DE60113525T2 - Propansäure-derivate als integrin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Propansäure-derivate als integrin-rezeptor-antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Nicht-Peptidverbindungen, welche an den Integrinrezeptor ανβ3 binden, solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sowie Verfahren, welche diese Verbindungen einsetzen, alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln. Integrine sind Membran-gebundene Rezeptoren, die Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionwechselwirkungen vermitteln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Erkrankung durch die Bindungswirkung eines Integrin-Rezeptors, insbesondere des Vitronectin-Rezeptors, bedingt ist, und deshalb für Erkrankungen, die über die Zell-Adhäsion und Angiogenese vermittelt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur selektiven Inhibierung oder Antagonisierung von ανβ3-Integrin und sind deshalb geeignet zur Behandlung fester Tumore mittels Inhibierung des angiogenen Wachstums des Tumorblutgefäßnetzwerks, wodurch eine Tumorregression unterstützt wird, Inhibierung der Verbreitung von Metastasen, wodurch Krebsmetastasen verhindert werden, Inhibierung der Knochenresorption, wodurch Osteoporose bekämpft wird, Inhibierung der Einwanderung glatter Muskelzellen in Neointima, wodurch Restenose nach perkutaner Koronarangioplastie blockiert wird, und zur Behandlung anderer Erkrankungszustände, welche durch Zelladhäsion, Zellmigration oder Angiogenese vermittelt werden, beispielsweise diabetische Retinopathie, rheumatoide Arthirits und Entzündungen.
  • Die Nützlichkeit von Antagonisten des ανβ3-Integrins und verwandter Zelloberflächenadhäsionsproteinrezeptoren ist im Fachgebiet wohl bekannt.
  • WO 97/36862 offenbart para-substituierte Phenylpropionsäure- Derivate als Integrinantagonisten, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur selektiven Inhibierung und Antagonisierung des alpha-ν-beta3-Integrins.
  • WO 97/36862 offenbart meta-substituierte Phenylen-Derivate und deren Verwendung als alpha-ν-beta3-Integrinantagonisten oder Inhibitoren sowie Verfahren zur selektiven Inhibierung oder Antagonisierung des alpha-ν-beta3-Integrins.
  • Die vorliegende Erfindung stellt als einen ersten Gegenstand neuartige Nichtpeptid-Verbindungen gemäß folgender Formel (I) bereit
    Figure 00020001
    worin:
    G eine Gruppe darstellt, gewählt aus:
    • a)
      Figure 00020002
      worin Q NH oder O darstellt und Q' H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-Alkyl darstellt;
    • b)
      Figure 00020003
    • c)
      Figure 00020004
    • d)
      Figure 00020005
      und
    • e)
      Figure 00030001
      X ist eine direkte Bindung, CH2CONH, -(CH2)m- oder (CH2)m-X', worin X', O, S oder NH und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 sind; B ist CONH, CH2-CONH, eine C2-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylenkette oder -(CH2)m-X', worin X' und m wie oben definiert sind; A ist ein Phenyl- oder Pyridinring, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy; Y ist gewählt aus O oder S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 darstellt; R ist C1-C6-Alkyl oder ein Phenyl- oder C5-C7-monocyclischer Heteroaryl-Ring, enthaltend ein bis drei Heteroatome gewählt aus O, S und N, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy; R' ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl;
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang sämtliche möglichen Isomere, Stereoisomere und optischen Isomere sowie deren Mischungen ein und die Metaboliten und metabolischen Vorläufer oder Biovorläufer der Verbindungen gemäß Formel (I).
  • Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Fluor.
  • Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die Alkylen- und Alkenylenketten können verzweigte oder geradkettige Gruppen bzw. Ketten sein.
  • Ein C5-C7-monocyclischer Heteroarylring ist vorzugsweise ein C5-C6-heteromonocyclischer Ring, insbesondere gewählt aus Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol und Isoxazol.
  • Eine Arylgruppe ist beispielsweise eine aromatische C6-C20-mono- oder -polynucleare Einheit, typischerweise Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, Hydroxy, CF3, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy.
  • Demgemäß ist eine Aralkylgruppe beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, in welcher der Phenylring wahlweise mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus Halogen, Hydroxy, CF3, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, substituiert ist.
  • Eine C2-C4-Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine Allylgruppe.
  • Eine C1-C6-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4-Alkylgruppe.
  • Eine C1-C4-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Eine C2-C4-Alkinylgruppe ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe.
  • Eine C1-C4-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxy-.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder solche mit anorganischen Basen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxide, oder mit organischen Basen, wie beispielsweise Lysin, Arginin, N-Methyl-glucamin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethylhexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethyl-amin, N-Ethylmorpholin, β-Phenylethylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und die anderen verträglichen organischen Amine, ebenso wie die Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
  • Wie oben angeführt, schließt die vorliegende Erfindung in ihrem Schutzumfang auch pharmazeutisch verträgliche Bio-Vorläufer (auch bekannt als Prodrugs) der Verbindungen gemäß Formel (I) ein, das heißt Verbindungen, die eine von (I) oben abweichende Formel besitzen, die jedoch nach Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung gemäß Formel (I) umgewandelt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, worin in Formel (I)
    G wie oben definiert ist;
    X eine direkte Bindung oder (CH2)m-X' ist, in der m 1 oder 2 ist und X' wie oben definiert ist;
    B CONH oder CH=CH oder CH2-X' ist, worin X' wie oben definiert ist;
    A ein Phenylring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    Y wie oben definiert ist;
    R ein Phenyl-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol- oder Isoxazolring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    R' ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind solche, worin in Formel (I)
    G und X wie oben definiert sind;
    X CH2-CONH oder (CH2)m-X' ist, worin m und X' wie oben definiert sind;
    A ein Phenyl- oder Pyridinring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt unabhängig voneinander aus Halogen, CF4, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    B CONH oder CH2-CONH darstellt;
    R ein Phenyl-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol- oder Isoxazolring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl ist;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche, worin in Formel (I)
    G und Y wie oben definiert sind;
    X eine direkte Bindung oder (CH2)m-X' ist, worin m 1 oder 2 ist und X' wie oben definiert ist;
    B CONH oder CH=CH oder CH2-X' ist, worin X' wie oben definiert ist;
    A ein Phenylring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    R ein Phenyl- oder Pyridinring ist, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy;
    R' Wasserstoff ist, C1-C6-Alkyl;
    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Beispiele für spezifische bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-propionsäure;
    3-{2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-{2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-{2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)propion-säure;
    3-{2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-{3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-{4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-{2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy-3-phenyl-propionsäure;
    3-{3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-Phenyl-3-(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-propionsäure;
    3-Phenyl-3-(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-propionsäure;
    3-Phenyl-3-(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-propionsäure;
    3-{2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-{3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-{4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenylpropionsäure;
    3-[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenoxy]-3-phenylpropion-säure;
    3-{2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenoxy}-3-phenyl-propionsäure;
    3-(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropionsäure;
    3-(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-3-phenylpropion-säure;
    3-Phenyl-3-(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenoxy)-propionsäure;
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    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
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    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
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    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
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    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
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    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
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    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-phenylpropanoicacid;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-phenyl-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-phenyl-propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-phenylpropionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-Phenyl-3-(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}-phenoxy)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino)phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-Phenyl-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure; und
    3-Phenyl-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]-amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    entweder als ein einzelnes Isomer oder als eine Mischung davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, insbesondere das Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalz.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung gemäß Formel (I) bereit zu stellen
    Figure 00290001
    worin:
    G eine Gruppe ist, gewählt aus:
    • a)
      Figure 00300001
      worin Q NH oder O ist, und Q' H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl darstellt;
    • b)
      Figure 00300002
    • c)
      Figure 00300003
    • d)
      Figure 00300004
      und
    • e)
      Figure 00300005
      X ist eine direkte Bindung, CH2-CONH, -(CH2)m- oder (CH2)m-X', worin X' O, S oder NH ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; B ist CONH, CH2-CONH, eine C2-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylenkette oder -(CH2)m-X', worin X' und m wie oben definiert sind; A ist ein Phenyl- oder Pyridinring, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy; Y ist gewählt aus O oder S(O)n, worin n Null, 1 oder 2 bedeutet; R ist ein C1-C6-Alkyl oder ein Phenyl- oder C5-C7-monocyclischer Heteroarylring, enthaltend ein bis drei Heteroatome, gewählt aus O, S und N, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy; R' ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl darstellt;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch das ανβ3-Integrin vermittelt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit zu stellen, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel und als einen aktiven Wirkstoff eine Verbindung gemäß Formel (I), wie hierin definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung gemäß Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments bereit, das ανβ3-Integrininhibierende oder -antagonisierende Wirkung besitzt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung vor zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Erkrankungen bereit, die über ανβ3-Integrin vermittelt werden, in einem Säugetier, einschließlich Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, mittels Verabreichung einer wirksamen ανβ3 inhibierenden oder antagonisierenden Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) an genanntes Säugetier,
    Figure 00320001
    worin:
    G eine Gruppe ist, gewählt aus:
    • a)
      Figure 00320002
      worin Q NH oder O darstellt und Q' H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-C4-alkyl darstellt;
    • b)
      Figure 00320003
    • c)
      Figure 00320004
    • d)
      Figure 00320005
      und
    • e)
      Figure 00320006
      X ist eine direkte Bindung, CH2-CONH, -(CH2)m- oder (CH2)m-X', worin X' O, S oder NH ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 4; B ist CONH, CH2-CONH, eine C2-C4-Alkylen- oder C2-C4-Alkenylenkette oder -(CH2)m-X', worin X' und m wie oben definiert sind; A ist ein Phenyl- oder Pyridinring, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und C1-C4-Alkoxy; Y ist gewählt aus O oder S(O)n, worin n Null, 1 oder 2 ist; R ist Cl-C6-Alkyl oder ein Phenyl- oder C5-C7-monocyclischer Heteroarylring, enthaltend ein bis drei Heteroatome, gewählt aus O, S und N, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4-Alkyl, Hydroxy und C1-C4-Alkoxy; R' ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-alkyl;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Genauer stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Knochenresorption, Behandlung von Osteoporose, Inhibierung der humoralen Hypercalcämie einer Malignität, Behandlung der Paget-Erkrankung, Inhibierung der Tumormetastasenbildung, Inhibierung der Neoplasie (Wachstum von festen Tumoren), Inhibierung der Angiogenese, einschließlich der Tumorangiogenese, Behandlung der diabetischen Retinopathie, Inhibierung von Arthritis, Psoriasis und Peridontalerkrankung und Inhibierung der Migration von glatten Muskelzellen, einschließlich Restenose, bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Salze davon können durch analoge Verfahren hergestellt werden. Demgemäß können zum Beispiel die Verbindungen gemäß Formel I und die Salze davon durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfasst:
    • a) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel II
      Figure 00330001
      worin q Null oder 1 darstellt, y' eine reaktive Funktion ist, vorzugsweise Halogen, und G und X sind wie oben definiert, mit einer Verbindung gemäß Formel III
      Figure 00340001
      worin A, Y, R und R' wie oben definiert sind, wodurch sich eine Verbindung gemäß Formel I ergibt, worin B CONH oder CH2CONH ist; oder
    • b) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel IV
      Figure 00340002
      worin y' eine reaktive Funktion ist, vorzugsweise Halogen, und G, X und m wie oben definiert sind, mit einer Verbindung gemäß Formel V
      Figure 00340003
      worin X', A, Y, R und R' wie oben definiert sind, wodurch sich eine Verbindung gemäß Formel I ergibt, worin B -(CH2)m-X' ist, worin X' und m wie oben definiert sind; oder
    • c) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel VI
      Figure 00340004
      worin X, B, A, Y, R und R' wie oben definiert sind und Y' NH2 darstellt, mit einem geeigneten Guanilierungsmittel, wie beispielsweise Di-Boc-trifyl-guanidin, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird, worin G eine Guanidinogruppe darstellt; oder
    • d) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel VI, worin X, B, A, Y, R, R' und Y' wie oben definiert sind, mit einem Benzylcyanat oder einem Cyanatsalz, wie beispielsweise einem Ammonium- oder Natrium- oder Kaliumsalz, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird, worin G eine Harnstoffgruppe ist; oder
    • e) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel VI, worin X, B, A, Y, R, R' und Y' wie oben definiert sind, mit einem Isocyanat gemäß Formel Q'NCO, worin Q' eine Gruppe ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird, worin G eine Q'NH(CO)NH-Gruppe darstellt, in der Q' eine Gruppe ist gewählt aus C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl;
    • f) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel VII
      Figure 00350001
      worin G, X, B und A wie oben definiert sind und Y'' eine Thiolgruppe darstellt, mit einer Verbindung gemäß Formel VIII
      Figure 00350002
      worin R und R' wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung gemäß Formel (I) erhalten wird, worin Y -S- ist; oder
    • g) Reaktion einer Verbindung gemäß Formel IX
      Figure 00350003
      worin G, X, B, A wie oben definiert sind und Y'' eine Gruppe Y-H darstellt, mit einer Verbindung gemäß Formel X
      Figure 00360001
      worin R, R' und y' wie oben definiert sind, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird;
    • h) Hydrolysieren, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, einer Carbonsäureesterverbindung gemäß Formel I, worin G, X, B, A, Y, R wie oben definiert sind und R' nicht Wasserstoff ist, wodurch sich eine Verbindung gemäß Formel I ergibt, worin R' Wasserstoff ist;
    • i) Oxidation mit einem geeigneten Mittel, wie beispielsweise NaIO4 oder Oxon oder H2O2, einer Verbindung gemäß Formel I, worin G, X, B, A, R und R' wie oben definiert sind und Y Schwefel ist, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird, worin G, X, B, A, R und R' wie oben definiert sind und Y S(O)n darstellt, worin n 1 oder 2 ist, d.h. Y ist eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe;
    • l) Spaltung einer Verbindung gemäß Formel I, worin G, X, B, A, Y und R wie oben definiert sind und die Gruppe R' ein Wang-(p-Benzyloxybenzylalkohol)-harz darstellt, mit TFA in CH2Cl2, wodurch eine Verbindung gemäß Formel I erhalten wird, worin R' Wasserstoff darstellt;
    und, falls gewünscht, Salzbildung einer Verbindung gemäß Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Umwandlung eines Salzes der Verbindung gemäß Formel (I) in die freie Verbindung und/oder, falls gewünscht, Trennung einer Mischung von Isomeren der Verbindung gemäß Formel (I) in die einzelnen Isomere.
  • Verfahrensvarianten a) bis l), respektive, können beispielsweise wie folgt ausgeführt werden:
    • a) In einem typischen Verfahren wurde die Säure zu einem großen Überschuss von Thionylchlorid (25 Äquivalente) unter Rühren bei etwa 0°C unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt, die Mischung über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur gebracht und vollständig in vacuo eingedampft. Das Säurechlorid II wurde in DMF gelöst und zu einer Mischung des benötigten Zwischenprodukts (III) (1 Äquivalent) und Triethylamin (1 Äquivalent) in DMF oder Pyridin gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über 48–72 Stunden gerührt, das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit Lauge aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die somit erhaltenen Verbindungen wurden mittels Kieselgel-Blitzchromatographie aufgereinigt, mit CH2Cl2/MeOH 9:1 eluiert.
    • b) In einem typischen Verfahren wurden Verbindungen gemäß Formel IV zu einer Lösung von V in Lösungsmitteln wie DMF, Aceton, gegeben, wobei die Temperatur in Anwesenheit einer Base (NaH, K2CO3, KHMSA) zwischen Raumtemperatur und Rückfluß variierte, wobei die Reaktionszeit zwischen 24–72 Stunden variierte. Die Mischung wurde gefiltert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Lauge aufgenommen und mit Dichlormethan oder Ethylacetat extrahiert. Die Verbindungen wurden mittels Kieselgel-Blitzchromatographie aufgereinigt, unter Elution mit CH2Cl2/MeOH, 9:1, oder Petroleumether 40–60/Ethylacetat, 1:1.
    • c) In einem typischen Verfahren wurden die Aminoderivate der Formel VI mit dem Guanilierungsmittel, wie beispielsweise Di-Boc-triflyl-guanidin, in Dichlormethan in Anwesenheit stöchiometrischer Mengen einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Diiso-propylethylamin, zur Reaktion gebracht, wobei die Reaktionszeit zwischen 24–72 Stunden variierte. Die somit erhaltenen Verbindungen mussten nicht weiter aufgereinigt werden. (FEICHTINGER, K.; ZAPF, C.; SINGS, H. L.; GOODMAN, M.; J. Org., 1998, 63 (12), 3804–3805). Die Schutzgruppen wurden gemäß Standardverfahren mit TFA entfernt.
    • d) In einem typischen Verfahren werden die Aminoderivate der Formel VI mit Cyanatsalz, wie beispielsweise einem Ammonium- oder Natrium- oder Kaliumsalz, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise AcOH, H2O (Org. Synth., 1963, IV, 49) PNAS, 1993, 6909–6913) zur Reaktion gebracht, wobei die Temperatur zwischen 50–100°C variiert, sowie die Reaktionszeit.
    • e) In einem typischen Verfahren werden die Aminoderivate der Formel VI mit Isocyanaten in Anwesenheit von Triethylamin unter Rückfluß in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril, Toluol oder Dioxan (JMC, 1996, 39 (22), 4382–4395; Eur. J. Med. Chem., 1997, 32 (10), 795–804) zur Reaktion gebracht, um die substituierten Harnstoffe zu ergeben, wobei die Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit zwischen 8–24 Stunden variiert.
    • f) In einem typischen Verfahren werden zu einer gerührten Lösung der Säuren VIII (Zimtsäure oder trans-3-(3-Pyridyl) acrylsäure) als Ethylester oder mit Polymeren als Träger in Dichlormethan unter starkem Rühren unter Stickstoffatmosphäre, die Aminothiophenole VII (2 Äquivalente) und DBU (0,1 Äquivalent) gegeben, die Mischung bei Raumtemperatur über 24 tunden gerührt, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mittels Kieselgel-Blitzchromatographie aufgereinigt, bei Elution mit Petroleumether 40–60/Ethylacetat, 1:1, um die benötigten Zwischenprodukte zu erhalten.
    • g) In einem typischen Verfahren wurden die Verbindungen gemäß Formel X zu einer Lösung von IX in Lösungsmitteln, wie beispielsweise DMF, Aceton, in Anwesenheit einer Base (K2CO3, NaH, KHMSA) gegeben, die Temperatur variierte zwischen Raumtemperatur und Rückfluß, die Reaktionszeit zwischen 8–24 Stunden.
    • h) Die Esterverbindungen gemäß Formel I wurden mittels Behandlung mit einer Mischung aus HCl 4 N und Ethanol über Nacht hydrolysiert. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und die Endverbindungen, welche als Hydrochloride erhalten wurden, mittels Kristallisation in Methanol und Ether aufgereinigt.
    • i) Die Schwefelverbindungen der Formel I wurden mit 30%-iger wässriger H2O2 (RAVIKUMAR, K. S.; BEGUE, J.-P.; BONNET-DELPON, D.; Tetrahedron Lett., 1998, 39 (20), 3141–3144) oder mit NaIO4 in Wasser und Methanol oder Aceton und Wasser gemäß Standardverfahren zu Sulfonen oxidiert (BEIER, C.; SCHAUMANN, E.; Synthesis, 1997, (11), 1296–1300; LE MERRER, Y.; FUZIER, M.; DOSBAA, I.; FOGLIETTI, M.-J.; DEPEZAY, J.-C.; Tetrahedron, 1997, 53 (49), 16731–16746). Die Schwefeleinheiten wurden mittels Standardverfahren durch Reaktion mit Oxon in einer Methanol/Wasser-Mischung als Lösungsmittel (HINTERBERGER, S.; HOFER, O.; GREGER, H.; Tetrahedron, 1998, 54 (3), 487–496) zu Sulfoxiden oxidiert.
    • l) Verbindungen gemäß Formel I, geknüpft an das Wang-Harz, wurden im Endschritt mit einer Mischung aus Trifluoressigsäure/Dichlormethan abgespalten, wobei die Reaktionszeit zwischen 15–30 Minuten variierte.
  • Weiterhin kann die optionale Salzbildung einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung als auch die Trennung einer Mischung aus Isomeren in die Einzelisomere mittels herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Trennung optischer Isomere mittels Salzbildung mit einer optisch aktiven Base oder Säure und durch darauffolgende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, gefolgt durch Rückgewinnung der optisch aktiven isomeren Säuren bzw. Basen durchgeführt werden.
  • Falls in einer Verbindung gemäß Formel (I), sowie den Zwischenprodukten daraus, Gruppen vorliegen, welche vor den oben genannten Reaktionen geschützt werden müssen, können diese vor Beginn der Reaktionen gemäß bekannten Verfahren der organischen Chemie geschützt und anschließend entschützt werden.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (I) sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon werden hierin als die "Verbindungen der vorliegenden Erfindung", die "erfindungsgemäßen Verbindungen" und/oder die "wirksamen Grundbestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung" bezeichnet.
  • Beispielsweise kann die Verbindung 3-({4-[(3-{[Amino(imino)-methyl]amino}benzoyl)amino]-phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure (interner Code PNU 277362F) gemäß der obigen Verfahrensvariante a) und gemäß der hierin gegebenen Angaben bereitgestellt werden. Insbesondere kann die Verbindung PNU 277362F, wie in Schema 1 gezeigt als Bis-trifluoracetatsalz gemäß genannten Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00400001
    3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}-benzoyl)-amino]phenyl}sulfanyl)}-3-(3-pyridinyl)propionsäure-bis-trifluoracetat (PNU 277362F) 1H-NMR (DMSO-d6): 10,3 (s, 1H); 9,8 (s, 1H); 8,5 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 7,7 (d, 2H) 7,6–7,4 (m, 5H); 7,3 (d, 2H), 4,8 (t, 1H); 2,9 (m, 2H);
  • Elementaranalyse:
    • Theoretisch: C 47,06%; H 3,49%; F 17,18%; N 10,55%; S 4,83%;
    • Nachgewiesen: C 44,32%; H 3,49%; F 16,70%; N 9,95%; S 4,44%.
  • Schema 1
    Figure 00400002
    • falls R' = Wang-Harz: (a)
      Figure 00410001
      DIC, DMAP, CH2Cl2 (b) o-, m-, p-Aminothiophenol, DBUcat, DMF, Raumtemperatur; (c) ZCOCl, PYR oder DMF, Raumtemperatur; (d) EtOH/3N HCl, Raumtemperatur über Nacht oder TFA/CH2Cl2, Raumtemperatur
    • Z ist
      Figure 00410002
      worin Pol = Polymer des Wang-Harzes; DIC = Diisopropylcarbodiimid; DMAP = 4-Dimethylaminopyridin; DBUcat = 1,8-Diazabicyclo[5,4,0] undec-7-en in katalytischer Menge; DMF = Dimethylformamid; TFA = Trifluoressigsäure.
  • Analog dazu wird gemäß obiger Verfahrensvariante d) die Verbindung 3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoy}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure (interner Code PNU 515440) bereitgestellt.
    Figure 00410003
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure (PNU 515440) MS: m/z 437 (M + H+).
    1H-NMR (400 MHz), [δ] (DMSO-d6): 2,82 (m, 2H, CH2), 4,65 (m, 1H, CHS), 5,91 (s, 2H, CONH2), 7,20–7,70 (m, 9H, ArH), 7,85 (m, 1H, ArH), 8,38 (m, 2H, Pyridinwasserstoffe), 8,77 (s, 1H, NHCO), 10,24 (s, 1H, NHCO).
  • Gemäß der obigen Verfahrensvariante e) wird die Verbindung 3- {[4-({3-[(Benzylamino)carbonyl])amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure (interner Code PHA 515442E) bereitgestellt. Die Verbindung PNU 515442E kann als Trifluoracetatsalze synthetisiert werden.
    Figure 00420001
    3-{[4-({3-[(Benzylamino)carbonyl])amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure (PHA 515442E) MS: m/z 527 (M + H+).
    1H-NMR (400 MHz), [δ] (DMSO-d6): 2,97 (m, 2H, CH2), 4,29 (d, 2H, J = 5,7, CH 2NH), 4,71 (m, 1H, CHS), 7,20–7,70 (m, 14H, ArH), 7,88 (m, 1H, ArH), 8,53 (m, 2H, Pyridinwasserstoffe), 8,77 (s, 1H, NHCO), 10,27 (s, 1H, NHCO).
  • Analog zu den Verfahrensvarianten a) bis 1) können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfanyl]propionsäure;
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfinyl]propionsäure;
    3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-{3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}-sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfonyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)-sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-benzoyl]amino}phenyl)sulfonyl]propionsäure;
    entweder als freie Säuren oder als Salze davon, insbesondere den Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalzen.
  • Pharmakologie
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Integrin-Rezeptorinhibitoren oder -Antagonisten, insbesondere des ανβ3-Integrinrezeptors. Die spezifische inhibierende oder antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird beispielsweise durch die Tatsache gezeigt, dass diese in wie unten beschriebenen in vitro-Festphasen-ανβ3-Vitronectin-Bindungsassays wirksam sind.
  • ανβ3-Vitronectin-Bindungsassay
  • Es wurde ein Festphasenassay zur Untersuchung der ανβ3-Vitronectinbindung auf Basis bereits publizierter Verfahren erstellt (Wong et al., Molecular Pharmacology 50: 529–537, 1996; Brooks et al., Cell 85: 683–693, 1996). Das humane ανβ3-Integrin wurde in einem Beschichtungspuffer (CB), enthaltend 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 20 mM TRIS, pH 7,4 bei einer Konzentration von 1,5 μg/ml verdünnt. In 96-Muldenplatten wurden 50 μl des verdünnten Integrins gegeben, die Bindung an die Muldenwandungen erfolgte über Nacht bei 4°C. Am darauf folgenden Tag wurden die Assay-Platten geleert und für 45 Minuten bei 37°C 100 μl Blockierungspuffer (CB-Puffer mit 3% BSA) in jede Mulde gegeben. Nach Inkubation wurden die Platten dreimal mit 100 μl Assay-Puffer (AB, CB-Puffer mit 0,1% BSA) gewaschen; Eine 1:1-Reihenverdünnung (25 μl/Mulde) der Testverbindungen wurde auf den Platten ausgebracht, ausgehend von 10 mM Lösungen in 100% DMSO, verdünnt bis auf 100 μM in AB. Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe (25 μl/Mulde) von 10 nM biotinyliertem Vitronectin (Endkonzentration: 5 nM) gestartet und dauerte 30 Minuten bei 37°C. Der Konzentrationsbereich der getesteten Verbindungen reichte von 50 bis 0.0005 μM. Am Ende der Co-Inkubation wurden die Assay-Platten wie zuvor gewaschen und 70 μl einer 1:1000 AB-Verdünnung von Peroxidase-konjugiertem Streptavidin zu jeder Mulde gegeben und für 45 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Platten wurden anschließend wie beschrieben gewaschen und 50 μl des zur Verwendung fertigen Turbo-TMB-Substrats der Peroxidase zu jeder Mulde gegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Farbentwicklung mit 50 μl Schwefelsäure 0,38 M gestoppt und die Platten bei einer Wellenlänge von 450 nm mit einem Packard-Plattenleser ausgelesen. Die erhaltenen Werte wurden mittels Kurvenanpassung mit vier Parametern mit dem Computerprogramm GraphPad Prism analysiert, nach Normalisierung auf einen maximalen Bindungskontroll-(Bmax)-Wert, der in den Mulden bestimmt wurde, in die keine kompetitive Verbindung gegeben worden war, sowie einen minimalen Bindungskontrollwert (NSB), der in Mulden bestimmt wurde, in denen kein Integrin beschichtet wurde. Unter Standard-Assaybedingungen betrug A450 niemals weniger als 1,0 für Bmax und etwa 0,15 für NSB. Der computerisierte Algorithmus ergab die benötigte Konzentration der Verbindung, um die maximale Bindung um 50% (IC50-Wert) zu inhibieren: für solche Verbindungen, die bei der höchsten gemessenen Konzentration diese Bindung nicht um 50% inhibierten, wurde der IC50-Wert als größer angegeben, als die höchste gemessene Konzentration. Als Positivkontrolle wurden steigende Dosierungen eines Peptids, welches die RGD-Sequenz enthielt, zu jeder Platte gegeben: Der IC50-Wert dieses Moleküls betrug 120 nM.
  • Materialien
  • Humaner Vitronectinrezeptor (ανβ3) wurde aus humaner Plazenta aufgereinigt (Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475–489, 1987). Turbo-TMB wurde von PIERCE (34022) bezogen. BSA (A4503), Vitronectin (V8379), RGD-Peptid (G4144) und alle generischen Reaktionsmittel wurden von SIGMA bezogen. Das Vitronectin wurde gemäß dem im NHS-Biotinylierungs-Kit von PIERCE (21420) beschriebenen Verfahren biotinyliert. Meerrettichperoxidasestreptavidin wurde von Amersham (RPN1231) bezogen. Die 96-Muldenplatten wurden von Costar (#3690, EIA/RIA-Platte, 1/2 Flächenboden, hohe Bindung) bezogen.
  • αIIbβ3-Fibrinogen-Bindungsassay
  • Ein Festphasenassay zur Untersuchung der αIIbβ3-Fibrinogenbindung wurde gemäß dem, wie für ανβ3 beschrieben Verfahren erstellt. αIIbβ3-Integrin wurde in einem Beschichtungspuffer (CB), enthaltend 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 20 mM TRIS, pH 7,4, bei einer Konzentration von 3 μg/ml verdünnt. In 96-Muldenplatten wurden 50 μl des verdünnten Integrins gegeben, die Bindung an die Muldenwandungen erfolgte über Nacht bei 4°C. Am darauf folgenden Tag wurden die Assay-Platten entleert und 100 μl Blockierungspuffer (CB-Puffer mit 3% BSA) für 45 Minuten bei 37°C in jede Mulde gegeben. Nach Inkubation wurden die Platten dreimal mit 100 μl Assay-Puffer (AB, CB-Puffer mit 0,1% BSA) gewaschen; Eine 1:1 Reihenverdünnung (25 μl/Mulde) der Testverbindungen wurde zu den Platten gegeben, ausgehend von 100 mM Lösungen in 100% DMSO, verdünnt bis 100 μM in AB. Die Bindungsreaktion wurde mittels Zugabe (25 μl/Mulde) von 20 nM biotinyliertem Fibrinogen (Endkonzentration: 10 nM) gestartet und dauerte 30 Minuten bei 37°C. Der Konzentrationsbereich der getesteten Verbindungen reichte von 50 bis 0,0005 μM. Am Ende der Co-Inkubation wurden die Assay-Platten wie zuvor gewaschen und 70 μl einer 1:1000 AB-Verdünnung von Peroxidase-konjugiertem Streptavidin zu jeder Mulde zugegeben und die Reaktion erfolgte für 45 Minuten bei 37°C. Anschließend wurden die Platten wie beschrieben gewaschen und 50 μl des zur Verwendung fertigen Turbo-TMB-Substrats für die Peroxidase zu jeder Mulde gegeben. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Farbentwicklung mit 50 μl Schwefelsäure 0,38 M gestoppt und die Platten bei einer Wellenlänge von 450 nm mit einem Packard-Plattenleser ausgelesen. Die erhaltenen Werte wurden mittels Kurvenanpassung mit vier Parametern mit dem Computerprogramm GraphPad Prism analysiert, nach Normalisierung auf einen maximalen Bindungskontrollwert (Bmax), bestimmt in Mulden, in denen sich keine kompetitive Verbindung befand, und einen minimalen Bindungskontrollwert (NSB), bestimmt in Mulden, in denen kein Integrin beschichtet wurde. Unter Standard-Assaybedingungen war A450 niemals kleiner als 0,8 für Bmax und ungefähr 0,15 für NSB. Der computerisierte Algorithmus ergab die benötigte Verbindungskonzentration, um die maximale Bindung um 50% zu inhibieren (IC50-Wert): für solche Verbindungen, die bei der höchsten gemessenen Konzentration diese Bindung nicht um 50% inhibierten, wurde der IC50-Wert als größer als die höchste gemessene Konzentration angegeben. Als Positivkontrolle wurden steigende Dosierungen eines Peptids, enthaltend die RGD-Sequenz, zu jeder Platte gegeben: Der IC50-Wert dieses Moleküls betrug 2,3 μM für die αIIbβ3-Fibronogenbindung.
  • Materialien
  • Humaner Fibrinogenrezeptor (αIIbβ3) wurde aus humanen Blutplättchen aufgereinigt (Pytela et al., Methods in Enzymology, 144: 475–489, 1987). Turbo-TMB wurde von PIERCE (34022) bezogen. BSA (A4503), Fibrinogen (F4883), RGD-Peptid (G4144) und alle generischen Reaktionsmittel wurden von SIGMA bezogen. Fibrinogen wurde gemäß dem im NHS-Biotinylierungs-Kit von PIERCE (21420) beschriebenen Verfahren biotinyliert. Meerrettichperoxidasestreptavidin wurde von Amersham (RPN1231) bezogen. Die 96-Muldenplatten wurden von Costar (#3690, EIA/RIA-Platte, Halbfläche-Flachboden, hochbindend) bezogen.
  • Zell-basierter Assay
  • Zelllinie
  • Der Adhäsionsassay für Vitronectin wird unter Verwendung von CEM (humane Leukämie-Zelllinie) durchgeführt, stabil transfektiert mit cDNAs, die für humane αν- und β3-Integrin-Untereinheiten codieren. Es wurde der CEM D9-Klon, der hohe Mengen an ανβ3-Integrin exprimiert, bestätigt durch Western-Blot, für den Assay ausgewählt. Die Bindung von CEM D9 an Vitronectin wird vollständig durch einen monoklonalen Anti-ανβ3-LM609-Antikörper inhibiert.
  • Beschichtung der Platte
  • Vitronectin (Sigma) wird auf 10 μl/ml in DPBS (Dulbecco Phosphat-gepufferte Saline) gelöst, zu je 50 μl/Mulde in 96-Mulden-hochbindende- RIA/EIA-Platten (Costar) gegeben und über Nacht bei 4°C beschichtet. Für den Leerwert werden 50 μl/Mulde einer wärmedenaturierten 3%-igen BSA-Lösung (Rinderserumalbumin) zugegeben. Die Platten werden einmal mit DBPS gewaschen und mit 200 μl/Mulde 3% BSA für 2 Stunden bei 37°C gesättigt. Am Ende der Inkubation wird jede Mulde einmal mit DBPS gewaschen.
  • Adhäsionsassay
  • Für den Assay werden Zellen in der log-Phase des Wachstums verwendet. Die zelluläre Suspension wird bei 1500 Upm für 8 Minuten zentrifugiert, mit 10 ml HBSS gewaschen, in frischem Komplettmedium resuspendiert und mit 1 ng/ml PMA (Phorbolmyristat-acetat) für 1 Stunde bei 37°C aktiviert. Nach Inkubation werden die Zellen gewaschen, gezählt und auf eine Dichte von 1,6 × 106 Zellen/ml in Adhäsionsmedium (0,1% wärmedenaturiertes BSA in HBSS + 1 mM MnCl2) verdünnt.
  • Es werden 10 μl Adhäsionsmedium enthaltende Inhibitoren, bei geeigneten Konzentrationen zu den Test-Mulden zugegeben. 90 μl/Mulde der Zellsuspension werden ausplattiert und für 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Nach Adhäsion werden die Platten vorsichtig zweimal mit 200 μl DPBSS gewaschen und die Zellen mit 50 μl TCA 50% (Trichloressigsäure) für 1 Stunde bei 4°C fixiert. Die Bewertung der Zelladhäsion wird mittels Färbung mit Sulforhodamin B(1) durchgeführt.
  • Bewertungsparameter
  • Der Prozentsatz der relativen Adhäsion (RA %) wird unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
    Figure 00550001
    worin O. D. die optische Dichte der Mulden bei 570 nm darstellt, bei Verwendung eines EL 340-Plattenauslesers.
  • IC50 ist die Dosis, die 50% der Zelladhäsion inhibiert.
  • Zum Beispiel ergab die Verbindung 3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl) propionsäure (Firmencode PNU 277362F) bei Untersuchung in ανβ3-Vitronectin- und αIIbβ3-Fibrinogen-Bindungsassays die folgenden Wirksamkeitsdaten: ανβ3 (IC50 μmol) = 0,016 ± 0,009 αIIbβ3 (IC50 μmol) = 9,8 ± 4,8
  • Diese Testdaten zeigen, dass die Verbindung 3-({4-[(3-{[Amino (imino)methyl]amino}benzoyl)amino]-phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)-propionsäure mit einer hohen selektiven ανβ3-Inhibierungsaktivität ausgestattet ist. Tatsächlich beträgt das Verhältnis zwischen αIIbβ3- und ανβ3-Inhibierungsaktivität etwa 600.
  • In Anbetracht ihrer hochselektiven ανβ3-Inhibierungs- oder -Antagonisierungswirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen, die durch ανβ3-Integrin vermittelt werden, verwendet werden. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise geeignet sein zur Behandlung vielfältiger Erkrankungen oder Krankheitszustände, eingeschlossen Osteoporose, humorale Hypercalcämiemalignität, Paget-Krankheit, Tumormetastasenbildung, Wachstum von festen Tumoren (Neoplasie), Angiogenese, eingeschlossen Tumorangiogenese, Retinopathie, eingeschlossen diabetische Retinopathie, Arthritis, eingeschlossen rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Peridontalerkrankung, Migration der glatten Muskelzellen und Restenose in Säugetieren, die einer solchen Behandlung bedürfen. Zusätzlich dazu sind die pharmazeutischen Wirkstoffe als antivirale Mittel und antimikrobielle Mittel geeignet.
  • Gemäß einem bevorzugten Gegenstand der Erfindung erbringt die ανβ3-inhibierende Aktivität eine Antikrebs-Therapie, die eine gesteigerte Wirksamkeit bei der Bekämpfung, d.h. Verlangsamung, Unterbrechung, Arretierung, Abstoppung oder Umkehr der Neoplasmabildung besitzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vielfältigen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, beispielsweise intramuskulär oder mittels intravenöser Injektion oder Infusion; sowie topisch.
  • Das Dosierungsregime für die Verbindungen und/oder die Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, eingeschlossen Typus, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten; Schwere der Erkrankung; Verabreichungsweg; und Aktivität der spezifisch eingesetzten Verbindung. Somit kann die Verabreichungsdosierung in einem breiten Bereich variieren. Dosierungsmengen in einem Größenbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind zur Behandlung der oben angesprochenen Erkrankungen geeignet, und noch bevorzugter in einem Größenbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Beispielsweise kann die zur oralen Verabreichung an erwachsene Menschen angepasste Dosierung der Verbindung PNU 277362F in einem Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 800 mg/kg Körpergewicht pro Tag und weiter bevorzugt in einem Größenbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg/kg Körpergewicht liegen.
  • Falls parenteral verabreicht, beträgt eine geeignete tägliche Dosis, beispielsweise der Verbindung PNU 277362F, typischerweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, injiziert in mehreren Dosierungen in Abhängigkeit von den oben angeführten Faktoren, und bevorzugter von etwa 0,01 m bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung gemäß Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger umfassen (wobei es sich um einen Träger oder ein Verdünnungsmittel handeln kann).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden üblicherweise mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt und in pharmazeutisch geeigneter Form verabreicht.
  • Beispielsweise können feste orale Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, wie beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, wie beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, wie beispielsweise Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat, Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und, im allgemeinen, nicht-toxische und pharmazeutisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die genannten pharmazeutischen Präparationen können auf bekannte Art und Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren sowie Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungs-Verfahren.
  • Die flüssige Dispersion zur oralen Verabreichung kann beispielsweise in Form von Sirups, Emulsionen und Suspensionen vorliegen.
  • Der Sirup kann als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, beispielsweise Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
  • Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder können vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Salzlösungen vorliegen.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger, beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-Tensid oder Lecithin enthalten.
  • Zusammensetzungen zur topischen Applikation, beispielsweise Cremes, Lotionen oder Pasten, können hergestellt werden durch Mischen des wirksamen Bestandteils mit einem herkömmlichen ölartigen oder emulgierenden Arzneimittelträger.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht.
  • Beispiel 1
  • Es können Kapseln hergestellt werden, jeweils dosiert mit 0,200 g und 20 mg der wirksamen Substanz enthaltend. Zusammensetzung für 500 Kapseln:
    3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)}-3-(3-pyridinyl)propionsäure (PNU 277362F) 10 g
    Lactose 80 g
    Maisstärke 5 g
    Magnesiumstearat 5 g
  • Diese Formulierung wird in zweiteilige Hartgelatinekapseln verkapselt und dosiert mit 0,200 g je Kapsel.
  • Beispiel 2
  • Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 0,150 g und enthaltend 25 mg der wirksamen Substanz können wie folgt hergestellt werden. Zusammensetzung für 10.000 Tabletten:
    3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)}-3-(3-pyridinyl)propionsäure 250 g
    Lactose 800 g
    Maisstärke 415 g
    Talkumpulver 30 g
    Magnesiumstearat 5 g
  • Die 3-{4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)}-3-(3-pyridinyl)propionsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; die Mischung wird anschließend durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gepresst.
  • Die Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert und die sich ergebende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb mit 1,4 mm Maschenweite gedrückt, die verbleibende Menge an Stärke, Talkum und Magnesiumstearat wird zugegeben, vorsichtig gemischt und in Tablettenform überführt.
  • Beispiel 3
  • Intravenöse Infusion 1–10 mg/ml.
  • Eine pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Infusion kann hergestellt werden mittels Auflösen von 50 mg 3-{4-[(3-{[Amino(imino)-methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)}-3-(3-pyridinyl)propionsäure in Wasser zur Injektion (1000 ml) und Versiegeln in Glasampullen von 1–10 ml.
  • Vor der Infusion kann die erhaltene Lösung gemäß allgemeiner Verfahrensweisen verdünnt und gelagert werden und/oder in Glas, Polypropylen, Polyolefin- oder Polyethylen-ausgekleideten Geräten geliefert werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein kombiniertes Verfahren zur Behandlung von Krebs oder zur Steuerung des Wachstums eines Neoplasmas in Säugetieren, eingeschlossen Menschen, die an Krebs erkrankt sind, wobei das genannte Verfahren die Verabreichung umfasst:
    • 1) einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und
    • 2) eines zusätzlichen Antitumormittels, in Mengen und zeitlich nahe genug, um einen therapeutisch wirksamen Effekt zu erzeugen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Produkt bereit, das eine Verbindung der Erfindung enthält oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eine wirksame antineoplastische Menge eines zusätzlichen Antitumormittels als kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Antikrebs-Therapie.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) bereitzustellen, wie hierin definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in der Herstellung eines Medikaments mit ανβ3-Intergrin inhibierender oder antagonisierender Wirkung zur Bekämpfung des Wachstums eines Neoplasmas in einem Verfahren, zusätzlich umfassend die Verabreichung eines Antitumormittels.
  • Das Kombinationspräparat gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiterhin Kombinationsgebinde oder Zusammensetzungen einschließen, in denen die Bestandteile nebeneinander platziert sind und deswegen gleichzeitig, getrennt oder aufeinanderfolgend dem selben Menschen verabreicht werden. Dementsprechend kann das antineoplastische Mittel und eine erfindungsgemäße Verbindung in einem einzigen oder in getrennten Behältnissen vorliegen.
  • In den kombinierten Präparaten, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann das antineoplastische Mittel 1 bis 4, vorzugsweise 1, 2 oder 3 antineoplastische Wirkstoffe, insbesondere einen einzelnen antineoplastischen Wirkstoff, enthalten. Wie hierin verwendet, bezieht sich "Bekämpfung des Wachtums" des Neoplasmas auf die Verlangsamung, Unterbrechung, Hemmung oder das Anhalten seines Wachstums und nicht notwendigerweise auf eine vollständige Eliminierung des Neoplasmas. Es wird angenommen, dass die Verlängerung der Überlebensfähigkeit eines Patienten, abgesehen davon, dass dies einen signifikanten vorteilhaften Effekt an sich und in sich selbst darstellt, auch darauf hinweist, dass die Erkrankung in einem gewissen Maß vorteilhaft bekämpft wird.
  • Der Begriff "antineoplastisches Mittel" wird so ausgelegt, dass er gleichermaßen einen einzelnen antineoplastischen zytotoxischen Wirkstoff und "Cocktails", das heißt Mischungen solcher Wirkstoffe, gemäß der klinischen Praxis umfasst.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff "wirksame antineoplastische Menge" auf eine Menge, die Wirksamkeit bei der Bekämpfung des Wachstums eines Neoplasmas oder bei der Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über das hinaus, was beim Fehlen einer solchen Behandlung zu erwarten wäre zeigt, nach einer einzelnen oder multiplen Dosisverabreichung an den Patienten,.
  • Ein antineoplastisches Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend: einen antineoplastischen Topoisomerase-II-Inhibitor, ein antineoplastisches Antimikrotubuli-Mittel, ein antineoplastisches Alkylierungsmittel, einen antineoplastischen Antimetaboliten und einen antineoplastischen Topoisomerase-I-Inhibitor.
  • Ein antineoplastischer Topoisomerase-II-Inhibitor ist vorzugsweise:
    • a) eine Anthracyclin-Verbindung, beispielsweise Doxorubicin (eingeschlossen liposomale Formulierungen), Daunomycin, Methoxy-morpholino-doxorubicin, Epirubicin (eingeschlossen liposomale Formulierung), Idarubicin und Nemorubicin; und
    • b) eine Anthrachinon-Verbindung, beispielsweise Mitoxantron und Losoxantron; und
    • c) eine Podophillotoxin-Verbindung, beispielsweise Etoposid und Teniposid.
  • Ein Antimikrotubuli-Mittel ist vorzugsweise:
    • a) eine Taxan-Verbindung, beispielsweise Paclitaxel (eingeschlossen liposomale Formulierungen) und Docetaxel; und
    • b) ein Vinca-alkanoid, beispielsweise Vinblastin und Vinorelbin.
  • Ein Alkylierungsmittel ist vorzugsweise Cyclophosphamid, Ifosfamid, Chlorambucil, Melphalan und PNU 15948 (C. Geroni et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39, S. 223, 1998 (Abstr. #1517).
  • Ein antineoplastisches Antimetaboliten-Mittel ist beispielsweise 5-Fluoruracil, Capecitabin, Gemcitabin, Methotrexat und Edatrexat.
  • Ein antineoplastischer Topoisomerase-I-Inhibitor ist beispielsweise Topotexan, Irinotecan, 9-Nitrocamptothecin und PNU 166148 (Verbindung A1 in WO 99/17804).
  • Ein antineoplastisches Mittel ist insbesondere Epirubicin, Doxorubicin, Liposom-verkapseltes Doxorubicin, Docetaxel, Paclitaxel und Liposom-verkapseltes Paclitaxel.
  • Insbesondere bevorzugte Präparate, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, umfassend a) 1, 2 oder 3 antineoplastische Mittel, ausgewählt aus Epirubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Docetaxel, 5-Fluor-uracil, Cyclophosphamid und Vinorelbin und b) eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die wirksamen antineoplastischen Mengen der vielfältigen antineo-plastischen Mittel sind im Stand der Technik bekannt.
  • Zum Beispiel kann eine wirksame antineoplastische Menge von Vinblastin im Bereich von etwa 3 mg/m2 bis etwa 10 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Doxorubicin kann in einem Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 100 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Epirubicin kann in einem Bereich von etwa 20 mg/m2 bis etwa 200 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame neoplastische Menge von Idarubicin kann in einem Bereich von etwa 1 mg/m2 bis etwa 50 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Mitoxantron kann in einem Bereich von etwa 10 mg/m2 bis etwa 20 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Paclitaxel kann in einem Bereich von etwa 100 mg/m2 bis etwa 300 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Docetaxel kann in einem Bereich von etwa 50 mg/m2 bis etwa 100 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Vinorelbin kann in einem Bereich von etwa 15 mg/m2 bis etwa 30 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Cyclophosphamid kann in einem Bereich von etwa 100 mg/m2 bis etwa 1500 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Melphalan kann in einem Bereich von etwa 1 mg/m2 bis etwa 10 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von 5-Fluoruracil kann in einem Bereich von etwa 100 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Capecitabin kann in einem Bereich von etwa 10 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Methotrexat kann in einem Bereich von etwa 10 mg/m2 bis etwa 1000 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Topotecan kann in einem Bereich von etwa 1 mg/m2 bis etwa 5 mg/m2 liegen.
  • Eine wirksame antineoplastische Menge von Irinotecan kann in einem Bereich von etwa 50 mg/m2 bis etwa 350 mg/m2 liegen.
  • Um eine Behandlung eines Patienten, der an einem wie oben beschriebenen Erkrankungszustand leidet, zu bewirken, kann eine Verbindung folgend der Formel (I) gemäß der Erfindung in jeglicher Form oder Art verabreicht werden, welche die Verbindung in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, eingeschlossen orale und parenterale Wege. Zum Beispiel kann sie oral, subkutan, intraperitoneal, intramuskulär, intravenös, transdermal und ähnliche Art und Weise verabreicht werden. Die orale oder intramuskuläre Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art zur Verabreichung auswählen, abhängig von den spezifischen Umständen, eingeschlossen den zu behandelnden Erkrankungszustand, den Grad der Erkrankung, die Verabreichungsform des ausgewählten cytotoxischen Mittels und die Art und Weise der gewählten Co-Verabreichung.
  • Das gewählte antineoplastische Mittel kann über den geeigneten Verabreichungsweg und mit dem geeigneten Dosierungsplan verabreicht werden, wie dies für das spezifische Mittel bekannt und anerkannt ist. Beispielsweise können Epirubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Paclitaxel, Docetaxel, 5-Fluor-uracil, Cyclophosphamid und Vinblastin intravenös verabreicht werden. Idarubicin und Cyclophosphamid können auch oral verabreicht werden.
  • In den Kombinationspräparaten, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Behandlungsverfahren und therapeutischen Anwendungen gemäß der vorliegenden Erfindung stellen die oben angeführten Verbindungen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen dar, entweder in Form von Einzelisomeren oder als eine Mischung daraus, oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, insbesondere dem Hydrochlorid- oder Trifluoracetatsalz.

Claims (11)

  1. Eine Verbindung, welche ein Nicht-Peptid mit der folgenden Formel (I) ist
    Figure 00650001
    worin: G eine Gruppe darstellt, die gewählt ist aus: a)
    Figure 00650002
    worin Q NH oder O ist und Q' ist H, C1-C6 Alkyl, Phenyl, oder Phenyl C1-C4 Alkyl; b)
    Figure 00650003
    ) c)
    Figure 00660001
    d)
    Figure 00660002
    und e)
    Figure 00660003
    X ist eine direkte Bindung, oder (CH2)m-X', worin X' O, S oder NH ist, und m ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; B ist CONH oder CH=CH oder CH2-X', worin X' wie oben definiert ist; A ist ein Phenylring, unsubstituiert oder wahlweise substituiert mit einem oder zwei Substituenten gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4 Alkyl, OH und C1-C4 Alkoxy; Y ist gewählt aus S(O)n, worin n 0, 1 oder 2 ist; R ist ein Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxazol- oder Isoxazolring, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus Halogen, CF3, C1-C4 Alkyl, OH und C1- C4 Alkoxy; und R' ist Wasserstoff, C1-C6-Alkyl. oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Eine Verbindung, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-([2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl)amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-([3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl)amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-([4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl)amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]- 3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfanyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfanyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[4-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[4-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfanyl]propionsäure; 3-({2-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[2-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[3-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[4-({3-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl} sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(3-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[3-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(3-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(4-{[3-(1H-Imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(2-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(3-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure; 3-(3-Pyridinyl)-3-[(4-{[3-(2-pyridinylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]propionsäure; 3-({2-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[Amino(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[(Benzylamino)(imino)methyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[2-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[3-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-{[4-({4-[(Aminocarbonyl)amino]benzoyl}amino)phenyl]sulfinyl}-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({2-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({3-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-({4-[(4-{[(Benzylamino)carbonyl]amino}benzoyl)amino]phenyl}sulfinyl)-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 3-[(2-{[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamino)benzoyl]amino}phenyl)sulfinyl]-3-(3-pyridinyl)propionsäure; 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  3. Ein Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei es sich um das Hydrochlorid oder Trifluoracetat handelt.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  5. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, zur Behandlung einer Erkrankung, die durch das ανβ3 Integrin vermittelt wird.
  6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel und, als einen wirksamen Bestandteil, eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung umfaßt.
  7. Die Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, in der Herstellung eines Medikaments mit ανβ3 Integrininhibitorischer oder -antagonistischer Wirkung.
  8. Ein Produkt, das eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie eine wirksame antineoplastische Menge eines zusätzlichen Antitumormittels als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung in der Anti-Krebstherapie enthält.
  9. Das Produkt gemäß Anspruch 8, worin das zusätzliche Antitumormittel gewählt ist aus einem antineoplastischen Topoisomerase II Inhibitor, einem antineoplastischen Antimikrotubulimittel, einem antineoplastischen Alkylierungsmittel, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Topoisomerase I Inhibitor.
  10. Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharamazeutisch verträglichen Salzes davon, in der Herstellung eines Medikaments mit ανβ3 Integrin-inhibitorischer oder -antagonistischer Wirkung, zur Bekämpfung des Wachstums eines Neoplasmas in einem Verfahren, welches zusätzlich die Verabreichung eines Antitumormittels umfasst.
  11. Die Verwendung gemäß Anspruch 10, worin das zusätzliche Antitumormittel gewählt ist aus einem antineoplastischen Topoisomerase II Inhibitor, einem antineoplastischen Antimikrotubulimittel, einem antineoplastischen Alkylierungsmittel, einem antineoplastischen Antimetaboliten und einem antineoplastischen Topoisomerase I Inhibitor.
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