FI118589B - Pyrimidiini- tai triatsiinikarboksyylihappojohdannaiset käytettäväksi lääkeaineina - Google Patents
Pyrimidiini- tai triatsiinikarboksyylihappojohdannaiset käytettäväksi lääkeaineina Download PDFInfo
- Publication number
- FI118589B FI118589B FI963885A FI963885A FI118589B FI 118589 B FI118589 B FI 118589B FI 963885 A FI963885 A FI 963885A FI 963885 A FI963885 A FI 963885A FI 118589 B FI118589 B FI 118589B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- alkoxy
- methyl
- alkylthio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i: " 118589
Pyrimidiini- tai triatsiinikarboksyylihappojohdannaiset käytettäväksi lääkeaineina
Esillä oleva keksintö koskee määrättyjen karboksyy-5 lihappojohdannaisten käyttöä lääkeaineina.
Endoteliini on 21 aminohaposta rakentunut, endotee-lisolujen tuottama peptidi, joka vapautuu verisuonten sisäpinnasta, endoteelistä verenkiertoon. Endoteliini esiintyy kolmena isomuotona: ET-1, ET-2 ja ET-3. Seuraavassa 10 "endoteliini" tai "ET” kuvaa endoteliinin yhtä tai kaikkia isomuotoja. Endoteliini on potentiaalinen verisuonia supistava aine ja sillä on voimakas vaikutus verisuonten tonukseen. Tiedetään, että tämä verisuonten supistuminen johtuu endoteliinin sitoutumisesta sen reseptoriin (Natu-15 re, 332, 411 - 415, 1988; FEBS Letters, 231, 440 - 444, 1988 ja Biochem. Biophys. Res. Cammun., 154, 868 - 875, 1988).
Endoteliinin lisääntynyt tai epänormaali vapautuminen aiheuttaa kauan kestävän verisuonten supistumisen pe-20 rifeerisissä verisuonissa sekä munuaisten ja aivojen verisuonissa, mikä voi johtaa sairauteen. Kuten kirjallisuu- • m f,· j dessa on kuvattu, kohonneet plasman endoteliinipitoisuudet :V: on todettu potilailla, joilla oli kohonnut verenpaine, akuutti sydänlihasinfarkti, kohonnut keuhkovaltimopaine, • · 25 Raynaudin oireyhtymä, ateroskleroosi sekä astmaatikkojen • · . .1. hengitysteissä (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J.
• · · .···. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Associa tion 264, 2868 (1990)).
.. Tämän mukaisesti aineet, jotka estävät spesifisesti • 1 ·1 “ 30 endoteliinin sitoutumista reseptoriin, antagonisoivat myös *···' endoteliinin edellä mainittuja erilaisia fysiologisia vai- t ·:··· kutuksia ja ovat tämän vuoksi arvokkaita lääkeaineita.
Nyt todettiin, että määrätyt karboksyylihappojoh- ..1 dannaiset ovat hyviä endoteliinireseptorien estoaineita.
• · • ·1 1 · • · • 1 • · · 2 118589
Keksinnön kohteena on seuraavassa kuvatun kaavan I mukaisten karboksyylihappoj ohdannalsten käyttö lääkeaineiden, erityisesti endoteliinireseptorien estoaineiden valmistamiseksi .
5 Karboksyylihappojohdannaiset, joilla on yleinen
kaava I
R2 r4 N_y
10 R — z— C— CH-Y—(( x I
R3 I N==^ * R3 jossa 15 R on formyyliryhmä, ryhmä C02H tai COOH:ksi hydrolysoitavissa oleva ryhmä ja muilla substituenteilla on seuraava merkitys; R2 on halogeeni, C^-alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, Cl.4-al- koksi, C^-halogeenialkoksi tai Cx-4-alkyylitio; 20 X on typpi tai CR14, jolloin R14 on vety tai se muodostaa . . yhdessä R3:n kanssa 3 - 4-jäsenisen alkyleeni- tai alkeny- • · · *·· · leenlketjun, jossa metyleeniryhmä on kulloinkin korvattu *·*·’ hapella; • « *.*.* R3 on halogeeni, C^-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, Cx.4-al- *» · • *.· 25 koksi, C^-halogeenialkoksi, C^-alkyylitio tai R3 on liit- !,·*.* tynyt R14:n kanssa 5- tai 6-jäseniseksi renkaaksi, kuten edellä on ilmoitettu; R4 on Ci.iQ-alkyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - viisi •\t halogeeniatomia ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: C^-al- .···, 30 koksi, C^-alkyylitio, syaani, C^-alkyylikarbonyyli, C^- *·’ alkoksikarbonyyli, fenyyli, f enoksi tai fenyylikarbonyyli, • * jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - ':**· viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: Cx_4-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, Cj_4-alkoksl, .···. 35 C^-halogeenialkoksi ja/tai C^-alkyylitio; • · • · · 3 118589 C1.10-alkyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - viisi halogee-niatomia ja yhden seuraavista ryhmistä: viisijäseninen he-teroaromaatti, joka sisältää yhden - kolme typpiatomia ja/tai rikki- tai happiatomin ja joka voi sisältää yhden -5 neljä halogeeniatomia ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: C1.4-alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, C1.4-alkoksi, C1.4-halogeenialkoksi, C1.4-alkyylitio ja/tai fenyyli; C3_12-sykloalkyyli- tai C3_12-sykloalkenyyliryhmä, joka voi sisältää happi- tai rikkiatomin ja yhden - viisi halogee-10 niatomia ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: C1_4-alkyyli, C1.4-alkoksi, C1.4-alkyylitio, syaani, Ci.e-alkyylikarbonyyli, Ci.g-alkoksikarbonyyli, fenyyli, f enoksi tai fenyylikarbo-nyyli, jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraa-15 vista ryhmistä: C1.4-alkyyli, Cj^-halogeenialkyyli, C^-al-koksi, C1_4-halogeenialkoksi ja/tai Cj^-alkyylitio; C3.6-alkenyyli- tai C3.6-alkinyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, syaani, 20 Ci.g-alkyylikarbonyyli, C^g-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fe-noksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fenyyliryhmät puoles-·,; j taan voivat sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai :Y: yhden - kolme seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C^-halo- geenialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi ja/tai • · 25 alkyylitio; • · . viisi- tai kuusijäseninen heteroaromaatti, joka sisältää • * · .···. yhden - kolme typpiatomia ja/tai rikki- tai happiatomin ja • · · joka voi sisältää yhden - neljä halogeeniatomia ja/tai yh-den - kaksi seuraavista ryhmistä: C1.4-alkyyli, Cx.4-halogee- • · *Y* 30 nialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, C^-alkyyli- *···* tio, fenyyli, fenoksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fe- ·;··: nyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - viisi halo- ····· geeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: C^- ..* alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeeni- • * 35 alkoksi ja/tai C^-alkyylitio; • · • · • · · 4 118589 fenyyli tai naftyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, C^-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, Ci^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, f enoksi, C^-alkyylitio, 5 amino, C1.4-alkyyliamino tai C^-dialkyyliamino; R4 ja R5 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa 3 - 8-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää happi- tai rik-kiatomin ja yhden - kolme seuraavista ryhmistä: C1_4-alkyy-li, halogeeni, C^-halogeenialkyyli, C^-alkoksi, C^-halo-10 geenialkoksi ja/tai C1.4-alkyylitio; R5 on vety, C1.4-alkyyli, C3.6-alkenyyli, C3.6-alkinyyli, C3.8-sykloalkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, C1.4-alkoksialkyyli, C1_4-alkyylitioalkyyli, fenyyli tai R5 on liittynyt R4:n kanssa, kuten edellä on ilmoitettu, 3 - 8-jäseniseksi ren-15 kaaksi; R6 on Ci.g-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkinyyli tai C3_8-syk-loalkyyli, jolloin nämä ryhmät voivat kulloinkin olla substituoituja yhden tai useamman kerran: halogeenilla, nitrolla, syaanilla, C^-alkoksilla, C3.6-alkenyylioksilla, 20 C3_6-alkinyylioksilla, C^-alkyylitiolla, C^-halogeenial- koksilla, C^-alkyylikarbonyylillä, C^-alkoksikarbonyylil- • · · lä, C1_4-alkyyliaminolla, di-C^-alkyyliaminolla, fenyylil- ::: lä, yhden tai useamman kerran, esim. yhden - kolme kertaa :V: halogeenilla, nitrolla, syaanilla, C^-alkyylillä, C^-ha- 25 logeenialkyylillä, C^-alkoksilla, C^-halogeenialkoksilla • · . ,·. tai C^-alkyylitiolla substituoidulla fenyylillä tai fenoksi1 2 3. silla; • · · fenyyli tai naftyyli, jotka voivat kulloinkin olla substi- .. tuoituja yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: ha- « · 30 logeeni, nitro, syaani, hydroksi, amino, C^-alkyyli, Ci_4- • · *”·1 halogeenialkyyli, C^-alkoksi, C1.4-halogeenialkoksi, fenok- *:·1: si, C^-alkyylitio, C^-alkyyliamino tai C^-dialkyyliami- no; viisi- tai kuusijäseninen heteroaromaatti, joka sisältää • 1 • ·♦ ·· 2 · • i 3 5 118589 yhden - kolme typpiatomla ja/tai rikki- tai happiatomin ja joka voi sisältää yhden - neljä halogeeniatomia ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C1.4-halogee-nialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, C^-alkyyli-5 tio, fenyyli, fenoksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fe-nyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: Clmi-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, C^-alkoksi, 0Χ_4-halogeeni -alkoksi ja/tai C^-alkyylitio; 10 Y on rikki tai happi tai yksinkertainen sidos; z on rikki tai happi.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistus lähtee epoksideista IV, joita saadaan yleisesti tunnetulla tavalla, esimerkiksi, kuten julkaisussa: J. March, Advanced Or- 15 ganic Chemistry, 2. painos, 1983. s. 862 ja s. 750, on kuvattu, aldehydelsta tai ketoneista II tai olefiineista lii: 4 R \ 20 'C = 0 R5 ^ \
: .·. R 11 O
• · · -H 1 V/ R ^c/a^r w */ : . e R iv
: 25 R4. -rK
• ·*# • · · ^ v M» __ «
::: R
* ' III
• Φ • · • ·· ]··· 30 Yleisen kaavan VI mukaisia karboksyylihappojohdan- • · *!* naisia voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan IV mu- kaisten epoksidien (esimerkiksi R - COOR10) annetaan rea-*"*: goida alkoholien tai tiolien kanssa, joilla on yleinen kaava V, jossa R6 ja Z merkitsevät samaa kuin patenttivaa- • ·· *... 35 timuksessa 1.
• · • · «·· s 118589 6 R4
. I
IV + R6ZH ► R-Z — C-CH-- OH VI
v Is I
5 V R R
Tätä tarkoitusta varten yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä kuumennetaan ylimäärän kaavan V mukaisia yhdisteitä kanssa, käyttäen esimerkiksi 1,2 - 7, edullisesti 10 2-5 mooliekviValentin ylimäärää, 50 - 200 eC:n lämpöti laan, edullisesti 80 - 150 °C:seen.
Reaktio voi myös tapahtua laimennusaineen läsnä ollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää kaikkia, käytettyjä reagensseja kohtaan inerttejä liuottimia.
15 Esimerkkinä tällaisista liuottimista tai laimennus- aineista mainittakoon vesi, alifaattiset, allsykliset ja aromaattiset hiilivedyt, jotka voivat kulloinkin olla mahdollisesti kloorattuja, kuten esimerkiksi heksaani, syklo-heksaani, petrolieetteri, ligroiini, bentseeni, tolueeni, 20 ksyloli, metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, , ( etyleenikloridi ja trikloorietyleeni, eetterit, kuten esi- * · · :*y merkiksi di-isopropyylieetteri, dibutyylieetteri, propy- V.: leenloksidi, dioksaani ja tetrahydrofuraani, ketonit, ku- • · :.V ten esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-iso- ·· · • *,ί 25 propyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketoni, nitriilit, kuli’: ten esimerkiksi asetonitriili ja propionitriili, alkoho- lit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, • » butanoli ja etyleeniglykoli, esterit, kuten esimerkiksi ;·. etyyliasetaatti ja amyyliasetaatti, happoamidit, kuten • ·· \..a 30 esimerkiksi dimetyyllformamidi ja dimetyyliasetamidi, sul- • « foksidit ja sulfonlt, kuten esimerkiksi dimetyylisulfoksi-di ja sulfolaani ja emäkset, kuten esimerkiksi pyridiini. *·**: Reaktio suoritetaan tällöin edullisesti 0 eC;n ja liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispisteen välisessä t ·· 35 lämpötilassa.
• S «·· 7 118589
Reaktlokatalysaattorin läsnäolo voi olla edullista. Katalysaattoreina tulevat tällöin kyseeseen vahvat orgaaniset tai epöorgaanlset hapot sekä Lewlshapot. Esimerkkinä näistä mainittakoon muun muassa rikkihappo, suolahappo, 5 trlfluorletlkkahappo, booritrifluoridi-eetteraatti ja titaani (IV)-alkoholaatit.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa Y on happi ja muilla substltuenteilla on yleisessä kaavassa I Ilmoitettu merkitys, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että ylei-10 sen kaavan VI mukaisten karboksyyllhappojohdannaisten, joissa substltuenteilla on edellä Ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava VII
15 R2 —l
VI + R —X -► I
"K,
20 R
VII
: .·.
• · · • M · • · **V jossa R15 on halogeeni tai R16-S02, jolloin R16 on C^-alkyy- • t *.V li, Cl_4-halogeenialkyyli tai fenyyli. Reaktio tapahtuu ·· · • ' *· 25 edullisesti jossakin edellä mainitussa inertissä laimen- nussineessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispls-:T: teen välisessä lämpötilassa lisäten sopivaa emästä, toisin • i sanoen emästä, joka on osallisena välituotteen VI deproto-noinnissa.
• ·· 30 Emäksenä voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalime- T tallihydridiä, kuten natrlumhydridiä, kaliumhydridiä tai *"*: kalsiumhydrldlä, karbonaattia, kuten alkalimetallikarbo- "**t naattia, esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia, alkali- tai maa~alkalimetallihydroksldia, kuten natrium- tai ka- • ·· 35 liumhydroksidia, metalliorgaanista yhdistettä, kuten bu- • · ··♦ 8 118589 tyylilitiumia tai alkaliamidia, kuten litiumdi-isopropyy-liamidia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa Y on rikki ja muilla substituenteilla on yleisessä kaavassa I ilmoitettu 5 merkitys, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleisen kaavan VIII mukaisten karboksyylihappojohdannaisten, joita saadaan tunnetulla tavalla yleisen kaavan VI mukaisista yhdisteistä ja joissa substituenteilla on edellä ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida yleisen kaavan IX 10 mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin yleisessä kaavassa I.
R2 R4 n=/ 15 « I 16 / \
5 R — Z— C-CH— OSO2R + HS^-(V X -► I
I. 1 _J
R5 R N^\ R3
VIII IX
20 , . Reaktio tapahtuu edullisesti jossakin edellä maini- « · « •yj tussa inertlssä laimennusaineessa huoneenlämpötilan ja * · * ***** liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa lisäten · · *.*.* sopivaa emästä, toisin sanoen emästä, joka on osallisena ·· · • *.: 25 välituotteen IX deprotonolnnissa.
:j*i Emäksenä voidaan käyttää edellä mainittujen emästen :*·*: ohella myös orgaanisia emäksiä, kuten tertiääristä amiine- • * ja, esim. trietyyllamilnla, pyridiiniä, imidatsolia tai :*. diatsabisykloundekeeniä.
φ ** ,···, 30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös • · *** siten, että lähdetään vastaavista karboksyylihappojohdan- t ***': naisista, s.o. kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R1 on hydroksyyli, ja nämä muutetaan ensiksi tavanomaisella tavalla aktivoiduksi muodoksi, kuten halogenldiksi, anhyd- • · · .•o. 35 ridiksi tai imidatsolidiksl, jonka annetaan sitten reagoi- * · #*· 9 118589 da vastaavan hydroksyyliyhdisteen HOR10 kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa tavanomaisissa liuottimlssa ja se vaatii usein emäksen lisäämistä, jolloin kyseeseen tulevat edellä mainitut emäkset. Nämä molemmat vaiheet voidaan 5 myös yksinkertaistaa siten, että karboksyylihapon annetaan vaikuttaa vettä lohkaisevan aineen, kuten karbodl-imidin läsnä ollessa hydroksyyliyhdisteeseen.
Tämän lisäksi kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös siten, että lähdetään vastaavien karboksyy-10 lihappojen suoloista, so. kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R on ryhmä COR1 ja R1 on OM, jolloin M voi olla alkalimetallikationi tai maa-alkalimetallikationin ekvivalentti. Näiden suolojen voidaan antaa reagoida useiden kaavan R1-A mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin A on ta-15 vanomainen nukleofuginen poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeni, kuten kloori, bromi, jodi tai mahdollisesti halogeenilla, alkyylillä tai halogeenialkyylillä substltuoitu aryyli- tai alkyylisulfonyyli, kuten esim. tolueenisulfo-nyyll ja metyylisulfonyyli tai jokin muu ekvivalenttinen 20 poistuva ryhmä. Kaavan R1-A mukaiset yhdisteet, joissa on . , reaktiokykyinen substituentti A, ovat tunnettuja tai ylei- • * · ··· * sen tietämyksen mukaan helposti saatavia. Tämä reaktio *·*.* voidaan suorittaa tavanomaisissa liuottimlssa ja se suori- • · V.: tetaan edullisesti lisäten emästä, jolloin kyseeseen tule- • 25 vat edellä mainitut emäkset.
: Ryhmä R kaavassa I on hyvin vaihteleva. Esimerkiksi :*·*: R on ryhmä t
O
f··· Il 30 C-R1 • · · jossa Rx:llä on seuraava merkitys: a) vety; b) sukklini-imidyylioksiryhmä; • · m mmm m m m m mmm 10 118589 c) typpiatomiin liittynyt 5-jäseninen heteroaromaatti, kuten pyrrolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli ja triatso-lyyli, joka voi sisältää yhden - kaksi halogeeniatomia, erityisesti fluorin ja kloorin ja/tai yhden - kaksi seu-5 raavista ryhmistä: C^-alkyyli, metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2-metyyli-1-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli; C^-halogeenialkyyli, erityisesti C^-halogeenialkyyli, 10 kuten esimerkiksi fluorlmetyyll, difluorimetyyli, trifluo- rimetyyli, kloorldifluorimetyyli, dikloorifluorimetyyli, trikloorimetyyli, 1-fluorietyyli, 2-fluorietyyli, 2,2-dl-fluorietyyli, 2,2,2-trifluorietyyli, 2-kloori-2,2-difluo-rietyyli, 2,2-dikloori-2-fluorietyyli, 2,2,2-trikloori-15 etyyli ja pentafluorietyyli; C1.4-halogeenialkoksi, erityisesti C^.j-halogeenialkoksi, kuten difluorimetoksi, trifluorimetoksi, klooridifluorime-toksi, 1-fluorietoksi, 2-fluorietoksi, 2,2-difluorietoksi, 1,1,2,2-tetrafluorietoksi, 2,2,2-trifluorietoksi, 2-kloo-20 ri-1,1,2-trifluorletoksi ja pentafluorietoksi, erityisesti tri fluorimetoks i; • · :.i : C1.4-alkoksi, kuten metoksi, etoksi, propoksi, 1-metyyli- • · V.: etoksi, butoksi, 1-metyylipropoksi, 2-metyylipropoksi, :V: 1,1-dimetyylletoksi, erityisesti metoksi, etoksi, 1-metyy- :1 2 3·1: 25 lietoksi; • · ; .1. C1_4-alkyylitio, kuten metyylltio, etyylitio, propyylitio, l-metyylietyylitio, butyylitio, 1-metyylipropyylitio, 2- • · · metyylipropyylitio, 1,l-dimetyylietyylitio, erityisesti metyylltio ja etyylitio; **..!1 30 d) • · • · ··· R7 / • · -(0) n • \ "· ' g
35 K
2 · • · 3 11 118589 jossa m on 0 tai 1 ja R7:llä ja Re:lla, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on seuraava merkitys: vety
Ci.g-alkyyli, erityisesti C^-alkyyli, kuten edellä on mai-5 nittu; C3_6-alkenyyli, kuten 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3-butenyy-li, l-metyyli-2-propenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, 2-pen-tenyyli, 3-pentenyyli, 4-pentenyyli, 1-metyyli-2-butenyyli, 2-metyyli-2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, 1-metyy-10 li-3-butenyyli, 2-metyyli-3-butenyyli, 3-metyyli-3-bute- nyyli, 1.1- dimetyyli-2-propenyyli, l,2-dimetyyli-2-propenyyli, 1-etyy1i-2-propenyy1i, 2-heksenyyli, 3-heksenyyli, 4-hekse-nyyli, 5-heksenyyli, l-metyyli-2-pentenyyli, 2-metyyli-2- 15 pentenyyli, 3-metyyli-2-pentenyyli, 4-metyyli-2-pentenyy- li, 3-metyyli-3-pentenyyli, 4-metyyli-3-pentenyy1i, 1-me-tyyli-4-pentenyyli, 2-metyyli-4-pentenyyli, 3-metyyli-4-pentenyyli, 4-metyyli-4-pentenyyli, 1.1- dimetyyli-2-butenyyli, 1,l-dimetyyli-3-butenyyli, 1,2-20 dimetyyli-2-butenyyli, 1,2-dimetyyli-3-butenyyli, 1,3-di- metyyli-2-butenyyli, l,3-dimetyyli-3-butenyyli, 2,2-dime- •tyyli-3-butenyyli, 2,3-dimetyyli-2-butenyyli, 2,3-dimetyy-·#· · li-3-butenyyli, l-etyyli-2-butenyyli, 1-etyyli-3-butenyy- • · li, 2-etyyli-2-butenyyli, 2-etyyli-3-butenyyli, 1,1,2-tri-25 metyyli-2-propenyyli, 1 -etyyli -1 -me tyy 1 i - 2-propenyy 1 i ja • · * 1 -etyy 1 i-2-metyy 1 i-2-propenyy 1 i, erityisesti 2-propenyyli, ‘I* 2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli ja 3-metyyli-2-pente- • · · • · * _ , * nyyli; C3.6-alkinyyli, kuten 2-propinyyli, 2-butinyyli, 3-butinyy- • · : *·· 30 li, l-metyyli-2-propinyyli, 2-pentinyyli, 3-pentinyyli, 4- • · · pentinyyli, l-metyyli-3-butinyyli, 2-metyyli-3-butinyyli, l-metyyli-2-butinyyli, 1, l-dimetyyli-2-propinyyli, 1-etyy-li-2-propinyyli, 2-heksinyyli, 3-heksinyyli, 4-heksinyyli, • « . 5-heksinyyli, 1-metyyli-2-pentinyyli, l-metyyli-3-penti- ·· : ’·· 35 nyyli, l-metyyli-4-pentinyyli, 2-metyyli-3-pentinyyli, 2- ··· • · • · ··· 12 118589 metyyli-4-pentinyyli, 3-raetyyli-4-pentinyyl±, 4-metyyli-2-pentinyyli, 1,l-dimetyyli-2-butinyyli, 1,l-dimetyyli-3- butinyyli, 1,2-dimetyyli-3-butinyyli, 2,2-dimetyyli-3-but-inyyli, l-etyyli-2-butinyyli, l-etyyli-3-butinyyli, 2-5 etyyli-3-butinyyli ja l-etyyli-l-metyyli-2-propinyyli, edullisesti 2-propinyyli, 2-butinyyli, l-metyyli-2-propi-nyyli ja l-metyyli-2-butinyyli, erityisesti 2-propinyyli; C3_8-sykloalkyyli, kuten syklopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-oktyyli, 10 jolloin nämä alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli- ja alki-nyyliryhmät voivat kulloinkin sisältää yhden - viisi ha-logeeniatomia, erityisesti fluorin tai kloorin ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, -halogeenisi-15 koksi, kuten edellä mainittiin, C3_6-alkenyylioksi, C3,6-alkenyyli tio, C3_6-alkinyylioksi, C3.6-alkinyylitio, jolloin näissä ryhmissä olevat alkenyyli- ja alkinyyliosat vastaavat edullisesti edellä mainittuja merkityksiä: C^-alkyylikarbonyyli, kuten erityisesti metyylikarbonyyli, 20 etyylikarbonyyli, propyylikarbonyyli, 1-metyylietyylikar- bonyyli, butyylikarbonyyli, 1-metyylipropyylikarbonyyli, 2-metyylipropyylikarbonyyli, 1,l-dimetyylietyylikarbonyy- ivi ii; • · C1.4-alkoksikarbonyyli, kuten metoksikarbonyyli, etoksikar-25 bonyyli, propyylioksikarbonyyli, 1-metyylietoksikarbonyy- • * \li, butyylioksikarbonyyli, 1-metyylipropyylioksikarbonyy-• * · il! li, 2-metyylipropyylioksikarbonyyli, 1,1-dimetyylietoksi- • · karbonyyli; C3.6-alkenyylikarbonyyli, C3.6-alkinyylikarbonyyli, C3.6-alke- i *** 30 nyylioksikarbonyyli ja C3.6-alkinyylioksikarbonyyli, jolloin ··· alkenyyli- tai alkinyyliryhmät on määritelty edullisesti, kuten edellä on yksittäin esitetty: fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhden tai use- * · ämmän kerran, esim. yhden - kolme kertaa halogeenilla, : *** 35 nitrolla, syaanilla, C^-alkyylillä, C^-halogeenialkyylil- • t · • * • · i·· 13 118589 lä, C^-alkoksilla, C1.4-halogeenialkoksilla tai C^-alky-ylltlolla, kuten esimerkiksi 2-fluorifenyylillä, 3-kloori-fenyylillä, 4-bromifenyylillä, 2-metyylifenyylilia, 3-nit-rofenyylillö, 4-syaanifenyylilia, 2-trifluorimetyylifenyy-5 Iillä, 3-metoksifenyylilia, 4-trlfluorletokslfenyylilia, 2- metyylitlofenyylillä, 2,4-dikloorifenyylilia, 2-metoksi- 3- metyylifenyylillä, 2,4-dlmetoksifenyylillä, 2-nitro-S-syaanifenyylillä, 2,6-difluorifenyylillä; di-C^j-alkyyliamino, kuten erityisesti dimetyyliamlno, di-10 propyyliamino, N-propyyli-N-metyyliaraino, N-propyyli-N- etyyliamino, di-isopropyyliamlno, N-isopropyyli-N-metyyli-amino, N-isopropyyli-N-etyyliamino, N-isopropyyll-N-pro-pyyliamino; R7ja Rs merkitsevät edelleen fenyyliä, joka voi mahdolli-15 sesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla, esimerkiksi yhdellä - kolmella seuraavista ryhmistä: halogeeni, nitro, syaani, C1„4-alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, Cj^-al-koksi, C^-halogeenialkoksl tai C1.4-alkyylitio, kuten on erityisesti edellä mainittu; 20 tai R7ja R* muodostavat yhdessä renkaaksi sulkeutuneen, optionaalisesti substituoidun, esim. Cw-alkyylillä substl- * · · “ί ϊ tuoidun C4_7-alkyleenlketjun, joka voi sisältää seuraavasta ryhmästä valitun heteroatomin: happi, rikki tai typpi, :X: kuten -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0- ! V 25 (CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, NH-(CH2)3-, CH2-NH- (ch2)2-, -ch2-ch=ch-ch2-, -ch-ch-(ch2)3-; ***** β) • * (0) k ;:::= 30 | .
—o —(CH2) n—S-R
• · · • · jossa k merkitsee arvoja 0, 1 tai 2, p merkitsee arvoja 1, • · · - [···, 35 2, 3 ja 4 ja R9 on • · • » · 14 118589 C^-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, C3_6-alkenyyli, C3_6-alki-nyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli, kuten on erityisesti edellä mainittu, f) R1 on edelleen ryhmä OR10, jossa R10 on: 5 vety, alkalimetallin kationi, kuten litium, natrium, kalium tai maa-alkalimetallin kationi, kuten kalsium, magnesium ja barium tai ympäristöystävällinen orgaaninen ammoni-umioni, kuten tertiäärinen Cl.4-alkyyliammonium tai ammoni-umioni; 10 C3.8-sykloalkyyli, kuten edellä on mainittu, joka voi sisältää yhden - kolme C1_4-alkyyliryhmää;
Ci.g-alkyyli, kuten erityisesti metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipro-pyyli, 1,1-dimetyylietyyli, pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2-15 metyylibutyyli, 3-metyylibutyyli, 1,2-dimetyylipropyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipropyyli, 1-etyylipro-pyyli, heksyyli, 1-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyli, 3-metyylipentyyli, 4-metyylipentyyli, 1,2-dimetyyllbutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 1,1-dimetyyli-20 butyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 1,1,2-trimetyylipropyyli, 1,2,2-trimetyylipropyyli, 1-ί etyylibutyyli, 2-etyylibutyyli, l-etyyli-2-metyylipropy- :V: yli, joka voi sisältää yhden - viisi halogeenlatomia, eri- ·*·*; tyisesti fluorin ja kloorin ja/tai yhden seuraavista ryh- 25 mistä: • » • * . .·. C^-alkoksi, C^-alkyylitio, syaani, C^-alkyylikarbonyyli, • · · C3_8-sykloalkyyli, C^-alkoksikarbonyyli, fenyyli, f enoksi • # tai fenyylikarbonyyli, jolloin aromaattiset ryhmät voivat .. puolestaan sisältää kulloinkin yhden - viisi halogeeniato- • · 30 mia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: nitro, sya- • · *···* ani, C1_4-alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, C1.4-alkoksi, C1_4- ·;··* halogeenialkoksi ja/tai C^-alkyylitio, kuten erityisesti on edellä mainittu; ,,· C^-alkyyliryhmä, kuten edellä on mainittu ja joka voi si- • · 35 sältää yhden - viisi halogeenlatomia, erityisesti fluorin • · • · • · · 118589
IS
ja/tai kloorin ja yhden seuraavista ryhmistä: viisijäseninen heteroaromaatti, joka sisältää yhden - kolme typpiato-mia tai viisijäseninen heteroaromaatti, joka sisältää typ-piatomin ja happi- tai rikkiatomin ja joka voi sisältää 5 yhden - neljä halogeeniatomla ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: nitro, syaani, C^-alkyyli, C^-halogeenialkyyli, C^-al-koksi, fenyyli, C^-halogeenialkoksi ja/tai C^-alkyylitio. Erityisesti mainittakoon: 1-pyratsolyyli, 3-metyyli-l-py-10 ratsolyyli, 4-metyyli-l-pyratsolyyli, 3,5-dimetyyli-l-py- ratsolyyli, 3-fenyyli-1-pyratsolyyli, 4-fenyyli-l-pyratso-lyyli, 4-kloori-l-pyratsolyyli, 4-bromi-l-pyratsolyyli, 1-imidatsolyyli, 1-bentsimidatsolyyli, 1,2,4-triatsol-l-yy-li, 3-metyyli-l,2,4-triatsol-l-yyli, 5-metyyli-l,2,4-tri-15 atsol-l-yyli, 1-bentstriatsolyyli, 3-isopropyyli-isoksat- sol-5-yyli, 3-metyyli-isoksatsol-5-yyli, oksatsol-2-yyli, tiatsol-2-yyli, imidatsol-2-yyli, 3-etyyli-lsoksatsol-5-yyli, 3-fenyyli-isoksatsol-5-yyli, 3-tert.-butyyli-isok-satsol-5-yyli; 20 C2_s-alkyyliryhmä, joka sisältää 2-asemassa yhden seuraavis ta ryhmistä: C^-alkoksi-imino, C3.6-alkinyylioksi-imino, : C3.6-halogeenialkenyylioksi-imino tai bentsyylioksi-imino; C3_6-alkenyyli- tai C3_6-alkinyyliryhmä, jolloin nämä ryhmät • * voivat puolestaan sisältää yhden - viisi halogeeniatomia; 25 R10 on edelleen fenyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - , .·, viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: • · · * nitro, syaani, C1_4-alkyyli, C1,4-halogeenialkyyli, C1.4-al- koksi, C1.4-halogeenialkoksi ja/tai C1.4-alkyylitio, kuten on • ** 30 erityisesti edellä mainittu; ·«· typpiatomiin liittynyt 5-jäseninen heteroaromaatti, joka sisältää yhden - kolme typpiatomia ja joka voi sisältää yhden - kaksi halogeeniatomia ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C1_4-halogeenialkyyli, C^-al- • · ! ** 35 koksi, fenyyli, C^-halogeenialkoksi ja/tai C^-alkyylitio.
• · t • · • · · · 16 118589
Erityisesti mainittakoon: 1-pyratsolyyli, 3-metyyli-l-py-ratsolyyli, 4-metyyli-1-pyratsolyyli, 3,5-dimetyyli-l-py-ratsolyyli, 3-fenyyli-l-pyratsolyyli, 4-fenyyli-1-pyratsolyyli, 4-kloori-1-pyratsolyyli, 4-bromi-1-pyratsolyyli, 1-5 imidatsolyyli, 1-bentsimidatsolyyli, 1,2,4-triatsol-l-yy-li, 3-metyyli-l,2,4-triatsol-l-yyli, 5-metyyli-l,2,4-tri-atsol-l-yyli, 1-bentstriatsolyyli, 3,4-dikloori-imidatsol- 1-yyli; R10 on edelleen ryhmä 10 -N = C^ 12 jossa R11:llä ja R12:lla, jotka voivat olla samanlaisia tai 15 erilaisia, on seuraava merkitys: C^g-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkinyyli, C3_8-sykloalkyy-li, jolloin nämä ryhmät voivat sisältää Cx_4-alkoksin, C^-alkyylition ja/tai mahdollisesti substituoidun fenyyliryhmän, kuten on erityisesti edellä mainittu; 20 fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla, esim. yhdellä - kolmella seuraavista ryh- • e · :·ϊ ϊ mistä: halogeeni, nitro, syaani, C^-alkyyli, Cj_4-haloge- \V enialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi tai C1.4-alky- • · *.V ylitio, jolloin nämä ryhmät vastaavat erityisesti edellä ϊ *'! 25 mainittuja; : tai R11 ja R12 muodostavat yhdessä C3_12-alkyleeniketjun, joka ·*·*: voi sisältää yhden - kolme C^-alkyyliryhmää ja joka voi • * sisältää heteroatomin, joka on peräisin seuraavasta ryh- :·. mästä: happi, rikki ja typpi, kuten jo mainittiin R7:n ja • ♦ · 30 Re:n kohdalla.
* · “* g) Rl on edelleen ryhmä • · *:*·: o :·! Il 13 : ·· -NH-S-R13
Ml «JJ II
!-! Il o 17 118589 jossa R13:lla on seuraava merkitys: C^-alkyyli, C3.6-alkenyyli, C3_6-alkinyyli, C3_e-sykloalkyy-li, kuten on erityisesti edellä mainittu, jolloin nämä ryhmät voivat sisältää C^-alkoksin, C^-alkyylition ja/tai 5 fenyyliryhmän, kuten edellä on mainittu; fenyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu edellä mainitulla tavalla.
Mitä biologiseen vaikutukseen tulee, pidetään edullisina yleisen kaavan I mukaisia karboksyylihappojohdan-10 naisia, joissa substituenteilla on seuraava merkitys:
Rz merkitsee R3:n kohdalla yksittäin mainittuja C^-alkyy-li-, C^-halogeenialkyyli-, C^-alkoksi-, C^-halogeenial-koksi-, C1.4-alkyylitioryhmiä ja halogeeniatomeja, erityisesti klooria, metyyliä, metoksi, etoksia, difluorimetok-15 siä, trifluorimetoksia, erityisen edullisesti metoksia; X on typpi tai CR14, jolloin R14 on vety tai se muodostaa yhdessä R3:n kanssa 4 - 5-jäsenisen alkyleeni- tai alkenyleeniketjun, jossa metyleeni-ryhmä on kulloinkin korvattu hapella, kuten -CH2-CH2-0-, 20 -CH-CH-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH20-, erityisesti vety ja ~CH2-CH2-0-; : R3 merkitsee R1:n kohdalla mainittuja C^-alkyyli-, Cj^-ha- :***· logeenialkyyli-, C^-alkoksi-, C^-halogeenialkoksi-, C^- • a •V. alkyylitioryhmiä ja halogeeniatomeja, erityisesti klooria, ··.·. 25 metyyliä, metoksi, etoksia, dlfluorimetoksla, trifluorime- • · ] toksia, tai se on liittynyt R14:n kanssa edellä kuvatulla • * ·
Hl tavalla 5- tai 6-jäseniseksi renkaaksi, erityisen edulli- • * a sesti R3 on metoksi; R4 on Cj.jQ-alkyyliryhmä, kuten Rx:n kohdalla on yksittäin : " 30 mainittu ja se voi sisältää yhden - viisi halogeeniatomia, aaa :...· kuten fluorin, kloorin, bromin, jodin, erityisesti fluorin ja kloorin ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: alkoksi, al-kyylitio, syaani, alkyylikarbonyyli, alkoksikarbonyyli, • a • fenyyli, fenoksi, fenyylikarbonyyll, kuten on yleisesti ja : *** 35 erityisesti Rx:n kohdalla mainittu; as* s a a a aaa 18 118589 C^.io-alkyyli, kuten edellä on mainittu, joka voi sisältää yhden - viisi halogeeniatomia, kuten edellä on mainittu, erityisesti fluorin ja kloorin ja joka sisältää mahdollisesti substituoidun viisijäsenisen heteroaromaatin, kuten 5 jo Rx:n kohdalla on mainittu; C3_12-sykloalkyyli, erityisesti C3.7“Sykloalkyyli tai C3_12-sykloalkenyyli, erityisesti C4_7-sykloalkenyyli, jolloin tyydyttyneessä tai tyydyttymättömässä renkaassa metyleeni-ryhmä voi olla korvattu happi- tai rikkiatomilla, kuten 10 syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, tetrahydrofuranyyli, tetrahydrotienyyli, tetrahydropyranyyli, tetrahydrotiopyranyyli, sykloprope-nyyli, dihydrofuranyyli, dihydrotienyyli, dihydropyranyy-li, dihydrotiopyranyyli, jolloin sykloalkyyli- tai syklo-15 alkenyyliryhmät voivat olla substituoituja yhdellä - viidellä halogeeniatomilla, kuten edellä on mainittu, erityisesti fluorilla tai kloorilla ja/tai yhdellä seuraavista ryhmistä; C1.4-alkyyli, C^-alkoksi, C1.4-alkyylitio, syaani, C^g-alkyylikarbonyyli, C^.g-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fe-20 noksi, fenyylikarbonyyli, kuten yleisesti ja erityisesti on edellä mainittu; ; C3.6-alkenyyli tai C3_6-alkinyyli, kuten R*:n kohdalla on mainittu ja jotka voivat sisältää yhden - viisi edellä mainittua halogeeniatomia, kuten edellä on mainittu, eri-25 tyisesti fluorin ja kloorin ja/tai yhden seuraavista ryh- • · '· mistä: • · · • φ · VA Cj_4-alkyyli, C^-alkoksi, C^-alkyylitio, syaani, Cj.j-al- ** ' kyylikarbonyyli, C^-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fenoksi, fenyylikarbonyyli, kuten on yleisesti ja erityisesti mai- ϊ ** 30 nittu; • · · 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli, kuten furyyli, tienyyli, pyrryyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, isok-satsolyyli, oksatsolyyli, isotiatsolyyll, tiatsolyyli, • · tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, : " 35 pyridatsinyyli, triatsinyyli, esimerkiksi 2-furanyyli, 3- ··· • * • · ·*· 19 118589 furanyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 3-isoksatsolyyli, 4-isoksatsolyyli, 5-isoksatsolyyli, 3-isotiatsolyyli, 4-iso-tiatsolyyli, 5-isotiatsolyyli, 2-oksatsolyyli, 4-oksatsol-yyli, 5-oksatsolyyli, 2-tiatsolyyli, 4-tiatsolyyli, 5-5 tiatsolyyli, 2-imidatsolyyli, 4-imidatsolyyli, 5-imidat-solyyli, 2-pyrrolyyli, 3-pyrrolyyli, 3-pyratsolyyli, 4-pyratsolyyli, 5-pyratsolyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, 4-pyridyyli, oksa-2,4-diatsolyyli, oksa-3,4-diatsolyyli, tia-2,4-diatsolyyli, tia-3,4-diatsolyyli ja triatsolyyli, 10 jolloin heteroaromaatit voivat sisältää yhden - viisi ha-logeeniatomia, kuten edellä on mainittu, erityisesti fluorin ja kloorin ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: Ci^-alkyyli, C1_4-alkoksi, C^-alkyylitio, syaani, nitro, Ci_8-alkyylikarbonyyli, C^e-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fe-15 noksi, kuten yleisesti ja erityisesti on edellä mainittu; R4 on edelleen fenyyli tai naftyyli, jotka voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla, esimerkiksi yhdellä - kolmella seuraavista ryhmistä: halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, merkapto, amino, C^-alkyyli, C1.4-halogeenialkyy-20 li, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, C^-alkyylitio, C^- alkyyliamino, C^-dialkyyliamino, C^-alkyyllkarbonyyli, C^-alkoksikarbonyyli, erityisesti, kuten R7:n ja R8:n koh- :*:*· dalla on mainittu, sekä esimerkiksi 3-hydrokslfenyyli, 4- • · dimetyyliaminofenyyli, 2-merkaptofenyyli, 3-metoksikarbo- • · 25 nyylifenyyli, 4-asetyylifenyyli, 1-naf tyyli, 2-naf tyyli, . .·, 3-bromi-2-naftyyli, 4-metyyli-1-naftyyli, 5-metoksi-1-naf- * · · 'Λ'.' tyyli, 6 - tr i f luor ime tyyli-1-naf tyyli, 7-kloori-1-naftyyli, * 8-hydroksi-l-naftyyli; tai R4 ja R5 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin • · • ** 30 kanssa 3 - 6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää happi- ·*· ·...· tai rikkiatomin ja on substituoimaton tai sisältää kul- loinkin aina renkaan koon mukaan yhden - kolme seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C^-alkoksi, Cj^-halogeenialkyyli, C^-halogeenialkoksi, C^-alkyylitio, kuten yleisesti ja : ** 35 erityisesti on mainittu; ··· • · • · «·* 20 118589 -fflMHTW — R5 on vety, Clw4-alkyyli, C3„6-alkenyyli, C3.6-alkinyyll, C3_e-sykloalkyyli, C^-halogeenialkyyli, C^-alkoksialkyyli, C^-alkyylitioalkyyli tai fenyyli, kuten on erityisesti mainittu R4:n kohdalla; 5 R6 on C^-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkinyyli tai C3_8-syk-loalkyyli, kuten on erityisesti mainittu, jolloin nämä ryhmät voivat kulloinkin olla substltuoituja yhden tai useamman kerran: halogeenilla, nitrolla, syaanilla, C^-al-koksilla, C3.6-alkenyylioksilla, C3_6-alkinyylioksilla, Cx_4-10 alkyylitiolla, C1.4-halogeenialkoksilla, Cj.4-alkyylikarbo- nyylillä, C^-alkoksikarbonyylillä, C^-alkyyliaminolla, di-C1.4-alkyyliaminolla tai mahdollisesti substituoidulla fenyylillä tai fenoksilla, kuten on erityisesti mainittu; fenyyli tai naftyyli, joka voi kulloinkin olla substituoi-15 tu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, amino, C^-alkyyli, C^-halogeeni-alkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, f enoksi, C^-alkyylitio, C^-alkyyliamino tai C^-dialkyyliamino, kuten on erityisesti mainittu R7:n ja R4:n kohdalla; 20 viisi- tai kuusijäseninen heteroaromaatti, joka sisältää yhden - kolme typpiatomia ja/tai rikki- tai happiatomin, • joka voi sisältää yhden - neljä halogeeniatomia ja/tai ··· · yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, C1.4-halo- • · geenialkyyli, C^-alkoksi, C^-halogeenialkoksi, Cx_4-alkyy-25 litio, fenyyli, fenoksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fe- • · ) nyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - viisi halo- Φ · · III geeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: Cx_4- alkyyli, C1.4-halogeenialkyyli, C1.4-alkoksi, Cx.4-halogeeni- alkoksi ja/tai C^-alkyylitio, kuten on erityisesti mainit- ϊ *·* 30 tu R4:n kohdalla; • « · Y on rikki, happi tai yksinkertainen sidos; Z on rikki tai happi.
• *
Erityisen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yh~ • · • disteitä, joissa R2 ja R3 merkitsevät metoksia ja X on CH.
• t : **· 35 Edelleen edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, ··« • · • » ·** 21 118589 joissa R2 ja R3 merkitsevät metoksia ja X on CH, Y ja Z merkitsevät happea ja R5 on Ci-4-alkyyli. Edullisena pidetty-ryhmä R1:n kohdalla on ryhmä OR10, jolloin R10 on vety tai Ci-4-alkyyli.
5 R4 on erityisen edullisesti Ci-4-alkyyli, mahdolli sesti substituoitu fenyyli tai aromaattinen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää heteroatomin, kuten furyyli tai tie-nyyli.
R6 on erityisen edullisesti fenyyli, joka on mah-10 dollisesti substituoitu 1-3 kertaa halogeenilla, Ci-4-al-kyylillä, Ci-4-alkoksilla ja/tai Ci-4-alkyylitiolla.
Esimerkkejä edullisina pidetyistä yhdisteistä on esitetty seuraavassa taulukossa.
Keksinnön mukaisessa käytössä erityisen edullisina 15 pidetään yhdisteitä 4.42 ja 4.58 (esimerkki 10, taulukko 4) .
• ♦ ♦ · · • · « ··· · • · • ♦ « • · · • ♦ • · • · · • · · • · t· · • · · • · • · • · · • · · ··· • ·« t · · • * · • · • · • ·· ··· • • « • · · * • · • · • t • · • ·» »·· • · • ♦ ·*· 22 118589
Mc/>(/)c/>ooooc/)ooooc/)oooooo
>iWOt/jOOOWOOOWOOOMOOOW
, S S S S S z S S 5 S f S S S S S δ S a —— -*««- " — —" *“ ““ m^m ΓΜ ***““ """ "™ ““ rt n π n n n n U ^ rt n rt XXXXXXmtlin O n U< π X X X n n αcJ0yyyfcy!l3'-, * ^υχ^οοοα-ÄÖOoOOOUOUO uouu o o o u rt rt n rt rt rt rt rtnrtnr^rtrtrt „ S S S S 5 is C δ i H ä g S § S 5 S 5 i x o _o_ o o oouöuuoooooooou.
•H
irt ‘rt *H 5^ i-H
•H -rl »H »rl *rt *H »rl Ή ‘rt ·Η -rt Η >| -rt *rt *rt ·Η
4i.p4J<P4>-P4J-P^4>-P >ι Ο ft Λ +» +J +J +J
to ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΨΦ-ΡΜΙ I Φ φ φ φ Ρί ϊ S S3 S E g X X X X S H Oi -rt mg a g as •rt »rl -rt • * H »rt ,rt • · · >1 *rt >1 ‘rt >1 <4. i »rt Ή rt ?i irt >i rt rt *rt rt H rt rt »rt -rt *rt
• HH^HDi-rtSarHirtHH-rtSaHHirtrHH
;;: K>»>*MNft.M>iE>iK>io*n>,K>;sR
·,·*· -P +> «M ft >, O A «M 41 *1 41 >i O A 4J -P AA +J rt .ηΦΦΦίΡΜΙφφφφ-ΡΜίφφφφφ • · · ““ —— —— — — — — —“ --- — —^ • ♦ • · · • * · • * • · • · · » t »
• M
*·♦ • * « • · · » ‘H -rt
*H *rl »rt H
«rt »rt ‘rt >1 >i -rt ‘rt
?*4 >i H S >i H H
· ·· >*>»£» G G >1 >i • ccsirt φ φ >, >,
Φ Φ G -rt *rt «H lH G H
··· *W Ή Φ <-i «rt *rt ‘rt ‘li -rt δ o Ϊ i -rt-rt*W>i>tirtirt *—I UJ ‘rt W1 •·* ** rj ϋί )t 'ä s1 s» b £** *H H ,H ·* ^ ** o p • ^^ι^ί^ι^ΟΟΦΦμΙη^ι^^ι^-Μ-Ρ-ΜΜ
*♦··· *. G G G G'rtX.Qrtrtrtrt GG GGgSGO
* * β£ Φ Φ Φ Φ I ) III ιιφφφφΓιΓι fafefehcNmttcNrn cn m ft ft a ft <n ri cn ; “ “ ΤΓ _ «rs ^ CJ r^ -rt Ϊ . N J? X H »' M W ί1 t.
··· o -ί « w >, U —rj rj -is ^ o u b * j j y ϊ ** ^ in X “ N fi N 1/1 X X ' 5 =...= i s j *; ϊ v ^ . s,^ v ί g 1¾ Is la la Is 1¾ |a|g la li I g|g|<i>lsl8l8ls|g|s|g 23 118589
NWOOOOWQOOwwtflOOOOWWOOO
^OOOOWOOOWWWOOOOWWWOOO
I I
(n n
X X
Π X X X X X X (J X
xzzzYzzzzuuzcjucjuizzzzu --1—*4- IN----—------™-----
PC
n »o n r> n r* i _r>
fci/n A #n fr n X X £C m Cih n A J*1 Γ- .£? X n,UXH?(«.yXH0oDt».UX7iY6jy*7itJ
xoou 1 uouuooouoao ' u o cj u o η ηηπηηηπη η μ π π π n n
tnr> XXXXX3;XÄr.Inr> X X X X X X
1 £. li. i 8. £ «. 8. 8. i 8. e. 8.5. Ö. £ 8.8_ 18.8.
H S! Ή S Λ ^ +J I >1
φ G ·Η -H C
E Ή rH i—I Ο *Ή •Η ·γ1 ·Η ·Η ·Η ft !>< Λ Η γΗ ψ~\ «~Η ι-Η ι—ί 0 S Μ >, >. Jn >. >, +4 ti +2 <0 >.
>1 >1 >ι >. Λ 5 « -¾ £ I I +2 « 04 Ή -Η -Η Ή *H A) m m e 20 0 MHuiw-ri
I I φ A) M >. ·.+ -H -H -r+ -r) ·Η -H O ΪΊ 20 20 24 -Η ·π4 -H
CC 0.23 p.5.r-l.-(r-lr-IM.H r-l 3 ►. O 00r-lr-lrH
P, Q, r+ .-+ H
ΟΟ202020,+4+2+2+2+2+2+2 +2 ·Γΐβ682<+2+2Β Ό 24 24 >, ¢1 >, I 0) 0) A) 0) 0) 0) A) 24 A) t I I A) A) A)
Bje.O,(nWWHSSK* 8¾ E E4 « n n m g g fa • . 1)
• · · H
• · · Ή >.
• * · · -H -r+ -r+ ·Η ·Η -rt ·Η ·Η -H .-I fa ·Η Ή ·Η ·Η Η ·Η ·Η ·Η · r+i-)^4r+r+Hr+Hi-l-H>(0.r+HMr+P+r+r+r-4 ί ϊ S S S S S S ί i s δ a S δ S S ί | ·· ΙΛΦΦΦΦΦΦΦΦΦ-ΜΙΗΙΦΦΦΦΦΦΦΦΖΒ
• · · DiÄÄX£S«Ä«ÄWFM«HÄSaa«SÄaxU
« ft ft ______ _ _. _***. I II. ·*ι·. — - I I I I I - — — — *· · • · · • ft • · • · ft »rl
• · · M
··· >, ‘Π
··· >1 H
• · · c S
• · · t Φ ?H
• 1« C
Η Φ
•H r-| »M
«#4 Μ Ή Η >ι O
r-| rH r-l Ph pH G Ή »H »H
ft ft ·*Η *! Sh pH pH >9 +J ·Η (-1 ι-i Ή Ή r-4 • · Η ιΗ >1 >t Pt G φ g >1 >1 Ή H >Η ♦·· >t f-4 rH I—I Φ fi « Pi >1 Ph Ph >ι • Ph >i O O O M-l -H »H H Ph Ph 0* Ή »H »rl
* ft « rH r~t (0 0) tO »H M ι-l O O H H O rH rH H
• · o O «P »> H-» W O >1 to 05 O O >H >i Pi Ph • · to ω id id <d >f 3 pH +j +J to 05 Ö* S Pi >i ··· *)+Α«ΛΐΟ·ΗΟ^Η·Ρ«»<0^^>ΉΉ·Η·Η»ΟίΟ*0·Η * ΐΟΛΑίΑίΛίι-ΙΜΜΗΦΌΌίΟΐΰΗι-Η,-ΗΗ-Η Η-ΗΗ . 0}40ΟΟΟΡη,0·ΗΕ*ι-|.ΗΜΜΡη>ηΡηΡηΜΜ*η>η *···· MM (A tn to
·· O O *r| -H »rl Gf-PO-H-rlOoGoG 3 G β £X Da Oo G
^•ΙΙΙΙΙΦΙΙΙΙΙΙΙΦΦΦΦΙΙΙΦ φ «ί Ifl Cl ^ ui Pm Cu CH cO *3* fro δ « 5 «δ
• *·· ill Μ ™ ϊ J ® CN (Ν r |Η III
*’*· τ j y o s ι J " y > ι φ . Ο) (Λ »h n G ΟΙ 1Λ Ä Ä e Μ «S ί ΐ Ϊ ϊ 8 ? . 5 £%Ηΰϊί„3£ ΐί Is Id. Ιβ 151¾ Is lelsl i Is Ια |g 1« Ιϋ Is Is Ι§ I έ l§ U |8ΐ 24 118589
NOOOOMOTOOOOOOOOOWOOOOW
^«OOOWMOOOOOOOOOWOOOiflOO
I I
rs iN
«i5?BSS55SSSSS5aSi5SS?SS
«WP <N —— —— — — — ^ —- — — — — <N — *- S δ ί*ΐι nnnnnrtmnnnnn n I n §λχχχχχχχ X X X X π lu n A n
H
H
XXXKXXXXXSXXVZZZr^Uif? xxx iN uguyouGyy SyuuyfcusrHUuy ÄOOOOOOOOO ^oooououuooo
•Η Ή r-i H
'H >, >1 H >i >1 >1 C β >t 4) d) «-* m H-i Ο Ή Ή Ή Ή -rl »H «H Ή Ή ·Η *«H ·Η U) ·Η Ή ·Η ·Η Ή Ή Ή *Η ^ V4
Hi-IHi-lr-liHrMi-lr-IH*PHHiHrHHHHri 00 >ί >1 >1 >1 >. >1 >1 >ι S S * >1 >1 >. >1 >, >ι >ι >ι β 3 ?1 ?1 ?1 rl ^ ^ Λ *Η ϊ^Ι S*1 >”Ι ^1 Η Η β β G β β G G GGG-PGGfiGG β ββ«Η«Μ φ α> α> φ ο> υ ο> φ φ φ φ ι φ φ φ φ φ <u φ φ \ \ p£ fa fa fa fa fa fa fa Em h Μ ΰ Em fa fa fa fa fa cn <n
•H *H
rl rl * * £1 H ^ *H ,r* Ή *H ι-H , *·· CU ·Η>ιΟ*γΗΗγΗΗ*γΙ>ι :.:: u J-ι
*· A co <n m m ro ro ftn f^ro^OCL+J *·* ** SO
··· ^ s η η η η η ι « «»^μΐφθ>α}4>·μΜ • ·* Ä ooooaum^ a uuwfa»H£g aegM fa • · • · · * ♦ ·
• · I
·· in • · · a
• · CM
* · ® • υ • « · —
• · · I
Μ» *·· « « · V * *H -H Η Ή Ή >ι >> «H >t >ι >ι ·· β β >1 • · *Η φ φ β ·Η Ή ϊ ·· Η Ή <Η » Η Η ·Η ·Η • · · ·Η -rl ·Η ·Η ·Η ·Η -rl -Η Ή >ι b 14 -Η ί>ι S >"· ·Η ·Η ; ; r-t f-t ιΊ ι-t r-1 f-t r-i rt rt£SOOfifiC>I>lrtrt ·:* siRfcsssfc £ .3 3 s s .2 .s £ s £ £
• _CReRfifiRfirt R+JM-i.iiiXJ+i+i'H'HqC
• f.ipdiiUaiaiiuaiiD® <ti ι ι ι ι ι ι ι i a> a) ♦ ···· K Im tu tn k, tu a, b,U paiNfNn^cNncjniHM-i • · ---------—----- ---------- • Ui
**··· Γ4 JE
— * ^ a: • <n U 3 g
·*· λ o is & III
*···' ^ * o ^ w ^eS
l«|g|g|g|g|g|g|5|g|g|s|g|g|§l8l§lsl§li|iU|g 25 118589
NOOOOOOMOOOOWOOOWWWOOO
XOl/lOOOC/lOOOOc/JOOOt/lMWOOOO
IN
X X X X X u XX xxxx xuuuuuzzzz I zzzzuozuuuu — — — —p — — IN — — — — —— δ rt n n rt ι η π n rt n m X 3Z X rt U* ri A ^ U* η X X X m U* ^ xr-tQuDfcuxrtYtuuxrHuyyti-ox^ XCJOOOOUOCJCJ 1 OOUCJOOOOO 0 u rt rt rt π π rt rtrtrtrtnnrtrt rt ^iii£££i|.öii£l£|il£ili
•H
H
>1 >1 c Q) Ή ·Η
•rl ·Η O «H
r-ί H -rt -rt c >i H ·Η Η Η Ή Ή Λ
«-4 *rt >1 >1 >1 >1 ·Η EC
>1 H C C >1 >1 >1 >1 (d O) >% Φ Φ Srt H H >1 Ή 4-t G >1 ‘HmcOOrH «Η Ή Φ #-t -rt ‘rt φ M (0 O >, </) u-ι ο ι—ι w m 4J ω >1 λ;
•rt «1 -H -rt ‘rt ‘rt ft ^ Ο Λ <0 +J -rt -rt -H -rt -rt ‘rt -rt -P O
6+J^HHiHrHNOk ΦΌβιΗΗιΗΗιΗΗΗΦ rt Otdirtftftft-M-P-P
rt-rt>,ftftft«e>‘rt fiSft>ift>i>iftft>i-Hft .. .apcc seise -H -w λ c c e e g e e ό ä l k Φ φ φ φ t 1 I l t t Φ φ φ Φ φ Q) Q) | 1 X n· -<r ft ft ft ft (N m ^ rt ** in ft ft ft^ ft ft ft ft <n m _
• · *rt *H
• · · H H
• * * * ^ *i-l Ή Ή Ή *rt -H -rt *r| *rt -rt »rt ·Η *rt -rt H ^ -H -rt »H
·· ΛγΙΗΗΗΗΗΗΗ ΗΗΉΗΗ rl*H ^(LrlrH H
:.v 2££££££££ ££££££'££2£££
• * Qi^-P-M-P-P-PP-P-M^i.p-P-P.P^OOi.p-P-P
«· *Λ|φφφφφφφφφφφφφφ-ΡΜΐΦΦΦ • · · Λ H ä s ^ _s_ js_ jc_ _s_ _*_ _iL -S £ £_ Jä_ ^ -H _s s §_ ·· # • · · • · • · : ϊ i 3 ··· >,
• ·· >1 rH
v : - S £ • M-) fi ♦rl φ
•H H *H
•rt *rt »rt >1 O
*rt H ft ft fi -rt ‘rt • · ft ft ·Η ft P ‘rt H 1—I *rt ‘rt Ϊ ·· C fi ?"i «> β 3 >i 5-i S>i «> 0) S IH ·Η ·ι-< <-0 t-( >i >1 ··· Ή «0 fi *rl M iH O O r-l <-0
·· -H -HU « O >1 « 10 O O
H CU «O
-.0 -.0 >, M 0 -rl -H -rt -H -rl -rt -H 0 H +1 Iti Iti +) +1 -H H
• i”l fl >1 O M iH *-l <-l H 0) Ό Ό 10 Iti H *H
• ί»ι>ι+Ι+·+·>ι>,ίΊ>ι>ι>,^ι'α·ΗΒ ·Η·ΓΐμΜ>,>, ·?·*! >i >t β) fll Ή >i S >i >i >o ?1 >i )0 -rl fi S >i >i >i >i
• * CnBBC+lilP-PSCCÄ+iO H-HaftCR
* 0)0)1 I I 0)0)0)0) «10)0)1 I II I 11010) • pjfep^iNf^fKSSS fnfcifc.rMm^mTn-rpLife • · «M·· WW· ^MIW «MM 11 MMM MM» «·» " • X in x „ r« tn ö " x a S *'· j: ^ u g i ^ x" V | S " .*·*. oUi£ I n CJ ro S | m
• ι u, X — O ts ro x — O c ro ui X
«"ΐ2ϊ?ί .S iSSH .0 ίίϋ •5= |81¾ l§ Is Ib I g Is U Is IS 1¾ Is Is Is I b|s Ia Is 1¾ 1¾ Ib 26 118589
M O (A (A O O
X M IA W O O
N
X
x V z a a a — (S — - — — Ä u Λ m Oi n
n T (K CJ Ä <H
Bi 1 U O U U
rt n H ri rt §s i i k i££i
•H
1—4
S
<u «m •rt
H
»rt *H
>i »-1 4J -rl >» 0> H >l S & o
Vt r-i m
O O V
ö M (0 •H +j Ö) -H *r| ift « M r-i •H IA O >t >< V* * IA >i >t
-M O -H £ G
VO I I I e> <U
M ** CN Im fr<
* I
» « · • * *
IM I
• t « Ή *H Ή Ή ·Η • Il e-1 r-t rH «—I ι-t • · >| >1 >1 S* >1 • · ^
i · · ♦* +> 4J
*· 04 S S S S E
«· » — — ——’ " —— ” • « · • · • « • · · I I < ··· ··· • · · • · » » ·· * ·
• M
«·« • * Ή ·Η ·Η • . / rH »-I ιΗ " £ s a • ·Η Ή Ό *Ö Ό
MIM i—I rH «rl -H -H
• · >1 M Vt M
S* S' S1 £· &*
1 P C Oi 04 O
····· ^ V «I I I I
·· (¾ t, Pu oi m • —“ ““ “ <·* a? o J u h lii • · a; i x o H <5* f 1, n?«s * § i g § ά 27 118589
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet tarjoavat uuden terapeuttisen tavan hoitaa verenpainetautia, kohonnutta keuhkovaltimopainetta, sydänlihasinfarktia, angina pectorista, akuuttia munuaisten toimintahäiriötä, munu-5 aisten vajaatoimintaa, aivoverisuonten kouristustiloja, aivoiskemiaa, aivojen tai selkäytimen lukinkalvon alaisia verenvuotoja, migreeniä, astmaa, ateroskleroosia, endotok-sista shokkia, endotoksiinien aiheuttamaa elinten toimintahäiriötä, intravaskulaarista hyytymää, angioplastian eli 10 verisuonten uudelleen muovauksen jälkeen esiintyvää uudelleen ahtautumista ja syklosporiinin aiheuttamaa munuaisten toimintahäiriötä tai kohonnutta verenpainetta.
Yhdisteiden hyvä vaikutus voidaan osoittaa seuraa-villa kokeilla: 15 Reseptorien s itoutumi stutkimukset
Sitoutumistutkimuksiin käytettiin kloonattuja, hu-maani-ETÄ-reseptoria ilmentäviä CHO-soluja ja marsujen pikkuaivojen kalvovalmisteita, joissa on > 60 % ETB-reseptore-ja ETÄ-reseptoreihin verrattuna.
20 Kaivovalmisteiden preparointi ETÄ-reseptoria ilmentävien CHO-solujen annettiin li- : sääntyä F12-väliaineessa, jossa oli 10 % vasikan sikiön ··· · seerumia, 1 % glutamiinia, 100 U/ml penisilliiniä ja 0,2 % • * streptomysiiniä (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). 48 •' « j·.·, 25 tunnin kuluttua solut pestiin PBS:llä ja inkuboitiin • i [ a*( 0,05 % trypsiiniä sisältävän PBS:n kanssa 5 minuutin ajan.
• Φ · I" Tämän jälkeen neutraloitiin F12-väliaineella ja solut otet- • · · *’* tiin talteen sentrifugoimalla 300 x g nopeudella. Solujen
saattamiseksi liukoiseen muotoon pelletti pestiin lyhyesti : '·· 30 puskurilla, jossa solurakenteen rikkominen tapahtui (5 mM
• M
Tris-HCl, pH 7,4, jossa on 10 % glyserolia) ja tämän jäi-keen inkuboitiin 30 minuutin ajan 4 °C:ssa konsentraation ollessa 107-solua/ml hajotuspuskuria. Kalvovalmisteita >a· sentrlfugoitiin 20.000 x g nopeudella 10 minuutin ajan ja ϊ '* 35 pellettiä säilyttiin nestemäisessä typessä.
*·· • · • · s·· 28 118589
Marsujen pikkuaivot homogenoitiin Potter-Elvejhem-homogenisaattorissa ja erottelu tapahtui differentiaali-sentrifugaatiolla ajamalla 1 000 x g nopeudella 10 minuuttia ja sitten sentrifugoimalla ylintä kerrosta toistuvasti 5 ajamalla 20 000 x g nopeudella 10 minuuttia.
Sitoutumistestit ETa- ja ETB-reseptorisitoutumistestiä varten kalvo-valmisteet suspendoitlin inkubointipuskuriin (50 mM Trls-HC1, pH 7,4 sisältäen 5 mM MnCl2, 40 pg/ml basitrasiini ja 10 0,2 % BSA) konsentraationa 50 pg proteiinia/testiseos ja 25 eC:ssa inkuboitiin 25 pM:n kanssa [125J]-ETt:tä (ETÄ-reseptoritesti) tai 25 pM:n kanssa [125J]-RZ3:a (ETB-resep-toritesti) testiaineen läsnä ollessa ja testiaineen poissa ollessa. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin käyttäen 15 10~7 M ETX:tä. 30 minuutin kuluttua vapaa ja sitoutunut ra- dioligandi erotettiin suodattamalla GF/B lasikuitusuodat-timen avulla (Whatman, England) käyttäen Skatron-solunke-rääjää (Skatron, Lier Norwegen) ja suodatin pestiin jääkylmällä Tris-HCl-puskurilla, pH 7,4 sisältäen 0,2 % 20 BSA:ta. Suodattamiin kerääntynyt radioaktiivisuus määri tettiin Packard 2200 CA nestetuikelaskijalla.
: Ki-arvojen määritys tapahtui epälineaarisella reg- ·*·*· ressioanalyysillä käyttäen ohjelmaa LIGANDI.
• ·
Taulukossa A on ilmoitettu kaavan 1 mukaisten yh-*·"·* ** ··.·, 25 disteiden tässä koejärjestelyssä määritetty vaikutus Κ,-ar- • · \ ! vona, [mol/1].
* * · ·«· #·· • · »
• Taulukko A
Yhdiste K4 [mol/1]
: *** 30 ET-A ET-B
O 4.42 2,5 . 10-7 3,0 · 10'* 4.58 1,6 · 10'7 4,7 · 10‘6 * Φ · • Toiminnallinen in vitro-testisysteemi endoteliini- : **· 35 reseptori-(alatyyppi A)-antagonistien etsimiseksi ··· • m • · ··· 29 118589 Tämä testisysteemi on toiminnallinen, soluihin perustuva endoteliinireseptori-testi. Määrätyissä soluissa havaitaan intrasellulaarisen kalsiumpitoisuuden nousu, mikäli endoteliini 1 (ET1) stimuloi niitä. Tämä kohoaminen 5 voidaan mitata intakteista soluista, jotka lastataan kal-sium-sensitiivisillä väriaineilla.
Rotista eristetyt 1-fibroblastit, joissa voitiin osoittaa endogeeninen A-alatyypin endoteliinireseptori, lastattiin fluoresenssiväriaineella fura-2-ani seuraavas-10 ti: Trypsiinillä käsittelyn jälkeen solut suspendoitiin uudelleen puskuriin A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukoosi, pH 7,4), kunnes solutiheys oli 2 x 106/ml ja inkuboitiin 30 minuuttia 37 eC:ssa pimeässä fura-2-anin (2 pm), Pluronics F-127:n 15 (0,04 %) ja DMS0:n (0,2 %) kanssa. Tämän jälkeen solut pestiin kaksi kertaa puskurilla A ja suspendoitiin uudelleen, jolloin solutiheydeksi saatiin 2 x 106/ml.
Solutiheyden 2 x 105 solua/ml fluoresenssisignaali rekisteröitiin 30 °C:ssa keskeytymättä eksitaatio-/emis-20 sioaallonpituudella 380/510. Soluihin lisättiin testiaineet ja sen jälkeen, kun oli inkuboitu 3 minuutin ajan ! ET,:n kanssa määritettiin fluoresenssin maksimimuutos. So- M» · Α ·1·1· lujen vaste ET1:lle ilman etukäteen tapahtuvaa testiaineen • 1 ,·.·. lisäystä toimi kontrollina ja asetettiin 100 prosentiksi.
25 Taulukossa B on ilmoitettu kaavan I mukaisten yh- • 1 ] eI disteiden tässä koejärjestelyssä määritetty vaikutus ICS0- * · · arvona, [mol/1].
• · « · #
Taulukko B
·« : ’·· 30 Yhdiste IC1 [mol/1] O 4.42 7,4 . 10'7 4.58 1,0 . 10'6 ····« • ♦ * s· * 1 • ·· « % • · a·· 30 1 1 8589 ET-antagonistien testaus in vivo 250 - 300 g painavat urosrotat nukutettiin amobar-bitaalilla, ventiloitiin, katkaistiin kiertäjähermo (ner-vus vagus) ja suoritettiin despinalisaatio. Kaulavaltimoon 5 (arteria carotis) ja kaulalaskimoon (vena jugularis) asetettiin katetrit.
Annettaessa kontrollieläimille ruiskeena laskimoon 1 pg:/kg ETl:tä, se aiheuttaa selvän verenpaineen kohoamisen, joka kestää pitemmän aikaa.
10 Testieläimille annettiin 5 minuuttia ennen ETl:n antoa testiyhdisteitä ruiskeena laskimoon (1 ml/kg). ET-antagonististen ominaisuuksien määrittämiseksi verrattiin testieläinten verenpaineen kohoamista kontrollieläinten verenpaineen kohoamiseen.
15 Endoteliini-l:n aiheuttama äkillinen kuolema "sud den death" hiirillä
Testiperiaatteena on estää endoteliinin aiheuttama hiirten äkillinen sydänkuolema, joka johtuu todennäköisesti sydämen sepelvaltimoiden ahtautumisesta, antamalla etu- 20 käteen endoteliini-reseptoriantagonisteja. Sen jälkeen, kun on annettu ruiskeena laskimoon 10 nmol/kg endoteliiniä : tilavuuden ollessa 5 ml/kg painokilo, eläimet kuolevat 444 t muutaman minuutin sisällä.
• · .*·*. Tappavaa endoteliini-l-annosta tutkitaan kulloinkin • · · ··,·. 25 pienellä eläinryhmällä. Jos testiaine annetaan ruiskeena • · *. laskimoon, seuraa useimmiten 5 minuutin kuluttua tästä I I « ' 4 4 4
Jjl referenssiryhmässä tappava endoteliini-l-injektio. Annet- *** * taessa testiaineet muulla tavalla, pidentyy etukäteen an nettavan testiaineen ja endoteliini-l-annoksen välinen
M
: ** 30 aika, mahdollisesti useihin tunteihin.
··· Tämän jälkeen vahvistetaan eloonjäämisarvot ja ne ....: vaikuttavat annokset, jotka suojaavat 50 % eläimistä 24 tunnin ajan tai kauemmin endoteliinin aiheuttamalta sydän-* kuolemalta (ED50).
·· • · Φ 44 4 44# 4 4 4 4 444 31 118589
Toiminnallinen verisuonitesti endoteliini-resepto-riantagonisteille
Krebs-Henseleitliuoksessa 37 sC:ssa ja pH:n ollessa 7,3 - 7,4 aiheutetaan kaniinin aorttarenkaissa 2 g:n alku-5 kuormituksen ja 1 tunnin relaksaatioajan jälkeen ensiksi K+-supistuminen. Pesun jälkeen endoteliini-annos-vaikutus-käyrälle annetaan normit aina maksimiin saakka.
Potentiaaliset endoteliini-antagonistlt annostellaan saman verisuonen muihin preparaatteihin 15 minuuttia 10 ennen endoteliini-annosvaikutuskäyrän alkua. Endoteliinin vaikutukset lasketaan prosentteina K*-supistumlsesta. Tehokkaat endoteliini-antagonistlt saavat aikaan endotelii-ni-annosvaikutuskäyrän oikeallesiirtymisen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavan-15 omaisella tavalla suun kautta tai parenteraalisesti (ruiskeena ihonalaiseen kudokseen, laskimoon, lihakseen, intra-peritoneaalisesti). Anto voi myös tapahtua höyryn tai sprayn avulla nenä-nielun kautta.
Annostus on riippuvainen potilaan iästä, terveyden-20 tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä päivittäinen vaikuttavan aineen annos on noin 0,5 - 50 mg/kg painokilo j suun kautta tapahtuvassa annossa ja noin 0,1 - 10 mg/kg ··· · painokilo parenteraallsessa annossa.
• ·
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisina ga- :v, 25 leenisina antomuotoina, kiinteinä tai nestemäisinä, esi- • · [ merkiksi tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jau- • · ·
Iti heinä, rakeina, lääkerakeina, peräpuikkoina, liuoksina, • · ♦ salvoina, emulsiovoiteina tai sprayna. Niitä valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan ·· : ·· 30 tällöin sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita, ku- ··· \.«! ten tabletteja sitovia aineita, täyteaineita, säilöntäal- ...·: neita, tablettien hajotusaineita, liukuaineita, pehmitti- miä, kostutusaineita, dispergointlaineita, emulgaattorei- • * ta, liuottimia, vaikuttavan aineen vapautumista hidastavia : *·· 35 aineita, antioksidantteja eli hapetuksen estoaineita ja/ tit « · • · ··♦ 32 118589 tai ponnekaasuja (vrt. H. Sucker et ai.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Näin saadut antomuodot sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 0,1 - 90 painoprosenttia.
5 Valmistusesimerkit
Yleisen kaavan VI aukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 1 3-metoksi-3-(3-metoksifenyyli)-2-hydroksivoihappo-metyyliesteri 10 19,5 g (88 mmol) 3-(3-metoksifenyyli)-2,3-epoksi- voihappometyyliesteriä liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista metanolia ja tähän lisätään 0,1 ml booritrifluoridi-eette-raattia. Sitten sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja liuotin tislataan. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin, 15 pestään natriumbikarbonaattlliuoksella ja vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen tislauksen jälkeen jää jäljelle 21,1 g heikosti keltaista öljyä.
Saanto: 94 % (diastereomeerlseos 1:1).
Esimerkki 2 20 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-hydroksivoihappometyy- liesteri • :*: 9,6 g (50 mmol) 3-fenyyli-2,3-epoksivoihappometyy- ··· · liesteriä liuotetaan 150 ml:aan bentsyylialkoholia ja tä- • · hän lisätään 0,5 ml konsentroitua rikkihappoa. Sitten se-25 koitetaan 6 tuntia 50 °C:ssa ja annetaan lämmetä huoneen- ♦ · * I lämpötilaan. Sen jälkeen, kun on neutraloitu natriumbikar- bonaattiliuoksella ylimäärä bentsyylialkoholia tislataan • * · korkeavakuumissa ja jäännös puhdistetaan Flash-kromatogra-fiällä sillkageelillä käyttäen n-heksaani/etikkaesteriä • · • *·· 30 9:1. Liuottimen tislauksen jälkeen jää jäljelle 6,5 g vä- ritöntä öljyä.
Saanto: 43 % (diastereomeerlseos 3:2).
# ♦ • ♦ • · ♦ · • ·· ·· • · • · · ♦ 33 118589
Vastaavasti valmistettiin taulukossa 1 mainittuja yhdisteitä.
Taulukko 1
Kaavan VI mukaiset välituotteet, joissa R1 - CH3 5 R4
e I
R6-O-C-CH—OH
•s I
Rs COOCH3 _ 10
Nro R6 R4 R5 Dv" Jp. [*C) 1.1 metyyli 3-netokelfenyyll metyyli 1:1 Öljy 1.2 bentsyyli fenyyli metyyli 3:2 ölj 1.3 metyyli 2-fluorlfenyyli metyyli 1:1 öljy 15 1.4 metyyli 4-i-propyylifenyyli metyyli 1.5 metyyli 2-metyylifenyyli metyyli 2:1 öljy 1.6 metyyli 3-metyylifenyyli metyyli 1.7 metyyli 4-metyylifenyyli metyyli 3:2 öljy 1.8 metyyli 3-nltrofenyyll metyyli 20 1.9 metyyli 4-bromi fenyyli metyyli 3:1 öljy 1.10 metyyli 2-furyyli metyyli 1.11 metyyli 3-furyyli metyyli 1.12 metyyli 2-tienyyll metyyli 1.13 metyyli 3-tienyyli metyyli 25 1.14 metyyli 2-pyridyyli metyyli 1.15 metyyli 3-pyridyyli metyyli J J ; 1.16 metyyli 4-pyrldyyli metyyli • . 1.17 metyyli 2-tieteolyyll metyyli • · · *.*.* 1.18 metyyli 3-iaoks*tsolyyll metyyli ·*·*· 30 1.19 metyyli 4-imidataolyyli metyyli 4* * 1.20 metyyli 2-pyreteolyyli metyyli j 1.21 metyyli 4-kloorifenyyli metyyli 2:1 öljy . 1.22 bentayyli 3-metyylifenyyli metyyli 1:1 öljy ··· 1.23 metyyli 4-fluorifenyyli metyyli 1:1 öljy J J J 35 1.24 bentsyyli 4-bromifenyyli metyyli 1:1 öljy 1.25 bentsyyli 4-kloorifenyyll metyyli 3:2 öljy 1.26 bentsyyli 4-fluorifenyyli metyyli 1:1 öljy "· 1.27 metyyli fenyyli etyyli 1:1 öljy • · · 1.28 metyyli 3-nitrofenyyli metyyli 2:1 Öljy ! ! 40 1.29 etyyli 4-metyylifenyyli metyyli 1:1 öljy • 1.30 bentayyli 4-metyylifenyyli metyyli 1:1 öljy *;**; 1.31 bentsyyli fenyyli etyyli 1:0 öljy • 1.32 4-fluori- fenyyli metyyli 1:1 öljy * * bentsyyli 45 * Dlestereomeerisuhde • · • *· *#* • · • · ··· 34 1 1 8589
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus:
Esimerkki 3 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2- (4,6-dimetoksipyrimi-din-2-yyli)oksivoihappo-metyyliesteri 5 3 g (10 mmol) 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-hydroksi- voihappometyyliesteriä (yhdiste 1.2) liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidia ja tähän lisätään 0,3 g (12 mmol) nat-riumhydridiä. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ja tähän lisätään sitten 2,2 g (10 mmol) 4,6-dlmetoksi-2-metyylisulfonyyli-10 pyrimidiiniä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 24 tuntia huoneenlämpötilassa, hydrolysoidaan varovasti 10 ml:11a vettä, pH saatetaan etikkhapolla arvoon 5 ja liuotin poistetaan tislaamalla korkeavakuumissa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etikkaesteriä, pestään vedellä, kuivataan nat-15 riumsulfaatilla ja liuotin tislataan. Jäännökseen lisätään 10 ml metyyli-t-butyylieetteriä ja muodostunut sakka imu-suodatetaan. Kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 2,4 g valkoista jauhetta.
Saanto: 55 % (diastereomeerlseos 1:1) 20 Jp.: 115 - 117 °C.
Esimerkki 4 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-(4,6-dimetoksipyrimi-din-2-yyli)oksivoihappo • · 1,4 g (3 mmol) 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-(4,6- • · :·.·. 25 dimetoksipyrimidin-2-yyli )oksivoihappometyyliesteriä [ ... (esimerkki 3) liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan • · » tetrahydrofuraania ja tähän lisätään 3,7 g 10-prosenttista • · · * NaOH-liuosta. Sekoitetaan 6 tuntia 60 °C:ssa ja 12 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin tislataaan vakuumissa ja • '* 30 jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä. Nyt uutetaan etikka- • · · *...* esterillä reagoimattoman esterin poistamiseksi. Tämän jäi- ·♦·♦; keen vesifaasln pH saatetaan laimennetulla suolahapolla arvoon 1 - 2, ja uutetaan etikkaesterillä. Sen jälkeen, 0· kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin on tislat- • · • ** 35 tu, jäännökseen lisätään pieni määrä asetonia ja muodostu- • • ··· « 118589 35 nut sakka imusuodatetaan. Kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 1,2 g valkoista jauhetta.
Saanto: 88 % (diastereomeeriseos 3:2)
Jp.: 165 ®C (hajoten).
5 Esimerkki 5 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-[(4,6-dimetoksipyrimi-din-2-yyli)tio]-voihappometyyliesteri 11 g (25 mmol) 3-bentsyylioksi-3-fenyyli-2-hydrok-sivoihappometyyllesteriä (yhdiste 1.2) liuotetaan 50 10 ml:aan dikloorimetaania, tähän lisätään 3 g (30 mmol) tri-etyyliamiinia ja sekoittaen tähän tiputetaan 3,2 g (28 mmol) metaanisulfonihappokloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös 15 liuotetaan dimetyyliformamidiin ja 0 "C:ssa tiputetaan suspensioon, jossa on 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoksipyri-midin-2-tiolia ja 8,4 g (100 mmol) natriumvetykarbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja edelleen 2 tuntia 20 60 eC:ssa, kaadetaan 1 litraan jäävettä ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 3,2 • :1· g valkoista jauhetta.
• · · 1
Saanto: 29 % (diastereomeeriseos 1:1).
• · 1 ' # • · .·.·. Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettiin s · · 25 taulukossa 2 mainittuja yhdisteitä.
• · • · mmm • · 1 ··· • · 1 • · t · · *· • · • ·· m ··· • · • · «2 • · • 1 ·· • · • ·· • mm m m • m 2 mmm 36 118589 m «Λ
S S
S
.— o fjr- r-i u> n o* r· a» 1—* 2 S 00 n CO (N m
— H C Jjr-lrHH rH H
. I I I I I II
o, in in «»ιτιγ-ιγ' es m n h u> (s co m oo <Nn
H H r-| r-i «H rH rH rH
+J
*H
M
4) 8 * φ * m in 4)
+J
“ H (N H h O O rH rH
H · »t *· ·· ** ** *· *· **
« iH m rH H (N rH l—I m rH
s" f n n n ri n n I I x χ x χ x x • ' xöooooooooooo rv ' ' >HOOwcnoooooooo ZWZ -----------— “
rsi I
S | Oi H H M Ή Ή Ή Ή Ή ·Η Ή Ή Η *τΗ Μ Λ HrHH»H»HfH Η Ή H r-l Η ιΗ
.. ρ S-8 sssftftssftfessK
··· Ι-Η WW +I+J-P4J'P+I+I+1-P-P-M+J
s I „ K I Π U H Π H
:V: & -U- 0-¾ -------------
:: I
*.·.* O Λ H
1 >1
• * · I -H **H >1 >i *H ‘H
!·; I -H-HrHHCCH^H
: : : ä^SSä^SS
··· «I V Ή Ή >i >, Ή Ή ... Ή Ή *Η *rl >ι ·Η Ή . . , ·Η -Η W Μ 0< Λ ·Η ιΗ ;!! . .η·η·η·ηι<μλ:λ;οο?ί>ι • rHrH*-H*HOOOOHll>l>l >, >1 >1 >ι 3,3 +J+J α α -ο -μ κ>ι>ι>ιή'η «a· 1 aa
C C C ö *Η ^ g g ·Η ·Η 6 S
Τ. φ 4) V 4> I I I I I I I I
φ # βί ¢14 £n &μ fN (N ΓΠΓΟ^^ΓίΝίΝ • * ^-111 *'" “ — ““ ““ ““" *
• M
• · · * · • * • · *
• · Ή *rl *H *iH
I—i rH rH rH
>, S ‘Η Ή *rl H *rl ·Η *H H
..,.1 S>iKK*h^h
, , IB mam >i >i >i >i >i >i >< S
. .fiBCCJJHJHJ+J+J-O-P+l ί,βιωωαιβιαιωωωωωΪΒ ;·. KcqmajaiEKESSKs;* . ,, *““· ““ ^r· 11 " ·"" •
.***. o rH (N
•. · Orlf'tr't^rmmc-'OOOlrHrHH
··· ^*····**·*«·*
ZogCNCSrSMINlNCNCMCNCNCN
37 118589
I I I I I I I I I ΓΊ "I I I I Ϊ Ί I
Γί O (N (N C~- o O VO
2r t-ι co o m ov r- ·.» H H H rt H H i—' III*·' >, · ΛΐΛΟΟνΤ>ΟΟΟν n to (λ o ro σ\ ** *3· oo rif'
i—l i-i ·—i ^ ° rH
P
♦rl
M
0) 4) §
<U
M
4>
P
W
« iH *-i r-ί rH O O rH
Qr-irHrHrH«H*H <N
rt (*i pi rt π n rt π π π x x x x x x x «J x x x x * uxyxuxuxuxyxyjzuxuxcJxu giooooooo oooooSoooooooo >*ooooooooooo O O O O Q o o o o o •Η *H *H -r| *H Ή ·Η ·Η ·Η Ή Ή Ή ·Η ·Η »H ·Η ‘Η ·Η ·Η Ή Ή HHrlHHHHrl H H Η H rHiHiHr-liHrHr-1»—( Η ··. >1>1>lk*k;>l^>1>1*>1>l>1>l>1>1>1>1>li>l ϊ ί · μμμμμμμμ^μμμμμμμμμμμμ ! ιηΦννΦΦΦΦΦΦΦνψωΦωφΦΦΦΦΦ χχχχχζχχχχχχχχχχχχχχχχ • · · ' " — — —— .....- - 1 1 — -- I ......... ι,ι·'·*“ 1 “ ”~· • · · • * • · • · · • · * • · ·» « ! · I Ή ·Η *Η -rl ι φ ·—I ι—I γΗ ι—I ·Η ·Η >ι >ι >ι >ι ·Η ·Η Η Η . · _ >Ί S >1 >1 Η ι-H >ι >ι ·Η ! ! ; cccc>i>i K Κ μ α» 0) φ 41 >ι >1 ·Η -Η -Η -Η -Η Ή β β >1 ιρ <Ρ >Ρ Ή G G ·Ρ-ΗγΗ·-Ι·-Ιι-Ιι-4Η4)0>ι .*·· ·ι* -H -rH -Η ««•Hi-V-H-Hi-lr-l >ι >ι >, >ι >, >ι Ή Μ-Ι ι-Ι : ϊ : ι-ίι-ίΗι-Ι *ΗΉι-ΙΗι-ίΗ >ι>ι ίρ >ι >ι >ι >ι ·Η ·Η Ο
>1 >1 >1 5p S S ^ >1 >1 >1 G G ‘H -P -rl -rl -Π ·Ρ OOP
Ρ Ρ Ρ Ρ OOMPPPlVO ppppppootf aSS<U Ρ Ρ 3 3 3 3 -Ρ -P
. eee6 00<p>H<HVHpp o,ao.aao.^^p
T. I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I I I
·· Λ ^ircNCNrirorqcN
• ·· .....““""" “ ““ ““ ' ' ^ " " ” ' ”” ” » ·«· * · • · »· * * • »rl *r| ·Η *r| .rl *r| ·Η ·Η ·Η *r| -H ‘H -H -H -r| ·Η ·Η -H H Ή Ή
····· iHrHfHHHrHrHHHiHHHrHHHHi-IrHrHHH
^1^1^*»^·1^1^1>1>ΐϊ*1^1>1>1>1>1>1>1>1>1>1 >1>1 • μμμμμμμμμμμμμμ^μμμμμμ ι, ^ρΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦιυΦΦΦαίΦΦΦΦΐυα}
• ·· __ ,^μ «V _.- MM _M Hill II MM— <^M--- llll — I ^M. MM. MM
·*· • · m^atinvor^coovOtHMm^Ln^c^ooatOrHCNro ... onrir-t«-ii-ti-(i-icinnnrs<N(N(Nis<Nrorororo H.....................
Z<NOJCN<NCNCN[N(NfN tS CN (N Π <N <N <N CN tN tl (S N
38 118589 Π ττ omuic'iinvor't'OcNooTj' o *-t tNTTiNrr&iintNOOTTCTiin
— rH »—I »H ιΗ *—I H rt N H H <H
I I I I I I I I I I I I I
• <n tnmcsjoTTTTinvoinOLnrrt uT r-t τΗττ(ΝΓ~£Λΐη(Νθ<Λ·<ίσ\ιη H rt rt rt rt H H (N H frt rt Ή
M
0) i 0)
M
0)
P
3 «H iHrH*HiHHfHrHr"4Ö©iHiM
H *· »* ·· ·· |« ·« «I ·* ·· ·* ·* ·· ® H ^ΓίΗΓΛΗΗΗΙΠΗΗΗ^· n rt π π n n rt rt rt X X X X X X X SG _ !B _ * ^xöxyxuxöxöxuxyxöxöxox X o o o o o_ _o_ _o_ jo_ _o_ O o o o o o o o o o o o
»tOOOOOOOOOOOOOOOOOQOOO
•H «H -H »H *H «H *r| ‘«4 ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η «Η Ή ·Η "'"j **j ι—I r-l rl r-4 r-l r-1 r-l r-l ΗΗΗΗγ1ιΜΗΗιΗ',’'γ;,^,Γ’ ··· rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtSrtprrtrt £ iiiliiillil • · Ml B^M III I II M*—..... — " ' ““ ' "™“· • · « • · » • · • · * · · • · · • · • · · *r| «rl *rl «rl
• · · ι-H rH «rl M ·Η ·Η «H «H -H -H «H rH ·Η ·Η *H -H
• * >ιί>ιι*-|ιΗ·Η«Ηι—Ir^tHi—IrHr-I >i &» «H rH H H
• r-lr-IHK>»>i>i>i>i>i>t>i>iCG&i>i >% >i
• · · >,OOrHrt>,SCGGCGC«)4>CG CG
• * · >i<0<0OOr4i-40)0)0)0)0)0)H-l1-l0)0) 0)0) ··· H 4-1 -P (0 (0 0 0ΉΜ-14-1Ή^1-1*Η·γΗ4-Ι1-< H Ή • · · O β <9 V 41 (A Λ Ή Ή Ή Ή ·Η ·4 H H ·4 M «Η «Η
• · · ö)<n<0(ö<OPP)-<PPMM)-l>i>iPM«rH-rHMM
• · · ^^^'»ΟΌΛΛΟΟΟΟΟΟ^^ιΟΟί-ΙΗΟΟ • I000-rt 'rtrtrt0099!39rtrt00><>i3p «ΗΐΙ|β)βΕ>>ιί>|ΗΗΗΗΗΗ(ϋ <U»Hr-| !>ι Η Η
Ρ ·Η «Η «Η *Η A Ο, * J< H H Ή *Η 6 & Μ Μ CG'H'W
_|||||||||ΙΙΙΙΙΙΙΙ4>0)ΙΙ X# (Nrtrt^^iN C4 ^ ^ N (N t ^ rt ^ ^ Cm «<r ·· W ____ ____--------«MM ΜΗ ΜΡ — Μ. ·Μ .
• · mm ...... * • ·· ··« • * • · *·· # * · · · · >Η ·Η • · «rl ·Η Η ι—( ·Η ·Η Ή *Η
Η Η ίι ι-Η ι—( ι—I rH
• «rl «rl *Η -H «rl «H «rl >ι Λ Ν Ή ·Η S >ι «Ή *Η ·Η ·Η >ι >ι ····· rHrHHr-liHiHHSh >ifltOtr-|r-l?^>tr4i-|iHr4>i>,
SfcfcKSfcS3 388fc&3JSSfcfcK;!3
• .pPp+jpppCGAQtPPCGPPPPGC
·· ^£,0)0)0)0)0)4)0)010)110)0)0)4)0)0)0)0)4)0) • · «ΕΕΕΧΧεϊΛίΕΐ-Η.ΗΪΕΛοαΕυϊίίΛίΟ * ·« fill ^MP — —— m· Il —I mi ι >^h mm >^m mm mm mm mm mm mm ihm mm • ·***· ττιηνο^οοίΛΟι-ιηη^ιηνΛΓ'ΟΟΛΟι-ΐίΝΓη-Μ' ·,,,· o nnnnmroTi^TjiTTTjiTjiTiiTiiTT^iinifiinmin M.....................
2(N«NCN(NOJ(N(NfSfNCN(N(NCSCN(N(NtNtN(N(N(N
39 118589 nmcNO^OHc^oo m n en ^ h w> o ffinujvooroot-m in ·η e* h f» ιο o m n
-- ι-l i-< r-l (N <-( <N rH rHi-t H Ή i-ti-lrH
llllllll.lllt. ._··'·< änottn^ooou» ΐ ® o m r- .¾ .¾ .¾ cn o v m σι winujinoiNot'in h m h οι <-i ^’JJr'vooini-t
1-( 1-t f-t <N H (N rH O H H H O o O rH iH i-( H
+J
»H
U
to to
U
to
P
“οπηοοοηηηηοοοηηηοο oh ,2 M ti *· M ·. M ·· M ·* ·* M *· Il »« M ·« ** ·, M ·* ΟτΗΓ^Ο\Ηγ^Η«ΗιΗγ^^*γΗγΗγ-(Ηγ-Ι*ΜιΗΗ I H 0\ ^ OBSsSii5sijsSaox5sSs5xy giOOOOOOOOOO OQOOOOOOOOO ><000000000000000000 o_ o o . . Ή *H ·Η Ή ·Η ·Η Ή ·Η *Η Ή *γ| ·Η τΙ *Η Ή Ή ·Η * t , ΗΗΗΗΗιΗΗΗ ΗγΙΉΉγΙΗ ι—I rI ι·Η *—ί <Η ; δδδδδδδδδδ>,£δδ S δ δ δ δ
„„ P-lJ+l+l-P+l-P+J+J+J^i^-M+J +) +1 +* -μ 4J
• · ιηφα)ωθΦ«4>β) φ ο> μ μ φ <υ α> α> α> <u oi ί I I Oi££E£E£££££HM££!S«ES££:i: » — — — —— *— — ' 1111 — ' 1 - --- - 1 ' “““ ' “ “ " ' ™“ « · • · » * · · ·* · • · · • · • * τ( ·Η Ή ·Η *Η *γ4 H γ·I ιΗ «Η *Η
mmm Η ιΗ ·<-» ·Η >ι >< ί>ι >» *Η ·Η r-H
mmm >ι >ι >ι H >,
··· S>i>»5^CC G G
G G * >ι φ φ Φ Φ >i >i C
ml\ Φ Φ G G Ή Ή4 *W G G 0)
• « * . *H P φ to »rl .H *rl *«H ·Η Ή φ Φ P
• -Η ·Η P P r-ί ,-t ιΗ H ι-t H P P p •H -H *ri »H P P Ή *H >i >t *rl ·Ρ >ι >i >» >ι ·Η ·Η H *H Vh *-ir-1 /H r-ί O O S β >ι>»Ν>ιΡΕ> 00 ρρ>,ί^ρ.μΓ7ϊι>,>,000
m% GG«G*PP<Q.GSbGG6SP1«GG.QPP
l m ^ to to to to l t l \ ||φφ||||φφ||| • mm p>CnfatMpHfN<N^·*» #·· • · -H -rl *H Ή
«·· H H *P HH
ί>ί Ή i—< £·ι £*ι
• >1 >* >1 > >1 N
* W <ft >1 >i w Oi
····· p p tt ift P P
·· G G P P G G
Φ QJ G G Φ Φ -H
_ _ · Λ XI Φ to <rt -H -H ·Η ‘H -H -H -H Λ Λ -H H H
*!*·? ·Ρ ·Η JQ 43 Hi—1 »—I rP Hr-irH rH ·Η -H rH H >, ·* M M ·Η -H Ή ** J* M >· ΪΡ >i . O O g g >ι>ι>ιΚ>ι>ι>ι>ιΗ·ΗΗΗΟΟ>ι>ιΟ«
• GGO0M0)UUCQ(0U)Ui-(H>i^iOOPPO
• · HHPPPPppPPPP>%>,>,>t<-4«-|pGp J · φ«Η·ΜΛΑβββ«ββββ>»>ιΡ+;-«>ίΛΛα ! ·* Τ<ΙΙΙ|φφφφΦΦΦφΡΡφΦΐΙ|Ι| *** ^ ** ^ ^ cg js as p • · • · '" mVOr^OOOlOfHfSfOV^VOr-CDC^Or-if^rOVin οίοιηΐΛΐηιηωνο'βνΛνοΜϊνονονονοΓ'Γ'Γ'Γ'Γ'Γ'
· » » * * * * * * * * * ' * * ' * * * 1 * ZCNCNtNCNtNlNiNiNCSMCNCNCNCNCNCNCNtNiNiNtN
40 118589 π in μ m n o D m «-* o m r~ o σι ir> in ro es öoor-i-ir-co r-t vo ro ro co <3> ro in r- vo
—’ H H rt H H H rt H H ri H rt H
. I ( I I I I I I I I I I I t I I I
ft n> r-ι uo in oo o >icNC>ir>rovouocor~ "r-t·-» .£ o o <n o o vo r-t ve co 'T',-iv£>iNrooOLnroTj· ^ ro tn ,-ι r- vo
tH H H H o H p4 H HHH OHiH OHH
0 •rl u Q> Φ
U
Φ μ
iiHHHOrtHHHHCIHHOHÖHHHHHO
‘H tl ·* ·« tt *· *· ** ·· »· ·· f* *· «f ·· «· · M ·· »* ·· *· α(ΛΗΗΗ^·ΗΗΟΟΗθΓθΗΟι—ΙΗΗΟίΗίΝΗ n n r> rt n n n m r^v γί ^κυχυκδιδδδχδκκχυχυκυκ « o o o o o_ ö o_o_o_ oooooooooooo >4 o__o__o__o_o__o__o__o__o__o_o__o_^_^__o_ o o o o o o r| -r| *r| »rl *r| *H *H »H #r} ,rJ ,r< j j j H H H »H r-l r-l *r| ‘H ‘ «—I 'T* T* bi !>. ί>.
S S 6 6 S S S H, ä | ^ S £ ί s £ ···· ·λ oj a, «, ω a, qjqJ^’ «J |j jjj jjj jjj i‘i-i rt a s aa a m « a a w m a a S __g_ _a_ „b_ JH —S- -S- • · ♦ • · • * • « · • · t • · • · >» >*l -r| Ή
• · *H >t r-lr-l·—I
£ 3 3 S S fc S fc • · · S >t Su M-l <« q e e ··· C >1 >, -H ·Γ< φ φ Φ φββ <u q q n n ·η ·Η 1H m
• J , Ή φ φ O O «H r-l -H ·Η Ή *H *H
• · · ·Η »M JM S 3 £*, >» (Aiota r-lrH
• U O 0 |H H >1 >* ·Η ·Η ·Η ·Η * ·Η >, >, ·Η ·Η ·Η ·Η O M k Μ-Ι Ί-iqqr-IHrH^lOOO Η >ί >ι -H rH .H Η >ιΜΜ>ι>ι>>>ι ιΗ *·-| ·Η Μ Μ·Η·Η>ι>ι>ιΪΝωΦβ) ^M-iqq^-P-P^qqq q g e e q m-i »h e e e e #* '•ΙΙΙΙΙΙΙΦΦΦΦΙΙΙΦΙΙΦΦΦΦ «· ^rorottbCu tif^fOro ^ ιο i*i h [t4 b ^ • ·· r- — —* N -— — —— ——< *—H, ---—— '--—
At Ή "H ‘H
• · r-i r4 q q • ♦ >1 >1 rl -H -H φ φ *·· >« >i H H H φ φ 5 3 S & 5 3 ....4 cc o ia n e e ·· -H q)w 41 +i O 4) ® Η Λ Λ -H -rl -H -H C C Λ Λ Φ >1 . , Ή ·Η rl rt H H d) Ο Ή ‘rl I···· »J1 Ή Ή Ή Ή Ή Ή Μ Μ Ή Ή *Η ·Η η Λ H Μ • · &ι*4»Ηι-Ιγ-ΙγΗ·-ΙΟΟ*-·Ιγ-Ι>ιΡι>ί>ιι-Ιγ-ΙΙΙΟΟ
0S>i>i>t>iSÖ0>i>iiniAö) Β >ι ίο ro m Ο O
.. »ft-iJ+i+i+io+iiiJiOoCCCaJ-ftOOtju-ia-i ,, « ΙΦΦ4)4>4)4)ΙΙ4)Φ<1)4)4>Ι(ΙΙ4)ΙΙΙΙ
Rjcassaaav^aaecaeoiaauuiNiN
. MMM ! 1111 —^M· ,.11,1 Ml | nipil. I ||l„ MW ^M, III I I III .p^M ,^M_M Il 11,11 ...
ϊϊ vor-ooovOr-ttNro^invor^eoovoi-^iNro^mvo ··· οΓ'ί^Γ^Γ'ΟΟαίΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟνσιΟνΟνίΛΟνΟν ......................
Z IN IN IN IN CN IN (N (N (N INININCNCNCNCNININCNCNCN
41 118589 m ^ r- o in
O Cl ίΟ H
— ι-Ι r-l CN I—<
I I I I I
tv oo *h m o (N
w m oo o\ m t-f
iH H N H
+> rl u Φ 0> § Φ
P
Φ
P
(A
.5 CO i-i H iH iH
O ..........
T-t t-l CO i-l m <* n <o a ** m y w sa υ « n o o o o o o \ >4 o o o o o o Ή *H *rl ·Η Ή Ή
rH rH »-H H I—I rH
: k ϋ & έ ϋ k
i ; ; 4J-U+J4J4J4J
*:*.· & 2 * ! 2 2 2 • * t I I II I I — — — ' • ♦ · • · • · t · « • * · * ’ * ** · • · · • · • · • · · • * · ·♦· • t* • · · • · ·
• ·Η ·ιΗ ·Η ‘Η ·Η *H
H H H H rl rl £ £ £ £ S £: _ C C fi S3 C fi ** φ o> φ φ φ φ • · Ρΐ b ^ b b ^ b • #· p^—> — - " • .. * «H »rl -H *H -rl Ή l · H H H rl rl rl ♦ ♦ r"· >h ?*♦ >» >“» ··· Ph >i Ph >i >i
, M CO (Q CO (0 (Q
4J .μ p P P P
a a a a aa • · Φ <u φ <υ φ o» Ä A Λ Λ Λ 5
_ ·Η »H ·Η »H τΙ -H
«··«· M P P P PM
• · 0 O O O O O
aaaa aa
g rH rH rH f-H rl rH
Ä * MH »H MH MH MH MH
ί . «Λ; I I I I II
J * · ρς n o ro ro o· • ----Γ---
.···. O τ-Ι (N
·· Γ-οοσιοοα
*·* O θ' OI Oi H rl H
.......
s IN (N IN IN CN IN
42 118589
Yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistus Esimerkki 6 3 - f enoksi-3- fenyyli-2-hydroksivoihappometyyliesteri 28,2 g (0,3 mol) fenolia ja 19,2 g (0,1 mol) 3-fe-5 nyyli-2,3-epoksivoihappometyyliesteriä kuumennetaan yhdessä 6 tunnin ajan 100 eC:seen. Sen jälkeen, kun ylimäärä fenolia on tislattu korkeavakuumissa ja jäännös on puhdistettu kromatografisesti silikageelillä käyttäen heksaani/-etikkaesteriseoksia, saadaan 17,9 g heikosti keltaista öl-10 jyä.
Saanto: 62,5 %.
Esimerkki 7 3-(4-bromi fenyyli)oksi-3-fenyy1i-2-hydroksivoihap-pometyyliesteri 15 51,9 g (0,3 mol) 4-bromifenolia ja 19,2 g (0,1 mol) 3-fenyyli-2,3-epoksivoihappometyyliesteriä sekoitetaan 8 tuntia 100 eC:ssa ja 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen, kun ylimäärä fenolia on tislattu, jäännös puhdistetaan Flash-kromatografiaa käyttäen (silikageeli, n-hek-20 saani-etikkaesteri 9:1). Saadaan 7,2 g valkoista kiinteätä ainetta.
• ·’· Saanto: 20 %.
Jp.: 133 - 135 eC.
"·1 9
Vastaavasti valmistettiin taulukossa 3 mainittuja • · · ! 25 yhdisteitä: • 1 · Λ « · • · • t · • · · ··· t · · • · φ * ·· • ·
• M
··· • · « · • « • « * 9Ψ • · • ·· •e φ φ φ φ φ®φ 43 118589
Taulukko 3
Kaavan VI mukaiset välituotteet, joissa R1 CH3 R4
5 I
R6—O-C — CM—OH
I. I
Rr COOCH3
Nro R6 R4 R5 Jp. [ *Cj 10 3.1 f»nyyli fenyyli »etyyli öljy 3.2 4-bromi- fenyyli »etyyli 130-133 fenyyli 3.3 fenyyli »etyyli »»tyyli 3.4 fenyyli fenyyli i-propyyli 15 3.5 2-fluorl- fenyyli »etyyli fenyyli 3.6 3-fluorl- fenyyli »etyyli öljy fenyyli 3.7 4-fluori- fenyyli »etyyli Öljy 20 fenyyli 3.8 4-kloori- y fenyyli »etyyli fenyyli 3.9 4-nitro- fenyyli »etyyli fenyyli 25 3.10 4-metyyli- fenyyli »etyyli öljy fenyyli , t 3.11 fenyyli 2-fluorifenyyll »etyyli *t· · 3.12 fenyyli 3-netokelfenyyll »etyyli 3.13 fenyyli 4-1-propyyli- »etyyli • * 30 fenyyli • · i ! ! 3.14 fenyyli 2-»·tyylifenyyli »etyyli ' ' * *· · 3.15 fenyyli 3-nltrofenyyll »etyyli • · · • .* 3.16 fenyyli 4-broelfenyyli »etyyli > ·*· 3.17 fenyyli 2-furyyll »etyyli *** 35 3.18 fenyyli 2-tlenyyli »etyyli öljy ·'· · 3.19 fenyyli. 3-furyyli »etyyli 3.20 fenyyli 3-tlenyyll »etyyli 3.21 3-uetyyli- fenyyli »etyyli öljy fenyyli tm, 40 3.22 2-n»tyyll- fenyyli »etyyli öljy fenyyli * , 3.23 4-1-propyyli- fenyyli »etyyli öljy • · fenyyli 3.24 fenyyli 4-kloorlfenyyll »etyyli öljy • · 45 ΦΨ • ’·· Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus: ··· • · • ·
• M
44 118589
Esimerkki 8 3- f enoksi-3- f enyyli-2- (4,6-dimetoksipyrimidin-2 -yyli)oksivoihappo-metyyliesteri 4,4 g (15,4 mmol) 3-fenoksi-3-fenyyli-2-hydroksi-5 voihappometyyliesteriä (yhdiste 1*1) liuotetaan 40 ml:aan dimetyyliformamidla ja tähän lisätään 0,46 g (18,4 mmol) natriumhydridiä. Sekoitetaan 1 tunnin ajan ja tähän lisätään sitten 3,4 g (15,4 mmol) 4,6-dimetoksi-2-metyylisul-fonyylipyrimidiiniä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 24 10 tuntia huoneenlämpötilassa, hydrolysoidaan varovasti 10 ml:11a vettä, pH saatetaan etlkkhapolla arvoon 5 ja liuotin poistetaan tislaamalla korkeavakuumissa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etikkaesteriä, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan. Jäännökseen 15 lisätään 10 ml metyyli-t-butyylieetteriä ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 1,6 g valkoista jauhetta.
Saanto: 24,5 %
Jp.: 143 - 145 eC.
20 Esimerkki 9 3-fenoksi-3-fenyyli-2-(4,6-dimetoksipyrimidin-2-yyli) oksi voihappo ·*:*: 1,3 g 3-fenoksi-3-£enyyli-2-(4,6-dimetoksipyrimi- • · din-2-yyli)oksivoihappometyyliesterlä (esimerkki 8) liuo- • i 25 tetaan 20 ml:aan MeOH:ta ja 40 ml:aan tetrahydrofuraania • * \ ,·, ja tähän lisätään 3,7 g 10-prosenttista NaOH-liuosta. Se- • » i φΙ|Ι koitetaan 6 tuntia 60 eC:ssa ja 12 tuntia huoneenlämpöti- • * lassa, liuotin tislataaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä. Reagoimaton esteri uutetaan etikkaeste- • ** 30 rillä. Tämän jälkeen vesifaasin pH saatetaan laimennetulla ··· suolahapolla arvoon 1 - 2 ja uutetaan etikkaesterillä. Sen ·;··· jälkeen, kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin on tislattu, jää jäljelle 1,0 g valkoista jauhetta.
• Saanto: 79,7 % »S 9 : *·* 35 jp.: 50 - 55 eC.
··· • · • · ··· 45 118589
Esimerkki 10 3-fenoksi-3-fenyyli-2- [ (4,6-dimetoksipyrimidin-2-yyli)tio]-voihappometyyliesteri 7,2 g (25 nunol) 3-fenoksi-3-fenyyli-2-hydroksivoi-5 happometyy lies teriä liuotetaan 50 ml: aan dikloorimetaania, tähän lisätään 3 g (30 mmol) trietyyliamiinia ja sekoittaen tähän tiputetaan 3,2 g (28 mmol) metaanisulfonihappo-kloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute-10 taan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 100 mitään dimetyyli-formamidia ja 0 °C:ssa tiputetaan suspensioon, jossa on 12,9 g (75 mmol) 4,6-dimetoksipyrimidin-2-tiolia ja 8,4 g (100 mmol) natriumvetykarbonaattia 100 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 2 tuntia huo-15 neenlämpötilassa ja edelleen 2 tuntia 60 °C:ssa, kaadetaan 1 litraan jäävettä ja muodostunut sakka imusuodatetaan. Kuivaamisen jälkeen jää jäljelle 4,2 g valkoista jauhetta. Saanto: 38 %.
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti valmistettiin 20 taulukossa 4 mainittuja yhdisteitä.
• · • · · • · · 444 · 4 · • · · 4 4 4 • · • * 4 4 4 • · · • · • I * • 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 444 4 4 4 4 4· • • 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 44 4 444 4 4 4 4 444
Taulukko 4 46 118589 O- R4 N-/ 5 6 1 // \ R —O —C—CH-Y—(/ y R5 COR1 N=/ o- 10 nro™' R6 R4 Rs R1 Y sp. l°C] 411 Fenyyli FenyyXi Metyyli OCHj O 10Ö —103 4.2 Fenyyli Fenyyli Metyyli OH O 5Q~155
4.3 Fenyyli Fenyyli Metyyli och3 is I
4.4 Fenyyli Fenyyli Metyyli OH S
15 4.5 Fenyyli Fenyyli i-propyyli OCH3 O
4.6 Fenyyli Fenyyli i-propyyli OH O
4.7 Fenyyli Metyyli Metyyli OCH3 O
4, Θ Fenyyli Metyyli Metyyli OH O
4.9 4-bromifenyyli Fenyyli Metyyli OCHi O 130-135 4.10 4-bromifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 155-160 4.11 2-f luorifenyyli Fenyyli Metyyli OCH3 O 128-134 * 1 • · ♦ • · · *·· · • ♦ • 1 » * · ♦ • · • · « · · • « · « · • · « • · · • · • · • · · • · · • · 1 • · « • · · • · • · • »· • · » • · « · • « 1 • · • · • · « · Φ · · · « • · • · • · « 47 118589 nro"' R6 R4 RS R1 Υ Sp. [°C] 4.12 2-fluorifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 170-171 4.13 3-fluorifenyyli Penyyli Metyyli OCH3 O 85- 90 4.14 3-fluorifenyyli Penyyli Metyyli OH O 167-169 4.15 4-fluorifenyyli Penyyli Metyyli OCHj O 115-116 4.16 4-f luorifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 122-125 4.17 4-kloorifenyyli Fenyyli Metyyli OCHi O öljy 4.18 4-kloorifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 94- 98 10 4.19 4-metyylifenyyli Penyyli Metyyli OCH3 O 100-114 4.20 4-metyylifenyyli Penyyli Metyyli OH O öljy
4.21 4-nitrofenyyli I Fenyyli I Metyyli IOCH3 IO I I
4.22 4-nitrofenyyli Penyyli Metyyli OH O
4.23 Fenyyli 2-f luorifenyyli Metyyli OCH3 O 130-132 4.24 Fenyyli 2-fluorifenyyli Metyyli OH O 194-195 1 5 ·· — ........mi i . - 1 " ' "" im.
4.25 Penyyli 3-metoksifenyyli Metyyli OCH3 O öljy 4.26 Penyyli 3-metoksifenyyli Metyyli OH O öljy
4.27 Fenyyli * 4-i-propyylifenyyli Metyyli OCH3 O
4.28 Fenyyli 4-i-propyylifenyyli Metyyli OH O
4.29 Penyyli 4-broraifenyyli Metyyli OCH3 O 129-131
20 4.30 Fenyyli I4-bromifenyylijMetyylilOHjo löljy I
, . 4.31 Fenyyli 2-furyyli Metyyli OCH3 O
• · β -......— --------------- — - 1 - - ---
··· · 4.32 Fenyyli 2-furyyli Metyyli OH O
* · ...........- — ___ --- —
*.*,* 4.33 Fenyyli 3-furyyli Metyyli OCH3 O
I l : 4.34 Fenyyli 3-furyyli Metyyli OH O
·*·*· 2g 4.35 Fenyyli 2-tienyyli Metyyli 0CH3 O
. .·, 4.36 Fenyyli 2-tienyyli Metyyli OH O
• · · 1 1................. - — 1 11 ...... I I I· MP»
*** 4.37 Fenyyli 3-tienyyli Metyyli OCH3 O
• · * ·ι--·ιι ....... ——I ------- ------------------ ----- ·— - ------
*·* * 4.38 Fenyyli 3-tienyyli Metyyli OH O
4.39 3-metyylifenyyli Fenyyli MEtyyli OCH3 O 155 ! 4.40 3-metyylifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 100-101 ··· 30 " 1 ~~~~~~" ·,,,· 4.41 4-i-propyylifenyyli Fenyyli Metyyli OCH3 O 130-131 • ____________ ______ * * 4.42 4-i-propyylifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 230 ··*·· - --- 1 ill... I·...·....... - .
4.43 Fenyyli 4-kloorifenyyli Metyyli OCH3 O 143-144 ·*·.. 4.44 Fenyyli 4-kloorifenyyli Metyyli OH O 90- 92 .*··, 35 4.45 Fenyyli 2-metyylifenyyli Metyyli OCH3 O 179-180 • * _____ - — — - --
4.46 Fenyyli 2-metyylifenyyli Metyyli OH O
4.47 2-metyylifenyyli Fenyyli Metyyli OCH3 O 95-114 ^ 4.48 2-me‘:yylifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 80- 85 48 118589 nro1"* R6 R< R5 R» Y Sp. f °C] 4.49 Fenyyli 4-metyylifenyyli Metyyli OCH3 0 110-112 g 4.50 Fenyyli 4-metyylifenyyli Metyyli OH 0 156-157 4.51 Fenyyli 3-metyylifenyyli Metyyli OCH3 O öljy 4.52 Fenyyli 3-metyylifenyyli Metyyli OH 0 158-160 4.53 4-metoksifenyyli Fenyyli Metyyli OCHj 0 157-158 4.54 4-metoksifenyyli Fenyyli Metyyli OH 0 106 "107 10 -_______ 4.55 Fenyyli 4-f luorifenyyli Metyyli OCH3 0 160-165 4.56 Fenyyli 4-fluorifenyyli Metyyli OH 0 99-100 4.57 4-metyylitiofenyyli Fenyyli Metyyli OCK3 O 160-163 4.58 4-metyylitiofenyyli Fenyyli Metyyli OH O 248-250 15 -------- 4.59 4-t-butyylifenyyli Fenyyli Metyyli OCH3 O 106-110 4.60 4-t-butyylifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 250
4.61 IFenyyli I Fenyyli ~ 'I Etyyli IOCH3 |0 1115-117 I
4.62 Fenyyli Fenyyli Etyyli OH 0 84- 85 20------- 4.63 I4-asetokslfenyyli I Fenyyli I Metyyli OCH3 O 1157-159
• · I................. ml· milli I
• · · *** · 4.64 4-hydroksifenyyli Fenyyli Metyyli OH O 80- 90 • · · ---______ ____ . ______ * * · u j_mrn - u „ i , „ ... _r_umxuTiL -|.
• * • · • · • · :·*: 25 • * • · · • · · *·· • * * • * 4 • · · • · * · • · φ * »·· • * • · ·»· • · • · • » • · • * · « « · • · • · «it
Claims (4)
1. Kaavan I mukaisten karboksyylihappojohdannaisten käyttö lääkeaineiden valmistamiseksi, jolloin kaavassa I R2 R4 N—/ « I // R — Z — C — CH- Y-(' X X l· I -K R K» 5 R on formyyliryhmä, ryhmä C02H tai COOH:ksi hydrolysoitavissa oleva ryhmä ja muilla substituenteilla on seu-raava merkitys: R2 on halogeeni, Ci-4-alkyyli, Ci.4-halogeenialkyyli, 10 Ci-4-alkoksi, Cx^-halogeenialkoksi tai Ci-4-alkyylitio; X on typpi tai CR14, jolloin R14 on vety tai se muodostaa yhdessä R3:n kanssa 3 - 4-jäsenisen alkyleeni- tai alkenyleeniketjun, jossa metyleeniryhmä on kulloinkin korvattu hapella;
15 R3 on halogeeni, Ci_4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, , . Ci-4-alkoksi, Ci_4-halogeenialkoksi, Ci-4-alkyylitio tai R3 on "*.* liittynyt R14:n kanssa 5- tai 6-jäseniseksi renkaaksi, kuten t · · *·'·* edellä on ilmoitettu; • i • · * 4 *.*.* R on Ci-io-alkyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - ·· · I *,· 20 viisi halogeeniatomia ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: ί,ϊ,ϊ Ci-4-alkoksi, Ci_4-alkyylitio, syaani, Ci-8-alkyylikarbonyyli, :T: Ci-s-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fenoksi tai fenyylikarbo- nyyli, jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yh- :*. den - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavis- • ** ,···, 25 ta ryhmistä: Ci_4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci.4-alkok- • · *" si, Ci-4-halogeenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; Ci^io-alkyyliryhmä, joka voi sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja yhden seuraavista ryhmistä: viisijase-j·, ninen heteroaromaatti, joka sisältää yhden - kolme typ- • M 30 piatomia ja/tai rikki- tai happiatomin ja joka voi sisältää • * yhden - neljä halogeeniatomia ja/tai yhden - kaksi seuraa- 50 118589 vista ryhmistä: Ci_4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4- alkoksi, Ci_4-halogeenialkoksi, Ci_4-alkyylitio ja/tai fenyyli; C3-i2~sykloalkyyli- tai C3_12-sykloalkenyyliryhmä, jo-5 ka voi sisältää happi- tai rikkiatomin ja yhden - viisi ha-logeeniatomia ja/tai yhden seuraavista ryhmistä: Ci-4-alkyy-li, Ci-4-alkoksi, Ci.4-alkyylitio, syaani, Ci-8-alkyylikar-bonyyli, Ci-8-alkoksikarbonyyli, fenyyli, fenoksi tai fenyy-likarbonyyli, jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat si-10 sältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: C^-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci.4-halogeenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; C3-6-alkenyyli- tai C3-6-alkinyyliryhmä, joka voi sisältää kulloinkin yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yh-15 den seuraavista ryhmistä: Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_4- alkyylitio, syaani, Ci_8-alkyylikarbonyyli, Ci_8-alkoksikar-bonyyli, fenyyli, fenoksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryhmistä: 20 Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci.4-alkoksi, Ci^-halo- geenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; f * : viisi- tai kuusijäseninen heteroaromaatti, joka si- • · :,V sältää yhden - kolme typpiatomia ja/tai rikki- tai hap- sV: piatomin ja joka voi sisältää yhden - neljä halogeeniatomia 25 ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: Cx-4-alkyyli, • · ; Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci-4-halogeenialkoksi, • · · Ci-4-alkyylitio, fenyyli, f enoksi tai fenyylikarbonyyli, jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden -,.t viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryh- 30 mistä: Ci.4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci.4-alkoksi, Ci-4- • m *···* halogeenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; *:**: fenyyli tai naftyyli, jotka voivat olla substituoi- ·;··· tuja yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: halo- ..* geeni, nitro, syaani, hydroksi, Ci_4-alkyyli, Ci_4-halogeeni- 35 alkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_4-halogeenialkoksi, fenoksi, Ci-4- • · ***** alkyylitio, amino, Ci.4-alkyyliamino tai Ci.4-dialkyyliamino; 51 118589 R4 ja R5 muodostavat yhdessä viereisen hiiliatomin kanssa 3 - 8-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää happi-tai rikkiatomin ja yhden - kolme seuraavista ryhmistä: Ci-4-alkyyli, halogeeni, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci_4-alkoksi, Ci-4-5 halogeenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; R5 on vety, Ci-4-alkyyli, C3-6-alkenyyli, C3_6-alki-nyyli, C3.8-sykloalkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi-alkyyli, Ci_4-alkyylitioalkyyli, fenyyli tai R5 on liittynyt R4:n kanssa, kuten edellä on ilmoitettu, 3 - 8-jäseniseksi 10 renkaaksi; R6 on Ci-s-alkyyli, C3-6-alkenyyli, C3.6-alkinyyli tai C3-s-sykloalkyyli, jolloin nämä ryhmät voivat kulloinkin olla substituoituja yhden tai useamman kerran: halogeenilla, nitrolla, syaanilla, Ci-4-alkoksilla, C3_6-alkenyyli-15 oksilla, C3.6-alkinyylioksilla, Ci_4-alkyylitiolla, Ci-4-halo- geenialkoksilla, Ci-4-alkyylikarbonyylillä, Ci-4-alkoksikar-bonyylillä, Ci-4-alkyyliaminolla, di-Ci.4-alkyyliaminolla, fe-nyylillä, yhden tai useamman kerran, esim. yhden - kolme kertaa halogeenilla, nitrolla, syaanilla, Ci-4-alkyylillä, 20 Ci-4-halogeenialkyylillä, Ci-4-alkoksilla, Ci-4-halogeenial- koksilla tai Ci-4-alkyylitiolla substituoidulla fenyylillä f i « *·ί ί tai fenoksilla; • · *.·.* fenyyli tai naftyyli, jotka voivat kulloinkin olla • * *,V substituoituja yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: Ϊ \i 25 halogeeni, nitro, syaani, hydroksi, amino, Ci_4-alkyyli, : Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci_4-halogeenialkoksi, fe- ·*!*. noksi, Ci^4-alkyylitio, Ci-4-alkyyliamino tai Ci-4-dialkyyli- amino; ··, viisi- tai kuusijäseninen heteroaromaatti, joka si- • ·· 30 sältää yhden - kolme typpiatomia ja/tai rikki- tai hap- *"* piatomin ja joka voi sisältää yhden - neljä halogeeniato- mia ja/tai yhden - kaksi seuraavista ryhmistä: Ci-4-alkyyli, *:··; Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci-4-halogeenialkoksi, ./ Ci-4-alkyylitio, fenyyli, f enoksi tai f enyylikarbonyyli, *... 35 jolloin fenyyliryhmät puolestaan voivat sisältää yhden - • · *·*·* viisi halogeeniatomia ja/tai yhden - kolme seuraavista ryh- 52 118589 mistä; Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli, Ci-4-alkoksi, Ci-4-halogeenialkoksi ja/tai Ci-4-alkyylitio; Y on rikki tai happi tai yksinkertainen sidos; Z on rikki tai happi.
2. Patenttivaatimuksen l mukainen kaavan I mukais ten karboksyylihappojohdannaisten käyttö, jolloin R on C02H; R2 on Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; X on CR14 jolloin R14 on vety;
10 R3 on Ci-4-alkyyli tai Ci-4-alkoksi; R4 on fenyyli tai naftyyli; R5 on fenyyli; Rs on metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli tai s- butyyli; 15. on rikki tai happi; ja Z on rikki tai happi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen karboksyylihap-pojohdannaisten käyttö, jolloin R2 on metyyli; 20. on CR14 jolloin R14 on vety; R3 on metyyli; • · · :·ί · R4 on fenyyli; • · R5 on fenyyli; • · \V r6 on metyyli; i*\: 25 Y on happi; ja : ϊ*ί Z on happi.
··♦ ·*·*. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen karboksyylihap- pojohdannaisten käyttö, jolloin ;·, R2 on metoksi; • ·· 30. on CR14 jolloin R14 on vety; R3 on metoksi; *"*S R4 on fenyyli; ·:··: ' R5 on fenyyli; ··[ R6 on metyyli; 9 99 35. on happi; ja *·"* Z on happi. 53 118589
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4411225A DE4411225A1 (de) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
| DE4411225 | 1994-03-31 | ||
| PCT/EP1995/001099 WO1995026716A1 (de) | 1994-03-31 | 1995-03-23 | Pyrimidin- oder triazincarbonsäurederivate zur verwendung als arzneimittel |
| EP9501099 | 1995-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963885A0 FI963885A0 (fi) | 1996-09-27 |
| FI963885A FI963885A (fi) | 1996-11-26 |
| FI118589B true FI118589B (fi) | 2008-01-15 |
Family
ID=6514334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963885A FI118589B (fi) | 1994-03-31 | 1996-09-27 | Pyrimidiini- tai triatsiinikarboksyylihappojohdannaiset käytettäväksi lääkeaineina |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840722A (fi) |
| EP (1) | EP0752854B1 (fi) |
| JP (2) | JP4001622B2 (fi) |
| KR (1) | KR100365629B1 (fi) |
| CN (1) | CN1070701C (fi) |
| AT (1) | ATE204471T1 (fi) |
| AU (1) | AU695193B2 (fi) |
| BR (1) | BR9507231A (fi) |
| CA (1) | CA2186784C (fi) |
| CZ (1) | CZ290684B6 (fi) |
| DE (2) | DE4411225A1 (fi) |
| DK (1) | DK0752854T3 (fi) |
| ES (1) | ES2162916T3 (fi) |
| FI (1) | FI118589B (fi) |
| GR (1) | GR3036606T3 (fi) |
| HR (1) | HRP950115B1 (fi) |
| HU (1) | HU228063B1 (fi) |
| IL (1) | IL113137A (fi) |
| NO (1) | NO310497B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ283333A (fi) |
| PL (1) | PL179580B1 (fi) |
| PT (1) | PT752854E (fi) |
| RU (1) | RU2163808C2 (fi) |
| SI (1) | SI9520048A (fi) |
| TW (1) | TW382594B (fi) |
| UA (1) | UA44734C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995026716A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA952614B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19536891A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Basf Ag | Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
| DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
| KR20010023615A (ko) * | 1997-09-04 | 2001-03-26 | 스타르크, 카르크 | 신규 카르복실산 유도체, 그 제조 및 혼합 ｅｔａ/ｅｔｂ엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도 |
| US6509341B1 (en) | 1997-10-31 | 2003-01-21 | Abbott Laboratories | Carboxylic acid derivatives, carrying amido side-chains; production and use as endothelin receptor antagonists |
| DE19806438A1 (de) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19809144A1 (de) * | 1998-03-04 | 1999-09-09 | Basf Ag | Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶LAMBDA¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| DE19809635A1 (de) | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Basf Ag | Verfahren zur Darstellung von Endothelinrezeptorantagonisten vom Sulfanyltyp |
| US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
| WO2002064573A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Neue carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten triazinen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptorantagonisten |
| US20040204422A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| US20080262006A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-10-23 | Harbeson Scott L | Selective endothelin type-a antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69226813T2 (de) * | 1991-06-07 | 1999-02-18 | Ube Industries, Ltd., Ube, Yamaguchi | Pyrimidin- oder Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Herbizide |
| DE4313412A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4411225A1 (de) * | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
-
1994
- 1994-03-31 DE DE4411225A patent/DE4411225A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-03-09 HR HR950115A patent/HRP950115B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 UA UA96104109A patent/UA44734C2/uk unknown
- 1995-03-23 PT PT95914301T patent/PT752854E/pt unknown
- 1995-03-23 BR BR9507231A patent/BR9507231A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-23 CA CA002186784A patent/CA2186784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 CZ CZ19962873A patent/CZ290684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 KR KR1019960705420A patent/KR100365629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 AU AU21356/95A patent/AU695193B2/en not_active Expired
- 1995-03-23 US US08/718,377 patent/US5840722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 SI SI9520048A patent/SI9520048A/sl unknown
- 1995-03-23 AT AT95914301T patent/ATE204471T1/de active
- 1995-03-23 EP EP95914301A patent/EP0752854B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 DK DK95914301T patent/DK0752854T3/da active
- 1995-03-23 JP JP52539195A patent/JP4001622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 DE DE59509537T patent/DE59509537D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 PL PL95316563A patent/PL179580B1/pl unknown
- 1995-03-23 RU RU96121628/14A patent/RU2163808C2/ru active
- 1995-03-23 WO PCT/EP1995/001099 patent/WO1995026716A1/de active IP Right Grant
- 1995-03-23 HU HU9602695A patent/HU228063B1/hu unknown
- 1995-03-23 NZ NZ283333A patent/NZ283333A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-23 ES ES95914301T patent/ES2162916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-23 CN CN95193167A patent/CN1070701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-27 IL IL11313795A patent/IL113137A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 TW TW084103012A patent/TW382594B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-30 ZA ZA952614A patent/ZA952614B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-27 NO NO19964121A patent/NO310497B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 FI FI963885A patent/FI118589B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-12 GR GR20010401467T patent/GR3036606T3/el unknown
-
2007
- 2007-02-15 JP JP2007034659A patent/JP4769742B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118589B (fi) | Pyrimidiini- tai triatsiinikarboksyylihappojohdannaiset käytettäväksi lääkeaineina | |
| EP0785926B1 (de) | Carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| JP6648137B2 (ja) | ヘテロ環式誘導体およびその使用 | |
| EP0892786B1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
| NZ337557A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
| DE19533025A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| BG104577A (bg) | Производни на 5-заместени пиримидин-2-илокси-карбоксилни киселини, тяхното получаване и използване като ендотелин-антагонисти | |
| AU1487899A (en) | Novel heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists | |
| JP2002533330A (ja) | 新規のβ−アミドおよびβ−スルホンアミドカルボン酸誘導体、これらの製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのこれらの使用 | |
| CZ324199A3 (cs) | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby | |
| JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| CZ20014312A3 (cs) | Nové deriváty karboxylových kyselin obsahující dusíkaté heterocyklické kruhy substituované arylovou skupinou, způsob jejich přípravy a použití jako antagonistů receptorů endothelinu | |
| DE19836044A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Ketoseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten | |
| CZ20003219A3 (cs) | Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů | |
| DE19752904A1 (de) | Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118589 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG |
|
| MA | Patent expired |