UA44734C2 - Лікарський засіб, що має властивості інгібітора ендотеліну - Google Patents
Лікарський засіб, що має властивості інгібітора ендотеліну Download PDFInfo
- Publication number
- UA44734C2 UA44734C2 UA96104109A UA96104109A UA44734C2 UA 44734 C2 UA44734 C2 UA 44734C2 UA 96104109 A UA96104109 A UA 96104109A UA 96104109 A UA96104109 A UA 96104109A UA 44734 C2 UA44734 C2 UA 44734C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- phenyl
- haloalkyl
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 title description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 title description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 title description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101000585507 Solanum tuberosum Cytochrome b-c1 complex subunit 7 Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 naphtha Chemical compound 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEPZQYRGBSYKQS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(C(=O)O)O)(C)C1=CC=CC=C1 SEPZQYRGBSYKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HEHKOOYUSXOITQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C)(OCC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HEHKOOYUSXOITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S)=N1 PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIQFLAUJKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-phenoxy-3-phenylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C)(OC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZEIQFLAUJKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQUGAMXXKOFLP-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=CC=C1)(C(C(=O)O)O)OC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(C1=CC=CC=C1)(C(C(=O)O)O)OC2=CC=CC=C2 ORQUGAMXXKOFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Запропоновано лікарський засіб, що має властивості інгібітору ендотеліну на основі похідних карбонової кислоти загальної формули (І), де R позначає форміл групу, карбоксил групу або залишок, що легко гідролізується до карбоксильної групи. R2 і R3 позначають алкоксил, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Х позначає атом азоту або групу СН. R4, R5 и R6 – згідно до визначення у формулі винаходу. Y позначає атом сірки або кисню, Z – атом кисню. Винахід дозволяє збільшити арсенал засобів зазначеного призначення.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к лекарственньім средствам на основе производньїх карбоновой кислоть, 2 обладающим свойствами ингибитора рецептора зндотелина.
Зндотелин представляет собой построенньїй из 21 аминокислоть! пептид, которьій образуется в зндотелий кровеносньїх сосудов и секретируется им. Зндотелин существует в трех изоформах: ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. Далее термин "зндотелин" или "ЕТ" будет означать одну или все изоформь! зндотелина. Зндотелин представляет собой мощньй вазоконстриктор, оказьівающий сильньй зффект на тонус сосудов. Известно, что связанное с 70 ним сужение сосудов обусловлено взайимодействием зндотелина с его рецептором (Маїшге, 332, 411 - 415. 1988;
ЕЕВЗ5 І ецЦегв, 231, 440 - 444, 1988 и Віоспет. Віорпувз. Кев. Сотт., 154, 868 - 875, 1988).
Повьішенное или отклоняющееся от нормь! вьіделение зндотелина вьІізьвает длительное сужение периферических и почечньх сосудов, а также кровеносньхх сосудов центральной нервной системь, что приводит к болезненньмм состояниям. Как сообщаєтся в литературе, повьішенньій уровень зндотелина 19 обнаруживаєтся в плазме крови у пациентов с гипертонией, острьім инфарктом миокарда, легочной гипертонией, синдромом Рейно, атеросклерозом, а также в дьжхательньх путях астматиков (Чарап ..
Нурегіепзіоп, 12, 79 (1989), У. Мазсшаг Меа. Віоїоду 2, 207 (1990), 9. Ат. Мед. Аззоїйіайоп 264, 2868 (1990)).
В соответствий с зтим вещества, которне избирательно ингибируют связьшвание зндотелина с рецептором, должньі противодействовать названньім вьіше различньм физиологическим зффектам зндотелина и позтому представляют собой ценньіе фармакологические препарати.
Известно лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов зндотелина, включающее производнье (1,4-хинолинокси)-метилбифенилкарбоновой кислоть! в качестве активного вещества (см. заявку ЕР Мо 0 498 723 А1, кл. СО7О 215/12, АБІК 31/395, 12.08.1992г.).
Задачей изобретения является разработка нового лекарственного средства, обладающего свойствами с 29 ингибитора рецепторов зндотелина, включающего активное вещество на основе производньх карбоновой (3 кислот.
Поставленная задача решаєтся предлагаемьм лекарственньм средством, обладающим свойствами ингибитора рецепторов зндотелина, которое в качестве активного вещества включаєет производное карбоновой кислотьї общей формульі (І) З й в2 со 6 ї ій - -
Кк /й с сн щі Щ ре І «
ВІ М-
Зо КЕ в3 « в которой
К означает формильную группу, карбоксильную группу или легко гидролизующийся до карбоксильной группь! остаток; «
В? и ВЗ означают алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех; 2 с Х означаєт атом азота или группу СН; й В" означаєет фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими остатками из группиь, "» включающей атом галогена, нитрогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, или пяти- или шестичленньій гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота и/или атом серьі или кислорода, которьій может бьіть замещен 1 - 4 «їз» атомами галогена и/или 1 - 2 остатками, вьібранньіми из группьї, включающий алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов е углерода от одного до четьрех, галогеналкюоксил с числом атомов углерода от одного до четирех, -І алкилтиогруппу с числом атомов углерода от одного до четьтрех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенильньсе остатки в свою очередь могут бьіть замещень! от одного до пяти атомами галогена и/или от о одного до трех остатками, вьібранньіми из группьії, включающей: алкил с числом атомов углерода от одного до
Та» четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четьрех; 2? означает атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четиьрех; о ВУ означаєт алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенньй или замещенньй фенилом, замещенньм один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода де от одного до четьірех, или фенил незамещенньй или замещенньй одним или несколькими остатками из группь, включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил с числом атомов углерода от одного до четиьрех, бо галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьюрех, алкилтиогруппу с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьтрех и алкоксикарбонил с числом атомов углерода от одного до четьрех; у означаєт атом серьі или кислорода; 7 означает атом кислорода. бо Получение соответствующих изобретению соединений исходит из зпоксидов ІМ, которье получают общеизвестньми способами, например, как зто описано в .). Магсп, Адмапсейд Огдапіс Спетізігу, 2 изд., 1983, с.
862 и с. 750, из альдегидов или кетонов || или же из олефинов ЇЇ: в бно
В? п Ш- в 0 д ж і; Кк с вої в В ра ІУ 70 вк Сени в шШш
Производнье карбоновьїх кислот общей формуль! МІ могут бьїть полученьі по реакции зпоксидов общей 75 Фформуль ІМ (в которой, например, К означает СООК У) со спиртами или тиолами общей формуль М, в которьх
В и 7 имеют приведенное в пункте 1 формуль изобретения значение: в- ім о Вбян о --- кб5-7-с-сн-он
І,
М Вів У
Для зтого соединения общей формуль! ІМ нагревают с соединениями формуль У, которье берут в избьтке, например, от 1,2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 мольньїх зквивалентов, при температуре 50 - 2007, предпочтительно при 80 - 15070. с
Реакция может протекать и в присутствий разбавителя. Для зтой цели могут применяться различнье о инертнье к используемьмм реагентам растворители. Примерами таких растворителей или, соответственно, разбавителей служат вода, алифатические, алициклические и ароматические углеводородьі, которье могут бьть и хлорированньіми, как, например, гексан, циклогексан, петролейньй зфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, четьіреххлористьій углерод, зтиленхлорид и трихлорзтилен, простье «Ж зфирьї, как, например, диизопропиловьй зфир, дибутиловьїй зфир, пропиленоксид, диоксан и тетрагидрофуран, кетоньї, как, например, ацетон, метилотил кетон, метилизопропилкетон и метилизобутилкетон, нитриль!, как, со например, ацетонитрил и пропионитрил, спиртьї, как, например, метанол, зтанол, изопропанол, бутанол и їч- зтиленгликоль, сложнье зфирь), как, например, зтилацетат и амилацетат, амидь кислот, как, например, диметилформамид и диметилацетамид, сульфоксидьй и сульфоньі), как, например, диметилсульфоксид и ч сульфолан, и основания, как, например, пиридин. «І
Реакция при зтом проводится предпочтительно в температурном интервале между 0"С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей.
Определеннье преимущества могут бьть полученьй в присутствий катализатора реакции. В роли « катализаторов при зтом могут вьіступать сильнье органические и неорганические кислотьіо, а также кислоть
Льюиса. Примерами зтому могут служить среди прочих серная кислота, соляная кислота, трифторуксусная - с кислота, зфират трифторида бора и алкоголять! титана (ІМ). а Соответствующие изобретению соединения, в которьїх у означает атом кислорода и остальнье заместители я имеют приведенное для общей формуль! | значение, могут бьіть полученьі, например, таким образом, что производнье карбоновьїх кислот общей формуль М), в которой заместители имеют приведенное вьше значение, вводят в реакцию с соединениями общей формульї МІ, т дк? г м- - УК я вІз-( Хо оо--к 1 - и с» 70 М з ль упо к в которой ВК означает галоген или БК 19-50»5-, причем КЗ может означать алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьюрех или фенил. Реакция предпочтительно протекает в одном из названньїх вьіше инертньх разбавителей с добавлением подходящего основания, то есть основания, которое вьізьвает депротонирование промежуточного продукта МІ, в интервале (Ф) температур от комнатной до температурь! кипения растворителя. ко В качестве основания может служить гидрид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, такая соль угольной кислотьї, как карбонат щелочного металла, бо Например, карбонат натрия или калия, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроксид натрия или калия, металлорганическое соединение, например, бутиллитий, или же амид щелочного металла, такой как диизопропиламид лития.
Соответствующие изобретению соединения, в которьїх у означаеєт атом серьі и остальнье заместители имеют указанное для общей формульй | значение, могут бьть получень), например, в результате 65 взаймодействия производньїх карбоновьїх кислот общей формуль! МІ, которне образуются по известньм способам из соединений общей формуль! Мі и в которьїх заместители имеют приведенное вьіше значение, с соеєдинениями общей формуль ІХ, в которой К2, ВЗ и Х имеют указанноеє для общей формуль! І значение. ва в?
М- вб-х-с-сн-о805в16 -( ! ; 2 - НЬ хо -- 1 : і шу вів М
УШ З
ІХ
Реакция предпочтительно протекает в одном из названньїх вьіше инертньїх разбавителей с добавлением подходящего основания, то есть основания, которое вьізьівает депротонирование промежуточного продукта ІХ, в интервале температур от комнатной до температурь! кипения растворителя.
В роли основания наряду с названньми вьше могут также служить такие органические основания, как третичньсе аминь, например, тризтиламин, пиридин, имидазол или диазабициклоундецен.
Соединения формуль! І могут бьіть также полученьі исходя из соответствующих карбоновьх кислот, то есть таких соединений формуль! І, в которьїх В! означает гидроксил, переводя их сначала обьічньмми методами в активированную форму, например в галогенид, ангидрид или имидазолид, и уже затем вводя их в реакцию с соответствующим гидроксильньім соединением НОВ 9, Зто взаймодействие может бьть проведено в обьічньх 2р растворителях и оно часто нуждаєтся в добавлений основания, в роли которого могут вьіступать названнье вьіше вещества. Обе зти стадии могут бьіть также упрощеньі тем, что карбоновой кислотой действуют на гидроксильное соединение в присутствиий водоотнимающего средства, например, карбодиимида.
Кроме того, соединения формуль | могут бьть также полученьй исходя из солей соответствующих карбоновьїхх кислот, то есть из соединений формуль! І, в которьїх В означает группу СОВ! и 2! означаєт ОМ, сч ге де М может бьіть катионом щелочного металла или одним зквивалентом катиона щелочноземельного металла.
Оти соли могут вступать в реакцию со многими соеєдинениями формуль Е /9-А, где А означает обьічную і) нуклеофильную уходящую группу, например, такие атомь! галогена, как хлор, бром, йод, или же арил- или алкилсульфогруппу, которая может иметь замещение атомом галогена, алкилом или галогеналкилом, например, толуолсульфогруппа или метансульфогруппа или же другую зквивалентную уходящую группу. Соединения «Її 30 формуль! В/9-А с реакционноспособньмм заместителем А известньі или могут бьіть легко полученьі по общим известньмм в зтой области способам. Зто взаимодействие может проводиться в обьічньїх растворителях и, со предпочтительно, с добавлением основания, в роли которого вьіступают вьішеупомянутье вещества. -
Предпочтительнь производнье карбоновьїх кислот общей формуль І, в которьїх В" и Б? имеют следующеє « значение: 3о В" означает пяти- или шестичленньій гетероароматический радикал, такой как фурил, тиенил, пирролил, - пиразолил, имидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, например, 2-фуранил, З-фуранил, 2-тиенил, З-тиенил,
З-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5Б-изоксазолил, З-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5Б-изотиазолил, 2-оксазолил, « 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 40 2-пирролил, З-пирролил, З-пиразолил, 4-пиразолил, Б-пиразолил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридил, о) с окса-2,4-диазолил, окса-3,4-диазолил, тиа-2,4-диазолил, тиа-3,4-диазолил и триазолил, причем "» гетероароматические фрагменть!, как зто указьівалось вьіше, могут нести от одного до пяти атомов галогена, " особенно фтора и хлора и/или 1 - 2 остатками, вьібранньіми из группьї, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех и алкилтиогруппу с 45 числом атомов углерода от одного до четьірех, фенил, феноксигруппу, фенилкарбонил, при зтом фенил может те бьіть замещен от одного до пяти атомами галогена и/или от одного до трех остатками, вьібранньіми из группьї, ї5» включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкоксил с числом атомов ш- углерода от одного до четьірех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четьрех, со 250 ВУ означает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенньй или замещенньй фенилом, замещенньм один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода
Т» от одного до четьірех, или фенил незамещенньй или замещенньй одним или несколькими остатками из группь, включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил с числом атомов углерода от одного до четиьрех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех.
ГФ) Особенно предпочтительньї соединения формуль! І, в которой В? и ВЗ означают метоксигруппу и Х означаєт
ГІ СН-группу. Далее предпочтительньї соеєдинения формуль І, в которой Б? и БЕЗ означают метоксигруппу, Х означает СН-группу, у и 7 означают атом кислорода и КЕ? означает алкил с числом атомов углерода от одного бо до четьірех.
В особенно предпочтительно означаєт возможно замещенньй фенил или ароматический гетероциклический остаток, содержащий один гетероатом, такой, как фурил или тиенил. 2? особенно предпочтительно означает фенил, которьій может бьть моно-, ди- или тризамещен атомом галогена, алкилом с числом атомов углерода от одного до четьірех и/или алкоксилом с числом атомов углерода 65 от одного до Четьірех.
Лекарственное средство согласно изобретению предлагает новье терапевтические возможности для лечения гипертоний, вьісокого легочного давления, инфаркта миокарда, стенокардии, острой и хронической почечной недостаточности, спазма церебральньх сосудов, церебральной ишемии, субарахноидальньх кровоизлияний, мигрени, астмьї, атеросклероза, зндотоксического шока, индуцированного зндотоксинами отказа Органов, внутрисосудистой коагуляции, повторного стеноза сосудов после ангиопластики и индуцированной циклоспоринами почечной недостаточности, а также при гипертонии.
Активность лекарственного средства согласно изобретению иллюстрируеєется результатами следующих опьтов.
Изучение связьівания с рецепторами 70 Для изучения связьвания применялись клонированнье человеческие клетки линии СНО с вніраженньіми
ЕТд-рецепторами и мембраньй мозжечка морских свинок с содержанием ЕТв-рецепторов более 6095 по отношению к ЕТАд-рецепторам.
Подготовка мембран
Клетки линии СНО с вніраженньіми ЕТА-рецепторами вьіращивают в среде Е/2о с 1095 фетальной телячьей 7/5 бііворотки, 190 глютамина, 100Е/мл пенициллина и 0,296 стрептомицина (фирма Джибко БРЛ, Гзйтерсберг,
Мериленд, США). Через 48 часов клетки промьівают солевьм раствором с фосфатньім буфером и в течение 5 минут инкубируют с фосфатньм буфером, содержащим 0,0595 трипсина. После озтого нейтрализуют добавлением средь! Е/о и отделяют клетки центрифугированием при 3009. Для лизиса клеток осадок после центрифугирования непродолжительно промьівают буфером для лизиса (5ммоль/л гидрохлорида ТРИС (трис-гидроксиметиламнометан) с рН 7,4 с 1095 глицерина) и после зтого инкубируют при температуре 4"С в течение 30 минут при концентрации 10 клеток на імл лизирующего буфера. Мембраньі отделяют центрифугированием при 200009 в течение 10 минут и хранят осадок в жидком азоте.
Мозжечки морских свинок гомогенизируют в гомогенизаторе Поттера-Злвейхема и отделяют зкспериментальньій материал дифференцированньм центрифугированием в течение 10 минут при 10004 и сч повторньм центрифугированием супернатанта при 200009 в течение 10 минут.
Опьїть! по изучению связьівания і)
Для опьїтов по связьіванию с ЕТА- и ЕТв-рецепторами мембрань! суспендируют в буфере для инкубирования (5БОммоль/л гидрохлорида ТРИС, рн 7,4, с ммоль/л хлорида марганца, 40мкг/мл бацитрацина и 0,295 альбумина бьічьей сьіворотки) при концентрации 50мкг протейина на один опьт и инкубируют с исследуемьм веществом или («фр зо без него при 257С с 25пкмолей (125/)-ЕТ (в опьіте на ЕТд-рецепторь) или с 25пкмолей (125/)-КА»з (в опьітте на
ЕТв-рецепторьї). Неспецифическое связьшвание определяют с 10 "моль/л ЕТі. Через 30 минут свободньй и о связанньій радиолиганд отделяют фильтрованием через фильтр из стекловолокна марки СРЕ/В (Ватман, Англия) їч- на сборнике клеток Скатрон (фирмь!ї Скатрон, Лиер, Норвегия) и промьівают фильтр ледяньім трис-буфером, рн 7,4, с 0,296 альбумина бьічьей сьіворотки. Собранную на фильтрах радисактивность количественно определяют т на жидкостном сцинтиляционном счетчике Паккард 2200 СА. ч;Е
Определение значения константьїь ингибирования (К ,) проводят методом нелинейного регрессионного анализа по программе Лиганд (ГІЗАМО).
В таблице А под номером опьітов приводится определенное в виде К, (|моль/л| активность соединений « формуль! І.
Таблица А - - ;» ; з щ» їз Функциональная система испиьтания іп міїго для поиска антагонистов зндотелиновьїх рецепторов подтипа А
Зта система испьітаний представляет собой основанньїй на клетках функциональньй тест на зндотелиновье - рецепторь Определенньюе клетки показьвают при стимуляции зндотелином 1 (ЕТ1) повьішение о 50 Ввнутриклеточной концентрации ионов кальция. Зто повьішение может бьть измерено на неповрежденньх клетках, заряженньїх чувствительньіми к кальцию красителями. їз» Изолированньсе из крьіс 1-фибробласть, у которьїх бьіло доказано присутствие зндогенного зндотелинового рецептора подтипа А, заряжают флуоресцентньім красителем фура 2-ан следующим образом: после обработки трипсином клетки снова суспендируют в буфере А (120ммоль/л хлорида натрия, 5ммоль/л хлорида калия, 1,5ммоль/л хлорида магния, ммоль/л хлорида кальция, 25мМмМоль/л
ГФ) М-2-гидроксизтил-пиперазин-М'-2-зтансульфокислотьі, 1Оммоль/л глюкозьі, рН 7,4) до плотности 2 . 10б/мл и инкубируют в течение 30 минут при температуре 37"С в темноте в растворе, содержащем фура 2-ан о (2мкмоль/л), плюроникс Е-127 (0,0495) и диметилсульфоксид (0,295), затем клетки дваждьі промьівают буфером
А и снова суспендируют до плотности 2 . 105/мл, бо В ходе опьтта непрерьівно регистрируют флуоресцентньй сигнал от клеток плотностью 2 . 10? клеток на 1мл при температуре З0"С и при значений длин волн возбуждения-излучения 380/510. К клеткам добавляют исследуемье вещества и после инкубирования в течение З минут с ЕТ1 определяют максимальное изменение флуоресценции. Отклик клеток на ЕТ1 без предварительного добавления исследуемого вещества служит контролем и приравнивается к 100905. 65 В таблице Б под номером опьїтов приведень! определеннье таким образом значения активности соединений формульі І в виде концентрации ингибирования Кибо (моль/лі.
Таблица Б
Испьіїтание ЕТ-антагонистов іп міго
Самцов крьіс линимй 50 весом 250 - З00г наркотизируют амобарбиталом, при искусственной вентиляции легких ваготомируют и деспинализируют. В кровеносньсе сосудь Агегіа сагоїїз и Мепа |дшіагіз вводят катетерь.
У контрольньїх животньїх внутривенное введение мкг/кг ЕТ1 приводит к вніраженному повьішению давления крови, которое сохраняется в течение длительного времени.
Подопьїтньім животньїм за 5 минут до введения ЕТ1 вводят внутривенно исследуемое соединение (мл/кг). 75 Для определения свойств зндотелиновьїх антагонистов сравнивают увеличение давления крови у подопьїітньх и у контрольньїх животньх.
Индуцированная зндотелином-1 скоротечная смерть мьішей
Принцип опьта заключаєтся в предотвращений вьізванной зндотелином скоротечной гибели мьшей от остановки сердца, которая, вероятно, обусловлена сужением коронарньх сосудов сердца, благодаря предварительному введению антагонистов рецепторов зндотелина. После внутривенной иньекции Т1Онмоль/кг зндотелина в обьеме 5мл на 1кг веса тела животнье погибают в течение нескольких минут.
Летальную дозу зндотелина-і во всех случаях проверяют на небольшой группе животньїх. При внутривенном введений исследуемого вещества обьічно уже через 5 минут следует иньекция летальной дозь зндотелина-ї1. При других способах введения время до иньекции зндотелина может бьть более Га продолжительньїм, достигая при необходимости нескольких часов.
Долю вьїживших животньїх протоколируют и зти данньіе используют для определения зффективной дозь, о которая защищает 5095 животньх в течение 24 часов и более от остановки сердца (ЗДрво).
Функциональньй тест на сосудах для антагонистов рецепторов зндотелина
В сегментах аорт кроликов после предварительного напряжения нагрузкой в 2г и релаксации в течение 1 «І часа в растворе Кребса-Гензелейта при температуре 37"С и значений рН между 7,3 и 7,4 сначала вьізьівают обусловленную йонами К" контрактуру. После отмьівки строят зависимость физиологического отклика от дозь о зндотелина до достижения максимального зффекта. -
Потенциальнье антагонистьї зндотелина наносят на другие препарать! зтих же сосудов за 15 минут до « начала проявления действия зндотелина на кривой доза-активность. Зффект зндотелина определяют в процентах от контрактурьі, вьізьіваемой ионами калия. У зффективньїх антагонистов зндотелина кривая « зависимости отклика от дозьі зндотелина сдвигается вправо.
Лекарственное средство согласно изобретению может вводиться обьічньми способами перорально или парентерально (подкожно, внутривенно, внутримьшечно, внутрибрюшинно). Возможно также их применение в « парах или в азрозолях через носоглотку.
Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от способа применения. Как правило, - с суточная доза действующего начала составляет примерно от 0,5 до 5Омг на кг веса тела при пероральном а введений и примерно между 0,1 и 1Омг на кг веса тела при парентеральном введений. ,» Лекарственное средство согласно изобретению может иметься в виде стандартньїх твердьх или жидких лекарственньїх форм, например, в виде таблеток, облаток, капсул, порошков, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или азрозолей. Зти формь! получают обьічньмми способами. При зтом активное вещество может т. перерабатьвваться вместе с обьічньіми лекарственньіми вспомогательньми средствами, такими, как связующие ї» для таблеток, наполнители, консервантьі, разрьїхрьттели, средства для регуляции текучести жидких форм, смягчители, смачиватели, диспергаторьї, змульгаторьі, растворители, средства для пролонгирования зффекта, - і антиоксиданть! и/или пропелленть! (см. Н.ЗисКег и др.: РПагтагешцізспе Тесппоїодієе, изд. Тиме, Штуттгарт, сю 50 1991). Полученнье таким образом лекарственнье формь! содержат обьічно активное вещество в количестве от 0,1 до 9095 масс. ї» Содержащиеся в качестве активного вещества в лекарственном средстве согласно изобретению соединения относятся к категории малотоксичньїх веществ.
Синтез соединений общей формуль МІ
Пример 1 о Метиловьй зфир З-метокси-3-(3-метоксифенил)-2-гидроксимасляной кислоть! в 200мл абсолютного метанола растворяют 19,5г (в8вммолей) метилового зфира їмо) 3-(З-метоксифенил)-2,3-зпоксимасляной кислотьі! и добавляют 0,їмл зфирата трифторида бора. Перемешивают при комнатной температуре 12 часов и отгоняют растворитель, остаток растворяют в зтилацетате, промьівают бо раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается 21,1г слегка желтоватого масла. Вьїход 9495 (смесь диастереомеров в соотношений 1:1).
Пример 2
Метиловьй зфир З-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть
В 150мл бензилового спирта растворяют 9,6бг (боммолей) метилового зфира 3-фенил-2,3-зпоксимасляной б5 кислотьі и добавляют 0,5мл концентрированной серной кислотьі. В течение б часов перемешивают при 507С и охлаждают до комнатной температурь. После нейтрализации раствором бикарбоната натрия отгоняют избьіточньій бензиловьій спирт в вьісоком вакууме и очищают остаток флзш-хроматографией на силикагеле смесью н-гексан/зтилацетат в соотношений 9:1. После отгонки растворителя остается 6,5г бесцветного масла.
Вьіход 4395 (смесь диастереомеров в соотношений 3:2).
Аналогичньіїм способом получень! все приведенньсе в таблице 1 соединения. ві
Й во-о-с-сноон
В? соосна вв ввіднаттил со і 2 см щі о - зо Фо щі м
Синтез соединений общей формуль! | З
Пример З
Метиловьй зфир З-бензилокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-оксимасляной кислоть в д4Омл диметилформамида растворяют Зг (1Оммолей) метилового зфира « дю З-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть! (соединение 1.2) и добавляют 0,Зг (12ммолей) гидрида з натрия. Перемешивают 1 час и добавляют после зтого 2,2г (1Оммолей) с 4,6-диметокси-2-метил-сульфонилпиримидина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 :з» часов осторожно гидролизуют добавлением 1О0мл водьії, с помощью уксусной кислоть! устанавливают значение рН 5 и отгоняют растворитель в вьісоком вакууме. Остаток растворяют в 100мл зтилацетата, промьівают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К остатку добавляют 1Омл метил-трет.-бутилового їз 15 зфира и отсасьвают образовавшийся осадок. После вьісушивания остается 2,4г белого порошка.
Вьіход 5595 (смесь диастереомеров в соотношении 1:1), т.пл. 115 - 117760.
Її Пример 4 - З-Бензилокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-оксимасляная кислота
В смеси 2О0мл метанола и 2Омл тетрагидрофурана растворяют 1,4г (Зммоля) метилового зфира (95) 50 З-бензилокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)оксимасляной кислотьі (пример 3) и добавляют 3З,7г
ГТ» 1096-ного раствора гидроксида натрия. В течение 6 часов перемешивают при 60"С и 12 часов при комнатной температуре, оттоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в 100мл водь и зкстрагируют зтилацетатом для удаления непрореагировавшего сложного зфира. Затем с помощью разбавленной соляной кислоть устанавливают значение рН водной фазь 1 - 2 и зкстрагируют зтилацетатом. После вьісушивания над 59 сульфатом магния и отгонки растворителя добавляют к остатку немного ацетона и отсасьвают образовавшийся
ГФ) осадок. После внісушивания остается 1,2г белого порошка.
ГФ Вьїход 88595 (смесь диастереомеров в соотношениий 3:2), т.пл. 16572 (с разложением).
Пример 5
Метиловьй зфир З-бензилокси-3-фенил-2-((4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-тисо|-масляной кислоть! 60 в 5Омл метиленхлорида растворяют 11г (25ммолей) метилового зфира
З-бензилокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть (соединение 1.2), добавляют Зг (ЗОммолей) тризтиламина и при перемешиваний прибавляют по каплям 3,2г (28ммолей) хлорангидрида метансульфокислоть!. В течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, промьівают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в диметилформамиде и при температуре 0"С прибавляют к суспензии 12,9г бо (/бммолей) 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола и 8,4г (10О0ммолей) бикарбоната натрия в 1О0мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и еще в течение 2 часов при 607"С вьіливают в їл водьі со льдом и отсасьвают образующийся осадок. После вьісушивания остается 3,2г белого порошка.
Вьіход 2995 (смесь диастереомеров в соотношений 1.1).
Аналогично вьішеприведенньім примерам получают указанньсе в таблице 2 соединения. 70 ! М в6-о-с-сн-х--Ї 7 їз бо -в1 МТ осн й ер я1111111к, я кудюстереморя ти со везе мембоосв 000116 22 Бе 111 Фен Мемто, он 0000032 16Бірам, 25меня 000 оятожюнию Межеобсн 00011061 24, 0 Мемл/ // бФторфенил Мемло ОН 21 вБ-во
Во Ева ШШЕЛЕ, (Б: 1), (93 - 95) 28 Мети) 0 ЗМеююжфенит Мемто, ОН втотво, 210меня 000 оМешижент Межеобсня 000310 122712 сч го 28| 0 Мешмл/ 2Метлфенил/ Мемло ОН 35-37 о 710000 меж зМеикюни Мембоосв 00170062 200оМеми; 000 ЗМемлфениїо о Мемто) ОН 130-132, 2000 Мем 00 аМемвени| Мемтоссні 00110 99-105 213, Мем яМетилжент Мемло, он мБОт, « » 2м000меня 000 Яр Межтобсня 000100 мств с 215,00 Мем; 000 явромфенято о Мемто) ОН 189-190, 218000 Мен 00000 опяридиу о Мемпосст 000210 в. мету 00000 блиридяя о Межбоома 00000000 1765-76 « 218000 Бе 000 Кжлорфечиі Межтеосні 00110 2-1а, » 219 хюлряих 0 отоюнию Метою 00410521 ій 220 изодролит 0 обтрфеня о Мемто, ОН/10000210 43-45, 220 Меж 000 асо Мемпоссні 00011 122-125 222, Мем 0 летюрфени! Мемло он/0000031 70172, ч о 2250 Бест 0 ЗМетжент Межтобсн 001108455 З с 224! Бвенмл/ ЗМетмлфенил Мемло ОН 54-16 . 25000 меж 000 ахложюнн о Мембоосв 00017062 г» 220 Мемл/ 000 Я хлорфенит о Мемто, ОН/100005710 206. 20т, 2/оме 0000000) оплоссв 0000100 ев 4 2) мем 0000000сени змо оно моз, 2 2250 Бест 000 ятожюнию Межеобсн 00110867 г 230 Бена 000 кетрфеня о Мемто, ОН 1Б8С1БИ, зятем 000000) Мемпоосні 000010 152-163 іх Оззодотрбени 00000 бен Мемло он/000073, 160162,
Фо Фазяврмбеют 000000бенн 0 Межтобсня 000910тв8- тв ї» ОвзаяБромоенит 00000 Фени Мемло, ОН 203-204, 235 Бетто боти Мемпоссні 00010 129-130 за 00000 Беж) 0 боторденилімемл с/р 1орроо гот, з 231 Бе авющрент межі сосна 11 тво 53000000 Бен 00 У Бромфенил Мем 00000000ОН01155О1БВ, о 259, Бених ЯМемоееню Мети 0 Осн 11 место з 24 Векмл 4Метлфенил мем 0. ОНЖт вв тво, 24/00 бен ом 00 об5 тост во 54/11 Ба 00000 сени змо. оН то 82-98, 259 імежвент меми оон тот 4,111 вл яМмемфент Мем 0... ОН 110 масло, 24500000 жу но об 11, 24/11 мем 00000 оум Но он Яма, 65 147 4-Хлорбензил Фенил Метил| О ОосНнЗ 1:01172 - 174 за, ахлорбенат! 00 сешлімен іо, 1 онф то, во-вт, 29 Звуті зБющюню межі с сна 0066 о 00000000 2Бумл/ 0 4 Бромфенил Мел 0) 0000 ОН пОИБ3-ТБА ; 25000000 жпроли 00 коорфени меми 000 оон 911912 550000 нпромло 0 зотюрфенилімемл 00000000 871104 106, 255 Мем ЗНирхенименто оса 11701210 25/00 Мет ЗНитрофенилмеми 01100 ОН 1 6Б1та,
Б 0000000 МетлоіТтрифторметилфенил метил 0000 ОСНз 0 ТО12- 3 т Зб) 0000000 Мел трифторметилфенилімети 00 ОН 10 б8-тО, 2511 Мем 0000 зле но оса тт) воно зв 0000000 мем 00000 Злиянт Но ОН масло, 255 алое 00000сенюп мето 00 оон отри? я 250 яхложенит 00000сеню меж 000 ос 010воют 2500000ми000000зени ато 00осна тарою 25/11 мем 0000000 Фен змо 000 ОН 0133136, 255 Бен! ЗМетжсюренютметт о оон 31 вв-в7 500000 Бен ЗМетюжфенилімент 0 ОН 10165, 26500000 Бенаил/ З Метоксифенил метил 0 0000 ОН 0210138. 140
Зв| боентеми 0 Фент меми 0) оН 1047-49,
ООН НО З ННС НС НН ЗУ НЕТ НАС У ве 00000000оМем) 000000 Зуб оно плизі-тз волоть 00000зенп ен о 000 оон 21161152 сч тов Трифтормелиляеняит 00000 Фени Мем 0000000ОНО1100 масло, о 27/00 аоторвнют 0000 сенименто 0 оса 21Итостт 21, Зетюрбанюї 0000 Фени мем 0 000ОНО 1060162, 27, боторбенат 0000 Фенилімемл 0.000008, - ю 27 Зяорбаюи 0000 сен меж о 00 оон 11 втовв зт, Зетюрбени! 000 Фенилмемл 000 ОН 41195197, Фо
ЗТ, Зоторбенаят 000 Фениліметл 00 Ома 35125060, м 211000 яоторбенилі 000000Фенил Мем 00 Осн 12 в, «
Синтез соединений общей формуль МІ «т
Пример 6
Метиловьй зфир З3-фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть!
Смесь 28,2г (0,Змоля) фенола и 19,2г (0,1моля) метилового зфира З-фенил-2,3-зпоксимасляной кислоть нагревают в течение б часов при 1007"С. После отгонки избьточного фенола в вьісоком вакууме и « 20 хроматографической очистки остатка на силикагеле смесями гексана и зтилацетата получают 17,9г слегка з с желтоватого масла.
Вьіход 62,595. :з» Пример 7
Метиловьй зфир 3-(4-бромфенил)окси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть
Смесь 51,9г (0,Змоля) 4-бромфенола и 19,2г (0,їмоля) метилового зфира З3-фенил-2,3-зпоксимасляной їх кислотьї! 8 часов перемешивают при температуре 1007 и 12 часов при комнатной температуре. После отгонки избьіточного фенола остаток очищают с помощью флзш-хроматографии (силикагель, н-гексан/зтилацетат 9:1). ве Получают 7,2г белого твердого вещества. -І Вьход 20905, т.пл. 133 - 13576.
Аналогично получают приведенньсе в таблице З соединения (95) їх в : о 85-о-с-сн-он юю В соосну і врокртго бо бо 3.6 Фенил 2-Тиенил | Метил масло
Синтез соединений общей формуль!
Пример 8
Метиловьй зфир З3-фенокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-оксимасляной кислоть 70 в д4Омл диметилформамида растворяют 4 Аг (154ммоля) метилового зфира
З-фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислоть! (соединение 1.1) и прибавляют 0,46бг (18,4ммолей) гидрида натрия. Перемешивают 71 час и добавляют З3,4г (154ммоля) 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидина.
После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре осторожно гидролизуют добавлением 1Омл водьі, с помощью ледяной уксусной кислоть! устанавливают значение рН 5 и отгоняют растворитель в /5 Внісоком вакууме. Остаток растворяют в 100мл зтилацетата, промьівают водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К оостатку добавляют Омл метил-трет-бутилового зфира и отсасьвают образовавшийся осадок. После вьісушивания остается 1,6бг белого порошка.
Вьход 245905, т.пл. 143 - 1456
Пример 9
З-Фенокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-оксимасляная кислота
В 20О0мл метилового сспирта и 40Омл тетрагидрофурана растворяют 1,3г метилового зфира
З-фенокси-3-фенил-2-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-оксимасляной кислотьі (пример 8) и добавляют 3,7г 1096-ного раствора гидроксида натрия. Перемешивают в течение б часов при 60"С и 12 часов при комнатной температуре, оттоняют растворитель в вакууме и растворяют остаток в 100мл водьі. Непрореагировавший сч сложнНьІій зфир зкстрагируют зтилацетатом. В заключение в водной фазе с помощью разбавленной соляной кислотьі устанавливают рН 1 - 2 и зкстрагируют зтилацетатом. После вьісушивания над сульфатом магния и о отгонки растворителя остется 1,0г белого порошка.
Вьход 79,7905, т.пл. 50 - 5576.
Пример 10 «
Метиловьй зфир З3-фенокси-3-фенил-2-((4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-тисо|-масляной кислоть! в 5Омл метиленхлорида растворяют 7,2г (25ммолей) метилового зфира со
З-фенокси-3-фенил-2-гидроксимасляной кислотьі, добавляют Зг (ЗОммолей) тризтиламина и при їч- перемешиваний прибавляют по каплям 3,2г (28ммолей) хлорангидрида метансульфокислотьі. При комнатной температуре перемешивают 2 часа, промьівают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. «
Остаток растворяют в 100мл диметилформамида и прибавляют полученньїй раствор при температуре 07С при « перемешиваний к суспензии 12,9г (75ммолей) 4,6-диметоксипиримидин-2-тиола и 8,4г (10Омолей) бикарбоната натрия в 100мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре и еще в течение 2 часов при 60"С вьіливают в 1 литр водь со льдом и отсасьявают образовавшийся осадок. После вьісушивания остается 4,2г белого порошка. « 20 Вьход 3895. з с Аналогично вьішеприведенньім примерам получают приведенньсєе в таблице 4 соединения.
І» в осн» м 2» вб-о-с-сн-ун е ві со-в! М -1 осн,
Ф пе р0000ккокртяте рвен0000еню мето осньо, остов с» яв вени Мем оно во-в5 8вен0000оен мем) оно зв яа|равюююню 0000веню Мет осньо, 17155 ав аврюмфеня| 000 Фени Мел ОН) 165-160, о яв зотюрдеи Фени Мемо осно пово, ю ат отри 00 Фен Межі оно 170717, яр веюррени 00 Фени Мет осньої 87 во яв зотрфент 00 бен Мем оно 167-165 яю аотреи Фени Мем остіо пвоте я аеюрфент 00 Фен Межі НО 122-125, ав яхлюрдфент 0000оен Мет Оснео жест, з) ахлорфент! 00 бен Мем ОНО 94-95 бо 4.14 4-Метил-фенил Фенил| Метил| ОСНУЮЮ| 100 - 114
С юоврметмефент| 000озени| мем; оно место а6)000сеня 0 ооторрени Мет осньо, 150-152 яті Фенип| 2Фторфенил! Метл| ОН! 184-196) ; 0000 пеню вметюжрюттмемт осно | место, 8000010 вени зМетююифецилметми СНО масло 7700010 вен) авюжееню мемуоснуо тт, я 01100 вени «вроженю меми ОН маст, зметкени! сени мемлосняо Тв т 777423 Зметкфреня Фенилметми ОНОЛоб-то яз пюрродидфенях 00 бен Мети Осно ого, 7 ов луводропилфент Фент меми НО 230, 7я5000000зент| ахложеню меми оснао маса, й 111000 вен а хлорфенилмеми оно 90-52 20010100 вен меми меми оснуопте-тво явно омефея меми оно
Змететент! сени метмлосньо о5-1, яв зМетдсения 0 Фенилмеми НО 80-85 2 аа дено зметюмя меми оснаото-та 7733 вешл амомкюн Мем оНОтве-твУ 000000 вен зМметкюння Мемліосньо мес,
Б Фенило ЗМетилфенил Мел. ОНОБВ-Т6ОЇ ав амелююренит 00 семи меми осно о вт вв сч 2 731 амеююютених сени мом ОНІОЛОЄТОт, о авеню) алпорфенитмети осно оео-те 300000 вени аоторденятмеми оно 99-10 а ямежтютент! 00 сен Мети Осно тво 16, їй зо а аметмлюєфених 00 сених меми! оно ме-ово, 0 зоеяльеьоутуе 0 сені меми остео тов о о 7 зовялрервутлсюних 0 Феняліметл сно 259 ча весен змову твоя 11100 вен000оенил зму оно ві-вв з зв зле акеюютрент сени мети основ ств - аа атидроююфенні 0 Фенилметми оно) 80-59 « дю
Claims (1)
- Формула винаходу -о- 1. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов зндотелина, включающее "» активное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества включает производное карбоновой кислотьї общей формуль! (1): ї» ві Е- -І тою В-2- -0-- н-ї-х Х й Е 29 в которой ГФ) К означает формильную группу, карбоксильную группу или легко гидролизующийся до карбоксильной группь! юю остаток, В? и ВЗ означают алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, Х означаєт атом азота или группу СН, В означаєт фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими остатками из группь, включающей атом галогена, нитрогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, или пяти- или шести членньій гетероароматический радикал, содержащий от одного до трех атомов азота и/ или ве атом серьі или кислорода, которьій может бьть замещен 1-4 атомами галогена и/или 1-2 остатками, вьібранньіми из группьї, включающий алкил с числом атомов углерода от одного до четьрех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьрех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкилтио- группу с числом атомов углерода от одного до четьірех, фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенильнье остатки в свою очередь Могут бить замещень от одного до пяти атомами галогена и/или от одного до трех остатками, вьібранньми из группьї, включающей: алкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алюоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех, галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех и/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до четьрех, 2? означает атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четиьрех, ВУ означаєт алкил с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенньй или замещенньй фенилом, замещенньм один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода от одного до четьірех, или фенил незамещенньй или замещенньй одним или несколькими остатками из группь, включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил с числом атомов углерода от одного до четиьрех, 75 галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкилтиогруппу с числом атомов углерода от одного до четьірех, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четьірех и алкоксикарбонил с числом атомов углерода от одного до четьрех, У означаєт атом серьі или кислорода, 7 означает атом кислорода. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) « (зе) у « «- . и? щ» щ» -і (95) с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4411225A DE4411225A1 (de) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
PCT/EP1995/001099 WO1995026716A1 (de) | 1994-03-31 | 1995-03-23 | Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA44734C2 true UA44734C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=6514334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA96104109A UA44734C2 (uk) | 1994-03-31 | 1995-03-23 | Лікарський засіб, що має властивості інгібітора ендотеліну |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5840722A (uk) |
EP (1) | EP0752854B1 (uk) |
JP (2) | JP4001622B2 (uk) |
KR (1) | KR100365629B1 (uk) |
CN (1) | CN1070701C (uk) |
AT (1) | ATE204471T1 (uk) |
AU (1) | AU695193B2 (uk) |
BR (1) | BR9507231A (uk) |
CA (1) | CA2186784C (uk) |
CZ (1) | CZ290684B6 (uk) |
DE (2) | DE4411225A1 (uk) |
DK (1) | DK0752854T3 (uk) |
ES (1) | ES2162916T3 (uk) |
FI (1) | FI118589B (uk) |
GR (1) | GR3036606T3 (uk) |
HR (1) | HRP950115B1 (uk) |
HU (1) | HU228063B1 (uk) |
IL (1) | IL113137A (uk) |
NO (1) | NO310497B1 (uk) |
NZ (1) | NZ283333A (uk) |
PL (1) | PL179580B1 (uk) |
PT (1) | PT752854E (uk) |
RU (1) | RU2163808C2 (uk) |
SI (1) | SI9520048A (uk) |
TW (1) | TW382594B (uk) |
UA (1) | UA44734C2 (uk) |
WO (1) | WO1995026716A1 (uk) |
ZA (1) | ZA952614B (uk) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19536891A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Basf Ag | Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19636046A1 (de) * | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
NZ502660A (en) * | 1997-09-04 | 2002-02-01 | Basf Ag | Pyrimidyl- or (oxazolyl- or thiazolyl-)oxy substituted carboxylic acid derivatives useful as mixed ETA/ETB endothelin-receptor antagonists |
WO1999023078A2 (de) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Basf Aktiengesellschaft | Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten |
DE19806438A1 (de) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
DE19809144A1 (de) * | 1998-03-04 | 1999-09-09 | Basf Ag | Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
DE19809635A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Basf Ag | Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
WO2002064573A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten |
US20040204422A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
EP2118073A2 (en) * | 2007-02-02 | 2009-11-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Selective endothelin type-a antagonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0517215B1 (en) * | 1991-06-07 | 1998-09-02 | Ube Industries, Ltd. | Pyrimidine or triazine derivative, process for preparing the same and herbicide using the same |
DE4313412A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
-
1994
- 1994-03-31 DE DE4411225A patent/DE4411225A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-09 HR HR950115A patent/HRP950115B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 WO PCT/EP1995/001099 patent/WO1995026716A1/de active IP Right Grant
- 1995-03-23 UA UA96104109A patent/UA44734C2/uk unknown
- 1995-03-23 BR BR9507231A patent/BR9507231A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-23 JP JP52539195A patent/JP4001622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 NZ NZ283333A patent/NZ283333A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 CN CN95193167A patent/CN1070701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 HU HU9602695A patent/HU228063B1/hu unknown
- 1995-03-23 KR KR1019960705420A patent/KR100365629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 AT AT95914301T patent/ATE204471T1/de active
- 1995-03-23 AU AU21356/95A patent/AU695193B2/en not_active Expired
- 1995-03-23 US US08/718,377 patent/US5840722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 PT PT95914301T patent/PT752854E/pt unknown
- 1995-03-23 DK DK95914301T patent/DK0752854T3/da active
- 1995-03-23 EP EP95914301A patent/EP0752854B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 RU RU96121628/14A patent/RU2163808C2/ru active
- 1995-03-23 SI SI9520048A patent/SI9520048A/sl unknown
- 1995-03-23 DE DE59509537T patent/DE59509537D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 CA CA002186784A patent/CA2186784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 PL PL95316563A patent/PL179580B1/pl unknown
- 1995-03-23 ES ES95914301T patent/ES2162916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 CZ CZ19962873A patent/CZ290684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 IL IL11313795A patent/IL113137A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 TW TW084103012A patent/TW382594B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 ZA ZA952614A patent/ZA952614B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964121A patent/NO310497B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 FI FI963885A patent/FI118589B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-12 GR GR20010401467T patent/GR3036606T3/el unknown
-
2007
- 2007-02-15 JP JP2007034659A patent/JP4769742B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA44734C2 (uk) | Лікарський засіб, що має властивості інгібітора ендотеліну | |
CN101679297B (zh) | Lxr和fxr调节剂 | |
RU2480463C1 (ru) | Пиридилокси производные, полезные в качестве активатора/модулятора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (ppar) гамма | |
EP1044970B1 (fr) | Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO2002088110A1 (fr) | Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline | |
NO832632L (no) | Anti-ischaemiske og antihypertensive dihydropyridin-forbindelser | |
US20200115357A1 (en) | Liver x receptors (lxr) modulators | |
BE898383A (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique. | |
US20190276448A1 (en) | 1 h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
EP3154944B1 (en) | Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors | |
PL96883B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ | |
DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
EP1027338A2 (de) | Neue carbonsäurederivate, die amidseitenketten tragen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten | |
US7465744B2 (en) | Triazole compounds and the therapeutic use thereof | |
JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
JP3067131B2 (ja) | 医薬組成物 | |
WO1996020177A1 (fr) | Derives pyrimidiniques | |
EP0862550A1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
JP2790065B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法 | |
IE51498B1 (en) | Novel polyazaheterocyclic compounds,process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
JPH01121269A (ja) | 1−アシル−2,3−ジヒドロ−4(1h)−キノリノン−4−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 | |
CN102639527B (zh) | 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 | |
DE19806438A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung | |
KR840001570B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
JPH09136873A (ja) | アルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾患用剤 |