JPH1057089A - 抗生物質テトロマイシンｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４およびｃ５とその製造法 - Google Patents
抗生物質テトロマイシンｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４およびｃ５とその製造法Info
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- JPH1057089A JPH1057089A JP8216484A JP21648496A JPH1057089A JP H1057089 A JPH1057089 A JP H1057089A JP 8216484 A JP8216484 A JP 8216484A JP 21648496 A JP21648496 A JP 21648496A JP H1057089 A JPH1057089 A JP H1057089A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低毒性で多剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）
に優れた抗菌活性を示す新しい分子骨格の抗生物質を提
供する。 【解決手段】 テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４
およびＣ５が下記の一般式（Ｉ）で表される抗生物質と
して得られる。 テトロマイシンＣ１： テトロマイシンＣ２： テトロマイシンＣ３： テトロマイシンＣ４： テトロマイシンＣ５：
に優れた抗菌活性を示す新しい分子骨格の抗生物質を提
供する。 【解決手段】 テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４
およびＣ５が下記の一般式（Ｉ）で表される抗生物質と
して得られる。 テトロマイシンＣ１： テトロマイシンＣ２： テトロマイシンＣ３： テトロマイシンＣ４： テトロマイシンＣ５：
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はすぐれた抗菌活性を
有する新規な抗生物質であるテトロマイシン（Tetromyc
in）Ｃ１、テトロマイシンＣ２、テトロマイシンＣ３、
テトロマイシンＣ４およびテトロマイシンＣ５に関し、
またこれらテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５の製造法に関する。さらに本発明はテトロマイシ
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５あるいはこれらの
塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
有する新規な抗生物質であるテトロマイシン（Tetromyc
in）Ｃ１、テトロマイシンＣ２、テトロマイシンＣ３、
テトロマイシンＣ４およびテトロマイシンＣ５に関し、
またこれらテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５の製造法に関する。さらに本発明はテトロマイシ
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５あるいはこれらの
塩を有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】細菌感染症の化学療法において、多剤耐
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは、異なる化学構造
の骨格を有して且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい
化合物の発見または創製することは常に望まれており、
そのための研究が行なわれている。
性菌の出現は重大な問題である。従来知られるまたは使
用されている既知の抗菌性化合物とは、異なる化学構造
の骨格を有して且つ優れた抗菌活性と性質を示す新しい
化合物の発見または創製することは常に望まれており、
そのための研究が行なわれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の要望
に応えることができる優れた抗菌活性を持つ新規な抗生
物質を提供することを目的にするものである。
に応えることができる優れた抗菌活性を持つ新規な抗生
物質を提供することを目的にするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは有用
な抗生物質を発見すべく研究を行ない、その結果として
先に、新規な微生物として、ストレプトミセス属に属す
る菌株を分離することに成功した。この菌株はストレプ
トミセス・エスピー MK67-CF9 と命名した。また、この
菌株が新しい構造骨格を有する抗生物質を産生している
ことを見い出した。そして、その抗生物質２種を単離す
ることに成功してテトロマイシン（Tetromycin）Ａおよ
びテトロマイシンＢとそれぞれ命名した。テトロマイシ
ンＡおよびテトロマイシンＢがグラム陽性の細菌ならび
にその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗菌活性を
示すことを見い出し、そしてテトロマイシンＡおよびＢ
が下記の一般式（Ａ）により表わせることを知見した。
な抗生物質を発見すべく研究を行ない、その結果として
先に、新規な微生物として、ストレプトミセス属に属す
る菌株を分離することに成功した。この菌株はストレプ
トミセス・エスピー MK67-CF9 と命名した。また、この
菌株が新しい構造骨格を有する抗生物質を産生している
ことを見い出した。そして、その抗生物質２種を単離す
ることに成功してテトロマイシン（Tetromycin）Ａおよ
びテトロマイシンＢとそれぞれ命名した。テトロマイシ
ンＡおよびテトロマイシンＢがグラム陽性の細菌ならび
にその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗菌活性を
示すことを見い出し、そしてテトロマイシンＡおよびＢ
が下記の一般式（Ａ）により表わせることを知見した。
【０００５】 但しＲ´はテトロマイシンＡではアセチル基を示し、ま
たテトロマイシンＢでは水素原子を示す。テトロマイシ
ンＡおよびＢの理化学的性質と生物学的性質は特開平8-
165286号公報（1996年 6月25日公開）に詳細に記載され
ている。
たテトロマイシンＢでは水素原子を示す。テトロマイシ
ンＡおよびＢの理化学的性質と生物学的性質は特開平8-
165286号公報（1996年 6月25日公開）に詳細に記載され
ている。
【０００６】本発明者らは今回、研究を続けてその結
果、前記のストレプトミセス属に属する菌株であるMK67
-CF9株がテトロマイシンＡおよびＢ以外の別の新規な抗
生物質を産生していることを見い出した。そして、その
抗生物質５種を単離することに成功してそれぞれにテト
ロマイシン（Tetromycin）Ｃ１、テトロマイシンＣ２、
テトロマイシンＣ３、テトロマイシンＣ４およびテトロ
マイシンＣ５と命名をした。また、これらテトロマイシ
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５がグラム陽性の細
菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗菌
活性を示すことを見い出した。さらに、テトロマイシン
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を分析することによ
り、テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
の化学構造を決定した。そしてテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５が新規化合物であることを確
認し、後記の一般式（Ｉ）に表わせることを知見した。
果、前記のストレプトミセス属に属する菌株であるMK67
-CF9株がテトロマイシンＡおよびＢ以外の別の新規な抗
生物質を産生していることを見い出した。そして、その
抗生物質５種を単離することに成功してそれぞれにテト
ロマイシン（Tetromycin）Ｃ１、テトロマイシンＣ２、
テトロマイシンＣ３、テトロマイシンＣ４およびテトロ
マイシンＣ５と命名をした。また、これらテトロマイシ
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５がグラム陽性の細
菌並びにその薬剤耐性菌（メチシリン耐性菌等）に抗菌
活性を示すことを見い出した。さらに、テトロマイシン
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を分析することによ
り、テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
の化学構造を決定した。そしてテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５が新規化合物であることを確
認し、後記の一般式（Ｉ）に表わせることを知見した。
【０００７】しかして、本発明は、ストレプトミセス属
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりテ
トロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５と命名
された新規な抗生物質およびその製造法について提供す
るものである。さらに、本発明はテトロマイシンＣ１、
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４および（または）Ｃ５を有効成分とす
る抗菌剤を提供するものである。
に属する微生物を培養して得られて本発明者らによりテ
トロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５と命名
された新規な抗生物質およびその製造法について提供す
るものである。さらに、本発明はテトロマイシンＣ１、
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４および（または）Ｃ５を有効成分とす
る抗菌剤を提供するものである。
【０００８】すなわち、第１の本発明によると、次の一
般式（Ｉ） （式中、ＲはテトロマイシンＣ１では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ２では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ３では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ４では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ５では次式 で示される基である）によりそれぞれ表わされる抗生物
質テトロマイシンＣ１、テトロマイシンＣ２、テトロマ
イシンＣ３、テトロマイシンＣ４およびテトロマイシン
Ｃ５、あるいはそれらの塩が提供される。
般式（Ｉ） （式中、ＲはテトロマイシンＣ１では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ２では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ３では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ４では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ５では次式 で示される基である）によりそれぞれ表わされる抗生物
質テトロマイシンＣ１、テトロマイシンＣ２、テトロマ
イシンＣ３、テトロマイシンＣ４およびテトロマイシン
Ｃ５、あるいはそれらの塩が提供される。
【０００９】本発明によるテトロマイシンＣ１の理化学
的性状は次の通りである。 （１）外 観：無色針状結晶 （２）分子式：Ｃ50Ｈ64Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z 889.4352 (MH+ ) 計算値 m/z 889.4374 （４）融 点： 190−193 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝−26.0°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図１に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図２に示す通りである。
的性状は次の通りである。 （１）外 観：無色針状結晶 （２）分子式：Ｃ50Ｈ64Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z 889.4352 (MH+ ) 計算値 m/z 889.4374 （４）融 点： 190−193 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝−26.0°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図１に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図２に示す通りである。
【００１０】（８）炭素13核磁気共鳴スペクトル： 125
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.26である。
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図３に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.26である。
【００１１】本発明によるテトロマイシンＣ２の理化学
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4233 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 195−198 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝− 3.1°（ｃ 0.51,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図４に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図５に示す通りである。
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4233 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 195−198 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝− 3.1°（ｃ 0.51,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図４に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図５に示す通りである。
【００１２】（８）炭素13核磁気共鳴スペクトル： 125
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.23である。
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図６に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.23である。
【００１３】本発明によるテトロマイシンＣ３の理化学
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4247 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 193−196 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝− 7.6°（ｃ 0.51,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図７に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図８に示す通りである。
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4247 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 193−196 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝− 7.6°（ｃ 0.51,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図７に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図８に示す通りである。
【００１４】（８）炭素13核磁気共鳴スペクトル： 125
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図９に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.16である。
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図９に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.16である。
【００１５】本発明によるテトロマイシンＣ４の理化学
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4189 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 205−207 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝＋31.7°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図10に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図11に示す通りである。
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ49Ｈ62Ｏ14 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
875.4189 (MH+ )計算値 m/z 875.4218 （４）融 点： 205−207 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝＋31.7°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図10に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図11に示す通りである。
【００１６】（８）炭素13核磁気共鳴スペクトル： 125
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図12に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.11である。
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図12に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.11である。
【００１７】本発明によるテトロマイシンＣ５の理化学
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ50Ｈ65ＮＯ13 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
888.4531 (MH+ )計算値 m/z 888.4534 （４）融 点： 208−211 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝−27.4°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図13に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図14に示す通りである。
的性状はつぎの通りである。 （１）外 観：無色プリズム状結晶 （２）分子式：Ｃ50Ｈ65ＮＯ13 （３）高分解能質量分析（ＨＲＦＡＢＭＳ):実験値 m/z
888.4531 (MH+ )計算値 m/z 888.4534 （４）融 点： 208−211 ℃ （５）比旋光度：〔α〕D 25＝−27.4°（ｃ 0.53,アセ
トン） （６）赤外線吸収スぺクトル：添付図面の図13に示す通
りである。 （７）プロトン核磁気共鳴スペクトル： 500ＭＨｚにお
いて重クロロホルム中で室温にて測定したプロトンＮＭ
Ｒスペクトルは、添付図面の図14に示す通りである。
【００１８】（８）炭素13核磁気共鳴スペクトル： 125
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図15に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.17である。
ＭＨｚにおいて重クロロホルム中で室温で測定した炭素
13ＮＭＲスペクトルは、添付図面の図15に示す通りであ
る。 （９）薄層クロマトグラフィー：シリカゲル60Ｆ
254 （メルク社製、Art.5628）の薄層クロマトグラフィ
ーで、展開溶媒としてクロロホルム−エタノール（20：
１）を用いて展開したときのＲｆ値は0.17である。
【００１９】なお、テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、
Ｃ４およびＣ５の塩には、製薬的に許容できる塩、アル
カリ金属、たとえばナトリウム、カリウム、あるいはア
ルカリ土類金属、たとえばカルシウム、マグネシウムと
の塩、およびアンモニウム塩が例示される。
Ｃ４およびＣ５の塩には、製薬的に許容できる塩、アル
カリ金属、たとえばナトリウム、カリウム、あるいはア
ルカリ土類金属、たとえばカルシウム、マグネシウムと
の塩、およびアンモニウム塩が例示される。
【００２０】本発明による新規抗生物質であるテトロマ
イシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５が前記の一般
式（Ｉ）で示される化学構造を有することは、プロトン
ＮＭＲ、炭素13ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することに
より前記の通り決定された。本発明による一般式（Ｉ）
で示されるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５は後記の生物学的性質を有する。すなわち、テト
ロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、多剤
耐性菌（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細菌
に対して抗菌活性を示す。またテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、ほ乳動物に対する急性毒
性が低い。
イシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５が前記の一般
式（Ｉ）で示される化学構造を有することは、プロトン
ＮＭＲ、炭素13ＮＭＲ等の分析を詳細に検討することに
より前記の通り決定された。本発明による一般式（Ｉ）
で示されるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５は後記の生物学的性質を有する。すなわち、テト
ロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、多剤
耐性菌（メチシリン耐性菌等）を含むグラム陽性の細菌
に対して抗菌活性を示す。またテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、ほ乳動物に対する急性毒
性が低い。
【００２１】試験例１ 各種の微生物に対するテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ．）
（μg/ml）は日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ
・ヒントン寒天培地上で倍数希釈法によって測定した。
その結果を抗菌スペクトルとして表１に示す。
３、Ｃ４およびＣ５の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ．）
（μg/ml）は日本化学療法学会標準法に基づき、ミュラ
・ヒントン寒天培地上で倍数希釈法によって測定した。
その結果を抗菌スペクトルとして表１に示す。
【００２２】
【００２３】
【００２４】
【００２５】試験例２ マウスを使用して本発明のテトロマイシンＣ１、Ｃ２、
Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の急性毒性を試験した。このため
に、10％ジメチルスルホキシドおよびツイーン80含有の
生理食塩水にテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４お
よびＣ５をそれぞれ溶解して、その溶液を腹腔内に注射
し、各マウスを14日間観察した。その結果、テトロマイ
シンＣ１、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５のＬＤ50は、 100mg／
kg以上、テトロマイシンＣ２のＬＤ50は75mg／kgであっ
た。
Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の急性毒性を試験した。このため
に、10％ジメチルスルホキシドおよびツイーン80含有の
生理食塩水にテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４お
よびＣ５をそれぞれ溶解して、その溶液を腹腔内に注射
し、各マウスを14日間観察した。その結果、テトロマイ
シンＣ１、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５のＬＤ50は、 100mg／
kg以上、テトロマイシンＣ２のＬＤ50は75mg／kgであっ
た。
【００２６】第２の本発明によると、ストレプトミセス
属に属する前記の一般式（Ｉ）のテトロマイシンＣ１、
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産菌を培養し、その培
養物から、テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５の少なくとも一つを採取することを特徴とする一
般式（Ｉ）の抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４および（または）Ｃ５の製造法が提供される。
属に属する前記の一般式（Ｉ）のテトロマイシンＣ１、
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産菌を培養し、その培
養物から、テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およ
びＣ５の少なくとも一つを採取することを特徴とする一
般式（Ｉ）の抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４および（または）Ｃ５の製造法が提供される。
【００２７】本発明の方法で使用するテトロマイシンＣ
１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産菌（以下で単に
「テトロマイシン生産菌」という）は、前述した理化学
的性質および生物学的性質を有する抗生物質を生産する
能力を有するものであれば、その種を問わず使用でき広
範な微生物から選ぶことができる。かかる微生物のう
ち、テトロマイシン生産菌の具体的な好適の一例は、本
発明者らにより平成５年11月に微生物化学研究所におい
て横浜市港北区の土壌より分離された放線菌で、MK67-C
F9菌株番号が付された菌株である。
１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産菌（以下で単に
「テトロマイシン生産菌」という）は、前述した理化学
的性質および生物学的性質を有する抗生物質を生産する
能力を有するものであれば、その種を問わず使用でき広
範な微生物から選ぶことができる。かかる微生物のう
ち、テトロマイシン生産菌の具体的な好適の一例は、本
発明者らにより平成５年11月に微生物化学研究所におい
て横浜市港北区の土壌より分離された放線菌で、MK67-C
F9菌株番号が付された菌株である。
【００２８】以下にMK67-CF9株の菌学的諸性質について
記載する。 １．形態 MK67-CF9株は、分岐した基生菌糸より気菌糸を伸長し、
気菌糸の先端は、らせん状あるいはループ状を呈する。
輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖は、５〜20個以
上の長円形の胞子が連鎖する。胞子の大きさは、約 0.4
〜 0.5× 0.8〜1.0ミクロンであり、胞子の表面は平滑
である。なお、集束菌糸、および胞子のうは認められな
い。
記載する。 １．形態 MK67-CF9株は、分岐した基生菌糸より気菌糸を伸長し、
気菌糸の先端は、らせん状あるいはループ状を呈する。
輪生枝は認められない。成熟した胞子鎖は、５〜20個以
上の長円形の胞子が連鎖する。胞子の大きさは、約 0.4
〜 0.5× 0.8〜1.0ミクロンであり、胞子の表面は平滑
である。なお、集束菌糸、および胞子のうは認められな
い。
【００２９】２．各種培地における生育状態 色の記載について［ ］内に示す標準は、コンティナー
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
のColor Harmoney Manual)を用いた。
・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモ
ニー・マニュアル（Container Corporation ofAmerica
のColor Harmoney Manual)を用いた。
【００３０】（１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（27
℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白〜明るいオリーブ灰［１ g
e, Citron Gray］の気菌糸をややうっすらと着生し、溶
解性色素は認められない。 （２）グルコース・アスパラギン寒天培地（27℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生
し、溶解性色素は認められない。 （３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP-培地
５、27℃培養） 黄味灰［1 1/2 ec, Putty 〜 2 ie,Lt Mustard Tan］の
発育上に、緑味白［1dc, Putty]の気菌糸を着生し、溶
解性色素はかすかに茶色味を帯びる。 （４）スターチ・無機塩寒天培地（ISP-培地４、27℃培
養） 無色〜うす黄［1 1/2 ca, Cream 〜 2 ca,Lt Ivory］の
発育上に、明るいオリーブ灰［1 cb, Parchment 〜 1 d
c, Putty］の気菌糸を着生し、溶解性色素は認められな
い。
℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白〜明るいオリーブ灰［１ g
e, Citron Gray］の気菌糸をややうっすらと着生し、溶
解性色素は認められない。 （２）グルコース・アスパラギン寒天培地（27℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白の気菌糸をうっすらと着生
し、溶解性色素は認められない。 （３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP-培地
５、27℃培養） 黄味灰［1 1/2 ec, Putty 〜 2 ie,Lt Mustard Tan］の
発育上に、緑味白［1dc, Putty]の気菌糸を着生し、溶
解性色素はかすかに茶色味を帯びる。 （４）スターチ・無機塩寒天培地（ISP-培地４、27℃培
養） 無色〜うす黄［1 1/2 ca, Cream 〜 2 ca,Lt Ivory］の
発育上に、明るいオリーブ灰［1 cb, Parchment 〜 1 d
c, Putty］の気菌糸を着生し、溶解性色素は認められな
い。
【００３１】（５）チロシン寒天培地（ISP-培地７、27
℃培養） 灰味黄茶［3 lg, Adobe Brown 〜3 li, Beaver］の発育
上に、緑味白［1 dc,Putty]の気菌糸を着生する。溶解
性色素は暗い茶を呈する。 （６）栄養寒天培地（27℃培養） 無色〜うす黄［2 ca, Lt Ivory］の発育上に、白の気菌
糸をうっすらとわずかに着生し、溶解性色素は認められ
ない。 （７）イースト・麦芽寒天培地（ISP-培地２、27℃培
養） うす黄茶［2 le, Mustard ］〜茶灰［2 nl, Covert Bro
wn］の発育上に、黄味灰［1 cb, Parchment 〜1 ec, Lt
Citron Gray］の気菌糸を着生し、溶解性色素は茶色味
を帯びる。 （８）オートミール寒天培地（ISP-培地３、27℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白〜黄味灰［1 cb, Parchmen
t 〜1 ec, Lt CitronGray］の気菌糸を着生し、溶解性
色素は認められない。 （９）スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらとわずかに着生
し、溶解性色素は認められない。
℃培養） 灰味黄茶［3 lg, Adobe Brown 〜3 li, Beaver］の発育
上に、緑味白［1 dc,Putty]の気菌糸を着生する。溶解
性色素は暗い茶を呈する。 （６）栄養寒天培地（27℃培養） 無色〜うす黄［2 ca, Lt Ivory］の発育上に、白の気菌
糸をうっすらとわずかに着生し、溶解性色素は認められ
ない。 （７）イースト・麦芽寒天培地（ISP-培地２、27℃培
養） うす黄茶［2 le, Mustard ］〜茶灰［2 nl, Covert Bro
wn］の発育上に、黄味灰［1 cb, Parchment 〜1 ec, Lt
Citron Gray］の気菌糸を着生し、溶解性色素は茶色味
を帯びる。 （８）オートミール寒天培地（ISP-培地３、27℃培養） 無色〜うす黄の発育上に、白〜黄味灰［1 cb, Parchmen
t 〜1 ec, Lt CitronGray］の気菌糸を着生し、溶解性
色素は認められない。 （９）スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に、白の気菌糸をうっすらとわずかに着生
し、溶解性色素は認められない。
【００３２】３．生理的性質 （１）生育温度範囲 スターチ・無機塩寒天培地（ISP-培地４）を用い、10
℃、20℃、24℃、27℃、30℃、37℃、50℃の各温度で試
験した結果、10℃、50℃を除き、そのいずれの温度でも
生育する。生育至適温度は27℃付近と思われる。 （２）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培
地、ISP-培地４およびスターチ寒天培地、いずれも27℃
培養） いずれの培地においても陰性である。
℃、20℃、24℃、27℃、30℃、37℃、50℃の各温度で試
験した結果、10℃、50℃を除き、そのいずれの温度でも
生育する。生育至適温度は27℃付近と思われる。 （２）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培
地、ISP-培地４およびスターチ寒天培地、いずれも27℃
培養） いずれの培地においても陰性である。
【００３３】（３）メラニン様色素の生成（トリプトン
・イースト・ブロス、ISP-培地１；ぺプトン・イースト
・鉄寒天培地、ISP-培地６；チロシン寒天培地、ISP-培
地７；いずれも27℃培養） ぺプトン・イースト・鉄寒天培地（ISP-培地６）におい
ては陰性である。トリプトン・イースト・ブロス（ISP-
培地１）およびチロシン寒天培地（ISP-培地７）におい
てはおそらく陰性である。 （４）炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、ISP-培地９、27℃培養） Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、
ラムノースおよびＤ−マンニトールを利用して発育し、
Ｌ−アラビノースはおそらく利用する。イノシトールは
おそらく利用せず、シュクロースおよびラフィノースは
利用しない。◎ （５）硝酸塩の還元反応（ 0.1％硝酸カリウム含有ペプ
トン水、ISP-培地８、27℃培養） 陰性である。
・イースト・ブロス、ISP-培地１；ぺプトン・イースト
・鉄寒天培地、ISP-培地６；チロシン寒天培地、ISP-培
地７；いずれも27℃培養） ぺプトン・イースト・鉄寒天培地（ISP-培地６）におい
ては陰性である。トリプトン・イースト・ブロス（ISP-
培地１）およびチロシン寒天培地（ISP-培地７）におい
てはおそらく陰性である。 （４）炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、ISP-培地９、27℃培養） Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、
ラムノースおよびＤ−マンニトールを利用して発育し、
Ｌ−アラビノースはおそらく利用する。イノシトールは
おそらく利用せず、シュクロースおよびラフィノースは
利用しない。◎ （５）硝酸塩の還元反応（ 0.1％硝酸カリウム含有ペプ
トン水、ISP-培地８、27℃培養） 陰性である。
【００３４】以上を要約すると、MK67-CF9株は、その形
態上、分枝した基生菌糸より気菌糸を伸長する。気菌糸
の先端はらせん状あるいはループ状を呈する。輪生枝、
集束菌糸、胞子のうは認められない。成熟した胞子鎖に
は５〜20個以上の長円形の胞子を連鎖し、その表面は平
滑である。種々の培地で、うす黄〜うす黄茶の発育上
に、黄味灰〜緑味白の気菌糸を着生し、溶解性色素はIS
P-培地２、５および７で茶色味を帯びるが、他の培地で
は認められない。生育至適温度は、27℃付近である。メ
ラニン様色素の生成は、ISP-培地６では陰性、ISP-培地
１および７ではおそらく陰性である。スターチの水解性
は陰性である。なお、細胞壁に含まれる2,6-ジアミノピ
メリン酸はLL−型であった。
態上、分枝した基生菌糸より気菌糸を伸長する。気菌糸
の先端はらせん状あるいはループ状を呈する。輪生枝、
集束菌糸、胞子のうは認められない。成熟した胞子鎖に
は５〜20個以上の長円形の胞子を連鎖し、その表面は平
滑である。種々の培地で、うす黄〜うす黄茶の発育上
に、黄味灰〜緑味白の気菌糸を着生し、溶解性色素はIS
P-培地２、５および７で茶色味を帯びるが、他の培地で
は認められない。生育至適温度は、27℃付近である。メ
ラニン様色素の生成は、ISP-培地６では陰性、ISP-培地
１および７ではおそらく陰性である。スターチの水解性
は陰性である。なお、細胞壁に含まれる2,6-ジアミノピ
メリン酸はLL−型であった。
【００３５】これらの性状により、MK67-CF9株は、スト
レプトミセス（Streptomyces) 属に属すると考えられ
る。近縁の既知菌種を検索すると、ストレプトミセス・
ニベウス（Streptomyces niveus)〔文献１:Shirling,
E.B. and D. Gottlieb,「International Journal of Sy
stematic Bacteriology」18巻、 152頁、1968年および
文献２：Skerman, V.B.D., V.McGowan and P.H.A. Snea
th,「International Journal of Systematic Bacteriol
ogy」30巻、 394頁、1980年〕、およびストレプトミセ
ス・オリバセオビリディス（Streptomyces olivaceoviri
dis）〔文献１：Shirling, E.B. and D. Gottlieb,「In
ternational Journal of Systematic Bacteriology」19
巻、 458頁、1969年および文献２：Skerman, V.B.D.,
V.McGowan and P.H.A. Sneath,「International Journa
l of Systematic Bacteriology」30巻、 395頁、1980
年〕があげられた。そこで、上記の２菌種およびMK67-C
F9株を実地に比較検討する予定である。したがって、現
時点では、MK67-CF9株をストレプトミセス・エスピー
（Streptomyces sp.) MK67-CF9とする。なお、MK67-CF9
株を工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託申請し、
平成 6年10月28日、寄託番号FERM P-14609として受託さ
れた。
レプトミセス（Streptomyces) 属に属すると考えられ
る。近縁の既知菌種を検索すると、ストレプトミセス・
ニベウス（Streptomyces niveus)〔文献１:Shirling,
E.B. and D. Gottlieb,「International Journal of Sy
stematic Bacteriology」18巻、 152頁、1968年および
文献２：Skerman, V.B.D., V.McGowan and P.H.A. Snea
th,「International Journal of Systematic Bacteriol
ogy」30巻、 394頁、1980年〕、およびストレプトミセ
ス・オリバセオビリディス（Streptomyces olivaceoviri
dis）〔文献１：Shirling, E.B. and D. Gottlieb,「In
ternational Journal of Systematic Bacteriology」19
巻、 458頁、1969年および文献２：Skerman, V.B.D.,
V.McGowan and P.H.A. Sneath,「International Journa
l of Systematic Bacteriology」30巻、 395頁、1980
年〕があげられた。そこで、上記の２菌種およびMK67-C
F9株を実地に比較検討する予定である。したがって、現
時点では、MK67-CF9株をストレプトミセス・エスピー
（Streptomyces sp.) MK67-CF9とする。なお、MK67-CF9
株を工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託申請し、
平成 6年10月28日、寄託番号FERM P-14609として受託さ
れた。
【００３６】第２の本発明の方法によると、テトロマイ
シンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、ストレプト
ミセス属に属するテトロマイシン生産菌を適当な培地で
好気的に培養し、その培養液から目的の抗生物質の少な
くとも一つを採取することによって、製造することがで
きる。
シンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、ストレプト
ミセス属に属するテトロマイシン生産菌を適当な培地で
好気的に培養し、その培養液から目的の抗生物質の少な
くとも一つを採取することによって、製造することがで
きる。
【００３７】第２の本発明の方法において、テトロマイ
シンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の製造の好まし
い実施方法は次の通りである。すなわち、テトロマイシ
ン生産菌を栄養培地中に接種し、適当な培養温度で好気
的に振とうしながら培養し、産生されたテトロマイシン
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を含む培養物を得
る。このような目的に用いる栄養培地としては、放線菌
の培養に利用しうるものが使用される。栄養源として、
例えば市販されているペプトン、酵母エキス、コーン・
スティープ・リカー、硫酸アンモニウム等の窒素源が使
用でき、またグリセリン、でん粉、グルコース、ガラク
トース、デキストリン等の炭水化物あるいは脂肪などの
炭素源が使用できる。さらに食塩、炭酸カルシウム等の
無機塩を添加して使用できる。その他必要に応じ微量の
金属塩を添加することができる。これらのものは、テト
ロマイシン生産菌が利用し、テトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産に役に立つものであれ
ばよく、公知の放線菌の培養材料はすべて用いることが
できる。
シンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の製造の好まし
い実施方法は次の通りである。すなわち、テトロマイシ
ン生産菌を栄養培地中に接種し、適当な培養温度で好気
的に振とうしながら培養し、産生されたテトロマイシン
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を含む培養物を得
る。このような目的に用いる栄養培地としては、放線菌
の培養に利用しうるものが使用される。栄養源として、
例えば市販されているペプトン、酵母エキス、コーン・
スティープ・リカー、硫酸アンモニウム等の窒素源が使
用でき、またグリセリン、でん粉、グルコース、ガラク
トース、デキストリン等の炭水化物あるいは脂肪などの
炭素源が使用できる。さらに食塩、炭酸カルシウム等の
無機塩を添加して使用できる。その他必要に応じ微量の
金属塩を添加することができる。これらのものは、テト
ロマイシン生産菌が利用し、テトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の生産に役に立つものであれ
ばよく、公知の放線菌の培養材料はすべて用いることが
できる。
【００３８】テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４お
よびＣ５の大量生産のためには、寒天培地上のMK67-CF9
株の斜面培養から得た生育物を接種菌として用い、これ
を栄養培地に接種して種母培養液を調製し、ついで種母
培養液を大量の栄養培地に接種して好気的に深部培養す
るのが都合よい。
よびＣ５の大量生産のためには、寒天培地上のMK67-CF9
株の斜面培養から得た生育物を接種菌として用い、これ
を栄養培地に接種して種母培養液を調製し、ついで種母
培養液を大量の栄養培地に接種して好気的に深部培養す
るのが都合よい。
【００３９】培養温度は、テトロマイシン生産菌の発育
が実質的に阻害されずに目的の抗生物質を生産しうる範
囲であれば、特に制約されるものでなく、使用する生産
菌に応じて選択できるが、好ましくは、25〜30℃の範囲
内の温度、特に27℃付近の温度を挙げることができる。
が実質的に阻害されずに目的の抗生物質を生産しうる範
囲であれば、特に制約されるものでなく、使用する生産
菌に応じて選択できるが、好ましくは、25〜30℃の範囲
内の温度、特に27℃付近の温度を挙げることができる。
【００４０】テトロマイシン生産菌として使用する場
合、MK67-CF9株の生育は通常３ないし４日で最高に達す
るが、一般に充分な抗菌活性が培地に付与されるまで続
ける。この培養液中のテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５の力価の経時変化は、ミクロコッカ
ス・ルテウス IFO 3333 あるいはバチルス・ステアロサ
ーモフィルスを被験菌とする円筒平板法により測定でき
る。
合、MK67-CF9株の生育は通常３ないし４日で最高に達す
るが、一般に充分な抗菌活性が培地に付与されるまで続
ける。この培養液中のテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５の力価の経時変化は、ミクロコッカ
ス・ルテウス IFO 3333 あるいはバチルス・ステアロサ
ーモフィルスを被験菌とする円筒平板法により測定でき
る。
【００４１】第２の本発明の方法においては、上記のよ
うにして得られた培養物からテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の少なくとも一つをそれぞれ
単独にまたは混合物として採取する。その採取法として
は微生物の生産する代謝物を採取するのに用いられる採
取手段を適宜利用することからなる。例えば、水と混ざ
らない溶媒による抽出の手段、各種吸着剤に対する吸着
親和性の差を利用する手段、ゲルろ過、向流分配を利用
したクロマトグラフィー等を単独または組み合わせて利
用しテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
をそれぞれ単独または混合物として採取できる。また、
分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出
法や菌体破砕による溶出法によって菌体から抽出して上
記と同様に単離精製して採取することがでる。かくし
て、前記した抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５が得られる。
うにして得られた培養物からテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の少なくとも一つをそれぞれ
単独にまたは混合物として採取する。その採取法として
は微生物の生産する代謝物を採取するのに用いられる採
取手段を適宜利用することからなる。例えば、水と混ざ
らない溶媒による抽出の手段、各種吸着剤に対する吸着
親和性の差を利用する手段、ゲルろ過、向流分配を利用
したクロマトグラフィー等を単独または組み合わせて利
用しテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
をそれぞれ単独または混合物として採取できる。また、
分離した菌体からは、適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出
法や菌体破砕による溶出法によって菌体から抽出して上
記と同様に単離精製して採取することがでる。かくし
て、前記した抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５が得られる。
【００４２】前記したおり、本発明によるテトロマイシ
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、メチシリン耐
性菌のような薬剤耐性菌を含めて各種のグラム陽性細菌
に対して優れた抗菌活性を有し、しかも急性毒性が低
い。
ンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は、メチシリン耐
性菌のような薬剤耐性菌を含めて各種のグラム陽性細菌
に対して優れた抗菌活性を有し、しかも急性毒性が低
い。
【００４３】したがって、第３の本発明では、一般式
（Ｉ）で表わされるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、
Ｃ４およびＣ５またはそれらの塩の少なくとも一つを有
効成分とする抗菌剤が提供される。
（Ｉ）で表わされるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、
Ｃ４およびＣ５またはそれらの塩の少なくとも一つを有
効成分とする抗菌剤が提供される。
【００４４】第３の本発明の抗菌剤は、有効成分化合物
が製薬学的に許容できる常用の固体または液状担体、例
えばエタノール、水、でん粉等と混和されて製剤化した
組成物の形であることができる。
が製薬学的に許容できる常用の固体または液状担体、例
えばエタノール、水、でん粉等と混和されて製剤化した
組成物の形であることができる。
【００４５】本発明のテトロマイシンＣ１〜Ｃ５を医療
用抗菌剤として用いる場合には、一般的に経口的にまた
は非経口的に投与できる。一般的に、テトロマイシンＣ
１〜Ｃ５またはその製薬学的に許容できる塩は、賦形剤
あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐薬など
の製剤の形で投与される。賦形剤および担体としては製
薬学上許容されるものが選ばれ、その種類および組成
は、投与経路や投与方法によって決まる。たとえば、液
状の担体として水、アルコールもしくは大豆油、ごま
油、ミネラル油などの動植物油、または合成油などが用
いられる。固体担体としては、マルトース、シュークロ
ースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデ
キストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムな
どの有機酸塩などが使用される。
用抗菌剤として用いる場合には、一般的に経口的にまた
は非経口的に投与できる。一般的に、テトロマイシンＣ
１〜Ｃ５またはその製薬学的に許容できる塩は、賦形剤
あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐薬など
の製剤の形で投与される。賦形剤および担体としては製
薬学上許容されるものが選ばれ、その種類および組成
は、投与経路や投与方法によって決まる。たとえば、液
状の担体として水、アルコールもしくは大豆油、ごま
油、ミネラル油などの動植物油、または合成油などが用
いられる。固体担体としては、マルトース、シュークロ
ースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデ
キストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムな
どの有機酸塩などが使用される。
【００４６】注射剤として製剤する場合には、テトロマ
イシンＣ１〜Ｃ５と混和できる液状担体は、一般に生理
食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マン
ニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエ
チレングリコールなどのグルコース類であることができ
る。またイノシトール、マンニトール、グルコース、マ
ンノース、マルトース、シュークロースなどの糖類、フ
ェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤とともに
凍結乾燥製剤としそれを投与時に注射用の適当な溶剤、
たとえば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解して使用でき
る。
イシンＣ１〜Ｃ５と混和できる液状担体は、一般に生理
食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マン
ニトールなどの糖類溶液、エチレングリコール、ポリエ
チレングリコールなどのグルコース類であることができ
る。またイノシトール、マンニトール、グルコース、マ
ンノース、マルトース、シュークロースなどの糖類、フ
ェニルアラニンなどのアミノ酸類などの賦形剤とともに
凍結乾燥製剤としそれを投与時に注射用の適当な溶剤、
たとえば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸などの静脈投与用液体に溶解して使用でき
る。
【００４７】製剤された抗菌剤組成物中におけるテトロ
マイシンＣ１〜Ｃ５の含量は製剤型により種々異なる
が、通常は0.1 〜99重量％、好ましくは１〜90重量％で
ある。たとえば、注射液の場合には、通常 0.1〜５重量
％の含量でテトロマイシンＣ１〜Ｃ５を含むようにすれ
ばよい。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロ
ップ剤などの形態で用いられる。錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤の場合には、一般にテトロマイシンＣ１〜Ｃ
５の含量は、３〜 100重量％、好ましくは、５〜90重量
％であり、残りは担体である。
マイシンＣ１〜Ｃ５の含量は製剤型により種々異なる
が、通常は0.1 〜99重量％、好ましくは１〜90重量％で
ある。たとえば、注射液の場合には、通常 0.1〜５重量
％の含量でテトロマイシンＣ１〜Ｃ５を含むようにすれ
ばよい。経口投与の場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロ
ップ剤などの形態で用いられる。錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤の場合には、一般にテトロマイシンＣ１〜Ｃ
５の含量は、３〜 100重量％、好ましくは、５〜90重量
％であり、残りは担体である。
【００４８】本発明によるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、
Ｃ３、Ｃ４またはＣ５の投与量は、患者の年齢、体重、
症状、治療目的などにより決定される。しかし、その投
与量は動物試験の結果など種々の状況を勘案して総投与
量が一定を越えない範囲で、連続的または間けつ的に投
与できる。一定条件下における投与の適量と投与回数
は、専門医の決定による。
Ｃ３、Ｃ４またはＣ５の投与量は、患者の年齢、体重、
症状、治療目的などにより決定される。しかし、その投
与量は動物試験の結果など種々の状況を勘案して総投与
量が一定を越えない範囲で、連続的または間けつ的に投
与できる。一定条件下における投与の適量と投与回数
は、専門医の決定による。
【００４９】
【発明の実施の形態】以下に実施例により本発明をさら
に詳細に説明する。実施例１ 抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４および
Ｃ５の製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセスMK67-CF9株
（FERM P-14609）をグリセリン２％、デキストリン２
％、バクトソイトン１％、酵母エキス 0.3％、硫酸アン
モニウム 0.2％、炭酸カルシウム 0.2％、シリコン１滴
を含む液体培地（pH7.4に調整）を三角フラスコ（ 500m
l容）に 110mlずつ分注し、常法により 120℃で20分滅
菌したものに接種した。その後27℃で２日間回転振とう
培養した。これにより種母培養液を得た。この種母培養
液を、同様に三角フラスコに分注し滅菌した前記の種母
培地と同じ液体培地１リットル（pH 7.4に調整）に２％
量を接種し、27℃で４日間回転振とう培養した。
に詳細に説明する。実施例１ 抗生物質テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４および
Ｃ５の製造 寒天斜面培地に培養したストレプトミセスMK67-CF9株
（FERM P-14609）をグリセリン２％、デキストリン２
％、バクトソイトン１％、酵母エキス 0.3％、硫酸アン
モニウム 0.2％、炭酸カルシウム 0.2％、シリコン１滴
を含む液体培地（pH7.4に調整）を三角フラスコ（ 500m
l容）に 110mlずつ分注し、常法により 120℃で20分滅
菌したものに接種した。その後27℃で２日間回転振とう
培養した。これにより種母培養液を得た。この種母培養
液を、同様に三角フラスコに分注し滅菌した前記の種母
培地と同じ液体培地１リットル（pH 7.4に調整）に２％
量を接種し、27℃で４日間回転振とう培養した。
【００５０】このようにして得られた培養液をろ過して
菌体と培養ろ液とに分離した。この培養ろ液を、ダイヤ
イオンHP−20（50ml）に吸着させて、水（ 200ml）およ
び50％メタノール水溶液（ 200ml）で洗浄後、50％アセ
トン水溶液（ 200ml）およびアセトン（ 200ml）でテト
ロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を含む成
分を溶出した。また菌体には 310mlのメタノールを加
え、攪拌してろ過し、培養ろ液由来の溶出液とあわせて
減圧下で 150mlに濃縮した。次にこの濃縮液に水150ml
を加えて、酢酸エチル 300mlによる溶媒抽出を行い、そ
の抽出液をpH３の水（ 100ml）および水（ 100ml）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水して、減圧下で濃縮
し、 447.5mgの淡褐色粉末を得た。
菌体と培養ろ液とに分離した。この培養ろ液を、ダイヤ
イオンHP−20（50ml）に吸着させて、水（ 200ml）およ
び50％メタノール水溶液（ 200ml）で洗浄後、50％アセ
トン水溶液（ 200ml）およびアセトン（ 200ml）でテト
ロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５を含む成
分を溶出した。また菌体には 310mlのメタノールを加
え、攪拌してろ過し、培養ろ液由来の溶出液とあわせて
減圧下で 150mlに濃縮した。次にこの濃縮液に水150ml
を加えて、酢酸エチル 300mlによる溶媒抽出を行い、そ
の抽出液をpH３の水（ 100ml）および水（ 100ml）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水して、減圧下で濃縮
し、 447.5mgの淡褐色粉末を得た。
【００５１】この粉末を遠心液液クロマトグラフィーに
より、ヘキサン−エタノール−水−酢酸（ 100：92.5：
7.5 ：0.04）の溶媒系を用いてテトロマイシンＣ２を含
む画分、テトロマイシンＣ１、Ｃ３、Ｃ４を含む画分お
よびテトロマイシンＣ５を含む画分に分離した。テトロ
マイシンＣ２を含む画分（23.4mg）はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノール
−酢酸（ 150：１：0.015 ）の溶媒系を用いて精製し
た。得られた固体をメタノールより結晶化させることに
より、プリズム状結晶のテトロマイシンＣ２の純品、1
2.6mgを得た。テトロマイシンＣ５を含む画分（28.1m
g）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 100：１：0.02）の溶
媒系を用いて精製した。得られた固体をメタノール−ト
ルエンより結晶化させることにより、プリズム状結晶の
テトロマイシンＣ５の純品、17.1mgを得た。
より、ヘキサン−エタノール−水−酢酸（ 100：92.5：
7.5 ：0.04）の溶媒系を用いてテトロマイシンＣ２を含
む画分、テトロマイシンＣ１、Ｃ３、Ｃ４を含む画分お
よびテトロマイシンＣ５を含む画分に分離した。テトロ
マイシンＣ２を含む画分（23.4mg）はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノール
−酢酸（ 150：１：0.015 ）の溶媒系を用いて精製し
た。得られた固体をメタノールより結晶化させることに
より、プリズム状結晶のテトロマイシンＣ２の純品、1
2.6mgを得た。テトロマイシンＣ５を含む画分（28.1m
g）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 100：１：0.02）の溶
媒系を用いて精製した。得られた固体をメタノール−ト
ルエンより結晶化させることにより、プリズム状結晶の
テトロマイシンＣ５の純品、17.1mgを得た。
【００５２】遠心液液クロマトグラフィーにより分離し
たテトロマイシンＣ１、Ｃ３、Ｃ４を含む画分（174.6
mg）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 150：１：0.015 ）の
溶媒系を用いて精製し、テトロマイシンＣ１を含む画分
とテトロマイシンＣ３とＣ４を含む画分に分離した。テ
トロマイシンＣ１を含む画分は濃縮乾固した後、得られ
た固体をメタノールより結晶化させた。針状結晶のテト
ロマイシンＣ１の純品、20.2mgが得られた。テトロマイ
シンＣ３とＣ４を含む画分は濃縮乾固した後、得られた
固体をメタノールより結晶化させた。プリズム状結晶の
テトロマイシンＣ４の純品、89.2mgが得られた。結晶化
の母液は再びシリカゲルクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 100：１：0.02）の溶
媒系を用いて精製し、得られた固体をアセトニトリル−
トルエンから結晶化させた。プリズム状結晶のテトロマ
イシンＣ３の純品、25.6mgが得られた。
たテトロマイシンＣ１、Ｃ３、Ｃ４を含む画分（174.6
mg）はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 150：１：0.015 ）の
溶媒系を用いて精製し、テトロマイシンＣ１を含む画分
とテトロマイシンＣ３とＣ４を含む画分に分離した。テ
トロマイシンＣ１を含む画分は濃縮乾固した後、得られ
た固体をメタノールより結晶化させた。針状結晶のテト
ロマイシンＣ１の純品、20.2mgが得られた。テトロマイ
シンＣ３とＣ４を含む画分は濃縮乾固した後、得られた
固体をメタノールより結晶化させた。プリズム状結晶の
テトロマイシンＣ４の純品、89.2mgが得られた。結晶化
の母液は再びシリカゲルクロマトグラフィーにより、ク
ロロホルム−メタノール−酢酸（ 100：１：0.02）の溶
媒系を用いて精製し、得られた固体をアセトニトリル−
トルエンから結晶化させた。プリズム状結晶のテトロマ
イシンＣ３の純品、25.6mgが得られた。
【００５３】
【発明の効果】本発明によるテトロマイシンＣ１、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は多剤耐性菌（メチシリン耐
性菌等）に優れた抗菌活性を有し且つ低毒性であって優
れた抗菌剤として有用である。
２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５は多剤耐性菌（メチシリン耐
性菌等）に優れた抗菌活性を有し且つ低毒性であって優
れた抗菌剤として有用である。
【図１】図１はテトロマイシンＣ１のＫＢｒ錠剤法で測
定した赤外線吸収スペクトルである。
定した赤外線吸収スペクトルである。
【図２】図２はテトロマイシンＣ１の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
【図３】図３はテトロマイシンＣ１の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
【図４】図４はテトロマイシンＣ２のＫＢｒ錠剤法で測
定した赤外線吸収スペクトルである。
定した赤外線吸収スペクトルである。
【図５】図５はテトロマイシンＣ２の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
【図６】図６はテトロマイシンＣ２の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
【図７】図７はテトロマイシンＣ３のＫＢｒ錠剤法で測
定した赤外線吸収スペクトルである。
定した赤外線吸収スペクトルである。
【図８】図８はテトロマイシンＣ３の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン核
磁気共鳴スペクトルである。
【図９】図９はテトロマイシンＣ３の重クロロホルム溶
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核磁
気共鳴スペクトルである。
【図１０】図10はテトロマイシンＣ４のＫＢｒ錠剤法で
測定した赤外線吸収スペクトルである。
測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図１１】図11はテトロマイシンＣ４の重クロロホルム
溶液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
溶液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
【図１２】図12はテトロマイシンＣ４の重クロロホルム
溶液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
溶液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
【図１３】図13はテトロマイシンＣ５のＫＢｒ錠剤法で
測定した赤外線吸収スペクトルである。
測定した赤外線吸収スペクトルである。
【図１４】図14はテトロマイシンＣ５の重クロロホルム
溶液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
溶液中にて室温で測定した 500ＭＨｚにおけるプロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
【図１５】図15はテトロマイシンＣ５の重クロロホルム
溶液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
溶液中にて室温で測定した 125ＭＨｚにおける炭素13核
磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 良和 東京都多摩市桜ケ丘３丁目２番地の３ (72)発明者 澤 竜一 東京都府中市八幡町２丁目１番地の１ 府 中八幡町ダイヤモンドマンション402
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） （式中、ＲはテトロマイシンＣ１では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ２では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ３では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ４では次式 で示される基であり、またテトロマイシンＣ５では次式 で示される基である）によりそれぞれ表わされる抗生物
質、テトロマイシンＣ１、テトロマイシンＣ２、テトロ
マイシンＣ３、テトロマイシンＣ４およびテトロマイシ
ンＣ５、あるいはそれらの塩。 - 【請求項２】 ストレプトミセス属に属する請求項１に
記載の一般式（Ｉ）のテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ
３、Ｃ４およびＣ５の生産菌を培養し、その培養物から
テトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の少
なくとも一つを採取することを特徴とする、抗生物質テ
トロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４および（または）
Ｃ５の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表わさ
れるテトロマイシンＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ
５、あるいはこれらの塩の少なくとも一つを有効成分と
する抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8216484A JPH1057089A (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | 抗生物質テトロマイシンｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４およびｃ５とその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8216484A JPH1057089A (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | 抗生物質テトロマイシンｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４およびｃ５とその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1057089A true JPH1057089A (ja) | 1998-03-03 |
Family
ID=16689161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8216484A Pending JPH1057089A (ja) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | 抗生物質テトロマイシンｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４およびｃ５とその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1057089A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6548536B2 (en) | 1998-08-31 | 2003-04-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent for inducing apoptosis |
| GB2410202A (en) * | 2001-05-30 | 2005-07-27 | Btu Int | Reflow Soldering System Including a Filter Assembly and Gas Barrier |
-
1996
- 1996-08-16 JP JP8216484A patent/JPH1057089A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6548536B2 (en) | 1998-08-31 | 2003-04-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent for inducing apoptosis |
| GB2410202A (en) * | 2001-05-30 | 2005-07-27 | Btu Int | Reflow Soldering System Including a Filter Assembly and Gas Barrier |
| GB2410202B (en) * | 2001-05-30 | 2005-12-14 | Btu Int | Filtering apparatus |
| US7014673B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-03-21 | Btu International, Inc. | Filtering apparatus |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |