SI9520048A

SI9520048A - Pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to be used as medicaments

Info

Publication number: SI9520048A
Application number: SI9520048A
Authority: SI
Inventors: Ernst Baumann; Uwe Josef Vogelbacher; Joachim Rheinheimer; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Burkhard Kroeger; Siegfried Bialojan; Claus Bollschweiler; Wolfgang Wernet; Liliane Unger; Manfred Raschack
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1997-02-28
Also published as: WO1995026716A1; PL316563A1; DE4411225A1; AU695193B2; CN1148807A; CN1070701C; IL113137A; FI963885A; DK0752854T3; JP4001622B2; DE59509537D1; HRP950115A2; NZ283333A; PT752854E; HU9602695D0; AU2135695A; KR970702042A; TW382594B; HUT75305A; NO964121D0

Description

BASF AKTIENGESELLSCHAFT

Derivati pirimidin- ali triazinkarboksilne kisline za uporabo kot zdravila

Opis

Predloženi izum se nanaša na uporabo določenih derivatov karboksilne kisline kot zdravil.

Endotelin je peptid, sestavljen iz 21 aminokislin, ki ga sintetizira in sprošča vaskularni endotel. Endotelin obstaja v treh izo-oblikah, ET-1, ET-2 in ET-3. V nadaljevanju označuje endotelin ali ET eno ali vse izo-oblike endotelina. Endotelin je močan vazokostriktor in ima močan učinek na žilni tonus. Znano je, da to vazokonstrikcijo povzroča vezava endotelina na njegov receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988, in Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Povišano ali nenormalno sproščanje endotelina povzroči trajno žilno kontrakcijo v perifernih, renalnih in cerebralnih krvnih žilah, ki lahko vodi do bolezni. Kot poročajo v literaturi, so ugotovili zvišane plazemske nivoje endotelina pri pacientih s hipertonijo, akutnim srčnim infarktom, pulmunarno hipertonijo, Raynaudovim sindromom, aterosklerozo in v dihalnih poteh astmatikov (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).

Torej naj bi snovi, ki specifično inhibirajo vezavo endotelina na receptor, antagonizirale tudi zgoraj navedene različne fiziološke učinke endotelina in zato predstavljale dragocena farmakološko učinkovita sredstva.

Sedaj smo ugotovili, da so določeni derivati karboksilnih kislin dobri inhibitorji za endotelinske receptorje.

Predmet izuma je uporaba derivatov karboksilnih kislin s formulo I, opisano v nadaljevanju, za pripravo zdravil, zlasti za pripravo inhibitorjev za endotelinske receptorje.

Derivati karboksilnih kislin s splošno formulo I

R²

kjer R pomeni formilno skupino, skupino CO₂H ali ostanek, ki se da hidrolizirati v COOH, in imajo ostali substituenti naslednji pomen:

R² pomeni halogen, Cj-C^alkil, Cj-C^-halogenalkil, Cj-C^alkoksi, C_x-C₄halogenalkoksi ali C₁-C₄-alkiltio;

X dušik ali CR¹⁴, pri čemer R¹⁴ pomeni vodik ali skupaj z R³ 3- do 4-člensko alkilensko ali alkenilensko verigo, v kateri je vsakokrat ena metilenska skupina nadomeščena s kisikom;

R³ halogen, C_x-C₄-alkil, Cj-C^halogenalkil, C₁-C₄-alkoksi, Cj-C₄-halogenalkoksi, Cj-C^-alkiltio ali je R³ z R¹⁴, kot je zgoraj navedeno, sklenjen v 5- ali 6-členski obroč;

R⁴ C₁-C₁₀-alkilno skupino, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C₄-alkoksi, C₁-C₄-alkiltio, ciano, C^Cgalkilkarbonil, C₁-C_g-alkoksi, karbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer fenilni ostanki po svoji strani lahko nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C₁-C₄-alkil, C_x-C₄-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C₁-C₄-halogenalkoksi in/ali Cj-^-alkiltio;

C^C^-alkilno skupino, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in nosi enega od naslednjih ostankov, kot so: 5-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C₄-alkil, Cj-C^halogenalkil, C^-C^alkoksi, Cj-C^-halogenalkoksi, Cj-C^-alkiltio in/ali fenil;

C₃-C₁₂-cikloalkilno ali C₃-C₁₂-cikloalkenilno skupino, ki lahko vsebuje atom kisika ali atom žvepla in lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: C^^-alkil, C₁-C₄-alkoksi, C₁-C₄-alkiltio, ciano, C^Cg-alkilkarbonil, C^Cg-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C^-C^-alkil, Cj-C^-halogenalkil, Cj-C₄alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi in/ali C -C₄-alkiltio;

C₃-C₆-alkenilno ali C₃-C₆-alkinilno skupino, ki lahko vsakokrat nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, C₃C₄-alkoksi, C^-C^alkiltio, ciano, Cj-Cg-alkilkarbonil, Cj-Cg-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C^-C^-alkil, C^-C^-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi in/ali C^ C₄-alkiltio;

5- ali 6-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali atom kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali enega do dva od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^-alkil, Cj-C^halogenalkil, C^-Cj-alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi, Cj-C^-alkiltio, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^-alkil, Cj-C^-halogenalkil, C^-C^-alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi in/ali C^C^-alkiltio;

fenil ali naftil, ki sta lahko substituirana z enim ali več od naslednjih ostankov kot so: halogen, nitro, ciano, hidroksi, C^-C^-alkil, C^C^halogenalkil, C_}-C₄alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi, fenoksi, Cj-C^alkiltio, amino, Cj-C₄- alkil a mino ali C^-Cj-dialkilamino;

R⁴ in R⁵ tvorita skupaj s sosednjim atomom ogljika 3-8-členski obroč, ki lahko vsebuje atom kisika ali atom žvepla in lahko nosi 1 do 3 od naslednjih os4 tankov, kot so: Cj-C₄-alkil, halogen, C^-C^-halogenalkil, C^C^-alkoksi, C_t-C₄halogenalkoksi in/ali C^Cj-akiltio;

R⁵ vodik, Cj-C^-alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil, C₃-C_g-cikloalkil, Cj-C₄halogenalkil, Cj-C^-alkoksialkil, C^C^alkiltioalkil, fenil ali je R⁵ z R⁴, kot je zgoraj navedeno, sklenjen v 3- do 8-členski obroč;

R⁶ Cj-Cg alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil ali C₃-C_g-cikloalkil, pri čemer so lahko ti ostanki vsakokrat enkrat ali večkrat substituirani z naslednjimi, kot so: halogen, nitro, ciano, C^-C^-alkoksi, C₃-C₆-alkeniloksi, C₃-C₆-alkiniloksi, C_xC₄-alkiltio, C^-C^-halogenalkoksi, C^-C^-alkilkarbonil, C^C^alkoksikarbonil, C₁-C₄-alkilamino, di-C^C^alkilamino, fenil, enkrat ali večkrat, npr. enkrat do trikrat s halogenom, nitro, ciano, C^C^alkilom, Cj-C^-halogenalkilom, CjC₄-alkoksi, Cj-Cj-halogenalkoksi ali Cj-C^-alkiltio substituiran fenil ali fenoksi;

fenil ali naftil, ki sta lahko vsakokrat substituirana z enim ali več od naslednjih ostankov, kot so: halogen, nitro, ciano, hidroksi, amino, Cj-C^-alkil, Cj-C₄halogenalkil, C^C^-alkoksi, C^-Cj-halogenalkoksi, fenoksi, C^-C^-alkiltio, C^ C-alkilamino ali C-C-dialkilamino;

5- ali 6-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali atom kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, C^-Cj-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, Cj-Cj-halogenalkoksi, C^-C^-alkiltio, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogenov in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, Cj-C^-halogenalkil, Cj-C₄alkoksi, Cj-C₄-halogenalkoksi in/ali C^C^alkiltio;

Y žveplo ali kisik ali enojno vez;

Z žveplo ali kisik.

Spojine v smislu izuma pripravimo iz epoksidov IV, ki jih dobimo na splošno znan način, npr. kot je opisano v J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., 1983, str. 862 in str. 750, iz aldehidov oz. ketonov II ali olefinov III *

III

Derivate karboksilnih kislin s splošno formulo VI lahko pripravimo tako, da spravimo v reakcijo epokside s splošno formulo IV (npr. z R = COOR¹⁰) z alkoholi ali tioli s splošno formulo V, v kateri imata R⁶ in Z v zahtevku 1 navedeni pomen.

R⁴ ¹

IV + R⁶ZH ——► R-Z-C-CH-OH VI

Za to spojine s splošno formulo IV segrevamo s prebitkom spojin s formulo V, npr.

1,2-7, prednostno 2-5 molskimi ekvivalenti, na temperaturo 50-200 °C, prednostno 80-150 °C.

Reakcija lahko poteče tudi v prisotnosti razredčila. Za ta namen lahko uporabimo vsa topila, ki so inertna za uporabljene reagente.

Primeri za taka topila oz. razredčila so voda, alifatski, aliciklični in aromatski ogljikovodiki, ki so lahko vsakokrat v danem primeru klorirani, kot npr. heksan, cikloheksan, petroleter, ligroin, benzen, toluen, ksilen, metilenklorid, kloroform, ogljikov tetraklorid, etilenklorid in trikloretilen, etri, kot npr. diizopropileter, dibutileter, propilenoksid, dioksan in tetrahidrofuran, ketoni, kot npr. aceton, metiletilketon, metilizopropilketon in metilizobutilketon, nitrili, kot npr. acetonitril in propionitril, alkoholi, kot npr. metanol, etanol, izopropanol, butanol in etilenglikol, estri, kot npr. etilacetat in amilacetat, kislinski amidi, kot npr. dimetilformamid in dimetilacetamid, sulfoksidi in sulfoni, kot npr. dimetilsulfoksid in sulfolan, in baze, kot npr. piridin.

Reakcijo izvedemo pri tem prednostno v temperaturnem območju med 0°C in vreliščem topila oz. zmesi topil.

Prisotnost reakcijskega katalizatorja je lahko ugodna. Kot katalizatorji pridejo pri tem v poštev močne organske in anorganske kisline kot tudi Lewisove kisline. Primeri zanje so med drugim žveplova kislina, solna kislina, trifluorocetna kislina, borov trifluorid-eterat in titanovi (IV) alkoholati.

Spojine v smislu izuma, v katerih Y pomeni kisik in imajo preostali substituenti pomen, naveden pri splošni formuli I, lahko pripravimo npr. tako, da derivate karboksilnih kislin s splošno formulo VI, v katerih imajo substituenti navedeni pomen, spravimo v reakcijo s spojinami s splošno formulo VII

kjer R¹⁵ pomeni halogen ali R¹⁶-SO2-, pri čemer je lahko R¹⁶ Cj-C^alkil, Cj-C4halogenalkil ali fenil. Reakcija poteka prednostno v enem od zgoraj navedenih inertnih razredčil ob dodatku primerne baze, t.j. baze, ki povzroči deprotoniranje vmesnega produkta VI, v temperaturnem območju od sobne temperature do vrelišča topila.

Kot baza lahko služi alkalijski ali zemeljskoalkalijski hidrid, kot natrijev hidrid, kalijev hidrid ali kalcijev hidrid, karbonat, kot alkalijski karbonat, npr. natrijev ali kalijev karbonat, alkalijski ali zemeljskoalkalijski hidroksid, kot natrijev ali kalijev hidroksid, metalorganska spojina, kot butillitij, ali alkalijski amid, kot litijev diizopropilamid.

Spojine v smislu izuma, v katerih Y pomeni žveplo in imajo preostali substituenti pomen, naveden pri splošni formuli I, lahko npr. pripravimo tako, da derivate kar7 boksilnih kislin s splošno formulo VIII, ki se dajo dobiti na znan način iz spojin s splošno formulo VI in v katerih imajo substituenti zgoraj navedeni pomen, spravimo v reakcijo s spojinami s splošno formulo IX, v kateri imajo R², R³ in X pomen, naveden pri splošni formuli I.

Reakcija poteče prednostno v enem od zgoraj navedenih inertnih razredčil ob dodatku primerne baze, t.j. baze, ki povzroči deprotoniranje vmesnega produkta IX, v temperaturnem območju od sobne temperature do vrelišča topila.

Kot baza lahko služijo poleg zgoraj navedenih tudi organske baze, kot terciarni amini, npr. trietilamin, piridin, imidazol ali diazabicikloundecen.

Spojine s formulo I lahko pripravimo tudi tako, da izhajamo iz ustreznih karboksilnih kislin, t.j. spojin s formulo I, v katerih R¹ pomeni hidroksil, in te najprej na običajen način prevedemo v aktivirano obliko, kot halogenid, anhidrid ali imidazolid, in tega nato presnovimo z ustrezno hidroksilno spojino HOR¹⁰. Ta presnova se da izvesti v običajnih topilih in pogosto zahteva dodatek baze, pri čemer pridejo v poštev zgoraj navedene. Ti obe stopnji se dasta tudi npr. poenostaviti s tem, da pustimo učinkovati karboksilno kislino v prisotnosti sredstva za odcepljanje vode, kot karbodiimida, na hidroksilno spojino.

Poleg tega lahko spojine s formulo I pripravimo tudi tako, da izhajamo iz soli ustreznih karboksilnih kislin, t.j. spojin s formulo I, v katerih stoji R za skupino COR¹ in R¹za OM, pri čemer je lahko M kation alkalijske kovine ali ekvivalent kationa zemeljskoalkalijske kovine. Te soli se da spraviti z reakcijo z mnogimi spojinami s formulo R^A, pri čemer A pomeni običajno nukleofugalno odhodno skupino, npr. halogen, kot klor, brom, jod, ali v danem primeru s halogenom, alkilom ali halogenalkilom substituiran aril- ali alkilsulfonil, kot npr. toluensulfonil in metilsulfonil, ali drugo ekvivalentno odhodno skupino. Spojine s formulo R^x-A z reakcije sposobnim substituentom A so znane ali se dajo zlahka dobiti s splošnim strokovnim znanjem. Ta presnova se da izvesti v običajnih topilih in jo prednostno izvedemo ob dodatku baze, pri čemer pridejo v poštev zgoraj navedene.

Ostanek R v formuli I se da široko variirati. R stoji npr. za skupino

C-R¹ v kateri ima R¹ naslednji pomen:

a) vodik;

b) sukcinimidiloksi skupina;

c) preko atoma dušika povezan 5-členski heteroaromat, kot pirolil, pirazolil, imidazolil in triazolil, ki lahko nosi 1 do 2 atoma halogena, zlasti fluor in klor, in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so:

Cj-C^-alkil, kot metil, etil, 1-propil, 2-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-propil,

1- butil, 2-butil;

Cj-C^-halogena 1 kil, zlasti Cj-C^halogenalkil, kot npr. fluormetil, difluormetil, trifluormetil, klordifluormetil, diklorfluormetil, triklormetil, 1-fluoretil,

2- fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2-klor-2,2-difluoretil, 2,2-diklor-2fluoretil, 2,2,2-trikloretil in pentafluoretil;

C^C^halogenalkoksi, zlasti C^C^halogenalkoksi, kot difluormetoksi, trifluormetoksi, klordifluormetoksi, 1-fluoretoksi, 2-fluoretoksi, 2,2difluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, 2-klor1,1,2-trifluoretoksi in pentafluoretoksi, zlasti trifluormetoksi;

Cj-C^-alkoksi, kot metoksi, etoksi, propoksi, 1-metiletoksi, butoksi, 1metilpropoksi, 2-metilpropoksi, 1,1-dimetiletoksi, zlasti metoksi, etoksi,

1-metiletoksi;

C^-Cj-alkiltio, kot metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 19 metilpropiltio, 2-metil-propiltio, 1,1-dimetiletiltio, zlasti metiltio in etiltio;

R⁷ — (O) v katerem stoji m za 0 ali 1 in imata R⁷ in R⁸, ki sta lahko enaka ali različna naslednji pomen:

vodik

C^Cg-alkil, zlasti Cj-C^alkil, kot je zgoraj navedeno;

C₃-C₆-alkenil, kot 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil,

1- metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 2-pentenil,

3-pentenil, 4-pentenil, l-metil-2-butenil,

2- metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3-butenil,

2- metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil,

1.1- dimetil-2-propenil, l,2-dimetil-2-propenil, l-etil-2-propenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2-pentenil,

3- metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil,

3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil,

1- metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil,

3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil,

1.1- dimetil-2-butenil, l,l-dimetil-3-butenil,

1.2- dimetil-2-butenil, l,2-dimetil-3-butenil,

1.3- dimetil-2-butenil, l,3-dimetil-3-butenil,

2.2- dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil,

2.3- dimetil-3-butenil, l-etil-2-butenil, l-etil-3-butenil,

2- etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, l,l,2-tri-metil-2propenil, l-etil-l-metil-2-propenil in

1- etil-2-metil-2-propenil, zlasti 2-propenil,

2- butenil, 3-metil-2-butenil in 3-metil-2-pentenil;

C₃-C₆-alkinil, kot 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, l-metil-2-propinil, 2-pentiniI, 3-pentinil, 4-pentinil, l-metil-3-butiniI, 2-metil-3-butinil, l-metil-2-butinil,

1.1- dimetil-2-propinil, l-etil-2-propinil, 2-heksinil,

3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil, l-metil-2-pentinil,

1- metil-3-pentinil, l-metil-4-pentinil,

2- metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil,

3- metil-4-pentinil, 4-metil-2-pentinil,

1.1- dimetil-2-butinil, l,l-dimetil-3-butinil,

1.2- dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil,

1- etil-2-butinil, l-etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil in l-etil-l-metil-2-propinil, prednostno 2-propinil,

2- butinil, 1-metil-2-propinil in l-metil-2-butinil, zlasti 2-propinil

C₃-C_g-cikloalkil, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil in ciklooktil, pri čemer lahko te alkilne, cikloalkilne, alkenilne in alkinilne skupine vsakokrat nosijo 1 do 5 atomov halogena, zlasti fluor ali klor, in/ali eno do dve od naslednjih skupin, kot so:

Cj-C^alkil, C^C^alkoksi, Cj-C^alkfltio, Cj-C^halogenalkoksi, kot je preje navedeno, C₃-C₆-alkeniloksi, C₃-C₆-alkeniltio, C₃-C₆-alkiniloksi, C₃-C₆-alkiniltio, pri čemer alkenilne in alkinilne sestavine, ki se nahajajo v teh ostankih, prednostno ustrezajo zgoraj navedenim pomenom;

C^-Cj-alkilkarbonil, kot zlasti metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil,

1- metiletilkarbonil, butilkarbonil, 1-metilpropilkarbonil,

2- metilpropilkarbonil, 1,1-dimetiletilkarbonil;

Cj-Cj-alkoksikarbonil, kot metoksikarbonil, etoksikarbonil, propiloksikarbonil, 1-metiletoksikarbonil, butiloksikarbonil, 1-metilpropiloksikarbonil,

2-metilpropiloksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil;

C₃-C₆-alkenilkarbonil, C₃-C₆-alkinilkarbonil, C₃-C₆-alkeniloksikarbonil in C₃C₆-alkiniloksikarbonil, pri čemer so alkenilni oz. alkinilni ostanki prednostno definirani, kot je zgoraj posamezno navedeno;

fenil, v danem primeru enkrat ali večkrat, npr. enkrat do trikrat substituiran s halogenom, nitro, ciano, Cj-C₄-alkilom, (^-C^-halogenalkilom, C_t-C₄-alkoksi, Cj-Cj-halogenalkoksi ali Cj-C₄-alkiltio, kot je npr. 2-fluorfenil, 3-klorfenil,

4-bromfenil, 2-metilfenil, 3-nitrofenil, 4-cianofenil, 2-trifluormetilfenil,

3-metoksifenil, 4-trifluoretoksifenil, 2-metiltiofenil, 2,4-diklorfenil, 2-metoksi3-metilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 2-nitro-5-cianofenil, 2,6-difluorfenil;

di-Cj-Cj-alkilamino, kot zlasti dimetilamino, dipropilamino, N-propil-Nmetilamino, N-propil-N-etilamino, diizopropilamino, N-izopropil-Nmetilamino, N-izopropil-N-etilamino, N-izopropil-N-propilamino;

R⁷ in R⁸ nadalje fenil, ki je lahko substituiran z enim ali več, npr. z 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: halogen, nitro, ciano, C -C -alkil, C^-C*halogenalkil, Cj-C^-alkoksi, Cj-C^-halogenalkoksi ali C^C^alkiltio, kot je zlasti navedeno zgoraj;

ali R⁷ in R⁸ tvorita skupaj v obroč sklenjeno, v danem primeru substituirano, npr. s C^-Cj-alkilom substituirano C₄-C_?-alkilensko verigo, ki lahk vsebuje heteroatom, izbran iz skupine kisika, žvepla ali dušika, kot -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(ch₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₃-,

-NH-(CH₂)₃-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -CH^CH^CH-CHp -CH=CH-(CH₂)₃-;

-o — (CH₂) p—s-r’ v kateri zavzameta k vrednosti 0,1 in 2 ter p vrednosti 1,2,3 in 4 in stoji R⁹ za

Cj-C^alkil, C^C^halogenalkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil ali v danem primeru substituiran fenil, kot zlasti zgoraj navedeno;

f) R¹ nadalje ostanek OR¹⁰, kjer R¹⁰ pomeni:

vodik, kation alkalijske kovine, kot litija, natrija, kalija, ali kation zemeljskoalkalijske kovine, kot kalcija, magnezija in barija, ali ekološko prenesljiv organski amonijev ion, kot terciarni CjC^alkilamonij ali amonijev ion;

C₃-C_g-cikloalkil, kot je zgoraj navedeno, ki lahko nosi eno do tri C₁-C₄-alkilne skupine;

Cj-Cg-alkil, kot zlasti metil, etil, propil, 1-metil-etil, butil, 1-metilpropil,

2- metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil,

1.2- dimetilpropil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, l-etilpropil, heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,2-dimetilbutil, 1,3dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil,

1.1.2- trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, l-etil-2metilpropil, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena, zlasti fluor in klor, in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so:

C_x-C₄-alkoksi, C -C₄-alkiltio, ciano, C₁-C₄-alkilkarbonil, C₃-C₈-cikloalkil, C_xC₄-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko aromatski ostanki po svoji strani nosijo vsakokrat 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so; nitro, ciano, C^-C^-alkil, C₁-C₄-halogenalkil, Cj-C^-alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi in/ali C_x-C₄-alkiltio, kot je zlasti navedeno zgoraj;

Cj-Cg-alkilna skupina, kot je zgoraj navedeno, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena, zlasti fluor in/ali klor, in enega od naslednjih ostankov, kot so:

5-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika, ali 5-členski heteroaromat, ki vsebuje atom dušika in atom kisika ali žvepla, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so:

nitro, ciano, C₁-C₄-alkil, C₁-C₄-halogenalkil, Cj-C^alkoksi, fenil, C_x-C₄halogenalkoksi, in/ali C^-C^-alkiltio. Zlasti naj omenimo: 1-pirazolil, 3-metil1-pirazolil, 4-metil-l-pirazolil, 3,5-dimetil-l-pirazolil, 3-fenil-l-pirazolil,

4-fenil-l-pirazolil, 4-klor- 1-pirazolil, 4-brom-l-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 1,2,4-triazol-l-il, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il, 5-metil-l,2,4triazol-l-il, 1-benztriazolil, 3-izopropilizoksazol-5-il, 3-metilizoksazol-5-il, oksazol-2-il, tiazol-2-il, imidazol-2-il, 3-etilizoksazol-5-il, 3-fenil-izoksazol-5-il,

3- terc.butilizoksazol-5-il;

C₂-C₆-alkilna skupina, ki nosi v legi 2 enega od naslednjih ostankov, kot so: Cj-Cj-alkoksiimino, C₃-C₆alkiniloksiimino, C₃-C₆-halogenalkeniloksiimino ali benziloksiimino;

C₃-C₆-alkenilna ali C₃-C₆-alkinilna skupina, pri čemer lahko te skupine po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena;

R¹⁰ nadalje fenilni ostanek, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: nitro, ciano, Cj-C₄-alkil, Cj-C^halogenalkil, Cj-Cj-alkoksi, Cj-C^-halogenalkoksi in/ali C^C^alkiltio, kot je zlasti zgoraj navedeno;

preko atoma dušika povezan 5-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika, ki lahko nosi 1 do 2 atoma halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, C^-C^-halogenalkil, C^-C^-alkoksi, fenil, Cj-C,halogenalkoksi in/ali C^-C^-alkiltio. Zlasti naj omenimo: 1-pirazolil, 3-metil-lpirazolil, 4-metil-1-pirazolil, 3,5-dimetil-l-pirazolil, 3-fenil-l-pirazolil, 4-fenil1-pirazolil, 4-klor-l-pirazolil, 4-brom-l-pirazolil, 1-imidazolil, 1-benzimidazolil, 1,2,4-triazol-l-il, 3-metil-l,2,4-triazol-l-il, 5-metil-l,2,4triazol-l-il, 1-benztriazolil, 3,4-diklorimidazol-l-il;

R¹⁰ nadalje pomeni skupino kjer R¹¹ in R¹², ki sta lahko enaka ali različna, pomenita:

Cj-Cg-alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil, C₃-C_g-cikloalkil, pri čemer lahko ti ostanki nosijo Cj-C^alkoksi, Cj-C^-alkiltio in/ali v danem primeru substituiran fenilni ostanek, kot zlasti zgoraj navedenega;

fenil, ki je lahko substituiran z enim ali več, npr. 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: halogen, nitro, ciano, C^-Cj-alkil, C^C^halogenalkil, Cj-C*alkoksi, Cj-C^-halogenalkoksi ali Cj-C^alkiltio, pri čemer ti ostanki ustrezajo zlasti zgoraj navedenim;

ali R¹¹ in R¹² skupaj tvorita C₃-C₁₂-alkilensko verigo, ki lahko nosi 1 do 3 CjC₄-alkilne skupine in lahko vsebuje heteroatom iz skupine kisika, žvepla in dušika, kot je zlasti navedeno pri R⁷ in R⁸.

g) R¹ nadalje ostanek

NH

O

kjer R¹³ pomeni:

Cj-C^alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil, C₃-C_g-cikloalkil, kot zlasti zgoraj navedeno, pri čemer lahko ti ostanki nosijo Cj-C₄-alkoksi, Cj-C^-alkiltio in/ali fenilni ostanek, kot je zgoraj navedeno;

fenil, v danem primeru substituiran, zlasti kot zgoraj navedeno.

Glede na biološki učinek so prednostni derivati karboksilnih kislin s splošno formulo I, v katerih imajo substituenti naslednji pomen:

R² pri R¹ posamično navedene C^-Cj-alkilne, C^-C^-halogenalkilne, Cj-C^ alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi, C^-Cj-alkil tio skupine in atome halogena, zlasti klor, metil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, zlasti prednostno metoksi;

X dušik ali CR¹⁴, kjer

R¹⁴ pomeni vodik ali skupaj z R³ tvori 4- do 5-člensko alkilensko ali alkenilensko verigo, v kateri je vsakokrat ena metilenska skupina nadomeščena s kisikom, kot -CH^CH^O-, -CH=CH-O-, -CH^CH^CH^O-, zlasti vodik in -CH₂-CH₂-O-;

R³ pri R¹ navedene C^-C^-alkilne, C^C^halogenalkilne, C₁-C₄-alkoksi, C₁-C₄halogenalkoksi, Cj-Cj-alkiltio skupine in atome halogena, zlasti klor, metil, metoksi, etoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi ali je z R¹⁴, kot je zgoraj navedeno, sklenjen v 5- ali 6-členski obroč, zlasti prednostno pa stoji R³ za metoksi;

R⁴ C^C^-alkil, kot posamično naveden pri R¹, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena, kot fluor, klor, brom, jod, zlasti fluor in klor, in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: alkoksi, alkiltio, ciano, alkilkarbonil, alkoksikarobnil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kot je na splošno in posebno navedeno pri R¹;

Cj-C^alkil, kot je zgoraj navedeno, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena, kot preje navedeno, zlasti fluor in klor, in nosi v danem primeru substituiran

5-členski heteroaromat, kot zgoraj navedeno za R¹;

C₃-C₁₂-cikloalkil, zlasti C₃-C_?-cikloalkil ali C₃-C₁₂-cikloalkenil, zlasti C₄-C_?cikloalkenil, pri čemer je lahko v nasičenem ali nenasičenem obroču ena metilenska skupina nadomeščena z atomom kisika ali žvepla, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, ciklopropenil, dihidrofuranil, dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrotiopiranil, pri čemer so lahko cikloalkilni oz. cikloalkenilni ostanki substituirani z 1 do 5 atomi halogena, kot preje navedeno, zlasti s fluorom ali klorom, in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C₄-alkil, Cj-C^alkoksi, Cj-C^alkiltio, ciano, C_xC₈-alkilkarbonil, Cj-Cg-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kot je zgoraj navedeno na splošno in posebej;

C₃-C₆-alkenil ali C₃-C₆-alkinil, kot je navedeno pri R¹, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena, kot preje navedeno, zlasti fluor in klor, in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so:

C_x-C₄-alkil, C_x-C₄-alkoksi, C₁-C₄-alkiltio, ciano, C^Cg-alkilkarbonil, C_x-Cgalkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kot je na splošno in posebej navedeno zgoraj;

5- ali 6-členski heteroaril, kot furil, tienil, piril, pirazolil, imidazolil, triazolil, izoksazolil, oksazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, npr. 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil,

3- izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-imidazolil,

4- imidazolil, 5-imidazolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, oksa-2,4-diazolil, oksa-3,4-diazoilil, tia-2,4-diazolil, tia-3,4-diazolil in triazolil, pri čemer lahko heteroaromati nosijo 1 do 5 atomov halogena, kot preje omenjeno, zlasti fluor in klor, in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so:

Ci-Cj-alkil, C^-C^-alkoksi, C^C^alkiltio, ciano, nitro, C^Cg-alkilkarbonil, CjC₈-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, fenilkarbonil, kot je na splošno in posebej navedeno zgoraj;

R⁴ nadalje fenil ali naftil, ki sta lahko substituirana z 1 ali več, npr. 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: halogen, nitro, ciano, hidroksi, merkapto, amino, Cj-Cj-alkil, C^-C^-halogenalkil, C^-C^-alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi, C^-C,alkiltio, C^C^alkilamino, di-Cj-C^-alkilamino, C^-C^-alkilkarbonil, C_x-C₄alkoksikarbonil, zlasti kot navedeno pri R⁷ in R⁸, kot tudi npr. 3-hidroksifenil,

4-dimetilaminofenil, 2-merkaptofenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-acetilfenil, 1-naftil, 2-naftil, 3-brom-2-naftil, 4-metil-l-naftil, 5-metoksi-l-naftil

6-trifluormetil-l-naftil, 7-klor-l-naftil, 8-hidroksi-l-naftil;

ali R⁴ skupaj z R⁵ tvori s sosednjim atomom ogljika 3- do 6-členski obroč, ki lahko vsebuje atom kisika ali atom žvepla, in je nesubstituiran ali glede na velikost obroča nosi 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, Cj-C,alkoksi, C^C^halogenalkil, C^-Cphalogenalkoksi, Cj-C^alkiltio, kot je na splošno in posebej navedeno zgoraj;

R⁵ vodik, Cj-C^alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil, C₃-C₈-cikloalkil, halogenalkil, Cj-C^alkoksialkil, ^-^-alkiltioalkil ali fenil, kot je zlasti zgoraj navedeno pri R⁴;

R⁶ Cj-Cg-alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil ali C₃-C_g-cikloalkil, kot je zlasti navedeno zgoraj, pri čemer so lahko ti ostanki vsakokrat enkrat ali večkrat substituirani s halogenom, nitro, ciano, C^-C^-alkoksi, C₃-C₆-alkeniloksi, C₃C₆-alkeniloksi, C^^-alkiltio, Cj-C₄-haloge n alkoksi, Cj-C^alkilkarbonilom, C^-Cj-alkoksikarbonilom, C^-C^-alkilamino, di-C^-C^-alkilamino ali v danem primeru s substituiranim fenilom ali fenoksi, kot je zlasti zgoraj navedeno;

fenil ali naftil, ki je lahko substituiran z enim ali več od naslednjih ostankov, kot so : halogen, nitro, ciano, hidroksi, amino, C^C^alkil, C^C^halogenalkil, C^C^alkoksi, C^-C^-halogenalkoksi, fenoksi, C^-C^-alkiltio, C^C^-alkilamino ali C^-Cj-dialkilamino, kot zlasti navedeno pri R⁷ in R⁴;

5- ali 6-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, Cj-C^-halogenalkil, C^C^alkoksi, CjC₄-halogenalkoksi, C^C^alkiltio, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri Čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, C₁-C₄-halogenalkil, C^-C^-alkoksi, Cj-C^halogenalkoksi in/ali C^C^alkiltio, kot je zlasti navedeno pri R⁴;

Y žveplo, kisik ali enojna vez

Z žveplo ali kisik.

Zlasti prednostne so spojine s formulo I, v kateri R² in R³ pomenita metoksi in X pomeni CH. Nadalje so prednostne spojine s formulo I, v kateri pomenijo R² in R³metoksi, X CH, Y in Z kisik ter R⁵ C^C^alkil. Prednosten ostanek v primeru R¹ je skupina OR¹⁰ pri čemer R¹⁰ pomeni vodik ali Cj-C^alkil.

R⁴ stoji zlasti prednostno za C^C^alkil, v danem primeru substituiran fenil ali za aromatski heterocikličen ostanek, ki vsebuje heteroatom, kot furil ali tienil.

R⁶ stoji zlasti prednostno za fenil, v danem primeru 1 - 3-krat substituiran s halogenom, C₁-C₄-alkilom, C₁-C₄-alkoksi in/ali Cj-C^alkiltio.

Primeri za prednostne spojine so navedeni v naslednji tabeli.

Zlasti prednostno uporabimo spojini 4.42 in 4.58 (primer 10, tabela 4) za uporabo v smislu izuma.

N

cn

o

O

o

cn

O

o

cn

o

O

><

cn

O

cn

o

O

o

cn

o

cn

o

O

o

cn

o

cn

1 rt

z

Z

z

X

u

z

u

1

u

o

u

o

u

Z

rt

X

rt

m

r*

rt

r»

n

y

rt

z

X

□5

X

m

b

rt

o

rt

b

rt

X

η

rt

y

u

Q

u

y

(b

y

X

rH

1

(b

y

X

rH

y

b

O

o

u

0

u

o

u

0

u

o

O

0

U

ΓΊ

rt

m

rt

m

n

rt

X

rt

h

rt

X

rt

u

υ

y

b

y

X

rH

y

b

X

O

o

O

o

u

o

O

o

0

o

U

d

rH

o

•rl

il

rH •rl

il

rH •H

il

rH •rl

rH

Pi

2

il

H •rl

il

-P

P

•P

P

.P

-P

43

•9

43

•H

2

o

s

43

92

2

43

1

2

X

s

B

S

B

a

0

o

o.

•H

n

0

B

rH

•rH

•rl

rH

o.

rH

o

rH

D.

•rl

2

rH

•rl

2

H

rH

•H

•rl

£

rH

o,

•rl

•rH

•rl

rH

o.

•rl

. «rl

•rl

•H

•rl

m

43 2

P 2

$

ti

ro

•P 2

43 2

ti

2

43 2

met

i

43 2

04

B

S

E

υ

o

•rH

S

B

0

ω

o.

•H

. 0

.0

0

rH

H

rH

•H

53

•d

rH

9

ni

9

1

b •rj

J

•rH rH

.«

u

s

rH

¢-1

Ή

3

•H

rH

iD

2

N

tj

b

g

2

d

•rl

•H

•rl

V

m

o

0

S

b

rH

43

xS

43

fn

rH

rH 1

rH

d

3-kl

Λ J-

•rl 43 ni

3-ti

<2

ΓΠ

feni

2-me

* ,cn

4-ni

OJ

oc

¢-1

<w

KM

rt

X

rt

rt»

in

o

M

rt

n X

X vo

H

II U 1

rt

rt S

n

u

o

d

rt

o

d

lA

X

*-*

rt

s

rt

tn

X

*»*

‘S

rt

n

X

o

<M

X

rt

X

u

o

u

<£

X

rt

II

cn

<0

u

X

rt

**

N

rt 04

OH

8

HO

8

oc

§

g

§

ό

OH

8

OC

§

8

S

4·

N

V)

o

O

o

cn

O

o

cn

O

o

cn

o

O

cn

O

o

cn

O

o

cn

o

1 CM

X

z

w 1

Z

z

u

U

Z

U

u

sc U

«G U

u 1

z

X u

X

u

r»

fH

u

fb

ΓΊ

1 o

m

fb

m

X

fh

b?

γη

1

m

ώ'

n

X

n K

8

X u

rH o

l

Cl4 □

8

CH

Cl

8

Cb o

8

X o

rH a

1

b. □

8

X o

Cl

8

n

fh

n

r»

n

r·»

m

γη

n

FH

o

ΓΗ

ΙΉ

Cb

n

X

n

tb

m

X

CM d

8

X u

rH U

8

OC

8

OC

CF

OC

CH

Cl

8

OC

8

OC

i!

Λ

ij

Λ

•s

.a

H •rl

il

limet

nilpropin-

til

etil

rd

& i

Λ

opent

oheks

oprop

rH

metil

H

rH

luore

H •H

•iH

1

•rt 1

H

rH

Oi

1

cikl

1 r—

meti

•H P g

5

1

i

š

meti

| meti

i «s li

rH

rH •_1

&

rH •H

rt

•H

•H g

rH •H <

| metil

•rl

*

FH •H

•rl

il

propl

s

•rl

ΓΗ •rl

•H

•ri s

•rl

τί

in oi

g

S

I me1

g

1

g

+> β)

i •rl

g

1

me1

g

i

me1

n X U

rH

i

•rf

.T, -P

$

•rl

ΠΗ •rl

«S

•fH

rH

•ri rH

rn S

rj

s S

b

H

•ΓΊ rH

rH

•rl rH

H

ii

rH

d

•H

1

idi

4-oks

in

3-izo

i j

1 in

fenil

9 OJ

3-tri

3

1 dl

1 1 sr

m

fenil

2-pir

•rf m

J) J

fenil

06

-

l

>

1 .

-

S

CM

X u

CM

X o

n

CM

r»

m X

II

CM

rH

o

m

δ

m

H

u

X u u

•rf

o 1 n X

CM δ

m H*

«n X

(CH;

o II §

M <3 cn §

1

1 CM X a 6

n

in X

X o

X O

<W 1

m

§

ό

J OH

loči

8

§

g

OH

8

š

§

M δ

CO §

ά

M 8

64

o

en

o

en

o

O

en

o

M

en

o

en

o

en

o

O

X

1 n Z O

X

1 n X U 1

X

Z

X

o

1

z

o

u

o

z

u

U

u

o

X

et X

rt

o

rt

n

rt

u

X

o

X

F.

X

rt

b

rt

1

rt

b

Ct

y

1

y

u

y

b

y

X

rH

U/ 1

b

O

CC

o

č

o

U

o

u

U

O

rH

r»

m

rt

r»

rt

&

rt

X

<D

X

rt

b

rt

X

ΓΜ

y

Λ

y

b

U

X

rH

o

O

os

o

0

CU

o

0

o

U

O

u

o

O

H

l

•H

H

Cl

•h

H

2

o

Sj

H

o

t

H

(3

(-1

H,

rH

nj

H

d

0

‘ri

•ri

9

ri

•d

*d

ri

ž

♦H c

ri

‘ri

a

tO CC

s bt

«§ Oh

$ Oh

S Q-(

$ Oh

2

Gl

Φ Oh

£

2

S 4t

2

CM

Tl

H

•rl

ft

H

a

rH

o

r

•H

p

d

H

Hi

H

•H

£

H

a

£

•H

H

a

n

rt

a

rt

Λ4

p

a

44

P

44

H

P

m

X

1

X

-P

.a

1

S

44

P

os

u

o

X

«H

u

©

‘rl

.e

J

S

©

a

1 tn

Ci

•

X

u

1

i-H

•ri

H

CJ

H

•H

fl)

c

d

r-

.Oh

J©

53

r-4

H

i,

h

'd

H

o

e

8

c

g

H

_1

r4

H

i—l

3

'9

8

•H

53

C

h

H

«ΓΊ

•H

•P

•p4

•^j

T

r-l

t,

. H

3

H

•rj

s

1

c

S

8

§

d

s

ί Cd

,<γ

Ϊ ΓΠ

•9

i

44

C I

1 Oh

b

2

<s

2

<2

rt Z

2

Gl

it

ΓΓ

CM

en

2

a

u

Ut

n

X

rt »«» rt

n X U

w U 1 n

H

g ra

ut

X

o

S

et

rt

X

u

en

b,

X

Z

rt

1

<n

u

»4

X

u

o

z

Z

1

X

OS

O

o

O

o

O

o

6

S

z

S

o

t fr

N

o

O

o

CZ)

o

CZ)

o

CZ)

cn

O

o

CZ)

O

o

CZ)

o

CZ)

o

cn

O

o

1 (M

X

X u

X

I

X

o

u

o

u

Z

z

1

z

υ

CJ

z

U

o

υ

u

X

rt

m

rt

r»

rt

X

m

b<

n

o

rt

b

rt

X

b

rt

/n

X

rt

y

Gu

y

X

rd

b

O

X

i-l

o

CJ

o

b

CJ

X

rd

os

u

o

0

u

o

u

O

u

o

0

CJ

O

u

CJ

rt

ΓΊ

rt

m

r»

rt

r»

rt

n

rt

n

rt

X

z

X

o

Gk

rt

F

X

rt

b

rt

ct

U

y

O

2

y

b

y

X

rt

y

o

CJ

b

o

X

os

O

o

O

o

0

υ

o

u

o

O

o

O

o

O

u

rt

1

r-j

s

3

rt

rd

rt

J

rt

δ

•rl

•H

rd

s

Ch

d

S

4d •rl

g

rt

H

rt rt

A

rt

td rt

s

1

S

rt +>

£

g

ra

H

rt

P

S

•P

•d

g

rt

r-j

rt

rd

g

•3

•fj

rt

ω

Q)

rt

0

•rd

rt

•*d

rt

•rd

rt

Ί st

P

S

s

B

ti

rt

•3

9*

s

8

a

s

g

T

Jci

Φ K

1 st

& 4-(

<s Gd

-S

J⁵

T OJ

T m

J

cA

J-

C\l

J⁵ ^d

$

-S 4m

«K

ft® ^d

f® ^d

<P

04

ro

rt

rd

»H

•rl

0.

rt

o.

o

Γ-j

rt

rd

H

rd

rt

rd

H

rd

rt

rd

rt

p

rt

rd

£

•H

rl

rt

•rl

rt

•d

rt

p.

£

rt

? •H

-P

t)

$

t)

g

•g

8

$

8

rt

g

i»

8

m X

g

8

o.

•rl

g

rt •ri

rt

S

Cn

4h

rd

rt

O

g

40

rt

s

r-4

55

rt

rd

rt

•d

53

4h

e

s

rt

S

<w

5

•H

c

ffl

rt

<u

•H CO

<U

IZ)

0

rt

Q

rt

4-1

•S

3

•rl

s

M

0

o

H <rt

g

1

d

40 S

4)

n

ri

rt

40

P

+S

rd

rt

rd

rt

Ό

•rl

S

rti

•d

M

H

rd

rt

O

o

?

rl

rt

•H

•rl

rt

•d

(h

rt

0

s

•rl

rt

os

ί

s

¥ 04

? m

met

1

met

g

«K

1

ti 04

S

7 =t

•3 Λ

1 sr

T ΓΟ

sr

C

1 ^d

IA

X

IA

X

n

o

n

X

CJ

X

lil a

\O

i

n

n X

so u

rt

CN

n X

a 1

rt

M

n

o

1

•d

1

rt

u

n

*ri

1

rt

lA

X

o U

Jrt

(N

(A

X

o

1 4d t 4

ct

X

rt

X

u

υ

<s

X

n

X

u

CZ)

X

rt

χ

u

X

c*

***

It

1

«J

u

X

(N

II

1

«

u

X

(M

***

o

Q

Ž

X

JE

z

1

X

y

z

JE

X

z

1

X

CJ

z

os

o

O

o

*

5

o

2

o

0

o

O

o

N	o	ω	M	O	O
X	0]	ω	m	O	o
M	1 M X u 1	z	Z	Z	z
en oe!	x u o 1	r» h U	m Cu 8	M X u	»H U
n oi	m X 8	ΓΊ X 8	m X 8	en X 8	n X 8
X	P 1 H i	d *H ¹ N OJ J	d H 2	fenil	fenil
m Oi	metil	metil	d	ritetil·	metil
Oi	rH 1	fenil	2-piridil	Γ 3-piridil	‘4-piridil
«M oi	M r, X o u H §	«n X u> U «s· tn 1	r-l 1	« §	X 8 1 ^1

Spojine v smislu predloženega izuma nudijo nov terapevtski potencial za zdravljenje hipertonije, pulmonalnega visokega tlaka, srčnega infarkta, angine pektoris, akutne odpovedi ledvic, insuficience ledvic, cerebralnih vazospazmov, cerebralne ishemije, subarahnoidalnih krvavitev, migrene, astme, ateroskleroze, endotoksičnega šoka, z endotoksinom inducirane odpovedi organov, intravaskulame koagulacije, restenoze po angioplastiji in s ciklosporinom inducirane odpovedi ledvic, oz. hipertonije.

Dober učinek spojin se da pokazati v naslednjih poskusih:

Študije receptorske vezave

Za študije vezave smo uporabili klonirane humane ET_A-receptor eksprimirajoče CHO-celice in membrane malih možganov morskega prašička z >60 % ET_B- v primeijavi z ET_A-receptoiji.

Membranska preparacija

ET_A-receptor eksprimirajoče CHO-celice razmnožujemo v F₁₂-mediju z 10 % telečjega fetalnega seruma, 1 % glutamina, 100 U/ml penicilina in 0,2 % streptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, ZDA). Po 48 urah speremo celice s PBS in inkubiramo 5 minut s PBS, ki vsebuje 0,05 % tripsina. Nato nevtraliziramo z F₁₂medijem in celice zberemo s centrifugiranjem pri 300 x g. Za lizo celic pelet na kratko speremo z liznim pufrom (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 z 10 % glicerina) in nato inkubiramo v koncentracijah 10⁷ celic/ml liznega pufra 30 minut pri 4 °C. Memmbrane centrifugiramo pri 20000 x g 10 minut in pelet skladiščimo v tekočem dušiku.

Male možgane morskega prašička homogeniziramo v Potter-Elvejhemovem homogenizatorju in pridobimo z diferencialnim centrifugiranjem 10 minut pri 1000 x g in ponovljenim centrifugiranjem supematanta 10 minut pri 20000 x g.

Testi vezave

Za ET_a- in ET_B-receptorski vezavni test suspendiramo membrane v inkubacijskem pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂,40 Mg/ml bacitracina in 0,2 % BSA) v koncentraciji 50 /xg proteina na testni nastavek in pri 25 °C inkubiramo s 25 pM [125JJ-ETJ (ET_A-receptorski test) ali 25 pM [125J]-RZ₃ (ET_B-receptorski test) v prisotnosti in odsotnosti testne snovi. Nespecifično vezavo določimo z IO⁷ M ET_r Po minutah ločimo prost in vezan radioligand s filtracijo preko GF/B filtra iz steklenih vlaken (Whatman, Vel.Britanija) v Skatron celičnem zbiralniku (Skatron, Lier, Norveška) in filtre speremo z ledeno-mrzlim Tris-HCl-puffom, pH 7,4 z 0,2 % BSA. Na filtrih zbrano radiaktivnost kvantificiramo s tekočinskim scintilacijskim števcem Packard 2200 CA.

Določitev K vrednosti poteče preko nelinearne regresijske analize s programom LIGAND.

V tabeli A je podan v poskusni razporeditvi določen učinek spojin s formulo I kot K.-vrednost (mol/1).

TABELA A
Spojina		K [mol/1]
	ET-A	ET-B
4,42	2,5. 10'⁷	3,0.10*⁶
4,58	1,6.10'⁷	4,7. 10’⁶

Funkcionalni in vitro-testni sistem za iskanje antagonistov endotelinskega receptorja (podtip A)

Ta testni sistem je funkcionalen, na celicah temelječ test za endotelinske receptorje. Določene celice kažejo, če jih stimuliramo z endotelinom 1 (ETI), porast intracelične kalcijeve koncentracije. Ta porast lahko merimo v intaktnih celicah, ki smo jih obložili z barvili, občutljivimi za kalcij.

Iz podgan izolirane 1-fibroblaste, pri katerih smo dokazali endogeni endotelinski receptor A-podtipa, obložimo s fluorescenčnim barvilom Fura 2-anom, kot sledi: po tripsiniranju resuspendiramo celice v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCl₂,1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM glukoze, pH 7,4) do gostote 2 x 10⁶/ml in 30 minut inkubiramo pri 37 °C v temi s Fura 2-amom (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) in DMSO (0,2 %). Nato celice 2-krat speremo s pufrom A in resuspendiramo do 2 x IO⁶/!!!!.

Fluorescenčni signal 2 χ 10⁵ celic na ml pri Ex/Em 380/510 kontinuirno registriramo pri 30 °C. K celicam dodamo testne snovi in po inkubacijskem času 3 minute z ETI določimo maksimalno spremembo fluorescence. Odziv celic na ETI brez poprejšnjega dodatka testne snovi služi kot kontrola in smo ga nastavili na 100 %.

V tabeli B je naveden v poskusni razporeditvi določen učinek spojin s formulo I kot IC_S0-vrednost (mol/1).

TABELAB

Spojina IC₅₀ [mol/1]

4,42

4,58

7,4. IO ⁷1,0.10^

Testiranje ET-antagonistov in vivo

250 do 300 g težke SD-podgane moškega spola narkotiziramo z amobarbitalom, jim dajemo umetno dihanje, vagotomiziramo in despinaliziramo. Katetriziramo arterijo carotis in veno jugularis.

Pri kontrolnih živalih vodi intravensko dajanje 1 μ-g/kg ETI do znatnega porasta krvnega tlaka, ki traja daljši čas.

Testnim živalim 5 minut pred dajanjem ETI injiciramo testne spojine i.v. (1 ml/kg). Za določitev ET-antagonističnih lastnosti primerjamo porast krvnega tlaka pri testnih živalih s porastom pri kontrolnih živalih.

Z endotelinom-1 inducirana nenadna smrt pri miših

Testni princip obstoji v zaviranju z endotelinom povzročene nenadne srčne smrti miši, ki je verjetno pogojena z zoženjem žil srčnega venca, s predhodnim zdravljenjem z antagonisti endotelinskih receptorjev. Po intravenski injekciji 10 nmol/kg endotelina v volumnu 5 ml/kg telesne teže pride v nekaj minutah do smrti živali.

Smrtno endotelinsko-1 dozo preverimo vsakokrat pri majhnem živalskem kolektivu. Če apliciramo preizkusno snov intravensko, damo največ 5 minut po tem v referenčnem kolektivu smrtno endotelinsko-1 injekcijo. Pri drugih načinih aplikacije se podaljšajo predpisani časi, v danem primeru do več ur.

Stopnjo preživetja dokumentiramo in določimo efektivne doze, ki 50 % Živah 24 ur ali več ščitijo proti smrti srca zaradi endotelina (ED50).

Funkcionalni žilni test za endotelinske receptorske antagoniste

Na aortnih segmentih kunca po prednapetosti 2 g in relaksacijskem času 1 h v Krebs-Henseleitlovi raztopini pri 37 °C in vrednosti pH med 7,3 in 7,4 najprej sprožimo K⁺-kontrakturo. Po izpiranju izdelamo krivuljo endotelin-učinek doze do maksimuma.

Potencialne endotelinske antagoniste apliciramo na drugih preparatih iste žile 15 minut pred začetkom krivulje endotelin-učinek doze. Učinke endotelina preračunamo v % K⁺-kontrakture. Pri učinkovitih endotehnskih antagonistih pride do premika krivulje endotelin-učinek doze na desno.

Spojine v smislu izuma lahko dajemo na običajen način oralno ali parenteralno (subkutano, intravensko, intramuskularno, intraperitonealno). Apliciramo lahko tudi z inhaliranjem ali spreji skozi nos in žrelo.

Doziranje je odvisno od starosti, stanja in teže pacienta kot tudi od načina aplikacije. Praviloma znaša dnevna doza učinkovite snovi med okoli 0,5 in 50 mg/kg telesne teže pri oralnem dajanju in med okoli 0,1 in 10 mg/kg telesne teže pri parenteralnem dajanju.

Nove spojine lahko v običajnih galenskih aplikacijskih oblikah uporabimo trdno ali tekoče, npr. kot tablete, filmske tablete, kapsule, praške, granulate, dražeje, supozitorije, raztopine, mazila, kreme ali spreje. Te pripravimo na znan način. Učinkovite snovi lahko pri tem predelamo z običajnimi galenskimi pomožnimi sredstvi, kot tabletnimi vezivi, polnili, konzervimimi sredstvi, tabletnimi razpadnimi sredstvi, regulatorji tečenja, mehčali, omočilnimi sredstvi, dispergimimi sredstvi, emulgatoiji, topili, retardimimi sredstvi, antioksidanti in/ali poganjalnimi plini (prim. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).

Tako dobljene aplikacijske oblike vsebujejo učinkovito snov normalno v količini od 0,1 do 90 mas.%.

Primeri sinteze

Sinteza spojin s splošno formulo VI

PRIMER 1

Metilester 3-metoksi-3-(3-metoksifenil)-2-hidroksimaslene kisline

19,5 g (88 mmol) metilestra 3-(3-metoksifenil)-2,3-epoksimaslene kisline raztopimo v 200 ml absolutnega metanola in dodamo 0,1 ml borovega trifluorida-eterata. Mešamo 12 ur pri sobni temperaturi in topilo oddestiliramo. Ostanek prevzamemo v ocetestru, speremo z raztopino natrijevega bikarbonata in vodo ter posušimo nad natrijevim sulfatom. Po oddestiliranju topila preostane 21,1 g šibko rumenega olja.

Dobitek: 94 % (zmes diastereomerov 1:1)

PRIMER 2

Metilester 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline

9,6 g (50 mmol) metilestra 3-fenil-2,3-epoksimaslene kisline raztopimo v 150 ml benzilalkohola in pomešamo z 0,5 ml koncentrirane žveplove kisline. 6 ur mešamo pri 50 °C in pustimo ohladiti na sobno temperaturo. Po nevtralizaciji z raztopino natrijevega bikarbonata oddestiliramo prebiten benzilalkohol na visokem vakuumu in ostanek čistimo s flash kromatografijo na kremeničnem gelu z n-heksanom/ocetestrom 9:1. Po oddestiliranju topila dobimo 6,5 g brezbarvnega olja.

Dobitek: 43 % (zmes diastereomerov 3:2)

Analogno pripravimo vse v tabeli 1 navedene spojine.

TABELA 1: Vmesni produkti s formulo VI z R¹ = CH₃

R* , I

R⁶—O-C — CH—OH

L I

R^! COOCH3

Št.	R⁶	R⁴	R⁵	DV’	Tal.
1.1	metil	3-metoksifenil	metil	1:1	olje
1.2	benzil	fenil	metil	3:2	olje
1.3	metil	2-fluorfenil	metil	1:1	olje
1.4	metil	4-i-propilfenil	metil
1.5	metil	2-metilfenil	metil	2:1	olje
1.6	metil	3-metilfenil	metil
1.7	metil	4-metilfenil	metil	3:2	olje
1.8	metil	3-nitrofenil	metil
1.9	metil	4-bromfenil	metil	3:1	olje
1.10	metil	2-furil	metil
1.11	metil	3-furil	metil
1.12	metil	2-tienil	metil
1.13	metil	3-tienil	metil
1.14	metil	2-piridil	metil
1.15	metil	3-piridil	metil
1.16	metil	4-piridil	metil
1.17	metil	2-tiazolil	metil
1.18	metil	3-izoksazolil	metil
1.19	metil	4-imidazolil	metil
1.20	metil	2-pirazolil	metil
1.21	metil	4-klorfenil	metil	2:1	olje
1.22	benzil	3-metilfenil	metil	1:1	olje
1.23	metil	4-fluorfenil	metil	1:1	olje
1.24	benzil	4-bromfenil	metil	1:1	olje
1.25	benzil	4-klorfenil	metil	3:2	olje
1.26	benzil	4-fluorfenil	metil	1:1	olje
1.27	metil	fenil	etil	1:1	olje
1.28	metil	3-nitrofenil	metil	2:1	olje

Št.	R⁶	R⁴	R⁵	DV*	Tal.[°C]
1.29	etil	4-metilfenil	metil	1:1	olje
1.30	benzil	4-metilfenil	metil	1:1	olje
1.31	benzil	fenil	etil	1:0	olje
1.32	4-fluor-	fenil	metil	1:1	olje

benzil

D V* razmeije diastereomerov

Sinteza spojin s splošno formulo I

PRIMER 3

Metilester 3-benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-oksimaslene kisline g (10 mmol) metilestra 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline (spoj. 1.2) raztopimo v 40 ml dimetilformamida in dodamo 0,3 g (12 mmol) natrijevega hidrida. Mešamo 1 uro in nato dodamo 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimetoksi-2-metilsulfonilpirimidina. Po 24 urah mešanja pri sobni temperaturi previdno hidroliziramo z 10 ml vode, z ocetno kislino naravnamo vrednost pH 5 in topilo oddestiliramo na visokem vakuumu. Ostanek prevzamemo v 100 ml ocetestra, speremo z vodo, posušimo nad natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Ostanek pomešamo z 10 ml metil-tbutiletra in odsesamo nastalo oborino. Po sušenju preostane 2,4 g belega praška.

Dobitek: 55 % (zmes diastereomerov 1:1)

Tal.: 115-117 °C

PRIMER 4

3-benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-oksimaslena kislina

1,4 g (3 mmol) metilestra 3-benziloksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)oksimaslene kisline (prim. 3) raztopimo v 20 ml metanola in 20 ml tetrahidrofurana ter dodamo 3,7 g 10 %-ne raztopine NaOH. Mešamo 6 ur pri 60 °C in 12 ur pri sobni temperaturi, topilo oddestiliramo v vakuumu in ostanek prevzamemo v 100 ml vode. Sedaj ocetester ekstrahiramo za odstranitev nepresnovljenega estra. Nato naravnamo vodno fazo z razredčeno solno kislino na pH 1 do 2 in ekstrahiramo z ocetestrom. Po sušenju preko magnezijevega sulfata in oddestiliranju topila ostanku dodamo malo acetona in odsesamo nastalo oborino. Po sušenju preostane 1,2 g belega praška.

Dobitek: 88 % (zmes diastereomerov 3:2)

Tal.: 165 °C (razp.)

PRIMER 5

Metilester 3-benziloksi-3-fenil-2-[(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)tio]-maslene kisline g (25 mmol) metilestra 3-benziloksi-3-fenil-2-hidroksimasIene kisline (spoj. 1.2) raztopimo v 50 ml diklormetana, dodamo 3 g (30 mmol) trietilamina in ob mešanju dokapamo 3,2 g (28 mmol) klorida metansulfonske kisline. Mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, speremo z vodo, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v DMF ter pri 0 °C dokapamo k suspenziji 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoksipirimidin-2-tiola in 8,4 g (100 mmol) natrijevega hidrogenkarbonata v 100 ml DMF. Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi in nadaljnjih 2 urah pri 60 °C zlijemo na 11 ledene vode in nastalo oborino odsesamo. Po sušenju preostane 3,2 g belega praška.

Dobitek: 29 % (zmes diastereomerov 1:1)

Analogno gornjim primerom pripravimo v tabeli 2 navedene spojine.

ι ι

Ίί-υ-Ίί

I ο

I et

TABELA 2

v a

115-117 |

165 trazp.J |

CO Ci u> Cl r-1

185-186 |

131-132 (93-95) |

187-189 |

122-124 |

135-137 ,

•d

«

E

0

0)

M

··

0)

in

4->

«M»

CO

<0

rH

04

rH

o

r4

«H

•rt

··

«·

O

rf

m

iH

04

^4

r4

rH

n

r»

n

r»

X

rl

u

X

y

X

y

X

y

X

y

X

y

X

Λ

O

o

O

o

O

o

O

o

><

O

co

o

O

o

rH

H

rH

•d

•rl

•H

3

•rt

•H

•ri

*d

•ri

•d

t)

g

1u

•g

g

$

•g

©

g

trt

e

s

e

s

e

a

Λ

rH

H

•d

'rf

i

rH

H

cl·

S

rH

apJ

•H

53

55

•d

G

a

44

4-1

rH

H

2

©

(D

•H

•ri

•rl

53

.53

<w

o,

9«

44

Ή

b

E'

CJ

_SŽ

p

rH

H

O

o

O

C

E

•H

•rt

r-t

«-4

r—j

S

s

4$

x£

o.

(λ

p

t?

i

'd

S

'a

d

-fl

1

•rt

i

?

f

X

F Ch

<2

1 OJ

O1

«n

Ji

-J.

ci

rH

H

rH

•rl

Ή

rH

N

•rl

•rH

•n

•H

•rl

s

C

S

C

+>

•P

40

-P

40

-h?

tl

40

D

©

Si

S

s

S

£

s

cc

•°

č

·°

s

S

s

a

,s

B

a

o

rH

04

•

r-4

04

n

M·

in

IO

o

σι

M

rH

Jp

KZ)

04

• Ι“Η £

105-110 |

130-132 |

99-102 |

r* v rH 1 in rH

o in r4 1 00 r4

189-190 |

Φ n 0

175-176 |

✓

h

i

α>

h

Φ

u

Q

«

rH

O

o

r4

•H

··

a

rH

Cl

n

rt

r»

X

ac

X

c

X

u

X

y

X

υ

X

υ

5

u

5

o

X

o

Ž

o

X

o

X

o

X

(J

oe

o

O

o

O

o

O

o

O

0

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

H •H

il

d

IT

a

TI

il

IT

il

rH •rl

IT

rH •rl

i!

rH •H

rH •rl

rH •r

P

•P

P

43

ti

43

Χ3

P

43

ti

P

ti

m

Φ

92

d)

92

ee

0

e

0

.6

e

0

S

0

.0

0

.0

0

.0

0

.0

,0

1 H

-

•H

*o

•H

•ri

rH

H

3

c

•H

•rj

•rt

r-

5

s

55

S

3

rH

H

rH

fi

•r

9-<

«w

53

'δ

rH

•H

•h

•H

•rH

•rl

33

.8

r·

rH

H

Cu

rH

•H

•ri

9

•S

•o

σ

Ό

σ

%H

c

*rl

•H

•rl

•H

S

fl

•rl

S

•rl

fi

•H

•rl

b

tj

S

43 Si

i

43 92

g

§

1

δ •rl

ir

il

ir

5

0 rH

•r

0

jo

JO

<5

<4

v

•P

P

a

·¥

P

a:

T m

J

•j·

1 sf

1 OJ

di

i di

cn

1 cu

1 σι

cu

di

1 cn

cn

1 it

T jo·

,cn

1 m

1 Cd

H

rH

H

rH

H

rH

rt

•H

•rl

•H

•rl

•H

•rl

•rH

•rl

•H

43

p

43

ti

P

43

ti

43

P

4-J

ti

P

43

P

•P

ti

4-

&

S

g

S

g

S

g

§

g

gl g

g

ž

ee

•

-

m

in

vo

t*

00

σ\

o

rH

Cl

m

in

ID

f-

00

Ol

o

rH

n

m

*

rH

M

Cl

M

Cl

c«

Cl

m

κη

Cl

P«

Cl

n

N

Cl

n

Cl

«

Cl

? a

112-114 |

115-120 ,

143-145 |

122-125 |

CN r» rM 1 O t> rM

in o\ 1 TT σι

154-156 |

P* OJ in OJ «rt

206-207 I

J 001-S6 |

140-142 I

95- 98 |

153-154 ,

tf

Φ

M

Φ

4J

m

<0

«rt

c4

H

«rt

•rt

H

o

•rt

··

Q

«rt

N*

CN

H

m

H

«rt

H

in

«rt

H

n

rt

n

rt

X

y

X

y

X

O

X

u

X

o

X

o

X

Q

X

CJ

X

o

X

CJ

X

OZ

o

0

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

X

o

O

o

H

d-

d

.a

d

TT

'H •H

d

il

H H

d

H •rl

H •H

H H

H

il

H •rl

•rl

μ

hi

μ

•rl

μ

OJ

2

92

μ

92

2

IA tf

g

S

a

B

a

e

a

B

a

Φ

OJ

a

s

H μ

a

H

1

H

•rl

•H

H

R-J

trt

H

•rt

•rj

μ

H

•rt

•d

Hi

H

•H

•rl

•rt

c

3

s

3

•rj

•rt

, d

c

M

0

ft

r M

3

Φ

53

Φ

53

93

c

3

β)

<d

H

w

3

N

£5

O

n

SJ

S

Cm

Km

Km,

Km

g

53

Crt

«H,

jft

m

S

3

Km

(m

K,

Kj

b

H

Km

Sj

K

M

Q

G

Ό

3

t,

s

0

O

o

0

•rl

(m

b

o

p

3

jD

v

•H

E

0

,0

3

‘P

μ

O

0

H

3

μ

•H

iz

•3

O.

d

1

3

i

•d

d

tf

1 cu

J»

cn

4

.4

1 <\l

c!l

3

ΛΙ

4

T m

m

μ-

μ

<w

Km

4

H

•H

•rl

H

a

o

H

' *rl

M

p

H

'M

¹ »rl

H

Ή

’ H

•rl

•H

•rl

•H

H

•H

H

•rl

M

£

•rl

S

H

M

•rl

N

s

g

•g

g

9·

9

g

tj

μ

g

KO

s

S

s

£

•H

•rl

s

£

•U

g

§

s

H

JS

OZ

1

Tf

in

IO

P*

co

Oi

o

H

CN

m

Tl»

in

IO

r*

00

σι

o

«rt

CN

m

Tf

£

m

n

m

cn

Tf

Ό*

Tf

m

in

CN

Ο ο

m tn 1 CN in i-4

1160-162 |

158-160 |

203-204 |

129-130 |

200-201 |

78- 79 |

o in «rt 1 IO in «-t

Φ •n (rt 0

158-159 |

110-112 |

m o\ 1 CN αχ

117-119 |

Φ •n H O

Φ •n

Φ •n rrt O

TP f- rd 1 CN r· rd

| 19 -09

1104-106 |

tj· in «rt 1 Ol in «-<

O CN rd 1 O\ rd rd

•ti

φ ε

0 φ

h

φ

4J

«η

<β

o

n

rd

o

rd

«rt

o

rd

o

«rt

•rt

«·

··

Ο

rd

r*

O»

rd

«r

rd

«rt

rd

1

«rt

σι

n

m

rt

r»

O

n

m

X

y

X

y

δ

y

S

y

X

υ

X

y

X

y

X

y

X

y

X

y

X

y

X

o

O

č

o

O

o

O

o

O

o

O

X

o

O

o

O

o

O

rd

H

rd

I rd

i-|

rd

r*l

rd

«rt

rd

•rt

•H

•n

•rl

•H

•rl

•H

rd

H

•rl

•H

•rt

•H

3

•rt

•rd

P

p

P

•rl

P

p

m

U

Φ

&

Φ

92

P

92

χ

e

B

S

8

B

S

-B

S

.8

o

Φ

.8

8

X

.8

. S

.8

8

(rt

t

H

rd

3

S

‘rf

rd

d

3

'S

•g

3

S

«H

$

g

§

Ih¹

«rt

<w

<2

s

g

§

rt

C

rd

C

rt

o

6

B

E

•rl

•rt

•rl

B

S

O

rd

3

B

P

rd

H

p

P

rt

rd

' rd

B

_B

3

•g

'rf

i

•rf

d

ί

J?

i

‘rf

s

5

c«

i

έ

ί

d

X

«rt

$

<w

ct

OJ

1

1 ii

J

Ort

T it

J

c!i

«rt

J

• 1 =t

J-

a

'rd •rl

rd

(rt

g

•H

•r N

rbe

£

1

•i

H

‘rd

d

o

0

g

e

rd

Ή

«rt

rd

L(

L

•id

3

a

3

p

c

•H

•rl

•H

•rl

•

rd

r-j

O

C

P

p

rd

L·

c

N

M

s

M

rd

•rd

•rt

r

3

rt

«H

Hrt

X>

XI

fi

c

fi

G

S

fi

g

•rl

•H

P

S

A

P

Q

Xft X

1 st

J

1 st

.s

i

J8

JS

5

i

1

ji

P Φ

g

me

st

i

OJ

1 CU

i

in

IO

t*

a

σι

o

rd

OJ

m

TJ·

in

IO

o

00

σι

o

«rt

CN

m

N»

in

IO

10

IO

o*

f'

r~

r-

0*

£

OJ

U 0 a

[104-105 |

1101-102 |

CJ t- rH 1 m KO rH

[112-113 |

68- 70 |

80- 82 |

(U •r> rH O

m rt rH 1 d rH rH

rH KO 1 O ko

125-130 |

133-135 |

Γ- ΟΟ 1 KO 00

155 |

O rt 1 03 m rt

147-149 |

α •r C

in n rt 1 rt rt rt

151-152 ,

Φ •n

170-173 |

CJ KO rt 1 O rt

•H

h

Φ

E

0

Φ

M

Φ

P

n

«

rt

rH

o

rH

rt

m

rt

o

rH

o

rt

o

rt

Q

σι

rt

rH

o

rH

o

m

rt

O

rt

Cl

rt

Cl

rt

m

n

m

n

m

r>

X

vM

X

y

X

y

S

y

X

y

X

y

X

y

X

y

X

o

X

C£

O

o

O

o

O

o

0

o

>1

o

O

o

α

il

d

il

'a

rH •rl

•r

rH

S

•r

rH

d

rH

rH •rl

rH

t»

s

4->

•P

P

4

•rl

A

P

4

-P

40

45

4>

45

Ul

B

Si

P

40

Si

fl

Si

0)

fll

cc

S

B

.0

. 0

0

X

S

. fc

Φ

. Φ

s

E

e

0

X

. s

B

s

0

rH

•-1 >- Ή

H

•ri

•rt

rH

'd

r-j

H

A

1

Ψ

•ri

•Γ c

c S

•H

d

•g

v·

(kJ

33

α

C

1

C

b

Ch

€

•rl

«H

<δ

§

H

rH

3

•r 0,

S

H

fluor

*?

trifl

tieni

rH •d

rH

rH •pH

rH

rH 1

•rt rf

•rl $

H ΐ

rH

i

'rt

06

1 ja·

A

ro

4

1 m

fe

.1

,<2

.«δ

Σ cn

m

Λ

rn

Cm

<M

Cm

rH

A

§

•rl

•H

rH

A

•rH

M

N

•rl

2

C

s

P

S

53

φ

Ή

Φ

Sj

Δ

25

‘ri

(o

«d

rH

rt

?5

u

t,

s*

1

fe

rH

A

|

o

0

p

•j

rH

A

o

H

rH

•r

•rl

5

rH

fe

1 n fe

1 9

i

e.

•rl 43

•rH s

•rl e

•rH 43

•rl p

•rl 43

3

•rl ti

•rl 43

H

ti c

•rl 43

•rt 43

č

d

Φ 06

c

S

s

§

g

§

S

8

S

s

B

Λ

me

4

rn

1 ,w

ti

KO

r*

co

σι

o

»H

Cl

m

in

KO

t-

ω

σι

O

rH

d

rt

in

KO

43

r-

r»

t-

t*

00

co

00

co

σι

>w

Cl

CJ

Cl

CJ

Cl

CJ

Cl

CJ

Cl

CJ

Cl

CJ

υ 0 • j—1	138-141 \|	vo a 1 t-< o	195-197 \|	250-260 \|	112-115 \|
•ri
1
Φ
u
Φ
u
n
d	m	«H		rd
t4	··	··	—	··	··
a		«H		m
		m			Λ
		X		d	X
«4	X	a	X	Z	y	X
e£	o	O	O	O	O	O
	O	O	o	o	o	O
	rH	r-j	H	H	cM	f H
	•H	•n	•H	•H	•H	•rl
	e	tf	tf	tf	tf	tf
in	S	s	s	B	s	Si
os	6	P	B	B	B	B

	d	H		rH		H
	•d	•d	Γ	•d	Γ
X			<M		£	S
	' H	H	'rt	H	H	r-
	•H	•H	•H	•rl	•H	•r
			§	S		d £
	iu	*£	f	£		t
	o	o	s	o	g	0
	3	3		3	3	3
	d	ί	d		d	d
Χ		ok	0Π	Λ	a·	a
				o	«M	c»
	r*	O	Ok	o	o	o
	Ok	Ok	Ok	»M

>m	N	cs	r«	Pi	Pi	ri

Sinteza spojin s splošno formulo VI

PRIMER 6

Metilester 3-fenoksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline

28,2 g (0,3 mol) fenola in 19,2 g (0,1 mol) metilestra 3-fenil-2,3-epoksimaslene kisline segrevamo skupaj 6 ur na 100 °C. Po oddestiliranju prebitnega fenola na visokem vakuumu in kromatografskem čiščenju ostanka na kremeničnem gelu z zmesmi heksana/ocetestra dobimo 17,9 g šibko rumenega olja.

Dobitek: 62,5 %

PRIMER 7

Metilester 3-(4-bromfenil)oksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline

51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenola in 19,2 g (0,1 mol) metilestra 3-fenil-2,3epoksimaslene kisline mešamo 8 ur pri 100 °C in 12 ur pri sobni temperaturi. Po oddestiliranju prebitnega fenola ostanek čistimo s pomočjo flash kromatografije (kremenični gel, n-heksan-ocetestr 9:1). Dobimo 7,2 g bele trdne snovi.

dobitek: 20 %

Tal.: 133-135 °C

Analogno pripravimo v tabeli 3 navedene spojine

Tabela 3: Vmesni produkti s formulo VI z R¹ = CH₃

R⁴ r⁶—o-C —CH—OH l, i

R⁵ COOCH3

R⁶	R⁴	R⁵	Tal. [°C]
3.1	fenil	fenil	metil	olje
3.2	4-bromfenil	fenil	metil	130-133
3.3	fenil	metil	metil
3.4	fenil	fenil	i-propil
3.5	2-fluorfenil	fenil	metil
3.6	3-fluorfenil	fenil	metil	olje
3.7	4-fluorfenil	fenil	metil	olje
3.8	4-klorfenil	fenil	metil
3.9	4-nitrofenil	fenil	metil
3.10	4-metilfenil	fenil	metil	olje
3.11	fenil	2-fluorfenil	metil
3.12	fenil	3-metoksifenil	metil
3.13	fenil	4-i-propilfenil	metil
3.14	fenil	2-metilfenil	metil
3.15	fenil	3-nitrofenil	metil
3.16	fenil	4-bromfenil	metil
3.17	fenil	2-furil	metil
3.18	fenil	2-tienil	metil	olje
3.19	fenil	3-furil	metil
3.20	fenil	3-tienil	metil
3.21	3-metilfenil	fenil	metil	olje
3.22	2-metilfenil	fenil	metil	olje
3.23	4-i-propilfenil	fenil	metil	olje
3.24	fenil	4-klorfenil	metil	olje

Sinteza spojin s splošno formulo I

PRIMER 8

Metilester 3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-oksimaslene kisline

4,4 g (15,4 mmol) metilestra 3-fenoksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline (spoj. 1.1) raztopimo v 40 ml dimetilformamida in dodamo 0,46 g (18,4 mmol) natrijevega hidrida. Mešamo 1 uro in nato dodamo 3,4 g (15,4 mmol) 4,6-dimetoksi-2metilsulfonilpirimidina. Po 24 urah mešanja pri sobni temperaturi previdno hidroliziramo z 10 ml vode, z ocetno kislino naravnamo vrednost pH 5 in topilo oddestiliramo na visokem vakuumu. Ostanek prevzamemo v 100 ml ocetestra, izperemo z vodo, posušimo nad natrijevim sulfatom in topilo oddestiliramo. Ostanku dodamo 10 ml metil-t-butiletra in nastalo oborino odsesamo. Po sušenju preostane

1,6 g belega praška.

dobitek: 24,5 %

Tal.: 143-145 °C.

PRIMER 9

3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidm-2-il)-oksimaslena kislina

1,3 g metilestra 3-fenoksi-3-fenil-2-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)oksimaslene kisline (prim. 8) raztopimo v 20 ml MeOH in 40 ml tetrahidrofurana in dodamo 3,7 g 10 %-ne raztopine NaOH. Mešamo 6 ur pri 60 °C in 12 ur pri sobni temperaturi, topila oddestiliramo v vakuumu in ostanek prevzamemo v 100 ml vode. Nepresnovljeni ester ekstrahiramo z ocetestrom. Nato naravnamo vodno fazo z razredčeno solno kislino na pH 1 do 2 in ekstrahiramo z ocetestrom. Po sušenju nad magnezijevim sulfatom in oddestiliranju topila preostane 1,0 g belega praška.

Dobitek: 79,7 %

Tal.: 50-55 °C.

PRIMER 10

Metilester 3-fenoksi-3-fenil-2-[(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)tio]maslene kisline

7,2 g (25 mmol) metilestra 3-fenoksi-3-fenil-2-hidroksimaslene kisline raztopimo v 50 ml diklormetana, dodamo 3 g (30 mmol) trietilamina in ob mešanju dokapamo 3,2 g (28 mmol) klorida metansulfonske kisline. Mešamo 2 uri pri sobni temepraturi, speremo z vodo, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v 100 ml DMH ter pri 0 °C dokapamo k suspenziji 12,9 g (75 mmol)

4,6-dimetoksipirimidin-2-tiola in 8,4 g (100 mmol) natrijevega hidrogenkarbonata v 100 ml DMF. Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi in nadaljnjih 2 urah pri 60 °C zlijemo na 11 ledene vode in nastalo oborino odsesamo. Po sušenju preostane 4,2 g belega praška.

Dobitek: 38 %

Analogno gornjim primerom pripravimo v tabeli 4 navedene spojine.

Tabela 4 ⁵— O — C — CH-Y—//

N=<

l₅ I , \

R COR

O —

Brini, št..	R«	R<	RS	Ri	Y	Tal. [0_C]
4.1	fenil	fenil	netil	OCH}	O	100-103
4.2	fenil	fenil	metil'	OH	0	50-55
4.3	fenil	fenil	metil	OCHj	S
4.4	fenil	fenil	metu.	OH	S
4.5	fenil	fenil	i-propil	OCHj	0
4.6	fenil	fenil	i-propil	OH	O
4.7	fenil	metil	metil	OCHj	0
4.8	fenil	metil	metil	OH	0
4.9	4-bromfenil	'fenil	metil	OCH]	O	130-135
4.10	4-bromfenil	fenil	metil	OH	0	155-160
4.11	2-fluorfenil	fenil	metil	OCHj	O	128-134

Prim. št.	R⁶	R⁴	R⁵	R¹	Y	Dal. [°CJ
4.12	2-fluorfenil	fenil	metil	OH	0	170-171
4.13	3-fluorfenil	fenil	metil	och₃	0	85- 90
4.14	3-fluorfenil	fenil	metil	OH	0	167-169
4.15	4-fluorfenil	fenil	metil	och₃	0	115-116
4.16	4-fluorfenil	fenil	metil	OH	0	122-125
4.17	4-klorfenil	fenil	metil	och₃	0	Olje
4.18	4-klorfenil	fenil	metil	OH	0	94- 98
4.19	4-metilfenil-	fenil	metil	OCH₃	0	100-114
4.20	4-metilfenil	fenil	metil	OH	0	olje
4.21	4-nitrofenil	fenil	metil	OCH₃	0
4.22	4-nitrofenil	fenil	metil	OH	0
4.23	fenil	2-fluorfenil	metil	och₃	0	130-132
4.24	fenil	2-fluorfenil	metil	OH	0	194-195
4.25	fenil	3-metoksifenil	metil	och₃	0	olje .
4.26	fenil	3-metoksifenil	metil	OH	0	ni ie
4.27	fenil	U—i -nropi 1 feni 1	metil	och₃	0
4.28	fenil	4-i-DroDilfenil	metil	OH	0
4.29	fenil	4-bromfenil	metil	och₃	0	129-131
4.30	fenil	U-hrrmfenil	meti 1	OH	0	olje
4.31	fenil	2-furil	metil	OCH3	0
4.32	fenil	P-fimiT	metil	OH	0
4.33	fenil	1-fnr»il	metil	och₃	0
4.34	fenil	3-furil	metil	OH	0
4.35	fenil	2-tienil	metil	och₃	0
4.36	fenil	2-tienil	metil	OH	0
4.37	fenil	3-tienil	metil	och₃	0
4.38	fenil	3-tienil	metil	oh	0
4.39	3-metilfenil	fenil	metil	OCH3	0	155
4.40	3-metilfenil	fenil	metil	OH	0	100-101
4.41	4-i-propil- fenil	fenil	metil	OCH3	0	130-131
4.42	4-i-propil- fenil	fenil	metil	OH	0	230
4.43	fenil	4-klorfenil -	metil	OCH3	0	143-144
4.44	fenil	4-klorfenil -	metil	OH	0	90- 92
4.45	fenil	2-metilfenil	metil	OCH3	0	179-180
4.46	fenil	2-metilfenil	metil	OH	0
4.47	2-metilfenil	fenil	metil	OCH3	0	95-114
4.48	2Tnetilfenil	fenil	metil	OH	9	80- 85

Prim. št.	R⁶	R<	RS	Rl	Y	Tal. [0_C]
4.49	fenil	4-metilfenil	metil	och₃	0	110-112
4.50	fenil	4-metilfenil	metil	OH	0	156-157
4.51	fenil	3-metilfenil	metil	och₃	0	olje
4.52	fenil	3-metilfenil	metil	OH	0	158-160
4.53	4-metoksi- fenil	fenil	metil	och₃	0	157-158
4.54	4-metoksi- fenil	fenil	metil	OH	0	106-107
4.55	fenil	4-fluorfenil	metil	och₃	0	160-165
4.56	fenil	4-fluorfenil	metil	OH	0	99-100
4.57	4-metiltio- fenil	fenil	metil	och₃	0	160-163
4.58	4-metiltio- fenil	fenil	metil	OH	0	248-250
4.59	4-t-butil-	fenil	metil	OCH₃	0	106-110 ,
4.60	4-t-butil- fenil	fenil	metil	OH	0	250
4.61	-fenil	fenil	etil	OCH₃	0	115-117
4.62	fenil	fenil	etil	OH	0	84- 85
4.63	4-acetoksi- fenil	fenil	metil	OCH₃	0	157-159
4.64	4-hidroksi- fetuJ	fenil	metil	OH	0	80- 90

Za

BASF Aktiengesellschaft:

Claims

Uporaba derivatov karboksilnih kislin s formulo I

R⁴

I kjer R pomeni formilno skupino, skupino CO₂H ali ostanek, ki se da hidrolizirati v COOH, in imajo ostali substituenti naslednji pomen:

R² pomeni halogen, Cj-C₄-alkil, Cj-C^-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C_x-C₄halogenalkoksi ali Cj-C^alkfltio;

X dušik ali CR¹⁴, pri čemer R¹⁴ pomeni vodik ali skupaj z R³ 3- do 4-člensko alkilensko ali alkenilensko verigo, v kateri je vsakokrat ena metilenska skupina nadomeščena s kisikom;

R³ halogen, C₁-C₄-alkil, C₁-C₄-halogenalkil, Cj-C^alkoksi, C₁-C₄-halogenalkoksi, C₁-C₄-alkiltio ali je R³ z R¹⁴, kot je zgoraj navedeno, sklenjen v 5- ali 6-členski obroč;

R⁴ Cj-Cj^alkilno skupino, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkoksi, C^-C^alkiltio, ciano, C^-Cgalkilkarbonil, C₁-C_g-alkoksi, karbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer fenilni ostanki po svoji strani lahko nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, Cj-C^-halogenalkil, Cj-^-alkoksi, C^-Cj-halogenalkoksi in/ali C₁-C₄-alkiltio;

C^-Cjjj-alkilno skupino, ki lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in nosi enega od naslednjih ostankov, kot so: 5-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, Cj-C^-halogenalkil, C_x-C₄alkoksi, Cj-C^halogenalkoksi, C₁-C₄-alkiltio in/ali fenil;

C₃-C₁₂-cikloalkilno ali C₃-C₁₂-cikloalkenilno skupino, ki lahko vsebuje atom kisika ali atom žvepla in lahko nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C^-C^-alkoksi, C_x-C₄-alkiltio, ciano, C^Cg-alkilkarbonil, C_x-C₈-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C_x-C₄-halogenalkil, C_x-C₄alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi in/ali C_x-C₄-alkiltio;

C₃-C₆-alkenilno ali C₃-C₆-alkinilno skupino, ki lahko vsakokrat nosi 1 do 5 atomov halogena in/ali enega od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C_xC₄-alkoksi, C_x-C₄-alkiltio, ciano, Cj-Cg-alkilkarbonil, C^Cg-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C^-C^-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C^^-halogenalkoksi in/ali C_xC₄-alkiltio;

5- ali 6-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali atom kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali enega do dva od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C_x-C₄-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C^-Cj-halogenalkoksi, C_x-C₄-alkiltio, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogena in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, C_x-C₄-halogenalkil, C^C^alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi in/ali Cj-C^-alkfitio;

fenil ali naftil, ki sta lahko substituirana z enim ali več od naslednjih ostankov kot so: halogen, nitro, ciano, hidroksi, C_x-C₄-alkil, C_x-C₄-halogenalkil, C_x-C₄alkoksi, C_x-C₄-halogenalkoksi, fenoksi, C_x-C₄-alkiltio, amino, C_x-C₄-alkilamino ali C,-C.-dialkilamino;

1 4 ¹

R⁴ in R⁵ tvorita skupaj s sosednjim atomom ogljika 3-8-členski obroč, ki lahko vsebuje atom kisika ali atom žvepla in lahko nosi 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: C_x-C₄-alkil, halogen, C_x-C₄-halogenalkil, C_x-C₄-alkoksi, C_x-C₄halogenalkoksi in/ali C_x-C₄-akiltio;

R⁵ vodik, C_x-C₄-alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil, C₃-C_g-cikloalkil, C_x-C₄halogenalkil, C_x-C₄-alkoksialkil, C_x-C₄-alkiltioalkil, fenil ali je R⁵ z R⁴, kot je zgoraj navedeno, sklenjen v 3- do 8-členski obroč;

R⁶ Cj-Cg alkil, C₃-C₆-alkenil, C₃-C₆-alkinil ali C₃-C_g-cikloalkil, pri čemer so lahko ti ostanki vsakokrat enkrat ali večkrat substituirani z naslednjimi, kot so: halogen, nitro, ciano, C^C^alkoksi, C₃-C₆-alkeniloksi, C₃-C₆-alkiniloksi, C₄-alkiltio, C^C^-halogenalkoksi, C^C^alkilkarbonil, C₁-C₄-alkoksikarbonil, Cj-C^-alkilamino, di-Cj-C₄-alkilamino, fenil, enkrat ali večkrat, npr. enkrat do trikrat s halogenom, nitro, ciano, C^C^alkilom, C₁-C₄-halogenalkilom, CjC₄-alkoksi, C₁-C₄-halogenalkoksi ali Cj-C₄-alkil tio substituiran fenil ali fenoksi;

fenil ali naftil, ki sta lahko vsakokrat substituirana z enim ali več od naslednjih ostankov, kot so: halogen, nitro, ciano, hidroksi, amino, Cj-C^alkil, Cj-C₄halogenalkil, Cj-C^alkoksi, C^C^halogenalkoksi, fenoksi, C^-C^-alkiltio, C^ C-alkilamino ali G-C.-dialkilamino;

5- ali 6-členski heteroaromat, ki vsebuje 1 do 3 atome dušika in/ali atom žvepla ali atom kisika, ki lahko nosi 1 do 4 atome halogena in/ali 1 do 2 od naslednjih ostankov, kot so: C^C^alkil, C^Cj-halogenalkil, C^C^alkoksi, C^-Cj-halogenalkoksi, C^C^alkiltio, fenil, fenoksi ali fenilkarbonil, pri čemer lahko fenilni ostanki po svoji strani nosijo 1 do 5 atomov halogenov in/ali 1 do 3 od naslednjih ostankov, kot so: Cj-C^alkil, C^-Cj-halogenalkil, C_t-C₄alkoksi, Cj-C^halogenalkoksi in/ali C^C^alkiltio;

Y žveplo ali kisik ali enojno vez;

Z žveplo ali kisik;

za pripravo zdravil.