HU228063B1 - Use of pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives to prepare pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

A vegyületek specifikusan gátolják az endotelin receptorhoz való kötését, és antagonizálják az endotelin különböző élettani hatásait is, ezért értékes gyógyszerhatóanyagoknak tekinthetők.

I

Η V0MD Ar ü<.m.uÁ2M Ii * φφ φ φ φ · φ φ φ φφφφ «φφφ φφ φ φφ

Α ΚPírímidín- vagy tríazia-karhensav₇származékok -gyógyászati felhasználáshoz ' 6 ... ' -.LODWIGSMAFEMrBE ·

Feltalálók:

BAÖMANN Ernst, VOGELBACHER üwe JoseE RHE INH E í MER Joachnn, KLINGE Dagmar, RIECHERS Hartmut, KROGER Burkhard, / BÍALOJAN Siegíhed/

DUDENMOFEN, DE LüpXíGSHAFEN,. DE LUDWÍGSHAFEN, DE HEIDELBERG, DE LUDWÍGSHAFEN, DE LIMBÜRGERHOF, DE ofte.rs.heim;

WERNET Wolfgang, UNGER Lilighe,

RASCHACáManfred,

HASSLOCH,

LUDWÍGSHAFEN,

WEISENHEIM,

A bejelentés napja/1995,01

Elsőbbsége; .^94.03.31,, F44 11 225.

A nemzetközi bejelentés száma; PCTZEP95/01Ö99

\..A..üemzetközi-közzefétel;.száma;. WQ.9S/26.216.

« » » 4 « « találmány '^tonnyc^' karbonsavszármazékok gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.

Az endotelin 21 arainosavbóí álló peptid, amelyet a vérerek endotheisejtjei állítanak elő és választanak ki. Az endotelin három izomer, az ET-l, E’T-2 és ST-3 tormájában létezik. A következőkben az endotelin” vagy “BT megnevezés az endotelin egyik vagy összes izomerjét jelenti. Az endotelin hatékony érszűkitő és erős hatást fejt ki az értónusra. Ismeretes, hogy az érszűkito hatást az endotelinnek a receptorához történő kapcsolódása okozza ( Natúré 332, ' 411-415 {1983); FEBS Letters 231, 44Ό-444 {19:88}; és Bíochem. Bíophys. Rés. Commun. 154, 838-875 íl 958)] .

Az endotelin fokozott vagy abnormális kibocsátása a periférikus, renáiís és agyi erek tartós összehúzódását okozza, ami megbetegedéseken vezethet. Irodalmi leírások szerint hipertóniás, akut szivínfarktusos, pulmonárís hipertóniás, Raynaud-szindromás és ateroszkierőzisos szenvedő betegeknél és asztmatikus betegek légutaiban az endotelin fokozott piazmaszintjét állapibot ták meg [ Japan a. Hypertension 12, 79 {1989}; J. Vascular Med. Biology 2_, 207 (1993); és u. Am. Med. Association 2 64, 2368 Í192Ö)} .

A fentiek alapján várható, hogy olyan vegyületek, amelyek as endotelinnek a receptorhoz való kötését specifikusan gátolják, antagonizálják az endotelin fencemiícett különböző élettani hatásait is, és ezért értékes gyógyszereknek tekinthetők.

Megállapítottuk, hogy bizonyos karbonsavszármazékok jó inhibitorai az endotelin receptoroknak.

A találmány tárgya az (I) általános képletü vegyületek felφ » ** φφ φφ * Φ * Φ Φ Φ X * Φ φ χ χ φ

X Φ Φ φ φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φ φφ ϊ ο ^! .,,ρν-' /

----.-------használása gyógyszereky''eisősorban endotelin—receptorok inhibitorainak előállítására. Ay- <Λ m-a·.,,·;. y._rb-,.

S; --·; ü(x<P o-<- í=s- í S<-.<-O: >-.-.-;..χ. <-

,.-,,.-:»...-.-.Op·· á s 7,f; -.Λ X:í ·;:0ν,Ρ1 Ü:..Ο./;-: <- C-V ppl.lpp A találmány szerinti karbonsavszármazékok szerkezetét az \. inMfex (1) általános képlet szemlélteti, amelyben , _; \ PbP :á ···-Ό --···..·i ,.jelentése forrni lesöpört, -CCpH csoport vagy eghly-COOH csőFŐ

R· porttá hidrolízáható- csoport;

jelentése hdogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 .szénatomos alkilcsoport, 1-4 szánatomos alkoxi-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos’alkil)-tio-csoport;

jelentése nitrogénatom vagy -CRŐ'’- általános képletű csoport, amelyben RP jelentése hidrogénatom v-agy az Rl csoporttal együtt 3- vagy 4--tagú alkilén- vagy alkenilénláncofc képez, amelyben adott esetben egy metiléncsoport helyett oxigénatom van;

jelentése halogénafc-om, 1-4 .szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxr-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkilí-tio-csoport vagy az R” az R~' csoporttal együtt a fentiekben meghatározott módon 5- vagy δ-tagú gyűrűt képez.;

jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4: szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-S szénatomos alkoxi)-karbonü-, fenil.-, fenoxi- vagy .fenil-karbonil-csoporttai lehet szubsztltuálva, ahol a fenti-csoportok 1-.5 halogénatemmal és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos

.4

X * ♦.♦· «♦♦·» X Φ Φ φφ alkil-, halogénezett 1-4 szénatornos alkil.-, 1-4 szénatornos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi~ és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva; .1-10 szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halogénatomot hordozhat, és egy öttagú ....... 1-3 nitrogénatomot és/vagy egy kén vagy oxigénatomot tartalmazó — heterociklusos aromás gyűrűvel van szubsztituálva, amely 1-4 halogénatomot és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (.1-4 szénatornos alkil)-tio-, és/vagy fenilcsoportot hordozhat;

3-12 szénatomos eikloalkil- vagy 3-1.2 szénatomos eikloal.kenll-osoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és 1-5 halogénétoroméi és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-8 szénatornos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonil.-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenalcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy .1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett '1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatornos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-ceoport, amelyek mindegyike 1-5 haXogénatómmal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil) -tio-, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-8 szénatornos alkoxi)-karbonil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil* «

Λ φ χ »«β φ x φ φ < *

X* ««»* XX ΦΦ Φ> » χχ ⁵

X ,- ' -karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol, a feni.

portok 1-5 halogénatomot -és/vagy 1-3 számú 1-4 szára' alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 széna· alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

a t o íTí o t v a g y c	xigénatom-ot tartalmazó — netsrocinusos aromás
gy'jiXuv ·<ά·ίΤί0χγ	1-4 haiogénatommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szén-
atomos alkui-	, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szén-
ét omos alkon	1-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4
szénatomos al	kil.) -t.io-, fenil-, fen-ox.1- vagy fenil-karbonil-
C S O:pO x O id a J.	e-het szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5

halogénezett	1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
halogénezett	1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos

alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

: ΤΊ 3 f* γ* £·. ·~”	ciano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos: alkil-, haló-
oé n eze 11 I—4	szénatomos alkil-, 1-4 szán-atomos alkoxi-, ha-
logénezett 1-	4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos

szénatomos al	kil)-aminocsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
R* és R~ a szomsz.	idős szénatommal együtt a-8 tagú ^gyűrűt képez,
amely egy ox;	.gén vagy kénatomot tartalmazhat, és 1-3 halo-
génatommal, 1	-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénato-
mos alkil-,	..-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szén-
aromos aikoxi	- és/vagy (1-4. szénatomos alkiI.)-tio-osooorttal

lehet szobszt 1 teáivs;

ϋ jelentése hidrogén.atotg 1~4 szénswos alkil-, 3-6 szénstomos aikenil~, 3--6 szénatomos aikinil-, 1-3 szénatomos oikloaikii-, halogénezett 1-1 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil(1-4 szénatomos alkili-tzo-(1-4 szénatomos alkil) - vagy fenilcsoport, vagy sz és fk egyért a fentiekben meghatározott módon 3-8-tagd gyérül képez;

n' jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos aikenii-, 3-6 szénatomos aikinil- vagy 3-8' szénatomos cikioaikiicsoport, amely egy vagy több halogénatommai, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (3-6 szénatomos aikenii;-oxi-, )3~6 szénatomos oikini1>-oxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, íl-4 szénatomos alkil)karbonéi--, m).~4 szénatomos ad.koxr ;-karbonti-, ; 1 -4 szenatomos alkil)--amino-, dl(1-1 szénatomos alkil!-amino- vagy fenllosoporttai vagy olyan fenil- vagy fenoxi-osoporttad. lehet szobszritaái.va, amelyek egyszeresen vagy többszörösen, 1-3 haiogénatommad. _f nitro-·, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, nalogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos sikoxi··, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil;-tio-csopozttal szobsztifoáitak; vagy fenil- vagy naftilesöpört, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nlt.ro-, ciano-, hídroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, balogenezett 1-4 szénaiomoS: alkil-, 1-4 szénatomos alkoxl-, halogénezett 1-4 szénatomos ai.koxi-, fenoxi·, (1-4 szénatomos alkil;-tio-, (1-4: szénatomos aíkid.)-aminovagy dl. (1-4 szénatomos alkil-amino) “Csoporttal leΦ hetnek szubsztítuálva; vagy vagy vagy o:

ő-tagú — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénígénatomot. tartalmazó — heterociklusos· gyűrű, amely

1-4 halogénétómmal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett i-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fen.il-, fenoxi- vagy ferail-karbonil-csoporttal lehet szubsztítuálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos al.ki.l-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi··· és/vagy (i-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

Y jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés; és jelentése kén- vagy oxigénatom..

A találmány szerinti vegyületeket (IV) általános képletű epoxidokból állíthatjuk elő, amelyek ismert módon ( J. March, Advanced Organic Chemístry, 2nd ed., 862, 750 (1983); (11) általános képletö aldehidekből vagy (III) általános képletű ketonokból nyerhetők.

A (VI) általános képletö karbonsavszármazékok a (IV) álta10 lános képletű epoxidok — amelyekben R jelentése például -COOH általános képletű — és az (V) általános képletű alkoholok vagy tlőlek — amelyekben R és 2: jelentése az 1. igénypontban meghatározott ........ reakciójával állíthatók elő, A reakciót a (XV) általános képletű vegyü leteknek, az (V) általános képiefű vegyületek feleslegével — például 1,2 - 7,0, előnyösen 2,0 - 5,0 móiekvívaiensévei — 50 - 200^öC-on, előnyösen 80 - 150^eC-on való meiegí♦ φ φ-φ * * * φ *

ΦΦΦ «ΦΧΧ ΧΦ φ «χ tesével hajtjuk vegre.

A reakció hígítószer jelenlétében .is végrehai tna! célra bármilyen., az alkalmazott reagensekkel szemben inért oldószer felhasználható.

Ilyen oldószerekre-, illetve hígítószerekre' példa a -víz, alifás, alieíktusos és aromás szénhidrogének — amelyek ado-tt esetben klórozva is lehetnek — mint például a hexán, ciklohexán, petroiéter, Ugróin, benzol, toiuol, xiiol, metilén-diklorid, kloroform, .szén-tetraklorid, etilán-diklorid, triklór-et iién.

»n> tt,λ ν'.-Λ ÍZ .

mint például a d.ii.zopropil-éter, dibutil-éter, propiién-oxid, dío-xán és tetrahidrofurán, ketonok,- mint például az acélon, metil-etí1-keton, metil-izopropii-keton, metil-izobutil• keton, nitrílek, mint például az ac alkoholok, mint például butanoi és etiléngliko.1,

-acetát.

ss anr a metanol, etanol, izopropii-axKonoi, észterek, mint például az etil-acetát például a dimetii-forma-mid, dimet. il-acetamid, szulíoxi-dok és szül fonok, mint például a dímetil-szulfoxid és szulfolán, valamint bázisok, mint például a piJ- k _ttt j ργ

A reakciót előnyösen siepy rorrasoontsa Közét;

az o-ioószer, illetve oidoszerí hőmérséklet-tartományban hajtjuk vég·

Reakciók-ataliz-átor jelenléte e-lőnvös lehet. Katalizátorként erős szerves és szervetlen- savak, valamint Lewis-savak szóba. Ilyenek például többek között a kénsav, sósav,

-ecetsav, bór-trifiuorid-dieti1-éterét és a titán(IV)j öhetnek

φ φ **

X Φ Φ * « X

A találmány szerinti olyan vegyűietek, amelyekben Y jelentése oxigénatom, a többi szubsztitnens jelentése pedig az íl) általános képletben meghatározott, például oly módon állíthatók elő, hogy (VI) általános képietö karbonsavszármazékokét — amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meghatározott — (VII) általános képletű vegyületekkel — amelyekben R'* jelentése ] · h .... ... L <5 ' haiogénstom vagy ík' -SQ,- általános képletű csoport, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport lehet — reagáitatunk. A reakció valamely a fentiekben megnevezett inért higítőszerben, alkalmas bázis hozzádása mellett — amely a. fVI) általános képletű közti termék deprotónélését végzi — szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hajtható előnyösen végre.

Bázisként alkalmazhatók .az alkálifém- vagy alkálifőidfém-hidridek, mint például a nátrium-hidrid., kálium-hidríd vagy kalcium-hidrid, karbonátok, például alkálifém-karbonátok, igy nátrium- vagy kalcium-karbonát, alkáli- vagy alkáiiföldfém-hidroxidok, mint például nátrium- vagy kálíum-hidroxid, fémorganikus vegyűietek, mint például butiX-litfum vagy alkálifém-amidok, mint például lítium-diizopropil-amid,

Λ találmány szerinti olyan vegyűietek, amelyekben Y jelentése kénatom, a többi szubsztitnens jelentése pedig az (1) általános képletben meghatározott, például oly módon állíthatók elő, hogy (Vili) általános képletű karbonsavszármazékokat — amelyek Ismert módon (VI) általános képletű vegyüietekből állíthatók elő, és amelyekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben meg10 φ

φ Φ Χ Φ φ « *

Φ X .«»« *

Φ * X Φ

ΦΦΧ* «ΧΦΦ φφ Φ «φ határozott ....... (IX) általános képlete vegyületekkel ·— amelyekben az R'h R* szubsztituensek és X jelentése az (1) általános képletben meghatározott ....... reagáltatunk.

A reakció valamely a fentiekben megnevezett Inért hígítószerben, alkalmas bázis hozzádása mellett — amely a (IX) általános képletű köztitermék deprotenáiását végzi — szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban hajtható előnyösen végre.

Bázisként a £enhemlitett bázisok mellett szerves bázisok

I — mint például trzetil-amin, piridin, Írnidazol vagy diasa-faiciklo-undecén — is alkalmazhatók.

Az i 1.) általános képletű vegyüietek oly módon is előállíthatok, Hogy a megfelelő karbonsavat — asaz egy olyan (1) általáéi nos képletű vegyüietet, amelyben R jelentése hidroxicsoport

........ egy reakcióképes· származékká ........ halogeniddé, anhidriddé vagy ímidazoiiddá — alakítjuk, ás ezt egy megfelelő hidroxi~vegyü~ ’ G lettel (HOR* ) reagáltatjuk. Ezt a reakciót — amelyhez gyakran valamelyik fentemlített bázis hozzáadása szükséges — a szokásos oldószerekben hajthatjuk végre. Ezt a kétlépéséé reakciót oly módon lehet leegyszerűsíteni, hogy a karbonsavat egy vizeivonőszer — például egy karbodiimid — jelenlétében reagáltatjuk. a hidroxívegyüiettel.

Az (1) általános képletű vegyüietek oly módon is előállíthatok, hogy a megfelelő karbonsavak. ........ azaz olyan (I) általános képletű vegyüietek, amelyekben R jelentése -COR általános képletű csoport, ahol RÜ jelentése ÖM, M jelentése pedig alkálifém kation vagy pedig egy aikáűiföldfém-kation egy ekvivalense lehet ««« « « * fi φ XX sóiból indulunk kl. Ezek a sók számos olyan R^:'~.A általános képletű vegyülettel reagáitathatók, amelyben A egy szokásos nukieofug lehasadó csoportot jelent, például halogénatomot, mint amilyen a klóratom, brómatom, jódatóm vagy adott esetben haiogénatommal, haiogén-aikilcsoporfetal szuhsztituált aril- vagy alkil-ssulfonii-osoport, mint például a toiuolszulfonii-osoport. és metánszulfonil-esport vagy egy más hasonló lehasadó csoport . Reakcióképes A. szubsztituenst tartalmazó Rf-A általános képletű vegyületek ismertek vagy általános szakmai ismeretek alapján könnyén előállíthatok. Ez a reakció a szokásos oldószerekben, előnyösen.

bázis jelenlétében — amennyiben a fenti szempontokat figyelembe vesszük — előnyösen végrehajtható.

R. jelentése az (I) általános képletben széles körben változó. Például R jelentése lehet egy (X> általános képletű csoport, amelyben

S* jelentése:

a} hidrogénatom;

b) szukcinímidil-oxí-csoport;

c) egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó Öttagú heterociklusos aromás csoport ------- például pirroiii-, pirasoiii-, im.idazoiíl- és tríazoiil-osoport — amely 1-2 halogénatommai, különösen fluor- és klóratommal és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkíicsoporttai, például metil-, etil-, propil-, izopropll-, tero-butil-, izobutíi-, butil- vagy szek-butii-csoporttal lehet szubsztítuálva;

halogénezett 1-4 szénatomos ....... elsősorban 1-2 szénatomos — alkilcsoport, például fluor-metil-, difluor-metil-, trifluΦ φ X φ Φ « « φ X «»« * φ φ φ φ >' ♦ ν ΦΦΦ φφ ♦. *♦

Ct X ’£ j. u Ο X Κ X Ο £ ϊΠΟ L •X. , ζ* vt '«

Q <5 Ρ $' ' « λ Ρ VC? V.:. x2St ζ szenetomos nauogenezett ί-t szenesomos alkoxiesoport, például difluor-metoxi-, trifiuor-metoxi-,

-dífluor-etoxi-, I, 1,2,2~tetrafluor-etoxl-, 2,2,2-trifluor-etoxf-, 1,1,2-trlfIuor-2-klör-atoxi- és pentafiuor-etoxi, előnyösen trifluor-mefoxicsoport;

1.-4 szénatomos alkoxiesoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi---, ssek-hutoxí-, izobutoxi-, tsre-butoxi-, előnyösen metoxi.-, etoxi- vagy izopropoxi1 szénatomos alku. 1-tio-csoport, például meti.l-t:

•tio-, izop.ropil-ti.o-, buti.i-ti.o-, terc-butíΙ-tio-, előnyösen met

:.ro t ί o~o s.o port;

d) egy (a) általónoz képletű csoport, amelyben m értéke 0 vagy 1; és

R' és R/ azonosak vagy különbözők, és jelentésűk: hidrogénatom;

1-8 szénatomos alkilcsoport, különösen a fentiekben meghatározott 1-4 szánatomos alkilcsoport;

inatomos aikenil-osoport, például 2-propenil-, 2-bute .1. .·. ~ ci ~ ρ x q ρ <=: η i i ~ _z φφ »* ΧΦ φφ

X X φ Φ X « « χ φ »*·χ 4 * * « φ φ

X ♦ **$ Φ«ΦΦ «Φ « φφ • Ί*

2-met χχ-2-butení.l-, 3-metil-2-buten	, i ks-í^. 0 bULeiUi ,
2-meti.i-3-butenii-, 3-met H-3-butení	t f 1 f J *~C? \Γ<S t-. i .1 · <' Ό V O O“
Π. ί 1 ΐ χ 2 “CiXC'lQ uX 1*μ2;“ΌΓΟΌ^'Π 3 **/ i**Ö	~ j ; ... 77 .„va £ X ““ e 2'**^6X^“

-2 “Όβπ t^r ι i 1~« 4 '“ΤΠίΰ 11 i ”2-

t..; 1-4 -ne t*»nl; ~ t-τί-Η 1 -4terj ;

-, 3-metil -4~p.enten.il-,

4-metil~4~pentenil~, 1, i-d.lmetil-2-bufceni

-buten.il-, 1,2~dímetol-2~butenil-f	x, í-űiBet.ti*3-Cuuen.ii ,
1,3-dimetí i -s-butenii·--, 1,3~dimetii~	3 -bút e π r 1 -, 2,2 -somot i i ·
_ __> —.p ·’ '^ ··> φ' ( 1 /__!\υλ -t· ··> ·\ -i ':	/' ,. 3 “'Cí l u. u. ~~ 3 “O'.í tS td Γ> ?:. .L

1-e t í1-2-buten i1-, 1-etii-3-buteni	X-, 2-et.xx-3-butenxx-,
1, 1,2”triraet£.l~2“propenil~, 1-etil-i	-metil-2-propeni!- és 1-
-etil“2-metii-2-propenii, különösen	2—p r epe n i χ, 2-huten i1-,
3-m.efil~2-but.enii- és 3-metí1-2-pent	eni i-esoport;
3-6 szénatomos alkinii-csoport, pélc	.éul 2-propinil-, 2-buti-
nil~, 3-butin.il-, 1 -jaefcil-2-propinil	~, 2-pentínil-, 3-penfi-
nil-, é-pentiníl-, l-metíl-3-butin;	.1-, 2-metiI~3-bufinii-,
1-metil-2-butinil-, 1, o-dometol-2-pt	opin.il-, l-stll-2-pro-
pinii-,. 2-hexin.il-, 3~hexon.il-,	4-hexini.l-, S-hexinix-,
1 -me t i 1 - 2 -pen t in i 1 -, 1 -me t il. - 3 -per t	inil-, x-meti.i-4-penti-
rm.i~, 2-metii-3-pentinii-, 2-metii-	- ki. —γ- η: v> > ’i '-5 —jr>^·ζ» g ...
-pen t in i1~, 4-me fc i i-2-pentinói-,	1,l-dimetil-2-butinii-.
1, l-dimetil-3-butin.il-·, 1,2-dimeto	-a 1—« - x· i~ j t 1 Η Ή f,2· b
t i1-3-b u t i n i o -, 1 -e t £ x-2-bu t in i x-,	l-etil-3-butinil-, 2-
-étil-3~butinil- és 1-et.iI-l-metil-	/ ~ v-N r- Ή rt *5 Η > ' ·~ C” Ο j-vj-az-, V Τ' Λ Τ Α— <. kz .k. k.«‘ >ζ· i i .X. .X. V A> O kz’...· x. <·· / — U. k.·'

nyesem 2-prcpinil-, 2~butini.I~, i-metii-2~propiníi-~, 1-metil-2-butinil-, különösen előnyösen 2-propinil-csoport;

3-8 szénatosos cikloaikilcsoport, például ciklopropii-, cíklobutii-, ciklopenti 1-·, oiklohex.il-, cikioheptil- és óiklooktélcsoport, amely alkil-, cikloal.ki.I-, alkenil- és· a.ikinil- csoportok mindegyike 1-5 halogénétómmal, különösen fluor- vagy klóratómmal és/vagy 1-2 számé 1-4 szénatomos alkil- , 1-4 szénatomos aikoxl-, (1-4 szénatomos aik.il.)-tio-, halogénezett, a .fentiekben meghatározott, 1-4 szénatomos aikoxí~, 3-6 szénatomon alkenil-oxi-, 3-6 szénatomos alkenrl-tio-, 3-6 szénatomos alkinil-oxi-, 3-6 szénatomos alkinil-tio-csoporttai lehet szubsztituélva, amelyekben az alkinilés alkenil-csoportok előnyösen a fentiekben meghatározott jelentésiek;

1-4 szénatomos alkil-karhonii-csoport, például metil-karhonil-, etil-karbonil-, propil-karbon!1-, izopropil-karbonil-, butil-karbonil-, szek-butil-karboniiizobutii-karbonil-, tere-fentil-karboníl~esoport; vagy

1-4 szénatomos a Ifcoxi-karfoonil csoport, például metoxi-karbonii-, etoxi-k&rbonii”, propoxi^karbonll^, izcpropoxi-karbonil-, butcxi-karbonil-,· ssek-butoxi-karbon.il-, izobutoxi~ fc a rb ο π iI-, texc-bu tοxi-karbon i1-csοpőrt;

3-6 szénatomos .alkenil-karbonil-, 3-6· szénatomos alkinil-karbonil-, 3-6 szénatomos alkeníi-oxi-karbonll- és 3-6 szénatomos aikiníl-oxi-karfoonii-csoport, amelyekben az a 1 keni!- és alkinii-esoportok a fentiekben egyenként meghatározottak « * φ* ♦* φ·β· « V V Φ Φ *

Φ « « * « | ίχ *«»*♦««« ΦΦ φ χ» feniiesoport, amely adott esetben egy vagy több, például 1-3 halogénatommai, nítro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy íl-4 szénatomos aikii}-tio-csoporttal szubsztituált, például 2-fluor-fen.il-.,

3-k.lór-fen.í.i-., 4-brőm-fe.nil-, 2-metii-fenii-, 3-nitro-fenil-,

4~ciano~fen.il-, (f-trifluor-metii) -fenii-, 3~metoxi~fsnil~, (4-trifiuo.r-met.il) -fenii-, 2- ímetil-tio; -fenii-, 2,4-dikiór-fenii-, 3-metii-2-metoxi-fenii-, 2, i-d.rmetoni-fen.ri-, 5-oiano~2~ni tro-fenil-, 2, 6-d.if luor-fe.nilesoport;

di(i-4 szénatomos alkii)-aminocsoport, különösen dimetil-amino-, dipropil-amino-, N-propil-N-metil-amino-, N-propil-ii-e ti 1-am.ino --·, diizopropii-amino-, N-rzopropr 1-N-me tü -ama no-, N-izopropii-N-etzl-amino-, N~izopropil-N-propii-amino-esoport;

S

R és R jelentése továbbá £enilcsoport, amely egy vagy több, például 1-3 halogénatommai, nítro-, ciano-., 1-4 szénatomos alkil-, halogénesett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkii)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, amint azt a fentiekben megadtuk; vagy ~ , p.

X es R együtt egy gyűrűbe záródé, adott esetben szubsztituált, például 1-3 számú 1-4 szénatomos alkíIcsoporttal szubsztituált, 4-7 szénatomos aikiIéniáncot képeznek, amely egy, az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül választott heteroatomot tartalmazhat, például -(CH_?),-, -(CH₂)₅~, -ÍCH-üy, — cchi , - <e.a₂)₂~ö-(ch₂)₂-, -ch₂-s-{ch₂) ₃~, - <ch₂)₂~o~ (ch₂) ₃~,

X Φ Φ « » Φ * * Φ X * ♦ ΦΦΧ 4 6 44 Φ« ♦ XX

-NH- (Cib) ₃-, -Cib~NK- (CHj) ₃.......CH,-CH-CH-CH_;?-, ~CH«=CH- (CH,j pcsoportot;

e) egy (b) általános képletű csoport, amelyben k értéke 0, I vagy 2;

p értéke 1, 2, 3 vagy 4; és

R’ jelentése 1-4 szénatomos aikii-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos aikenli-, 3-6 szénatomos alkinlivagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, különösen ahogy a fentiekben megadtok;

f; R jelentése továbbá ~O3 ‘ ' általános képletű csoport, amelyben

R jelentése hidrogénatom, egy alkálifém, például lítium, nátrium, kálium vagy egy alkáliföldfém például kalcium, magnézium vagy bárium kationja vagy egy környezetbarát szerves ammónrumion, például egy tri(1-4 szénatomos alkil)-ammónium-ion vagy az ammónrumion;

3-8 szénatomos, a fentiekben megadott oikloalkiiosoport, amely 1-3 számú 1-4 szénatomos alkilosoporttal lehet szubszti tál va ;

1-3 szénatomon alkllcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, isopropíi-, buti!-, szak-butíi-, izo-butli-, tero-butil —, pentíl-, szek-pentii-, 2-metíI-butil3~-metil-butil-,

1.2- dimetil-propil-, I, 1-dimatil-propil-, 2,2-dimetii-propil-, 1-etí Ι-propil-, hex.il-, 1-metil-periéi i~, 2-metii-pen.til-, 3-mefii-pentiI-, 4-metil-psntil-, 1,2-dímetii-butí1-,

1.3- dimeti.l-butiX~, 2, 3-dimetii-butli-, 1,1-dimetii-butii-,

2,2-dimetii-butil-, .3, 3-dime ti 1 -buti!-, 1,1,2-t ríme ti 1-pro17 « « « 0 X 0 0«

X *0 pil~, 1, 2, 2-trimetil-propil-, I~-et.il-.but.il-, 2-etil-butii-, 1~etil~2~metíi-propil- csoport, amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és klór atommal — és/vagy egy 1-4 széna tomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkíl) -tic-, ciano-,- 1-4 szénatomos alkii-ka.rbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomon alkoxi)-karboniI-, fenil-, fenoxi- vagy fenil~ karbon ii-esop-ortt-ai lehet szubsztituéiva, ahol az aromás gyűrűk 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkíl-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alközlés /vagy (1-4 szénatomos' alk.il)-tío-csoporttal lehetnek szubsztituéiva;

1-8 szénatomos — a fentiekben megnevezett — alkil-csoport, amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és/vagy klóratommal — és egy 1-3 számé nitrogénatomot tartalmazó, 5-tagű heterociklusos aromás gyűrűvel vagy egy nitrogén- és egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, 5-tagú heterociklusos aromás gyűrűvel lehet szufosztituálva, amely 1-4 halogénatómmal és/vagy 1-2 nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-9 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, feni!-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituéiva; külön megemlítendő az l-pirazolil-, 3-metil-l-pirasoliÍ-, 4-me~ tíΙ-1-pirazoiil-, 3,S—dimetil-l-pirazolil-, 3-feniI-i-pira~ zolii-, 4-fenil-l~pirazolíl-, 4-kl.ór-l-pi.razolil-, 4-bróm-1-pirazolil-, 1-imidazoiil-, 1-benzimidazolii1,2,4-triazol-1-il —, 3- metii~l,2,i-triazoi-l-il-, 5-metíl~l,2,4-tria* Λ

IS zol-l-il-, l-benztriazolil-, 3-i'zopropiI-izoxaz.ol-5-iI“, 3-metii-izoxazo,l~5-il~, 2~oxa-2c-lil-, 2-tiazolil-, 2-imidazoiii-, S-etii-isoxazol-S·- il-, 3-feniI-izoxazol-S-i 1-, 3-(tere-bucii) -i'zoxazol-5-i.l-csoport;

2- 6 szénatomon alkilcsoport; amely a 2-helyzetben egy <1-4 szénatornos alkoxi)-imin-o-, (3-S szénatornos alkinil-oxi5-imiao-, '(halogénezett 3-6 szénatomos aikeni.i~oxi)-iraino- vagy (becsli-oxi)-imino-csopo-rttal lehet szubsztituálva;

3- 6 szénatoao-s alkenil- vagy 3-6 szénatornos alkinil-csoport, amely 1-5 halogénatommal lehet szubsztituálva;

R^xu jelentése továbbá fenilcsoport, amely 1-5 halogéna .tómmal és/vagy 1-3 nitro-, ciano-, 1-4 .szénatornos alkil-, halogénezett 1-4 szénatornos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos, alkoxi- és/vagy (1-4 -szénatornos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, különösen ahogy a lantié kb a n mag adj-uk;

agy nítrogénatomon keresztül kapcsolódó 5-tagú, 1-3 nitrogén-atomot tartalmazó, hstero-ciklusos aromás gyűrű, amely 1-2 halogénatommai és/vagy 1-2 száma 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, halogénezett 1-4 szénatornos alkoxi- és/vagy <1—4 szénatomos alkil) -tio-csoporttal lehet szubsztituálva.; különösen megemlítendő az 1-plrazolii-, 3-metil-l-pirazolil-.,

4- metii-1-plrazolii-, 3,S-álroetii-l-pirazolil-, 3-fenil~l-pira 20-111-, 4-feni i-l-pirazc-iil4 - kiór-1 -pirazolil-,

-bróm- 1-pirazol i.i -, 1 - imid.azoli.l-, 1 -henz im.ida.zoii 1-,

1,2,4-triazol-l-ii3-metil-l,2,4-triazol-i-ii-, 5-matil— φ X φ * Φ Φ φ*

«	χ « X φ.φ * Λ Φ Φ Φ * iM φφ«φ»φφ«*χ χ*φ

.2. .1. V.» Α> X? U· /
R3 jelentése továbbá olvan	(c) általános kéoietű csooort, amelv-

* H sOhtO-s -3. *5 k.5, ? 3	-6 szénatomos aikenil-, 3-6 szénato·-
cilkiml-x 3-8 s^ér^í	omos cikioaikíl-esoport, amelyek egy
j—ZÍ. cr ·>* -S t C'vf>Q· 'ρ ,n/: '·'<’) X	£ ΐ ... ej r·. c. ,r c· ΐ --1~ g — ;p·-c /v^CfV

fenilcsoport, amely egy	vagy több, például 1-3 haiogenatom-
mai, nitro-, ciano--, 1-4	szénatomos alkil-·-, halogénezett .1-4
szénatomos alkil-, .1-4 ?	zénatomos alkoxi-, halogénezett. 1-4
szénatomos alkon!-, haló	gépezett 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
(1-4 szénatomos alkil)-t	ío-esoporttál lehat szubsztítuálva;

Φ 1. > R * * és JV ^crvűn.fc -3~12 s?	zénatomos az oxigén-, kén- vagy nit-
rocxsns.houiok kosul sov h:?	íteroatomot tartalmazó aikilénláncot
	azt az R' és R° csoo-ortok esetében

lehet szubsttituálva;

Φ g) P.~ jelentése továbá (d) (	áitaláno-s képletű csoport, amelyben
•i -g m jelentess i-4 szenet	;omos alkil-, 3-6 szénatomos alke-
nil-, 3-6 szénatomos al	kinií-, .3-8 szénatomos cikloalkil-
-csoport, különösen a'hog;	y a. fentiekben megadjuk, amelyek, egy
1-4 szénatomos al.ko.xi-.	(1-4 szénatomos alkil)-tio- és/vagy
feniIcsooorttal lehetnek	*2 '«X Jb* <1*. t· S^· ’-^t· U*. .X. V ’á- <

«·**

-módon lehet szubszfituáiva;

Biológiái hatás -szempontjáből azok az (X) általános- képletü karbonsavszármazékok az előnyösek, amelyekben •7 1

Pl jelentése az Pl csoport esetében részletesen megnevezett 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos a'lkii-, 1-4 szénatomos aikoxi-, halogénezett. 1-4 szénatomos aikoxi- vagy {1-4 szénatomos alkil)-dio-csoport és halogénatom, különösen klöratom, Betil-, metoxl-, etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-csoport, különösen előnyösen a metoxicsoport;

X jelentése nitrogénatom vagy -CPR - általános képletü csoport, a®e1yben

3

Pl ' jelentése hidrogénatom, vagy az P. csoporttal együtt négy vagy öttagú alkilén- vagy alkenilén-láncot képez, amelyben adott esetben -egy metiléncsoportot oxigénatom helyettesit, például -CH₂-Cü₂-O-, -CR-CH-O-, -CH₂~CH₂-CH₂~O~, -CH«CR-CH₂-Oképletű csoport, különösen hidrogénatom és -CR₂~CH₂-ö- képle tű csoport;

Pl jelentése az Pl csoport esetében megnevezett 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos- aikoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport -és haiogénatom, különösen klöratom, metil-, metoxi-, etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi: 4

-csoport, vagy Pl az R-csoporttal együtt a fent megadottak szerint egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez; P jelentése különösen előnyösen metoxicsoport;

R jelentése — az. R esetében részletesen meghatározott — 1-4 szénatomos .alkiicsoport, amely 1-5 .halogénatommal, például « 4* * * fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, különösen fluor és klóratommal és/vagy egy alkoxi-, alki.I-ti.o-, ciano-, alkil-karbonil~, alkoxi-karbonii--, fenil-, fenoxi-, fenil-karbonii-csoporttal lehet szubsztituálva, amint azt általánosan és ΐ

különösen az R’ esetében megadjuk.;

1-10 szénatomos alkilcsoport — amint a fentiekben megadtuk —- amely 1-5 halogénatommal — különösen fluor- és klóratommal — és egy adott esetben szubsztituált 5-tagú heteroa.romás csoporttal ....... amint az az R‘ csoport esetében megadjuk — lehet szubsztituálva;

3-12 atomos cikíoalkií-, különösen 3-7 szénatomos crkioaikilcsoport vagy 3-12 szénatomos cikloaiken.il-, különösen 4-7 szénatomos cikioaikenilesöpört — ahol a telített vagy telítetlen -gyűrűben egy metiléncsoport helyett egy oxigén- vagy kénatom állhat — mint például a cikiopropii-, ciklobutii-, cikiopentii-, oikiohexil--, cíkioheptii--, tetrahidrofuril-, tet rab záró tienil--, tetrahidro-, t.e trahidro--tiopirsni I.-csoport, ciklopropenil-, dihidrof uri.iáihidrotiení i~, dihidropiranil-, dihidro-tiopiranil-csoport, ahol a cikloaikilísietve cikloaikenil-csop.crtok. 1-5 — a fentiekben megnevezett ....... haloyánatommal, különösen fluor- vagy klóratommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio~, ciano-, (1-3 szénatomos alkil}-karbonil--, (1-8 szénatomos alkoxi) -karbonil-, fenil--, fenoxi-, fenii-ksrbonil-esoporttai lehetnek szubsztituálva, amint az általában és különösen a fentiekben meghadjuk;

3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkínil-osoport * ♦ »·♦' « ♦ ♦ ♦♦ •— ahogy R*-nél megadjuk — amely 1-5 — a fentiekben megnevezett — haiogénatommal, különösen fluor- és klóra tornánál és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, .1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)~tio~, ciano-, (1-8 szénatomos alkil)-karbon!!-, (1-8 szénatomos alkoxi;-karhonil-, fenil-, fenoxi~, fenil-karbonii-csopcrttal lőhet szubsztítuálva, amint azt a fentiekben általában és különösen megadj ok;

egy 5— vagy 6-tagú heterociklusos aromás csoport, például fur.il-, tie.ni.l-, pirroiii-, pirazoli!-, imida20i.il-, triazo-l.il-, ízoxazölil-, oxazclii-., isotiazolil-, tiazolil·-, t.ia.d.iazol.i.l~, piridil-, pirimidinil-, pirazin.il-, pirldazinil-, triazinü-csoport, igy 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-,

3- tieni!-, 3-izoxazol.i 1-, 4-d.zoxazolii-, S~izoxa2diii~, 3-izotiazolil-, i-i zotiazol.ilS-isotiazoIil-, 2-oxazolil-,

4- oxazoüi, S-oxa20l.il-, 2-tiazoül-, 4-tiazolii™, 5-tiazolil —, 2-imidazolil-, 4-imidazolil-, 5-imi.dazol.il~, 2-pirro111-, 3'-pirroiii-, 3-pirszoiil-, 4-pirazoüi-, 3-pirazolii-,

2-piridíl-, 3-p.iridil~, 4~piridii~, oxa-2,4-diazoiil-, oxa-3,4-díazolil-, tia-2,4-diazoül-, tia-3,4-diazoül- és triazolii-esoport, ahol a heterociklusos aromás gyűrűk 1-5 halogénatommal, különösen fluor- és klóratómmal, valamint 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-., (1-4 szénatomos alkil)-cio-, ciano-, nitro-, (1-8 szénatomos alkil) -karbon.il-, (1-8 szénatomos alkoxi) -karhonil~, fenil-, fenoxl- és fenil-karbonil-csoporttai lehetnek szubszt.i teáivá, amint azt a fentiekben általában és különösen megadjuk;

Φ « φφφ V * X X Φ Φ 'jg φχφφ ♦»*« ** * **

Rl jelentése továbbá fsn.il- vagy naft il csoport, amely agy vagy több, például 1-3 halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxi-, merkapto™, arnino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénesett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos aikoxi-, (1-4 szénatomos alkil)~tio~, (1-4 szénatomos alkil)-arnino-, di {1-^4-szénatomos alkilj-amino-, (1-4 szénatomos alkil.}-karbonil-, (1-4 szénatomos alkóxi>-karbonil-csoporttai — különösen amint az R' és R csoportok esetében megadjuk — lehet szubsztituáiva, Így például 3-hidroxi-fénil-, 4-(dímetil-arnino}-feni!-, 2-merkapto-fenil-, 3-(metoxi-karbonil)-fenil, 4-aoetii-fenil-, 1-naftii~, 2-naftll-, 3-foróm~2~naf 11.1 -, 4-met'íl~l-naft.il~, 5-metoxi-1 -naftil-, 6- (trifiuor-meti 1 -l-naft.il-, 7-kiór-l-naft il-, S-hidroxi-1-naftü-csoport; vagy

R és Ff a szomszédos szénatommal együtt 3—6 tagú gyűrűt képeznek, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituálatlan vagy a gyűrű nagyságától függően 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi™, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos aikoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsz-tituáiva, amint azt a fentiekben általában és különösen megadjuk;

Pf jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-., 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkin.il-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos aikoxi}-alk.il-, (1-4 szénatomos alkil)-tro-alkii- vagy térnii-csoport, amint a fentiekben, különösen P' esetében megadjuk;

* * Φ « * * « > **» Φ φ Φ Φ X X

ΦΦ*« **♦* φφ φ ΦΦ jelentése 1-8 s2én.atomos alkil 3-6 szénatomos aikél-hil-, d3-6 ssénatomos aikinii-, 3-8 szénatomos clkloalkilcsoport .......

amint azt különösen fentebb megadjuk — ahol ezek a csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (3-6 szénatomos alkenil)-oxi-, (3-6 szénatomos· alkinil) -oxi-,· (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 .szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)karbonii-, tl-4 szénatomos alkoxi)-karbonii-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, dl(1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy adott esetben szufcsztituáit fenii- vagy f enoxi-csoporttai. lehetnek szubsztituálva, ahogy különösen fentebb megadjuk; fenii- vagy naftilcsoport, amely egy vagy több halogénatommai, nitro-, ciano-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos: alkoxi-, fenoxi-, (1-1 szénatomos alkil)-tio-, :(.1.-4 szénatomos alkil) -amino- vagy di íi-4 szénatomos alk.il)-amino-osoporttal lehet szubsztituálva, amint azt különösen az R' és P. esetében megadjuk;

egy 5- vagy 6~tagú, 1-3 nitrogénétomot és/vagy egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó, heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommal és/vagy 1-2' számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, fenii·-, fenoxi- vagy fenii-karbonii-csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a fenilcsoportok 1-5 halogénatommal és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, .1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4

X *

szánatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehetnek sznbsziltuálva, amint azt a fentiekben kü4 ionosén R esetében megadjuk;

y jelentése kénatom., oxigénatom vagy vegyértékkötes; és Z jelentése kénatom vagy oxigénatom.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képietö vegyüietek_f amelyekben R és R jelentése metoxícsoport, és X jelentése ™CH- csoport. Továbbá, előnyösek azok az (!) általános képlett

2.3. , . .....

vegyüietek, amelyekben u es κ jeientese metoxícsoport, es λ jelentése -CH- csoport, Y és S jelentése oxigénatom., és R~ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyös R szubsztituens az olyan ’ Π L 0

-OR általános képletű csoport, amelyben R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

V.

R' esetében különösen előnyös az 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilesoport vagy egy heteroatomot hordozó aromás heterociklusos csoport, például a fu.ri.lvagy tíenil-csoport.

esetében különösen előnyös a fenilesoport, amely adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal lehet szubsztituálvs .

Előnyös vegyüietek példáit az alábbi táblázatok tarbaImazA találmány szerinti alkalmazások szempontjától különösen előnyösen alkalmazhatók a 7,42 és 7.53 számú vegyüietek (10.

példa, 7. táblázat).

< *

I ¹

1. táblázat

		..........?........................	lí'	ΊΓ		X	Y	l
OH	fai!	tri	metil	Ö®	Ö®	CB	$	$
OH	M	írói	ffieti!	OGh	0®	Öí	0	$
OCft	fai	ad :	metil	OCHj	0®	CH	S	s
OH	fess!	EOJÍfÖpi!	ffieti!	Ö®	0®	öl	0	0
OCHj	2-fiw-feal	éti!	.... úti Mí	OCHj	OCHj	CH	0	0
oqm5	Ufcfaií	propil	meti!	Ö®	0®	N	0	0
01«	4-bfa-fesi!	izöprapi!	fnetil		ff?	ff!	s	0 :
ON:::€(CIÍ3’h	2«i!	meti!	Mlíí	OCFj	OCF?	CH	c	s
IKÖ®	Mén!	irf	meti!	®	®	CH	0	0
É-tt	2«	ffieti!	íiaii	Ci	Cl	CH	0	0
Ís	>M	metil	metil	OCHj	-o-Gb-a®	$	ö
Ö«É	&tí	d	ál	Ö®		CH	ö	0
OH	írai	ptopii	propil	0®	Öt®	CH	0	s
OCHi	fali	izopropil	i szel-Ml	0®	CHj	CB	0	0
ÖCKft	fai!	sieti!	metál	0®	Ci	CH	$	0
ÖN(CHj)?	2-ffifltai-fai!	metil	: ffieti!	OCHj	Ö®	CH	0	0
ÖN(Qi	3«tei-í®l	ffieti!	ffieti!	0®	oc®	CH	0	ö
	faito-fesi!	metil	meti!	ö®5	OCHj	CH	e	0
i-a	2«lii	ad	snetíí	ffi	ff?	N	$	ö

» ♦ » i

1. táblázat (folytatás}

R	Ϊ	í	RÍ!	...............y........ R-	..........?..........	X	Y	l
ONi	4-ox®Ö	BÍÖ	1-pBpaiil	ocf3	öcf3	N	0	S :
O-CB,-feCB Λ	5-oxíuöB	fflöii	3-propmíl	®!	CHj	N	0	0
OH	3-izoxazoB i	BlSíií	iifepiű	Cl	α	N	ö	0
ÖCHj	4-izo,tahi	nieííí	ciklőhexil	ÖCBj	•Ö-CH,-CH,·	0	0
ÖC,B;	5-éöx®B	metil	teíklspropil-itieiíl	foH	CP5	N	$	0
ÖNpj),	feffil	BKŐ	l-faiH-propiatl	ÖQ!,	OCFS	Rí	0	$
ONfojCl/j	2-Bíteí-feiiií	sieti!	itsai!	Offlj	Qla	H	0	0
»,g>	3-(triÖsor-metil)-fesil	metil	sieti!	OCBj	Cl	lí	0	Ö
Ntí-feá	4-((ímaíl-afflisei-bil	metil	meti!	OCBj	OCfi3	CB	s	0
ÖNs	i-i«fcoíii	éti!	metil	ÖCHj	OCHj	CH	s	s
o-cffi-acH	4-iinídffllii	propil	meiii	OCB,	0(¾		s	s
OH	ipb'rfl	ízű-propi!	metil	®>		CH	0	s
OCH-<	4-piralíí	metil	meti!	OCR,	ÖC/	CB	0	0
ÖCft	fesil	meti!	triöfior-aii	CHj	ÍB>	CH	0	0
omy.	(fedi	metil	hess!	Ci	Cl	CB	0	0
0«	festi	metil	i-meíoxi-etii	OOi3	-ö-CH2-CBr	s	0
ÍM1j)2	leiB-píopi	metil	e-metexi-btail	OCHj	CRj	N	s	s
»i!	2-pirii!	Mii	Uiórtil	ÖCB3	öcf.	H	s	s
ONa	í-profi	mail	meti!	och3	cb3	N	0	0
O-Cffi-feCfi	4-pifiíS	iáktól	mail	OCBj	ö	H	0	0
ÖQij	bt!	metil	fess!	OOij	OCHj	CB	0	0

AF7 ί >

1, táblázat (folytatás)

ϊ	.......í......................	r!	Ré	Rz	Rj	X	Y	z
oi	bit	metil	fenti	0(¾	OCHj	OH	ö	0
ÖR	fenil	metil	felii	OCR,	-O-CRrCHr	0	0
08	bit	„utl ÍOl	bit	öfflj	OC83	N	0	0
08	bit	tffitíí	lenit	Ο®,	OCR.	CH	s	0
ÖR	ol	ibil	bit	OCR.,	ÖCHj	CB	s	s
i	bit	BKÖ	Ibi	OCR,	OCR,	CR	0	s
	w	H	bit	0C8j	0(.¾	CH	0	0
OR	(feji	iappil	bit	OCR,	OCR,	CR	ö	ö
08	«fii	metil	fenil	OCflj	OCR,	CH	0	0
OR	4'özír	(bit	bit	OCR,	CR	0	ö
ÖH	feli	ab!	Malii	OCR,	OCR.	CH	0	0
ÖH	2-tiraÜ	metil	bit	OOij	OCflj	CR	0	ö
öcr3		Hit	f '5 l&líl	OCR,	OCHj	CH	0	0
OCft	lir«	propil	bit	OCR,	OCR,	N'	0	0
ö«	4 UAm WM-M	iíőpropii	fial	CF.,	CF,	CH	5	0
08¾¾	Maii	metil	bit	OCF,	OCFj	CR	0	s
NR-SOr(%	l-feá	metil	bit	C8j	CHj	CH	0	0
NM	Mai	metil	bit	0	Cl	CR	0	0
ONa	Iferot	metil	fenil	0®.	-Ö-CH,-C8,-	s	0
0-CHyffi	bit	al	Mar-bit	ÖÍ'Hj	Cf3	CR	0	0
OH	fenil	propil	Mtór-bil	OCHj	OCF,	CH	0	s

1. táblázat {folytatás)

	~........B (	í R'		, R*	............?..............	X	Y	X
ÖCft	feail	izopropil	4-bróffl-tffll	(öl.	CHj	Öl	0	Q
Out 1	i* M	«ti!	4-aazöS :	Í)Ö1?	α	CH	s	0
	2-tóil-feail	ffidíi	feail	ÖCHj	oij	CH	0	0
ÖKpj,		mröl	feail	ÍÖ-	ÖCH,	Öl	0	0
m-g<	4-afe-feail	stíl	feail	och3	ÖCH,	CH	0	0
Maii	nieíil	Kíil	fenil	CF,	Cfj	B	s	0
CB	tnefil	Mii	2-tóíi-hil	öcf3	OCFj	N	0	s
•O-QfeCH	BKtii	metil	S-aietosi-feail	CM,	Cfij	H	0	0
OH	metil	metil	4-ffliro-fffiit	Cl	Cl	1 N	0	0
öch5	feail	metil	J-iniíárfl	öch3	O’CHyCi'h*	0	0
0%	feail	metil	4-imidszolil	ÖCH,	(í3	B	s	0
	feail	metil	2-pirrfl	0CH3	öcf3	N	0	$
Bcp^	2-hites-feaíl	tói!	feail	ÖCHj	Cffl	B	0	0
®δ,·%	3-(Aőr-siefil)-fesil	8KÍÍ1	feail	OCH3	Cl	1 N	ö	0
i-faií	4-(d®iil«iao)-feali	fflöii	feail	OCR;	OCH,	CH	$	0
Ofe	3-ifflWil	etil	feail	0CH3	ÖCHj	CH	s	$
O-ÖfeCH	í-ffliWii	propil	feail	CB,	OCH,	N	$	s
OH	3-pffiöŐ	izopropil	fenil	CF?Í	®3	CB	0	s
och3	4·}έωΒ	metil	feail	ÖCFj	ocf3	Öl	0	0
OC,HS	fenil	tóit	J-fdiffidihiMöffeií	CHj	CH}	CB	ö	0
ö<g3).	feail : ...............	metil	Mtiáttöeai!	α	Cl	CH	0 í	0

ί

I, táblázat {folytatás)

R1	R4	= ηρ '	íf	!?	r	X	Y	Z
	tói		4-(if!tar-a3e(ii)-bí!	Öffi,	-Ö-€HrCHr	S	0
m-g5	feni	reíi!	2-oxazolil	OCB,	CP3	N	$	S
»hil	2-piriS	rasíi	4-izoxazolil	OCH,	ÖCF,	N	S	S
ÖNíí	ΙρίίΒ	aeS	bí!	ÖCS,	CH,	N	0	0
O-CIMMS	4p«	tói!	feni!	( OCB	Ö	N	0	0

ί < «ί » ♦ « ΐ * ♦ # « «ί « ί ♦ « » « ί « * *

X 1 » » *

Φ s * * φ ΦΦΦ

A találmány szerinti vegyüietek új terápiás lehetőséget nyújtanak a magas vérnyomás, kisvérköri magas vérnyomás, szívinfarktus, angina peetoris, akut vese^légtelens-ég, a veseműködés leállása, agyi érgörcs, agyi ísehaemía, subarachno-idalis vérzések, migrén, asztma, aterossklerczls, endctoxikus sekk, endotoxin-indukálta szervei-égteleség, intr-avaszkuiáris a.ivadás, an. . í · - \ k

működés cikiosporin okozta leállása, illetve magas-vérnyomás kezelésére.

A vegyüietek. hatékonyságát a. következő kísérletekkel igazoljuk :

Receptorkötési kísérletek;

A receptorkötési kísérleteket klónozott humán ST_A-recepxorfc kifejezd CKO-sejkekkel valamint tengerimalac kisagy! membránkészítménnyekkei végeztük; az utóbbiak az ST_A-rec-ep tor oknál 60 %~ ai több S-T_B~receptort tartalmaztak.

Membránprepatátumok készítése;

Az E'ii-receptort kifejező- CHO-sej beket lö % magzati .borjúszérumot-, 1 % glutamint, 100 NE/ml penicillint és 0,2 % sztreptomicint (Gib-co SRL, Gaithers-burg, HD, USA) tartalmazó F_U'“k-özeg~hen szaporítjuk. 48 óra elteltével a sejteket PBS'-sel mossuk, majd 0,05 % tripszínt-tartalmaző PbS-sel S percig inkubáljuk. Ezután Sj-j-köreggel semlegesítekjük, majd. a sejteket centrifugálissal (300 x g) összegyűjtjük. A sejtek iizálása. céljából az üledéket lízis-puf7 ferrei ( 5 idd Tris-HCi; pH 7,4; 10 % glzcerin) mossuk, és utána 10 sejt/ml iisis-puffer koncentrációnál 30 percen- át 4^cC-cn inkubáljuk. A membránokat 20 ÖÖOxg-nél 10 percen át centrifugaijuk, ás az üledéket folyékony nitrogénben tároljuk.

* φ < * »»»« »5«»

X* » » φ

« <»

A tenger ima la-c kisagyat. Potter-Sivejhem-homogenisátorban homogenizáljuk, IQ 'percig 1000 x g-nél dlt£srenciál-.centrifugalásnak' vetjük alá, és: a felülúszó-t lö percen át, 20 000 x g-nél ismételten c e n. t r i f ugá 1 j u k.

Kötési vizsgálatok:

Az ST_A- és BT_s-receptorköt.ési vizsgalatok, céljából a membránokat vizsgálati elegyként 50 ug protein koncentrációban inkubációs pnfferben (SQ mM Tris-HCI, pH 7,4; 5 mM MnCI_?-dai, 40 pg/mi bacitracin és 0,2 % BEA) ssuszpoudáltuk, és 2:5''C-on 25 pM [ 71] -E17 (ST_A-receptor teszt) vagy 25 pM [ '•--•q ~R2_a (ST_s-receptor teszt.) alkalmazásával a kísérleti anyag jelenlétében és anélkül inknbáitűk. A nem-spaoifikus kötést 10 M ETi-gyei határozzuk meg. 30 perc elteltével, a szabad és kötött jelzett ligandumot egy GF/3 üvegszűrön (Hhatman, England) átszűrve egy Skatron-sejt gyűjtőn (Skatron., uier, Norvégén) elválasztottuk, és- a szűrőt 0,2% BSA-t tartalmazó jéghideg 7,4 pü-jú Tris-HCl puffe-rrel mostuk. A szűrőre gyűjtött radioaktivitást egy Packard 2200 CA típusú folyadéké zci-nt i Ilátor alkalmazásával számszerűéi tjük.

A lj-értékeket a 1IGAND számítógépprogram alk.almá.záva.1 nemIináris regresszióaualizis utján számítjuk ki.

Az 2. táblázatban az £1} általános képletű vegyületeknek az adott kísérleti elrendezés mellett mért hatásait (Κ.;, mol/1) adjuk meg.

2. táblázat

	K.= (moi/1;
Vegyület	ΕΤ--Ά	Ei-3
7.42	2,5 · 10“'	3, G - lö*
7.58	1, 6 · ÍO	4,7 - lö

Funkcxonális i.n vitro- feszt-rendszer endotelin-receptor (A-altípus)-antagonisták azonosítására:

Az alkalmazott feszt-rendszer egy funkcionális, sejtekre alapozott tesztje az endotelin-receptoroknak« Sizonyos sejtekben endotelin 1 (ÉTI) stimuláció- hatására az intraceiiuláris kaiciumkoncentráció megnő. Ezt a koncentráolónovekedés kalcium-érzékeny festékkel megfestett intakt sejtekben mérhető.

Patkányokból izolált I-f ibrobiasb sejteket, amelyekben egy A-aitípusú endotelin-receptor jelenlétét igazolták, a következőképpen festjük meg Fura 2-an fluoreszcens színezékkel: tripssines kezelés után a sejteket puffer A-ban (12.0 mM NaCl, 5 mii KC1,

1,5 mM Mg€l₂, 1 mM CaCi₂, 25 mb ΚΕ1Ξ3, lö mh glükóz, pH 7,4; 2 n l-Q’/ml sűrűségűre űjraszuszpendáljuk, és 30 percen át, 37°C-on, sötétben Fura 2-am (2 umoi;, Piuroníes F-127 (0, G4 %) és DMSO (0,2 %) elegyévei ínkubáljuk. Ezután a sejteket kétszer mossuk puffer A-vai, és 2 χ ΙΟ^/ςπΙ sűrűségűre űjraszuszpendáljuk.

.A fluoreszcencia jelet 2 x 1G~' ssjt/ml sűrűségnél és Sx/Em 3S0/I50 értéknél 3ö°C--on folyamatosan regisztráljuk. A kísérleti anyagot a sejtekhez adjuk, és ST1 jelenlétében meghatározzuk a 3 perc inkubációs idő alatt mérhető maximális fluoreszcencia változást. Kísérleti anyag távo-i létében, az ETl-re adott sejtválaszt tekintettük kontrolnak, és értékét 100 %-n.ak vettük.

A 3. táblázatban az. (I) általános: képletü vegyületeknek az adott kísérleti elrendezés mellett mért hatásait <TC«.^, mol/1) adjuk rag.

3. táblázat

Az ET antagonisták in vivő tesztelése:

Hám, 2S0 -- 300 g testtömegű SD-patkényeket amobarbihallal narkotízáluhk, mesterségesen lélegeztetjük, vagotomizáljók és despinalrzáljuk. Az artéria carotisba ás a véna jugularisba katétert vezetünk.

A kontrol állatokban 1 ug/kg ET1 intravénás beadása észlelhető vérnyomásemelkedéshez vezet, ami hosszabb ideig fennmarad.

Az ET1 beadása után 5 perccel a tesztvegyületeket íl mi/kg) intravénásán beinjekciózzuk a kísérleti állatokba. A vegyület BT-antagonista hatásának meghatározására a kísérleti állatokban mért vernyomásemeikedést összehasonlítjuk a kontroli állatokban mért vérnycmásemelkedéssel.

Hndotelin-X által előidézett hirtelen halál'' egereknél:

A teszt lényege az egerek endotelin által előidézett hirtelen szív-eredetű halálának — amelyet valószínűleg a szív koszorúerek összehúzódása okoz ....... kivédése endotelin receptor antagonisták előzetes adagolásával. 10 nmei/kg endotelin, S mi

3S

térfogat/testtömeg~kg formájában történő intravénás beadása néhány perc alatt az állat halálához vezet.

A halálos endoteifn-1 dózist minden alkalommal egy kisebb állatcsoporton ellenőrrzzük. Amennyiben a kísérleti anyagot intravénásén alkalmazzuk, többnyire 5 perccel annak beadása után adjuk be a referencia csoportnál halálos endotelin-i injekciót.. Más adagolási formák esetében a várakozási idők adott esetben több órára növekedhetnek.

A túlélési arányt feljegyezzük, és kiszámítjuk az effektlv dózisokat, amelyek az állatok 50 %-át 24 órán keresztül vagy hosszabb ideig megvédik az endoteiln okozta szlvhaiáitól (SD₅₀) .

Sndotelin receptor antagonisták funkcionális ér-tesztje:

Nyálból származó aortaszegmentumok 2 g-os élőteszítését — Krebs-üenseleit oldatban, 37*C~on, pH 7,3 és 7,4 között, 1 órán át ........ követő relaxációs periódus után kiváltunk egy K ~ősz~ szehúzódást. A preparátum kimosása után megmérünk egy a maximumot is magában foglaló endctelin dózis-hatás görbét.

Potenciális endoteiln antagonistákat az endotelin-dőzís—hatás görbe kialakulásának kezdete előtt 15 perccel alkalmazzuk az ··· egyes érpreparátumokon, Az endoteiln hatását a százalékos K -őszszeházödás értékével jellemezzük. Hatásos endoteiln antagonisták esetében az endotelin-dózis—hatás görbe jobbra tolódik.

A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon orálisan vagy parenteráiisan iszubkutár, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisard adhatjuk be, A vegyüietek gőz vagy permet formájában az orrüregen keresztül is alkalmazhatók,

A dózis függ a beteg életkorától, állapotától és testtöme36 ·♦ ,...

őstől, valamint az adagolás módjától. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetén általában mintegy 0,5 ss 55 mg/testtömeg-kg között, páréntarai is adagolás esetén pedig mintegy 0,1 ss 15 mg/tssttomeg-kg között van.

A találmány szerinti űj vegyületeket lehet a szokásos galenusi alkalmazási formákban szilárd anyagként vagy folyadékként alkalmazni, például tabletta, filmtabletta, kapszula, por, granulátum, drazsé, kúp, oldat, kenőcs, krém vagy permet formájában. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. A. hatóanyagokat emellett a szokásos galenusi segédanyagokkal — mint például tablettakötők, töltőanyagok, konzerválószerek, tabietta-málaszxók, foiyásszabályzók, lágyítók, kötőanyagok, díszpergálőszerek, emulgeátorok, oldószerek, retardáló szerek, antioxidánsok, és/vagy hajtőgázok — együtt lehet feldolgozni ( H. Sucker et al. : Pharmszeutisehe Technológia, Th.ieme-Ver.lag, Stuttgart (1931)] . Az ily módon elkészített alkalmazási formák rendszerint 0,1 - 90 tömeg % hatóanyagtartalmúak.

Előállítási példák

A (VI) általános képletü vegyületek előállítása:

1. Példa

3-Metoxi-3- (3-metoxi~.fe.nH) -2-hi dr ο χ 1 - va j sav -me t i 1 - é s z t e.r előállítása

19,5 g <88 mmol) 3-(3-mefoxi-fenil)~2,3-epoxi-vajsav-mezt1-észtert feloldunk 250 mi vízmentes metanolban, és hozzáadunk

0,1 mi bőr-trifieoríd-díetii-éterátot. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert Iedeszti!X* φ·» láljuk. A maradékot eoetsavban feloldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai, majd vízzel mossak és végül nátrium-szulfát felett szárítják. Az oldószer iedesztiiláiása után 21,1 g halványsárga olajat kapunk. A cim szerinti termék hozama 94 % (diasztereomer arány 1:1).

2. Példa

3-(Benzll-oxi]-3-feni1-2-hldroni-yaí sav- met11-észter álcáiirtása

9,6 g (50 mmoi)' 3~feni1-2,3-epoxi-vajsav-metil~észtsrt feloldunk 150 ml benzii-alkoholban, és hozzáadunk 0,5 ml koncentrált kénsavat. A reakcióelegyet β érán át öO°C~on kevertekjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet nátrium-hrdrogén-karbonát-olóattai semlegesítjük,, a felesleges benzol-alkoholt nagyváknumban ledesztilláljuk, majd a maradékot fiash-kromatográfiával, Kiese Igei hordozó és futtatószerként hexán és ecetsav 9:1 arányú «legyének alkalmazásával tisztítjuk. Az oldószer ledesztiHálása után 6,5 g színtelen olajat kapunk. A cím szerinti termék hozama 43 % (diaszterecmer arány 3:2).

A 4, táblázatban felsorolt vegyületeket az előző két példában leírtakkal analóg módon állltjuk elő.

/*·

4.. táblázat (Via) általános képletű köztitermékek [ olyan (VI) általános kép-letu vegyüietek, amelyekben R^A jelentése metii lesöpört? .

Szám	R*	R4	R5	DA*	OpPC}
4.1	metii	3-metoxi-feníl	metii	til	olaj
,4.2	benzil	fenil	metii	3:2	olaj
: 4.3	metii	Z-Onor-íeni!	metii	1.1	olaj
: 4.4	metii	4~jzopropil~femi	metii
4,5	metii	2-metil-tenil	met.il	21	olaj
4.6	metii	3-meti.l-feml	metii
4.7	metii	4-metil-ieml	metii	3:2	olaj
4.8	metii	3~mlfo~ienü	metii
4.9	metii	4-bróm-fem	metii	31	olaj·
410	metii	2-furil	metii
4.11	metii	3-furil	metii
412	metii	2-tienil	metii
4.13	metii	3 -berni	metii
4.14	metii	2-piridü	metii
4.15	metii	3-piridti	metii
4.16	metii	4·· pinái!	metii
4.17	metii	2-tiazolti	metii
418	metii	3~izosazöiii	metii
4.157	metii	4~imitiazolii	metii
4.20	metii	2-pirazoiii	metii
4.21	metii	4~k!ór~íeml	metii	2:1	olaj
9.22	benzil	3-meti-femi	metii	1.1	olaj
4.23	metii	4~Suor~feml	metii	1:1	olaj
4.24	benzi!	•4-bróm-feni!	metii	11	olaj
4.25	benzil	4-klót-feml	metii	3:2	olaj
4.26	benzi!	4-őuor-fenil	metii	1:1	olaj
4.27	metii	fenil	etil	11	olaj
4.28	metii	3~.aitro-feíúi	metii	2:1	olaj
4.29	etil	4-metü~femi	metii	11	olaj
4.30 :	benzil	4-metü-ieoi!	metii	1:1	olaj
4.31 j	benzi!	teníl	etil	1:0	olaj
4.32	4-üuo.r -benzi 1	fenil	metii	11	olaj

Olvadáspont Diasztereomer arány

Az (I) általános képlett vegyületek előállítása:

3. Példa

3- {geaúl-oxij ~3~fenr 1~2~( {4, S-dimetoxi-2-pirimídinr1) -oxi! --vajsav-metil-észtar élőéi látása g (18 mmoi) 3-(benzil-oxi; -o-fenii-S-hidroxi-vajsav-metil-ásztert (4.2 vegyület) feloldunk 40 ml dimetil-fornazmcóun, majd hozzáadunk 0,3 g (12 oszol) nátrium-hibridet. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 2,3 g (10 mmoi) 4,3-dimetoxí-z-mefciiszulfonil-pirimidínt. A reakoióelegyet 34 órán át sz ©babomérsékleten kevertetjük, óvatosan 10 ml vízzel hidroiizáljuk, a kémhatást ecetsavval pH ő-re beállítjuk, és a oldószert nagyvákuumban ledesatilláijuk. A maradékhoz 10 ml metil-terc-butll-étert adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 2,4 g fehér port kapunk. A cím. szerinti termék hozama 55 % (diasztereomer arány 1:1). A termék olvadáspontja: 115-117^cC,

4. Példa

3- (Benzil-oxi) -3-fenil-2-( (4, 6—dimetoxl-2~pirimidini 1) --oxi) - va jsav előállítása

1,4 g (3 mmoi) 3-(benzil-oxi) ~3-.f.e.nil-2-I (4,6-dimetoxi-2-pírimídiníi)-oxi) -vajaav-metil-észtert (3.példa) feloldunk 20 mi metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében, majd hozzáadunk 3,7 g %-os nátrinm-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 6 órán át Sö*C~on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, és a maradékot 100 ml vízzel oldjuk. Az eireagálatian észtert ecetsavval extraháljuk. Ezt kö~ vetően a vizes fázis kémhatását híg sósavoldat hozzáadásával beállítjuk pH l-2~re, .majd ecetsavval extraháljuk.. Λ szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilIáijuk, a maradékhoz kevés acetont adunk, majd a képződő csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 1,2 g fehér port kapunk. A cim szerinti termék hozama 88 % (diaszterecmer arány 3:2). A termék olvadáspontja; 165'^C (bomirk) .

5.......Példa

3- (Benzil-oxi) -3-fenil-2 -( (4, €-dimetoxi-2-pirimidinxl)-1 í o] - va j s a v-metil-észter előállítás a g (25 w>l) 3-(benzil-oxi)-3-fenil-2-hid.rox.i-vájsav-metil-észtert (4.2 vegyület) feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3 g (30 mmol) triet.il-amint, majd keverés közben hozzácsepegtetünk 3,2 g (28 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjűk, vízzel mossuk, magnézíum-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot -dimetii-formamiddal oldjuk, majd O’C-on 12,9 g (75 mmol; 4,6-dimetoxí-pirimidin-2-tíol és 8,4 g (100 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát löö ml dimetil-fbrmamiddal alkotott szuszpenziójába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd további 2 órán át S0*C~on kevertetjűk, I liter jeges-vízre öntjük, és a képződő csapadékot. kiszűrjük. Szárítás után 3,2 g fehér port kapunk.. A cím szerinti termék hozama 23 % (díaszt.ereomer arány 1:1).

Az 5, 'táblázatban felsorolt vegyületeket [ (VIb) általános képletü vegyületek] az előző három példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.

5. táblázat

ÍVIbí általános képlstű vegyűietek

Szia			R5	Y	r!	ÖA	θίΡΠ
5.1	Imit	»1	metil	0	OCH,	1:1	115-117
5,2	benzil	festi	Bit	Ö	OH	3:2	Í65í6offliii:)
5.3	lázit	feli	metil	$	OCHj	1:1
5,4	benzil	lati	metil	s	OH
5,5	Bit	2-ftar-ftíl	: Bii	0	och3	1:1	126-128
5,6	ától	2-fcot-bil	metil	ö	OH	2:1	185-186
5,7	,1VA Αλί i Ml	}-ffl«í-featl	Bit	0	OCHj	1:8(5:1)	131-132(93-95)
53	asül	3-Bísi-feait	metil	ö	OH	1:9	M
5,9	Bii	4-iz«progil-fail	Bii	0	ÖCBj
5.19	msül	4-^W	metil	ö	OH
5,11	metil	2-Bil-feati	ssül	0	öC83	1:1	122-124
5,12	rat	2«tit-fesíí	metil	Ö	OH	ki	135-137
5,13	metil	3-adit-fail	Bit	Ö	OCH;	1:1	105-118
5.14	Bii	Wl-femi	metil	0	OH	ki	139-132
5,15	ffleíil	4-Bil-bil	Bii	0	: OCHj	1:1	99-182
5.16	Biti	4-meül-fetül	metil	0	OH	1:1	145-147
5.17	«ill	4-bróm-fenil ----------------------------	metil	0	(X'Hf	1:8	148-159

í *

X « X í

X * > «

Szrn	Rs	R'	Rs	Y	Rs	DA*	ofm
118	«ti!	4-Wm-fai!	iKíil	0	Öli	1:3	B198
5.!§	Míl	2-fstii	sál	0	OCH,
5.2Ö '	ffiHÍl	2-M	mail	0	OH
5.21	art!	3-fití	isaii	ö	OCHj
5.22	meti!	5-fcril	metil	0	OH
5.25	írói	2-ttesi!	ffieti!	0	ÖCH,
5.24	metil	2-íieffi!	Hívül	0	OH
5.25	Mi!	2-píi'idi!	aieti!	Ö	OCHj	2:1	abj
5,26	meti!	2ψίπίΐ	Bietií	0	OH		175-176
5.27	meti!	l-sifidi!	meti!	0	Ο®,
5.22	metí!	3-pi	ffieti!	0	OH
5.29	meti!	O	ffieti!	0	ÖCH,
5.3Ö	meti!	4-piridi!	metí!	0	oh
5.51	aetíl	3*-tt	aetil	0	ÖCH,
5.52	maii	5-kiör-feaíÍ	metí!	0	OH
5.55	: sieti!	Mali!	mail	0	OCHj
5.54	imái	:2-tÍ®!il	jaetí!	Ö	OH
5,55	isieöi	15-ízoszoM	mail	0	ÖCH,
5.56	meti!	J-tSKOÖ	sieti!	Ö	OH
5.57	meti!	diától!	mail	0	0(¾
5.32	meti!	44Édrfl	sieti!	0	OH
5.59	ffieti!	2-pimlíl	metil	0	OCHj

X φ Φί φ » ♦ φ φ ί φφ φ » φ φ

ΦΦΦ Φ X φ φ φ

Φ X φ i φ φ φ » φ < *

Sás	r‘!	IÖ	R5	Y	r!	DA	OffCl
5.49	sieti!	i jwotl	mái!	0	OH
5.4!	tezi!	4-klóf-faiíi	metil	0	OCH,	1:1	112-114
5.42	teái	4-klór-fent!	meti!	0	OH
5.45	ízopwpsi	2-íluor-feGÍÍ	atetii	0	OCR;	4:1	115-129
5.44	izopropíi	l-ibtesii	md	Ö	ÖB	2:1	143-145
5.45	md	4-Otior-bil	metil	0	ÖCHj	1:1	122-125
5.46	metil	4-&ie?-bi!	metil	ö	OH	3:1	179-172
5.47	teil	;3«íil-bíi	te!	0	ÖCHj	1:1	94-95
5.48	teái	5-mefl-feffii	Mi	0	ÖH	1:1	154-155
5,49	rneól	Ibtel	iSéíi	0	ÖCHj	1:1	125-127
5,59	metil	14-tíör-W	metil	0	ÖH	5:1	295-297
5.5!	ától	fedi	etil	0	OCH,	1:9	95-199
5.52	metil	festi	eö	0	ÖH	1:8	149-142
5.53	tel	4Í8f-fai!	metil	0	ÖCHj	1:1	95-93
5.54	teái	4-íhiör-fefiiI	metil	0	OH	4:1	153-154
5.55	4-?«-teii	bil	metil	0	Offi,	1:9	152-153
5.59	4-&®í-teái	teii	sieti!	0	ÖH	7:3	159-152
5.5?	4-tóffiteiI	bi!	mail	o	09¾	9:1	158-159
5,58	4-bróffl-hetizii	bil	meti!	0	OH	1:9	293-294
5,59	benzil	x^fliíöí-teid	mai!	0	ÖCHj	1:9	129-139
5.60	teái	i-llítöE-teil	maii	0	OH	1:9	299-291
!	teli	4-teóm-fetii!	md	0	OCH;	1:1	;8-?9

te te » X XX ♦ X « X ♦ « «X

X X X »

XXX X t X X «

X » *

X X * X ί

	Rs	R4	a5	Y	r!	1)A	Gp”m
5.62	bénái	4-bw-bi!	metil	0	OH	14	156-15H
5.63	teá	4-sfal-bil	metil	Ö	ÖCHj	1:5	ölei
5.64	beiuii	4-míil-bil	metil	0	ÖH	4:1	158459
5.65	berf	fed	ebi	0	oc|	1:0	119412
5.66	beiEÍl	fali	etil	0	OH	1:9	92-93
W	etil	4-MÍ-faii	metil	0	öCRj	1:9	117419
5.®	eűi	(«tóról	aelíl ;	Ö	OH	1:1	fiiaj
5.69	metil	2-fei!	H	ö	OCH;	1:1	olaj
5.78	Bietíl	CM	H	0	QH	5:1	obj
5.?!	4>fari	fali	fflöil	0	ÖCHj	1:9	172-174
5.72	Mfa-bená!	f ’i OH	ffleíl	0	OH	5:9	Wi
5.73	2-b«íií	Urósfi-fesil	Bál	0	ÖCHj	'	104-106
5,74	24)8(11	Uróffi-feail	«isit!	0	OH	1:9	: 1534 54
5.75	propil	ϊ-ilaör-faíl	metil:	0	ÖCHj	9:1	119429
5.79	propil	4-&»r-feai!	metil	0	OH	(1:1	194-185
5.77	«(il	t-aíra-bi!	metil	: 0	ÖCHj	1:1	181-192
5.73	;«ÍÍ1	3-nto-fai!	metil	0	OH	1:1	195472
'5.79	«1	4-tólro-bil	stíl	0	OCH.	1:8	112-113
5.89	mii	4-trifliiOt-fai!	metil	0	OH	44	S-79
5.81	metil	Med	H	0	OCH-	1:1	89-82
5.82	isetil	3-tbií	H	0	OH	1:1	sbj
5.83	............................................... 4-kiá.r-baá!	fali	metil	0	OCH.	9:1	112-113

Szám	R*	R4	Rs	Y	R1	da'	ofrq
$.84	«ártéri	fali	metil	0	ÖCHj	0:1	Bál
$.85	tói!	fal	etil	0	ÖCH,	iö	125-130
$1	hl	fenil	etil	0	OH	8:1	133-135
5.37	feri	3-tórifal	• wil	0	ÖCH,	3:1	O
51	benzii	5-ffletei-bii	tói!	0	OH	1:8	155
y§	bel	5-tóoxi-bíl	tói!	0	ÖH	9:1	133-148
5.98	2-bM	(fai!	tói!	Ö	ÖH	1:8	147-149
5,91	tói!	ΪΜ	H	0	ÖCH,	1:1	olaj
5.92	aril	3-M	H	0	ÖH	1:1	131-135
5.93	ICFj-tazíl	feni!	metil	0	QCH,	2:1	151-152
5.94	W«i	fenil	,w«'i M	i ö	ÖH	1:1	ri
5.95	2-fíay-íwöl	fali	metil	0	ÖCH,	2:1	178-173
5.99	2-iwrtea»i	fai!	metil	0	ÖH	1:8	188-182
5.97	2-&er-beri	fai	tóil	Ö	ÖH	1:3	, 138-14!
5.98	3-far-imil	fenil	metil	0	ÖCH,	1:1	Síi
5.99	riiter-beri	fal	tóil	Ö	OH	4:1	195-197
5.IÖÖ	3-ítor-beri	feni!	tói!	0	ÖNa	3:1	258-288
5.181	ri«-bá	bil	tói!	Ö	ÖCH,	!:!	112-115
5.182	««rteri	feni!	tói!	Ö	ÖH

Olvadáspont Diasztereomer arány ♦ x*

V » * * ?

í ♦ » * í * X ** «Μ * <e *** «·

A (Vlj általános képletü vegyületek előállítása.

S . ?e Ida.

3-Fenoxi-3-fer· 11-2-hidroxi-vajsav-metl1-észter előállátása

28,2 g (3,3 mól.) fenol és 1.9,2 g (0,1 mól) 3~fenii~2,3-epoxi-vajsav-metil-észter elegyét 3 órán át 190°C~cn melegítjük. A felesleges fenolt nagyvákuumban ledesztiiláljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel Hieselgel hordozó és futtafészerként hexán-ecetsav elegyének alkalmazásával tisztítjuk.. Eredményül 17,9 g halványsárga terméket kapunk. A cím. szerinti termék hozama €2,5 %.

7. PéIda ³(4-Sróm-fenoxi) -3-feníI-2-hidroxl-va jsav-metil-észter előállítása

51,9 g (0,3 mól) 4-bróm~fenol és 3-íen.í 1-2, 3-epcxi-vsjsav-metil-észter elegyét 8 órán át 10ö°C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer ledesztilláiása után a maradékot flash-kromatográffás módszerrel (Kieselgei, hexán ;ecet-sav - 9:1) tisztítjuk. Eredményül 7,2 g fehér szilárd anyagot kapunk. A. cím szerinti termék hozama 2ö %, olvadáspontja Í33~135^OC.

A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket ( (Via) általános képletü vegyületek) az előző két példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.

6. táblázat (Via) általános képletű vegyületek [ olyan (VI) általános kepleri vegyületek, amelyekben «1 jelentése metilesoport] .

Szám	Rs	R	R5	Op>C]
6.1	fenii	fenii	metii	olaj
6.2	4-bróm-fenii	fenii	metii	130-133
6.3	fenii	metii	metii l
6.4	feni1	feni!	izopropil
6.5	2-Huor-£enil	fenii	metii
6.6	3-£luor-fenil	fenii	metii	olaj
6.7	4-fínor- fenii	fenii	metii	olaj;
6.8	4-klőr-fenil	fen.il	metii
6.9	4-nítro-tenil	fenii	metii
6.10	4»metíi-feníl	fenii	metii	olaj
6.11	fenii	2-flaor-feniI	metii
6.12	fenii	3-metoxi-fenil	meül
| 6.13	fenii	é-izopropil'-fenil	raeíll
6.14	fenii	2-meti!-feml	metii
6.15	fenii	3-niíro-fenil	metii
6.16	fenii	4-bróm-fenil	metii
6.17	fenii	2-feril	metii
6.18	feni!	2-tienü	metii	olaj
6.19	fenii	3~feril	metii
6.20	fenii	3-!· enil	metii
6,21 i	3~metil-fenil	feni!	metii	olaj
6.22	l-meíil-fenil	fend	met.il	olaj
6.23 (	4-izopropil-fesil	fenii	metii	olaj
6.24 i	fenii	4-kiór-feöii	metii	olaj

Olvadáspont » «

Az (.!) általános képletű vegyüietek előállítása.

8. Példa

3·· Fenoxi-3-fen 1124 (4, O-dime-toxl-2-pirimídini 1) -oxi] -vaj sav-metil-észte.r_eIdáiI1 tása

4,4 g (15,4 mól) 3-fsnoxi-3-íem.i-2-hidroxi-vaj sav-metzl -észtert (4.1 vegyüiet) feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 0,46 g (IS, 4 tűtől) nátrium-hidridet. A reakcióéle gyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, óvatosan 10 ml viszel hídroiizái j uk, a kémhatást ecets-awai beállítjuk pH 5-re, majd az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oldjuk 100 ml ecetsavban, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárit juk, végül, az oldószert ledesztillálj uk. A maradékot 10 ml metil-terc-butil-étert adunk, és a képződő csapadékot kiszűrjük. Szárítás után 1,6 g fehér port kapunk. A cím .szerinti termék hozama 24,5 %, olvadáspontja 143--145^01

9. Példa

3“gen.oxi-3~fenll-2-ű (4,6-dl.metox.i-2-pirimldinii). -oxi] -^va3^sav elóé11itása

1, 3 g 3-fenoxi-3-fenii~2- <4, 6-dimetoxi-pirimidih-2~.il) -o.xi] -vajsav-metíl-ásztert (3. példa) -feloldunk 20 ml metanol és 40 ml tetrahidpofurán elegyében, majd hozzádunk 3,7 g 10 %-os nátrium-hidroxid oldatot. A reakoi.ee legyet 6 órán át 60°C-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oldjuk 100 mi vízzel. Az elreagálatlan észtert ecetsavval extraháijuk. Ezt követően, a vizes fázis kémhatását beállít juk pH 1 - 2-re, és ecefcsawa.1 extraháijuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk,, majd az. oldószert ledesztilláíjuk. Eredményül i,G g fehér port kapunk. A cim szerinti termék hozama 79/7 %, olvadáspontja 5ö-55^vC,

10. példa

3-Fenoxí ~3-íeη11-2 4 R, 3-d 1 metοx i - 2 -p i r 1 m i d 1 n .i1) - tioj y va jsav előállítása

7/2 g (25 mmoi) 3-feno-xi-3--fení 1-2-hídroxi-vaj sav-metil-észtert feloldunk SO ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3 g (30 mmol) trietil-amint, majd keverés közben hoz-zácsepegtetünk 3,2 g (2S mmol.) mefcánszulfonii-kioridot. A reakeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertet jak, vízzel mossuk, megnézíum-szuifát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A. maradékot oldjuk löö mi dimet.il-formamiddál, majd O^cC-on 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoxí-pirimidin-2-tícl és 8,4 g (18ö mmoi) nátrium-hidrogén-karbonát 100 mi címetil-formám!ddal alkotott szuszpensiójába csepegtetjük. Szárítás után 4,2 g fehér port kapunk. A cím szerinti termék hozama 38 %.

.A 7. táblázatban felsorolt (71c) általános képletű vegyúleteket az előző három példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő,

7. táblázat (VI c) általános képletű vegyületek ♦ φφφ * ««« «ΗΦΦ »* Φ *·

Szám	6 R	R4	Rt	R'	Y	OpYC]
7.1	fenil	fenil	metil	00¾	0	100-103
7.2	fenil	feni!	metil	OH	0	SO-55
7.3	fenil	fenil	metii	OCR:	: S
: 7 4	fenil	fenil	metii	OH	s
7.5	fenil	fenil	izopropü	OCH1	0
76	fenil	femi	izopropil	OH	0
7.7	fenil	fenti	metil	00¾	0
7.8	fenil	fenti	metil	OH	0
7.9	4-bróm-fenil	fenil	metil	00¾	0	130-135
7.10	•4-brórn-íeaií	femi	metil	OH	0	155-160
: 7.Π	2-űuor- fenil	fenil	metii	0GR	0	128-134
: 7.12	2-öuor~fenil	fenti	metil	OH	0	170-171
7.13	3-fmor-fenil	fenti	meti	00¾	0	85-90
7.14	3-i!uor~fenii	fenil	metil	OH	0	167-169
7,15	4-fmor-fenil	fenti	metil	och3	0	I15-1Í6
7.16	4-fluor-feml	fenti	metil	OH	0	122-125
7.17	4-kIdr-ienil	fenti	metii	00¾	0	olaj
7 18	4-klór- fenil	fenti	metil	OH	0	94-98
7.19	4-metil-fenil	fenil	metil	00¾	0	100-114
7,20	4~metil~feml	fenil	metil	OH	0	olaj
7.21	4-mtro-femi	fenil	metil	OCÍÍ3	0
7,22	4-fetro-fenil	fenil	metil	OH	0
7.23	fenn	2-£bör~feml	metil	οαο	0	130-132
7.24	fenil	2-Suor-íenil	metil	OH	0	194-195
7.25	fenni	3-metoxi-fenil	metil	OCR	0	olaj
7.26	fenil	3-metoxí-feml	metil	OH	0	olaj
7.27	fenil	4~izopropil~fenil i	metil	OCR	0
7.28	fenil	4~swpropű-feini	metil	OH	0
729	férni	4~brom-femi	metii	OCR	0	129-131
7.30	fenti	4-brdm-fenil	metil	ÖH	0 :	olaj
7.31.	feni!	2~fe.nl	metil	00¾	0
732	fenil	2-fenl	metil	OH	0

* X

7. táblázat (folytatás)

Szám	R'	; r	R5	IV	Y	OfeOCi
7.33	fenii	3-&rő	mető	OCH;	0
7.34	fenii	3-furil	mető	OH	0
7.35	fenii	2-őemi	metil	OCHS	0
7.36	fenii	2-tienil	metii	OH	0
7.37	fenő	3-íienő	mető	OCR;;	0
738	fenő	3-nenő	meíő	OH	0
7.39	3-ment-femi	fenii	mető	ocw	0	155
7.40	3-metü-fenő	fenii	metii	OH	0	Löö-íöí ;
7.41	4-izopropő-fenil	fenii	metil	och3	0	; 130-131 :
7.42	4-izopropő~feml	fenő	mető	OH	0	230
7.43	fenő	4~felör~fenii	merő	OCfh	0	143-144
7.44	fenii	4-kIór-fenii	.metii	OH	0	90-92
7.45	fenii	: 2-meőI-fenii	mető	OCHj	0	179-180
7.46	fenii	2-®eíő~fenő	metii	OH	0
; 7.47	fenii	fenii	metil	OCK3	0	95-1 14
7.48	2-mető~ feni!	fenii	metii	OH	0	80-85
7.49	fenő	4-meői-fenő	mető	OCIH	0	110-112
7.50	fenii	4-mető-feml	metil	OH	0	156-157 i
7.51	fenő	3-mető-fenő	mető	OCH3	0	olaj
7.52	fenii	3-mető~fenő	metii	OH	0	i58-160
7.53 :	4~metöxi~fenil	fenii	metil	och3	0	157-158
7.54	4-metoxi-fenő	fenő	mető	OH	0	106-107
7.55 '	fenő	4-ffeof-fenő	metii	OCH3	0	160-165
7.56	fenő	4-Suör-feíiil	metii	OH	0	99-100 ...
7.57	4~(medl-íio)-fenil	fenii	mető :	OCH?	0	160-163
7.58	4-(metil-tio)-feml	fenő	metii	OH	0	248-250
7.59	4-terc-butikfenil	feni!	mető	och3	0	106-110
7.60	4-ferc-butő~feml	fenő	metii	OH	0	250
7.61	fenő	feni!	etil	och3	0	115117 ;
7.62	fenő	fenő	etil	OH	0	84-85
7.63	4-acetoxi-feníI	fenő	metil	OCH-	0	157-159
7.64	4“hídroxi~fen.il	fenő	mető	OH	0	80-90

*

Olvadáspont

X φ ♦ Jt Φ ♦ φ «»♦ φ k φ φ φ φ

ΦΑΦ Φ ΦΦΦ Φ * * *Φ

Claims (3)

1. SSA3&DALMI IGÉNYPONTOK (X) általános képletű karbonsavszármazékok

   AtD©·· ntése £orm lesöpört, -CO_?H esopo ec v V'- CCv H cső porttá hi-drol izáiható csoport;

   jelentése halogénatom., 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;

   jelentése nitrogénatom vagy —CR”*-· általános kéc-Ietű cső> * *\/ -k port, amelyben R‘' jelentése hidrogénatom vagy «X az Rl csoporttal együtt 3- vagy 4-tagü alkilén- vagy alkenrién-iáncot képez, amelyben adott esetben egy metilénosoport helyett oxigénatom van;

   jelentése halogén-atom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos -alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, iI-4 szénatomos alkil)-tio-csoport

   X Ο».

   R' csoporttal együtt — a fentiekben méghatáró........ 5- vaov β-tagü gyűrűt képes;

   tt ‘ u. iH-Ódor:

   jelentése 1-1G szénatomos alkilcsoport, amely 1-5 halógónatommal és/vagv egv 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szén;omos alkil)-tio-, ciano-, .1 —, (1-3 szénatomos alkoxi) ί 1 ” 3 s z én n t Oft

   -karbon £!->

   a±Kri; “Karboű 1 _ Jz h. j?

   DC nzhsztitnáit, ahol a feniicsooortok 1-5 halogénét mos es/vac szaros zénatomos aixir ogéneze tt * * » ' 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett , - 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csopo rtot ho rdozha tn a k;

   1-10 szénatomos alkilosoport, amely 1-5 halogénatommai és/vagy egy — 1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kénvagy oxigénatomot tartalmazó -— öttagú heterociklusos aromás csoporttal lehet szubsztitoálva, ahol az aromás csoport 1-4 halogénatomot és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos aik.il-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio- és/vagy fenilcsoportot hordozhat szubsztituensként; 3-12 szénatomos cikloalkil- vagy 3-12 szénatomon oikioaikenil-csoport, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és amely 1-5 halogénatommai és/vagy egy 1-4 szénatomos alku. 1-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio--, ciano-, (1-8 szénatomos alkil) -karbon.il-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karbonéi-, íenii-, fenoxi- vagy fení1-karbonii-csopcrttal lehet szubsztrtuáiva, a feniicsoportok pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú. 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 .szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

   3-6 szénatomos alkenilesöpört vagy 3-6 szénatomos aikinil-csoport, amely adott esetben 1-5 halogénatommal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, ciano-, (1-3 szénatomos alkil)-karboníi-, (1-8 szénatomos alkoxi)-karboné1-, fenil-, fenoxi- vagy feni'l-karfoonil-csoporttal lehet szubsztituálva, a fenilcsoportok pedig 1-5 haiogénatomot és/vagy 1-3 számú 1—4 szénatomos sikál-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil···, 1-4 szánatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot hordozhatnak;

   5- vagy 6

   1-3 számú nitrogénatomot és/vagy egy kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 halogénatommui és/vagy 1-2 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, (.1-4 szénatomos aikii)~tio~, fenii-, fenoxi- vagy fenii-karfoonii-csoporttai lehet szubsztituálva, a fenilcsopo.rtok. pedig 1-5 halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos aikii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy (1-4 szénatomos aikii)-tio-csoportot hordozhatnak;

   fenii- vagy naftilosoport, amely egy vagy több halogénatommal, nit.ro-, oiano-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomon alkoxi-, fenoxi-, (1-4 szénatomos alkil)—tio—, amino-, (1-4 szénatomos aikii}-amino- vagy di(l~4 szénatomos alkil)-amino-esoporttai lehet szxibszti- nek, amely egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, és amely 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos aikii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos a.ifcoxi- és/vagy <1-4 szénatomos alkil)-tio-osoΐ porttal lőhet szobástituáiva?

   in jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkon?.).-, 3-6 szénatomos alkinil-, 3-3 szénatomos ciklo··· alkil-, halogénezett 1-4 széna somos alkil-,- ί 1 - d szénatomos aikoxi)-<1-4 szénatomos alkil;-, 11-4 szénatomos ai k?.i;-tio~<1~4 szénatomom alkil;- vagy feniiesoport; vagy in és IP együtt a fentiekben meghatározott mohon 3-8-taai gyűrűt képez;

   FŰ jelentése 1-8 szénatomon alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil- vagy 3-8 szánatomos eikloaikiiosoport, amely egy vagy több halogénétómmal, nitro-, ciano-,

   1-4 szénatomos aikoxi-, (3-6 szénatomos alkenil)~oxi~, <3-6 szénatomos alkinil)-oxi~, íl-4 szénatomos alkil;-tio-, haiogénezetz 1-4 szénatomos alkoxl-, <1-4 szénatomos alkil)karbohil-, 11-4 szénatomos alkon!)-karbon!1<1-4 szénatomos alkil;-ami.no-, all1-4 szénatomos alkil;-amino- vagy féné lesöpörtpal vagy olyan zenit- vagy fenoxi-csoporttal leket szzüzszzitoaiva, amelyek egyszeresen vagy többszörösen,

   1-3 haiogénatómmal, nztro-t czano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, t-4 szénatomos alkomé-, halogénezett 1-4 szénatomos aikoxi- vagy (1-4 szénatomos alkil;-tio-csoporttal szobsztitualtak; vagy fenil- vagy naftélcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogenatomma 1, nitro-, ciano-, hidroxt-, azk.no-, 1-4 szénatomos a lkai halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, t-4 széna£ β •ν Μ’ί tomos aikoxi-, halogénezett 1-4 szénatomon aikoxi-, ienoxi-, i (1-4 szénatomos al kri.)-tio-, (1-4 szénatomos alkáli-οηοίηοvagy di(l-4 szénatomos alkil-amino) -csoportta l lehet szobsztkocáivá; vagy

   5- vagy 6-taqű, 1-3 számú nitrogénasomot és/vagy agy kentet y eqy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos aromás gyűrű, amely 1-4 haiogénatommsi és/vagy 1-1 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos aikoxi-, ;l-4 szénatomos a 1kil)~tio-, ionig-, fenoxr- vagy tenii-karbonii”

   -csoporttal lehet szabsztituálva, a len.) ;. csopor tok pedig I-Ő halogénatomot és/vagy 1-3 számú 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos aikoxi-, halogénezett i-4 szénatomos aikoxi- és/vagy (1-4 szénatomos alkil.) -tio-csoportot hordozhatnak;

   / jelentése kén- vagy oxigénatom vagy vegyértékkötés; és
2. 2 jelentése kén-vagy oxigénatom, alkalmazása g y ó g y s z e r ké s z itményék előállítására,

   2- Az i, zgénypoot szerinti alkalmazás emdot-eiin-receptor x nh 1 élt o r hat á só g y ő q y s zer ké s z i t mé n y e k e 1 ö á 11.11 á s á t a.
3. 3. áz I. vagy 1. igénypont szerinti aikaimé zás hipertónia, vese-elégtelenség vagy angtopiasztika utáni resztenózis kezelésére szolgáló gyógyszer készítmények előállizására.