WO2002014320A2 - Neue substituierte diareno-azepin-derivate als integrin liganden - Google Patents

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Arnulf Lauterbach
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
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Definitions

  • the invention relates to novel compounds which bind to integrin receptors Before Using their use as ligands of integrin receptors, in particular as ligands of the integrin ⁇ vß 3 ⁇ whose V, as well as pharmaceutical preparations containing these compounds 10.
  • Inte g rine are cell surface glycoprotein receptors which W echsel Barren between identical and different cells and between cells and mediate a cellular matrix proteins ex 15th They are involved in physiological processes such as
  • Inte g rine are heterodimers each consisting of a ⁇ - and ß T ransmem b ran ⁇ U nterritt that are non-covalently associated.
  • B ish e r were 16 different ⁇ - and 8 different beta sub th e Unit and identified 22 different combinations.
  • Inte g rin ct v ß 3 also called vitronectin receptor, mediates the Ad tude to a plurality of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - of which the majority contains the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44,
  • Integrin CCn b ß 3 also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen. 5
  • Integrin ct v ß is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanoma, glioblasto e, lung, breast and prostate and Bladder carcinoma, osteosarcoma or neuroblastoma.
  • An increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion, and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Integrin 0Cyß has been shown to be involved in the following 20 clinical pictures, among others:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 25 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934), 5 arterial thrombosis,
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tu or induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Advantageous 0Cvß 3 integrin receptor ligands bind to the integrin 0tvß3 receptor with an increased affinity.
  • Particularly advantageous 0vß 3 integrin receptor ligands have an increased selectivity compared to integrin 0 ( ⁇ 3 and are less effective with respect to integrin ⁇ n b ß 3 by at least a factor of 10, preferably at least by a factor of 100.
  • Antagonists of the ⁇ vß 3 integrin receptor based on a tricyclic structural element with heptacyclus are described in WO 9906049, WO 9911626 and WO 9701540.
  • EP 889037 describes tricyclic allergy inhibitors.
  • the object of the invention was to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties.
  • L is a structural element of the formula I L
  • T is a group of COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH and
  • R L 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 independently of one another hydrogen, -T, -OH, - R ⁇ RL 7 , -C0-NH 2 , a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -CO-NH (-C-C 6 - alkyl ), -CO-N (-CC 6 alkyl) 2 or -CC 4 -Al oxy-, an optionally substituted radical
  • C 1 -C 2 -alkylene-T C-alkenylene-T or Ca-alkynylene
  • an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or, in each case independently of one another, two radicals R L ⁇ and R L 2 or R L 3 and R L 4 or if appropriate R L 1 and R D 3 together form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S,
  • R L 5, R ⁇ R L 7 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-Alk l-, C 3 -C 7 -Cycl ⁇ alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 alkyl-, S0 2 -C 1 -C 6 -alkyl or CO-C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl-, S0 2 -aryl-, CO-aryl-, S0 2 -alkylene-aryl- or CO alkylene arylres,
  • G is a structural element of the formula IQ
  • the structural element B is bonded to the structural element G via Ar and the structural element L via X G via a single bond or a double bond and
  • Ar is a fused aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, optionally substituted with up to 4 substituents, which may contain up to four different or identical heteroatoms O, N, S, D G is an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to four different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R Q 1 is hydrogen, halogen, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl or -CC 4 alkoxy radical,
  • Rc 2 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C cycloalkyl or -0-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, -O-aryl, arylalkyl or
  • RG 3 , G 4 independently of one another are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cß-
  • G 5 is a residue RQ 5A or a residue Co-C ⁇ -Al len-R G 53 , C -C 4 - alkenylene-R G 5B , C 2 -C 4 -Al inylen-R G 5B , Cx-Cs-O oal ylen- G 515 , C 2 -C 4 -oxoalkenylene-R G 5B c 2 -C -0xo A lkinylene-R G 5B / C 1 -C 4 -
  • R Q S ⁇ a residue CORs 5 ⁇ COC (R G SE ) 2 (R G SH ), CSRQ SG , S (0) g ⁇ -OG 5E , S (0) gl -N (R G 5E ) (RG 5F ) , PO (OR G 5E ), P0 (0RG 5E ) 2 , B (0RG 5E ) 2, N0 2 or tetrazolyl,
  • Rc 5B is hydrogen or an optionally substituted one
  • R G 5E a radical R G 5E , -C0-R S 5E , C0-0R G 5J , CO-N (RC 5E ) 2 / S (0) gl -R G 5 E or S (0) g ⁇ -N (R G 5E ) 2 ,
  • R G 5E hydrogen, an optionally substituted
  • R Q SF a residue R G 5E , CO-R C 5E or CO-ORG 5E ,
  • R Q SG a residue ORs 5E , fR-SE) (R ⁇ F ) , N (R G 5E) -S0 2 -R G 5E , N (R G 5E ) (OR G 5E >, - 0-C (R G 5E) 2 -c ⁇ -OR G 5E , 0-C (R G 5E ) 2 -0-CO-R 3 5E, 0-C (R S 5E ) 2-CO-N (R G 5E) 2 or CF 3 ,
  • R Q SH a residue OR G 5E .
  • R G 5J is hydrogen or an optionally substituted one
  • R ' is hydrogen, -CC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Co-C 4 -alkyl or aryl-Co-C 4 -alkyl,
  • R "'Ci-C ⁇ alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-Co-C 4 alkyl or aryl-C 0 -C alkyl,
  • R G 8 is hydrogen, C ⁇ -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Co-C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C -alkyl,
  • B is a structural element containing at least one atom which, under physiological conditions,
  • Acceptor can form hydrogen bonds, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 15 atomic bonds from structural element G along the shortest possible path along the structural element framework,
  • T is understood to mean a group COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • Group 0 is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • R ? 1 has the following meaning: a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • C 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion such as, for example, ONa, OK or OLi,
  • Ci-Cs alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, especially methoxy, Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2- Trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • Ci-Cs alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, especially methoxy, Ethoxy, 1-methyleth
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen C 1 -C 4 -alkylthio radical such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio radical
  • R ⁇ ⁇ also a radical - (0) ra -N (R 18 ) (R 19 ), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning :
  • C ⁇ -C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dirnethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl , 1, 1-Dimethylpropyl, 2, 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dirnethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2,3-Dirnethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2, 2 -Dirnethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2, 2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methyl
  • 3-methyl-4-entenyl 4-methyl-4-pentenyl, 1, 1-dimethyl-2-butenyl, 1, 1-dimethyl-3-butenyl, 1, 2-dimethyl-2-butenyl, 1,2- Dirnethyl-3-butyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2 , 3-Dirnethyl-3-butyl, l-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-tri- methyl-2-propenyl, l-ethyl-l-methyl-2-propenyl and l-ethyl-2-methyl-2-propenyl, especially 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl
  • C 2 -Ce alkynyl such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3- butynyl, -methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl , l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3rd -Methyl
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • a phenyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example, C ⁇ -C monosubstituted to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 1 -C -Al yl, 4 haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, l -c 4 -Halogenalkoxy or Cx - ⁇ - alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methyl thi ophenyl, 2, 4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-difluorophenyl,
  • R 18 and R 19 together form a, optionally substituted, closed, to form a cycle, for example by
  • a residue that is bioisostere to COOH is understood to be residues which can replace the function of a group of COOH in active substances by equivalent binding donor / acceptor capabilities or by equivalent charge distribution.
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-0-C ⁇ -Cs-alkyl or -CO-O-benzyl.
  • the rest CR L 1 - the structural element L is linked to the structural element G via a double bond.
  • X L represents a radical CR ⁇ R, NR 5 , oxygen or sulfur.
  • a halogen radical is understood as R L 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 in structural element L, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • R L 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 in structural element L for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • RL 1 , L - RL 3 or R L 4 in structural element L for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dirnethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethyl butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbuty
  • a branched or unbranched C 2 -C 6 _ alkenyl are R 1, R L 2/3 of, or R L 4 in structural element L, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2- propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl 3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2- Hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pen
  • a branched or unbranched C 6 -C 6 alkynyl radical for example ethinyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, under RL 1 , R 2 RL 3 or R L 4 in structural element L, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl 2-propynyl, 2-He ⁇ ynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4- pentynyl, 2-methyl-3
  • a branched or unbranched C 3 -C 7 cycloalkyl radical means L 1 , L 2 / R L 3 or R L 4 in structural element L, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • residues -CO-NH (-CC 6 alkyl), -CO-N (C 1 -C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and are composed of the amide bond and the corresponding Ci-C ß - Alkyl radicals as described above for R 1 , R 2 R L 3 or R L together.
  • residues R L 1 , R L 2 / R L 3 or R L 4 can also be a residue
  • C ⁇ -C 2 -alkylene-T such as methylene-T or ethylene-T
  • C 2 -alkenylene-T such as ethenylene-T or C 2 -alkynylene-T, such as ethinylene-T
  • an aryl radical such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
  • arylalkyl radical such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl)
  • radicals can be optionally substituted.
  • each of two radicals R 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or optionally R 1 and R L 3 together can independently form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which can contain up to three different radicals or may contain identical heteroatoms 0, N, S.
  • R ⁇ , R 2 , R L 3 or R L 4 can optionally be substituted.
  • R ⁇ , R 2 , R L 3 or R L 4 and all further substituted radicals in the description below are suitable independently of one another : -NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, -0-CH 2 -COOH, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, CF 3 , C 2 F 5 or CH 2 F, -C0-O -CC-C-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-, -C-C-alkoxy-, -C-C 4 -thioalkyl-, -NH-CO-0 -Cl-C4-alkyl, -
  • two substituents can form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle for all terminally bound, substituted hetaryl radicals of the description.
  • R L 1 , R L 2 / R 3 or R L 4 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, Cj . -C 4 -alkoxy-, or C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or the radical -NR L 6 R L 7 -
  • radicals R L 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 are, independently of one another, hydrogen, fluorine or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably methyl.
  • R 5 L / R L 6, R L 7 i- n structural element L are, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 6 -alkyl radical for example as described above for RL 1
  • C 3 -C cycloalkyl for example as described above for R L 1 ,
  • CO-0-C 6 -alkyl, S0 2 -C-C 6 -alkyl or CO-C-C 6 -alkyl radical which comes from the group CO-0, S0 2 or CO and, for example, from the above for 1 described Ci-Cg-alkyl residues,
  • CO-0-alkylene-aryl, S0 2 -aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-alkylene-aryl radical which is selected from the group CO-O, SO 2 , or CO and, for example composed of the aryl or arylalkyl radicals described above for R L 1 .
  • Preferred radicals for R L 6 in structural element L are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, CO-0-C 1 -C 4 -alkyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 4 - alkyl radical or an optionally substituted CO-O-benzyl, S0 2 aryl, S0 2 alkylene aryl or CO aryl radical.
  • Preferred radicals for R L 7 in structural element L are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • Preferred structural elements L are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • G represents a structural element of the formula I G.
  • structural element B is bonded to the structural element G via Ar and the structural element L via X G via a single bond or a double bond.
  • Ar in structural element G denotes a fused, optionally fused with up to 4 substituents, fused aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to four different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • Ar preferably means an optionally fused with up to two substituents, fused aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • Ar particularly preferably denotes an aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, optionally substituted with up to two substituents, selected from one of the following double-bonded structural formulas:
  • substitution pattern on Ar to structural element B is not critical.
  • the substitution is preferably carried out, especially in the case of 5- and 6-membered cycles, ortho or eta to W G if this position is not occupied by a hetero atom.
  • D G in structural element G means an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle which can contain up to four different or identical heteroatoms O, N, S.
  • D G preferably denotes an optionally fused with up to two substituents, fused, aromatic or unsaturated 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • D G particularly preferably denotes an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, for example selected from one of the following double-bonded structural formulas:
  • XQ in structural element G means CR ⁇ 1 or nitrogen, in the case of a single bond to structural element L or carbon, in the case of a double bond to structural element L.
  • X G preferably denotes CRQ 1 in the case of a single bond or carbon in the case of a double bond to structural element L.
  • XQ particularly preferably means CRQ 1 and is bonded to the structural element L via a single bond.
  • W G in structural element G means the double bonded radical -Y G -N (R G 5) _ or -N (Rs 5 ) -Y G -.
  • RQ 1 in structural element Q is hydrogen, halogen, such as, for example, Cl, F, Br or I, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cö-alkyl, preferably C 1 -C 4 -alkyl, or C 1 -C 4 -alkoxy radical, for example as described above for R 1 .
  • Preferred radicals for RQ 1 are hydrogen, hydroxy and optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radicals.
  • radicals for RQ 1 are hydrogen and C ⁇ -C 4 -alkyl- or C ! -C 4 alkoxy radicals, in particular the radicals -CH 2 C00H or -O-CH 2 COOH.
  • RG 2 in structural element G denotes hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy or C -C 7 cycloalkyl radical, for example as in each case above for R 1 described
  • an optionally substituted -0-C 3 -C 7 cycloalkyl radical which is composed of an ether group and, for example, the C 3 -C 7 cycloalkyl radical described above for R 1 .
  • an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for example as described above for RL 1 or
  • an optionally substituted -O-aryl or -O-alkylene-aryl radical which is composed of a group -0- and, for example, the aryl or arylalkyl radicals described above for R 1 .
  • Preferred radicals RQ 2 in structural element G are hydrogen, hydroxy or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, in particular methyl or C 1 -C 4 alkoxy radical, in particular methoxy.
  • Rc 3 and R G 4 independently of one another are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C ⁇ -C alkoxy- radical or both radicals RQ 3 and RQ together form a cyclic acetal -0-CH 2 -CH 2 -O- or -0-CH 2 -0- or both radicals Rc 3 and RQ 4 together form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • the group COOH or carboxylic acid esters are excluded as substituents for all RQ 3 and RQ 4 radicals.
  • C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C e alkynyl or C 1 -C 4 alkoxy radicals are used for RQ 3 or RQ 4 in the structural element G independently of one another, for example the corresponding radicals described above for R 1 in each case.
  • both RQ 3 and R Q 4 together can form a cyclic acetal, such as -0-CH 2 -CH 2 -0- or -O-CH 2 -O-.
  • both radicals Q3 and ⁇ .4 together can form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for Rc 3 or ⁇ s i n d independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, and that both radicals Rg and G 4 together form a cyclic acetal, such as, for example, -O-CH 2 - Form CH2-O- or -0-CH 2 -O-.
  • Particularly preferred radicals for RG 3 or R Q are independently hydrogen and that both radicals R ⁇ 3 3 and RQ together form a cyclic acetal, in particular -O-CH2-CH2-O- or -0-CH 2 -0-.
  • Rg 5 denotes a radical G 5A or a radical Co-C6-l yle- G 5B , C2-C-alkenylene-R G 5B , C 2 -C 4 -alkynylene-R G 5B , -C-C 6 -oxoalkylene-R G 5B , C2-C -oxoalkenylene-R G 5B , C2-C -OxoAlkinylen-R G 5B , -C-C 4 -amino- alkylene-Rc 55 , C 2 -C4-aminoalkenylene-Rs 5B , C 2 -C4- Aminoalkinylene-R s 5B , C 2 -C4-alkylene-R G 5B , optionally substituted with one or more radicals selected from the group Rg 5A and R Q SC , where
  • RQ 5B is hydrogen or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloheteroalkyl, aryl or hetaryl radical,
  • Rc 50 hydrogen, halogen, CN, N0 2 , ORc 50 , CF3, or a residue (RG5E) (RG 5D), CF 3 S (0) g2 , C0 RG 5E , C0-N (RG 5E > 2 , Co- Ce-alkylene-Rc j SB, -C-C 6 -oxoalkylene-R G 5B , C 2 -C -alkenylene-R G 5B or C 2 -C 4 -alkinylene-
  • RG 5D is a radical RG 5E , -CO-RG 5E , C0-0R G 5 ⁇ , C0-N (RG 5E ) 2 , S (0) g ⁇ - G 5E or S (0) gl -N (Rs 5E ) 2 .
  • Rs 5E is hydrogen, an optionally substituted Ci-Ce-alkyl, aryl-Co-C 6 -alkylene, C 3 -C -cycloalkyl-Co-C6-alkylene, hetaryl or H tarlyalkyl radical,
  • RG 5F a residue RG 5E , CO-RG 5E or C0-0RG; 5E ,
  • RG 5G a residue ORG 5E , N (RQ 5E ) (RQ 5E) , N (RG 5E »-S0 2 -RG 5E , N (RG 5E ) (ORS 5E >, 0-C (R G 5E) 2 -O-CO-R G 5E , 0-C (RG 5 ) 2 -CO-N (RG 5E ) 2 or CF 3 ,
  • RG 5H a residue 0RG 5E , CN, S (0) g2 -R Q 5E / S (0) g ⁇ -N (RG 5E ) 2 , C0-R G 5E C (0) N (RG 5E) 2 or C0 2 -RG 5E /
  • RG 5J is hydrogen or an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or aryl-C0-C6-alkylene radical,
  • R ' is hydrogen, -CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-C 0 -C 4 alkyl or aryl-Co-Ca alkyl,
  • R '' C 1 -C 6 -alkyl, C3-C7-cycloalkyl-C 0 -C 4 -alkyl or aryl-C 0 -C 4 -
  • R G 8 is hydrogen, Cx-C ß- alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Co-C-alkyl or aryl-Co-C 4 -alkyl,
  • RQ S is hydrogen
  • radicals for RQ 5 are hydrogen, methyl, ethyl, CH 2 CF 3 , benzyl or homobenzyl, the phenyl group optionally having a C 4 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkylthio radical, CF. 3 , OH or halogen may be substituted.
  • Very particularly preferred radicals for R Q 5 are hydrogen, methyl, ethyl or CH 2 CF 3 .
  • Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
  • Very particularly preferred structural elements G are composed of the particularly preferred residues of structural element G.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom having a distance of 4 to 15 atomic bonds along the shortest possible path along the structural element Has structural element G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms which can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as, for example, the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B is a structural element of the formula IB ,
  • a and E have the following meaning:
  • A a structural element selected from the group:
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • Z A 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
  • RA 18 , RA 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci-C ⁇ -alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C-C5 alkylene -CC-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C 4 -C 4 -Alkylene-heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -SO2- G 11 / -CO-ORG 11 , -CO-NRG 1 ⁇ 11 * or -CO-RQ 11
  • E is a spacer structural element that connects structural element A covalently to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 3 to 14.
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 to IA 18 ,
  • RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or CO-C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl - or C 3 -C 7 cycloalkyl or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 CO-NRA ⁇ RA 16 or S0 2 NRA 15 R A 16 or both radicals R A 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle of up to three heteroatoms, selected from group 0, Can contain N or S
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ce alkyl, alkylene, -C 4 -C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or -C -C 6- alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R A 15, R A 16 independently represent hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, CO-C ⁇ -C 6 alkyl, S0 2 -C 1 -C 6 alkyl, C00 -C ⁇ -C 6 -alkyl-, C ⁇ -NH-C ⁇ -C 6 -alkyl-, arylalkyl-, COO-alkylene-aryl-, S0 2 -alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-aryl-, CO- NH-alkylene-hetaryl or hetarylalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C7 cycloalkyl, aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-NH-hetaryl , or mean CO-hetaryl residue,
  • RA 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) J _ A 12 / or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally comprises two further, may contain identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle, in which
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical, a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 -alkenyl radical optionally substituted with C 1 -C 4 -alkyl or aryl, or one substituted by up to three identical or different radicals, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where two radicals together can form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle optionally substituted or another, optionally substituted, saturated on this cycle , unsaturated or aromatic cycle, or the radical R A 12 together with R x 2 or Rx 1 * forms a saturated or unsaturated C 3 - C 7 -
  • Heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • Rx 1 - 1 * is independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 alkynyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl-, C0-0-C ⁇ -C 6 -alkyl or S ⁇ 2-C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-, aryl, arylalkyl-, C0- 0-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, RA 6 , RA 6 *
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkyl, -CO-0-C 1 -C alkyl, arylalkyl, -CO-0-alkylene-aryl, -CO-O-allyl , -CO-C-C-alkyl, -CO-alkylene-aryl,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, CC 7 cycloalkyl or
  • -O-C0-C ⁇ -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO- Allyl radical, or both radicals R A 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl-, S0 2 -C-C-alkyl or C0-0-C ⁇ -C 4 - Alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO aryl, SO 2 aryl, CO 0 aryl, CO alkylene aryl, SO 2 alkylene aryl, CO 0 alkylene aryl or alkylene aryl,
  • R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0 -R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or
  • R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7 membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which additional 'lent to the ring nitrogen up to three different or identical heteroatoms 0, N, S can contain and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • R A 18 , RA 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, CC 6 ⁇ alkynyl, Ci-Cs-alkylene- C ⁇ -C 4 - Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or
  • Z 1 - Z 2 ⁇ Z 3 ⁇ Z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical /
  • the structural element A is a structural element of the formulas I A 1 , I A 4 , I A 7 , IA 8 or I A 17
  • a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical for RA 1 or R A 2 independently of one another means, for example, the corresponding radicals described above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radical CO-Ci-C ö alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 / I A 2 , I A 3 or I A 17, for example from the group CO and the above described for R A 1 or R A , branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radicals together.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • the optionally substituted radicals C0-0-R A 14 , O-RA 14 , S-RA 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 stand for R. 1 or R A 2, for example from the groups CO-O, 0, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or RA 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain an fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Ci-C ß- alkyl radical such as described above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl or
  • R A 13 and A 13 * R are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally of substituted Ci-C ß alkyl, optionally substituted aryl or arylalkyl, or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 RA 16 -
  • C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene cycloalkyl, alkylene C 1 -C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl or CC 6 alkynyl for R A 14 in structural element A are understood, for example, the corresponding radicals described above for Q 7 .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 7 .
  • Preferred radicals for R 1 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted C0 -CC 6 alkyl, S0 2 -C 6 -alkyl, COO-Ci-Ce-alkyl, CO-NH-C 6 -C 6 alkyl, COO -Alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl-, S0 2 -aryl, CO-NH-aryl- CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl radicals for R A 15 or R A 16 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding,
  • a radical - (CH 2 ) n - (X A ) JR A 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another as a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH) n ⁇ , ( X A ) J and R A 12 is composed.
  • N 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N (R x ⁇ -) -C0-, -N (R x 1 ) -CO-N (R x 1 *) -, -N (R x 1 ) -C0-0-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R ⁇ 1 ) -, -S0 2 -0-, - C0-0-, -O-CO-, -O-CO-NfRx 1 ) -, -NfRx 1 ) - or -N (R X 1 ) -S0-.
  • R A 12 means hydrogen
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical as described above for R G 7, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical which is optionally substituted by C ⁇ -C 4 -alkyl or aryl,
  • R A 12 and Rx 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • N-pyrrolidinyl N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl
  • Aryl, arylalkyl or hetaryl radical for R 1 and Rx 1 * are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R G 7 .
  • Ci-C ⁇ -alkoxyalkyl for Rx 1 and Rx 1 * are, independently of one another, methoxymethylene, ethoxyethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted radicals CO-Ci-C f i-alkyl, CO-0-C ⁇ -C 6 alkyl, S0 2 -C 1 -C 6 alkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl are preferably composed of the above-described Ci-C ⁇ -alkyl, arylalkyl, aryl or hetaryl radicals and the radicals -CO -, -0-, -SO 2 - together.
  • Preferred radicals for R 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A can furthermore together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which can additionally contain two further, identical or different heteroatoms O, N, or S, the cycle optionally being substituted or attached a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle,
  • R A 5 denotes a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 alkyl
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 4 -alkyl radical such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-M thylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C 4 -alkyl or -CO-C 4 -C 4 -alkyl radical such as composed, for example, of the group -CO-O- or -CO- and the above-described C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • -CO-0-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -C0-0- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S ,
  • R 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 # is a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C 1 -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 14 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-C0 -CC-C 4 alkyl radical, which is selected from the group -O-CO- and for example from the above C 1 -C 4 -alkyl radicals mentioned or an optionally substituted -O-alkylene-aryl-, -O-CO-aryl-,
  • -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -O- or -O-CO- and for example of the corresponding radicals described above for R G 7 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical means for R A 8 in structural element A, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals being CO- C ⁇ -C alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, C0-0-C 1 -C 4 alkyl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, SO 2 or COO and, for example, from the corresponding C 1 -C 4 -alkyl, aryl or the described above for R A 15
  • Compose arylalkyl radicals and these radicals can optionally be substituted.
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical for R A 9 or R A 10 are, for example, the corresponding ones independently of one another , radicals described above for R A 14 understood, preferably methyl or trifluoromethyl.
  • CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , S0 2 -NR A 15 RA 16 , NRA 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 are each for R A 9 or R A 10 is understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for R A 13 .
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 are understood for R A 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
  • Ci-C ß alkyl Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C-C 5 alkylene-C 1 -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl, Arylalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, Ci-C ⁇ -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -SO 2 - G 11 , -CO-ORQ 11 , -CO- G ⁇ G 11 * or
  • Z 1 - Z 2 'Z 3 ' Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen, such as, for example, CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C--C-C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described above for R A 6 , or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkoxy radical / which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 alkoxy radical described above for RA 7 is composed.
  • C-halogen such as, for example, CF, C-Cl, C-Br or CI
  • C--C-C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described above for R A 6
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a residue NR A 8 -
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • spacer structural element E understood a structural element that of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 o _ hydrocarbon radical and / or membered from a 4- to 20, optionally substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the sequence of the linking of the partial structural elements being arbitrary and E 1 and E 2 having the following meaning:
  • E 1 is a partial structural element of the formula I E ⁇
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E 2
  • ⁇ E, QE independently of one another an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which contains up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, O or S. where the ring carbons and / or the ring nitrogen may optionally be substituted,
  • Y E , Z E independently of one another CO, -N (R E 1: L ) -, C0-NR E 12 , NR E 12 -CO,
  • RE 1, R E 2, R E 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE 10 are independently hydrogen, halogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2) x - (W e) Z -R e 17, an optionally substituted C 3 ⁇ C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, two radicals R E 1 and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0,
  • R 2 * independently of one another Hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-Ci-C ⁇ -alkyl, CO-0-C ⁇ - C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • R E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ - C 4 ⁇ alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 6 -C 6 alkylene-C 6 -C 2 bicycloalkyl -, C 7 -C 2 o-Tricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals , which can contain up to three different or identical heteroatoms O,
  • Heteroatoms can contain 0, N, S and the cycle can be optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle, or the radical R E 17 together with R w forms 2 or R 2 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • RE 11 , RE 11 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • R E 12 hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl -, Arylalkyl - or hetarylalkyl radical or a radical CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 16 ,
  • RE 13 , RE 14 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, -C ⁇ C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl, C 2 -C6- alkenyl, C 2 -C kinyl- -Al-6 or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7- cycloalkyl-,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -Cg alkenyl, C -C 6 ⁇ alkynyl or
  • C 1 -C 5 -alkylene-C 4 -alkoxy radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C7- cycloalkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocyclo-alkyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or
  • the coefficient c preferably means 0 or 1, the coefficient d preferably 1 or 2, the coefficients f, g, h independently of one another preferably 0 or 1, k 6 preferably 0.
  • an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which contains up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms, selected from the group N, 0, S, can hold, wherein the ring carbons or ring nitrogen may be optionally substituted for Q E and X E, independently of one another, preferably optionally substituted arylene, such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
  • Aliphatic hydrocarbons are understood to mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
  • Z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 20 .
  • rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • X E and Q E particularly preferably, independently of one another, optionally substituted phenylene, represent a radical
  • radicals of the formulas I E 1 , I E 2 , I E 3 , I E 4 and I E 7 it being possible for the radicals to be incorporated in both orientations.
  • R E 18 and R E 19 independently of one another are hydrogen, -N0 2 / -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, -C-C 4 alkoxy -, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical as described above.
  • R E 20 independently of one another means hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • R E 12 denotes hydrogen is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 _ C 8 alkynyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, , for example as described above for corresponding RQ 7 hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical or a radical C0-R e 16, e 16 or C00R S ⁇ 2 ⁇ R e material 16, preferably water, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
  • Ci-C ⁇ -alkyl C 2 -C 6 ⁇ alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl -, Hetaryl- or Hetarlyalkylrest, are for
  • R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, the C 1 -C 4 -alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radicals described above for RQ 7 .
  • -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical for RE are 1, R e 2, RE 3, RE 4, R e 5, R e 6, 7 RE / RE 8, 9 o ⁇ r RE R e 10 independently of one another, for example the corresponding radicals mentioned above for R G 7 understood.
  • two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together independently of one another can each form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, form.
  • the rest - (CH 2 ) X - (W E ) 2 -R E 17 consists of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element W E selected from the group -CO-, -C0-N (R w 2 ) -, -N (R w 2 ) -C0-, -N (R W 2 ) -CO-N (R réelle 2 *) -, -N (R W 2 ) -CO-O-, -0- , -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -S0 2 -0-, -C0-0-, -O-CO-,
  • R w 2 and R w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-C ⁇ -C 6 -Alkyl-, C0-0 -CC 6 -alkyl or S ⁇ 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO-0-alkylene- Aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-hetaryl or S0 2 alkylene aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
  • Hydrogen a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 - alkyl or aryl-substituted C 2 -C G alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, C ⁇ -C 6 -alkylene-C 6 -C bicycloalkyl 2 , C 7 -C 20 tricycloalkyl or -C-alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a substituted with up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle, the can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where
  • 3-pyrazolyl 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6- Pyridazinyl, 2- (1, 3, 4-thiadiazolyl), 2- (1,3, 4) -oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl or triazinyl,
  • R E 17 and R w 2 or R w 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R E 17 and Rw 2 or Rw 2 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protective groups such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S ⁇ -C ⁇ -C 4 alkyl, -S ⁇ 2 ⁇ phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepin
  • R E 1 , R E 2 , R E 3 , R E 4 , R E 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , E 9 or R E 10 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CH 2 ) X - (W E ) Z -R E 17 .
  • radicals for RE 1, R E 2, RE 3, RE 4, R E 5, 6 RE, RE 7 / RE 8, R E 9 and R E 10 independently of one another hydrogen, F ,. a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkyl, especially methyl.
  • 3 -C 7 -cycloalkyl for R E 11 and R E 12 * in structural element E are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R G 7 .
  • the branched or unbranched, optionally substituted radicals C 1 -C 6 -alkyl, CO-0-C 1 -C 6 alkyl, CO-NH-C 6 -C 6 alkoxalkyl, C0-NH-C ; L -C 6 - Alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-0-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S0 2 -hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl are for R E X1 and R B 11 * independently of one another, for example, from the corresponding groups CO, COO, CONH or S0 2 and the corresponding radicals mentioned above.
  • R E 1 L or Rs 11 * are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C ⁇ -C 6 ⁇ alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 12 - alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for R B 11 or R E 11 * are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • the structural element Ei represents a radical -CH 2 -CH 2 -C0-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C0- or a Ci-Cs-alkylene radical.
  • a structural element of the formula I E ⁇ E2 is used as the spacer structural element E.
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or composed of the preferred structural element E, while A is widely variable.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerated salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L which partially contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements has B, G or the preferred region, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the structural elements B and L are widely variable.
  • Example ⁇ example B is replaced by the structural element AE and comprise compounds which Ver ⁇ example, the preferred structural element G and the preferred structural element A, while the structure ⁇ elements E and L are widely variable.
  • Further particularly preferred compounds of formula I have, for example, the preferred structural element G and the before ⁇ ferred structural element A, while the structural elements E and are widely variable.
  • Very particularly preferred compounds of the formula I in which AE- is B- are listed below, the number in front of the text block standing for the number of an individualized compound of the formula I, and in the text block AEGL the 5 abbreviations separated by a hyphen each for are a single structural element A, E, G or L and the meaning of the abbreviations of the structural elements is explained according to the table.
  • bras-penta-cmh-es 10 bras-ampip-npy-ps
  • bras ampap-cmh-es
  • bras-n2am-nmtf-ps 40 311 mam2py-n3o-nmtf-as

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des αVβ3-Integrinrezeptors, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.

Description

Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin
Liganden
Beschreibung a
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des αvß3~Integrinrezeptors , deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend 10 diese Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und ex a zellulären Matrixproteinen 15 vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z .B.
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt .
Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie 20 Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise umore, tbxomboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS , der Niere, des Gastrointestiήaltraktes oder Entzündungen beitragen.
25
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α— und einer ß-Transmembran~Untereinheit , die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert .
30
Integrin ctvß3 , auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extrazelluläre Matrixproteine, Zelloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44,
35 517-518 ; Science 1987 , 238 , 491-497) , wie beispielsweise
Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2 , bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, wie beispielsweise die Oberflächenmoleküle von Candida
40 albi'cans, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche
Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Ma bin - -und Blutegεlproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht- RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali , J . Cell Biol . 1995 , 130 , 451-460 ; Buckley, J. Cell Science 1996 ,
45 109 , 437-445 , J. Biol . Chem. 1998, 273 , 3090-3096 ) . Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin CCnbß3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen. 5
Integrin ctvß ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut- plättchen, Monocyten/Makrophagen, GlattmuskelZeilen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblasto e, Lungen-, 10 Brust-, -Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro- blastome .
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotiεchen 15 Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin 0Cyß ist unter anderem bei folgenden 20 Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 25 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc . Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385) ,
30
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934), 5 arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting) ,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tu orinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502) , Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res . 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449-H1454) ,
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus ,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820) ,
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393) ,
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Im unol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin αvß3 Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte 0Cvß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin 0tvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte 0vß3-Integrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin 0(^3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αnbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-0 ß3 onoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungsseguenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin θvß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des αvß3-Integrinrezeptors auf Basis eines tricy- clischen Strukturelements mit Heptacyclus sind in WO 9906049, WO 9911626 und WO 9701540 beschrieben.
EP 889037 beschreibt tricyclische Allergieinhibitoren.
US 54290123 beschreibt tricyclische Antagonisten des Endo- thelinrezeptors .
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor- liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- - (XL) a- (CRL^ 2^- -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
χL CRL 3RL 4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL l, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, - R^RL7, -C0-NH2, einen Halogenrest, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , -CO-NH (Cι-C6- Alkyl), -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Al oxy- rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest
Cι-C2-Alkylen-T, C-Alkenylen-T oder Ca-Alkinylen- , einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aryl- alkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL α und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen- falls RL 1 und RD 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus , der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL5, R^ RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alk l- , C3-C7-Cyclσalkyl- , CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylres ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IQ
Figure imgf000006_0001
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
XG CRg1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L,
G -YG-N(RG 5)- oder -N(RG 5)-YG-,
Figure imgf000007_0001
RQ 1 Wasserstoff , Halogen, eine Hydroxy- Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest ,
Rc2 Wasserstoff , eine Hydroxy-Gruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- , C3-C -Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl , Arylalkyl- oder
-O-Alkylen-Arylrest ,
RG3, G4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-
Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste Rg3 und RQ zusammen ein cyclisch.es Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RG 3 und RQ zusammen einen, gegebenenfalls substituierten c3-C7~Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der Ci-Cg-Alkyl- reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen sind,
G 5 einen Rest RQ5A oder einen Rest Co-Cε-Al len-RG 53, C -C4- Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Al inylen-RG 5B, Cx-Cs-O oal ylen- G515, C2-C4-Oxoalkenylen-RG5B c2-C -0xoAlkinylen-RG5B/ C1-C4-
Aminoalkylen-R<3 5B, C2-C -Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino- alkinylen-Rc53 , C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RG 5C substituiert. RQSÄ ein Rest CORs5^ COC (RG SE)2 (RG SH) , CSRQSG, S(0)gι-O G5E, S(0)gl-N(RG 5E) (RG5F) , PO(ORG 5E) , P0(0RG5E)2, B(0RG5E)2, N02 oder Tetrazolyl,
Rc5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RsSc Wasserstoff, Halogen, CN, N02, 0RQ5D, CF3, oder einen Rest N(RG 5E) (Rs5D) , CF3S(0)g2, C02RG5E,
C0-N(RG 5E) 2 C0-C6-Alkylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-RG5B, C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-Rc5B,
Figure imgf000008_0001
ein Rest RG 5E, -C0-RS 5E, C0-0RG 5J, CO-N(RC5E)2/ S(0)gl-RG5E oder S (0)gι-N(RG 5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl- , Aryl-Co-Ce-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RQSF einen Rest RG 5E, CO-RC 5E oder CO-ORG5E,
RQSG einen Rest ORs5E, fR-SE) (R^F) , N(RG 5E)-S02-RG 5E, N(RG 5E) (ORG 5E>,- 0-C( RG 5E) 2-cθ-ORG 5E, 0-C(RG 5E)2-0-CO-R35E, 0-C(RS 5E)2-CO-N(RG 5E)2 oder CF3 ,
RQSH einen Rest ORG 5E. CN, S(0)g2-RG 5E f S (O) gl-N(RG5E) 2, C0-RQ5E, C(0) (RS5E) 2 oder C02-Rc5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter
Cι-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest ,
gl 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(Rs5)- für RQ5 der Rest - (CE2) m-CORo6 ausgeschlossen ist, wobei
1 oder 2 ,
RQG -OR', -NR'R'', -NR'Ξ02R"', -NR'OR' , -OCR'2C (0) OR' ,
-0CR'20C(0)R' , -OCR'2C(0)NR'2, "CF3 oder -COC (R' ) 2^Gη r Rs -OR' , -CN, -S(0)rR', S(0)2N(R')2» -C (O)R'C (0)NR'2 oder -C02R' ,
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl,
R" R', -C(0)R' oder -C(0)OR<3 8,
R" ' Ci-Cδ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C -Alkyl ,
RG 8 Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C -Alkyl,
bedeuten ,
B ein Strukturelement , enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-
Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest verstanden.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe 0
II
-C-RT1
erwähnt , in der R? 1 die folgende Bedeutung hat : a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres
Cι-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Ci-Cs-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1,1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten C1-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethyl hiorest
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
e) Rτι ferner ein Rest - (0)ra-N(R18) (R19) , in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dirnethylethyl , Pentyl , 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2 , 2-Dirnethylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl , 1, 2-Dirnethylbutyl, 1 , 3-Dirnethylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 1, 1-Dimethylbutyl , 2 , 2-Dirnethylbutyl , 3,3-Dirnethylbutyl , 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl , 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl, C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl , 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, 1,2-Dirnethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- prσpenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl , 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-ρentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl , 2-Methyl-4-pentenyl,
3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2- butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dirnethyl-3-but nyl, 1,3-Dirnethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2, 3-Dirnethyl-3-but nyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent- sprechenden substituierten Reste,
C2-Ce-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl-, 1-Methyl-3-butinyl, -Methyl-3- butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl , l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3~butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest , gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano , C1-C -Al yl, Cι-C4-Halogenalkyl , C1-C4-Alkoxy, l-c4-Halogenalkoxy oder Cx-^-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl , 3-Chlorphenyl , 4-Bromphenyl , 2-Methylphenyl , 3-Nitrophenyl , 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl , 4-Trif luorethoxyphenyl , 2 -Methyl thi ophenyl , 2 , 4-Dichlorphenyl , 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2 , 4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2 , 6-Difluorphenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch
Cι-C4-Alkyl substituierte C4-C-Alkylenkette, die ein He- teroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2) 2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH)3-, -C0- (CH2)2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äquivalente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG. Wermuth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, insbesondere die Reste -P=0(0H)2, -Ξ03H, Tetrazol oder Acylsulfon- a ide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-0-Cχ-Cs-Alkyl oder -CO-O- Benzyl .
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe - (XL)a~ <CRI RL 2)b~, -CRL 1=CRL2-, Ethinylen oder =CRL 1- dar. Im Fall des Restes =CRL 1— ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet einen Rest CR^R , NR5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder ~ (XIj) a- (CRχJ 1RιJ 2 )b- , wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1^ bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste - (Xι,)a- (CRL1 I) 2 -, wobei XL vorzugsweise CRL 3R4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstande . Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C6-Alkylrest werden unter RL1, L - RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 1, 2-Dirnethylpropyl, 1 , 1-Dimethylpropyl , 2,2-Di- methylpropyl , 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl , 1, 2-Dimethyl- butyl , 1,3-Dirnethylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 1 , 1-Dimethylbutyl , 2, 2-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dirnethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte d.-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6 _Alkenylrest werden unter R 1, RL 2/ 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl , 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl , 1, l-Dimethyl-2-butenyl , 1, 1-Dimethyl- 3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl,
1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl , 2 , 2-Dimethyl- 3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl , 1,1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C -C6-Alkinylrest werden unter RL1, R 2 RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Heχinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl , l-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl , 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl , 4-Methyl-2-pentinyl , 1, l-Dimethyl-2- butinyl, 1, 1-Dimethyl-3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl,
2, 2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl , l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter L 1, L 2/ RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxyrest werden unter RL 1, L2 RL3 oder RL in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 , 1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Ci-Cß-Alkylresten wie vorstehend für R 1, R 2 R L 3 oder RL beschrieben zusammen.
Die Reste RL 1, RL 2/ RL 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
Cχ-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls R 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.
Alle Reste für RL1, RL2/ RL3 oder RL 4 können gegebenenfalls substituiert sein. Für die Reste Rα, R 2 , RL 3 oder RL 4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage: -NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-COOH, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2F5 oder CH2F, -C0-O-Cι-C-Alkyl- , C3-C6-Cycloalkyl-, Cι-C-Alkoxy-, Cι-C4-Thioalkyl-, -NH-CO-0-Cl-C4-Alkyl, -0-CH2-COO-C1-C4-Alkyl , -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-Cι-C4-Alkyl , -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02- H-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl) 2 , -NH-Cι-C4-Alkyl- , oder -S02-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl- , -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-0-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl- , -S02-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NRs 2Rs 3 oder -C0-NRs 2Rs 3 wobei die Reste Rs 2 und R≤3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste Rs 2 und Rs 3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anellierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättig- ten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL 1, RL 2/ R3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl-, Cj.-C4-Alkoxy-, oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL 7-
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4~Alkylrest, vorzugs- weise Methyl.
Die Reste RL 5/ RL 6, RL7 i-n Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C^-Cg-Alkylrest , beispielsweise wie vorstehend für RL1 beschrieben, C3-C-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, S02 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für 1 beschriebenen Ci-Cg-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2 , oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammensetzt.
Bevorzugte Reste für RL 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl-, CO-0-Cι-C -Alkyl-, CO-Cι-C4-Alkyl- oder S02-Cι-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl- , S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest .
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar.
Figure imgf000016_0001
wobei das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist.
Ar in Strukturelement G bedeutet einen anellierten, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann. Vorzugsweise bedeutet Ar einen gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, anellierten aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus , der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.
Besonders bevorzugt bedeutet Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus , ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000017_0001
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000017_0002
Das Substitutionsmuster an Ar zum Strukturelement B ist nicht kritisch. Vorzugsweise erfolgt die Substitution, insbesondere bei 5- und 6-gliedrigen Cyclen, ortho oder eta zu WG, wenn diese Position nicht durch ein Heteroatom besetzt ist.
DG in Strukturelement G bedeutet einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Vorzugsweise bedeutet DG einen gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen oder ungesättigten 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.
Besonders bevorzugt bedeutet DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000017_0003
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000018_0001
XQ in Strukturelement G bedeutet CR^1 oder Stickstoff , im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder Kohlenstoff , im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L .
Vorzugsweise bedeutet XG CRQ1 im Fall einer Einfachbindung oder Kohlenstoff im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L .
Besonders bevorzugt bedeutet XQ CRQ1 und ist an das Strukturelement L über eine Einfachbindung gebunden .
WG in Strukturelement G bedeutet den zweifach gebundenen Rest -YG-N ( RG5 ) _ oder -N (Rs5) -YG- .
YG in Struktur element G bedeutet CO, CS , C=NRc2 oder CRG 3RG 4 , vorzugsweise CO, C=NRc2 oder CRG 3RG 4, besonders bevorzugt CO oder CRG 3RS 4 -
RQ1 in Strukturelement Q bedeutet Wasserstoff , Halogen, wie beispielsweise , Cl , F , Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkyl- , vorzugsweise Cι~C4-Alkyl- , oder Cι-C4-Alkoxyrest beispielsweise wie j eweils vorstehend für R 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff , Hydroxy und gegebenenfalls substituierte Cι-C4-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyreste .
Besonders bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff und mit Carboxy substituierte Cχ-C4-Alkyl- oder C!-C4-Alkoxyreste, insbesondere die Reste -CH2C00H oder -O-CH2COOH .
RG2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff , eine Hydroxy- Gruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , Cχ-C4-Alkoxy- oder C -C7-Cycloalkyl- rest , beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -0-C3-C7-Cycloalkylrest , der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für R 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt . einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen- Arylrest, der sich aus einer Gruppe -0- und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt .
Bevorzugte Reste RQ2 in Strukturelement G sind Wasserstoff, Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkyl- , insbesondere Methyl oder Cι-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.
Als Substituenten kommen beispielsweise die vorstehend erwähnten Substituenten in Frage.
Rc3 und RG 4 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-0- oder beide Reste Rc3 und RQ4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der Ci-Cβ-Alkylreste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind als Substituenten für alle Reste RQ3 und RQ4 die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Ce-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- resten werden für RQ3 oder RQ4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für R 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RQ3 und RQ 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -0-CH2-CH2-0- oder -O-CH2-O- bilden.
Weiterhin können beide Reste Q3 u d j^.4 zusammen einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für Rc3 oder ^ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, und daß beide Reste Rg und G4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- bilden. Besonders bevorzugte Reste für RG3 oder RQ sind unabhängig voneinander Wasserstoff und daß beide Reste R<3 3 und RQ zusammen ein cyclisches Acetal, insbesondere -O-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-0- bilden.
Rg5 bedeutet einen Rest G5A oder einen Rest Co-C6- l yle - G 5B, C2-C -Alkenylen-RG 5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C -Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C -OxoAlkinylen-RG 5B, Cι-C4-Amino- alkylen-Rc55, C2-C4-Aminoalkenylen-Rs5B, C2-C4-Aminoalkinylen-Rs 5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe Rg5A und RQ SC substituiert, wobei
Rs5A ein Rest CORG5G, COC (Rc5E)2 (RG5H) / CSRG5G, S (0)gl-0Rs5E, S(0)gl-^ RG^) (Ra5F), P0(0RG5E) , P0(0RG5E)2/ B(0RG5E)2, N02 oder Tetrazolyl,
RQ5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetaryl- rest,
Rc50 Wasserstoff, Halogen, CN, N02, ORc50, CF3, oder einen Rest (RG5E) (RG5D) , CF3S(0)g2, C0 RG5E, C0-N(RG5E>2, Co-Ce-Alkylen-RcjSB, Cι-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C -Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-
RG5D ein Rest RG5E, -CO-RG5E, C0-0RG 5σ, C0-N(RG5E)2, S(0)gι- G 5E oder S(0)gl-N(Rs5E)2,
Rs5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl- , Aryl-Co-C6-alkylen-, C3-C -Cycloalkyl-Co-C6-alkylen-, Hetaryl- oder H tarlyalkylrest ,
RG5F einen Rest RG5E, CO-RG5E oder C0-0RG;5E,
RG5G einen Rest ORG5E, N(RQ5E) (RQ5E) , N(RG5E» -S02-RG5E, N(RG5E) (ORS5E> ,
Figure imgf000020_0001
0-C(RG5E)2-O-CO-RG 5E, 0-C(RG5 )2-CO-N(RG5E)2 oder CF3,
RG5H einen Rest 0RG5E, CN, S(0)g2-RQ5E/ S(0)gι-N(RG5E)2, C0-RG5E C(0)N(RG5E) 2 oder C02-RG5E/
RG5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
gl 1 oder 2 und g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG 5)- für RG5 der Rest - (CH2)m-COR3 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
s* -OR', -NR'R", -NR'S02R"', -NR'OR' , -OCR'2C (O)OR' ,
' -OCR'2OC(0)R', -OCR'2C(0)NR'2, ~CF3 oder -COC (R' ) 2RG7/
RG7 -OR', -CN, -S(0)rR', S(0)2N(R')2 -C(0)R'C(0)NR'2 oder
-C02R',
0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-Co-Cä-Alkyl,
R R', -C(0)R' oder -C(0)ORG 8,
R' ' ' Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-
Alkyl,
RG 8 Wasserstoff, Cx-Cß-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl ,
bedeuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform von RG 5 ist auch im Fall WG = -N(RG 5)-YG- für Ro5 der Rest - (CH2)m- ORG 6 ausgeschlossen.
Weiter bevorzugte Reste für RQS sind Wasserstoff,
Cι-C6-Alkyl, C3-C7_cycloalkyl , Aryl oder Arylalkyl wie beispielsweise vorstehend für RL 1 beschrieben,
ein Rest C00-Cι-C6-Alkyl, S02-Cι-C6-Alkyl oder CO-Cι-C6-Alkyl der sich aus der Gruppe COO, S02 oder CO und den vorstehend beschriebenen Cl-C6-Alkylresten zusammensetzt,
ein Rest COO-Cι-C4-Alkylen-Aryl, S02-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, Sθ2-Cι-C4-Alkylen-Aryl oder CO-Cι-C4-Alkylen-Aryl . Besonders bevorzugte Reste für RQ5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, CH2CF3, Benzyl oder Homobenzyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem Cι-C4_Alkyl- , Cι~C4-Alkoxy oder Cι-C4-Alkylthiorest, CF3, OH oder Halogen substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste für RQ 5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder CH2CF3.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest- möglichen Weges entlang des Strukturele entgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel .
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispielsweise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von beispielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB,
A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben: A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
Figure imgf000023_0001
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
Figure imgf000023_0002
K -y- f wobei
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl- aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo- alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cyclo- alkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2- G11/ -CO-ORG11, -CO-NRG1^11* oder -CO-RQ11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18,
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 CO-NRA^RA16 oder S02NRA15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
Figure imgf000026_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, RA 15RA16/ S02-NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA16/ wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, Alkylen- Cι-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , CO-Cι-C6-Alkyl-, S02-C1-C6-Alkyl- , C00-Cι-C6-Alkyl- , Cθ-NH-Cι-C6-Alkyl- , Arylalkyl- , COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n- (XA) J_ A12/ oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero- cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wobei
n 0, 1, 2 oder 3 ,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -C0-N(Rx 1)-, -N(Rχl)_C0-, -N(Rx 1)-CO-N(Rχ1*)-,
-NfRx^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NfRx1)- oder -N(Rx 1)-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι~C4-Alkyl oder Aryl substituier- ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx 2 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-
Heterocyclus , der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1- Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cι2-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl- oder Sθ2-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, C0-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest, RA6, RA6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, -CO-0-C1-C-Alkyl- , Arylalkyl- , -CO-0-Alkylen-Aryl- , -CO-O-Allyl- , -CO-Cι-C-Alkyl- , -CO-Alkylen-Aryl- ,
C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring- Stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche
' Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy-, C-C7-Cycloalkyl- oder
-O-C0-Cι-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substi- tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl-, S02-Cι-C-Alkyl- oder C0-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-0-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14/ 0-RA 14 S-RA 14, NRA 15RA 16/ S02-NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA16 » oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder
CO-NRA 15RA16
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz- ' lieh zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C6~Alkinyl-, Ci-Cs-Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Älkylen-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RQ11 unabhängigen Rest -S02-RG 1:1, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-Rg11
Z1- Z2< Z3< Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest/
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelenjent A ein Strukturelement der Formeln IA 1, IA 4, IA 7, IA8 oder IA 17
Unter einem verzweigten oder unverzweigteh, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest werden für RA1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RQ1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden. Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Ci-Cö-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1/ IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste C0-0-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 setzten sich für R 1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, 0, S, N, CO-N bzw. S02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Ci-Cß-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14- 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Ci-Cß-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA16-
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cyclo- alkyl-, Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- oder C-C6-Alkinyl- rest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für Q7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für R1 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cß-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für A 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, COO-Ci-Ce-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- , COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S02-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent- sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetaryl- resten zusammen.
Unter einem Rest - (CH2)n-(XA)J-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH )n~, (X A)J und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NfRx1)-, -N(Rx^-) -C0- , -N(Rx 1)-CO-N(Rx 1*) -, -N(Rx 1)-C0-0-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rχ1) -, -S02-0-, -C0-0-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NfRx1)- oder -N(RX 1) -S0- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl) , 2- (1,3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und Rx1 oder Rx1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx1 oder Rx1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -Sθ2-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -Sθ2~Benzyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-Ci2 _ lkinyl-, vorzugsweise C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetaryl- rest werden für R1 und Rx1* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Ci-Cε-Alkoxyalkyl für Rx1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxy ethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste CO-Ci-Cfi-Alkyl, CO-0-Cι-C6-Alkyl, S02-C1-C6-Alkyl, CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl oder S02~Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cε-Alkyl- , Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten und den Resten -CO- , -0- , -SO2- zusammen.
Bevorzugte Reste für R1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen- falls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C-Alkyl-
C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG 7 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-M thylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl ,
-CO-0-Cι-C4-Alkyl- oder -CO-Cι~C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cι-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RQ 7 beschrieben,
-CO-0-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -C0-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder c3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG7 beschrieben. Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
R7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2# einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cι-C4-Alkoxy-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-C0-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -O-CO- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cι-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-,
-O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cι-C -Alkyl, S02-Cι-C4-Alkyl, C0-0-C1-C4-Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, SO2 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cι-C4-Alkyl- , Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cyclo- alkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl . Unter einem Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S02-NRA 15RA16, NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor- ethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8) HN) C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 werden für RA 11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Ci-Cς-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2- G 11, -CO-ORQ11, -CO- G^ G 11* oder -CO-RG11 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQ12 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkylrest verstanden. Z1- Z2' Z3' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cι~C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4~Alkoxyrest/ der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA7 beschriebenen C1-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8-
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3o_Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEι
- (YE)kl- (CR^RE ) c- (QE) k2- (CRERE 4) ä- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NREU))c3-(CRE 5RE 6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE 8)g-(XE)k5-(CRE 9RE10) -(NRE 1*)k6-
IE2 / wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
χE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder poly- cyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N (RE 1:L) - , C0-NRE 12 , NRE 12-CO,
Schwefel , SO, S02 , S02-NRE 12 , NRE 12-S02 , CS , CS-NRE 12 , -C (RE 13 ) ( CRE 14 ) - , NRE 12-CS , CS-O, O-CS , CO-O , O-CO , Sauer¬ stoff , Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14 , C ( =CRE 1 RE 14 ) , CRE 13=CRE 14 , -CRE 13 ( ORE1^ ) -CHRE 14- oder -CHRE 13 -CRE 14 ( ORE 15 ) - ,
RE1 , RE 2 , RE 3 , RE4 , RE5 , RE6 , RE7 , RE8 , RE9 , RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-C6~ Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH2)X-(WE)Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3~C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1, WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(RW 2)-C0-, -N(Rw)-CO-N(Rw 2*)-,
-N(Rw 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Rw 2)-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02- , -D 2, R 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Ci-Cβ- Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι2-Bicycloalkyl-, Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Hetero- cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche
Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder R2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus , der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl-, C!-C6-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-Cι2-Alkinyl- , CO-Cι-C6-Alkyl- , CO-0-Cι-C6-Alkyl- ,
CO-NH-Ca-Cδ-Alkoxalkyl- , CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder
SO2-Ci-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Arylalkyl- , C3-C -Cycloalkyl- , CO-O-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-Alkylen- Aryl- , CO-Aryl , CO-NH-Aryl , S02-Aryl- , CO-Hetaryl- , S02-Alkylen-Aryl- , S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetaryl- rest ,
RE 12 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6~ Alkenyl- , C2-Cβ-Alkinyl- , einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl- , Arylalkyl - oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder S02-RE 16 ,
RE13 , RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxy- gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cι~C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Al-kinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-,
Aryl- , Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest ,
RE 16 Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl- , C2-Cg-Alkenyl- , C -C6~Alkinyl- oder
Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest , oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocyclo- alkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo- alkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder
Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, ent- halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können werden für QE und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die Reste
Figure imgf000040_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
Figure imgf000040_0002
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispielsweise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff. Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
Figure imgf000041_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02/ -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cyclo- alkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cx-Cg-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxyalkyl, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder Sθ2-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, C0-0- Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, Sθ2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest .
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, -N(RE 1:L)-, C0-NRE 12, NRE 1 -CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-0, O-CS, C0-0, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, -C(RE 13) (CRE 14)-, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 1 RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14 (0RE 15) -,
vorzugsweise Sauerstoff, -N (RE^) -, -C(RE 13) (CRE 14) -, C0-NRE 12, NRE 12-C0, S02-NRE 12, NRE 1-S02 oder CRE 13=CRE 14, besonders bevorzugt Sauerstoff, -N(RE 1:L)-, -C (RE 13) (CRE 14) -, C0-NRE 12 oder NRE 12-C0.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2 _C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RQ7 beschrieben oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder Sθ2~RE 16, vorzugsweise Wasser- stoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl- rest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für
RE 13 , RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cι-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen Cι-C4-Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQ7 beschriebenen Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cx-Ca-Alkylen- C3-C-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 11 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE1, RE 2, RE3, RE4, RE 5, RE 6, RE7/ RE8, RE9 o^r RE 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 erwähnten Reste verstanden. Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest - (CH2)X-(WE)2-RE 17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -CO-N(R„2*) -, -N(RW 2) -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -C0-0-, -O-CO-,
-0-C0-N(Rw 2>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -CO- fR*,2)-, -N(Rw 2)-C0-, -0-, -S02-N(Rw 2) -, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -SO2-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl- oder Sθ2-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C -C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-CG-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenyl- rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Ci2-Bicycloalkyl-, Cι-C6-Alkylen-C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cι-C-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero- atome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3 , 4-Thiadiazolyl) , 2- (1,3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten.
Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und Rw2 oder Rw2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl , N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -Sθ-Cι-C4-Alkyl, -Sθ2~Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE6, RE7, RE8, E9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CH2)X-(WE)Z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RE1, RE 2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7/ RE8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F,. ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-Cι-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 11 und RE 12* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-Cι-C6-Alkyl , CO-0-Cι-C6-Alkyl, CO-NH-Cι-C6-Alkoxalkyl, C0-NH-C;L-C6-Alkyl oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-0-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl, S02-Alkylen-Aryl, S02-Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE X1 und RB 11* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder S02 und den ent- sprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.
Bevorzugte Reste für RE 1:L oder Rs11* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cε-Alkyl-, Cχ-C6~Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituierter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RB 11 oder RE 11* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ei stellt das Strukturelement Ei einen Rest -CH2-CH2-C0-, -CH2-CH2-CH2-C0- oder einen Ci-Cs-Alkylenrest dar.
in einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEιE2 •
-E2-Eι- IE1E2 wobei die Strukturelemente E2 und E die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevorzugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff. Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio- logisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei- setzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevor¬ zugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels¬ weise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Ver¬ bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Struktur¬ elemente E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevor¬ zugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und weit variabel sind. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E- für B- steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G-L die 5 Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.
10 Nr. A-E-G-L
1 bhs-but-noh-es
2 im-ampap-noh-as
3 bhs-n3o-cmh-gs 15 4 bim-n4o-npy-ps
5 mam2py-ampip-npy-es
6 mam2py-ampap-cmh-as
7 bim-ediao-nm-as
8 bhs-ampip-cmm-ps 20 9 mam2py-n5o—nm-as
10 mam2py-pro-nmtf-as
11 mam2py-pipeme2-cmm-es
12 mam2py-apam-nmom-es
13 bhs-n4o-cmm-gs 25 14 bhs-n4o-npy-gs
15 bhs-n3o-nom-ps
16 dhim-but-nmtf-es
17 mam2py-but-npy-as
18 2py-ampip—noh-gs
30 19 mam2py-pipa2-cmm-es
20 bhs-n5o-nmtf-gs
21 bhs-pipeme2-ncll-ps
22 2py-but-npy-es
23 mam2py-pipeme2-cmm-ps 35 24 mam2py-ampap-noh-es
25 bim-pipeme2-nml-gs
26 2py-ampip-cmm-es
27 mam2py-ampap-nm-es
28 2py-eam-nm-es
40 29 bhs-penta-noh-ps
30 bhs-n4o-nmom-gs
31 mam2py-n4o-nomm-ps
32 bim-pipeme2-cmm-as
33 2py-ampip-cmm-gs 45 34 2py-a2o2o-cmh-aε
35 2py-42thiaz2-nm-es
36 2py-42thiaz2-cmm-es 37 mam2py-pipeme2-nm-as
38 2py-n3o-nomm-ps
39 bhs-n4o-nm-as
40 bim-apam-nomm-gs
5 41 bim-42thiaz2-noh-es
42 bhs-but-nomm-ps
43 mam2py-apam-nomm-ps
44 bhs-pipeme2-cmh-gs
45 dhpyrr-n3o-nomm-ps
10 46 bim-pipa2-cmh-gs
47 bhs-42thiaz2-cmm-ps
48 2py-n4o-npy-ps
49 bim-pipeme2-cotf-gs
50 bim-n5o-nmtf-gs
15 51 2py-pipeme2-nm-es
52 bim-pipeme2-cmh-es
53 mam2py-n3o-nomm-as
54 2py-ampap-nm-gs
55 bhs-ampap-nm-as
20 56 bhs-ampip-npy-gs
57 mam2py—n3o-nm-gs
58 2py-a2o2o-nm-es
59 bhs-eam-cmm-ps
60 bhs-penta-nm-es
25 61 bim-n5o-cmh-es
62 mam2py—apam-cmm-ps
63 bim-ampap-noh-ps
64 bim-penta-npy-es
65 dhpyrr-but-nomm-gs
30 66 bim-n3o-npy-as
67 bim-n3o-noh-ps
68 mam2py-but-nm-gs
69 bhs-apam—cmm-as
70 bim-42thiaz2-nomm-ps
35 71 bhs-penta-nomm-es
72 2py-penta-cmh-as
73 bhs-apa -nmtf-as
74 bhs-n3o-noh-ps
75 2py-42thiaz2-cmh-as
40 76 bhs-mam3o-noh-as
77 mam2py-ampip-nomm-gs
78 2py-n3o-cmm-as
79 bim-but-nmtf-ps
80 mam2py-n4o-nth-es
45 81 mam2py-n4o-cmh-as
82 bim-but-nm-es
83 mam2py-n5o-noh-es 84 2py-penta-npy-gs
85 2py-apam-cmh-ps
86 2py-but-cmh-as
87 2py-apam-cmm-gs
5 88 bim-but-nomm-es
89 bhs-hexa-noh-as
90 2py-penta-nom-as
91 2py-ediao-npy-ps
92 mam2py-ampap-nmtf-gs
10 93 mam2py-n4o-npy-ms
94 bhs-ampip-cmh-as
95 2py-ampip-nm-ps
96 mam2py-but-cmm-as
97 2py-n3o-cmh-as
15 98 bim-n4o-cmh-gs
99 mam2py-apam-noh-as
100 bhs-but-cmh-as
101 bhs-n3o-npy-es
102 2py-apam-nm-ms
20 103 mam2py-ampip-nomm-as
104 bim-but-cmh-ps
105 bim-but-cmm-ps
106 bhs-but-npy-ps
107 bhs-ampip-nmtf-gs
25 108 bim-ampip-nm-ms
109 2py-n4o-cmh-gs
110 2py-ampap-cmm-gs
111 mam2py-n5o-nomm-gs
112 mam2py-pipeme2-cmh-ps
30 113 bim-ampip-nm-ps
114 mam2py-apam-npy-ps
115 bhs-but-nomm-es
116 mam2py-n4o-nom-es
117 mam2py-n3o-cmm-ps
35 118 bim-penta-noh-es
119 bhs-n3o-noh-es
120 2py-mea3-cmh-as
121 mam2py-n2am-nomm-gs
122 bhs-hexa-nm-gs
40 123 mam2py-apam-cmh-es
124 2py-n4o-nomm-gs
125 bim-n3o-nmtf-as
126 2py-apam-nomm-ps
127 mam2py-apam-cmh-as
45 128 bhs-ampap-cmm-gs
129 bhs-n3o-cmh-es
130 2py-pipeme2-cmh-as 131 2py-penta-cmm-gs
132 mam2py-n5o-npy-aε
133 bim-n5o-cmm-gs
134 bim-ampip-npy-es
5 135 2py-pipeme2-cmm-gs
136 mam2py-n5o-cmm-es
137 2py-n4o-nm-gs
138 bhs-ampip-nomm-gs
139 mam2py-ampap-cmtf-gs 10 140 bhs-penta-nmtf-es
141 bhs-n5o-cmh-ps
142 mam2py-n4o-noh-ps
143 2py-but-cmm-gs
144 bim-apam-npy-as 15 145 bim-n5o—cmm-ps
146 bhs-penta-noh-es
147 bhs-pipeme2-npy-es
148 bim-pipeme2-cmm-ps
149 mam2py-ampap-npy-gs 20 150 mam2py-mam3o-cmm-es
151 bim-mam-nomm-ps
152 mam2py-pipeme2-cmh-gs
153 bim-n4o-nm-as
154 2py-ediao-nomm-gs 25 155 2py-but-cmm-as
156 2py-apam-cmm-es
157 2py-n3o-nmtf-as
158 bhs-but-noh-ps
159 2py-but-nm-es
30 160 bim-n5am-nmtf-es
161 bim-n4o-nmtf-es
162 mam2py-but-noh-ps
163 2py-penta-nmtf-as
164 bim-pipeme2-nmtf-as 35 165 bim-n3o-cmh-gs
166 2py-pipeme2-cmh-ps
167 mam2py-a2o2o-nomm-gs
168 2py-but-nm-as
169 bim-ampap-nomm-gs
40 170 mam2py-ampip-nmtf-gs
171 bim-apam-nomm-as
172 bhs-n4o-npy-ps
173 bi -but-noh-ps
174 bhs-penta-cmm-es 45 175 bhs-aaf-cmm-ps
176 2py-ampip-cmm-as
177 bim-n5o-noh-ms 178 2py-n5o-npy-es
179 mam2py-pipeme2-nm-gs
180 bhs-but-nm-ps
181 thpym-n5o-npy-ps 5 182 bhs-ampap-noh-as
183 bim-n3o-npy-ps
184 2py-ampap-npy-es
185 mam2py-n5o-cmh-as
186 bhs-penta-cmh-es 10 187 bhs-ampip-npy-ps
188 2py-n5o-cmh-gs
189 bim-but-cmh-es
190 mam2py-n3o-cmm-as
191 bim-but-nm-gs
15 192 mam2py-pipeme2-npy-as
193 mam2py-penta-cmh-as
194 bhs-ampip-nm-as
195 bim-pipeme2-nmom-gs
196 2py-penta-nm-ps 20 197 bhs-n3o-ncll-ps
198 2py-mea3-nm-es
199 2py—ampip-nmtf-es
200 2py-but-noh-as
201 mam2py-penta-npy-ps 25 202 bim-ampap-cmm-gs
203 bim-n5o-nmtf-ps
204 2py-n5o-nomm-es
205 bhs— ampap-cmh-es
206 bim-ampip-nth-as 30 207 bim-n5o-noh-es
208 bhs-n4o-npy-as
209 2py-n3 o-nm-as
210 mam2py-but-cmh-as
211 bim-n3o-nomm-ms 35 212 bhs-pipeme2-nm-es
213 mam2py-ampip-nm-es
214 2py—but-cmm-es
215 bim-ampap-nm-ps
216 bhs-ampap-cmh-as 40 217 bhs-but-nmtf-gs
218 bhs-mam3o-nmtf-ps
219 bhs-pipeme2-nm-as
220 2py-n5o-nmtf-as
221 2py-n5o-noh-gs 45 222 bim-n2am-nm-as
223 bhs-n5o-cmm-as
224 bhs-ampip-nmtf-as 225 2py-n5o-npy-gs
226 im-but-nomm-gs
227 bim-ampip-npy-gs
228 bhs-ampip-nm-es 5 229 bim-n4o-npy-gs
230 bim-apam-nmtf-ps
231 2py-penta-npy-as
232 bim-penta-npy-gs
233 bim-n5o-noh-as 10 234 bi -aaf-nomm-ps
235 2py-apam-nmtf-gs
236 bim-n5o-npy-as
237 2py-n4o-nmtf-gs
238 bim-ampip-nmtf-ps 15 239 bim-penta-npy-as
240 2py-n4o-cmm-ps
241 bhs-pipeme2-noh-ps
242 2py-n5o-nomm-as
243 bhs-pro-nm-gs 20 244 2py-but-npy-as
245 2py-ampip-nomm-ps
246 mam2py-n5o-npy-ps
247 bim-ampap-cmh-ps
248 bim-mam3o-nm-as 25 249 bim-ampap-cmh-as
250 bim-n5o-nmtf-es
251 2py-pipeme2-nm-as
252 am2py-n4o-npy-es
253 bim-apam-nmtf-as 30 254 2py-ampip-nomm-gs
255 mam2py-n4o-noh-as
256 bhs-penta-nm-as
257 2py-n4o-nomm-es
258 impy-penta-cmh-as 35 259 bhs-n3am-nm-gs
260 2py-penta-npy-es
261 2py-ampap-npy-gs
262 bim-n3o-npy-es
263 bim-but-nomm-ps 40 264 2py-penta-noh-as
265 bim-n3o-nml-ps
266 2py-n4o-nmtf-es
267 bim-n4o-cmm-es
268 am2py-n5o-noh-eε 45 269 pippy-apam-cmm-es
270 2py-ampip-nmtf-gs
271 2py-ampap-cmm-as 272 bim-ampip-nomm-ps
273 mam2py-pipeme2-nmtf-es
274 impy-n3o-nmtf-ps
275 bim-ampip-nm-as 5 276 bim-n5am-nm-as
277 bhs-n3o-cmm-as
278 2py-n3o—cmh-es
279 mam2py-n4o-nmtf-es
280 bhs-ampap-cmh-gs 10 281 bhs-ampip-noh-gs
282 bhs-n5o-nomm-es
283 2py-n5o-noh-ps
284 2py-ampap-noh-ps
285 bim-n4o-cmm-as
15 286 2py-ampap-nmtf-gs
287 2py-edia2-npy-ps
288 mam2py-penta-nmtf-ps
289 bim-pipeme2-nmo-gs
290 bhs-n3o-nm-es 20 291 2py-n5o-cmm-es
292 bhs-apam-cmh-as
293 bim-diam-nomm-ps
294 2py-pipeme2-nmtf-as
295 bhs-penta-npy-es 25 296 bhs-n5o-npy-es
297 bim-n5o-cmh-gs
298 bhs-apam-noh-as
299 2py-but-cotf-gs
300 2py-n3o-noh-gs
30 301 mam2py-penta-noh-ps
302 bhs-n5o-nmtf-es
303 mam2py-apam-cmm-es
304 2py-n3o-nmtf-gs
305 mam2py-but-nmtf-gs 35 306 bim-n3o-cmm-ps
307 bhs-ampip-cmh-gs
308 bim-ampip-noh-es
309 mam2py-penta-nmtf-ms
310 bhs-n2am-nmtf-ps 40 311 mam2py-n3o-nmtf-as
312 thpym-apam-cmm-es
313 2py-penta-cmh-ps
314 bhs-diam-cmm-ps
315 bim-but-cmm-gs
45 316 mam2py-ampap-nom-gs
317 bim-but-nmtf-gs
318 bhs-pipeme2-nomm-gs 319 2py-ampip-npy-es
320 im-apam-cmm-es
321 bhs-penta-cmh-as
322 2py-n4o-nm-es
5 323 mam2py-ampap-noh-gs
324 mam2py-apam-nmtf-as
325 2py-eam-cmh-as
326 bim-but-cmh-gs
327 2py-n5o-npy-ms 10 328 2py-apam-noh-gs
329 2py-mam3o-nomm-gs
330 2py-n3o-npy-ps
331 2py-n5o-cmm-ps
332 bim-n3o-cotf-ps
15 333 mam2py-ediao-nmtf-as
334 bim-n5o-nm-es
335 bhs-ampap-noh-ms
336 2py-pipeme2-noh-es
337 bim-aaf-noh-es
20 338 mam2py-diam-npy-es
339 bim-pipeme2-nm-gs
340 2py-but-nmo -gs
341 mam2py-pipeme2-cmm-as
342 2py-n5o-cmm-gs 25 343 bhs-apam-nm-ps
344 bim-n3o-nm-gs
345 bhs-diam-nmtf-ps
346 pippy-pipeme2-cmh-gs
347 bhs-but-nmtf-es
30 348 am2py-pipeme2-cmm-ps
349 mam2py-n5o-npy-es
350 bhs-ampap-nomm-es
351 bim.-n3o-nm.o-ps
352 bhs-n4o-noh-as 35 353 bim-mea3-nomm-ps
354 bhs-pent -cmm-ps
355 bim-n3am-nomm-ps
356 2py-n3am-cmm-es
357 dhim-ampap-nomm-gs 40 358 mam2py-n4o-npy-as
359 bim-ampip-nom-as
360 2py-n3o-nmtf-es
361 mam2py-pipeme2-cmm-gs
362 2py-pro-nomm-gs 45 363 2py-penta-nm-gs
364 mam2py-penta-nmo-as
365 bhs-ampap-nmtf-gs 366 2py-but-nm-ps
367 2py-n5am-nm-es
368 2py-penta-nmtf-gs
369 bim-n3am-nm-as
5 370 2py-penta-cmh-ms
371 bhs-n5o-nm-es
372 mam2py-n3o-nmtf-ps
373 bhs-n5am-nmtf-ps
374 bim-n4o-nm-gs 10 375 bhs-n5o-nm-as
376 bim-chex2-cmh-gs
377 mam2py-penta-nm-gs
378 2py-n5o-nm-gs
379 2py-pipeme2-npy-ps 15 380 mam2py-apam-nm-as
381 mam2py-ampip-npy-as
382 bim-a2o2o-nomm-ps
383 mam2py-ampap-noh-ps
384 bim-pipeme2—npy-es 20 385 bhs-pipeme2-npy-gs
386 mam2py-ampap-cmh-ps
387 bhs-ampap-nomm-gs
388 bim-apam-cmh-es
389 bhs-apam-cmh-es 25 390 thpym-n4o-nm-gs
391 2py-apam—cmh-as
392 im-ampip-nm-as
393 bhs-n3o-nomm-ps
394 mam2py-pipeme2-nomm-gs 30 395 bim-ampap-nomm-as
396 bim-penta-noh-gs
397 bim-a2o2o-noh-es
398 bim-pro-cmh-gs
399 mam2py-hexa-nmtf-as 35 400 bhs-ampip-npy-as
401 2py-pipeme2-noh-gs
402 2py-n3am-nomm-gs
403 bhs-apam-nmtf-ps
404 bim-n3am-cmh-gs 40 405 bim-pipeme2-nm-es
406 bim-n4o-nomm-gs
407 mam2py-but-cmm-ps
408 bim-n4o-nomm-as
409 bim-pipeme2-cmm-gs 45 410 bim-ampip-noh-gs
411 mam2py-n3o-npy-es
412 mam2ρy-ampip-noh-ps 413 bhs-penta-cmm-as
414 mam2py-penta-nomm-ps
415 bhs-penta-nomm-as
416 bhs-hexa-nmtf-ps 5 417 mam2py-n3o-cmh-ps
418 bhs-n4o-cmh-gs
419 bim-n5o-nm-ps
420 gua-penta-cmh-as
421 bhs-apam-cmh-ps
10 422 mam2py-pipeme2-cmh-es
423 2py-penta-cmh-gs
424 bim-n3o-nm-as
425 2py-pipeme2-nomm-ps
426 gua-but-nmtf-es 15 427 2py-ampap-npy-ps
428 2py-ampip-cmm-ms
429 bhs-but-cmm-es
430 2py-ampap-nomm-ps
431 bim-apam-nm-es
20 432 2py-chex2-npy-ps
433 bhs-ampip-nomm-as
434 mam2py-ampip-nomm-ps
435 bim-but-npy-ps
436 mam2py-pipeme2-nomm-e-s 25 437 mam2py-n3o-cmm-es
438 2py-mam-npy-ps
439 mam2py-edia2-cmm-es
440 bhs-n3o-nmtf-es
441 2py-n4o-npy-gs
30 442 2py-pipeme2-cmm-ps
443 bim-n5o-cmm-es
444 dhim-n5o-noh-es
445 gua-n5o-noh-es
446 mam2py-penta-cotf-as 35 447 2py-diam—cmm-es
448 mam2py-mea3-npy-es
449 bhs-apam-nomm-ps
450 mam2py-apam-nomm-as
451 bhs-ampap-nm-gs
40 452 mam2py-n5o-nmtf-es
453 mam2py-ampap-nm-gs
454 2py-n4o-cmh-es
455 bhs-pipeme2-nmtf-as
456 2py-ampap-cmm-ps 45 457 mam2py-n3o-nomm-es
458 bim-n5o-nomm-as
459 2py-ampip-cotf-es 460 2py-n3o-nm-gs
461 2py-but-nmtf-es
462 bhs-n4o-nomm-es
463 mam2py-ediao-cmm-es 5 464 mam2py-penta-nmtf-gs
465 bhs-pipeme2-cmh-ps
466 bim-penta-noh-as
467 2py-apam-nmtf-as
468 2py-n4o-npy-es
10 469 2py-ampip-nomm-es
470 mam2py-apam-nomm-es
471 bhs-apam-npy-es
472 mam2py-ampap-nomm-es
473 mam2py-but-nm-es 15 474 mam2py-pro-cmm-es
475 mam2py-ampap-npy-ps
476 pippy-n4o-nm-gs
477 bhs-pipa2-noh-as
478 bhs-n5o-nm-ps
20 479 mam2py-n3am-nmtf-as
480 bim-n5o-nomm-ps
481 bim-n4o-nm-es
482 bhs-n5o-cmm-es
483 bhs-penta-npy-gs 25 484 bhs-ampip-npy-es
485 bim-penta-cmh-es
486 bhs-apa -npy-as
487 bhs-n4o-cmh-es
488 bhs-n3o-noh-gs
30 489 bim-pipeme2-nmtf-es
490 2py-chex2-nomm-gs
491 bim-penta-nmtf-ps
492 bim-n4o-npy-as
493 bim-ampap-nmtf-gs 35 494 bim-ampip-npy-as
495 2py-n3o-nomm-es
496 bim-ampap-cmh-gs
497 impy-ampap-nomm-gs
498 bim-apam-nomm-es 40 499 2py-n4o-noh-ps
500 bhs-n5o-cmh-gs
501 bhs-penta-nmtf-gε
502 dhpyrr-ampip-cmm-es
503 2py-apam-nm-gs
45 504 mam2py-ampap-nomm-ms
505 2py-ampip-nm-as
506 bhs-but-cmh-gs 507 mam2py-apam-nmtf-es
508 2py-n5o-nomm-gs
509 bim-ampap-nmtf-es
510 bhs-a2o2o-cmm-ps 5 511 mam2py-but-noh-es
512 2py-n3o-nm-es
513 bim-but-c tf-es
514 2py-but-nmtf-gs
515 2py-pipeme2-nomm-gs 10 516 mam2py-ampap-nm-ps
517 2py-n5o-nmo-ps
518 2py-n3o-noh-ps
519 2py-apam-cmm-as
520 bhs-ampap-nmo-as 15 521 bim-mam-cmh-gs
522 2py-ampip-nmom-es
523 2py-apam-cmh-gs
524 bhε-n3o-npy-as
525 bim-but-noh-es 20 526 bhs-n5o-cmh-es
527 bhs-n5o-nomm-gs
528 bhs-penta-nm-ps
529 bhs-ampap-cmm-ps 530 bim-ediao-cmh-gs
25 531 mam2py-apam-nmtf-ps
532 2py-apam-nth-es
533 am2py-apam-nm-es
534 mam2py-n3o-npy-gs
535 2py-n3o-npy-es 30 536 bim-n3o-cmh-es
537 bim-pipeme2-noh-es
538 mam2py-penta-cmm-ps
539 bhs-pipa2-nm-gs
540 bhs-ampap-cotf-as 35 541 mam2py-but-npy-ps
542 bhs-n5o-npy-ps
543 dhpyrr-penta-nmtf-as
544 bhs-ampap-nmtf-as
545 mam2py-ampip-cmh-es 40 546 bim-apam-nm-gs
547 mam2py-ampap-cmm-as
548 2py-n5o-nmtf-ps
549 im-n3o-nomm-ps
550 bim-penta-nmtf-as 45 551 bim-n4o-nmtf-as
552 2py-apam-noh-es
553 bim-pipeme2-nomm-as 554 2py-n5o-nm-es
555 2py-penta-nomm-pε
556 bhs-ampap-cmh-ps
557 mam2py-mam-nmtf-as
5 558 bhs-penta-nm-gs
559 bim-ampip-npy-ps
560 2py-ampip-nm-gs
561 bim-mam3o-cmh-gs
562 mam2py-pipeme2-nomm-ps
10 563 bhs-n3o-cmh-as
564 bhs-pipeme2-nmtf-pε
565 2py-but-nmo-gs
566 bim-ampip-cmtf-as
567 bhs-ampap-noh-es
15 568 bim-pipeme2-npy-ps
569 mam2py-pipeme2-nmtf-gs
570 mam2py-ampap-nth-gs
571 bhs-apam-npy-gs
572 2py-penta-nm-as
20 573 mam2py-eam-nomm-gs
574 bhs-ampip-noh-as
575 2py-but-noh-es
576 dhim-n3o-nmtf-ps
577 mam2py-n4o-cmm-as
25 578 bim-eam-nmtf-es
579 bim-but-npy-as
580 bim-but-cmh-as
581 2py-ampip-noh-es
582 mam2py-pipeme2-noh-gs
30 583 bim-ampip-ncll-aε
584 mam2py-ampip-nm-gs
585 2py-n5o-nm-ps
586 2py-pipeme2-npy-gε
587 bim-ampap-noh-gε
35 588 2py-ampap-nomm-eε
589 2py-apam-nmtf-pε
590 bhs-penta-cmh-gs
591 bim-penta-cmm-ps
592 bim-pipeme2-nomm-es
40 593 bhs-but-cm -as
594 2py-ampap-nmtf-as
595 2py-ampap-cmm-es
596 bhs-n3o-cmm-ps
597 bim-n5o-noh-gs
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599 bim-pipeme2-cmh-ms
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607 2py-ampip-noh-ps
608 mam2py-n3am-cmm-es
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10 610 mam2py-apam-cotf-es
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612 mam2py-n4o-npy-gs
613 mam2py-penta-nmtf-es
614 mam2py-n3o-cmh-es 15 615 bim.-n3o-nomm.-as
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617 2py-n4o-noh-es
618 bhs-but-npy-as
619 bim-ampip-cmm-gs
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658 bim-n5o-ncll-es
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660 2py-n5o-cmh-as
661 bhs-ampap-nmom-as 15 662 bim-n5o-nomm-es
663 mam2py-n4o-cmh-ps
664 dhim-penta-cmh-as
665 bim-apam-cmh-as
666 2py-penta-noh-ps 20 667 bim-hexa-nm-as
668 2py-but—nomm-gs
669 bhs-n3o-nm-ps
670 mam2py-chex2-nmtf-aε
671 bhs-edia2-nm-gs 25 672 bim-ampap-nmtf-ps
673 mam2py-n3o-nm-as
674 bim-pipeme2-noh-as
675 bhs-pipeme2-nm-gs
676 bim-apam-cmm-as 30 677 impy-n4o-npy-es
678 bim-n4o-nomm-eε
679 bim-ampip-nmtf-es
680 2py-ampap-cmh-as
681 mam2py-aaf-nomm-gs 35 682 bhs-apam-noh-es
683 bhs-ampip-nomm-ps
684 bhs-n3o-nomm-gs
685 bhs-apam-nmtf-es
686 bim-n4o-noh-ps 40 687 2py-mam3o-npy-ps
688 bim-ampap-npy-ps
689 im-n4o-nm-gs 690 bim-but-nom-es 691 bhs-ampip-cmh-es
45 692 bhs-but-cmh-ps
693 2py-ampap-cmh-es
694 bhs-n5o-noh-as 695 2py-but-nomm-as
696 2py-n5o-cmh-ps
697 mam2py-ampap-ncll-gs
698 bim-apam-nomm-ps 5 699 2py-penta-cmh-es
700 bim-penta-nm-gs
701 bim-n5o-npy-gε
702 bhs-n3o-npy-ps
703 bhs-n3o-nmtf-ms 10 704 bhε-mam-nm-gε
705 2py-ampip-npy-ps
706 dhim-n4o-npy-es
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708 impy-but-nmtf-es 15 709 bhs-n5o-nm-gs
710 2py-pipeme2-nmtf-es
711 bhs-ediao-noh-aε
712 bim-n3o-nomm-ps
713 bim-n4o-noh-as
20 714 mam2py-n4o-nmtf-ps
715 2py-pipeme2-npy-es
716 bhs-penta-noh-as
717 2py-pipem.e2-noh.-ps
718 2py-pipa2-cmm-es 25 719 bhs-but-cmh-es
720 2py-apam-npy-es
721 bhs-pipeme2-cmh-as
722 bhs-pipeme2-cmm-gs
723 am2py-ampip-nm-as 30 724 bim-ampip-nm-gs
725 2py-hexa-nomm-gs
726 bim-n3o-cmm-gs
727 bhs-penta-npy-ps
728 bhs-pipeme2-nomm-ps 35 729 2py-penta-cmtf-as
730 bim-ampap-noh-as
731 bhs-ampap-nomm-ps
732 bim-apam-cmm-ps
733 2py-diam-cmh-aε 40 734 bim-ampip-nomm-gs
735 mam2py-ampip-noh-gs
736 bim-but-nm-ps
737 mam2py-but-nmtf-pε
738 bhs-n3o-nm-gs
45 739 bim-penta-nomm-ps
740 bim-n3o-noh-as
741 2py-apam-nm-ps 742 mam2py-but-nm-as
743 bim-ampip-noh-as
744 bim-a pip-nmtf-as
745 bhs-ampip-nomm-es 5 746 mam2py-n5o-nm-gs
747 mam2py-ampip-cmm-as
748 mam2py-n4o-cmh-gs
749 2py-apam-cmm-ps
750 2py-n3o-nmtf-ps
10 751 dhpyrr-ampap-noh-as
752 bhs-apam-npy-ps
753 mam2py-n3o-npy-as
754 2py-n5am-cmh-as
755 mam2py-pipa2-nmtf-as 15 756 bhs-n3o-npy-gs
757 2py-n5o—cmh-es
758 bim-ampap-cmh-es
759 bhs-apam-nm-gs
760 mam2py-apam-noh-es 20 761 bim-apam-npy-gs
762 mam2py-n3o-noh-es
763 bhs-but—nomm-gs
764 bim-apam-cmm-es
765 mam2py-ampip-cmh-ps 25 766 mam2py-n4o-nm-es
767 bhs-but—npy-gs
768 2py-n4o—nomm-ps
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30 771 mam2py-n5o-noh-gs
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773 bim-ampap-nm-es
774 bi -apam-nm-ps
775 bim-ampip-noh-pε 35 776 2py-penta-cmm-ps
777 mam2py-mam3o-nmtf-as
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779 bim-apam-nmtf-es
780 bhs-ampap-nmtf-ps 40 781 bhs-n5o-nomm-ps
782 bim-n5o-nm-as
783 mam2py-penta-noh-es
784 2py-n3o-npy-gε
785 bhs-pipeme2-nom-ps 45 786 bim-pipeme2-nomm-gs
787 bhs-n4o-cotf-gs
788 mam2py-apam-nml-es 789 bhs-but-nm-eε
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791 bim-pipeme2-noh-gs
792 bim-pipeme2-nm-ps 5 793 bim-but-nm-as
794 2py-n4o-cmh-aε
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797 bhs-ampip-noh-ps 10 798 pippy-but-nomm-gs
799 2py-a2o2o-cmm-es
800 bim-apam-npy-es
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802 bhs-n4o-cmm-as 15 803 2py-but-nomm-es
804 2py-apam-nomm-gs
805 mam2py-n4o-noh-gs
806 2py-n5o-noh-es
807 bhs-chex2-noh-as 20 808 bhs-n5o-npy-gs
809 bhs-n3o-nmtf-ps
810 im-pipeme2-cmh-gs
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812 bim-mea3-noh-es
25 813 mam2py-but-nomm-gs
814 bhs-ampap-nomm—as
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820 dhim-ampip-nm-as
821 bim-n5o-cmh-ps
822 mam2py-penta-nmtf-as 35 823 bhε-pipeme2-cmm-ps
824 bim-n5o-noh-ps
825 bim-penta-noh-ps
826 bim-ampap-npy-gs
827 mam2py-penta-nm-as 40 828 dhpyrr-apam-cmm-es
829 bim-n3o-npy-gs
830 2py-n3o-cmh-gs
831 mam2py-but-nmtf-as
832 2py-ampip-nmtf-as 45 833 bhs-ampap-noh-gs
834 mam2py-apam-npy-es
835 bi -but-nmtf-es 836 bhs-ampap-npy-ps
837 bim-ampap-cmm-es
838 bhs-ampip-cmm-eε
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841 bim-penta-nomm-es
842 bim-n3o-nomm-es
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846 bim-but-nomm-gs
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848 bim-but-npy-gε
849 mam2py-n5o-npy-gs 15 850 2py-n3o-cmm-es
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852 bim-apam-noh-ps
853 bhs-pipeme2-nomm-es
854 mam2py-apam-cmh-gs 20 855 bim-apam-cmm-gs
856 2py-n4o-nmtf-as
857 bim-penta-npy-ps
858 bhs-n3o-cmm-gs
859 bhs-ampip-noh-es 25 860 mam2py-n5o-nm-ps
861 2py-n4o-noh-gs
862 mam2py—n4o-noh-es
863 bim-n5o-cmm-as
864 bhs-penta-cmh-ps 30 865 mam2py-ampap-nm-as
866 2py-but-noh-gs
867 2py-pipeme2-nm-gs
868 bhs-n4o-nmtf-es
869 2py-ampip-cmm-ps 35 870 2py-n4o-noh-as
871 bim-n4o-nmtf-gs
872 2py-ampap-nm-as
873 2py-but-nomm-ms
874 mam2py-apam-nmo-es 40 875 mam2py-n4o-nomm-as
876 bhs-n4o-nmtf-as
877 2py-ampip-nmo-es
878 2py-penta-cmm-es
879 mam2py-pipeme2-npy-ps 45 880 mam2py-ampap-nmtf-es
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884 mam.2py-n4o-npy-es
885 bim-n2am-noh-es
886 bim-penta-cmh-as
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888 mam2py-n5o-noh-as
889 bhs-ampap-nml-as
890 2py-pipeme2-nmtf-pε
891 2py-pipeme2-nmtf-gε
10 892 mam2py-but-cmh-gs
893 2py-n5o-nomm-ps
894 mam2py-pipeme2-nmtf-as
895 mam2py-penta-cmh-ps
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898 bhs-n3o-nmtf-as
899 2py-ampip-nomm-as
900 bim-n5o-nmtf-as
901 mam2py-but-cmh-ps
20 902 mam2py-ampap-cmm-gs
903 bhs-but-noh-gs
904 bhs—n5o-nmtf-ps
905 bhs-apam-noh-ps
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909 mam2py-n4o-cmm-ps
910 bim-penta-nmtf-es
911 bhs-n5o-noh-gs
30 912 bim-pipeme2-noh-ps
913 mam2py-n5o-nmtf-gs
914 mam2py-aaf-npy-es
915 bim-n5am-noh-es
916 2py-ampip-nml-eε
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918 bhs-but-nmtf-ps
919 bim-hexa-cmh-gs
920 bim-penta-nm-as
921 bim-n3o-nm-es
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923 bim-pipeme2-cmm-es
924 mam2py-ampip-cmh-gs
925 bhs-n3o-nth-ps
926 dhim-apam-nm-es
45 927 mam2py-ampip-nmtf-as
928 2py-apam-nm-eε
929 2py-apam-nm-aε 930 mam2py-n4o-nm-gε 931' 2py-but-nmtf-pε
932 2py-n3o-noh-aε
933 dhpyrr-n5o-npy-ps 5 934 bim-apam-npy-ps
935 mam2py-n3o-noh-aε
936 mam2py-pipeme2-noh-pε
937 bim-42thiaz2-nmtf-es
938 2py-penta-nmtf-es 10 939 bhs-apam-nmtf-gs
940 2py-ampap-nmtf-ps
941 bim-apam-noh-es
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943 bhs-apam-noh-gs 15 944 bim-but-nomm-as
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950 bhs-bu -npy-es
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952 bhs-n3am-noh-as
953 bim-n3o-cmh-ps
25 954 2py-penta-nomm-es
955 thpym-ampap-noh-as
956 mam2py-but-npy-gs
957 2py-pipeme2-nomm-as
958 2py-n3o-noh-es 30 959 bim-n3o-cmm-es
960 pippy-penta-nmtf-as
961 2py-n4o-cmm-as
962 bhε-n4o-nmtf-ps
963 bim-pipeme2-npy-as 35 964 bim-ampap-nm-gs
965 bhs-ampip-cmm-as
966 bim-penta-nm-ps
967 bhs-mam3o-nm-gs
968 mam2py-ampip-cmm-gs 40 969 bhs-n5o-cmh-as
970 bhs-apam-cmm-ps
971 mam2py-apam-npy-gs
972 bim-ampip-nomm-es
973 2py-n3am-npy-ps 45 974 mam2py-n3o-npy-ps
975 bim-apam-nmtf-gε
976 bhs-ampip-nm-ps 977 am2py-n3o-nmtf-ps
978 2py-ampap-cmh-ps
979 mam2py-n4o-nm-as
980 impy-apam-nm-es 5 981 2py-penta-noh-gs
982 2py-ampap-npy-as
983 bhs-apam-nomm-es
984 bim-n3o-nomm-gs
985 dhpyrr-pipeme2-cmh-gs 10 986 bhs-n4o-nm-es
987 mam2py-n5o-nmtf-ps
988 mam2py-n3o-nomm-gs
989 bim-penta-cmm-as
990 mam2py-but-noh-as 15 991 2py-n5o-npy-as
992 bhs-ampap-noh-ps
993 mam2py-eam-npy-es
994 2py-ampip-nm-es
995 mam2py-ampap-cmm-es 20 996 mam2py-penta-nm-es
997 bhs-ediao-nmtf-ps
998 mam2py-mam-cmm-es
999 bim-edia2-nomm-ps
1000 2py-n4o-cmh-ps 25 1001 bhs-n3o-cmm-es
1002 2py-but-cmh-es
1003 2py-but-nmtf-as
1004 2py-pipeme2-cmm—es
1005 bim-aaf-nmtf-es 30 1006 bhs-n5o-nomm-as
1007 bim-ampap-cmm-ps
1008 mam2py-apam-nmtf-gs
1009 bhs-ampip-cmm-gs
1010 2py-n5o-cotf-ps
35 1011 mam2py-penta-cmm-gs
1012 bhs-pro-noh-as
1013 gua-ampap-nomm-gs
1014 2py-n2am-cmh-as
1015 2py-n5o-noh-as 40 1016 2py-ampip-cmh-ps
1017 mam2py-mea3-nomm-gε
1018 pippy-n3o-nomm- ε
1019 mam2py-ampap-noh-aε
1020 mam2py-n5o-cmm-gs 45 1021 bhs-apam-nm-as
1022 bhε-edia2-noh-as
1023 bhε-ampap-npy-es 1024 mam2py-ampap-nomm-as
1025 bim-n5o-nm-gs
1026 bim-n5o-cmtf-es
1027 mam2py-penta-nomm-gs 5 1028 bim-n3o-nm-ps
1029 2py-apam-cmh-eε
1030 mam2py-pipeme2-npy-eε
1031 mam2py-pipeme2-nm-es
1032 gua-pipeme2-cmm-ps 10 1033 2py-apam-npy-ps
1034 mam2py-n3o-nm-eε
1035 2py-penta-cmm-as
1036 mam2py-ampap-npy-es
1037 bhs-but-nm-aε
15 1038 bhε-apam-nomm-gs
1039 2py-n5o-nml-ps
1040 mam2py-n3o-nomm-ps
1041 bim-but-cmm-as
1042 2py-n3o-nm-ps
20 1043 am2py-but-nmtf-es
1044 2py-apam-npy-as
1045 mam2py-n5o-cmm-as
1046 mam2py-pipeme2-noh-es
1047 bhε-but-nmtf-as 25 1048 mam2py-n3o-nm-ps
1049 2py-mea3-cmm-es
1050 2py-n3o-cmm-gs
1051 mam2py-ampap-nomm-ps
1052 bhs-ampap-nmtf-es 30 1053 bhs-n3o-nomm-as
1054 2py-mam-nomm-gε
1055 bhε-but-cmm-pε
1056 bim-penta-nm-eε
1057 2py-n3o-nomm-aε
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1060 bhs-eam-nmtf-ps
1061 2py-apam-nom-eε
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1087 bhs-apam-cmm-es
1088 bhs-n4o-nml-gs
1089 mam2py-n3o-noh-ps 20 1090 .mam2py-ampip-cmh-as
1091 2py-apam—npy-gs
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1093 bhs-n4o-noh-es
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1143 bhs-ampip-nm-gs
1144 2py-but-noh-ps
1145 bhs-n4o-noh-pε
1146 2py-apam-cmtf-es
30 1147 mam2py-ampip-cmm-ps
1148 bhs-pipeme2-noh-es
1149 mam2py-pipeme2-npy-gs
1150 2py-pipeme2-nomm-es
1151 mam2py-n4o-cmtf-eε 35 1152 mam2py-n3o-cmh-gε
1153 bim-pipa2-nomm-pε
1154 bhs-n5o-noh-es
1155 mam2py-chex2-cmm-es
1156 2py-penta-npy-pε 40 1157 bhs-apa -nm-es
1158 bim-penta-nmtf-gs
1159 mam2py-ampip-cmm-es
1160 2py-n5o-nmtf-eε
1161 bhs-n4o-crπh-as
45 1162 thpym-but-nomm-gs
1163 mam2py-penta-noh-as
1164 bim-n4o-cmh-as 1165 mam2py-penta-cmh-es
1166 bim-penta-cmh-ps
1167 2py-apam-nmtf-es
1168 bhs-pipeme2-nm-ps 5 1169 bhs-n5o-cmm-gs
1170 mam2py-apam-cmh-ps
1171 2py-ampap-noh-as
1172 bim-dia -noh-es
1173 2py-pipeme2-nm-ps 10 1174 bhs-n3o-noh-as
1175 mam2py-pipeme2-nmtf-pε
1176 bim-n3o-nmtf-eε
1177 bhs-but-noh-aε
1178 mam2py-penta-nomm-as 15 1179 bim-n5o-cmh-as
1180 2py-ampip-noh-as
1181 bim-but-nth-eε
1182 bim-n4o-nmtf-pε
1183 2py-pro-npy-ps
20 1184 mam2py-n5o-nmtf-as
1185 bhs-n4o-nmtf-gs
1186 2py-n5o-npy-ps
1187 mam2py-ampap-cmh-gs
1188 mam2py-penta-nmom~as 25 1189 2py-n3o-npy-as
1190 bim-n5o-npy-es
1191 bhs-ρipeme2-noh-gs
1192 bhs-ampap-nm-ps
1193 bhs-apa -cmm-gs
30 1194 bim-pipeme2-nomm-ps
1195 pippy-a pap-noh-as
1196 mam2py-n5o-noh-ps
1197 bhs-but-nm-gs
1198 mam2py-edia2-nmtf-as 35 1199 mam2py-n3o-nmtf-gs
1200 mam2py-n5o-nm-es
1201 bim-penta-nomm-gs
1202 bim-n2am-nmtf-es
1203 mam2py-n4o-cmm-es 40 1204 bim-pipeme2-npy-gs
1205 mam2py-diam-nomm-gs
1206 bhs-pipeme2-nth-ps
1207 2py-penta-nomm-gs
1208 bhs-ampap-cmm-es 45 1209 mam2py-ampip-nm-as
1210 bim-a pip-cmh-gs
1211 mam2py-apam-noh-gs 1212 bim-n4o-noh-gs
1213 bhs-n5am-cmm-ps
1214 bim-n5o-npy-ps
1215 mam2py-apam-nm-ps 5 1216 bhs-n5o-noh-ps
1217 bim-but-cmm-es
1218 bhε-n3o-cmtf-pε
1219 bhs-n4o-nm-ms
1220 bim-n4o-cmh-es 10 1221 2py-aaf-cmm-es
1222 bim-but-ncll-es
1223 mam2py-but-nomm-as
1224 bhs-pipeme2-npy-as
1225 bim-ampip-nmtf-gs 15 1226 bhs-mea3-cmm-ps
1227 mam2py-penta-cmm-aε
1228 bim-ampap-nmtf-aε
1229 bim-but-noh-gs
1230 mam2py-hexa-cmm-es 20 1231 mam2py-n5am-npy-eε
1232 bim-a pap-nm-as
1233 im-n5o-npy-ps
1234 mam2py-penta-cmh-gs
1235 mam2py-n5o-nomm-ps 25 1236 2py-penta-noh-es
1237 2py-n4o-cmm-es
1238 2py-but-nomm-ps
1239 mam2py-ampip-nmtf-es
1240 bhs-penta-nomm-gs 30 1241 bim-n4o-nm-ps
1242 2py-pipeme2-npy-as
1243 bim-ampip-nomm-as
1244 bim-pipeme2-nmtf-gs
1245 bim-ampip-cmm-es
35 1246 mam2py-penta-noh-gs
1247 mam2py-penta-nml-as
1248 bim-mea3-nmtf-es
1249 2py-penta-nmtf-ps
1250 bim-n5o-nom-es 40 1251 2py-edia2-cmm-es
1252 bhε-but-nomm-as
1253 bim-but-noh-as
1254 2py-aaf-cmh-as
1255 bhε-n4o-nm-ps
45 1256 mam2py-pipeme2-noh-aε
1257 mam2py-n4o-nm-pε
1258 2py-n5o-nmom-ps 1259 bim-pro-nm-as
1260 bim-penta-cmh-gs
1261 2py-ampap-noh-gs
1262 mam2py-ampap-nmtf-as 5 1263 bhs-apam-nomm-as
1264 im-penta-n tf-as
1265 bhs-pipeme2-nmtf-es
1266 2py-n5o-nm-as
1267 bim-ampip-nm-es
10 1268 bim-pipeme2-cmh-as
1269 mam2py-ampap-cmm-ps
1270 mam2py-penta-nomm-es
1271 mam2py-but-nm-ps
1272 mam2py-ampip-npy-gs 15 1273 bhs-pipeme2-cmm-as
1274 bim-n4o-npy-es
1275 bhs-ampip-cmh-ps
1276 bhs-n4o-nm-gs
1277 bhs-n4o-nmo-gs
20 1278 2py-pipa2-nomm-gs 1279 mam2py-n5o-nomm-es 1280 mam2py-apam-npy-as
1281 bim-eam-noh-es
1282 am2py-penta-cmh-as 25 1283 mam2py-but-npy-es
1284 bhs-penta-noh-gs
1285 bim-n3o-noh-es
1286 bim-n3o-nmtf-gs
1287 bim-n3o-cmh-as
30 1288 mam2py-ampip-noh-es
1289 bhs-n4o-cmm-ps
1290 bhs-chex2-nmtf-ps
1291 mam2py-but-nmtf-es
1292 bhs-n4o-cmh-ps 35 1293 2py-pipa2-npy-pε
1294 impy-pipeme2-cmm-ps
1295 mam2py-apam-noh-ps
1296 2py-ampap-cmh-gs
1297 2py-but-cmh-ps
40 1298 mam2py-ampip-nm-ps
1299 2py-penta-nm-es
1300 mam2py-apam-cmm-as
1301 2py-mam-cmm-es
1302 mam2py-but-cmm-gs 45 1303 bim-but-nmtf-ms
1304 mam2py-apam-nomm-gs
1305 bim-penta-cmm-es 1306 mam2py-but-nomm-ps
1307 bhs-n4o-npy-es
1308 2py-ampip-npy-as
1309 gua-n4o-npy-es
5 1310 mam2py-n4o-cmm-gs
1311 bim-chex2-nm-as
1312 thpym-ampip-cmm-es
1313 2py-pipeme2-noh-as
1314 impy-n5o-noh-es 10 1315 bim-n3o-nmtf-ps
1316 mam2py-n3o-cmh-aε
1317 2py-ampip-npy-gs
1318 bhs-n4o-nomm-gs
1319 mam2py-ampap-cmh-es 15 1320 mam2py-penta-npy-aε
1321 bim-penta-cmm-gs
1322 bhs-pipeme2-cmm-es
1323 mam2py-apam-nm-gs
1324 2py-penta-nomm-as 20 1325 bim-n4o-cmh-ps
In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Bausteine A, E, G und L verwendet.
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Die Bindung zum Baustein L = as soll für X = C als Einfach- oder Doppelbindung verstanden werden.
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie eε in Standardwerken wie z.B. Hoüben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben iεt. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformationε" , Weinheim 1989 beεchrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden. Die Auswahl geeigneter Schutzgruppen für funktioneile Gruppen sowie das Einführen oder Abspalten der Schutzgruppen ist beispielsweise in Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, iley & Sons, 1991, beschrieben.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder in Lösung oder an einem poly eren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei, wie vorstehend beschrieben A-E- für das Strukturelement B- und -U-T für das Strukturelement -L stehen kann ist in den Schemata 1-10 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden her- stellen.
Bausteine der Formel III (für XG gleich Kohlenstoff) sind entweder bekannt oder lasεen sich nach bekannten Methoden ausgehend von entsprechend anellierten lif-Azepin-2 , 5-dionen (II) darstellen, wie es exemplarisch beispielsweise in J. Med. Chem. 1986, 29, 1877-1888 oder DE 1568217 beschrieben ist. lH-Azepin-2 , 5-dione (II) , die zur Darstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind entweder käuflich oder lassen sich gemäss folgender Publikationen darstellen:
5fi-Dibenzo [b, e]azepin-6, ll-dion oder substituierte Varianten nach J. Med. Chem. 1965, 8, 74, oder Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 und 1954, 84, 1135; 5H-Pyrido[3,2-c] [l]benzazepin-5 ,11(6H) -dion nach Liebigε Ann. Chem. 1989, 469-476; 4H-Thieno [3 , 2-c] [l]benz- azepin-4, 10 (5H) -dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398. Weitere Beispiele und deren Zugang sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 379-384; Eur. J. Med. 1993, 28, 439-445; J. Med. Chem. 1965, 8, 74; J. Med. Chem. 1989, 32, 1033-1038; Synth. Commun. 1996, 26, 5 1839-1847; Indian J. Chem. Sect . B 1984, 23, 163-164; J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 689-690; J. Chem. Soc. Perkin Tranε . 1 1976, 1279-1285; J. Chem. Res. 1984, 350-351; Synth. Commun. 1990, 20, 1379-1385; J. Chem. Soc. C 1969, 1321; J. Pharm. Soc. 1994, 83, 137-142; Arch. Pharm. 1979, 312, 662-669; J. Hetero- 0 cycl. Chem. 1998, 35, 675-686; J. Med. Chem. 1981, 24, 1097-1099.
Die Überführung in Verbindungen der Formel III erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z.B. in Larock, "Comprehensive Organic Transformations" , Weinheim 1989, S. 167ff beschrieben sind, wobei auch hier nicht erwähnte Methoden zur Anwendung kommen können. Bevorzugt lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung der Ketone II mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel (EtO)2P(=0) - (XL) a- {CRL 1**-!. 2)b~ COO-SG1 in Gegenwart einer Base herstellen. Unter SGI wird eine Säureschutzgruppe verstanden.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel statt, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethyl- formamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-tetrahydro-2 (1H) - pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon; in einem Temperaturbereich - je nach Art des verwendeten Solvents - von -40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels .
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat, Kaliumtert .butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkali- amide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis- (trimethylsilyl) -amid dienen.
Die Umsetzung zu IV erfolgt durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen. Auch hier kann von an sich bekannten nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eineε Edelmetallkatalyεatorε, wie z.B. Pd auf Aktivkohle, Pt, Pt0 , Rh auf Al203 in einem inerten Löεungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von 1-200 bar durchgeführt; der Zuεatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Beεonders bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle durchgeführt .
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungεmittel verwendet werden wie z.B. Kohlenwaεεerεtoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Di-ethyl-ether, Methyl-tert .butylether, Diiso-propyl-ether,
Tetra-hydrofuran, Dioxan; Glycol-ether wie Ethylen-glycolmono- methylether oder -monoethyl-ether, Ethylen-glycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethyl-formamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethyl-sulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro- 2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imida-zolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Schema 1
Figure imgf000082_0001
H2 Katalysator
Figure imgf000082_0002
G
A-E ' -ü p (VI)
Figure imgf000082_0003
Aufbau fron A analog Schema 3-7
Figure imgf000082_0004
Die Darstellung von Verbindungen des Typs V erfolgt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E'-UE (VI), wobei der Rest UE für OH, COOH, NH2 oder eine übliche Abgangsgruppe εteht, beispielsweiεe Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfallε durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangεgruppe, und MR z . B. Br, Cl, I, OH, C00SG2, NHSG3 und E' ein Teilfragment von E so definiert, daεs M-E' gleich E iεt oder E' gleich E ist, falls MR = Hai. Die Einführung der Seitenkette bei Verbindungen der Formel V hängt vom Rest M am aromatischen Ring Ar ab (Formeln II bis IV) , Die folgende Beschreibung zur Herstellung der Verbindungen der Formel V steht exemplarisch und nicht limitierend für die mögliche Synthese. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Methoden für die Darstellung von substituierten aromatischen Ringen Gebrauch gemacht werden.
Schema 2
HO—E'-A
Ar-OH *" ^ Ar-E-A
DEAD, P 3P
DMF 2
BBr.
Ar-OMe Ar-OH
CH2C12 1
Tf20, Base, CO, Pd(OAc) 2
Ar-OH *" Ar-GTf *- Ar-COOH
CH2C12 KOAc, dppf
4 DMSO CO, Pd(OAc) 2
A —Br Ar-COOH
KOAc, dppf
DMSO 5
Wenn MR = OH ist, kann für die zu erzeugende Etherbindung eine Methode zur Bildung von Kohlenεtoff-Sauerεtoffbindungen verwendet werden. Analoge Methoden können bei der Synthese von Amin- oder Sulfidverknüpfungen angewendet werden. Phenol (1) in Schema 2 wird mit einem Alkohol HO-E'-A in einer Mitsunobu-artigen Kupplung (Organic Reactions 1992, 42, 335-656; Synthesis 1981, 1-28) zum Produkt (2) umgesetzt. Die Reaktion läuft über das Addukt von DEAD und Triphenylphoεphin und wird in einem aprotiεchen Lösungsmittel wie THF, CHC1 oder DMF durchgeführt.
Verbindungen der Formel V können auch durch andere dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden. Die Etherbindung in Formel V kann z.B. durch die Umsetzung der Hydroxyfunktion mit Verbindungen erhalten werden, die eine Abgangsgruppe wie z.B. Chlorid, Bro id oder Iodid enthalten. Für den Fall, MR = OMe kann die Methoxygruppe in (3) durch Einwirkung von BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie CH2CI2 oder auch durch die Umsetzung mit Ethanthiol und AICI3 in einem inerten Lösungsmittel , bevorzugt CH2CI2 , in die Hydroxyfunktion überführt werden. Andere Methoden zur Spaltung der Methoxyfunktion sind in Greene's "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley) beschrieben.
Das Phenol (1) kann in das entsprechende Triflat (4) überführt werden, indem es mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2θ) in Gegenwart einer geeigneten Baεe wie z.B. 2,6-Lutidin in einem inerten Löungsmittel wie CH2CI2 umgesetzt wird. Das Triflat (4) kann wiederum in Gegenwart von Kaliumacetat, 1, l'-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocen (dppf) und einem Palladiumkatalysator wie z.B. Palladium-II-acetat (Pd(OAc)2) in einem Lösungsmittel wie DMSO nach der generellen Methode von Cacchi und Lupi (Tetrahedron Lett. 33 (1992) 3939) mit CO in die Carbonsäure (5, MR = COOH) überführt werden. Alternativ ist die gleiche Umsetzung möglich ausgehend vom Bromid (6) oder dem entsprechenden Iodid, oder jeder funktionnellen Gruppe, die sich in das Triflat, das Bromid oder das Iodid überführen lässt.
Derivate wie (5) können z.B. mit Aminen zu Verbindungen der Formel V gekuppelt werden. - Solche Kupplungsmethoden sind generell bekannt, wie im folgenden beschrieben, beispielsweise in Bodansky's "The Practice of Peptide Syntheεis" (Springer, Berlin 1984) .
Weitere Methoden zur Umsetzung von Carbonsäuren zu A iden können auch in Standard-Referenzwerken wie "Compendium of Organic
Synthetic Methods", Vol I-VI • (Wiley) nachgeleεen werden. Falls die für die Reaktion eingesetzte Aminkomponente eine Schutzgruppe enthält, so kann dieεe vor oder auch nach der Hydrolyεe des Esterε geεpalten werden. Methoden der Spaltung sind in Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis" beschrieben. Bei Verwendung der Boc-Schutzgruppe kann diese unter sauren Bedingungen z.B. durch Einwirkung von 4N HC1 in Dioxan oder Trifluoressig- säure gespalten werden.
Für MR = Br, Cl oder I kann eine Acetyleneinheit , mittels einer Kupplungsmethode zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen z.B. eine Stille-Kupplung von aromatischen Triflaten oder Organo- εtannanen unter Palladium-Katalyεe, bevorzugt (PPh3) 2P0ICI2, in Gegenwart von LiCl in einem inerten Lösungsmittel wie DMF oder Dioxan, eingeführt werden (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-86). Die Dreifachbindung läßt sich durch Wahl geeigneter Reduktions- bedingungen nach bekannten Methoden in die Doppel- oder Einfachbindung überführen.
Abspaltung der Schutzgruppe SGI nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGI gleich Cι-C4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel V direkt den Verbindungen des Typs I.
Alternativ zu dieεer Synthesestrategie lassen sich Verbindungen des Typs I auch über VII als Zwischenprodukt herstellen, wobei auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind.
Die Herstellung der Verbindung V erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen des Typs IV mit Resten der allgemeinen Formel DE-E'-XE (VIII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung von V (aus IV + VI) schon beschrieben wurden. XE steht für eine geeignete Abgangεgruppe, wie sie ebenfalls schon beschrieben ist, und DE für CN, oder eine geschützte Amino- oder Säurefunktion der allgemeinen Formel NHSG3 oder C00SG2. Der Aufbau der Fragmente DE-E' bzw. A-E' erfolgt -abhängig von der eigentlichen Struktur von E- durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der restlichen Fragmente nach "Standardmethoden, z.B. Amidkupplungen.
Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata 6-10 beschriebenen Umsetzungen.
Generell sind aber Synthesen der Verbindungen der Formel II auf verschiedenste Weise möglich.
Eine Alkylierung des Stickstoffs (WG' entspricht WG, wenn RG 5 gleich Wasserstoff ist) kann entweder nach der Cyclisierung (IX zu II, Schema 3) oder vor der Cycliεierung stattfinden (X zu XI, Schema 3) . Die Cyclisierung von XI zu II kann beispielsweiεe durch Einsatz von Polyphosphorsäure erfolgen (Procter et al, J. Chem. Soc. (C) 1969, 1000). Alternativ kann XI durch dem Fachmann bekannte Methoden in das Säurechlorid XII überführt werden, welches dann durch Aktivatoren wie AlCl3 oder SnCl4 nach Friedel- Craft zu II cyclisiert wird.
Eε kann auch von anderen voraktivierten Carbonεäure-Derivaten XII Gebrauch gemacht werden: symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannte Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate (COQ) können auch in situ hergestellt werden. Hierbei iεt zu beachten, daß z.B. bei der Verwendung von AICI3 eine Methoxygruppe (M-R = OMe, X) in die Hydroxyfunktion (M-R' = OH, II) überführt wird, weεhalb gelten kann, daß R ungleich R' ist .
Schema 3
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
In vielen Fällen (z.B. wenn MR = OH), erfolgt die Hydrierung der Verbindungen III zu IV (Schema 1) nach Schützen der Funktion (Schema 4) . Eine Möglichkeit stellt die Acetylierung dar. Die Schutzgruppe (SG in Verbindung XIII) wird nach bekannten Methoden eingeführt und nach der Hydrierung nach bekannten Methoden abgespalten (s. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley) .
Schema 4
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
(CRIιX2)b-C00SG1
III XIII H2 Katalysator
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0004
XV
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Hydrierung erst nach der Einführung der Seitenkette (XV zu VII, Schema 4) , nach Methoden wie für Verbindungen der Formel V schon beschrieben, durchzuführen.
Verbindungen der Formel I, in denen XG gleich N ist, lassen sich gemäss Schema 5 herstellen. Schema 5
Figure imgf000088_0001
A-E'-UE (VI)
©0G> E-A XVIII
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs XVI, die entweder bekannt sind bzw. nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich sind, wie es z.B. in Pharmazie 45(8), 1990, 555-559 beschrieben ist .
Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX (UL = übliche Abgangsgruppe) unter üblichen Reaktionsbedingungen führt zu XVII . Die weiteren Umsetzungen zu I verlaufen dann über XVIII analog zu Schema 1.
Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Schutzgruppen: Greene, T. , "Protective Groups in Organic Synthesiε", New York .1991) , im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptid- synthese, wie in Standardwerken z.B. in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Syntheεis", Springer-Verlag 1984, beεchrieben iεt. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthesis Handbook" .
Die genannten Amidkupplungen können ithilfe gängiger Kupplungsreagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino- und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäure-halogeniden, εymmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicher- weise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate können auch in situ hergestellt werden. Die Kupplungen lasεen sich in der Regel in inerten Lösungεmitteln in Gegenwart eineε säurebindenden Mittels durchführen, vorzugs- weise einer organischen Base wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und 140°C, vorzugεweise zwischen -20°C und 100°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlor- ethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycol- dimethylether; Ketone wie -Aceton, Butanon; A ide wie Dimethyl- formamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Di ethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methyl- pyrrolidon, 1, 3-Dimethyltetrahydro-2 (1H) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitrover-bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ; Wasser; oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptid- εyntheεe bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standard-werken beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel V, VII und XVIII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z.B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sonε, 1991, beschrieben sind.
Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte N-terminale Amino-schutz-gruppen; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z) , Acetyl, Mtr.
SGI und SG2 stehen für sogenannte C-terminale Hydroxyschutz- gruppen, bevorzugt sind hier Cι-4-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch poly er gebundene Schutzgruppen in Form der handels-üblichen Poyl- styrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabiochem) .
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z.B. Boc, tert.- Butyl, Mtr, Trityl) kann, je nach verwendeter Schutzgruppe, mit organischen Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA) , Trichloressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol, Sulfonsäuren wie beispielsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure aber auch anorganischen Säuren wie beispielεweise Salzsäure oder Schwefelsäure, erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt werden.
Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z.B. Thio- anisol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungεmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie THF oder Dioxan, A ide wie DMF oder Dimethyl- acetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Isopropanol oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage . Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man "in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie beispielεweise Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2CI2 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet. Als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungεmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl- tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethyl- ether, Ethylenglycoldimethylether, Ketone wie Aceton, Butanon, Amide wie Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Di ethylεulfoxid, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, l,3-Dimethyltetrahydro-2 (1H) - pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitro- verbindungen wie Nitro ethan oder Nitrobenzol, Wasεer oder Gemiεche der genannten Lösungεmittel zum Einsatz . Der Zusatz eines Phasentranεferkatalysators kann je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischε von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C und 100°C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, inεbeεondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide wie DMF oder Dimethylacetamid, Ester wie beispielsweise Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von l-200bar und Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5 bis 10 % Pd auf Aktivkohle verwendet.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E (bzw. E') erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich ode"r nach literaturbekannten Methoden zu- gänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im Beispielteil beschrieben.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs VI und VIII enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendeten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Her- εtellungεmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beεchrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole,- Bd. E7: Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Iεoxazole, Oxazole, Thiazole,
Pyrazole, Imidazole und deren benzoanellierte Vertreter, εowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoanellierte Vertreter εowie Purine) . Auch die Verknüpfung dieεer Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino- oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt εind.
Der Aufbau von Strukturen der allgemeinen Formel A-E'-DE erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z.B. in WO 97/08145 beεchrieben sind. Beispiele hierfür sind die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel: HNRE 12-EA1-DE (XX) NC-EA2-DE (XXI )
in Verbindungen der allgemeinen Formel:
A-NRE 12-EAι-DE (XXII) A-E '-DE (XXIII)
Die Gruppierungen EAι und E^ in den Formeln XX-XXII stehen für Strukturfragmente, die nach der entsprechenden Modifikation, z.B. der Umsetzung mit geeigneten Reagenzien oder Kupplung mit entsprechenden Bausteinen, in der Gesamtheit das Strukturfrag ent A-E bilden. Diese Bausteine können dann entweder direkt - im Fall der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren- oder nach Abspaltung der Schutzgruppen - zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1 und 5) umgesetzt werden. Prinzipiell kann A jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des Typs IV eingeführt werden, wobei die angeführten Reaktions- bedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.
In den Schemata 6-10 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Um- Setzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 6)
Schema 6
Figure imgf000093_0001
Schema 7 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z.B. von Blakemoore et al. in ur. J". Med.
Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med.
Chem. Lett . 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist. Das Pyridin-
N-Oxid kann unter Bedingungen einer Transferhydrierung (z.B.
Pd-Katalysator wie Pd/Aktivkohle,- inerteε Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol) mit z.B. Cyclohexen, 1,4-Cyclo- hexadien, Ameisensäure oder Formiaten in die entsprechenden
Pyridine überführt werden.
Schema 7
Pyxidin Rückfluß
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
Hai = F, Cl, Br
10
Figure imgf000094_0003
AE-4
15
Unsubεtituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 laεsen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in ≤ynlett 1990, 20 745, ". Org. Chem. 1992 , 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208/ Bioorg. Med. Chem . 1998, 1185, oder Synth . Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben.
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann 25 analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9 , AE-10,
AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lasεen sich, wie in Schema 5 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 8 gibt eine Übersicht über 30 die Synthese der genannten Verbindungen.
5
0
5 Schema 8
Figure imgf000095_0001
m-3>
I^N-E^-DE +
Ethanol
Figure imgf000095_0002
AE-7
luß
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000095_0004
Noch Schema 8
20
Figure imgf000096_0001
AE-12
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat . Eiern . 1991, 63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-l, Spec. Iεεue, 341-344 (Schema 9) herεtellen. Die Dar- Stellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen:
Schema 9
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
AE-14
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Co m. 1997, 27 (15),
2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 10) . Schema 10
1) HjS; Triethyla in
Pyridin /
2 ) CH3 I; CH3OH
NC-E„ -DE y-**->
HN
NH4-Aeetat 1, 2-Ethylendiamϊn CH3 OH CH3OH
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
) = ankondensiertes cycl. System wie Aryl, Hetaryl, Cycloalkyl Die Darstellung von Bausteinen des Typs lA 17 (siehe Skizze auf Seite 24,
Naphthydrine-Derivate) kann analog zu WO 00/09503 erfolgen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IQL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdoεiε zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergeεtellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengm.itteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver- bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder deε Integrinrezeptorε .und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden iεt dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn dieεe Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind die αsßi-, α4ß].-, gpnbß3-r 0vß5- und αvß3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krank- heiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3~Integ'rin~ rezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Ätherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo- intimabildung, Glattmuskel-zellmigration und Proliferation) ,
akutes Nierenver sagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis ,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusions schaden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebs erkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclaεten an Knochenmatrix) ,
Bluthochdruck, Psoriasis , Hyperparathyroismus , Paget ' sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie , metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz , Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung) , insbeεondere bei mykotiεch vermittelten Erkrankungen, inεbesondere Infektionen durch Candida albicans .
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Gruppe 1:
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweiεe Acetylεalicylεäure, Lysinacetyl- εalicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane- Antagonisten, Fibrinogen-Antagoniεten, wie beispielsweise Tiro- fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlopidin oder Clopidogrel, Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ha, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Gruppe 2 : Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielεweiεe GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor
Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinaεe-Inhibitoren, Antioxidantien und Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Gruppe 3 :
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidaεe Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kaiziumkanal-Antagoniεten, Phosphodiesterasehemmer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Gruppe 4:
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder
Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut- plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidεynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagoniεten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, oder
Gruppe 5 :
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort, Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPε, Selectin-Antagonisten, Endothelin-Antagonis t en , ACE- Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagoniεten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beiεpielsweise RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs , Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein Al-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinaεe C-Inhibitoren, Kaizium-Kanal-Antagoniεten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Gruppe 7 : cytos tatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs , vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor- Wachstum oder -metastaεe, oder
Gruppe 8:
Verbindungen zur Anti-reεorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten, Rekombinanteε humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate, wie beispielsweiεe Alendronate Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagoniεten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstums- faktoragonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Gruppe 9 :
TNF-Inhibitoren, wie beispielεweise TNF-Antikörper, insbesondere der humane Antikörper DE ,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1, Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
KomplementInhibitoren,
Immunosuppresεiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Gruppe 10: Collagenase, PDGF-Antagonisten und MMPs zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils aus- gewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und indestenε eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen. 0
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
5 Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten ArzneimittelZubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittel- Zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Blutplättchen vermitteltem- vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3 ,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien ' bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7 ,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8, Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9 ,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieεer Beispiele nicht limitierend ist.
I. Synthesebeispiele I.A Vorstufen
4-[ (l-Oxido-2-pyridinyl) amino] -1-butanol (1)
Eine Mischung von 2-Chloropyridin-N-0xid (70,0 mmol, 11,0 g) ,
4-Aminobutanol (130 mmol, 11,5 g) und NaHC03 (340,0 mmol, 28,9 g) in tert . -Amylalkohol (500 mL) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnung mit CH2CI2, wurde die Suspension filtriert und das Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 20 %) ergab 6,9 g Zielprodukt; ESI-MS [2M+H+] = 365,1, [M+H+] = 183,05, 83,2; iH-NMR (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 8.11 (d, 1H) , 7.23 (t, 1H) , 6.86 (s br., 1H) , 6.66-6.47 ( , 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.32 (q, 2H) , 2.53 (s br., 1H) , 1.90-1.54 (m," 4H) .
3- [ (l-Oxido-2-pyridinyl) amino] -1-propanol (2 )
Eine Mischung von 2-Chloropyridin-JV-0xid (7,70 mmol, 997,5 mg), 3-Aminopropanol (15,0 mmol, 1,1 g) und NaHC0 (40,0 mmol, 3,4 g) in tert.-Amylalkohol (80 L) wurde 21 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnung mit CH2CI2, wurde die Suspension filtriert und das Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (.CH2Cl2/MeOH 0 bis 20 %) ergab 1 g Zielprodukt; ESI-MS [2M+H+] = 337,1, [M+H+] = 169,15; iH-NMR (270 MHz, DMSO) δ ppm: 8.07 (d, 1H) , 7.26-7.08 (m, 1H) ,
6.78 (d, 1H) , 6.56 (t, 1H) , 4.61 (s br., 1H) , 3.60-3.13 (m, incl. DMSO), 1.69 (quint., 2H) .
N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydro- Chlorid) (3)
a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) gelöst in 100 ml CH3CN zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1, 2-Phenylendia in zugesetzt und erneut 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, 7x mit 10 % Citronensäure sowie 2x mit ges . NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373,15; iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, IH) , 7.45 (d, 2H) , 7.35 (m, IH) , 7.20 (d, IH) , 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je m, IH) , 4.85 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 1.35 (s, 9H) .
10 b) Rohprodukt 3a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS
15 [M+H+] = 339,15.
c) 7 g des Rohprodukts 3b wurden in 70 ml CH2CI2 vorgelegt, 35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde
20 abgesaugt, mit CHCI2 nachgewaschen und getrocknet; 6,7 g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239,15; iH-MR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, IH) , 8.4 (s breit, 3H) , 8.25 (s breit, IH) , 7.65 und 7.55 (je d, 2H) , 7.45 und 7.3 (je m, 2H) , 4.19 (m, 2H) .
25
N1- yridin-2-ylpropan-l, 3-diamin (4)
2-Brompyridin (100 g; 0,633 mol) und 1, 3-Diaminopropan (234,5 g;
3,16 mol) wurden 7 h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter 30 Reaktion wurde die Mischung eingedampft. Die Destillation des verbliebenen Rückstands im Ölpumpenvakuum ergab 43 g des gewünschten Produkts; ESI-MS [M+H+] = 152,15;
IH-NMR (360 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.05 (d, IH) , 7.36 (t, IH) , 6.51
(t, IH), 6.36 (d, IH) , 4.98 (ε, IH) , 3.35 (s, 2H) , 2.82 (t, 2H) , 35 1.73 (m, IH) , 1.32 (s, 2H) .
2- [ (3-Methoxyanilino) carbonyl]benzoesäure (5 )
Zu einer Lösung von Phtalsäureanhydrid (80,0 mmol, 11,9 g) in THF 40 (80 mL) wurde bei 10°C eine Lösung von 3-Methoxyanilin (80,0 mmol, 9,9 g) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht nachgerührt und mit Wasser (1,2 L) versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit eiskaltem Wasser sowie mit Aceton und Pentan nachgewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Auεbeute: 19,5 g; mp 45 168,4 biε 168, 9°C; ESI-MS: [2M+Na+] = 565,2, [M+K+] = 310,0, [M+H+] = 272,05; iH-NMR (400MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 13.01 (s br., IH) , 10.31 (s br., IH), 7.87 (d, IH) , 7.69-7.49 ( , 3H) , 7.39 (s, IH) , 7.26-7.19 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, IH) , 3.73 (ε, 3H) .
2-{ [3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoeεäure-methyl- eεter (6)
Zu einer Suspension von 5.3 g NaH (60 %; entölt mit Pentan) in DMSO (110,0 mL) wurde bei 10°C 2- [ (3-Methoxyanilino) carbonyl] - benzoesäure (5, 36,9 mmol, 10,0 g) eingetragen. Die Mischung wurde 1 h bei RT nachgerührt, bis die ^-Entwicklung abgeschlossen war. Methyliodid (169,6 mmol, 24,1 g) wurde zugetropft und die Mischung über Nacht weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser (100 mL) zugetropft und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wäßr. gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 11,2 g gelber Rückstand; ESI-MS: [2M+Na+] = 621,3, [M+K+] = 338,0, [M+H+] = 300,15; iH-NMR (400MHz; CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, IH) , 7.32 (t, IH) , 7.28-7.21 (m, IH) , 7.17 (d, lH) , 7.04 (t, IH) , 6.74-6.64 (m, 2H) , 6.61 (d, IH) , 3.92 (s, 3H) , 3.63 (ε, 3H) , 3.51 (s, 3H) .
2-{ [3-Methoxy(methyl)anilino] carbonyl}benzoesäure (7)
Zu einer Lösung von 2-{ [3-Methoxy(methyl)anilino] carbonyl}benzoe- säure-methylester (6, 36,8 mmol, 11,0 g) in Methanol (250 mL) wurde LiOH (73,5 mmol, 1,8 g) in Wasser (250 mL) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei 40°C nachgerührt. Die Mischung wurde bei 0°C auf pH 4,1 (mit HCl 2N) angesäuert und die Suspension ein- geengt. Der Rückstand wurde mit CH2CI2 gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt . Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 9,8 g Schaum; ESI-MS: [2M+Na+] = 593,3, [M+K+] = 324,0, [M+H+] = 286,15; iH-NMR (270MHz; DMS0-d6) : δ (ppm) 13.13 (s br., IH) , 7.68 (d, IH) , 7.42-7.24 ( , 2H) , 7.18 (d, lH) , 7.07 (t, IH) , 6.92-6.73 (m, 2H) , 6.64 (d, IH) , 3.59 (ε, 3H) .
2-{ [3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoesäure-chlorid (8)
ThionylChlorid (56,6 mmol, 6,7 g) wurde bei 5°C in eine Lösung von 2-{ [3-Methoxy(methyl)anilino]carbonyl}benzoesäure (7, 33,3 mmol, 9,5 g) in THF (180 mL) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 40°C erwärmt und dann mehrfach mit Toluol kodestilliert. Das zurückbleibende braune Öl (10,4 g) konnte ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. 3-Hydroxy-5-methyl-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-6 , 11-dione ( 9 )
2-{ [3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl }benzoesäure-chlorid (8, 10,4 g) wurde mit einem Gemisch aus A1C13 (701,9 mmol, 93,6 g) und NaCl (391,0, 23,0 g) auf 180°C erhitzt und die schwarze
Schmelze 15 min. gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Schmelze auf Eis/Wasεer gegossen und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Heptan ausgerührt und filtriert und mittels einer Chromatographie an Kieselgel (Elutions- mittel: Gradient Hexan/CH2C12 50 bis 100 % bis CH2Cl2/MeOH 0 bis 5 %) gereinigt: 2,8 g; ESI-MS: [M+K+] = 292,0, [M+H+] = 254,1; iH- MR (270MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 10.59 (s br., IH) , 8.08-7.99 (m, IH) , 7.81-7.69 ( , 2H) , 7.69-7.59 (m, IH) , 7.41 (d, IH) , 6.86 (d, IH) , 6.73 (dd, IH) , 3.50 (s, 3H) .
(2 E, Z) - (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo- [b, e]azepin-ll-yliden) ethansäure-methylester (10)
Zu 3-Hydroxy-5-methyl-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-6 , 11-dione (9, 7,9 mmol, 2,0 g) und Lithium ethylat (7,9 mmol, 0,3 g) in DMF (50 mL) wurde eine Löεung von Methyldiethylphosphonacetat (23,7 mmol, 5,0 g) und Lithiummethylat (23,7 mmol, 0,9 g) in DMF (50 mL) bei 0°C unter N2 zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde bei 0°C mit 2N HCl versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organ. Phasen wurden mit einer wäßr. gesättigten NaCl Lösung ausgeschüttelt. Trocknen, Einengen und Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 2,0 g als eis: tranε-Gemisch; ESI-MS: [M+K+] = 348,0, [M+H+] = 310,05.
(2 E, Z) - (3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo- [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (11)
Zu einer Lösung von (2 E, Z)-(3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-di- hydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester
(10, 0,74 mmol, 0,23 g) in DMF (10 mL) wurde bei 0°C Acetylchlorid (2,23 mmol, 0,18 g) und dann Pyridin (4,46 mmol, 0,35 g) eingespritzt. Die Mischung wurde bei RT über Nacht nachgerührt und zur Aufarbeitung auf 20 mL Eis/Wasser gegossen. Die Mischung wurde angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 0,26 g; ESI-MS: [M+K+] = 390,0, [M+H+] = 352,0. [3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) essigsäure-methylester (12)
(2 E, Z) - (3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo- [b,e]azepin-ll-yliden) ethansäure-methylester (11, 0,68 mmol, 0,24 g) und Pd/Kohle (40 mg) in MeOH (24 mL) /Essigeεter (24 L) wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast. Filtrieren über Celite und Einengen ergaben 0,25 g; ESI-MS: [M+K+] = 392,0, [M+H+] = 354,15.
[3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl ) essigsäure-methylester ( 13 )
Zu einer Lösung von [3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6, 11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) essigsäure-methylester (12, 0,71 mmol, 0,25 g) in MeOH (9 mL) wurde K2C03 bei 5°C zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei RT nachgerührt. Die Lösung wurde mit wäßr. NH4CI neutralisiert und mit CH2C12 extrahiert. Trocknen und Einengen ergaben 0,18 g weissen Rückstand; ESI-MS: [2M+Na+] = 645,2, [M+K+] = 350,0, [M+H+] = 312,05.
(5-Methyl-3-{4-[ [l-oxido-2-pyridinyl) amino] butoxy} -6-0x0-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) essigsäure-methylester ( 14 )
Zu [ 3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b , e] azepin- 11-yl) essigsäure-methylester (13, 0,16 mmol, 0,05 g) und Tri- phenylphoεphin (0,43 mmol, 0,11 g) in DMF (5 mL) unter Argon wurde eine Lösung von 4-[ (l-oxido-2-pyridinyl) amino] -1-butanol (1) (0,40 mmol, 0,07 g) und Azodicarbonsäurediethylester (0,40 mmol, 0,08 g) in DMF (2 mL) zugetropft. Die Mischung wurde bei 40°C über Nacht nachgerührt. Einengen, Kodestillation mit Xylol und Chromatographie über Kieselgel (Heptan/CH2Cl2 0 bis 100 % bis CH Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 24.00 mg (Reinheit 90 %) -
{5-Methyl-6-oxo-3-{4- (2-pyridinylamino)butoxy] -6, 11-dihydro- 5H-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl}essigεäure-methyleεter (15)
Die Suspension von (5-Methyl-3-{4-[ [l-oxido-2-pyridinyl) amino] butoxy}-6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (14, 0,05 mmol, 24,0 mg), Cyclohexen (4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (30,0 mg) wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach einer Filtration über Celite und Einengen wurde der Rückstand in Waεεer aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Einengen ergab 6,70 mg. (2 E,Z)-(5-Methyl-3-{3-[ (l-oxido-2-pyridinyl) amino]propoxy}-6- oxo-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo [b , e] azepin-11-yliden) ethansäure- methylester (16)
Zu einer Lösung von (2 E, Z) - (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5 , 6-di- hydro-HH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10, 0,32 mmol, 0,10 g) und Triphenylphosphin (0,87 mmol, 0,23 g) unter Argon wurde eine Lösung von 3-[ (l-oxido-2-pyridinyl) amino] - 1-propanol (2, 0,81 mmol, 0,14 g) und Azodicarbonsäurediethyl- ester (0,81 mmol, 0,17 g) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen, Kodestillation mit Xylol und Filtration über Kieεelgel ergaben 0,12 g; ESI-MS: [M+K+] = 498,1, [M+H+] = 460,15, 230,6.
(2 E,Z)-(5-Methyl-6-oxo-3-{3-(2-pyridinylamino)propoxy]-5,6- dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (17)
Die Suspension von (2 E, Z) - (5-Methyl-3-{3- [ (l-oxido-2-pyridinyl) - amino] propoxy } -6-0x0-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11- yliden) ethansäure-methylester (16, 0,11 mmol, 50,0 mg), Cyclohexen (4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (50,0 mg) wurde 2 d unter Rückfluss gerührt. Filtration über Celite, Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/CH2C12 0 bis 100 %, CH2Cl2/Me0H 0 bis 100 %) ergaben 31,80 mg; ESI-MS: [M+K+] = 482,1, [M+H+] = 444,15, 222,6.
{5-Methyl-6-oxo-3- [3- ( 2 -pyridinylamino) propoxy] -6 , 11-dihydro- 5H-dibenzo [b , e] azepin-11-yl ) essigsäure-methylester ( 18 )
(2 E,Z)-(5-Methyl-6-oxo-3-{3-(2-pyridinylamino)propoxy]-5, 6- dihydro-HH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methyleεter (17, 0,12 mmol, 55,0 mg) und Pd/Kohle (5 mg) in MeOH (4 L)/ Eεsigester (4 mL) wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast. Filtrieren über Celite, Einengen und Säulenchromatographie ergaben 22,0 mg; ESI-MS: [M+K+] = 484,1, [M+Na+] = 468,0, [M+H+] = 446,15, 223,6.
(5-Methyl-6-oxo-3-{ [ (trif luoromethyl) sulf onyl] oxy}-6, 11-dihy- dro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (19)
Zu einer Lösung von [3-Hydroxy-5-methyl-6-oχo-6, ll-dihydro-5H- dibenzo[b, e]azepin-ll-yl) essigsäure-methylester (13, 0,58 mmol, 180,0 mg) und 2 , 6-Dimethylpyridin (1,16 mmol, 123,9 mg) in CH2Cl2 (6 L) wurde bei -78°C unter Argon Trifluormethansulfonsäure- anhydrid (1,15 mmol, 326,2 mg) gegeben. Die Mischung wurde 30 min. bei -78°C und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Der Überεchusε an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in CH2C12 aufgenommen, mit HCl (IN) gewaschen, mit wäßr. NaHC03 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 250,0 mg bräunliches Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
5
11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e]azepin-3-carbonsäure (20)
Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspenεion von (5-Methyl-6- 10 oxo-3-{ [ (trif luoromethyl) εulf onyl] oxy}-6 , ll-dihydro-5H-di- benzo[b,e]azepin-ll-yl) essigsäure-methylester (19, 0,56 mmol, 250,0 mg), Kaliumacetat (2,26 mmol, 221,3 mg), 1, l'-Bis (diphenyl- phoεphino)ferrocen (0,11 mmol, 64,8 mg), Palladiumacetat (0,03 mmol, 6,4 mg) in DMSO (9 mL) geleitet. Danach wird 3 h auf 15 70°C erhitzt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO-Atmosphäre über der in Lösung gehenden Reaktionεmischung gewährleistet. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (40 mL) verdünnt, mit wäßr. NaHC03 auf pH 8 gebracht und mit Diethylether extrahiert. Die wäßr. Phase wurde dann bei 0°C mit HCl (IN) angesäuert und 0 mit CH2C12 extrahiert. Um DMSO zu entfernen, wurden die CH2C12- Phasen mit Wasser mehrfach gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 120,0 mg gelbes Öl; ESI-MS: [M+H+] = 340,11.
[3- ( { [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} carbonyl) -5- 5 methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsäure-methylester (21)
Diisopropylethylamin (0,4 mmol, 51,4 mg) und EDCI*HC1 (0,19 mmol, 36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11- (2-Methoxy-2- 0 oxoethyl ) -5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3- carbonsäure (20, 0,15 mmol, 50,0 mg) in CH2C12 (2 mL)/DMF (1 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor N- [4- (A inomethyl) phenyl] - ff-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (3) (0,16 mmol, 44,5 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Die 5 Mischung wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 biε 100 %) ergaben 16,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 560,15, 280,65.
( 5-Methyl-6-oxo-3- ( { [3- ( 2-pyridinylamino) propyl] amino } carbonyl ) - 0 6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] eεεigsäure-methyl- ester (22)
Diisopropylethylamin (0,2 mmol, 25,3 mg) und EDCI*HC1 (0,19 mmol, 36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11- (2-Methoxy-2- 5 oxoethyl)-5-methyl-β-oχo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-3- carbonsäure (20, 0,15 mmol, 50,0 mg) in CH2C12 (2 mL)/DMF (1 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor I\7i-Pyridin-2-ylpropan-l,3-diamin ( ) (0,15 mmol, 22,7 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie
(CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 15,0 mg Zielprodukt; ESI-MS:
[M+H+] = 473,15, 237,1.
(2 E,Z)-(5-Methyl-6-oxo-3-{ [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-5, 6- dihydro-HH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methyl- eεter (23)
Zu einer Lösung von (2 E, Z) - (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-di- hydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10, 3,23 mmol, 1,0 g) und 2 , 6-Dimethylpyridin (6,47 mmol, 0,69 g) in CHC12 (30 mL) wurde bei -78°C unter Argon Trifluor- methansulfonsäureanhydrid (4,20 mmol, 1,2 g) zugegeben. Die
Mischung wurde 30 min. bei -78°C und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Der Überschuss an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in CH2C12 aufgenommen, mit HCl (IN) gewaschen, mit wäßr. NaHC03 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 1,1 g bräunliches Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde .
(11 E, Z) -11- (2-Methoxy-2-oxoethyliden) -5-methyl-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-3-carbonsäure (24)
Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspension von (2 E, Z) - (5-Methyl- 6-oxo-3-{ [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo- [b, e]azepin-ll-yliden) ethansäure-methylester (23, 2,54 mmol, 1,1 g) , Kaliumacetat (10,15 mmol, 1,0 g) , 1, l'-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocen (0,51 mmol, 0,29 g) , Palladiumacetat (0,13 mmol, 28,5 mg) in DMSO (40 mL) geleitet. Danach wird 3 h auf 70°C erwärmt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO- Atmosphäre über der in Lösung gehenden Reaktionsmischung gewähr- leistet. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (50 mL) verdünnt, mit wäßr. NaHC03 auf pH 7 bis 8 gebracht und mit Diethylether extrahiert. Die wäßr. Phase wurde dann bei 0°C mit HCl (IN) angesäuert und mit CHC12 extrahiert. Um DMSO zu entfernen, wurden die vereinigten CH2Cl2-Phasen mehrfach mit Waεεer gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 200,0 mg gelbes Öl; ESI- MS: [M+K+] = 376,0, [M+H+] = 338,05, 102,15.
N1- (lH-Benzimidazol-2-yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (25)
Di Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 3 ausgehend von 7g N-Boc-1, 5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29,3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 3a wurden 10,3 g N-Boc-5-{ [ (2-aminoanilino) - carbothioyl]amino}pentan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]= 353,25. Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH3OH aufgenommen und mit 250 ml etherischer HCl (gesättigt bei 0°C) in das ent- 5 sprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH3OH/Methyl-tert .butylether ergab 1,8 g eineε rötlichen amorphen Feεtstoffs. iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, IH) , 8.15 (s breit, 3H) , 7.40 und 7.25 (je , 2H) , 3.35 (m, 2H überlagert mit H20-Peak) , 10 2.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.45 (m, 2H) .
tert-Butyl lH-Benzimidazol-2-ylmethylcarbamat (26)
Zu tert-Butylcyanomethylcarbamat (3 g; 19,21 mmol) in 20 ml 15 CH3OH wurden 3,32 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,4 g 1, 2-Phenylen- diamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 100 ml H20 gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet. 3,45 g; ESI-MS 20 [M+H+] = 248,15 -H-NMR (270MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 12.60 (s, IH) , 7.30-7.15 (m 3H) . 7.05 (m 2H) , 4.15 (d, 2H) , 1.29 (s, 9H) .
lüf-Benzimidazol-2-ylmethanamin (Trifluoracetat) (27)
25
3 g der Boc-Verbindung 26 wurde in 15 ml CH2C12 suspendiert, 25 ml TFA zugesetzt und die Mischung 3 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der erhaltene Rückstand mit n-Pentan verrührt (5,8 g) ,- ESI-MS [M+H+] = 148,05.
30
[3-( { [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}carbonyl) -5- methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [£>, e] azepin-11-yl] essigsäure-methylester (28)
35 Zu einer Lösung von N1- (liϊ-Benzimidazol-2-yl)pentan-l, 5-diamin (Hydrochlorid) (25, 0,24 mmol, 60,1 mg), 11- (2-methoxy-2- oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-3- carbonεäure (20, 0,24 mmol, 80,0 mg) und N-Methylmorpholin (0,49 mmol, 50,1 mg) in DMF (5 mL) wurde TOTU (0,24 mmol,
40 77,3 mg) bei 0°C portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C nachgerührt und einrotiert. Der Rückstand wurde in Esεig- ester (20 mL) aufgenommen, mit H20, einer 5 % wäεεr. K2C03-Löεung und anschl. einer 5 % wäεεr. NaCl-Löεung gewaschen. Die org. Phase wurde über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Die Chromato-
45 graphie über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 ) ergab 23,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 540,42. (3-{ [ (lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5-methyl-6- oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (29)
Diisopropylethylamin (0,24 mmol, 30,5 mg) und EDCI*HC1 (0,28 mmol, 54,1 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-di- benzo[b,e]azepin-3-carbonsäure (20, 0,24 mmol, 80,0 mg) in CH2CI2 (1,5 mL)/DMF (0,5 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei RT nachgerührt bevor ltf-Benzimidazol-2-ylmethanamin (Trifluor- acetat) (27) (0,24 mmol, 88,4 mg) und Diisopropylethylamin (0,47 mmol, 60,9 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Anschließend wurde lh bei 0°C und 6 h bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie (CHCl /MeOH 0 bis 100 %) ergaben 37,0 mg Ziel- produkt; ESI-MS: [M+H+] = 469,15.
7-(4-AminobutyI)-l,2,3,4-tetrahydro[l,8]naphthyridin (Bistrifluoroacetat) (30) a.) Eine Lösung von 5-tert.-Butoxycarbonylaminovaleriansäure (50.0mmol, 10.86g), O,N- Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (50mmol, 4.88g), N-Methylmo holin (0.30mol, 30.35g), HOBT (53.90mmol, 8.42g) und EDCI*HCl (55.0mmol, 10.54g) in CH3CN (200ml) wurde 2Tage lang bei RT gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit Wasser, einer 10% KHSO4-Lsg, ges. wässr. NaHCO3 Lösung und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 6.96g gelbliches Öl; ESI-MS: [2M+Na+] = 543.3, [M+Na+] = 283.1, 205.1, 161.1.
'H-NMR (270MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.63 (IH, s. br.), 3.68 (3H, s), 3.21-3.05 (3+2H, m), 2.44
(2H, t), 1.76-1.48 (2+2H, m), 1.43 (9H, s). b.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 5-[methoxy(methyl)amino]-5-oxopentylcarbamat (30a,
30.0mmol, 6.9g) in THF (120ml) wurde Methylmagnesiumbromid (60.0mmol, 17.30ml einer 3M
Lösung in Et2O) bei 0°C zugetropft und 5h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann vorsichtig mit einer 10% KHSO4-Lsg angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und die org.
Phase anschließend mit ges. wässr. NaHCO3- und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft: 5.5g gelbliches Öl; ESI-MS: [M-BOC+H+] = 116.15. c.) Eine Mischung aus tert-Butyl 5-oxohexylcarbamat (30b, 9.29mmol, 2.0g), 2-
Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 11.20mmol, 1.37g) und KOH (0.37ml einer
20% wässr. Lsg) wurde 8h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen und Säulenchromatographie ergaben 1.60g des Zielprodukts; ESI-MS: [M+H ] = 302.15. d.) Eine Suspension aus tert-Butyl 4-[l,8]naphthyridin-2-ylbutylcarbamat (30c, 5.31 mmol,
1.60g) und Pd/C (10%, 1.5g) in Ethanol (40 ml) wurde über Nacht unter H2- Atmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert und mit Ethanol nachgewaschen. Säulenchromatographie ergab 290mg;
ESI-MS: [M+If] = 306.25.
'H-NMR (360MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.04 (IH, d), 6.29 (IH, d), 4.97 (IH, s.br.J, 4.81 (IH, s.br.),
3.37 (2H, m sym.), 3.12 (2H, q br.), 2.65 (2H, t), 2.53 (2H, t), 1.89 (2H, quint), 1.67 (2H, quint),
1.51 (2H, quint), 1.43 (9H, s). e.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(5,6,738-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2-yl)butylcarbamat
(30d, 0.92mmol, 0.28g) in CH2C12 (8ml) wurde TFA (18.30mmol, 2.09g) zugesetzt, die Lösung
20h nachgerührt und eingedampft: 380mg; ESI-MS: 206.1, 130.7.
'H-NMR (400MHz, CDCl3) δ prn): 7.07 (IH, d), 6.31 (IH, d), 5.58 (IH, s.br.), 3.39 (2H, m sym.), 2.96 (2H, s br.), 2.76 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.88 (2H, quint), 1.69 (2H, quint),
1.51 (2H, quint). trαns-N-{[4-(AminomethyI)cyclohexyl]methyl}-LH-benzimidazoI-2-amin (Dihydrochlorid)
(31)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 3 ausgehend von 10g Benzyl- {4-[(tert- butoxycarbonyl)amino] cyclohexyl }methylcarbamat (EP 669317) durch Abspaltung der Boc- Gruppe mit 4n HCl in Dioxan, Aufbau des Benzimidazols und nachfolgender Hydrogenolyse. Es wurden 3.6g weißes Dihydrochlorid isoliert; FAB-MS [M+Ff]: 245.
5-(5,6,7,8-Tetrahydro[l,8]naphthyridin-2-yl)-l-pentanaminium chlorid (32) a.) Die Kupplung von 6-tert.-Butoxycarbonylaminocapronsäure (129.7mmol, 30.00g) und O,N- Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (155.65mmol, 15.18g) wurde analog zu 30a durchgeführt. Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 29.70g eines gelblichen Öls; ESI-MS: [M+Na+] = 297.1, [M-tBu+Ff] = 219.1, [M-Boc+Ff] = 175.15. b.) Ausgehend von tert-butyl 6-[methoxy(methyl)amino]-6-oxohexylcarbamat (32a, HO.Ommol, 29.5g) wurden analog zu 30b 20.70g tert-butyl 6-oxoheptylcarbamat hergestellt; ESI-MS: [M+Na+] = 252.1, [M-BOC+H"] = 130.15. c.) Eine Lösung von tert-butyl 6-oxoheptylcarbamat (32b, 15.26mmol, 3.50g) in THF wurde bei - 95°C in eine Lösung von LDA (30.52mmol) in THF (500mL) zugetropft und 30min bei -95°C nachgerührt. 2-Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 15.26mmol, 1.86g) gelöst in THF wurde zugetropft, die Mischung 5h bei -95°C nachgerührt und über Nacht auf RT kommen lassen. Eine ges. wässr. NH4C1-Lös. wurde zugegeben, die Mischung mit Essigester extrahiert, die org Phase mit einer 2%igen wässr. Citronensäure-Lös., mit Wasser und letzendlich mit einer 5% NaHCO3-Lös. und nochmal mit Wasser gewaschen; Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 4.75g unsauberes Zielprodukt, das als rohe Mischung weiter umgesetzt wurde, d.) 32c (5.10g) wurde analog zu 30c hydriert. Säulenchromatographie (CH2Cl2 MeOH 0-5%) ergab 3.00g tert-butyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2-yl)pentylcarbamat; ESI-MS: [M+ϊ ] = 321.2, 3,20.25.' H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.02 (IH, d), 6.28 (IH, d), 4.81 (IH, s.br.), 4.66 (IH, s.br.), 3.36 (2H, m), 3.08 (2H, q br.), 2.68 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1.89 (2H, quint), 1.64 (2H, quint), 1.47 (2H, quint), 1.42 (9H, s), 1.32 (2H, quint). e.) Zu einer Lösung von 32d (0.78mmol, 0.25g) in CH2C12 (20ml) wurde TFA (7.78mmol, 0.89g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt, eingedampft und mit einer IM methanolischen HCl-Lös. ins Hydrochlorid überführt; 250mg; ESI-MS: 221.15, 220.15, 110.7; Η-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 8.16 (IH, s), 8.00 (2H, s. br.), 7.60 (IH, d), 6.59 (IH, d), 2.81-2.69 (4H, m), 2.63 (2H, t), 1.82 (2H, quint), 1.68 (2H, quint), 1.58 (2H, quint), 1.32 (2H, quint). N1-(LH-BenzimidazoI-2-yI)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (33)
Die Darstellung erfolgte analog zu Verbindung 3 ausgehend von 9.87g N-Boc-l,4-Diaminobutan
(52.3mmol). Nach Umsetzung analog zu 3a wurden 17.08g 3g N-Boc 4-{[(2- aminoanilino)carbothioyl]amino}butan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+Ff]= 338.99.
Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc- Abspaltung mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CΗ3OΗ/Methyl- tbutylether umkristallisiert wurde; 14.35g, ESI-MS [M+H ]= 205.15.
'H-NMR (360MHz, DMSO) δppm: 9.20 (t, IH), 7.80 (s breit, 3H), 7.35 und 7.20 (je m, 2H),
3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H20-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
I .B. Verbindungen der Formel I
Beispiel I: {5-Methyl-6-oxo-3-{4-(2-pyridinylamino)butoxy]-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e]azepin-ll-yl}eεsigsäure
Zu einer Lösung von {5-Methyl-6-oxo-3-{4-(2-pyridinylamino) - butoxy] -6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-ll-yl}essigsäure- methylester (15, 0,01 mmol, 6,7 mg) in Wasser (3 mL) /MeOH (3 mL) wurde NaOH (0,01 mmol, 138,7 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit CH2C12 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,10 mg; ESI-MS: [M+H+] = 445.
Beispiel II:
Natrium {5-Methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy] -6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat
Zu einer Löεung von {5-Methyl-6-oxo-3-[3-(2-pyridinylamino) - propoxy] -6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure- methylester (18, 0,01 mmol, 5,0 mg) in Wasser (2 mL) /MeOH (2 mL) wurde NaOH (0,01 mmol, 106,4 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit CH2CI2 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,16 mg; ESI-MS: [M+K+] = 470,0, [M+H+] = 432,15, 216,6.
Beispiel III:
Natrium [3-({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}- carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl] acetat
[3- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}carbonyl)-5- methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] esεig- säure-methylester (21, 0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasεer (6 mL)/MeOH (6 mL) wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 254,6 mg) versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2C12 aufgenommen, und mehrfach mit CH2CI2 und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 9,2 mg weisεes Salz; ESI-MS: [M+K+] = 584,2, [M+H+] = 546,15, 273,65, 118,9.
Beispiel IV:
Natrium (5-Methyl-6-oxo-3- ( { [3- (2-pyridinylamino)propyl] - amino}carbonyl) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
(5-Methyl-6-oxo-3- ( { [3- (2-pyridinylamino)propyl] amino}carbonyl) - 6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsäure-methylester (22, 0,03 mmol, 14,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL) /MeOH (6 mL) wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 0,28 mL 0,1 N wäßr. Lsg) versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2CI aufgenommen, und mehrfach mit CHCI3 und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 5,1 mg Salz; ESI-MS: [M+H+] = 459,15, 230,1.
Beispiel V: (2 E,Z)-[3-( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}- carbonyl) -5-methyl-6-oxo-5 , 6-dihydro-llH-dibenzo[b, e] azepin- 11-yliden] ethanεäure-methylester
Diisopropylethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) und HATU (0,36 mmol, 51,50 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von (11 E,Z)-ll-(2- Methoxy-2-oxoethyliden) -5-methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b,e]azepin-3-carbonsäure (24, 0,30 mmol, 0,1 g) in CH2CI2 (5 mL)/DMF (2 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt bevor N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lff-benzimidazol- 2-amin (Hydrochlorid) (3) (0,33 mmol, 89,6 mg) und Diisopropylethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) gelöst in DMF eingespritzt wurde. Die Mischung wurde 30 min. bei 0°C und 5 h bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückεtand mit CH2Cl2/ asser aufgenommen, mit wäßr. NaHC03 und dann mit einer 5-%-Lösung Zitronensäure gewaschen, mit wäßr. NaHC03 abgepuffert und zuletzt mit wäßr. gesättigter NaCl-Lösung gewaεchen. Einengen und Säulen-Chromatographie (Heptan/CH2C12 0 bis 100 % CH2Cl2/Me0H 0 bis 100 %) ergaben 70,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+K+] = 596,2, [M+H+] = 558,25, 279,65.
Beispiel VI : (2 E, Z) -[3-( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}- carbonyl) -5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin- 11-yliden] ethansäure
Zu (2 E,Z)-[3-( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}- carbonyl) -5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo[b, e]azepin- 11-yliden] -ethansäure-methylester (Beispiel V, 0,04 mmol, 20,0 mg) gelöst in Wasεer (3 mL)/EtOH (3 mL) wurde bei 5°C wäßr. LiOH (0,34 mmol, 8,3 mg) zugetropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wurde bei 0°C auf pH 4 bis 5 eingestellt. Filtrieren und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags ergaben 15,0 mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 544,05, 272.6, 130,1.
Beispiel VII:
Natrium (2 E, Z) -{5-Methyl-6-oxo-3-[3- (2-pyridinylamino)propoxy) - 5 , 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden} ethanoat
(2 E, Z) - (5-Methyl-6-oxo-3-{3- (2-pyridinylamino)propoxy] -5, 6-di- hydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (17, 0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL) /MeOH (6 L) wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 321,1 mg) versetzt und 6 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser /CH2CI2 aufgenommen und mehrfach mit CHCI3 und Diethylether extra- hiert. Lyophilisierung der Wasserphase ergab 5,2 mg weisεes Salz; ESI-MS: [M+K+] = 468,1, [M+H+] = 430,15, 215,6, 101,1.
Beispiel VIII:
Natrium [3-({ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}- carbonyl) -5-methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl] acetat
[3- ( { [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}carbonyl) -5- methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5if-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsäure- methylester (28, 0,04 mmol, 20,0 mg) gelöst in Wasεer (7 mL) /MeOH (7 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 333,9 mg) versetzt und 4 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasεer/CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extrahiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 14,6 mg Salz; ESI-MS: [M+H+] = 526,25. Beispiel IX:
Natrium (3-{ [ (lif-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5- methyl-6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat
(3-{ t (lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5-methyl-6-oxo- 6 , ll-dihydro-5iϊ'-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (29, 0,08 mmol, 37,0 mg) gelöst in Waεser (10 mL) /MeOH (10 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,07 mmol, 711,0 mg) versetzt und 6 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/ CH2CI2 aufgenommen und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extrahiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 28,6 mg Salz; ESI-MS: [M+H+] = 455,15.
Beispiel X:
Methyl [5-methyl-6-oxo-3-({[4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2- yl)butyl]ammo}carbonyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenzo[fi,e]azepin-ll-yl]acetat
Ethyldiisopropylamin (0.29 mmol, 114.27 mg) und ΗATU (0.35 mmol, 134.45 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von l l-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6,l l-dihydro-5Η- dibenzo[b,e]azepin-3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) in CH2C12 (15mL) gegeben, die Mischung dann lh bei 0°C nachgerührt und 7-(4-Aminobutyl)-l,2,3,4- tetrahydro[l,8]naphthyridin (Bistrifluoro-acetat) (30) (0.41mmol, 131.75mg),
Ethyldiisopropylamin (0.64mmol, 251.39mg) zugesetzt. Die Mischung wurde lh bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in Ethyl Acetat/Wasser aufgenommen, den pH-Wert mit einer 5% wässr. NH4CI-L0S. auf 6.5 gestellt und mit Ethyl Acetat extrahiert. Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/ CH3OH 0-100%) ergaben 71.80mg Zielprodukt; ESI-MS [M+ET"]: 527.25.
Beispiel XI:
Natrium [5-methyl-6-oxo-3-({[4-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2- yl)butyl]amino}carbonyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenzo[δ,e]azepin-ll-yI]acetat
Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel X) verseift; 44.00mg Zielprodukt; ESI- MS: [M+Ε ] = 513.25.
Beispiel XU
Methyl {3- ({[4-(LH-benzimidazoI-2-ylamino)cycIohexyI]methyI}amino)carbonyI]-5-methyI-
6-oxo-6,l l-dihydro-5ö-dibenzo [b,e] azepin- 11-yl} acetat
Herstellung analog zu Beispiel X ausgehend von 1 l-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo- 6,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) und trans-N- {[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]methyl} -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (31) (0.32mmol, 102.85 mg). 90.90mg Zielprodukt; ESI-MS [M+Η4]: 566.25, 283.65.
Beispiel XUI:
{3-[({[4"(1^-be^mid^0,_2-yIammo)cyc,°hexyl]methyI}amino)carbonyI]-5-methyI-6-oxo-
6,ll-dihydro-5H-dibeπzo[6,e]azepin-ll-yl}essigsäure
Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel Xu) verseift; 9.50mg Zielprodukt; ESI- MS: [M+ϊ ] = 552.35, 276.55. Beispiel XIV:
Methyl [5-methyl-6-oxo-3-({[5-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2- yl)pentyl] amino} carbonyl)-6,l l-dihydro-5H-dibenzo [b,e] azepin-11-yl] acetat
Herstellung analog zu Beispiel X ausgehend von 1 l-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo- 6,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) und 5-(5,6,7,8- Tetrahydro[l,8]naphthyridin-2-yl)-l-pentanaminium chlorid (32) (0.41mmol, 105.54 mg). 102.00mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H+]: 541.25.
Beispiel XV:
[5-MethyI-6-oxo-3-({[5-(5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naphthyridin-2-yl)pentyl]amino}carbonyl)- 6,1 l-dihydro-5H-dibenzo [b,e] azepin-11-yl] essigsaure
Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel XIV) verseift; 49.20mg Zielprodukt (ca. 95% rein nach HPLC); ESI-MS: [M+Ε ] = 527.25, 264.1.
Beispiel XVI:
Methyl [3-({[4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)butyl]amino}carbonyl)-5-methyl-6-oxo-6,ll- dihy dro-5H-dibeπzo [b,e] azepin- 11-yl] acetat
Kupplung von 1 l-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6,l l-dihydro-5Η-dibenzo[b,e]azepin- 3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) mitN1-(lH-Benzimidazol-2-yl)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (33) (0.32mmol, 103.18) analog zu 21 und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Ethyl Acetat/CΗ3OΗ 0-100%) ergab 39.50mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H+]: 526.25, 263.6.
Beispiel XVΗ:
[3-({[4-(lH-benzimidazoI-2-yIamino)butyl]amino}carbonyl)-5-methyI-6-oxo-6,ll-dihydro- 5H-dibenzo [b,e] azepin- 1 l-yl]essigsäure
Analog zu Beispiel π wurde der Methylester (Beispiel XIV) verseift; 18.70mg Zielprodukt; ESI- MS: [M+If] = 512.15. II. Biologische Beispiele
Beispiel 1 Integrin θtvß3-Aεsay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-θvß3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin Oßs-Licja den Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-θvß3 basiert.
Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-θvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- .Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well + 0 μg/ml bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % MiIchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Asεaypuffer - 0,1 ml/well Peroxidaεeεubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-θvß3 : Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-Ovß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin αnbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergenε und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt .
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 inM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2 Peroxidaεeεubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Liganden, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Dabei zeigte die Verbindung aus Beiεpiel I das beste Ergebnis .
Beispiel 2 Integrin αubß3-Assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubεtanz um Bindung an Integrin-αnbß3 -
Durchführung
- Microtiterplatten beεchichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Abεättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS
- Testεubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well +
200 μg/ml Integrin-0IIbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well; 2 bis 4 h/RT
- 3 Waεchen wie oben
- biotinylierter anti Integrin-αnbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT - 3x Waschen wie oben
- Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
5
- 3x Waschen wie oben
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
10 - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- Mesεung der Abεorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 15 10 ml Subεtratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICstj-Werte bestimmt (Konzentration des 20 Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) .
Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin 0Cnbß3- und Integrin 0&vb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Beispiel 3 25 CAM-Assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein anerkanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin ctvß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese
30 und Neovaskulariεation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachstum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
35
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition 40 der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin αvß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchenblutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 45 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel II
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Reεt und
-U- - (Xh) a- (CRτj 1RI )h- , -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2 -
XL CRL 3RL 4 , NRL 5 , Sauerstoff oder Schwefel ,
RL1, RL2, RL37 RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder, unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C3- Alkyl), -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxy- rest, einen gegebenenfallε εubstituierten Rest '
Cι-C-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenen- falls RL 1 und R3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocycluε oder Heterocycluε, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, , RL 5 , RL 5, RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten d-Cß-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Cι-C6-Alkyl- , Sθ2-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cε-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000128_0001
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XQ über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N,
S enthalten kann,
DQ einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocycluε oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
XG CRQ1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L,
G -YG-N(RG5)- oder -N(RG5)-YG-, YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG ,
RQ1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3, RG unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RG 3 und RQ4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reεte RQ3 und RQ zusammen einen, gegebenenfalls εubεtituierten C3-C -Cycloalkylreεt,
mit der Maßgabe, daß als Subεtituenten der Ci-Cε-Alkyl- reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus- geschlossen sind,
G 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest Co-C6-Alkylen-RG5B, C2-C4- Alkenylen-RG5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-RG5B, C2-C4-0xoalkenylen-RG 5B, C2-C4-0xoAlkinylen-RG5B, C1-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Ami.no- alkinylen-RG5B, C2-C4-Alkylen-RG 5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RQ5A und RG 5C substituiert,
RG5A ein Rest C0RG 5G, COC(RG 5E)2 (RG5H) , CSRG5G, S(0)gι-0RG5E,
S(0)gl-N(RG 5E) (RG5F) , P0(0RG 5E) , PO(ORG5E) , B(ORG5E)2, O2 oder Tetrazolyl,
RG 5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls subεtituierten C3-C7-Cycloalkyl-, c3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylreεt,
RG 5C Waεεerεtoff, Halogen, CN, N02, 0RQ5D, CF3, oder einen Rest N(RQ5E) (RQ 5Ό) , CF3S(0)g2, C02RG 5E. CO-N(RG 5E) 2, C0-C6 -Alkyl en-Rs5B, Cι-C6-Oxoalkylen-Rs5B,
C2-C4-Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG5B, RQ5D ein Rest R^E, - 0--RQ5EI CO-ORG 5J, CO-N(RG5E)2, S(0)gι-Rs5E oder S(0)gι-N(RG5E) /
RQ5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen- , C3-C7-Cycloalkyl-
C0-C6-alkylen- , Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest ,
RQ5F einen Rest RG 5E, C0-RG 5E oder CO-ORG5E,
RG5G einen Rest 0RQ5E, N(RG5E) (RG 5F) , N(RG5E)-S02-RG5E/
N(RG5E) (ORQSE), O-C(RG 5E) 2-CO-ORG5E, 0-C(RG 5E)2-0-CO-RG5E 0-C(RG 5Ξ)2-C0-N(RS 5E>2 oder CF3,
RQ5H einen Rest ORG 5E, CN, S(0)g2-RG 5E, S(0)gι-N(RG5E)2, CO-RG5E, C(0)N(RG5E) 2 oder C02-RG5E,
RQ 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
. gl 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten ,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG5)~ für RG5 der Rest - (CH2)m-C0RG 6 ausgeschlossen ist, wobei
m 1 oder 2,
RQG -OR', -NR'R", -NR'S02R'", -NR'OR' , -OCR'2C (0) OR' ,
-0CR'20C(0)R', -OCR'2C(0)NR'2, "CF3 oder -COC (R' ) 2RG7 ,
Rs7 -OR', -CN, -S(0)rR', S(0)2N(R')2, -C (0)R'C(0)NR'2 oder -C02R' ,
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl,
R' ' R' , -C(0)R' oder -C(0)0Rc8,
R' ' ' C1-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C -Alkyl, RG 8 Wasserεtoff , Cι-C6-Alkyl , C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl ,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindeεtens ein Atom das unter physiologiεchen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei indestenε ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweiεt,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel Iß
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt auε der Gruppe:
ein 4- biε 8-gliedriger monocycliεcher gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
Figure imgf000132_0001
wobei
A1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls subεtituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
Figure imgf000132_0002
wobei
RA18 , RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C8-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl- aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo- alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo- alkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 1;L, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-R3 11
bedeuten,
und E ein Spacer-Strukturelement, daε Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang deε kürzestmöglichen Weges entlang deε Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 18 verwendet,
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 ,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserεtoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfallε substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder CO-Ci-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16/ CO-NRA 15RA16 oder S02NR 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NA 15RA16 f S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 wobei
RA 14 Wasεerεtoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, Alkylen-
Cι-C -Alkoxy- , C2--C6-Alkenyl- , C2-C6~Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C -C -Cycloalkyl-, Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- oder Hetarylalkylrest ,
RA15 - RA16 , unabhängig voneinander Wasserεtoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, C00-Cι-C6-Alkyl- , CO-NH-Ci-Ce-Alkyl- , Arylalkyl-,
COO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls εubεtituierten C3-C-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl- , S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserεtoff, -(CH2)n-(χ A) J~RA12 / oder beide Reεte zusammen einen 3 biε 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero- cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfallε εubstituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert εein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3 ,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-N(Rχl)-, -N(Rχl)-C0-, -N (Rχ1) -C0-Η (Rx^* ) - ,
-N Rx^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Rx 1)-, -N(RX 1)- oder
-N(Rχl)-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest , einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Reεten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C-C-Cycloalkyl-, Aryl- oder Hetero- arylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cycluε ankondenεiert sein kann, oder der Reεt RA 12 bildet zusammen mit
Rx1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocycluε, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C-C12-Alkinyl-, CO-C;ι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder Sθ2-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RA6, RA6*
Wasserεtoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfallε εubεtituierten Cι-C4-Alkyl-, -CO-0-Cι-C4-Alkyl- , Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-,
-CO-O-Allyl- , -CO-C!-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylreεt oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls subεtituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH,- -CN, -C0NH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C4-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy-, C-C-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -0-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis .zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl- , S02-Cι-C4-Alkyl- oder CO-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfallε substituierten Aryl- , CO-Aryl- , S02-Aryl, C0-0-Aryl , CO-Alkylen-Aryl- , S02 -Alkyl en-Aryl-,
CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest ,
RA9 , RA10 unabhängig voneinander Wasεerstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls εubstituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylreεt oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA16 , oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocycluε oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls εubstituierten Ci-Cδ-Alkyl- reεt oder einen gegebenenfalls εubstituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16/ S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 ,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz- lieh zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten subεtituiert ist,
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- , C3.-C5-Alkylen- Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls εubstituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo- alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Reεt -S02-RG 4, -CO-ORG4, -C0-NRG4RG4* oder
-CO-RG4
Zl« Z2 ' Z3 ' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C -Alkyl- oder C-Cι-C -Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammenεetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilεtrukturelemente beliebig iεt und E1 und E2 folgende
Bedeutung haben:
E1 ein Teilεtrukturelement der Formel IEχ
- (YE) l- (CRE^E ) c- (QE) k2- (CRE 3RE 4) d- IEI
und
E2 ein Teilεtrukturelement der Formel IE2
- (NRE 11) 3- (CRE 5RE 6) f-(ZE)k4- (CRE 7RE8)g-(XE)k5- (C E9RE10)h- (NRE-.l*)k6-
IE2 • wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
kl, k2, k3, k4, k5 , k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls subεtituier- ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls subεtituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 1:L)-, CO-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12,
-C(RE 13) (CRE 14)-, NRE12-CS, CS-0, 0-CS, CO-O, O-CO, Sauer¬ stoff, Ethinylen, CRE l -0-CRE 14, C(=CRE 13RE14) , CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE l4- oder _CHRE 13-CRE 1 (ORE 15)-,
REι, RE 2, RE 3, RE 4 E5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, E10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-Cß- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)χ-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RB 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, . der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -CO-N(R„2*) -,
-N(Rw 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -C0-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C6-Alkyl-, C-e6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl- , CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-Ce-Alkyl- oder Sθ2-Cα-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, Sθ2-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl εubstituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten
Figure imgf000139_0001
Cχ-Ce~ Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cycluε ein weiterer, gegebenenfallε substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero- cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls subεtituierten Cι-C6-Alkyl-, Ci-Cβ-Alkoxyalkyl- , C -C6-Alkenyl-, C2-Ci2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder
S02-Cι-C6-Alkylreεt oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, Ξθ2-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen-Aryl-, S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetaryl- rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, COORE 16
Figure imgf000140_0001
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -Cß-Alkyl-, C2-Ce- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls subεtituierten Ci-Cβ-
Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alkylen- Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituier- ten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cyclo- alkyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkyl - rest
bedeuten .
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEχE2 verwendet
-E2-Eι- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEι
- (YE)ki- (CRE iRE 2) c- (QE)k2- (CRE 3RE 4) a_ Ia
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE5RE6)f-(ZE)k4-{CRE7RE8)g-(XE)k5-(CRE9RE10)h-(NREll*)k6-
IE2 ,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können, E, ZE unabhängig voneinander CO, -N(RE 1:1-) - , CO-NRE 12 , NRE 12-CO, Schwefel , SO, S02 , S02-NRE 12 , NRE 12-Ξ02 , CS , CS-NRE 12 , -C (RE 13 ) (CRE 14) - , NRE 12-CS , CS-O, O-CS , CO-O, O-CO, Sauer- stoff , Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C ( =CRE 13RE14 ) CRE 13=CRE 14 ,
-CRE 13 ( ORE 15 ) -CHRE 14- oder -CHRE" -CRE 14 ( ORE 15 ) - ,
RE1 , RE2 , RE 3 , RE 4 , RE5 , RE6 ; RE7 f RE8 , RE9 f RglO unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)χ-(WE)z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE X und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2 , 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(RW 2) -C0-N(Rw2*) - ,
-N(Rw 2)-C0-0-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, ü 2, -o 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cι-C6- Alkyl-, CO-0-C!-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Arylrest ,
RE 17 Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls subεtituier¬ ten Cι-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substi¬ tuierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfallε subεtituierten c6-Ci2-Bicycloalkyl-, Ci-Cß- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-T:ricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche
Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S . enthalten kann, darεtellen können und der Cycluε gegebenenfallε εubstituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cycluε ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Hetero- cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
REn, RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls subεtituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Ci2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder Sθ2-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl- , C3-C -Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl , S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen-Aryl- , S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetaryl- reεt,
RE 12 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls εubεtituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl- , Arylalkyl - oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE16 ,
RE 1 , RE l4 unabhängig voneinander Wasεerstoff, eine Hydroxy¬ gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen¬ falls substituierten Cι-C6-Al yl-, Cχ-C-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-,
Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls εubstituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder
Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero- cycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyσloalkyl-, Cι~C-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder
Hetarylalkylrest
bedeute .
6. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T I
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XrJ)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL !- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3Rι N 5, Sauerstoff oder Schwefel, RL1, RL2, RL3, RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls subεtituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-
Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl) oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reεte RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O,
N, S enthalten kann,
RL5, RL6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cδ-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeute ,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000145_0001
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatiεchen 3- biε 10-gliedrigen Carbocycluε oder Heterocyclus, der biε zu vier ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus , der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
XG CRQ1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur- element L,
WG -YG-N(RG5)- oder -N(RG5)-YG-,
YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG 3RG 4,
RG 1 Wasεerεtoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfallε subεtituierten Ci-Cδ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , Cι-C-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Äryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3, RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ 3 und RQ 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste G3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkylrest,
mit der Maßgabe , daß als Subεtituenten der Ci-Cε-Alkyl- reste die Gruppe COOH oder Carbonεäureester ausgeschlossen sind,
RG 5 einen Rest RG 5A oder einen Rest Co-Ce-Alkylen-RsSB, C2-C4-
Alkenylen-Rc5B, C2-C -Alkinylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-Eβ5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG 5B, C2-C -0xoAlkinylen-RG5B, Cx-C4- Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino- alkinylen-RG5B, C2-C4 -Alkyl en-Rs5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG5A und RG5C substituiert , RG5A ein Rest CORG5G, COC(RG5E)2 (RG 5H) , CSRQ50, S(0)gι-ORG5E, S(0)gι-N(RG5E) (RG5F) , PO(ORG5E) , PO(ORG5E)2, B(ORG5E) , NO2 oder Tetrazolyl,
RG5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG 5C Wasserstoff, Halogen, CN, N02, 0RG5D, CF3, oder einen Rest N(RG5E) (RG5D) , CF3S(0)g2, C02RG5E, CO-N(RG5E>2,
C0-C6-Alkylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-RG 5B oder C2-C4-Alkinylen-RG 5B,
RG5D ein Rest RG 5E, -C0-RG 5E, C0-0RG 5J, CO-N(RG5E)2, S(0)gι-RG 5E oder S(0)gι-N(RG5E)2,
RG 5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl- , Aryl-C0-C6-alkylen- , C3-C7-Cycloalkyl- Co-C6-alkylen- , Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest ,
RG5F einen Rest RG5E, C0-RQ5E oder CO-ORG5E,
Rg5G einen Rest 0RG5E, N(RG 5E) (Rc5F) , N(RG5E>-S02-RG5E, N(RG5E) (ORG5E>-, 0-C(RG5E) 2-C0-0RG5E, 0-C(RG5E)2-0-CO-RG 5E, 0-C(RG 5E)2-CO-N(RG5E>2 oder CF3,
RG5H einen Rest ORG5E, CN, S(0)g2-RG5E, S (0)gι-N(RG5E)2, CO-RG5E, C(0)N(RG5E>2 oder C02-RG5E,
RG 5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest,
gl 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG5)- für R-5 der Rest -(CH2)m-CORG 6 auεgeεchlossen ist, wobei
1 oder 2 ,
RG6 -OR' , -NR'R", -NR'S02R"', - R'OR' , -OCR'2C (0) OR' , -0CR'20C(0)R', -OCR'2C(0)NR'2, -CF3 oder -COC (R' ) 2RG7, RG 7 -OR', -CN, -S(0)rR', S(0) N(R')2, -C (0) R'C (0)NR'2 oder -C02R' ,
r 0, 1 oder 2
R' Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl,
R" R', -C(0)R' oder -C(0)ORG 8,
R' ' ' Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl/
RG8 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl,
bedeuten,
7. Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL I=CRL2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserεtoff, -T, -OH, -NR^RL 7, -C0-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig¬ ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C2-C6-Al enyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfallε εubstituierten Reεt C1-C2-Alkylen-T, C2~Alkenylen-T oder C2~Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und R2 oder RL 3 und RL oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0,
N, S enthalten kann,
RL5, RL6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cδ-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , Sθ2-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder
CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000149_0001
wobei
das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und
Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocycluε, der biε zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- biε 10-gliedrigen
Carbocyclus oder Heterocyclus, der biε zu vier ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
XG CRQ1 oder Stickstoff , im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder
Kohlenstoff , im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L,
WG -YG-N (RG 5) - oder -N (RG 5) -YG- ,
YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG 3RG 4,
RG1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
RG Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder
-0-C-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
unabhängig voneinander Wasserεtoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfallε εubstituierten Ci-Cε- Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH -0- oder beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest ,
mit der Maßgabe, daß als Substituenten der Ci-Cε-Alkyl- reste die Gruppe COOH oder Carbonεäureeεter ausge- εchlossen εind,
G 5 einen Reεt RG 5A oder einen Reεt Co-C6-Alkylen-Rs5B, C2-C4- Alkenylen-RG5B, C2-C4-Alkinylen-RG 5B, Cι-C6-Oxoalkylen-RG5B, C2-C -Oxoalkenylen-Rg5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG5B, Cι~C -
Aminoalkylen-RG 5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG 5B, C2-C4-Amino- alkinylen-RG5B, C2-C -Alkyl en-Rc5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG 5A und RQ5C subεtituiert, RG5A ein Reεt CORG5G, COC (RG5E)2 (RG5H) , CSRG5G, S(0)gl-ORQ5E, S(0)gι-N(Rs5E) (RG5F) , PO(ORG5E) , P0(0RG5E)2, B(ORG5E)2, N02 oder Tetrazolyl,
RG5B Waεεerεtof f oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest,
RG5C Wasεerstoff, Halogen, CN, N0 , ORG5D, CF3, oder einen Rest N(RG5E) (RG 5D), CF3S(0)g2, C02RG5E, CO-N(RG5E>2,
Co-Ce-Alkylen-RsSß, Cι-C6-Oxoalkylen-RG 5B, C2-C4- Alkenylen-Rc53 oder C2-C4-Alkinylen-Rs5B,
RG5D ein Rest Rc5E, -C0-RG5E, C0-0RG 5J, CO-N(RG5E)2, S(0)gι-Rs5E oder S(0)gι-N(Rs5E)2,
RG5E Wasεerεtoff, einen gegebenenfallε εubstituierten
Ci-Cβ-Alkyl-, Aryl-Co-Cβ-alkylen-, C3 -C7 -Cycloalkyl - Co-Cε-alkylen-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest ,
RG5F einen Rest RG 5E, CO-RG 5E oder CO-ORG5E,
RG5G einen Rest ORG5E, N(RG5E) (RG 5F> , N(RG5E)-S02-RG5E, N(RQ5E) (ORGSE). 0-C(RG 5'E) 2-C0-ORG 5E, 0-C(RG 5E)2-0-CO-RG5E, 0-C(RG 5E)2-CO-N(RG5E) 2 oder CF3 ,
G5^ einen Rest ORG5E, CN, S(0)g2-RG5E, S(0)gi-N(RG5E) , C0-RG5E, C(0)N(RG5E>2 oder C02-RG5E,
RG 5J Wasεerεtoff oder ein gegebenenfallε substituierter
Ci-Cβ-Alkyl oder Aryl-C0-C6-Alkylenrest ,
gl 1 oder 2 und
g2 0, 1 oder 2
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG5)- für RQ5 der Rest - (CH2)ΠI-CORG 6 auεgeεchlossen ist, wobei
m 1 oder 2 ,
RQ 6 -OR', -NR'R", -NR'S02R'", -NR'OR', -0CR'2C (0) OR' , -OCR'20C(O)R' , -0CR'2C(0)NR'2, -CF3 oder -COC (R' ) 2 G7 , RG7 -OR' , -CN, -S (0) rR' , S (0) 2N (R' ) 2 , -C (O) R ' C (0) NR' 2 oder -C02R' ,
r 0 , 1 oder 2
R' Wasserstoff , Cι-C6-Alkyl , C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C -Alkyl ,
R" R' , -C (0) R' oder -C (0) ORG 8 ,
10
R" ' Cι-C6-Alkyl , C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl ,
RG 8 Wasserstoff , Ci-Cβ-Alkyl , C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl 15 oder Aryl-Co-C -Alkyl,
bedeuten,
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen 20 Arzneimittelhilfsstoffen mindestenε eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 biε 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank-
25 heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Integrin-Rezeptorliganden.
30 11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 10 als Liganden des αvp3-Integrinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- 35 lung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 0 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen α.vß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt iεt.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Anεprüche 1 biε 5 5 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma- toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angio- genese-asεoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio- pathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardin- farkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriaεis oder viralen, parasitären, mykotischen oder bakteriellen Erkrankungen oder Infektionen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget'scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder
Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines-Arzneimittels zur Behandlung von blut- plättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver- bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokard- infarkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver¬ bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker, Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder Caspaseihhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittelε zur Behandlung von kon- gestivem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestenε eine Verbindung gemäß einem der Anεprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Thrombininhibi oren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Ξtickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagoniεten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagoniεten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden
Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort oder
Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwor ,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten, ACE-Inhibitoren,
Angiotenεinrezeptor-Antagoniεten, Glycosilierungεhemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabetischen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver- bindung, ausgewählt aus der Gruppe fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein AI-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaεeinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren, Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder
Freie Radikal-Fänger.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose .
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe cytόεtatiεche oder antineoplaεtiεche Verbindungen, Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs .
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs .
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver- bindung, ausgewählt aus der Gruppe
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austauεch- herapie,
Rekombinantes humanes Wachstumεhormon,
Bisphoεphonate, Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder Src Tyrosinkinaεe-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
31. ArzneimittelZubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
TNF-Inhibitoren,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs,
Komplementinhibitoren, Im unosuppreεεiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheuma- toider Arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver- bindung, ausgewählt aus der Gruppe Collagenase, PDGF-Antagoniεten oder MMPε.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wund¬ heilung .
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