誘導体を含む画分を集めて濃
縮乾固した（２４．６ｍｇ）。
溶液２０ｍｌを加え中和し酢酸エチル４０ｍｌで抽出し
た。この抽出液は、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、
減圧下で乾固し５５．３ｍｇの粗粉末を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ）にかけて、
酢酸エチル−メタノール（１５：１）で展開し、アルデ
カルマイシンのアセタール誘導体を含む画分を集めて濃
縮乾固した（２４．６ｍｇ）。
【００８０】さらに精製するためにセファデックスＬＨ
−２０カラムクロマトグラフィー（２００ｍｌ）により
メタノールで溶出してアルデカルマイシンのアセタール
誘導体の単一画分を集め、２１．２ｍｇの白色粉末を得
た。最後に遠心液液クロマトグラフィーをヘキサン−メ
タノール系を用いて行い、前記の式（Ｉ′−ａ）で表わ
されるアルデカルマイシンのアセタール誘導体の１５．
９ｍｇを白色粉末として得た。
−２０カラムクロマトグラフィー（２００ｍｌ）により
メタノールで溶出してアルデカルマイシンのアセタール
誘導体の単一画分を集め、２１．２ｍｇの白色粉末を得
た。最後に遠心液液クロマトグラフィーをヘキサン−メ
タノール系を用いて行い、前記の式（Ｉ′−ａ）で表わ
されるアルデカルマイシンのアセタール誘導体の１５．
９ｍｇを白色粉末として得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はアルデカルマイシンのメタノール溶液中
の紫外線吸収スペクトルである。
の紫外線吸収スペクトルである。
【図２】図２はアルデカルマイシンのＫＢｒ錠剤法で測
定した赤外線吸収スペクトルである。
定した赤外線吸収スペクトルである。
【図３】図３はアルデカルマイシンの重メタノール溶液
中にて室温で測定した４００ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
中にて室温で測定した４００ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
【図４】図４はアルデカルマイシンの重メタノール溶液
中にて室温で測定した１００ＭＨｚにおける炭素１３核
磁気共鳴スペクトルである。
中にて室温で測定した１００ＭＨｚにおける炭素１３核
磁気共鳴スペクトルである。
【図５】図５はアルデカルマイシンのアセタール誘導体
のＫＢｒ錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルであ
る。
のＫＢｒ錠剤法で測定した赤外線吸収スペクトルであ
る。
【図６】図６はアルデカルマイシンのアセタール誘導体
の重メタノール溶液中にて室温で測定した４００ＭＨｚ
におけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
の重メタノール溶液中にて室温で測定した４００ＭＨｚ
におけるプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図７】図７はアルデカルマイシンのアセタール誘導体
の重メタノール溶液中にて室温で測定した１００ＭＨｚ
における炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
の重メタノール溶液中にて室温で測定した１００ＭＨｚ
における炭素１３核磁気共鳴スペクトルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図４】
【図６】
【図７】
フロントページの続き (72)発明者 澤 竜一 神奈川県綾瀬市綾西４丁目６番７号 (72)発明者 浜田 雅 東京都新宿区内藤町１番26号
Claims (6)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 〔式中、Ｒはアルデヒド基−ＣＨＯである〕で表わされ
る抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質もしくはその水和
物。 - 【請求項２】 ストレプトミセス属に属する請求項１に
記載の式（Ｉ）のＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の生産菌を
培養し、培養物からＭＪ１４７−７２Ｆ６物質を採取す
ることを特徴とする抗生物質ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質
の製造方法。 - 【請求項３】 次式（Ｉ′） 〔式中、Ｒ′は次式 （但し２個のＲａは夫々に任意の炭素数の脂肪族または
芳香族の基であるか、あるいは２個のＲａは連結して任
意の炭素数の脂肪族または芳香族の基をなす）で示され
る基である〕で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質の
アセタール誘導体。 - 【請求項４】 請求項１に示される式（Ｉ）のＭＪ１４
７−７２Ｆ６物質のアルデヒド基（−ＣＨＯ）に次式 Ｒｂ−ＯＨ （II) 〔式中、Ｒｂは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の基
である〕の１価アルコール、もしくは次式 ＨＯ−Ｒｃ−ＯＨ （III ） 〔式中、Ｒｃは任意の炭素数の脂肪族または芳香族の基
である〕の２価アルコールを反応させることから成る、
次式（Ｉ''） 〔式中、Ｒ''は次式 （但しＲｂは前記の意味をもつ）で示される基である
か、もしくは次式 （但しＲｃは前記の意味をもつ）で示される基である〕
で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセタール誘
導体の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）のＭＪ１４７
−７２Ｆ６物質を生産する特性を持つストレプトミセス
ＭＪ１４７−７２Ｆ６株。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされる
ＭＪ１４７−７２Ｆ６物質あるいは請求項２に記載の式
（Ｉ′）で表わされるＭＪ１４７−７２Ｆ６物質のアセ
タール誘導体を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15371391A JP3055973B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-30 | 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14417991 | 1991-05-21 | ||
| JP3-144179 | 1991-05-21 | ||
| JP15371391A JP3055973B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-30 | 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05222086A true JPH05222086A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3055973B2 JP3055973B2 (ja) | 2000-06-26 |
Family
ID=26475684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15371391A Expired - Lifetime JP3055973B2 (ja) | 1991-05-21 | 1991-05-30 | 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3055973B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041787A1 (ja) * | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | キノリンカルバルデヒド類の製造方法 |
-
1991
- 1991-05-30 JP JP15371391A patent/JP3055973B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041787A1 (ja) * | 2002-11-06 | 2004-05-21 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | キノリンカルバルデヒド類の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3055973B2 (ja) | 2000-06-26 |
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